ES2564275T3 - Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina - Google Patents

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ES2564275T3
ES2564275T3 ES12708195.8T ES12708195T ES2564275T3 ES 2564275 T3 ES2564275 T3 ES 2564275T3 ES 12708195 T ES12708195 T ES 12708195T ES 2564275 T3 ES2564275 T3 ES 2564275T3
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Melissa Fleury
Roland Gendron
Adam D. Hughes
Cameron Smith
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Theravance Biopharma R&D IP LLC
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** donde: R1 se selecciona entre -OR7 y -NR8R9; R2a es -OH y R2b es -CH3; o R2a y R2b son ambos -CH3; o R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2- CH2-; Z se selecciona entre -CH- y -N-; X es un -heteroarilo C1-9; R3 está ausente o se selecciona entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquileno C0-2-O-alquilo C1-6; -C(O)R20; -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; >=O; -NO2; -C(CH3)>=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R3, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono; R4 está ausente o se selecciona entre H; -OH; -alquilo C1-6; -alquileno C1-2-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O20 alquilo C1-6; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -COOR35, -OCH3, -OCF3 y -SCF3; y R4, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono o nitrógeno; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar -fenileno-O-(CH2)1-3- o -fenileno-O-CH2-CHOH-CH2-; a es 0 o 1; R5 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3 y -CN; b es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R6 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; R7 se selecciona entre H; -alquilo C1-8; -alquileno C1-3-arilo C6-10; -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9; -cicloalquilo C3-7; -[(CH2)2O]1-3CH3; -alquileno C1-6-OC(O)R10; -alquileno C1-6-NR12R13; -alquileno C1-6-C(O)R31; -alquileno C0-6- morfolinilo; -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6; R10 se selecciona entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R12 y R13 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 y bencilo, o R12 y R13 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R31 se selecciona entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR12R13; y R32 es -alquilo C1-6 o -alquileno C0-6-arilo C6-10; R8 se selecciona entre H, -OH, -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR15R16; R14 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -arilo C6-10, -OCH2-arilo C6-10, -CH2O-arilo C6-10, y -NR15R16; y R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4; R9 se selecciona entre H, -alquilo C1-6 y -C(O)R17; y R17 se selecciona entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -arilo C6-10 y -heteroarilo C1-9; R18 y R19 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 y -O-cicloalquilo C3-7, o R18 y R19 se toman conjuntamente para formar >=O; R20 se selecciona entre H y -alquilo C1-6; R21 y R35 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3- heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R25, -alquileno C1-6-NR27R28, -alquileno C1-6-C(O)R33, -alquileno C0-6-morfolinilo, -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6,**Fórmula** R25 se selecciona entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-6, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R27 y R28 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 y bencilo, o R27 y R28 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R33 se selecciona entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR27R28; y R34 es -alquilo C1-6 o -alquileno C0-6-arilo C6-10; R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -alquileno C0-1-cicloalquilo C3-7 y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOH o -CONH2; y que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R24 se selecciona entre -alquilo C1-6; -alquileno C0-1-O-alquilo C1-6; fenilo opcionalmente sustituido con halo o -OCH3; y -heteroarilo C1-9; R36 se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo; y R37 se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo; donde cada grupo alquilo en R1, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 8 átomos de flúor; y; donde el conector metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C1-6 o ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados aminobutlricos sustituidos como inhibidores de neprilisina Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad de inhibition de neprilisina. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, a procesos y compuestos intermedios para preparar tales compuestos y encuentra utilidad en metodos de uso de tales compuestos para tratar enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardlaca, hipertension pulmonar, y enfermedad renal.
Estado de la tecnica
La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3.4.24.11) (NEP), es una Zn2+metalopeptidasa unida a membrana endotelial que se encuentra en numerosos organos y tejidos, incluyendo el cerebro, rinones, pulmones, tracto gastrointestinal, corazon, y la vasculatura periferica. NEP degrada e inactiva diversos peptidos endogenos, tales como encefalinas, bradiquinina circulante, peptidos de angiotensina, y peptidos natriureticos, los ultimos de los cuales tienen diversos efectos que incluyen, por ejemplo, vasodilatation y natriuresis/diuresis, as! como inhibicion de hipertrofia cardiaca y fibrosis ventricular. De ese modo, NEP desempena un importante papel en la homeostasis de la presion sangulnea y la salud cardiovascular. Los documentos de Patente WO 2010/136474, WO 2010/136493 y J Med Chem 1995, 38, 1689-1700 son ejemplos de desvela en inhibidores de NEP.
Los inhibidores de NEP, tales como tiorfano, candoxatril, y candoxatrilat, se han estudiado como compuestos terapeuticos potenciales. Tambien se conocen compuestos que inhiben tanto NEP como la enzima convertidora de angiotensina I (ACE), e incluyen omapatrilat, gempatrilat, y sampatrilat. Denominados inhibidores de vasopeptidasa, esta ultima clase de compuestos se describen en Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona nuevos compuestos que se ha descubierto que poseen actividad de inhibicion enzimatica de neprilisina (NEP). Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles y ventajosos como agentes terapeuticos para tratar afecciones tales como hipertension e insuficiencia cardiaca.
Un aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula I:
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R1 se selecciona entre -OR7 y -NR8R9;
R2a es -OH, y R2b es -CH3; o R2a y R2b son ambos -CH3; o R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2-CH2-; Z se selecciona entre -CH- y -N-;
X es un -heteroarilo C1-9;
R3 esta ausente o se selecciona entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7; - alquileno C0-2-O-alquilo C1-6; -C(O)R20; -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -
C(CH3)=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R3, cuando esta presente, esta unido a un atomo de carbono;
R4 esta ausente o se selecciona entre H; -OH; -alquilo C1-6; -alquileno C1-2-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; - OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O- alquilo C1-6; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, - COOR35, -OCH3, -OCF3, y -SCF3; y R4, cuando esta presente, esta unido a un atomo de carbono o nitrogeno; oR3y R4 se toman conjuntamente para formar -fenileno-O-(CH2)1-3- o -fenileno-O-CH2-CHOH-CH2-; a es 0 o1; R5se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN;
b es 0 o un numero entero de 1 a 3; cada R6 se selecciona independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3, y - CF3;
R7 se selecciona entre H; -alquilo C1-8; -alquileno C1-3-arilo C^; -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9; -cicloalquilo C3-7;
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-[(CH2)2O]i-3CH3; -alquileno C1-a-OC(O)R10; -alquileno Ci-6-NR12R13, -alquileno C1-a-C(O)R31, -alquileno Co- 6morfolinilo; -alquileno Ci-6-SO2-alquilo Ci-a;
imagen2
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R se selecciona entre -alquilo Ci-a, -O-alquilo Ci-a, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR R , -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo Ci-a, y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R12 y R13 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-a, y bencilo, o R12 y R13 se toman conjuntamente como -(CH2)3-a-, -C(O)- (CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R31 se selecciona entre -O-alquilo C1-a, -O-bencilo, y -NR12R13; y R32 es -alquilo C1-a o - alquileno Co-a-arilo Ca-10;
R8 se selecciona entre H, -OH, -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo, y -OC(S)NR15R1a; R14 se selecciona entre H, -alquilo C1-a, -arilo Ca-10, -OCH2-arilo Ca-10, -CH2O-arilo Ca-10, y -NR15R1a; y R15 y R1a se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4;
R9 se selecciona entre H, -alquilo C1-a, y -C(O)R17; y R17 se selecciona entre H, -alquilo C1-a, -cicloalquilo C3-7, -arilo Ca-10, y -heteroarilo C1-9;
A Q J A Q A Q A Q
R y R se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-a, y -O-cicloalquilo C3-7, o R y R se toman conjuntamente para formar =O;
R20 se selecciona entre H y -alquilo C1-a;
R y R se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-a, -alquileno C1-3-arilo Ca-10, -alquileno C1-3- heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-a-OC(O)R25, -alquileno C1-a-NR27R28, -alquileno C1-a-
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oc 07 ofi
R se selecciona entre -alquilo C1-a, -O-alquilo C1-a, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR R , -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C^a, y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R27 y R28 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-a, y bencilo, o R27 y R28 se toman conjuntamente como -(CH2)3-a-, -C(O)- (CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R33 se selecciona entre -O-alquilo C1-a, -O-bencilo, y -NR27R28 ; y R34 es -alquilo C1-a o - alquileno C0-a-arilo Ca-10;
R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-a, -CH2COOH, -(CH2)2OH; -(CH2)2OCH3, - (CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -alquileno C0-1-cicloalquilo C1-7, y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 se toman
conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOh, o -CONH2; y que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno en el anillo;
R24 se selecciona entre -alquilo C1-a; -alquileno C0-1-O-alquilo C1-a; fenilo opcionalmente sustituido con halo o -OCH3; y -heteroarilo C1-9; y
R3a se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo, y bencilo; y R37 se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo, y bencilo;
donde cada grupo alquilo en R1, R3, y R4 esta opcionalmente sustituido con 1 a 8 atomos de fluor; y; donde el conector metileno en el bifenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C1-a o ciclopropilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un vehfculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la invencion. Tales composiciones pueden contener opcionalmente otros agentes terapeuticos. Por lo tanto, en otro aspecto mas de la invencion, una composicion farmaceutica comprende un compuesto de la invencion como primer agente terapeutico, uno o mas agentes terapeuticos secundarios, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Otro aspecto de la invencion se refiere a una combinacion de agentes activos, que comprenden un compuesto de la invencion y un segundo agente terapeutico. El compuesto de la invencion se puede formular conjunta o separadamente del agente o agentes adicionales. Cuando se formula separadamente, se puede incluir un vehfculo farmaceuticamente aceptable con el agente o agentes adicionales. De ese modo, otro aspecto mas de la invencion se refiere a una combinacion de composiciones farmaceuticas, comprendiendo la combinacion: una primera composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion y un primer vehfculo farmaceuticamente aceptable; y una segunda composicion farmaceutica que comprende un segundo agente terapeutico y un segundo vehfculo farmaceuticamente aceptable. En otro aspecto, la invencion se refiere a un kit que contiene tales composiciones farmaceuticas, por ejemplo donde la primera y la segunda composiciones farmaceuticas son composiciones farmaceuticas separadas.
Los compuestos de la invencion poseen actividad de inhibicion de la enzima NEP, y por lo tanto se espera que sean utiles como agentes terapeuticos para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata por inhibicion de la enzima NEP o por aumento de los niveles de sus sustratos peptfdicos. De ese modo, un aspecto de
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la invencion encuentra utilidad en un metodo para tratar pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata por inhibicion de la enzima NEP, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Otro aspecto de la invencion encuentra utilidad en un metodo para tratar hipertension, insuficiencia cardiaca, o enfermedad renal, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Aun otro aspecto de la invencion encuentra utilidad en un metodo para inhibir una enzima NEP en un mairnfero que comprende administrar al marnffero una cantidad inhibidora de la enzima NEP de un compuesto de la invencion.
Dado que los compuestos de la invencion poseen actividad de inhibicion de NEP, tambien son utiles como herramientas de investigacion. Por lo tanto, un aspecto de la invencion encuentra utilidad en un metodo de uso de un compuesto de la invencion como una herramienta de investigacion, comprendiendo el metodo llevar a cabo un ensayo biologico usando un compuesto de la invencion. Los compuestos de la invencion tambien se pueden usar para evaluar nuevos compuestos qmmicos. De ese modo, otro aspecto de la invencion encuentra utilidad en un metodo de evaluacion de un compuesto de ensayo en un ensayo biologico, que comprende: (a) llevar a cabo un ensayo biologico con un compuesto de ensayo para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) llevar a cabo el ensayo biologico con un compuesto de la invencion para proporcionar un segundo valor de ensayo; en el que la etapa (a) se lleva a cabo antes, despues o de forma concurrente con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Algunos ensayos biologicos a modo de ejemplo incluyen un ensayo de inhibicion de la enzima NEP. Aun otro aspecto de la invencion encuentra utilidad en un metodo de estudio de un sistema o muestra biologico que comprende una enzima NEP, comprendiendo el metodo: (a) poner en contacto el sistema muestra biologico con un compuesto de la invencion; y (b) determinar los efectos causados por el compuesto sobre el sistema o muestra biologica.
Otro aspecto mas de la invencion se refiere a procesos y compuestos intermedios utiles para preparar compuestos de la invencion. Por lo tanto, otro aspecto de invencion se refiere a un proceso de preparacion de compuestos de formula I, que comprende la etapa de acoplar un compuesto de formula 1 a un compuesto de formula 2:
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para producir un compuesto de formula I; donde P1 es H o un grupo protector de amino seleccionado entre t- butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y t-butildimetilsililo; y donde el proceso comprende ademas desproteger el compuesto de formula 1 cuando P1 es un grupo protector de amino; y donde R1, R2a, R2b, R3-R6, a, b, Z, y X son como se definen para la formula I. Otro aspecto de la invencion se refiere a un proceso de preparacion de una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula I, que comprende poner en contacto un compuesto de formula I en forma de acido o base libre con una base o acido farmaceuticamente aceptable. En otros aspectos, la invencion se refiere a productos preparados mediante cualquiera de los procesos que se describen en el presente documento, asf como a nuevos compuestos intermedios que se usan en tales procesos. En un aspecto de la invencion los nuevos compuestos intermedios tienen las formulas 1,9, 10, 11, 12, o una sal de los mismos, como se define en el presente documento.
Otro aspecto mas de la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento, especialmente para la preparacion de un medicamento util para tratar hipertension, insuficiencia cardfaca, o enfermedad renal. Otro aspecto de la invencion se refiere un compuesto de formula (I) para su uso en un metodo para inhibir una enzima NEP en un mamffero. Aun otro aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula (I) para su uso como herramienta de investigacion. Otros aspectos y realizaciones de la invencion se desvelan en el presente documento.
Descripcion detallada de la invencion
DEFINICIONES
Cuando se describen los compuestos, composiciones, metodos y procesos de la invencion, los siguientes terminos tienen los siguientes significados a menos que se indique otra cosa. Ademas, como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen las correspondientes formas en plural a menos que el contexto de uso dicte claramente otra cosa. Los terminos "comprender", "incluir", y "tener" se pretende que sean inclusive y pretenden indicar que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos enumerados. Todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reaccion, etc. que se usan en el presente documento se ha de entender que se encuentran modificados en todos los casos con el termino "aproximadamente", a menos que se indique otra cosa. Por lo tanto, los numeros expuestos en el presente documento son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las
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propiedades deseadas que busca obtener la presente invencion. Al menos, y no como un intento de limitar la aplicacion de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada numero se debena interpretar al menos a la luz de las cifras significativas informadas y por aplicacion de las tecnicas de redondeo habituales.
El termino "alquilo” significa un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se definan de otro modo, tales grupos alquilo contienen por lo general de 1 a 10 atomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -alquilo C1-4, -alquilo C1-5, -alquilo C2-5, -alquilo Ci-6, -alquilo C1.8, y -alquilo C1.10. Algunos grupos alquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, f-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
Cuando se pretende un numero de atomos de carbono espedfico para un termino particular usado en el presente documento, el numero de atomos de carbono se muestra a continuacion del termino como subrndice. Por ejemplo, la expresion "-alquilo CW significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y la expresion "-cicloalquilo C3-7” significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, respectivamente, donde los atomos de carbono estan en cualquier configuracion aceptable.
El termino "alquileno" significa un grupo hidrocarburo saturado divalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se definan de otro modo, tales grupos alquileno contienen por lo general de 0 a 10 atomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -alquileno C0-1-, -alquileno C0-6-, -alquileno C1-3- y -alquileno C1-6-. Algunos grupos alquileno representativos incluyen, a modo de ejemplo, metileno, etano-1,2-diilo ("etileno"), propano-1,2-diilo, propano-1,3- diilo, butano-1,4-diilo, y pentano-1,5-diilo. Se ha de entender que cuando el termino alquileno incluye cero carbonos tal como -alquileno C0-1-, se pretende que tales terminos incluyan la ausencia de atomos de carbono, es decir, el grupo alquileno no esta presente excepto por un enlace covalente que une los grupos separados por el termino alquileno.
El termino "arilo” significa un hidrocarburo aromatico monovalente que tiene un anillo individual (es decir, fenilo) o uno o mas anillos condensados. Los sistemas de anillos condensados incluyen los que son completamente insaturados (por ejemplo, naftaleno) asf como los que son parcialmente insaturados (por ejemplo, 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno). A menos que se definan de otro modo, tales grupos arilo contienen por lo general de 6 a 10 atomos de carbono en el anillo e incluyen, por ejemplo, -arilo C6-10. Algunos grupos arilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, fenilo, naftaleno-1-ilo y naftaleno-2-ilo.
El termino "cicloalquilo” significa un grupo hidrocarburo carbodclico saturado monovalente. A menos que se definan de otro modo, tales grupos cicloalquilo contienen por lo general de 3 a 10 atomos de carbono e incluyen, por ejemplo, -cicloalquilo C3-5, -cicloalquilo C3-6 y -cicloalquilo C3-7. Algunos grupos cicloalquilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El termino "halo" significa fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino "heterociclo" pretende incluir heterociclos insaturados (aromaticos) monovalentes que tienen un anillo individual o dos anillos condensados asf como grupos saturados y parcialmente insaturados monovalentes que tienen un anillo individual o multiples anillos condensados. El anillo de heterociclo puede contener de 3 a 15 atomos totales en el anillo, de los que de 1 a 14 son atomos de carbono del anillo, y de 1 a 4 son heteroatomos del anillo seleccionados entre nitrogeno, oxfgeno o azufre. Sin embargo, por lo general, el anillo de heterociclo contiene de 3 a 10 atomos totales en el anillo, de los que de 1 a 9 son atomos de carbono del anillo, y de 1 a 4 son heteroatomos del anillo. El punto de union esta en cualquier atomo de carbono o nitrogeno del anillo disponible. Algunos heterociclos a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, -heterociclo C1-7, -heterociclo C3-5, -heterociclo C2-6, -heterociclo C3-12, - heterociclo C5-9, -heterociclo C1-9, -heterociclo C1.11, y -heterociclo C1-14.
Los heterociclos insaturados monovalentes tambien se denominan habitualmente grupos "heteroarilo". A menos que se definan de otro modo, los grupos heteroarilo contienen por lo general de 5 a 10 atomos totales en el anillo, de los que de 1 a 9 son atomos de carbono del anillo, y de 1 al 4 son heteroatomos del anillo, e incluyen, por ejemplo, - heteroarilo C1-9 y -heteroarilo C5-9. Algunos grupos heteroarilo representativos incluyen, a modo de ejemplo, pirrol (por ejemplo, 3-pirrolilo y 2H-pirrol-3-ilo), imidazol (por ejemplo, 2-imidazolilo), furano (por ejemplo, 2-furilo y 3-furilo), tiofeno (por ejemplo, 2-tienilo), triazol (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo y 1,2,4-triazolilo), pirazol (por ejemplo, 1H-pirazol- 3-ilo), oxazol (por ejemplo, 2-oxazolilo), isoxazol (por ejemplo, 3-isoxazolilo), tiazol (por ejemplo, 2-tiazolilo y 4- tiazolilo), y isotiazol (por ejemplo, 3-isotiazolilo), piridina (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo), piridilimidazol, piridiltriazol, pirazina, piridazina (por ejemplo, 3-piridazinilo), pirimidina (por ejemplo, 2-pirimidinilo), tetrazol, triazina (por ejemplo, 1,3,5-triazinilo), indolilo (por ejemplo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-4-ilo y 1H-indol-5-ilo), benzofurano (por ejemplo, benzofuran-5-ilo), benzotiofeno (por ejemplo, benzo/b]tien-2-ilo y benzo[b]tien-5-ilo), benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotriazol, quinolina (por ejemplo, 2-quinolilo), isoquinolina, quinazolina y quinoxalina.
Los heterociclos insaturados monovalentes contienen por lo general de 3 a 10 atomos totales en el anillo, de los que de 2 a 9 son atomos de carbono del anillo, y de 1 a 4 son heteroatomos del anillo, e incluyen, por ejemplo - heterociclo C3-5. Algunos heterociclos insaturados monovalentes representativos incluyen, a modo de ejemplo, especies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina,
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piperazina, 3-pirrolina y similares. En algunos casos, se pueden describir restos que se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3.5 saturado que contiene opcionalmente un atomo de ox^geno en el anillo. Tales grupos incluyen:
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Los heterociclos parcialmente insaturados monovalentes contienen por lo general de 3 a 10 atomos totales en el anillo, de los que de 2 a 11 son atomos de carbono del anillo, y de 1 a 3 son heteroatomos del anillo, e incluyen, por ejemplo -heterociclo C1-5 y -heterociclo C2-12. Algunos heterociclos parcialmente insaturados monovalentes representativos incluyen, a modo de ejemplo, pirano, benzopirano, benzodioxol (por ejemplo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo), tetrahidropiridazina, 2,5-dihidro-1H-pirrol, dihidroimidazol, dihidrotriazol, dihidrooxazol, dihidroisoxazol, dihidrotiazol, dihidroisotiazol, dihidrooxadiazol, dihidrotiadiazol, tetrahidropiridazina, hexahidropirroloquinoxalina, y dihidrooxadiazabenzo[e]azuleno. En algunos casos, se pueden describir restos que se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 parcialmente insaturado. Tales grupos incluyen:
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La expresion "opcionalmente sustituido" significa que el grupo en cuestion puede estar sin sustituir o puede estar sustituido una o varias veces, tal como de 1 a 3 veces, o de 1 a 5 veces, o de 1 a 8 veces. Por ejemplo, un grupo fenilo que esta "opcionalmente sustituido" con atomos halo, puede estar sin sustituir, o puede contener 1, 2, 3, 4 o 5 atomos halo; y un grupo alquilo que esta "opcionalmente sustituido" con atomos de fluor puede estar sin sustituir, o puede contener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 atomos de fluor. De forma analoga, un grupo que esta "opcionalmente sustituido" con uno o dos grupos -alquilo C1-6, puede estar sin sustituir, o puede contener uno o dos grupos -alquilo C1-6.
Como se usa en el presente documento, la expresion "que tiene la formula" o "que tiene la estructura" no se pretende que sea limitante y se usa de la misma forma que se usa habitualmente la expresion "que comprende". Por ejemplo, si se representa una estructura, se entiende que se incluyen todas las formas de estereoisomeros y tautomeros, a menos que se indique otra cosa.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material que no es inaceptable biologicamente ni de otro modo cuando se usa en la invencion. Por ejemplo, la expresion "vetuculo farmaceuticamente aceptable" se refiere a un material que se puede incorporar a una composicion y administrar a un paciente sin causar efectos biologicos inaceptables o interactuar de una forma inaceptable con otros componentes de la composicion. Tales materiales farmaceuticamente aceptables han cumplido por lo general los estandares requeridos de ensayos toxicologicos y de fabricacion, incluyen los materiales identificados como ingredientes activos adecuados por la Food y Drug Administration de Estados Unidos.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" significa una sal preparada a partir de una base o un acido que es aceptable para la administracion un paciente, como un mamufero (por ejemplo, sales que tienen una seguridad aceptable en mamnferos para un regimen de dosificacion dado). Sin embargo, se ha de entender que no se requiere que las sales cubiertas por la invencion sean sales farmaceuticamente aceptables, tales como las sales de compuestos intermedios que no estan destinadas a la administracion a un paciente. Las sales farmaceuticamente aceptables pueden derivar de bases inorganicas u organicas farmaceuticamente aceptables y de acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables. Ademas, cuando un compuesto de formula I contiene tanto un resto basico, tal como una amina, piridina o imidazol, como un resto acido tal como un acido carboxflico o tetrazol, se pueden formar zwitteriones y se incluyen dentro del termino "sal" como se usa en el presente documento. Algunas sales derivadas de bases inorganicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, cobre, ferrica, ferrosa, de litio, magnesio, manganica, manganosa, de potasio, sodio, y cinc. Algunas sales derivadas de bases organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas dclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betama, cafema, colina, W,W-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, W-etilmorfolina, /V-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina. Algunas sales derivadas de acidos inorganicos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de los acidos borico, carbonico, halotudrico (bromtudrico, clortudrico, fluorhidrico, o yodtudrico), mtrico, fosforico, sulfamico y sulfurico. Algunas sales derivadas de acidos organicos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos hidroxi alifaticos (por ejemplo, los acidos cftrico, gluconico, glicolico, lactico, lactobionico, malico, y tartarico), acidos alifaticos monocarboxflicos (por ejemplo, los acidos acetico, butrnco, formico, propionico y trifluoroacetico), aminoacidos (por ejemplo, los acidos aspartico y glutamico), acidos carboxflicos aromaticos (por ejemplo, los acidos benzoico, p-clorobenzoico, difenilacetico, gentfsico, hipurico, y trifenilacetico), hidroxi acidos aromaticos (por ejemplo, los acidos o-hidroxi-benzoico, p-hidroxibenzoico, 1-hidroxinaftaleno-2-
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carbox^lico y 3-hidroxina1taleno-2-carbox^lico), ascorbico, acidos dicarbox^licos (por ejemplo, los acidos fumarico, maleico, oxalico y succmico), glucoronico, mandelico, mucico, nicotmico, orotico, pamoico, pantotenico, acidos sulfonicos (por ejemplo, los acidos bencenosulfonico, alcanforsulfonico, edis^lico, etanosulfonico, isetionico, metanosulfonico, naftalenosulfonico, naftaleno-1,5-disulfonico, naftaleno-2,6-disulfonico y p-toluenosulfonico) y acido xinafoico.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente con necesidad del mismo, es decir, la cantidad de farmaco necesaria para obtener el efecto terapeutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapeuticamente eficaz para tratar hipertension es la cantidad de compuesto necesaria, por ejemplo, para reducir, suprimir, eliminar, o prevenir los smtomas de hipertension, o para tratar la causa subyacente a la hipertension. En una realizacion, una cantidad terapeuticamente eficaz es la cantidad de farmaco necesaria para reducir la presion sangumea o la cantidad de farmaco necesaria para mantener la presion sangumea normal. Por otra parte, la expresion "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, que puede no ser necesariamente un resultado terapeutico. Por ejemplo, cuando se estudia un sistema que comprende una enzima NEP, una "cantidad eficaz" puede ser la cantidad necesaria para inhibir la enzima.
El termino "tratar" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, significa tratar o el tratamiento de una enfermedad o afeccion medica (tal como hipertension) en un paciente, tal como un mairnfero (particularmente un ser humano) que incluye uno o mas de los siguientes: (a) evitar que se produzca la enfermedad o afeccion medica, es decir, evitar la reaparicion de la enfermedad o afeccion medica o el tratamiento profilactico de un paciente que esta predispuesto a la enfermedad o la afeccion medica; (b) mejorar la enfermedad o afeccion medica, es decir, eliminar o causar la regresion de la enfermedad o la afeccion medica en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o afeccion medica, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o afeccion medica en un paciente; o (d) aliviar los smtomas de la enfermedad o afeccion medica en un paciente. Por ejemplo, la expresion "tratar la hipertension" podna incluir evitar que se produzca la hipertension, mejorar la hipertension, suprimir la hipertension, y aliviar los smtomas de hipertension (por ejemplo, disminuir la presion sangumea). El termino "paciente" pretende incluir los mamfferos, tales como seres humanos, que necesitan el tratamiento o la prevencion de la enfermedad y que se estan tratando actualmente para la prevencion o el tratamiento de la enfermedad de una enfermedad o afeccion medica espedfica, asf como sujetos de ensayo en los que se estan evaluando los compuestos de la invencion o se van a usar en un ensayo, por ejemplo un modelo de animal.
Se pretende que todos los demas terminos usados en el presente documento tengan su significado habitual que entiende el experto habitual en la materia a la que pertenece.
En un aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula I:
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o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en el presente documento, la expresion "compuesto de la invencion" incluye todo los compuestos incluidos en la formula I tales como las especies realizadas en las formulas la a If, Ia-1 a Ia-4, Ib-1, Ib-2, Ic-1, Ic-2, Id- 1, e Id-2, asf como los compuestos incluidos en las formulas II-VIII, y las especies de los mismos. De forma analoga, la referencia a un compuesto de una formula dada pretende incluir todas las especies; por ejemplo, la expresion "compuesto de formula III" pretende incluir las especies IIIa y IIIb, etc. Ademas, los compuestos de la invencion pueden contener varios grupos basicos o acidos (por ejemplo, grupos amino o carboxilo) y por lo tanto tales compuestos pueden existir en forma de una base libre, un acido libre, o en diversas formas de sal. La totalidad de tales formas de sal se incluyen dentro del alcance de la invencion. Por lo tanto, los expertos en la materia reconoceran que la referencia a un compuesto en el presente documento, por ejemplo, la referencia a un "compuesto de la invencion" o un "compuesto de formula I" incluye un compuesto de formula I asf como las sales farmaceuticamente aceptables. Ademas, la expresion "o una sal farmaceuticamente aceptable y/o profarmaco del mismo" pretende incluir todas las permutaciones de sales. Ademas, los solvatos de los compuestos de formula I se incluyen dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de formula I pueden contener uno o mas centros quirales y, por lo tanto, estos compuestos se pueden preparar y usar en diversas formas estereoisomericas. Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a mezclas racemicas, estereoisomeros puros (por ejemplo, enantiomeros y diastereoisomeros), mezclas enriquecidas en estereoisomeros, y similares a menos que se indique otra cosa. Cuando se representa una estructura qmmica en
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el presente documento sin ninguna estereoqmmica, se entiende que se incluyen todos los posibles estereoisomeros en tal estructura. De ese modo, por ejemplo, las expresiones "compuesto de formula I", "compuestos de formula II", etc., se pretende que incluyan todos los estereoisomeros posibles del compuesto. De forma analoga, cuando se muestra o se nombra un estereoisomero particular en el presente documento, los expertos en la materia entenderan que pueden estar presentes cantidades minoritarias de otros estereoisomeros en las composiciones de la invencion a menos que se indique otra cosa, con la condicion de que la utilidad de la composicion en su conjunto no quede eliminada por la presencia de tales otros isomeros. Los estereoisomeros individuales se pueden obtener mediante numerosos metodos que se conocen bien la tecnica, incluyendo cromatograffa quiral usando una fase estacionaria o soporte quiral adecuado, o mediante conversion qmmica de los mismos en diastereoisomeros, separacion de los diastereoisomeros por medios convencionales tales como cromatograffa o recristalizacion, y a continuacion regeneracion del estereoisomero original.
Ademas, cuando sea aplicable, todos los isomeros cis-trans o E/Z (isomeros geometricos), las formas tautomericas y las formas topoisomericas de los compuestos de la invencion se incluyen dentro del alcance de la invencion a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, si X se representa como (siendo R4 hidrogeno):
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se entiende que el compuesto tambien puede existir en una forma tautomerica tal como:
H
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Mas espedficamente, los compuestos de formula I donde R2a es -OH y R2b es -CH3 pueden contener al menos dos centros quirales donde el resto "Z" es -CH-; los compuestos de formula I donde R2a y R2b son ambos -CH3 o donde R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2-CH2- pueden contener al menos un centro quiral donde el resto "Z" es -CH-; y los compuestos de formula I donde R2a es -OH y R2b es -CH3 pueden contener al menos un centro quiral donde el resto "Z" es -N-. Estos centros quirales se indican mediante los sfmbolos * y ** en las siguientes formulas la, lb, Ic, e Id (ilustradas con R2a como -OH):
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En un estereoisomero del compuesto de formula Ia, los dos atomos de carbono identificados mediante los sfmbolos * y **tienen la configuracion (R). Esta realizacion de la invencion se muestra en la formula la-1:
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En esta realizacion, los compuestos tienen la configuracion (R,R) en los atomos de carbono * y ** o estan enriquecidos en una forma estereoisomerica que tiene la configuracion (R,R) en estos atomos de carbono. En otro estereoisomero del compuesto de formula la, los dos atomos de carbono identificados mediante los sfmbolos * y ** tienen la configuracion (S). Esta realizacion de la invencion se muestra en la formula la-2:
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En esta realizacion, los compuestos tienen la configuracion (S,S) en los atomos de carbono * y ** o estan enriquecidos en una forma estereoisomerica que tiene la configuracion (S,S) en estos atomos de carbono. En otro estereoisomero mas del compuesto de formula la, el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo * tiene la configuracion (S) y el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo ** tiene la configuracion (R). Esta realizacion de la invencion se muestra en la formula la-3:
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En esta realizacion, los compuestos tienen la configuracion (S,R) en los atomos de carbono * y ** o estan enriquecidos en una forma estereoisomerica que tiene la configuracion (S,R) en estos atomos de carbono. En aun otro estereoisomero del compuesto de formula la, el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo * tiene la configuracion (R) y el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo ** tiene la configuracion (S). Esta realizacion de la invencion se muestra en la formula la-4:
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En esta realizacion, los compuestos tienen la configuracion (R,S) en los atomos de carbono * y ** o estan enriquecidos en una forma estereoisomerica que tiene la configuracion (R,S) en estos atomos de carbono.
En un estereoisomero de los compuestos de formula lb y lc, el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo ** tiene la configuracion (R). Estas realizaciones de la invencion se muestran en las formulas lb-1 y lc-1, respectivamente:
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En estas realizaciones, los compuestos tienen la configuracion (R) en el atomo de carbono ** o estan enriquecidos en una forma estereoisomerica que tiene la configuracion (R) en este atomo de carbono. En otro estereoisomero de los compuestos de formula lb y lc, el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo ** tiene la configuracion (S). Estas realizaciones de la invencion se muestran en las formulas lb-2 y lc-2, respectivamente:
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En estas realizaciones, los compuestos tienen la configuracion (S) en el atomo de carbono ** o estan enriquecidas en una forma estereoisomerica que tiene la configuracion (S) en este atomo de carbono.
En un estereoisomero del compuesto de formula Id, el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo * tiene la configuracion (R). Esta realizacion de la invencion se muestra en la formula Id-1:
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En esta realizacion, los compuestos tienen la configuracion (R) en el atomo de carbono * o estan enriquecidos en una forma estereoisomerica que tiene la configuracion (R) en este atomo de carbono. En otro estereoisomero del compuesto de formula Id, el atomo de carbono identificado mediante el sfmbolo * tiene la configuracion (S). Esta realizacion de la invencion se muestra en la formula Id-2:
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En esta realizacion, los compuestos tienen la configuracion (S) en el atomo de carbono * o estan enriquecidos en una forma estereoisomerica que tiene la configuracion (S) en este atomo de carbono.
En algunas realizaciones, con el fin de optimizar la actividad terapeutica de los compuestos de la invencion, por ejemplo, para tratar hipertension, puede ser deseable que los atomos de carbono identificados mediante los sfmbolos * y ** tengan una configuracion particular o esten enriquecidos en una forma estereoisomerica que tenga tal configuracion. De ese modo, en ciertos aspectos, la presente invencion se refiere a cada enantiomero individual o a una mezcla de enantiomeros enriquecida en un enantiomero que comprende principalmente un enantiomero o el otro enantiomero. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion estan presentes en forma de mezclas racemicas de enantiomeros.
Los compuestos de la invencion, asf como los compuestos que se usan en su smtesis, tambien pueden incluir compuestos marcados isotopicamente, es decir, en los que uno o mas atomos se han enriquecido con atomos que tienen una masa atomica diferente de la masa atomica encontrada predominantemente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isotopos que se pueden incorporar a los compuestos de formula I incluyen, por ejemplo, pero sin limitacion, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, y 18F. Son de particular interes los compuestos de formula I enriquecidos en tritio o carbono-14 que se pueden usar, por ejemplo, en estudios de distribucion tisular; los compuestos de formula I enriquecidos en deuterio especialmente en un sitio de metabolismo que dan como resultado, por ejemplo, compuestos que tienen una mayor estabilidad metabolica; y los compuestos de formula I enriquecidos en un isotopo emisor de positrones, tal como 11C, 18F estudios de Tomograffa por Emision de Positrones (PET).
15O y 13N, que se pueden usar, por ejemplo, en
La nomenclatura que se usa en el presente documento para nombrar los compuestos de la invencion se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura se ha obtenido usando el software disponible en el mercado AutoNom (MDL, San Leandro, California).
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REALIZACIONES REPRESENTATIVAS
Se pretende que los siguientes sustituyentes y valores proporcionen ejemplos representativos de diversos aspectos y realizaciones de la invencion. Se pretende que estos valores representativos definan e ilustren adicionalmente tales aspectos y realizaciones y no se pretende que excluyan otras realizaciones o que limiten el alcance de la invencion. A este respecto, la representacion de que un valor o sustituyente particular es preferente no pretende excluir de ningun modo otros valores o sustituyentes de la invencion a menos que se indique de forma espedfica.
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-alquilo Ci-8, por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CHa, -CH(CHa)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -
(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, y -(CH2)aCH3;
-alquileno Ci-3-arilo C6-10, por ejemplo, bencilo;
-alquileno Ci-3-heteroarilo C1-9, por ejemplo, -CH2-piridinilo y -(CH2)2-piridinilo;
-cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopentilo;
-[(CH2)2O]1-3CH3, por ejemplo, -(CH2)2OCH3 y -[(CH2)2O]2CH3;
-alquileno C1-a-OC(O)R10, por ejemplo, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)(CH2)2CH3, - CH2CH(CH3)OC(O)CH2CH3, -CH2OC(O)OCH3, -CH2OC(O)OCH2CH3, -CH(CH3)OC(O)OCH2CH3, -
CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)OC(O)-ciclopentilo, -CH2OC(O)O-ciclopropilo, -CH(CH3)-OC(O)-O- ciclohexilo, -CH2OC(O)O-ciclopentilo, -CH2CH(CH3)OC(O)-fenilo, -CH2OC(O)O-fenilo, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]- NH2, -CH2OC(O)-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3, y -CH(CH3)OC(O)-CH(NH2)CH2COOCH3;
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El resto R10 se selecciona entre:
- alquilo C1-6, por ejemplo, -CH3 y -CH2CH3;
- O-alquilo C1.6, por ejemplo, -OCH3, -O-CH2CH3, y -O-CH(CH^;
- cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopentilo);
- O-cicloalquilo C3-7, por ejemplo, -O-ciclopropilo, -O-ciclohexilo, y -O-ciclopentilo; fenilo;
- O-fenilo;
- NR11R13;
- CH[CH(CH3)2]-NH2;
- CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1.6, por ejemplo, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; y
- CH(NH2)CH2COOCH3.
Los restos R12 y R13 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6 (por ejemplo, CH3), y bencilo. Alternativamente, los restos R12 y R13 se pueden tomar conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o - (CH2)20(CH2)2-, por ejemplo para formar un grupo tal como:
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El resto R31 se selecciona entre -O-alquilo C1-6, por ejemplo, -OCH3, -O-bencilo, y -NR12R13, por ejemplo, -N(CH3)2, y
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El resto R32 es -alquilo C1.6 (por ejemplo, -CH3 y -C(CH3)3) o -alquileno C0-6-arilo C6-10.
El resto R8 se selecciona entre:
H;
-OH;
-OC(O)R14, por ejemplo, -OC(O)CH3, -OC(O)-fenilo, -OC(O)-OCH2-fenilo, -OC(O)-CH2O-fenilo, -OC(O)(NH2), y - OC(O)[N(CH3)2;
-CH2COOH;
-O-bencilo; piridilo; y
-OC(S)NR15R16, por ejemplo, -OC(S)NH2 y-OC(S)N(CH3)2.
El resto R14 se selecciona entre:
H;
-alquilo C1-6, por ejemplo, -CH3;
-arilo C6-10, por ejemplo, fenilo;
-OCH2-arilo C6-10, por ejemplo, -OCH2-fenilo;
-CH2O-arilo C6-10, por ejemplo, -CH2O-fenilo; y -NR15R16, por ejemplo, -NH2 y N(CH3)2.
Los restos R15 y R16 se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4.
El resto R9 se selecciona entre H, -alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3), y -C(O)R17 (por ejemplo, -C(O)H). El resto R17 se selecciona entre H, -alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH2CH3), -cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopropilo), -arilo C6-10 (por ejemplo, fenilo), y -heteroarilo C1.9 (por ejemplo, piridina).
Ademas, cada grupo alquilo en R1 esta opcionalmente sustituido con 1 a 8 atomos de fluor. Por ejemplo, cuando R1 es -OR7 y R7 es -alquilo C1-8, R1 tambien puede ser un grupo tal como -OCH(CH3)CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH(CF3)2, - O(CH2)2CF3, -OCH(CH2F)2, -OC(CF3)2CH3, y -OCH(CH3)CF2CF3.
En una realizacion, R1 es -OR7, y R7 es H o -alquilo C1-8. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas NI-VIN.
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En una realizacion, R1 se selecciona entre -OR7 y -NR8R9, R7 es H, R8 es H o -OH, y R9 es H. I En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas MI-VIM.
En otra realizacion, R1 es -OR7, donde R7 se selecciona entre -alquilo Ci-8, -alquileno Ci-3-arilo Ca-io, -alquileno C1-3-
1 in' 1 o i o 1
heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-a-OC(O)R10, -alquileno C1-a-NRR, -alquileno C1-a- C(0)R31, -alquileno Co-6morfolinilo; -alquileno Ci-e-S02-alquilo Ci_e;
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A O q Q A A
En otra realizacion mas, R es -NR R ; donde R se selecciona entre -OC(O)R , -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo, y - OC(S)NR15R1a; y R9 es H. En otra realizacion mas, R1 es -NR8R9, donde R8 es H o -OH; y R9 es -alquilo C1-a o - C(O)R17. En otra realizacion mas, R1 es -NR8R9, donde R8 se selecciona entre -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo, y -OC(S)NR15R1a; y R9 es -alquilo C1-a o -C(O)R17. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas NI-VIN. En un aspecto de la invencion, estos compuestos pueden encontrar utilidad particular como profarmacos o como compuestos intermedios en los procedimientos sinteticos que se describen en el presente documento. Por ejemplo, en una realizacion, R1 es -OR7 y R7 es -alquileno C1-a-OC(O)R10, tal como -O- CH(CH3)OC(0)-0-ciclohexilo:
>S0
rYX)
haciendo el compuesto un ester de cilexetilo; o R1 es -OR7 y R7 es -alquileno C0-amorfolinilo tal como -O-(CH2)2- morfolinilo:
imagen25
haciendo el compuesto un ester de 2-morfolinoetilo 0 mofetilo; 0 R1 es -OR7 y R7 es
tal como -O-CH2-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona:
imagen26
haciendo el compuesto un ester de medoxomilo.
En una realizacion realizacion formulas III, VI, y VII respectivamente:
R2a es -OH y R2b es -CH3. En otra realizacion,
R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2-CH2-
R2a y R2b son ambos -CH3. En aun otra
Estos se pueden representar como las
imagen27
imagen28
El resto "Z" es -CH- o -N-, que se puede representar como las formulas le e If, respectivamente:
imagen29
En una realizacion Z es -CH-, R2a es -OH, y R2b es -CH3. En otra realizacion Z es -CH- y R2a y R2b son ambos -CH3. 5 En otra realizacion Z es -CH- y R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2-CH2-. Estas realizaciones se pueden representar como las formulas Ilia, Via, y Vila, respectivamente:
imagen30
En otra realizacion Z es -N-, R2a es -OH, y R2b es -CH3. En otra realizacion Z es -N- y R2a y R2b son ambos -CH3. En 10 otra realizacion Z es -N- y R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2-CH2-. Estas realizaciones se pueden representar como las formulas 11 lb, Vlb, y VII b, respectivamente:
imagen31
5
10
15
20
25
El resto "X" es un -heteroarilo C1.9, y el punto de union esta en cualquier atomo de carbono o nitrogeno del anillo disponible. Se ha de observar que en algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden estar ausentes. Cuando esta presente, R3 esta en cualquier atomo de carbono disponible. Cuando esta presente, R4 esta en cualquier atomo de carbono o atomo de nitrogeno disponible. Algunos anillos -heteroarilo C1-9 a modo de ejemplo incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion:
anillos de pirazol tales como:
En otra realizacion Z es -N-, R2a es -OH, y R2b es -CH3. En una realizacion Z es -N-, R2a es -OP(O)(OH)2, y R2b es -CH3. En una realizacion Z es -N-, R2a es -OC(O)CH(R37)NH2, y R2b es -CH3. En otra realizacion Z es - N- y R2a y R2b son ambos -CH3. En otra realizacion Z es -N- y R2a y R23 se toman conjuntamente para formar - CH2-CH2-. Estas realizaciones se pueden representar como las formulas IIIb, IVb, Vb, VIb, y VIIb, respectivamente:
imagen32
El resto "X" es un -heteroarilo C1-9, y el punto de union esta en cualquier atomo de carbono o nitrogeno del anillo disponible. Se ha de observar que en algunas realizaciones, R3 y/o R4 pueden estar ausentes. Cuando esta presente, R3 esta en cualquier atomo de carbono disponible. Cuando esta presente, R4 esta en cualquier atomo de carbono o atomo de nitrogeno disponible. Algunos anillos -heteroarilo C1-9 a modo de ejemplo incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion:
anillos de pirazol tales como:
imagen33
de los que algunos especificos incluyen:
imagen34
anillos de imidazol tales como:
.. __4.p4
de los que algunos especificos incluyen:
15
imagen35
anillos de triazol, incluyendo 1,2,3-triazoles tales como
asf como 1,2,4-triazoles tales como:
imagen36
anillos de benzotriazol tales como:
imagen37
anillos de furano:
de los que algunos espedficos incluyen:
imagen38
anillos de pirrol:
imagen39
de los que algunos espedficos incluyen:
5
5
10
15
anillos de tetrazol tales como:
anillos de pirazina:
de los que un ejemplo espedfico incluye
anillos de tiofeno:
imagen40
de los que algunos especificos incluyen:
imagen41
anillos de oxazol:
imagen42
de los que algunos especificos incluyen:
imagen43
anillos de isoxazol:
imagen44
de los que algunos especificos incluyen:
imagen45
5
imagen46
anillos de tiazol:
imagen47
imagen48
anillos de isotiazol:
anillos de oxadiazol, incluyendo [1,2,4]oxadiazoles tales como:
10
imagen49
-H°rR3
N-N .
15 anillos de tiadiazol, incluyendo [1,2,4]tiadiazoles tales como:
imagen50
S- R3
+Cr
N-N
anillos de piridazina:
anillos de piridina:
imagen51
de los que algunos especificos incluyen:
imagen52
anillos de pirimidina:
imagen53
10 de los que algunos especificos incluyen:
imagen54
anillos de pirano tales como:
imagen55
15
imagen56
5
anillos de benzoxazol tales como:
imagen57
de los que algunos espedficos incluyen:
5
10
15
imagen58
anillos de piridilimidazol tales como :
imagen59
de los que un ejemplo espedfico incluye:
imagen60
y
anillos de piridiltriazol tales como:
imagen61
5
10
En una realizacion particular, X se selecciona entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, furano, pirrol, tetrazol, pirazina, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirano, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, piridilimidazol, y piridiltriazol. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas IN-VI.
Se entiende que algunos anillos -heteroarilo C1-9 pueden existir en una forma tautomerica, y que tales formas tautomericas son parte de la invencion y se incluyen en el termino "heteroarilo". Por lo tanto, si un compuesto se representa con un anillo -heteroarilo C1-9, se entiende que el compuesto tambien puede existir en una forma tautomerica y viceversa, y que ambas formas estan cubiertas por la invencion.
Anillo -heteroarilo C1-
1-9
Anillo a modo de ejemplo
Tautomero(s) a modo de ejemplo
pirazol
imagen62
imidazol
imagen63
triazol
imagen64
H
oxazol
imagen65
tiazol
imagen66
isotiazol
imagen67
oxadiazol
imagen68
tiadiazol
imagen69
piridazina
imagen70
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En una realizacion particular, X se selecciona entre pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, pirimidina, y piridiltriazol. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas IN-VII. En aun otra realizacion X es triazol, y en una realizacion especifica, tiene la formula VIII:
imagen71
donde Z, R1, R2a, R2b, R3-R6, a, y b son como se definen para la formula I.
El resto R3 puede estar ausente. Cuando esta presente, R3 esta unido a un atomo de carbono en el grupo "X", y se selecciona entre:
H;
halo, por ejemplo, cloro y fluor;
-alquileno C0.5-OH, por ejemplo, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH3, y-C(CH3)2-OH; -NH2;
-alquilo Ci-6, por ejemplo, -CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, y -(CH2)3-CH3; -CF3;
-cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo y ciclohexilo;
-alquileno Co-2-O-alquilo C1-6, por ejemplo, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2-OCH3, y -(CH2)2-OCH3;
-C(O)R20, por ejemplo, -C(O)H y -C(O)CH3;
-alquileno C0-1-COOR21, por ejemplo, -COOH, -CH2-COOH, -C(O)O-CH2CH3, -C(O)O-(CH2)2OCH3 -C(O)O- CH2OC(O)CH3, -CH2-C(O)O-CH2OC(O)CH3, -C(O)O-CH2OC(O)O-CH3, -CH2-C(O)O-CH2OC(O)O-CH3, -C(O)O- CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3, -C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-ciclopentilo, -C(O)O- CH2OC(O)O-ciclopropilo, -C(O)O-CH(CH3)-OC(O)-O-ciclohexilo, -C(O)O-CH2OC()O-ciclopentilo, -C(O)O-
CH2CH(CH3)OC(O)-fenilo, -C(O)O-CH2OC(O)O-fenilo, -C(O)O-CH2-piridina, -C(O)O-CH2-pirrolidina, -C(O)O- (CH2)2-morfolinilo, -C(O)O-(CH2)3-morfolinilo, y -C(O)O-(CH2)2-SO2-CH3;
-C(O)NR22R23, por ejemplo, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH-(CH2)2CH3, -C(O)NH-CH2COOH, - C(O)NH-(CH2)2-OH, -C(O)NH-(CH2)2-N(CH3)2, -C(O)NH-ciclopropilo, -C(O)NH-(CH2)2-imidazolilo, -C(O)N(CH3)-
CH2CH(CH3)2, y -C(O)N(CH3)[(CH2)2OCH3];
-NHC(O)R24, por ejemplo, -NHC(O)-CH2CH3, -NHC(O)-(CH2)3CH3, -NHC(O)O-CH2CH3, -NHC(O)-CH2-OCH3, - NHC(O)-2-metoxifenilo, -NHC(O)-2-clorofenilo, y -NHC(O)-2-piridina;
=O;
-NO2;
-C(CH3)=N(OH);
fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, - CF3, -
OCH3, -NHC(O)CH3, y fenilo (por ejemplo, fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-hidroxifenilo, 2-trifluorometilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-NHC(O)CH3-fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-
metoxifenilo, 4-bifenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-metoxi, 5-fluorofenilo, y 3,4-
diclorofenilo);
naftalenilo;
piridinilo;
pirazinilo;
pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo;
tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo (por ejemplo, cloro);
furanilo; y
-CH2-morfolinilo.
El resto R20 se selecciona entre H y -alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3). El resto R21 se selecciona entre:
H;
-alquilo C1-6, por ejemplo, -CH3 y -CH2CH3;
-alquileno Ci-3-arilo C6-10;
-alquileno Ci-3-heteroarilo C1-9, por ejemplo, -CH2-piridina;
-cicloalquilo C3-7;
-[(CH2)2O]i-3CH3, por ejemplo, -(CH2)2OCH3;
-alquileno Ci-6-OC(O)R25, por ejemplo, -CH2OC(O)CH3, -CH2OC(O)O-CH3, -CH2OC(O)O-CH3, -CH(CH3)OC(O)O- CH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CHiCH(CH3)OC(O)-ciclopentilo, -CH2OC(O)O-ciclopropilo, -CH(CH3)- OC(O)-O-ciclohexilo, -CH2OC(O)O-ciclopentilo, -CHiCH(CH3)OC(O)-fenilo, y-CH2OC(O)O-fenilo;
5
10
15
20
25
30
-alquileno C1-6-NRR, por ejemplo, -CH2-pirrolidina; -alquileno Ci-6-C(O)R33;
imagen72
Los restos R22 y R23 se seleccionan independientemente entre:
H;
- alquilo C1-6, por ejemplo, -CH3 y -(CH2)2CH3;
- CH2COOH;
- (CH2)2OH;
- (CH2)2OCH3;
- (CH2)2SO2NH2;
- (CH2)2N(CH3)2;
- alquileno C0-1-cidoalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo y -CH2-ciclopropilo; y
- (CH2)2-imidazolilo.
R22 y R23 tambien se pueden tomar conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOH, o -CONH2, y que contiene opcionalmente un atomo de ox^geno en el anillo. Algunos -heterociclos C1.5 saturados incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina, de modo que algunos grupos R3 a modo de ejemplo incluyen:
imagen73
Algunos -heterociclos C1-5 parcialmente insaturados incluyen 2,5-dihidro-1H-pirrol, de modo que algunos grupos R3 a modo de ejemplo incluyen:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
El resto R24 se selecciona entre:
- alquilo C1-6, por ejemplo, -CH1CH3 y -(CH2)3CH3;
- alquileno C0-1-O-alquilo C1.6, por ejemplo, -O-CH2CH3 y -CH2-OCH3; fenilo opcionalmente sustituido con halo o - OCH3, por ejemplo, -2-clorofenilo o -2-metoxifenilo; y
- heteroarilo C1.9, por ejemplo, 2-piridina.
R25 se selecciona entre:
- alquilo C1-6, por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, y -(CH2)3CH3;
- O-alquilo C1-6, por ejemplo, -OCH3, -OCH2CH3, y -OCH(CH3)2;
- cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopentilo;
- O-cicloalquilo C3-7, por ejemplo, -O-ciclopropilo, -O-ciclopentilo, y -O-ciclohexilo; fenilo;
- O-fenilo;
- NR27R28;
- CH[CH(CH3)2]-NH2;
- CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1.6, por ejemplo, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)OCH3; y
- CH(NH2)CH2COOCH3.
07 Ofi 07 OR
R y R se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6, y bencilo, o R y R se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R33 se selecciona entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo, y -NR27R28; y R34 es -alquilo C1-6(por ejemplo, -CH3 y -C(CH3)3) o -alquileno Co-6-arilo C6-10.
Ademas, cada grupo alquilo en R3 esta opcionalmente sustituido con 1 a 8 atomos de fluor. Por ejemplo, cuando R3 es -alquileno C0-1-COOR21 y R21 es -alquilo C1-6, R3 tambien puede ser un grupo tal como -COOCH(CH3)CF3, - COOCH2CF2CF3, -COOCH(CF3)2, -COO(CH2)2CF3, -COOCH(CH2F)2, -COOC(CF3)2CH3, y -COOCH(CH3)CF2CF3.
En una realizacion, R3 esta ausente o se selecciona entre H, halo, -alquileno C0-5-OH, -alquileno Co-1-O-alquilo C1.6, - C(O)R20, -alquileno C0-1-COOR21, -C(O)NR22R23, =O, y pirazinilo; R10 es -alquilo C1-6; R21 se selecciona entre H y - alquilo C1.6; R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2OCH3, y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado opcionalmente sustituido con -OH o - COOh, y que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno en el anillo. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas NI-VIN.
En una realizacion, R3 esta ausente o se selecciona entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquileno C0-2-O-alquilo C1.6; -C(O)R20; -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; - NO2; -C(CH3)=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R21 es H. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas NI-VNI.
En otra realizacion, R3 es -alquileno C0-1-COOR21, y R21 se selecciona entre -alquilo C1-6, -alquileno C1-3-arilo C6-10, - alquileno C1-3-heteroarilo C1.9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R25; -alquileno C1-6-NR27R28, -
imagen74
En un aspecto de la invencion, estos compuestos pueden encontrar utilidad particular como profarmacos o como compuestos intermedios en los procedimientos sinteticos que se describen en el presente documento. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas MI-VIM.
El resto R4 puede estar ausente. Cuando esta presente, R4 esta unido a un atomo de carbono o nitrogeno en el grupo "X", y se selecciona entre:
H;
-OH;
-alquilo C1-6, por ejemplo, -CH3;
-alquileno C1-2-COOR, por ejemplo, -CH2COOH y -(CH2)2-COOH;
imagen75
5
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25
30
35
40
45
-CH2OC(O)CH(R36)NH2, por ejemplo, -CH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
-OCH2OC(O)CH(R36)NH2, por ejemplo, -OCH2OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2;
-OCH2OC(O)CH3;
-CH2OP(O)(OH)2;
-CH2CH(OH)CH2OH;
-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo Ci-a; piridinilo; y
fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, -COOR35, -OCH3, - OCF3, y -SCF3 (por ejemplo, 4-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro, 5- fluorofenilo, 3-trifluorometoxi, 4-clorofenilo, 3-trifluorometilsulfanilo, 4-clorofenilo, 2,6-difluoro, 4-clorofenilo, 2- clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-metoxibencilo, 2-cloro, 5- fluorobencilo, 3-cloro, 5-fluorobencilo, 2-fluoro, 4-clorobencilo, 3-cloro, 4-fluorobencilo, 3-OCF3, 4-clorobencilo, 3- SCF3, 4-clorobencilo, 2,6-difluoro, 3-clorobencilo, 2,6-difluoro, 4-clorobencilo, y 2,3,5,6-tetrafluoro, 4- metoxibencilo).
El resto R35 se selecciona entre:
H;
-alquilo Ci-a, por ejemplo, -CH3 y -CH2CH3;
-alquileno Ci-3-arilo Ca-10;
-alquileno Ci-3-heteroarilo C1.9, por ejemplo, -CH2-piridina;
-cicloalquilo C3.7;
-[(CH2)2O]i-3CHs, por ejemplo, -(CH2)2OCH3;
-alquileno Ci-a-OC(O)R25, por ejemplo, -CH2OC(O)CHa, -CH2OC(O)O-CHa,
CH2CH3, -CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -CHiCH(CH3)OC(O)-ciclopentilo,
OC(O)-O-ciclohexilo, -CH2OC(O)O-ciclopentilo, -CHiCH(CH3)OC(O)-fenilo, y-CH2OC(O)O-fenilo -alquileno Ci-a-NR27R28, por ejemplo, -CH2-pirrolidina;
-alquileno Ci-a-C(O)R33'
CH2OC(O)O-CH3, -CH(CH3)OC(O)O- CH2OC(O)O-ciclopropilo, -CH(CH3)-
imagen76
Los restos R25, R27, R28, R33, y R34 se definen como anteriormente. El resto R3a se selecciona entre H, -CH(CH3)2,
fenilo, y bencilo.
Ademas, cada grupo alquilo en R4 esta opcionalmente sustituido con i a 8 atomos de fluor. Por ejemplo, cuando R4 es -alquileno Ci-2-COOR35 y R35 es -alquilo Ci-a, R4 tambien puede ser un grupo tal como -COOCH(CH3)CF3, - COOCH2CF2CF3, -COOCH(CF3)2, -COO(CH2)2CF3, -COOCH(CH2F)2, -COOC(CF3)2CH3, y -COOCH(CH3)CF2CF3.
El resto R4 tambien se puede tomar conjuntamente con R3 para formar -fenileno-O-(CH2)i-3- o -fenileno-O-CH2- CHOH-CH2-. Unicamente con fines de ilustracion, estas realizaciones se representan a continuacion con X siendo pirazol. Se entiende que tambien se pueden usar otros grupos X.
5
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35
imagen77
En otra realizacion particular, R se selecciona entre H y -OH. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas NI-VIN.
En una realizacion, R4 esta ausente o se selecciona entre H; -OH; -alquilo Ci-a; -alquileno C1-2-COOR35; - CH2OC(O)CH(R36)NH2, -CH2CH(OH)CH2OH; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, -COOR35, -OCH3, -OCF3, y -SCF3; y R35 es H. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas NI-VIN.
En otra realizacion, R4 se selecciona entre -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -alquileno C1-2-COOR35; y fenilo o bencilo sustituido con al menos un grupo -COOR35; donde R35 se selecciona entre -alquilo C1-a, -alquileno C1-3-arilo Ca-10, -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-a-OC(O)R25; -alquileno C1-a- NR27R28, -alquileno C1-a-C(O)R33, -alquileno C0-amorfolinilo, -alquileno C1-a-SO2-alquilo C1-a,
imagen78
En un aspecto de la invencion, estos compuestos pueden encontrar utilidad particular como profarmacos o como compuestos intermedios en los procedimientos sinteticos que se describen en el presente documento. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas MI-VIM.
La numeracion para los grupos R5 y R6 es como sigue a continuacion:
imagen79
El numero entero "a" es 0 o 1. El resto R5, cuando esta presente, se selecciona entre halo, -CH3, -CF3, y -CN. En una realizacion, a es 0. En otra realizacion, a es 1, y R5 es halo, tal como 3-cloro o 3-fluoro. El numero entero "b" es 0 o un numero entero de 1 a 3. El resto Ra, cuando esta presente, se selecciona independientemente entre halo, - OH, -CH3, -OCH3, y -CF3. En una realizacion, b es 0. En otra realizacion, b es 1 y Ra se selecciona entre halo, -OH,- CH3, -OCH3, y -CF3, tal como 2'-cloro, 3'-cloro, 2'-fluoro, 3'-fluoro, 2'-hidroxi, 3'-hidroxi, 3'-metilo, 2'-metoxi, o 3'- trifluorometilo. En otra realizacion, b es 1 y Ra se selecciona entre halo, -OH, y -OCH3, tal como 2'-cloro, 3'-cloro, 2'- fluoro, 3'-fluoro, 2'-hidroxi, o 2'-metoxi. En una realizacion, b es 2 y Ra es 2'-fluoro-5'-cloro, 2',5'-dicloro, 2',5'-difluoro, 2'-metil-5'-cloro, 3'-fluoro-5'-cloro, 3'-hidroxi -5'-cloro, 3',5'-dicloro, 3',5'-difluoro, 2'-metoxi-5'-cloro, 2'-metoxi-5'-fluoro, 2'-hidroxi-5'-fluoro, 2'-fluoro-3'-cloro, 2'-hidroxi-5'-cloro, o 2'-hidroxi-3'-cloro; y en otra realizacion, b es 2 y cada Ra se selecciona independientemente entre halo y -CH3, por ejemplo, 2'-fluoro-5'-cloro, 2',5'-difluoro, 2',5'-dicloro, 3',5'- dicloro, y 2'-metil-5'-cloro. En otra realizacion, b es 3 y cada Ra es independientemente halo o -CH3, tal como 2'- metil-3',5'-dicloro o 2'-fluoro-3'-metil-5'-cloro. En otra realizacion mas, a es 1 y b es 1 y R5 y Ra son independientemente halo, por ejemplo, 3-cloro y 3'-cloro. En otras realizaciones estos compuestos tienen las formulas III-VIII.
De particular interes son los compuestos de formulas:
5
10
15
20
25
y
imagen80
El conector de metileno en el bifenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo Ci-6 o ciclopropilo. Por ejemplo, en una realizacion, el conector de metileno en el bifenilo esta sin sustituir; en otra realizacion, el conector de metileno en el bifenilo esta sustituido con un grupo -alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3); y en otra realizacion mas, el conector de metileno en el bifenilo esta sustituido con dos grupos -alquilo C1-6 (por ejemplo, dos grupos - CH3); en otra realizacion, el conector de metileno en el bifenilo esta sustituido con un grupo ciclopropilo. Estas realizaciones se representan, respectivamente, como:
imagen81
En otra realizacion, R1 es -OR7; R7 es H o -alquilo C1-6; X se selecciona entre pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, pirimidina, y piridiltriazol; R3 esta ausente o se selecciona entre H, halo, -alquileno C0-5-OH, - alquileno Co-1-O-alquilo C1-6, -C(O)R20, -alquileno C0-1-COOR21, -C(O)NR22R23, =O, y pirazinilo; R20 es -alquilo C1.6; R21 es H o -alquilo C1-6; R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2OCH3, y -(CH2)2- imidazolilo; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado opcionalmente sustituido con -OH o -COOH, y que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno en el anillo; R4 se selecciona entre H y -OH; a es 0; b es 0; o b es 1 y R6 se selecciona entre halo, -OH, y -OCH3; o b es 2 y cada R6 se selecciona independientemente entre halo y -CH3; y Z, R2a, y R2b son como se definen para la formula I.
En aun otra realizacion, R1 es -OR7; R2a es -OH y R2b es -CH3; o R2a y R2b son ambos -CH3; o R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2-CH2-; X se selecciona entre pirazol, triazol, isoxazol, y pirimidina; R3 se selecciona entre H, -alquileno C0-5-OH, y -alquileno C0-1-COOR21; R21 es H o -alquilo C1-6; R4 se selecciona entre H y -OH; a es 0; y b es 0; o b es 1 y R6 es halo; o b es 2 y cada R6 se selecciona independientemente entre halo y -CH3; y R7 es como se define para la formula I.
Un grupo particular de compuestos de formula I son los que se desvelan en el documento de Solicitud Provisional de Estados Unidos N.° 61/443.828, presentado el 17 de febrero de 2011. Este grupo incluye los compuestos de formula II:
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donde: R1 se selecciona entre -OR7 y -NR8R9; R7 se selecciona entre H; -alquilo Ci-a; -alquileno Ci-3-arilo C6-10; - alquileno C1-3-heteroarilo C1.9; -cicloalquilo C3-7; -[(CH2)2O]1-3CH3; -alquileno C1-a-OC(O)R10; -CH2-piridina; -CH2-
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donde R10 se selecciona entre -alquilo C1-a, -O-alquilo C1-a, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, - Nr12r13 -CH(NH2)CH2COOCH3; y R12 y R13 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-a, y bencilo, o
R12 y R13 se toman conjuntamente como -(CH2)3-a-; R8 se selecciona entre H; -OH; -OC(O)R14; -CH2COOH; -O- bencilo; piridilo; y -OC(S)NR R ; donde R se selecciona entre H, -alquilo C1-a, -arilo Ca-10, -OCH2-arilo Ca-10, - CH20-arilo Ca-10, y -NR15R1a; y R15 y R1a se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4; R9 se selecciona entre H; -alquilo C1-a; y -C(O)R17; donde R17 se selecciona entre H; -alquilo C1-a; -cicloalquilo C3-7; -arilo Ca-10; y - heteroarilo C1-9; R2a es -OH y R2b es -CH3; o R2a y R2b son ambos -CH3; o R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2-CH2-; Z se selecciona entre -CH- y -N-; X es un -heteroarilo C1-9 o un -heterociclo C3-5 parcialmente insaturado; R3 esta ausente o se selecciona entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-a; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquileno C0-1-O-alquilo C1-a; -C(O)R20; -alquileno C0-1-C(O)OR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; fenilo
opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre halo, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3, y fenilo; naftilo; piridina; pirazina; pirazol opcionalmente sustituido con metilo; tiofeno opcionalmente sustituido con metilo; y furano; y R3, cuando esta presente, esta unido a un atomo de carbono; R20 se selecciona entre H y -alquilo C1-a; R21 se selecciona entre H; -alquilo C1-a; -alquileno C1-3-arilo Ca-10; -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9; -cicloalquilo C3-7; -[(CH2)2O]1-3CH3; - alquileno Ci_6-0C(0)R25; -CH2-piridina; -CH2-pirrolidina; -alquileno Co-6morfolina; -alquileno Ci-6-SC>2-alquilo Cm
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donde R25 se selecciona entre -alquilo Cm -O-alquilo C1-a, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -
07 OP 1 0~l OP 1 1 1
NRR, y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R y R28 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo Cm y bencilo, o
0~7 OP OO OP
R y R se toman conjuntamente como -(CH2)3-a-; R y R se seleccionan independientemente entre H; -alquilo Cm -CH2COOH; -(CH2)2OH; -(CH2)2OCH3; -(CH2)2SO2NH2; -(CH2)2N(CH3)2; -cicloalquilo C3-7; y -(CH2)2-imidazol; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con -OH, -COOh, o -CONH2; y que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno en el anillo; R24 se selecciona entre -alquilo Cm -alquileno C0-1-O-alquilo C1-a; fenilo opcionalmente sustituido con -OCH3; y -heteroarilo Cm R4 esta ausente o se selecciona entre H; -alquilo Cm y fenilo o bencilo sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, -COOH, -OCH3, -OCF3, y -SCF3; y R4, cuando esta presente, esta unido a un atomo de carbono o nitrogeno; a es 0 o 1; R5 es halo, -CH3, o -CF3; y b es 0 o 1; Ra es halo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Ademas, compuestos particulares de formula I que son de interes incluyen los expuestos en los Ejemplos posteriores, asf como las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
PROCEDIMIENTOS SINTETICOS GENERALES
Los compuestos de la invencion se pueden preparar a partir de materiales de partida facilmente disponibles usando los siguientes metodos generales, los procedimientos que se exponen en los Ejemplos, o mediante el uso de otros metodos, reactivos, y materiales de partida que conocen los expertos habituales en la materia. Aunque los siguientes procedimientos pueden ilustrar una realizacion particular de la invencion, se entiende que se pueden preparar de forma similar otras realizaciones de la invencion usando metodos iguales o similares o mediante el uso de otros metodos, reactivos y materiales de partida conocidos por los expertos habituales en la materia. Tambien se entendera que donde se dan condiciones de proceso habituales o preferentes (por ejemplo, temperaturas de reaccion, tiempos, proporciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), tambien se pueden usar otras
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condiciones de proceso a menos que se indique otra cosa. En algunos casos, las reacciones se llevan a cabo a temperature ambiente y no se toma ninguna medida real de temperatura. Se entiende que se puede tomar la temperatura ambiente para que indique una temperatura dentro del intervalo asociado habitualmente a la temperatura ambiente en un ambiente de laboratorio, y estara por lo general en el intervalo de aproximadamente 18 °C a aproximadamente 30 °C. En otros casos, las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente y se midio y se registro la temperatura real. Aunque las condiciones optimas de reaccion variaran por lo general dependiendo de diversos parametros de reaccion tales como los reactantes particulares, los disolventes y las cantidades usadas, los expertos habituales en la materia pueden determinar facilmente condiciones de reaccion adecuadas usando procedimientos de optimizacion de rutina.
Ademas, como entenderan los expertos en la materia, pueden ser necesarios o deseables grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La seleccion de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular asf como las condiciones y reactivos adecuados para la proteccion y desproteccion de tales grupos funcionales se conocen bien en la tecnica. Si se desea, se pueden usar otros grupos protectores distintos de los ilustrados en los procedimientos que se describen en el presente documento. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores, y su introduccion y retirada, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, cuarta edicion, Wiley, Nueva York, 2006, y las referencias citadas en el mismo.
Los grupos protectores de carboxi son adecuados para evitar reacciones no deseadas en un grupo carboxi, y algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, f-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9- fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), f-butildimetilsililo (TBDMS), difenilmetilo (benzhidrilo, DPM) y similares. Los grupos protectores de amino son adecuados para evitar reacciones no deseadas en un grupo amino, y algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, f-butoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9- fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS), f-butildimetilsililo (TBDMS), y similares. Los grupos protectores de hidroxilo son adecuados para evitar reacciones no deseadas en un grupo hidroxilo, y algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a alquilos C1-6, grupos sililo que incluyen grupos trialquil Ci-6sililo, tales como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), y ferc-butildimetilsililo (TBDMS); esteres (grupos acilo) que incluyen grupos alcanoflo Ci-6, tales como formilo, acetilo, y pivaloflo, y grupos acilo aromaticos tales como benzoflo; grupos arilmetilo tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); y similares.
Se usan tecnicas y reactivos de desproteccion convencionales para retirar los protectores, y pueden variar dependiendo del grupo que se usa. Por ejemplo, se usa habitualmente hidroxido sodico o de litio cuando el grupo protector de carboxi es metilo, se usa habitualmente un acido tal como TFA o HCl cuando el grupo protector de carboxi es etilo o f-butilo, y se puede usar H/Pd/C cuando el grupo protector de carboxi es bencilo. Un grupo protector de amino BOC se puede retirar usando un reactivo acido tal como TFA en DCM o HCl en 1,4-dioxano, mientras que un grupo protector de amino Cbz se puede retirar empleando condiciones de hidrogenacion catalftica tales como H2 (1 atm) y Pd al 10 %/C en un disolvente alcoholico ("H2/Pd/C"). H2/Pd/C se usa habitualmente cuando el grupo protector de hidroxilo es bencilo, mientras que se usa habitualmente NaOH cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo acilo.
Algunas bases adecuadas para su uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, carbonato potasico, carbonato de calcio, carbonato sodico, trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), W,A/-diisopropiletilamina (DIPEA), 4-metilmorfolina, hidroxido sodico, hidroxido potasico, t-butoxido potasico, e hidruros metalicos.
Algunos diluyentes o disolventes inertes para su uso en estos esquemas incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), W,A/-dimetilformamida (DmF), W,W-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), cloroformo (CHCh), tetracloruro de carbono (CCU), 1,4- dioxano, metanol, etanol, agua, y similares.
Algunos reactivos de acoplamiento de acido carboxflico/amina adecuados incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de W,W,W',W'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU), 1,3-
diciclohexilcarbodiimida (DCC), W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDCI), carbonildiimidazol (CDI), 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), y similares. Algunas reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un diluyente inerte en presencia de una base tal como DIPEA, y se llevan a cabo en condiciones convencionales de formacion de enlace amida.
Todas las reacciones se llevan a cabo por lo general a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente - 78 °C a 100 °C, por ejemplo a temperatura ambiente. Las reacciones se pueden monitorizar mediante el uso de cromatograffa en capa fina (TLC), cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC), y/o LCMS hasta su finalizacion. Las reacciones se pueden completar en minutos, o pueden llevar horas, por lo general 1-2 horas y hasta 48 horas. Despues de la finalizacion, la mezcla resultante o el producto de reaccion se puede tratar adicionalmente con el fin de obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla resultante o el producto de reaccion se puede someter a
uno o mas de los siguientes procedimientos: concentracion o reparto (por ejemplo, entre EtOAc y agua o entre THF al 5 % en EtOAc y acido fosforico 1 M); extraccion (por ejemplo, con EtOAc, CHCI3, DCM, cloroformo); lavado (por ejemplo, con NaCl acuoso saturado, NaHCO3 saturado, Na2CO3 (5 %), CHCl3 o NaOH 1 M); secado (por ejemplo, sobre MgSO4, sobre Na2SO4, o al vacfo); filtrado; cristalizacion (por ejemplo, en EtOAc y hexano); concentracion (por 5 ejemplo, al vacfo); y/o purificacion (por ejemplo, cromatograffa sobre gel de sflice, cromatograffa ultrarrapida, HPLC preparativa, HPLC en fase inversa, o cristalizacion).
Los compuestos de formula I, asi como sus sales, se pueden preparar como se muestra en el Esquema I:
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10 El proceso comprende la etapa de acoplar el compuesto 1 al compuesto 2, donde R1, R2a, R2b, R3-R6, X, Z, a, y b son como se definen para la formula I, y P1 es H o un grupo protector de amino adecuado, del que algunos ejemplos incluyen, t-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y t- butildimetilsililo. Cuando P1 es un grupo protector de amino, el proceso comprende ademas desproteger el compuesto de formula 1, antes o in situ de la etapa de acoplamiento.
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En los casos en los que R1 es un grupo tal como -OCH3 o -OCH2CH3, la etapa de acoplamiento se puede seguir de una etapa de desproteccion para proporcionar un compuesto de formula I donde R1 es un grupo tal como -OH. De ese modo, un metodo de preparacion de los compuestos de la invencion implica acoplar los compuestos 1 y 2, con una etapa de desproteccion opcional para formar un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable 20 del mismo.
Los metodos de preparacion del compuesto 1 se describen en los Ejemplos. El compuesto 2 esta generalmente disponible en el mercado o se puede preparar usando procedimientos que se conocen en la tecnica.
25 Los compuestos de formula I, asi como sus sales, tambien se pueden preparar como se muestra en el Esquema II:
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En este metodo, el compuesto 3 se acopla al compuesto 4, se desprotege la amina y a continuacion el compuesto intermedio se acopla a 5 para formar un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los metodos de preparacion del compuesto 4 se describen en los Ejemplos. Los compuestos 3 y 5 estan 30 generalmente disponibles en el mercado o se pueden preparar usando procedimientos que se conocen en la tecnica.
Los compuestos de formula I, asi como sus sales, tambien se pueden preparar como se muestra en el Esquema III:
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En la primera etapa, el compuesto 1 se acopla al compuesto 6 y el compuesto 6 se acopla al compuesto 7, donde Y 35 y Z reaccionan in situ para formar el resto R3. Por ejemplo, cuando R3 es -C(O)NR22R23, Y es -COOH y Z es HNR22R23. Alternativamente, el compuesto 6 se acopla en primer lugar al compuesto 7, y el compuesto resultante se
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acopla a continuacion al compuesto 1. Al igual que en el Esquema I, en los casos en los que R1 es un grupo tal como -OCH3 o -OCH2CH3, la etapa de acoplamiento puede estar seguida de una etapa de desproteccion para proporcionar un compuesto de formula I donde R1 es un grupo tal como -OH. De ese modo, un metodo de preparacion de los compuestos de la invencion implica acoplar los compuestos 1, 2 y 3, con una etapa de desproteccion opcional para formar un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos 6 y 7 estan generalmente disponibles en el mercado o se pueden preparar usando procedimientos que se conocen en la tecnica.
Los compuestos de formula I, asi como sus sales, tambien se pueden preparar como se muestra en el Esquema IV:
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De nuevo, esta es una reaccion de acoplamiento convencional entre un compuesto de formula I, donde R1 es -OH y el compuesto 8, para producir un compuesto de formula I, donde R1 es -NR8R9.
Se cree que ciertos compuestos intermedios descritos en el presente documento son nuevos y, por lo tanto, tales compuestos se proporcionan como aspectos adicionales de la invencion incluyendo, por ejemplo, los compuestos de formula 1, 0 una sal de los mismos:
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donde P1 es H o un grupo protector de amino seleccionado entre f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9- fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y f-butildimetilsililo; y R1, R2a, R2b, R5, R6, Z, a y b son como se definen para la formula I. En una realizacion espedfica Z es -CH- y en otra realizacion espedfica Z es -N-. Estas realizaciones se pueden representar como las formulas 1a e lb, respectivamente:
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Otro compuesto intermedio de la invencion tiene la formula 9 o una sal del mismo:
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1P 3 2 4 2
donde R se selecciona entre -O-P , -NHP , y -NH(O-P ); donde P es un grupo protector de amino seleccionado entre f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo, y f-butildimetilsililo; P3 es un grupo protector de carboxi seleccionado entre metilo, etilo, f-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9- fluorenilmetilo, trimetilsililo, f-butildimetilsililo, y difenilmetilo; P4 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre -alquilo Ci-6 trialquil Ci-6sililo, -alcanoflo Ci-6, benzoflo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, y difenilmetilo; y R2a, R2b, R3, R4, R5, R6, a, b, Z, y X son como se definen para la formula I. Otro compuesto intermedio de la invencion tiene la formula 10 o una sal del mismo:
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3P 4 3 4 3
donde R se selecciona entre -alquileno C0-5-O-P , -alquileno C0-1-COO-P , y fenilo sustituido con -O-P ; P es un grupo protector de carboxi seleccionado entre metilo, etilo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, f-butildimetilsililo, y difenilmetilo; P4 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre -alquilo Ci-6, trialquil Ci-6sililo, -alcanoflo Ci-6, benzoflo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, y difenilmetilo; y R1, R2a, R2b, R4, R5, R6, a, b, Z, y X son como se definen para la formula I. Aun otro compuesto intermedio de la invencion tiene la formula 11 o una sal del mismo:
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4P 4 3 3 3
donde R se selecciona entre -O-P ; -alquileno C1-2-COO-P ; y fenilo o bencilo sustituido con -COO-P ; P es un grupo protector de carboxi seleccionado entre metilo, etilo, f-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, f-butildimetilsililo, y difenilmetilo; P4 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre -alquilo Ci-6, trialquil Ci-6sililo, -alcanoflo Ci-6, benzoflo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, y difenilmetilo; y R1, R2a, R2b, R3, R5, R6, a, b, Z, y X son como se definen para la formula I. Otro compuesto intermedio mas de la invencion tiene la formula 12 o una sal del mismo:
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3P 4 3 4P
donde R se selecciona entre -alquileno C0-5-O-P , -alquileno C0-1-COO-P , y fenilo sustituido con -O-P; R se selecciona entre -O-P4; -alquileno C1-2-COO-P3; y fenilo o bencilo sustituido con -COO-P3; P3 es un grupo protector de carboxi seleccionado entre metilo, etilo, f-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, f- butildimetilsililo, y difenilmetilo; P4 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre -alquilo Ci-6, trialquil Ci- 6sililo, -alcanoflo Ci-6, benzoflo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, y difenilmetilo; y R1, R2a, R2b, R5, R6, a, b, Z, y X son como se definen para la formula I. De ese modo, otro metodo de preparacion de los compuestos de la invencion implica desproteger un compuesto de formula 1, 9, 10, 11, 12, o una sal del mismo.
Detalles adicionales con respecto a condiciones de reaccion espedficas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la invencion o compuestos intermedios de los mismos se describen en los Ejemplos que se exponen posteriormente.
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Los compuestos de la invencion poseen actividad de inhibicion de neprilisina (NEP), es dedr, los compuestos son capaces de inhibir la actividad catalfiica de la enzima. En otra realizacion, los compuestos no exhiben actividad inhibitoria significativa de la enzima convertidora de angiotensina. Una medida de la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de NEP es la constante de inhibicion (pKi). El valor de pKi es el logaritmo negativo en base 10 de la constante de disociacion (K) que se informa por lo general en unidades molares. Los compuestos de la invencion de interes particular son los que tienen un pKi para NEP mayor o igual que 6,0, particularmente los que tienen un pKi mayor o igual que 7,0, e incluso mas particularmente los que tienen un pKi mayor o igual que 8,0. En una realizacion, los compuestos de interes tienen un pKi en el intervalo de 6,0-6,9; en otra realizacion, los compuestos de interes tienen un pKi en el intervalo de 7,0-7,9; en otra realizacion mas, los compuestos de interes tienen un pKi en el intervalo de 8,0-8,9; y en aun otra realizacion, los compuestos de interes tienen un pKi en el intervalo mayor o igual que 9,0. Tales valores se pueden determinar mediante tecnicas que se conocen bien en la tecnica, asf como en los ensayos que se describen en el presente documento.
Otra medida de la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de NEP es la constante de inhibicion aparente (CI50), que es la concentracion molar de compuesto que da como resultado la inhibicion semimaxima de conversion de sustrato mediante la enzima NEP. El valor de pCl50 es el logaritmo negativo en base 10 de CI50. Los compuestos de la invencion que son de interes particular, incluyen los que exhiben un pCl50 para NEP mayor o igual a aproximadamente 5,0. Los compuestos de interes tambien incluyen los que tienen un pCl50 para NEP > aproximadamente 6,0 o un pCl50 para NEP > aproximadamente 7,0. En otra realizacion, los compuestos de interes tienen un pCl50 para NEP dentro del intervalo de aproximadamente 7,0-10,0.
Se ha de observar que en algunos casos, los compuestos de la invencion pueden poseer una debil actividad de inhibicion de NEP. En tales casos, los expertos en la materia reconoceran que estos compuestos aun tienen utilidad como herramientas de investigacion.
Algunos ensayos a modo de ejemplo para determinar las propiedades de los compuestos de la invencion, tales como la actividad de inhibicion de NEP, se describen en los Ejemplos e incluyen a modo de ilustracion y no de limitacion, ensayos que miden la inhibicion de NEP (descritos en el Ensayo 1). Algunos ensayos secundarios utiles incluyen ensayos para medir la inhibicion de ACE (tambien descritos en el Ensayo 1) y la inhibicion de aminopeptidasa P (APP) (descrito en Sulpizio et al. (2005) JPET 315:1306-1313). Un ensayo farmacodinamico para evaluar las potencias inhibidoras in vivo para ACE y NEP en ratas anestesiadas se describe en el Ensayo 2 (vease tambien Seymour et al. (1985) Hypertension 7(Suppl I):I-35-I-42 y Wigle et al. (1992) Can. J. Physiol. Pharmacol. 70:1525-1528), donde la inhibicion de ACE se mide como la inhibicion porcentual de la respuesta al vasopresor angiotensina I y la inhibicion de NEP se mide como el aumento de produccion urinaria de guanosina 3',5'- monofosfato dclica (cGMP).
Existen numerosos ensayos in vivo que se pueden usar para determinar otras utilidades de los compuestos de la invencion. El modelo de rata espontaneamente hipertensa (SHR) consciente es un modelo de hipertension dependiente de renina, y se describe en el Ensayo 3. Veanse tambien Intengan et al. (1999) Circulation 100(22):2267-2275 y Badyal et al. (2003) Indian Journal de Pharmacology 35:349-362. El modelo de rata de acetato de desoxicorticosterona-sal (DOCA-sal) es un modelo de hipertension dependiente de volumen que es util para medir la actividad de NEP, y se describe en el Ensayo 4. Veanse tambien Trapani et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14:419-424, Intengan et al. (1999) Hypertension 34(4):907-913, y Badyal et al. (2003) vease anteriormente). El modelo DOCA-sal es particularmente util para evaluar la capacidad de un compuesto de ensayo para reducir la presion sangumea asf como para medir la capacidad del compuesto de ensayo para prevenir o retrasar un aumento en la presion sangumea. El modelo de rata hipertensa sensible a sal de Dahl (DSS) es un modelo de hipertension que es sensible a la salud de la dieta (NaCl), y se describe en el Ensayo 5. Vease tambien Rapp (1982) Hypertension 4:753-763. El modelo de monocrotalina de rata de hipertension pulmonar arterial descrito, por ejemplo, en Kato et al. (2008) J. Cardiovasc. Pharmacol. 51(1):18-23, es un predictor fiable de eficacia clmica para el tratamiento de hipertension pulmonar arterial. Los modelos animales de insuficiencia cardfaca incluyen el modelo de rata DSS para insuficiencia cardiaca y el modelo de fistula aortocava (derivacion AV), el ultimo de los cuales se describe, por ejemplo, en Norling et al. (1996) J. Amer. Soc. Nephrol. 7:1038-1044. Otros modelos de animales, tales como los ensayos de placa caliente, golpe en la cola y formalina, se pueden usar para medir las propiedades analgesicas de los compuestos de la invencion, asf como el modelo de ligadura de nervio espinal (SNL) de dolor neuropatico. Vease, por ejemplo, Malmberg et al. (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1-8.9.15.
Se espera que los compuestos de la invencion inhiban la enzima NEP en cualquiera de los ensayos enumerados anteriormente, o los ensayos de naturaleza similar. De ese modo, los ensayos mencionados anteriormente son utiles en la determinacion de la utilidad terapeutica de los compuestos de la invencion, por ejemplo, su utilidad como agentes antihipertensivos o agentes antidiarreicos. Otras propiedades y utilidades de los compuestos de la invencion se pueden demostrar usando otros ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de formula I pueden ser farmacos activos asf como profarmacos. De ese modo, cuando se discute la actividad de los compuestos de la invencion, se entiende que cualquiera de tales profarmacos puede no exhibir la actividad esperada en un ensayo, pero se espera que exhiba la actividad deseada una vez se ha metabolizado.
Se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para el tratamiento y/o la prevencion de afecciones medicas sensibles a la inhibicion de NEP. De ese modo, se espera que los pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata mediante inhibicion de la enzima NEP o mediante el aumento de los niveles de sus sustratos
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pept^dicos, se puedan tratar por administracion con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Por ejemplo, mediante la inhibicion de NEP, se espera que los compuestos potencien los efectos biologicos de peptidos endogenos que se metabolizan mediante NEP, tales como peptidos natriureticos, bombesina, bradiquininas, calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P y peptido intestinal vasoactivo. De ese modo, se espera que estos compuestos tengan otras acciones fisiologicas, por ejemplo, en los sistemas renal, nervioso central, reproductor y gastrointestinal.
En una realizacion de la invencion, los pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata mediante inhibicion de la enzima NEP, se tratan por administracion de un compuesto de la invencion que esta en su forma
1 1 q q 1 q q
activa, es decir, un compuesto de formula I donde R se selecciona entre -OR y NR R , R es H, R es H o -OH, R es H, y R2a, R2b, R3-R6, a, b, Z, y X son como se definen para la formula I.
En otra realizacion, los pacientes se tratan por administracion de un compuesto que se metaboliza in vitro para formar un compuesto de formula I donde R1 se selecciona entre -OR7 y -NR8R9, R7 es H, R8 es H o -OH, R9 es H, y R2a, R2b, R3-Ra, a, b, Z, y X son como se definen para la formula I.
En otra realizacion, los pacientes se tratan por administracion de un compuesto de la invencion que esta en su forma de profarmaco en el grupo R1, es decir, un compuesto de formula I donde:
R1 es -OR7; y R7 se selecciona entre -alquilo Ci-8, -alquileno Ci-3-arilo Ca-io, -alquileno Ci-3-heteroarilo C1-9, -
J 1 'in 1 o 11 ^ o-i
cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]i-3CH3, -alquileno Ci-a-OC(O)R , -alquileno Ci-a-NR R , -alquileno Ci-a-C(O)R , -
imagen95
R8 se selecciona entre -OC(O)R14
R1 es NR8R9
R1 es -NR8R9; R8 se selecciona entre alquilo C1-a o -C(O)R17;
R1 es -NR8R9 8
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-CH2COOH, -O-bencilo, piridilo, y -OC(S)NR15R1a; y R9 es H; o OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo, y -OC(S)NR15R1a; y R9 es
R se selecciona entre H y -OH; y R es -alquilo C1-a ,
>2a se toma conjuntamente con R7 para formar -OCR18R19
1-a o -C(O)R'';
R1 es -OR' y R2a se toma conjuntamente con R' para formar -OCR18R19-; o
_ _ . , , ; y R2b, R10, R12-R17, R:
Z, y X son como se definen para la formula I. En una realizacion ejemplar, los pacientes se tratan por administracion de un compuesto de la invencion que esta en su forma de profarmaco en el grupo R1 y tiene la formula III, IV, o V.
R32, R3-Ra, a, b,
Enfermedades cardiovasculares
Mediante la potenciacion de los efectos de peptidos vasoactivos tales como los peptidos natriureticos y bradiquinina, se espera que los compuestos de la invencion encuentren utilidad en el tratamiento y/o la prevencion de afecciones medicas tales como enfermedades cardiovasculares. Vease, por ejemplo, Roques et al. (1993) Pharmacol. Rev. 45:87-14a y Dempsey et al. (2009) Amer. J. de Pathology 174(3):782-79a. Algunas enfermedades cardiovasculares de interes particular incluyen hipertension e insuficiencia cardiaca. La hipertension incluye, a modo de ilustracion y no de limitacion: hipertension primaria, que tambien se denomina hipertension esencial o hipertension idiopatica; hipertension secundaria; hipertension con acompanamiento de enfermedad renal; hipertension grave con o sin acompanamiento de enfermedad renal; hipertension pulmonar, incluyendo hipertension arterial pulmonar; e hipertension resistente. La insuficiencia cardiaca incluye, a modo de ilustracion y no de limitacion: insuficiencia cardiaca congestiva; insuficiencia cardiaca aguda; insuficiencia cardiaca cronica, por ejemplo con fraccion de eyeccion ventricular izquierda reducida (tambien denominada enfermedad cardiaca sistolica) o con fraccion de eyeccion ventricular izquierda conservada (tambien denominada insuficiencia cardiaca diastolica); e insuficiencia cardiaca descompensada aguda y cronica. De ese modo, una realizacion de la invencion encuentra utilidad en un metodo para tratar hipertension, particularmente hipertension primaria o hipertension arterial pulmonar, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion.
Para el tratamiento de hipertension primaria, la cantidad terapeuticamente eficaz es por lo general la cantidad que es suficiente para disminuir la presion sangumea del paciente. Esta debena incluir tanto hipertension de suave a moderada como hipertension grave. Cuando se usa para tratar hipertension, el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos tales como antagonistas de aldosterona, inhibidores de aldosterona sintasa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidores de accion doble de la enzima convertidora de angiotensina/neprilisina, activadores y estimuladores de la enzima 2 convertidora de angiotensina (ACE2), vacunas de angiotensina II, agentes antidiabeticos, agentes antilipfdicos, agentes antitromboticos, antagonistas del receptor AT1 y antagonistas del receptor ATi/inhibidores de neprilisina de doble accion, antagonistas del receptor adrenergico p1, antagonistas del receptor adrenergico p/antagonistas del receptor a1 de
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doble accion, bloqueantes del canal de calcio, diureticos, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, inhibidores de neprilisina, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptidos natriureticos, donadores de oxido nftrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de fosfodiesterasa (espedficamente inhibidores de PDE-V), agonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de renina, estimuladores y activadores de guanilato ciclasa soluble, y las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular de la invencion, un compuesto de la invencion se combina con un antagonista del receptor AT1, un bloqueante del canal de calcio, un diuretico, o una combinacion de los mismos, y se usa para tratar hipertension primaria. En otra realizacion particular de la invencion, un compuesto de la invencion se combina con un antagonista del receptor ATi, y se usa para tratar hipertension con enfermedad renal acompanante. Cuando se usa para tratar hipertension resistente, el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos tales como inhibidores de aldosterona sintasa.
Para el tratamiento de hipertension arterial pulmonar, la cantidad terapeuticamente eficaz es por lo general la cantidad que es suficiente para disminuir la resistencia vascular pulmonar. Otros objetivos de la terapia son mejorar la capacidad de ejercicio del paciente. Por ejemplo, en una configuracion clmica, la cantidad terapeuticamente eficaz puede ser la cantidad que mejora la capacidad del paciente para caminar comodamente durante un periodo de 6 minutos (cubrir una distancia de aproximadamente 20-40 metros). Cuando se usa para tratar hipertension arterial pulmonar el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos tales como antagonistas del receptor adrenergico a, antagonistas del receptor adrenergico pi, antagonistas del receptor adrenergico p2, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, anticoagulantes, bloqueantes del canal de calcio, diureticos, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de PDE-V, analogos de prostaglandinas, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, y las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular de la invencion, un compuesto de la invencion se combina con un inhibidor de PDE-V o un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina y se usa para tratar hipertension arterial pulmonar.
Otra realizacion de la invencion encuentra utilidad en un metodo para tratar insuficiencia cardiaca, en particular insuficiencia cardiaca congestiva (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva tanto sistolica como diastolica), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Por lo general, la cantidad terapeuticamente eficaz es la cantidad que es suficiente para disminuir la presion sangumea y/o mejorar las funciones renales. En una configuracion clmica, la cantidad terapeuticamente eficaz puede ser la cantidad que es suficiente para mejorar la hemodinamica cardiaca, tal como por ejemplo la reduccion en la presion de enclavamiento, la presion atrial derecha, la presion de llenado, y la resistencia vascular. En una realizacion, el compuesto se administra en una forma de dosificacion intravenosa. Cuando se usa para tratar insuficiencia cardiaca, el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos tales como antagonistas del receptor de adenosina, destructores del producto final de glicacion avanzada, antagonistas de aldosterona, antagonistas del receptor ATi, antagonistas del receptor adrenergico pi, antagonistas del receptor adrenergico p/antagonistas del receptor ai de doble accion, inhibidores de quimasa, digoxina, diureticos, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), antagonistas del receptor de endotelina, peptidos natriureticos y sus derivados, antagonistas del receptor de eliminacion de peptidos natriureticos, donadores de oxido nftrico, analogos de prostaglandinas, inhibidores de PDE-V, activadores y estimuladores de guanilato ciclasa soluble, y antagonistas del receptor de vasopresina. En una realizacion particular de la invencion, un compuesto de la invencion se combina con un antagonista de aldosterona, un antagonista de receptor adrenergico pi, un antagonista de receptor ATi, o un diuretico, y se usa para tratar insuficiencia cardiaca congestiva.
Diarrea
Como inhibidores de NEP, se espera que los compuestos de la invencion inhiban la degradacion de encefalinas endogenas y de ese modo tales compuestos tambien pueden encontrar utilidad en el tratamiento de diarreas, incluyendo diarrea infecciosa y secretora/acuosa. Vease, por ejemplo, Baumer et al. (i992) Gut 33:753-758; Farthing (2006) Digestive Diseases 24:47-58; y Margais-Collado (i987) Eur. J. Pharmacol. i44(2): i25-i32. Cuando se usan para tratar diarrea, los compuestos de la invencion se pueden combinar con uno o mas agentes antidiabeticos adicionales.
Enfermedades renales
Mediante la potenciacion de los efectos de peptidos vasoactivos tales como los peptidos natriureticos y bradiquinina, se espera que los compuestos de la invencion mejoren la funcion renal (vease Chen et al. (i999) Circulation i00:2443-2448; Lipkin et al. (i997) Kidney Int. 52:792-80i; y Dussaule et al. (i993) Clin. Sci. 84:3i-39) y encuentren utilidad en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades renales. Algunas enfermedades renales de particular interes incluyen nefropatfa diabetica, enfermedad renal cronica, proteinuria, y particularmente lesion renal aguda o insuficiencia renal aguda (veanse Sharkovska et al. (20ii) Clin. Lab. 57:507-5i5 y Newaz et al. (20i0) Renal Failure 32:384-390). Cuando se usa para tratar enfermedad renal, el compuesto se puede administrar en combinacion con otros agentes terapeuticos tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor ATi, y diureticos.
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Terapia preventiva
Mediante la potenciacion de los efectos de los peptidos natriureticos, tambien se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en terapia preventiva, debido a los efectos antihipertrofico y antifibrotico de los peptidos natriureticos (vease Potter et al. (2009) Handbook of Experimental Pharmacology 191:341-366), por ejemplo en la prevencion del desarrollo de insuficiencia cardiaca despues de infarto de miocardio, la prevencion de reestenosis arterial despues de angioplastia, la prevencion de espesamiento de las paredes de los vasos sangumeos despues de operaciones vasculares, la prevencion de aterosclerosis, y la prevencion de angiopatia diabetica.
Glaucoma
Mediante la potenciacion de los efectos de los peptidos natriureticos, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles para tratar glaucoma. Vease, por ejemplo, Diestelhorst et al. (1989) International Oftalmology 12:99-101. Cuando se usan para tratar glaucoma, los compuestos de la invencion se pueden combinar con uno o mas agentes antiglaucoma adicionales.
Alivio del dolor
Como inhibidores de NEP, se espera que los compuestos de la invencion inhiban la degradacion de encefalinas endogenas y de ese modo tales compuestos tambien pueden encontrar utilidad como analgesicos. Vease, por ejemplo, Roques et al. (1980) Nature 288:286-288 y Thanawala et al. (2008) Current Drug Targets 9:887-894. Cuando se usan para tratar el dolor, los compuestos de la invencion se pueden combinar con uno o mas farmacos antinociceptivos adicionales tales como aminopeptidasa N o inhibidores de dipeptidil peptidasa III, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptacion de monoamina, relajantes musculares, antagonistas del receptor de NMDA, antagonistas de receptores de opioides, antagonistas del receptor de serotonina 5-HT-id, y antidepresivos tridclicos.
Otras utilidades
Debido a sus propiedades de inhibicion de NEP, tambien se espera que los compuestos de la invencion sean utiles como agentes antitusivos, asf como que encuentren utilidad en el tratamiento de hipertension portal asociada a cirrosis hepatica (vease Sansoe et al. (2005) J. Hepatol. 43:791-798), cancer (vease Vesely (2005) J. Investigative Med. 53:360-365), depresion (vease Noble et al. (2007) Exp. Opin. Ther. Targets 11:145-159), trastornos menstruales, parto pretermino, preeclampsia, endometriosis, trastornos reproductores (por ejemplo, infertilidad masculina y femenina, smdrome del ovario poliqmstico, fallo de implante), y disfuncion sexual masculina y femenina, incluyendo disfuncion erectil masculina y smdrome de excitacion sexual femenino. Mas espedficamente, se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en el tratamiento de disfuncion sexual femenina (vease Pryde et al. (2006) J. Med. Chem. 49:4409-4424), que a menudo se define como la dificultad o incapacidad del paciente femenino de encontrar satisfaccion en la expresion sexual. Esto cubre una diversidad de diversos trastornos sexuales femeninos que incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitacion sexual, trastorno orgasmico y trastorno de dolor sexual. Cuando se usan para tratar tales trastornos, especialmente disfuncion sexual femenina, los compuestos de la invencion se pueden combinar con uno o mas de los siguientes agentes secundarios: inhibidores de PDE-V, agonistas de dopamina, agonistas y/o antagonistas de receptor de estrogenos, androgenos, y estrogenos. Debido a sus propiedades de inhibicion de nEp, tambien se espera que los compuestos de la invencion tengan propiedades antiinflamatorias, y se espera que tengan utilidad como tales, particularmente cuando se usan en combinacion con estatinas.
Estudios recientes sugieren que la NEP desempena un papel en la regulacion de la funcion de los nervios en diabetes deficiente en insulina y obesidad inducida por dieta. Coppey et al. (2011) Neuropharmacology 60:259-266. Por lo tanto, debido a sus propiedades de inhibicion de NEP, tambien se espera que los compuestos de la invencion sean utiles en la provision de proteccion de lesion nerviosa causada por diabetes y obesidad inducida por dieta.
La cantidad del compuesto de la invencion administrada por dosis o la cantidad total administrada por dfa se puede predeterminar o se puede determinar basandose en el paciente individual tomando en consideracion numerosos factores, incluyendo la naturaleza y la gravedad de la afeccion del paciente, la afeccion que se va a tratar, la edad, peso, y estado general de salud del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la ruta de administracion, consideraciones farmacologicas tales como los perfiles de actividad, eficacia, farmacocinetica y toxicologfa del compuesto y cualquier agente secundario que se va a administrar, y similares. El tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o afeccion medica (tal como hipertension) puede comenzar con una dosificacion predeterminada o una dosificacion determinada por el medico responsable del tratamiento, y continuara durante un periodo de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir, o aliviar los smtomas de la enfermedad o afeccion medica. Los pacientes que experimentan tal tratamiento se monitorizan por lo general de forma rutinaria para determinar la eficacia de la terapia. Por ejemplo, en el tratamiento de hipertension, se pueden usar medidas de presion sangumea para determinar la eficacia del tratamiento. Los indicadores similares para otras enfermedades y afecciones que se describen en el presente documento se conocen bien y se encuentran facilmente disponibles para el medico responsable del tratamiento. La monitorizacion continua por parte del medico asegurara que se administre
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la cantidad optima del compuesto de la invencion en cualquier momento dado, as^ como facilitara la determinacion de la duracion del tratamiento. Esto tiene un valor particular cuando tambien se van a administrar agentes secundarios, ya que su seleccion, dosificacion, y duracion de la terapia tambien puede requerir ajuste. De ese modo, el regimen de tratamiento y el programa de dosificacion se pueden ajustar con el curso de la terapia de modo que se administre la menor cantidad de agente activo que exhiba la eficacia deseada y, ademas, que la administracion continue unicamente el tiempo que sea necesario para tratar con exito la enfermedad o afeccion medica.
Herramientas de investigacion
Dado que los compuestos de la invencion poseen actividad de inhibicion de la enzima NEP, tales compuestos tambien son utiles como herramientas de investigacion para investigar o estudiar sistemas o muestras biologicos que tienen una enzima NEP, por ejemplo para estudiar enfermedades donde la enzima NEP o sus sustratos peptfdicos desempenan un papel. Cualquier sistema o muestra biologico adecuado que tiene una enzima NEP se puede emplear en tales estudios que se pueden llevar a cabo in vitro o in vivo. Algunos sistemas o muestras biologicos representativos adecuados para tales estudios incluyen, pero no se limitan a, celulas, extractos celulares, membranas plasmaticas, muestras de tejido, organos aislados, mairnferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, seres humanos, etc.), y similares, siendo los mamfferos de particular interes. En una realizacion particular de la invencion, se inhibe la actividad de la enzima NEP en un mamffero por administracion de una cantidad inhibidora de NEP de un compuesto de la invencion. Los compuestos de la invencion tambien se pueden usar como herramientas de investigacion al llevar a cabo ensayos biologicos usando tales compuestos.
Cuando se usa como herramienta de investigacion, por lo general se pone en contacto un sistema o muestra biologico que comprende una enzima NEP con una cantidad inhibidora de enzima NEP de un compuesto de la invencion. Despues de que el sistema o muestra biologico se exponga al compuesto, se determinan los efectos de inhibicion de la enzima NEP usando procedimientos y equipo convencionales, tales como medir la union a receptor en un ensayo de union o medir los cambios mediados por ligando en un ensayo funcional. La exposicion incluye poner en contacto celulas o tejido con el compuesto, administrar el compuesto a un mamnfero, por ejemplo mediante administracion i.p., p.o, i.v., s.c., o inhalada, etc. Esta etapa de determinacion puede implicar medir una respuesta (analisis cuantitativo) o puede implicar realizar una observacion (analisis cualitativo). Medir una respuesta implica, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto en el sistema o muestra biologico usando procedimientos y equipo convencionales, tales como ensayos de actividad enzimatica y medir los cambios mediados por el sustrato o producto enzimatico en ensayos funcionales. Los resultados del ensayo se pueden usar para determinar el nivel de actividad asf como la cantidad de compuesto necesaria para conseguir el resultado deseado, es decir, una cantidad inhibidora de enzima NEP. Por lo general, la etapa de determinacion implicara determinar los efectos de la inhibicion de la enzima NEP.
Ademas, los compuestos de la invencion se pueden usar como herramientas de investigacion para evaluar otros compuestos qmmicos, y de ese modo tambien son utiles en ensayos de identificacion sistematica para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos que tengan actividad inhibidora de NEP. De este modo, un compuesto de la invencion se usa como un estandar en un ensayo para permitir la comparacion de los resultados obtenidos con un compuesto de ensayo y con los compuestos de la invencion para identificar los compuestos de ensayo que tienen una actividad aproximadamente igual o superior, si fuera el caso. Por ejemplo, los datos de pKi para un compuesto de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo se comparan con los datos de pKi para un compuesto de la invencion con el fin de identificar los compuestos de ensayo que tengan las propiedades deseadas, por ejemplo, los compuestos de ensayo que tienen un valor de pKi aproximadamente igual o superior a un compuesto de la invencion, si fuera el caso. Este aspecto de la invencion incluye, como realizaciones distintas, tanto la generacion de datos de comparacion (usando los ensayos apropiados) como el analisis de los datos de ensayo para identificar los compuestos de ensayo de interes. De ese modo, un compuesto de ensayo se puede evaluar en un ensayo biologico, mediante un metodo que comprende las etapas de: (a) llevar a cabo un ensayo biologico con un compuesto de ensayo para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) llevar a cabo el ensayo biologico con un compuesto de la invencion para proporcionar un segundo valor de ensayo; en el que la etapa (a) se lleva a cabo antes, despues o de forma concurrente con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Algunos ensayos biologicos a modo de ejemplo incluyen un ensayo de inhibicion de la enzima NEP.
COMPOSICIONES Y FORMULACIONES FARMACEUTICAS
Los compuestos de la invencion se administran por lo general a un paciente en forma de una composicion o formulacion farmaceutica. Tales composiciones farmaceuticas se pueden administrar al paciente mediante cualquier via de administracion aceptable que incluye, pero no se limita a, modos de administracion oral, rectal, vaginal, nasal, inhalado, topico (incluyendo transdermico), ocular, y parenteral. Ademas, los compuestos de la invencion se pueden administrar, por ejemplo por via oral, en multiples dosis por dfa (por ejemplo, dos, tres, o cuatro veces al dfa), en una dosis diaria individual o una dosis semanal individual. Se ha de entender que cualquier forma de los compuestos de la invencion (es decir, base libre, acido libre, sal farmaceuticamente aceptable, solvato, etc.) que sea adecuada para el modo de administracion particular se puede usar en las composiciones farmaceuticas que se discuten en el presente documento.
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Por lo tanto, en una realizacion, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto de la invencion. Las composiciones pueden contener otros agentes terapeuticos y/o de formulacion si se desea. Cuando se discuten las composiciones, el "compuesto de la invencion" tambien se puede denominar en el presente documento "agente activo", para distinguirlo de otros componentes de la formulacion, tal como el vehnculo. De ese modo, se entiende que la expresion "agente activo" incluye compuestos de formula I asf como sales farmaceuticamente aceptables, solvatos y profarmacos de ese compuesto.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen por lo general una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Sin embargo, los expertos en la materia reconoceran que una composicion farmaceutica puede contener mas de una cantidad terapeuticamente eficaz, tal como en composiciones a granel, o menos de una cantidad terapeuticamente eficaz, es decir, dosis unitarias individuales disenadas para la administracion multiple con el fin de conseguir una cantidad terapeuticamente eficaz. Por lo general, la composicion contendra aproximadamente un 0,01-95 % en peso de agente activo, incluyendo aproximadamente un 0,01-30 % en peso, tal como aproximadamente un 0,01-10 % en peso dependiendo la cantidad real de la propia formulacion, la ruta de administracion, la frecuencia de dosificacion, etc. En una realizacion, una composicion adecuada para una forma de dosificacion oral puede contener, por ejemplo, aproximadamente un 5-70 % en peso, o aproximadamente un 10-60 % en peso de agente activo.
Se puede usar cualquier vehnculo o excipiente convencional en las composiciones farmaceuticas de la invencion. La seleccion de un vehnculo o excipiente particular, o las combinaciones de vehnculos o excipientes, dependera del modo de administracion que se va a usar para tratar un paciente particular o del tipo de afeccion o patologfa medica. A este respecto, la preparacion de una composicion adecuada para un modo de administracion particular esta dentro del alcance de los expertos en la materia farmaceutica. Ademas, los vehnculos o excipientes que se usan en tales composiciones estan disponibles en el mercado. A modo de ilustracion adicional, se describen tecnicas de formulacion convencionales en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edicion, Lippincott Williams & White, Baltimore, Mariland (2000); y H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a edicion, Lippincott Williams & White, Baltimore, Mariland (1999).
Algunos ejemplos representativos de materiales que pueden servir como vetnculos farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa, tal como celulosa microcristalina, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua sin pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico; soluciones de tampon fosfato; gases propelentes comprimidos, tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; y otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en composiciones farmaceuticas.
Las composiciones farmaceuticas se preparan por lo general mezclando o combinando de forma minuciosa e mtima el agente activo con un vehnculo farmaceuticamente aceptable y uno o mas ingredientes opcionales. A continuacion, la mezcla resultante combinada de forma uniforme se puede conformar o cargar en comprimidos, capsulas, pfldoras, latas, cartuchos, dispensadores y similares utilizando procedimientos y equipos convencionales.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas son adecuadas para administracion oral. Las composiciones adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, comprimidos, pfldoras, pastillas para chupar, obleas, grageas, polvos, granulos; soluciones o suspensiones en un lfquido acuoso o no acuoso; emulsiones lfquidas de aceite en agua o de agua en aceite; elixires o jarabes; y similares; conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del agente activo.
Cuando se destina a administracion oral en una forma de dosificacion solida (capsulas, comprimidos, pfldoras y similares), la composicion comprendera por lo general el agente activo y uno o mas vehnculos farmaceuticamente aceptables, tales como citrato sodico o fosfato dicalcico. Las formas de dosificacion solidas tambien pueden comprender: cargas o diluyentes, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o acido silfcico; aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arabiga; agentes humectantes, tales como glicerol; agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos y/o carbonato sodico; agentes retardantes de disolucion, tales como parafina; aceleradores de absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetflico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolm y/o arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato sodico, y/o mezclas de los mismos; agentes colorantes; y agentes de tamponamiento.
Tambien pueden estar presentes agentes de liberacion, agentes humectantes, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes en las composiciones farmaceuticas.
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Algunos agentes de revestimiento a modo de ejemplo para comprimidos, capsulas, pfldoras y similares, incluyen los usados para revestimientos entericos, tales como acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, copoKmeros de acido metacnlico-ester de acido metacnlico, acetato trimelitato de celulosa, carboximetil etil celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa y similares. Algunos ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfato sodico, metabisulfato sodico, sulfito sodico y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y agentes quelantes de metales, tales como acido cftrico, acido etilendiamintetraacetico, sorbitol, acido tartarico, acido fosforico, y similares.
Las composiciones tambien se pueden formular para proporcionar una liberacion lenta o controlada del agente activo usando, a modo de ejemplo, hidroxipropil metil celulosa en proporciones variables u otras matrices polimericas, liposomas y/o microesferas. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden contener agentes de opacidad y se pueden formular de manera que liberen el agente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Algunos ejemplos de composiciones de embebido que se pueden usar incluyen sustancias polimericas y ceras. El agente activo tambien puede estar en forma microencapsulada, opcionalmente con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificacion lfquidas adecuadas para administracion oral incluyen, a modo de ilustracion, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Las formas de dosificacion lfquidas comprenden por lo general el agente activo y un diluyente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulgentes, tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo, aceites de semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y las mezclas de los mismos. Las suspensiones pueden contener agentes de suspension tales como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, esteres de polioxietileno sorbitol y sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y las mezclas de los mismos.
Cuando se destinan a administracion oral, las composiciones farmaceuticas de la invencion se pueden envasar en una forma de dosificacion unitaria. La expresion "forma de dosificacion unitaria" se refiere a una unidad ffsicamente separada adecuada para la dosificacion a un paciente, es decir, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del agente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado ya sea solo o en combinacion con una o mas unidades adicionales. Por ejemplo, tales formas de dosificacion unitaria pueden ser capsulas, comprimidos, pfldoras, y similares.
En otra realizacion, las composiciones de la invencion son adecuadas para administracion inhalada, y estaran por lo general en forma de un aerosol o un polvo. Tales composiciones se administran generalmente usando dispositivos de suministro bien conocidos, tales como un nebulizador, polvo seco, o un inhalador de dosis medida. Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire de alta velocidad que hace que la composicion se pulverice en una niebla que se transporta al tracto respiratorio del paciente. Una formulacion de nebulizador a modo de ejemplo comprende el agente activo disuelto en un vehfculo para formar una solucion, o micronizado o combinado con un vehfculo para formar una suspension de partfculas micronizadas de tamano respirable. Los inhaladores de polvo seco administran el agente activo en forma de un polvo de flujo libre que se dispersa en una corriente de aire del paciente durante la inspiracion. Una formulacion de polvo seco a modo de ejemplo comprende el agente activo mezclado en seco con un excipiente tal como lactosa, almidon, manitol, dextrosa, acido polilactico, polilactida-co-glicolido, y las combinaciones de los mismos. Los inhaladores de dosis medida descargan una cantidad medida del agente activo usando un gas propelente comprimido. Una formulacion de dosis medida a modo de ejemplo comprende una solucion o suspension del agente activo en un propelente licuado, tal como un clorofluorocarbono o hidrofluoroalcano. Algunos componentes opcionales de tales formulaciones incluyen codisolventes, tales como etanol o pentano, y tensioactivos, tales como trioleato de sorbitan, acido oleico, lecitinas, glicerina, y lauril sulfato sodico. Tales composiciones se preparan por lo general por adicion de hidrofluoroalcano enfriado o presurizado a un envase adecuado que contiene el agente activo, etanol (si estuviera presente) y el tensioactivo (si estuviera presente). Para preparar una suspension, el agente activo se microniza y a continuacion se combina con el propelente. Alternativamente, se puede preparar una formulacion de suspension mediante secado por pulverizacion de un revestimiento de tensioactivo sobre partfculas mecanizadas del agente activo. A continuacion, la formulacion se carga en una lata de aerosol, que forma una parte del inhalador.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar por via parenteral (por ejemplo, mediante inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal). Para tal administracion, el agente activo se proporciona en una solucion, suspension, o emulsion esteril. Algunos disolventes a modo de ejemplo para preparar tales formulaciones incluyen agua, solucion salina, alcoholes de bajo peso molecular tales como propilenglicol, polietilenglicol, aceites, gelatina, esteres de acidos grasos tales como oleato de etilo, y similares. Las formulaciones parenterales tambien pueden contener uno o mas antioxidantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, agentes humectantes, emulgentes, y agentes dispersantes. Los tensioactivos, agentes estabilizantes adicionales o agentes de ajuste de pH (acidos, bases o tampones) y antioxidantes son particularmente utiles para proporcionar estabilidad a la formulacion, por ejemplo, para minimizar o evitar la hidrolisis de las uniones ester y amida que pueden estar presentes en el compuesto. Estas formulaciones se pueden convertir en esteriles mediante el uso de
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un medio inyectable esteril, un agente esterilizante, filtracion, y radiacion, o calor. En una realizacion particular, la formulacion parenteral comprende una solucion acuosa de ciclodextrina como el vetffculo farmaceuticamente aceptable. Algunas ciclodextrinas adecuadas incluyen moleculas dclicas que contienen seis o mas unidades de a-D- glucopiranosa unidas en las posiciones 1,4 mediante uniones como en amilasa, p-ciclodextrina o cicloheptaamilosa. Algunas ciclodextrinas a modo de ejemplo incluyen derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropil y sulfobutil eter ciclodextrinas tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina y sulfobutil eter p-ciclodextrina. Algunos tampones a modo de ejemplo para tales formulaciones incluyen tampones basados en acido carboxflico tales como soluciones de tampon citrato, lactato y maleato.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar por via transdermica usando sistemas y excipientes de suministro transdermicos conocidos. Por ejemplo, el compuesto se puede mezclar con potenciadores de permeacion, tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcan-2-onas y similares, y se incorporan en un parche o sistema de suministro similar. Si se desea, se pueden usar algunos excipientes adicionales que incluyen agentes gelificantes, emulgentes y tampones, en tales composiciones transdermicas.
Agentes secundarios
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles como el unico tratamiento de una enfermedad o se pueden combinar con uno o mas agentes terapeuticos adicionales con el fin de obtener el efecto terapeutico deseado. De ese modo, en una realizacion, las composiciones farmaceuticas de la invencion contienen otros farmacos que se administran conjuntamente con un compuesto de la invencion. Por ejemplo, la composicion puede comprender ademas uno o mas farmacos (tambien denominados "agente o agentes secundarios"). Tales agentes terapeuticos se conocen bien en la tecnica, e incluyen antagonistas del receptor de adenosina, antagonistas del receptor adrenergico a, antagonistas del receptor adrenergico pi, agonistas del receptor adrenergico p2, antagonistas del receptor adrenergico p/antagonistas del receptor ai de doble accion, destructores del producto final de glicacion avanzada, antagonistas de aldosterona, inhibidores de aldosterona sintasa, inhibidores de aminopeptidasa N, androgenos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/inhibidores de neprilisina de accion doble, activadores y estimuladores de la enzima 2 convertidora de angiotensina, vacunas de angiotensina II, anticoagulantes, agentes antidiabeticos, agentes antidiarreicos, agentes antiglaucoma, agentes antilipfdicos, agentes antinociceptivos, agentes antitromboticos, antagonistas del receptor ATi y antagonistas del receptor ATi/inhibidores de neprilisina de doble accion y bloqueantes multifuncionales del receptor de angiotensina, antagonistas del receptor de bradiquinina, bloqueantes del canal de calcio, inhibidores de quimasa, digoxina, diureticos, agonistas de dopamina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, estrogenos, agonistas y/o antagonistas del receptor de estrogenos, inhibidores de recaptacion de monoamina, relajantes musculares, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptidos natriureticos, inhibidores de neprilisina, donadores de oxido mtrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de N-metil d- aspartato, agonistas de receptor opioide, inhibidores de fosfodiesterasa, analogos de prostaglandina, agonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de renina, inhibidores selectivos de recaptacion de serotonina, bloqueantes del canal de sodio, estimuladores y activadores de guanilato ciclasa soluble, antidepresivos tridclicos, antagonistas del receptor de vasopresina, y las combinaciones de los mismos. Algunos ejemplos espedficos de estos agentes se detallan en el presente documento.
Por lo tanto, en otro aspecto mas de la invencion, una composicion farmaceutica comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo, y un vetffculo farmaceuticamente aceptable. Tambien se pueden incluir un tercer, cuarto, etc. agentes activos en la composicion. En terapia de combinacion, la cantidad del compuesto de la invencion que se administra, asf como la cantidad de los agentes secundarios, puede ser menor que la cantidad administrada por lo general en monoterapia.
Los compuestos de la invencion se pueden mezclar ffsicamente con el segundo agente activo para formar una composicion que contiene ambos agentes; o cada agente puede estar presente en composiciones separadas y distintas que se administran al paciente simultaneamente o en momentos distintos. Por ejemplo, un compuesto de la invencion se puede combinar con un segundo agente activo usando procedimientos y equipo convencionales para formar una combinacion de agentes activos que comprende un compuesto de la invencion y un segundo agente activo. Ademas, los agentes activos se pueden combinar con un vetffculo farmaceuticamente aceptable para formar una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion, un segundo agente activo y un vetffculo farmaceuticamente aceptable. En esta realizacion, los componentes de la composicion se mezclan por lo general para crear una mezcla ffsica. La mezcla ffsica se administra continuacion en una cantidad terapeuticamente eficaz usando cualquiera de las rutas descritas en el presente documento.
Alternativamente, los agentes activos pueden permanecer separados y distintos antes de la administracion al paciente. En esta realizacion, los agentes no se mezclan ffsicamente juntos antes de la administracion sino que se administran simultaneamente o en momentos distintos en composiciones separadas. Tales composiciones se pueden envasar por separado o se pueden envasar juntas en un kit. Cuando se administran en momentos distintos, el agente secundario se administra por lo general menos de 24 horas despues de la administracion del compuesto de la invencion, variando en algun punto desde concurrente con la administracion del compuesto de la invencion a aproximadamente 24 horas despues de la dosis. Esto tambien se denomina administracion secuencial. De ese
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modo, un compuesto de la invencion se puede administrar por via oral simultanea o secuencialmente con otro agente activo usando dos comprimidos, con un comprimido para cada agente activo, donde secuencial puede significar administrarse inmediatamente despues de la administracion del compuesto de la invencion o en algun momento predeterminado posterior (por ejemplo, una hora despues o tres horas despues). Tambien se contempla que el agente secundario se pueda administrar mas de 24 horas despues de la administracion del compuesto de la invencion. Alternativamente, la combinacion se puede administrar mediante diferentes rutas de administracion, es decir, una por via oral y la otra por inhalacion.
En una realizacion, el kit comprende una primera forma de dosificacion que comprende un compuesto de la invencion y al menos una forma de dosificacion adicional que comprende uno o mas de los agentes secundarios expuestos en el presente documento, en cantidades suficientes para llevar a cabo los metodos de la invencion. La primera forma de dosificacion y la segunda (o tercera, etc.) forma de dosificacion comprenden conjuntamente una cantidad terapeuticamente eficaz de agentes activos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion medica en un paciente.
El agente o agentes secundarios, cuando se incluyen, estan presentes en una cantidad terapeuticamente eficaz de modo que se administran por lo general en una cantidad que produce un efecto terapeuticamente beneficioso cuando se administran conjuntamente con un compuesto de la invencion. El segundo agente puede estar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, solvato, estereoisomero opticamente puro, etc. El agente secundario tambien puede estar en forma de un profarmaco, por ejemplo, un compuesto que tiene un grupo acido carboxflico que se ha esterificado. De ese modo, se pretende que los agentes secundarios que se enumeran en el presente documento incluyen la totalidad de tales formas, y estan disponibles en el mercado o se pueden preparar usando procedimientos y reactivos convencionales.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de adenosina, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a, naxifilina, rolofilina, SLV-320, teofilina, y tonapofilina.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista receptor adrenergico a, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a, doxazosina, prazosina, tamsulosina, y terazosina.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un antagonista de receptor adrenergico pi ("pi bloqueantes"). Algunos pi bloqueantes representativos incluyen, pero no se limitan a, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol tal como succinato de metoprolol y tartrato de metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, y las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el agonista de pi se selecciona entre atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, sotalol, y las combinaciones de los mismos. Por lo general, el pi bloqueante se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2-900 mg por dosis.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista de receptor adrenergico p2, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a, albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoetarina, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, terbutalina, vilanterol, y similares. Por lo general, el agonista de receptor adrenergico p2 se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 0,05-500 mg por dosis.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un destructor del producto final de glicacion avanzada (AGE), algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, alagebrio (o ALT-7ii), y TRC4i49.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de aldosterona, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a, eplerenona, espironolactona, y las combinaciones de los mismos. Por lo general, el antagonista de aldosterona se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 5-300 mg por dfa.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de aminopeptidasa N o dipeptidil peptidasa III, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, bestatina y PCi8 (2-amino-4-metilsulfonil butano tiol, metionina tiol).
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Algunos inhibidores de ACE representativos incluyen, pero no se limitan a, acupril, alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril,
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fosinoprilat, imidapril, lisinopril, moexipril, monopril, moveltipril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, acetato de saralasina, espirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion particular, el inhibidor de ACE se selecciona entre: benazepril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, y las combinaciones de los mismos. Por lo general, el inhibidor de ACE se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 1-150 mg por dfa. En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de doble accion de la enzima convertidora de angiotensina/neprilisina (ACE/NEP), algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a: AVE-0848 (acido (4S, 7S, 726R)-7-[3-metil-2(S)-sulfanilbutiramido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]-benzazepina-4- carboxflico); AVE-7688 (ilepatril) y su compuesto precursor; BMS-182657 (acido 2-[2-oxo-3(S)-[3-fenil-2(S)- sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il]acetico); CGS-35601 (N-[1-[4-metil-2(S)-
sulfanilpentanamido]ciclopentilcarbonil]-L-triptofano); fasidotril; fasidotrilato; enalaprilat; ER-32935 (acido (3R,6S,9aR)-6-[3(S)-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]-5-oxoperhidrotiazolo[3,2-a]azepina-3-carbox^lico); gempatrilat; MDL-101264 (acido (4s,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b- octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carbox^lico); MDL-101287 (acido [4S-[4a,7a(R*),12bp]]-7-[2-(carboximetil)-3- fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carbox^lico); omapatrilat; RB-105 (N-[2(S)-(mercaptometil)-3(R)-fenilbutil]-L-alanina); sampatrilat; SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2-hidroxifenil)-3-(3-
mercaptopropionil)tiazolidin-4-ilcarbonil]-L-fenilalanina); Sch-50690 (N-[1(S)-carboxi-2-[N2-(metanosulfonil)-L-
lisilamino]etil]-L-valil-L-tirosina); y tambien se pueden incluir las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el inhibidor de ACE/NEP se selecciona entre: AVE-7688, enalaprilat, fasidotril, fasidotrilato, omapatrilat, sampatrilat, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un activador o estimulador de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con una vacuna de angiotensina II, algunos ejemplos de la cual incluyen, pero no se limitan a ATR12181 y CYT006-AngQb.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un anticoagulante, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a: cumarinas tales como warfarina; heparina; y inhibidores directos de trombina tales como argatroban, bivalirudina, dabigatran, y lepirudina.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente antidiabetico. Algunos agentes antidiabeticos representativos incluyen farmacos inyectables asf como farmacos eficaces por via oral, y las combinaciones de los mismos. Algunos ejemplos de farmacos inyectables incluyen, pero no se limitan a, insulina y derivados de insulina. Algunos ejemplos de farmacos eficaces por via oral incluyen, pero no se limitan a: biguanidas tales como metformina; antagonistas de glucagon; inhibidores de a-glucosidasa tales como acarbosa y miglitol; inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (inhibidores de DPP-IV) tales como alogliptina, denagliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, y vildagliptina; meglitinidas tales como repaglinida; oxadiazolidinadionas; sulfonilureas tales como clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburida, y tolazamida; tiazolidinadionas tales como pioglitazona y rosiglitazona; y las combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con tratamientos antidiarreicos. Algunas opciones de tratamiento representativas incluyen, pero no se limitan a, soluciones de rehidratacion oral (ORS), loperamida, difenoxilato, y subsalicilato de bismuto.
En otra realizacion mas, un compuesto de la invencion se administra en combinacion con un agente antiglaucoma. Algunos agentes antiglaucoma representativos incluyen, pero no se limitan a: agonistas a adrenergicos tales como brimonidina; antagonistas de receptor adrenergico pi; pi bloqueantes topicos tales como betaxolol, levobunolol, y timolol; inhibidores de anhidrasa carbonica tales como acetazolamida, brinzolamida, o dorzolamida; agonistas colinergicos tales como cevimelina y DMXB-anabaseina; compuestos de epinefrina; mioticos tales como pilocarpina; y analogos de prostaglandina.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente antilipfdicos. Algunos agentes antilipfdicos representativos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de protema de transferencia de ester de colesterilo (CETPs) tales como anacetrapib, dalcetrapib, y torcetrapib; estatinas tales como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina; y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente antitrombotico. Algunos agentes antitromboticos representativos incluyen, pero no se limitan a: aspirina; agentes antiplaquetarios tales como clopidogrel, prasugrel, y ticlopidina; heparina, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor ATi, tambien conocidos como bloqueantes del receptor de tipo 1 de angiotensina II (ARB). Algunos ARB representativos incluyen, pero no se limitan a, abitesartan, azilsartan (por ejemplo, azilsartan medoxomilo), bencillosartan, candesartan, candesartan cilexetilo, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, EXP3174, fonsartan, forasartan, glicilosartan, irbesartan, isoteolina, losartan, medoximilo, milfasartan, olmesartan (por ejemplo,
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olmesartan medoxomilo), opomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasin, sarmesin, TAK-591, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan, y las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el ARB se selecciona entre azilsartan medoxomilo, candesartan cilexetilo, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan medoxomilo, saprisartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, y las combinaciones de los mismos. Algunas sales y/o profarmacos a modo de ejemplo incluyen candesartan cilexetilo, mesilato de eprosartan, sal de potasio de losartan, y olmesartan medoxomilo. Por lo general, el ARB se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 4-600 mg por dosis, con dosificaciones diarias a modo de ejemplo que vanan de 20-320 mg por dfa.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un agente de doble accion, tal como un antagonista del receptor ATi/inhibidor de neprilisina (ARB/NEP), algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que se describen en los documentos de Publicacion de Patente de Estados Unidos con numeros 2008/0269305 y 2009/0023228, ambos de Allegretti et al. presentados el 23 abril de 2008, tales como el compuesto, acido 4'-{2-etoxi-4-etil-5-[((S)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-metil]imidazol-1-il-metil}-3'-
fluorobifenil-2-carboxflico.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con bloqueantes multifuncionales del receptor de angiotensina como se describe en Kurtz & Klein (2009) Hypertension Research 32:826-834.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de bradiquinina, por ejemplo, icatibant (HOE-140). Se espera que esta terapia de combinacion pueda presentar la ventaja de prevenir angioedema u otras consecuencias no deseadas de niveles elevados de bradiquinina
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un bloqueante del canal de calcio. Algunos bloqueantes del canal de calcio representativos incluyen, pero no se limitan a, amlodipina, anipamilo, aranipina, barnidipina, benciclano, benidipina, bepridil, clentiazem, cilnidipina, cinarizina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenona, felodipina, fendilina, flunarizina, gallopamil, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lidoflazina, lomerizina, manidipina, mibefradil, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, perhexilina, prenilamina, riosidina, semotiadilo, terodilina, tiapamilo, verapamilo, y las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el bloqueante del canal de calcio se selecciona entre amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, riosidina, verapamilo, y las combinaciones de los mismos. Por lo general, el bloqueante del canal de calcio se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2-500 mg por dosis.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de quimasa, tal como TPC-806 y 2-(5-formilamino-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidina-1-il)-N-[{3,4-dioxo-1-fenil-7-(2-piridiloxi)}-2- heptil]acetamida (NK3201).
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un diuretico. Algunos diureticos representativos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de anhidrasa carbonica tales como acetazolamida y diclorfenamida; diureticos de bucle, que incluyen derivados de sulfonamida tales como acetazolamida, ambusida, azosermida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexolone, disulfamida, etoxzolamida, furosemida, mefrusida, metazolamida, piretanida, torsemida, tripamida, y xipamida, asf como diureticos no sulfonamidas tales como acido etacrmico y otros compuestos del acido fenoxiacetico tales como acido tiemlico, indacrinona y quincarbato; diureticos osmoticos tales como manitol; diureticos ahorradores de potasio, que incluyen antagonistas de aldosterona tales como espironolactona, e inhibidores del canal de Na+ tales como amilorida y triamtereno; diureticos de tiazida y de tipo tiazida tales como altiazida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benzotiazida, butiazida, clortalidona, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitiazida, etiazida, fenquizona, flumetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, meticrano, metolazona, paraflutizida, politiazida, quinetazona, teclotiazida, y triclorometiazida; y las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el diuretico se selecciona entre amilorida, bumetanida, clorotiazida, clortalidone, diclorfenamida, acido etacrmico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, metolazona, torsemida, triamtereno, y las combinaciones de los mismos. El diuretico se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 5-50 mg por dfa, mas habitualmente 6-25 mg por dfa, siendo las dosificaciones habituales 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg por dfa.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar con un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina (ECE), algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a, fosforamidona, CGS 26303, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion particular, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de endotelina. Algunos antagonistas del receptor de endotelina representativos incluyen, pero no se limitan a: antagonistas selectivos del receptor de endotelina que afectan a los receptores A de endotelina, tales como avosentan, ambrisentan, atrasentan, BQ-123, clazosentan, darusentan, sitaxentan, y zibotentan; y antagonistas dobles del receptor de endotelina que afectan a receptores de endotelina tanto A como B, tales como bosentan, macitentan, tezosentan).
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En otra realizacion mas, un compuesto de la invencion se administra en combinacion con uno o mas inhibidores de HMG-CoA reductasa, que tambien se conocen como estatinas. Algunas estatinas representativas incluyen, pero no se limitan a, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de recaptacion de monoamina, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, inhibidores de recaptacion de norepinefrina tales como atomoxetina, buproprion y el metabolito de buproprion hidroxibuproprion, maprotilina, reboxetina, y viloxazina; inhibidores selectivos de recaptacion de serotonina (SSRI) tales como citalopram y el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito desmetilado de fluoxetina norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina desmetilsertralina; inhibidores dobles de recaptacion de serotonina-norepinefrina (SNRI) tales como bicifadina, duloxetina, milnacipran, nefazodona, y venlafaxins; y las combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un relajante muscular, algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a: carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un peptido o analogo natriuretico, algunos ejemplos del cual incluyen pero no se limitan a: carperitida, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, nesiritida, PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), ularitida, cenderitida, y los compuestos que se describen en Ogawa et al. (2004) J.Biol.Chem. 279:28625-31. Estos compuestos tambien se denomina antagonistas del receptor A de peptido natriuretico (NPR-A). En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de eliminacion de peptido natriuretico (NPR-C) tal como SC-46542, cANF (4-23), y AP- 811 (Veale (2000) Bioorg Med Chem Lett 10:1949-52). Por ejemplo, AP-811 ha mostrado sinergia cuando se combina con el inhibidor de NEP, tiorfano (Wegner (1995) Clin.Ex-per.Hipert. 17:861-876).
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de neprilisina (NEP). Algunos inhibidores de NEP representativos incluyen, pero no se limitan a: AHU-377; candoxatril; candoxatrilat; dexecadotril (ester de bencilo de (+)-N-[2(R)-(acetiltiometil)-3-fenilpropionil]glicina); CGS-24128 (acido
3- [3-(bifenil-4-il)-2-(fosfonometilamino)propionamido]propionico); CGS-24592 (acido (S)-3-[3-(bifenil-4-il)-2-
(fosfonometilamino)propionamido]propionico); CGS-25155 (ester de bencilo de N-[9(R)-(acetiltiometil)-10-oxo-1- azaciclodecan-2(S)-ilcarbonil]-4(R)-hidroxi-L-prolina); derivados del acido 3-(1-carbamoilciclohexil)propionico descritos en el documento de Patente WO 2006/027680 de Hepworth et al. (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)-bencil-3- (N-hidroxicarbamoil)propionil-L-isoleucil-L-leucina); ecadotril; fosforamidona; retrotiorfan; RU-42827 (2-
(mercaptometil)-N-(4-piridinil)bencenopropionamida); RU-44004 (N-(4-morfolinil)-3-fenil-2-
(sulfanilmetil)propionamida); SCH-32615 ((S)-N-[N-(1-carboxi-2-feniletil)-L-fenilalanil]-p-alanina) y su profarmaco SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-p-alanina); sialorfina; SCH-42495 (ester de etilo de N-[2(S)-(acetilsulfanilmetil)-3-(2-metilfenil)pro-pionil]-L-metionina); espinorfina; SQ- 28132 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]leucina); sQ-28603 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-p- alanina); sQ-29072 (acido 7-[[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenil-propil]amino]heptanoico); tiorfano y su profarmaco racecadotril; UK-69578 (acido cis-4-[[[1-[2-carboxi-3-(2-metoxietoxi)propil]ciclopentil]carbonil]amino] ciclohexanocarboxflico); UK-447,841 (acido 2-{1-[3-(4-clorofenil)propil-carbamoil]-ciclopentilmetil}-4-metoxibutmco); UK-505,749 (acido (R)-2-metil-3-{1-[3-(2-metilbenzotiazol-6-il)propilcarbamoil]ciclopentil}propionico); acido 5-bifenil-
4- il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico y ester de etilo del acido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)- 2-metilpentanoico (documento de Patente WO 2007/056546); daglutril [acido (3S,2’R)-3-{1-[2’-(etoxicarbonil)-4’- fenilbutil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-acetico] descrito en el documento de Patente WO 2007/106708 de Khder et al. (Novartis AG); y las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el inhibidor de NEP se selecciona entre AHU-377, candoxatril, candoxatrilat, CGS-24128, fosforamidona, SCH-32615, SCH-34826, SQ-28603, tiorfano, y las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el inhibidor de NEP es un compuesto tal como daglutril o CGS-26303 (acido [N-[2-(bifenil-4-il)-1(S)-(1H- tetrazol-5-il)etil]amino]metilfosfonico), que que tiene actividad de inhibidor de la enzima convertidora de endotelina (ECE) asf como de NEP. Tambien se pueden usar otros compuestos de doble accion de ECE/NEP. El inhibidor de NEP se administrara en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 20-800 mg por dfa, con dosificaciones diarias habituales que vanan de 50-700 mg por dfa, mas habitualmente 100-600 o 100-300 mg por dfa.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un donador de oxido mtrico, algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a nicorandil; nitratos organicos tales como tetranitrato de pentaeritritol; y sidnoniminas tales como linsidomina y molsidomina.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Algunos AINE representativos incluyen, pero no se limitan a: acemetacina, acido acetilsalidlico, alclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, amiprilosa, aloxiprina, anirolaco, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperlona, broperamol, acido bucloxico, carprofeno, clidanaco, diclofenaco, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolaco, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenaco, acido fenclozico, fenoprofeno, fentiazaco, feprazona, acido flufenamico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenaco, ibufenaco,
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ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepaco, isoxicam, ketoprofeno, ketorolaco, lofemizol, lornoxicam, meclofenamato, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, acido niflumico, oxaprozina, oxpinaco, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindaco, suprofeno, tenoxicam, tiopinaco, acido tiaprofenico, tioxaprofeno, acido tolfenamico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepiraco, y las combinaciones de los mismos. En una realizacion particular, el AINE se selecciona entre etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista del receptor de N-metil d-aspartato (NMDA), algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, amantadina, dextrometorfano, dextropropoxifeno, ketamina, ketobemidona, memantina, metadona, etc.
En aun otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista de receptor opioide (tambien denominados analgesicos opioides). Algunos agonistas de receptor opioide representativos incluyen, pero no se limitan a: buprenorfina, butorfanol, codema, dihidrocodema, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levalorfano, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, nalorfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno, tramadol, y las combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el agonista de receptor opioide se selecciona entre codema, dihidrocodema, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona, oximorfona, tramadol, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion particular, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), particularmente un inhibidor de PDE-V. Algunos inhibidores de PDE-V representativos incluyen, pero no se limitan a, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo (Revatio®), tadalafilo (Adcirca®), vardenafilo (Levitra®), y udenafilo.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un analogo de prostaglandina (tambien denominados prostanoides o analogos de prostaciclina). Algunos analogos de prostaglandina representativos incluyen, pero no se limitan a, beraprost sodico, bimatoprost, epoprostenol, iloprost, latanoprost, tafluprost, travoprost, y treprostinil, siendo bimatoprost, latanoprost, y tafluprost de particular interes.
En otra realizacion mas, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista de receptor de prostaglandina, algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a, bimatoprost, latanoprost, travoprost, etc.
Los compuestos de la invencion tambien se pueden administrar en combinacion con un inhibidor de renina, algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a, aliskiren, enalkiren, remikiren, y las combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un inhibidor selectivo de recaptacion de serotonina (SSRI). Algunos SSRI representativos incluyen, pero no se limitan a: citalopram y el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito desmetilado de fluoxetina norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina desmetilsertralina, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un agonista de receptor de serotonina 5-HTid, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, triptanos tales como almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan rizatriptan, sumatriptan, y zolmitriptan.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un bloqueante del canal de sodio, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, carbamazepina, fosfenitoma, lamotrigina, lidocama, mexiletino, oxcarbazepina, fenitoma, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un estimulador o activador de guanilato ciclasa soluble, algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a ataciguat, riociguat, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antidepresivo tridclico (TCA), algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, amitriptilina, amitriptilinoxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina, imipraminoxido, lofepramina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina, y las combinaciones de los mismos.
En una realizacion, los compuestos de la invencion se administran en combinacion con un antagonista de receptor de vasopresina, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustracion y no de limitacion, conivaptan y tolvaptan.
Los agentes terapeuticos secundarios combinados tambien pueden ser utiles en una terapia de combinacion adicional con los compuestos de la invencion. Por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden combinar con
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un diuretico y un ARB, o un bloqueante del canal de calcio y un ARB, o un diuretico y un inhibidor de ACE, o un bloqueante de canal de calcio y una estatina. Algunos ejemplos espedficos incluyen, una combinacion del inhibidor de ACE enalapril (en la forma de sal de maleato) y el diuretico hidroclorotiazida, que se comercializa con el nombre comercial Vaseretic®, o una combinacion del bloqueante de canal de calcio amlodipina (en la forma de sal de besilato) y el ARB olmesartan (en la forma de profarmaco medoxomilo), o una combinacion de un bloqueante de canal de calcio y una estatina, todos los cuales se pueden usar con los compuestos de la invencion. Tambien pueden ser utiles en terapia de combinacion otros agentes terapeuticos tales como agonistas del receptor adrenergico a2 y antagonistas del receptor de vasopresina. Algunos agonistas del receptor adrenergico a2 a modo de ejemplo incluyen clonidina, dexmedetomidina, y guanfacina.
Las siguientes formulaciones ilustran composiciones farmaceuticas representativas de la invencion.
Capsulas de gelatina dura a modo de ejemplo para administracidn oral
Se mezclan minuciosamente un compuesto de la invencion (50 g), 440 g de lactosa secada por pulverizacion y 10 g de estearato de magnesio. La composicion resultante se carga a continuacion en capsulas de gelatina dura (500 mg de composicion por capsula). Alternativamente, se mezcla minuciosamente un compuesto de la invencion (20 mg) con almidon (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato de magnesio (2 mg). A continuacion, la mezcla se hace pasar a traves de un tamiz U.S. de malla N.° 45 y se carga en una capsula de gelatina dura (200 mg de composicion por capsula).
Alternativamente, se mezclan minuciosamente un compuesto de la invencion (30 g), un agente secundario (20 g), 440 g de lactosa secada por pulverizacion y 10 g de estearato de magnesio, y se procesan como se ha descrito anteriormente.
Formulacion de capsula de gelatina a modo de ejemplo para administracidn oral
Se mezclan minuciosamente un compuesto de la invencion (100 mg) con monooleato de polioxietileno sorbitan (50 mg) y almidon en polvo (250 mg). La mezcla se carga a continuacion en una capsula de gelatina (400 mg de composicion por capsula). Alternativamente, se mezclan minuciosamente un compuesto de la invencion (70 mg) y un agente secundario (30 mg) con monooleato de polioxietileno sorbitan (50 mg) y almidon en polvo (250 mg), y la mezcla resultante se carga en una capsula de gelatina (400 mg de composicion por capsula).
Alternativamente, se mezcla minuciosamente un compuesto de la invencion (40 mg) con celulosa microcristalina (Avicel PH 103; 259,2 mg) y estearato de magnesio (0,8 mg). La mezcla se carga a continuacion en una capsula de gelatina (Tamano n.° 1, Blanca, Opaca) (300 mg de composicion por capsula).
Formulacion de comprimido a modo de ejemplo para administracidn oral
Se hacen pasar a traves de un tamiz U.S. de malla N.° 20 un compuesto de la invencion (10 mg), almidon (45 mg) y celulosa microcristalina (35 mg) y se mezclan minuciosamente. Los granulos producidos de ese modo se secan a 50-60 °C y se hacen pasar a traves de un tamiz U.S. de malla N.° 16. Se mezcla una solucion de polivinilpirrolidona (4 mg en forma de una solucion al 10% en agua esteril) con carboximetil almidon sodico (4,5 mg), magnesio estearato (0,5 mg), y talco (1 mg), y esta mezcla se hace pasar a continuacion a traves de un tamiz U.S. de malla N.° 16. A continuacion se anaden el carboximetil almidon sodico, el estearato de magnesio y el talco a los granulos. Despues de mezclar, la mezcla se comprime en una maquina de comprimidos para proporcionar un comprimido que pesa 100 mg.
Alternativamente, se mezcla minuciosamente un compuesto de la invencion (250 mg) con celulosa microcristalina (400 mg), dioxido de silicio ahumado (10 mg), y acido estearico (5 mg). La mezcla se comprime a continuacion para formar comprimidos (665 mg de composicion por comprimido).
Alternativamente, se mezcla minuciosamente un compuesto de la invencion (400 mg) con almidon de mafz (50 mg), croscarmelosa sodica (25 mg), lactosa (120 mg), y estearato de magnesio (5 mg). La mezcla se comprime a continuacion para formar un comprimido de ranura individual (600 mg de composicion por comprimido).
Alternativamente, se mezcla minuciosamente un compuesto de la invencion (100 mg) con almidon de mafz (100 mg) con una solucion acuosa de gelatina (20 mg). La mezcla se seca y se muele hasta un polvo fino. A continuacion se mezclan celulosa microcristalina (50 mg) y estearato de magnesio (5 mg) con la formulacion de gelatina, se granulan y la mezcla resultante se comprime para formar comprimidos (100 mg del compuesto de la invencion por comprimido).
Formulacion de suspension a modo de ejemplo para administracidn oral
Se mezclan los siguientes ingredientes para formar una suspension que contiene 100 mg del compuesto de la invencion por 10 ml de suspension:
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Ingredientes
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Compuesto de la invencion
1,0 g
Acido fumarico
0,5 g
Cloruro sodico
2,0 g
Metil parabeno
0,15 g
Propil parabeno
0,05 g
Azucar granulada
25,5 g
Sorbitol (solucion al 70 %)
12,85 g
Veegum® K (silicato de magnesio y aluminio)
1,0 g
Aromatizante
0,035 ml
Colorantes
0,5 mg
Agua destilada
c.s. hasta 100 ml
Formulacion Hquida a modo de ejemplo para administracion oral
Una formulacion Ifquida adecuada es una con un tampon basado en acido carboxflico tal como soluciones de tampon citrato, lactato y maleato. Por ejemplo, se mezcla un compuesto de la invencion (que se pueden mezclar previamente con DMSO) con un tampon de citrato de amonio 100 mM y el pH se ajusta a 5, o se mezcla con una solucion de acido dtrico 100 mM y el pH se ajusta a 2. Tales soluciones tambien pueden incluir un excipiente solubilizante tal como una ciclodextrina, por ejemplo la solucion puede incluir un 10% en peso de hidroxipropil-p- ciclodextrina.
Otras formulaciones adecuadas incluyen una solucion al 5 % de NaHCO3, con o sin ciclodextrina.
Formulacion inyectable a modo de ejemplo para administracion mediante inyeccion
Se mezcla un compuesto de la invencion (0,2 g) con solucion 0,4 M de tampon de acetato sodico (2,0 ml). El pH de la solucion resultante se ajusta a 4 usando acido clorlddrico acuoso 0,5 N o hidroxido sodico acuoso 0,5 N, segun sea necesario, y a continuacion se anade suficiente agua para inyeccion para proporcionar un volumen total de 20 ml. A continuacion, la mezcla se filtra a traves de un filtro esteril (0,22 micrometros) para proporcionar una solucion esteril adecuada para administracion mediante inyeccion.
Composiciones a modo de ejemplo para administracion mediante inhalacion
Se microniza un compuesto de la invencion (0,2 mg) y a continuacion se mezcla con lactosa (25 mg). Esta mezcla mezclada se carga a continuacion en un cartucho de inhalacion de gelatina. Los contenidos del cartucho se administran usando un inhalador de polvo seco, por ejemplo.
De rapidamente, se dispersa un compuesto micronizado de la invencion (10 g) en una solucion preparada por disolucion de lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). La suspension resultante se seca por pulverizacion y a continuacion se microniza para formar una composicion micronizada que comprende partfculas que tienen un diametro medio de menos de aproximadamente 1,5 pm. La composicion micronizada se carga a continuacion en cartuchos de inhalador de dosis medida que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 500 pg del compuesto de la invencion por dosis cuando se administra mediante el inhalador.
Alternativamente, se disuelve un compuesto de la invencion (25 mg) solucion salina isotonica (125 ml) tamponada con citrato (pH 5). La mezcla se agita y se somete a ultrasonidos hasta que el compuesto se disuelve. Se comprueba y se ajusta el pH de la solucion, si fuera necesario, a pH 5 mediante la adicion lenta de NaOH acuoso 1 N. La solucion se administra usando un dispositivo nebulizador que proporciona de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 500 pg del compuesto de la invencion por dosis.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos y Preparaciones se proporcionan para ilustrar realizaciones espedficas de la invencion. Sin embargo, estas realizaciones espedficas no se pretende que limiten el alcance de la invencion de ningun modo a menos que se indique espedficamente.
5
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30
35
40
45
50
55
Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados a menos que se indique otra cosa y cualquier otra abreviatura que se use en el presente documento y no se defina tiene su significado convencional generalmente aceptado:
AcOH
DCC
DCM
DIPEA
DMAP
DMF
EDCI
Et2O
EtOAc
EtOH
HATU
HEPES
HOAt
HOBt
LiHMDS
acetico acido
diciclohexilcarbodiimida
diclorometano o cloruro de metileno
W,W-diisopropiletilamina
4-dimetilaminopiridina
W,W-dimetilformamida
W-(3-dimetilaminopropil)-W’-etilcarbodiimida
dietil eter
acetato de etilo
etanol
hexafluorofosfato de W,W,W',W'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfonico
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
1-hidroxibenzotriazol
hexametil disilazida de litio
Mca
MeCN
MeOH
(7-metoxicumarin-4-il)acilo
acetonitrilo
metanol
Pd(dppf)2Cl2 cloruro de 1,1 -bis(difenilfosfino) ferroceno paladio
PMBOH alcohol p-metoxibendlico
® '
SilicaCat DPP-Pd catalizador de difenilfosfina paladio (II) basado en sflice
TFA acido trifluoroacetico
Ti(O/-Pr)4 tetraisopropoxido de titanio
THF tetrahidrofurano
A menos que se indique otra cosa, todos los materiales, tales como reactivos, materiales de partida y disolventes, se adquirieron en fuentes comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haen, y similares) y se usaron sin purificacion adicional.
Las reacciones se procesaron en atmosfera de nitrogeno, a menos que se indique otra cosa. El progreso de la reaccion se monitorizo mediante cromatograffa en capa fina (TLC), cromatograffa lfquida de alto rendimiento anafftica (HPLC anal.), y espectrometna de masas, los detalles de las cuales se dan en los ejemplos espedficos. Los disolventes usados en HPLC analftica fueron los que siguen a continuacion: el disolvente A fue 98 % de H2O/2 % de MeCN /TFA 1,0 ml/l; el disolvente B fue 90 % de MeCN/10 % de H2O/TFA 1,0 ml/l.
Se realizo el procesamiento de las reacciones como se describe espedficamente en cada preparacion o ejemplo; habitualmente las mezclas de reaccion se purificaron por extraccion u otros metodos de purificacion tales como cristalizacion dependiente de temperatura y de disolvente, y precipitacion. Ademas, las mezclas de reaccion se purificaron de forma rutinaria por HPLC preparativa, usando por lo general empaquetamientos de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y eluyentes convencionales. El progreso de las reacciones se midio por lo general mediante cromatograffa lfquida acoplada a espectrometna de masas (LCMS). La caracterizacion de los isomeros se llevo a cabo mediante espectroscopfa de efecto Overhauser Nuclear (NOE). La caracterizacion de los productos de reaccion se llevo a cabo de forma rutinaria mediante espectrometna de masas y RMN 1H. Para la medida de RMN, las muestras se disolvieron en un disolvente deuterado (CD3OD, CDCh, o DMSO-cfe), y se adquirieron los espectros de RMN 1H con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) usando condiciones convencionales de observacion. La identificacion por espectrometna de masas de los compuestos se llevo a cabo por lo general usando un metodo de ionizacion por electronebulizacion (ESMS) con un instrumento de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API 150 EX o un instrumento de Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1200 Lc/MsD.
Preparacion 1
imagen96
Etapa 1: A una solucion de acido (R)-3-bifenil-4-il-2-f-butoxicarbonilamino-propionico (50 g, 0,1 mol), acido de Meldrum (23,3 g, 0,2 mol) y DMAP (27,8 g, 0,2 mol) en DCM anhidro (500 ml) se anadio una solucion de DCC
5
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20
25
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40
45
(33,3 g, 0,2 mol) en DCM anhidro (200 ml) durante 1 hora a -5 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a -5 °C durante 8 horas, a continuacion se refrigero durante una noche, durante la cual precipitaron cristales diminutos de diciclohexilurea. Despues de la filtracion, la mezcla se lavo con KHSO4 al 5 % (4 x 200 ml), NaCl acuoso saturado (200 ml) y se seco con refrigeracion con MgSO4 durante una noche. La solucion resultante se evaporo para producir el compuesto 1 en bruto en forma de un solido de color amarillo claro (68 g). LC-MS: [M+Na]: 490, [2M+Na]: 957.
Etapa 2: A una solucion del compuesto 1 en bruto (68 g, 0,1 mol) en DCM anhidro (1 l) se anadio AcOH (96,8 g, 1,6 mol) a -5 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a -5 °C durante 0,5 horas, y a continuacion se anadio en pequenas porciones NaBH4 (13,9 g, 0,4 mol) durante 1 hora. Despues de agitar a -5 °C durante un periodo adicional de 1 hora, se anadio NaCl acuoso saturado (300 ml). La fase organica se lavo con NaCl acuoso saturado (2 x 300 ml) y agua (2 x 300 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro, y se concentro para dar el producto en bruto que se purifico adicionalmente por cromatograffa (hexanos:EtOAc = 5:1) para producir el compuesto del fftulo en forma de un solido de color amarillo claro (46 g). LC-MS: [M+Na]: 476, [2M+Na]: 929.
Preparacion 2
Ester de etilo del acido ff?)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-2-metil-pentanoico
imagen97
Etapa 1: A una solucion de ester de f-butilo del acido [(S)-1-bifenil-4-ilmetil-2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5- il)-etil]-carbamico (46 g, 0,1 mol) en alcohol terc-bufflico (100 ml) se anadio yoduro de dimetilmetilenimonio (46,3 g, 0,3 mol) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a 65 °C y se agito a esta temperatura durante 16 horas. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro para dar el producto en bruto que se purifico adicionalmente por cromatograffa (hexanos:EtOAc = 20:1~10:1) para producir el compuesto 1 en forma de un solido de color amarillo claro (18 g). LC-MS: [M+Na]: 460, [2M+Na]: 897.
Etapa 2: A una solucion del compuesto 1 (18 g, 44 mmol) en acetona (430 ml) y agua (22 ml) se anadio Rojo Sudan como indicador. Se introdujo una atmosfera de ozono en la mezcla a 0 °C hasta que el color del Rojo Sudan desaparecio. Se anadio sulfuro de dimetilo (45 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. A continuacion, la mezcla se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa (hexanos:EtOAc = 15:1~7:1) para producir el compuesto 2 en forma de un solido de color amarillo claro (9,5 g). LC-MS: [M+H]: 434, [2M+H]: 845.
imagen98
Etapa 3: A una solucion del compuesto 2 (9,5 g, 23 mmol) en THF anhidro (120 ml) se anadio una solucion de bromuro de metil-magnesio en tHf (9,2 ml, 28 mmol) a -70 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a - 60 °C durante 3 horas y la reaccion se interrumpio a continuacion con NH4Cl acuoso saturado (50 ml). La fase organica se separo y se seco sobre MgSO4. A continuacion, la mezcla se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa (hexanos:EtOAc = 10:1~5:1) para producir el compuesto 3 en forma de un aceite (7,9 g). LC-MS: [M+H]: 450, [2M+H]: 877.
Etapa 4: A una solucion del compuesto 3 (7,9 g, 18,4 mmol) en DCM anhidro (300 ml) se bombeo una atmosfera de HCl a 0 °C durante 6 horas. A continuacion, la mezcla se concentro y el residuo se lavo con Et2O anhidro para producir la sal de HCl del compuesto del fftulo en forma de un solido de color blanco (5,8 g). LC-MS: [M+H]: 364, [2M+H]: 727. RMN 1H (300 MHz, DMSO): 8 8,00-7,97 (d, 4H), 7,67-7,62 (m, 6H), 7,47-7,28 (m, 8H), 6,32 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,13-4,06 (m, 2H), 3,95-3,78 (m, 2H), 3,60 (s, 1H), 3,22-3,08 (m, 3H), 2,95-2,65 (m, 2H), 1,99-1,79 (m, 4H), 1,30-0,87 (m, 9H).
EJEMPLO 1
5
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30
imagen99
A. Ester de etilo del acido f2R4ffl-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-2-metil-4-rf3H-H.2.31triazol-4-carbonil)-aminol-pentanoico (R7 = -CH2CH3)
B. Acido f2R4ffl-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-2-metil-4-rf3H-H.2.31triazol-4-carbonil)-amino1-pentanoico (R7 = H)
Se disolvieron ester de etilo del acido (R)-4-Amino-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-2-metil-pentanoico (300 mg. 916 pmol. 1.0 eq). acido l^^-triazoM-carboxflico (114 mg. 1.0 mmol. 1.1 eq). y DIPEA (479 pl. 2.8 mmol. 3.0 eq) en DMF (6.0 ml). Se anadio HATU (383 mg. 1.0 mmol. 1.1 eq) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se dividio 50/50 y las dos soluciones se concentraron. Una parte se purifico por HPLC preparativa (10-70 % de MeCN/agua). seguido de separacion de isomeros por HPLC preparativa para producir el compuesto A (27 mg. 96 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C23H26N4O4. 423.20; encontrado 423.2.
La parte restante se disolvio en THF (2.0 ml). seguido de la adicion de monohidrato de hidroxido de litio (192 mg. 4.6 mmol) en agua (2.0 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion (~70 minutos). La reaccion se interrumpio mediante la adicion de AcOH. y a continuacion la solucion se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa (10-70% de MeCN/agua). seguido de separacion de isomeros por HPLC preparativa para producir el compuesto B (24.9 mg. 100% de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C21H22N4O4. 395.16; encontrado 395.2.
EJEMPLO 2
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos en el presente documento. y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, tambien se prepararon los compuestos que tienen la formula IIla-1:
imagen100
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
1
-OH H H C21 H22N4O4 395.16 395.2
1. Acido (2S.4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-2-metil-4-[(3H-[1.2.3]triazol-4-carbonil)-amino1-pentanoico
imagen101
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
2
-OH H H C21 H22N4O4 395.16 395.0
3
-OH Cl H C21H21ClN4O4 429,13 429,4
2. Acido (R)-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-2-metil-4-[(2H-[1,2,4]triazol-3-carboml)-amino]-pentanoico
3. Acido (R)-5-bifenil-4-il-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]triazol-3-carboml)-amino]-2-hidroxi-2-metil-pentanoico
5
R3
imagen102
-xr3r4
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
4
-OH F H C25H25FN4O4 463,17 463,0
5
-OH Cl H C25H23ClN4O4 479,14 479,0
4. Acido (R)-5-bifenil-4-il-4-[(7-fluoro-3H-benzotnazol-5-carbonil)-amino]-2-hidroxi-2-metil-pentanoico
5. Acido (R)-5-bifenil-4-il-4-[(7-cloro-3H-benzotriazol-5-carboml)-amino]-2-hidroxi-2-metil-pentanoico
10
imagen103
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
6
-OH H H C24H23N5O4 446,18 446,4
6. Acido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]tnazolo[4,5-b]pindina-6-carbonil)-amino]-pentanoico
imagen104
-XRJR4 -
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
7
-OH -OH H C22H22N2O6 411,15 411,2
8
-O-CH2CH3 -OH H C24H26N2O6 439,18 439,4
15 ,
7. Acido (R)-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-2-metil-pentanoico
8. Ester de etilo del acido (R)-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-4-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-2-metil-pentanoico
20
imagen105
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
9
-OH -OH H C23H23N3O5 422,16 422,2
10
-OH -OH H C23H23N3O5 422,16 422,2
5
10
15
20
25
30
9. Acido (2R,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-4-[(2-hidroxi-pirimidina-5-carbonil)-amino]-2-metil-pentanoico
10. Acido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroxi-4-[(2-hidroxi-pirimidina-5-carbonil)-amino]-2-metil-pentanoico
imagen106
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
11
-OH -COOH H C23H23N3O6 438,16 438,2
11. Acido 5-((7R,3S)-1-bifenil-4-ilmetil-3-carboxi-3-hidroxi-butilcarbamoil)-2H-pirazol-3-carboxflico
R\
imagen107
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
12
-OH -OH H C22H23N3O5 410,16 410,4
13
-OH -COOH H C23H23N3O6 438,16 438,2
12. Acido (R)-5-Bifenil-4-il-2-hidroxi-4-[(5-hidroxi-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-2-metil-pentanoico
13. Acido 5-((7R,3R)-1-Bifenil-4-ilmetil-3-carboxi-3-hidroxi-butilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxflico
Preparacion 3
Ester de metilo del acido 3-(N-bifenil-4-ilmetil-N'-f-butoxicarbonil-hidrazino)-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
imagen108
Etapa 1: se disolvieron 4-(bromometil)bifenilo (2,0 g, 8,1 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (1,4 ml) en DMF (40 ml). Se anadio f-butilo (2,1 g, 16,2 mmol, 2,0 eq) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (varios dfas). La mezcla se concentro parcialmente, y el residuo se repartio entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase de EtOAc se seco a continuacion sobre Na2SO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0-60% de EtOAc/hexanos con 0,5% de DIPEA) para producir el compuesto 1 (1,3 g).
Etapa 2: se disolvio el compuesto 1 (1,3 g, 4,3 mmol, 1,0 eq) en alcohol isopropflico (20,0 ml). Se anadio 2- metilglicidato de metilo (676 |jl, 1,5 eq) y la mezcla resultante se calento a 85 °C hasta que la reaccion se completo en un 70 % (varios dfas). La mezcla se repartio entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3, y a continuacion la fase de EtOAc se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0-60 % de EtOAc/hexanos con 0,1 % de DIPEA) para producir el compuesto del tftulo
(1,1 g)
EJEMPLO 3
imagen109
5
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35
A. Ester de etilo del acido 3-[N-bifenil-4-ilmetil-N'-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil- propionico (R = -CH2CH3)
B. Acido 3-rN-bifenil-4-ilmetil-N'-f3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-hidrazino1-2-hidroxi-2-metil-propi6nico (R7 = H)
Se disolvio ester de metilo del acido 3-(N-bifenil-4-ilmetil-N'-f-butoxicarbonil-hidrazino)-2-hidroxi-2-metil-propionico (400 mg, 965 mmol, 1,0 eq) en DCM (4,0 ml). Se anadio TFA (4,0 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (~1 hora). A continuacion, la mezcla se concentro. Se disolvio acido 3- hidroxiisoxazol-5-carbox^lico (137 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq) en DMF (4 ml), a continuacion se anadieron DIPEA (504 jl), HOAt (144 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq) y EDCI (188 jl) y la mezcla se agito durante 15 minutos. A esto se anadio la mezcla concentrada preparada anteriormente en DMF (4 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (-durante una noche). La mezcla de reaccion se dividio 50/50 y las dos soluciones se concentraron. Una parte se purifico por HPLC preparativa (10-70% de MeCN/agua). Se preparo una solucion de HCl en EtOH mediante la adicion de cloruro de acetilo (427 jl) a EtOH (6 ml). A continuacion se anadieron 130 mg de la parte purificada y la mezcla se agito a 50 °C hasta que la reaccion se completo (~2,5 horas). La mezcla se concentro y el producto en bruto se purifico por HPLC preparativa (10-70% de MeCN/agua) para producir el compuesto A (99,6 mg, 99% de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C23H25N3O6, 440,17; encontrado 440,4.
La parte restante se disolvio en THF (3,0 ml), seguido de la adicion de monohidrato de hidroxido de litio (202 mg, 4,8 mmol) en agua (3,0 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (~45 minutos). La reaccion se interrumpio mediante la adicion de AcOH, y a continuacion la solucion se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa (10-70% de MeCN/agua) para producir el compuesto B (58,2 mg, 97 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C21H21N3O6, 412,14; encontrado 412,4.
EJEMPLO 4
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos en el presente documento, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, tambien se prepararon los compuestos que tienen la formula IIlb-1:
imagen110
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
1
-OH H H C20H21N5O4 396,16 396,2
1. Acido 3-[N-bifenil-4-ilmetil-N'-(3H-[1,2,31triazol-4-carbonil)-hidrazino1-2-hidroxi-2-metil-propionico
imagen111
xr3r4
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
2
-OH Cl H C2qH2qCIN5O4 430,12 430,4
5
10
imagen112
XRJR4
Ej.
R1 R3 R4 F6rmula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
3
-OH -OCH3 H C22H23N3O6 426,16 426,4
3. Acido 3-[N-bifenil-4-ilmetil-N'-(3-metoxi-isoxazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
imagen113
Ej.
R1 R3 R4 F6rmula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
4
-OH -OH H C22H22N4O5 423,16 423,2
4. Acido 3-[N-bifenil-4-ilmetil-N'-(2-hidroxi-pirimidina-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
R\
imagen114
Ej.
R1 R3 R4 F6rmula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
5
-OH -OH H C21H22N4O5 411,16 411,2
6
-OH -COOH H C22H22N4O6 439,15 439,4
7
-OH -C(O)N(CH3)2 H C24H27N5O5 466,20 466,4
8
-OH H C26H29N5O5 492,22 492,4
15
20
5. Acido 3-[N-bifenil-4-ilmetil-N'-(5-hidroxi-2H-pirazol-3-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
6. Acido 5-[N’-bifeml-4-ilmetil-N’-(2-carboxi-2-hidroxi-propil)-hidrazinocarboml]-1H-pirazol-3-carboxflico
7. Acido 3-[N-bifenil-4-ilmetil-N’-(5-dimetilcarbamoil-2H-pirazol-3-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
8. Acido 3-{N-bifenil-4-ilmetil-N’-[5-(pirrolidina-1-carbonil)-2H-pirazol-3-carbonil]-hidrazino}-2-hidroxi-2-metil- propi6nico
Preparaci6n 4
Ester de metilo del acido 3-[N'-t-butoxicarbonil-N-(3’-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino1-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
5
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15
20
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30
35
imagen115
Etapa 1: se disolvieron bromuro de 4-bromobencilo (2,0 g, 8,1 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (1,4 ml) en DMF (40,0 ml). Se anadio carbazato de f-butilo (2,1 g, 16,2 mmol, 2,0 eq) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (-durante una noche). La mezcla se concentro parcialmente, y a continuacion el residuo se repartio entre EtOAc y bicarbonato sodico saturado. La fase de EtOAc se seco a continuacion sobre Na2SO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0-60 % de EtOAc/hexanos con 0,1 % de DIPEA) para producir el compuesto 1 (1,4 g).
imagen116
Etapa 2: se disolvio el compuesto 1 (720 mg, 2,4 mmol, 1,0 eq) en alcohol isopropflico (10,0 ml). Se anadio 2- metilglicidato de metilo (380 jl) y la mezcla se agito a 85 °C hasta que la reaccion se completo (varios dfas). La mezcla se repartio entre EtOAc y bicarbonato sodico saturado. Las fases de EtOAc se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para producir el compuesto 2 en bruto (890 mg), que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 3: se disolvieron el compuesto 2 (642 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq), acido 3-fluorofenilboronico (430 mg, 3,1 mmol, 2,0 eq) y K2CO3 (637 mg, 4,6 mmol) en una mezcla de THF (12,0 ml) y agua (12,0 ml). El matraz de reaccion se purgo a continuacion con nitrogeno, se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (355 mg, 307 mmol), y la mezcla de reaccion se agito a 90 °C hasta que la reaccion se completo (-durante una noche). La mezcla se diluyo con agua y a continuacion se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases de EtOAc se secaron a continuacion sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa (10-80% de MeCN/agua) para producir el compuesto del tftulo (342 mg).
EJEMPLO 5
Acido 3-[N-(3'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-hidrazino1-2-hidroxi-2-metil-propionico
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Se disolvio ester de metilo del acido 3-[N'-f-butoxicarbonil-N-(3'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil- propionico (100 mg, 231 jmol, 1,0 eq) en DCM (2,0 ml). Se anadio TFA (2,0 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (~45 minutos). A continuacion, la mezcla se concentro. Se disolvieron acido 3-hidroxiisoxazol-5-carboxflico (38,8 mg, 300 mmol, 1,3 eq) y HOAt (40,9 mg, 300 mmol, 1,3 eq) en DMF (2 ml) de DMF, a continuacion se anadio EDCI (53,2 jl) seguido de DIPEA (121 jl) y la mezcla se agito durante 30 minutos. A esto se anadio la mezcla concentrada preparada anteriormente en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (~2,5 horas). La mezcla se disolvio a continuacion en THF (2,0 ml), seguido de la adicion de monohidrato de hidroxido de litio (97,0 mg, 2,3 mmol) en agua (2,0 ml. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (~1 hora). La reaccion se
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interrumpio mediante la adicion de AcOH, a continuacion la solucion se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa (10-70 % de MeCN/agua) para producir el compuesto del tttulo (43 mg; pureza del 99 %). MS m/z [M+H]+ calc. para C21H20FN3O6, 430,13; encontrado 430,4.
Preparacion 5
2-Metiloxirano-2-carboxilato de (R)-4-metoxibencilo
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A una solucion de (R,R) tartrato de dietilo (6,2 g, 30 mmol) y Ti(O/'-Pr)4 (7,1 g, 25 mmol) en DCM seco (500 ml) se anadio tamiz molecular de 4 A (30 g) secado recientemente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se enfrio a -30 °C y se anadio hidroperoxido de f-butilo (5,5 M en decano, 100 ml, 550 mmol) y la solucion se agito durante 30 minutos a - 30 °C~-20 °C. A continuacion, se anadio gota a gota una solucion de 2-metil-2-propen-1-ol (36 g, 0,5 mol) en DCM seco (100 ml) a -30 °C ~-20 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a -20 °C hasta que la reaccion se completo (2 dfas). La mezcla se filtro y el filtrado se enfrio a 0 °C. Se anadio gota a gota una solucion de Na2SO3 (18 g) en agua (50 ml) para interrumpir la reaccion. La mezcla se agito durante 1 hora a 0 °C y se filtro. La fase de DCM se separo y la fase acuosa se extrajo con DCM (5 x 40 ml). La solucion organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro a 0 °C al vacfo y se purifico (cromatograffa sobre gel de sflice; hexanos a DCM a Et2O) para producir el compuesto 1 (28 g) en forma de un aceite incoloro.
A una suspension de NaIO4 (72,95 g, 340 mmol) y NaHCO3 (47,9 g, 570 mmol) en agua (340 ml) se anadio el compuesto 1 (10 g, 114 mmol) y CCU (220 ml)/CHCl3 (220 ml), seguido de RuCh (0,5 g). Despues de la adicion, la mezcla se agito hasta que la reaccion se completo (4 horas). La mezcla se filtro y el filtrado se concentro al vado. La fase acuosa se acidifico a pH = 2 -3 con HCl concentrado, y a continuacion se extrajo con DCM/isopropanol (3:1, 6 x 300 ml). La solucion organica combinada se seco sobre Na2SO4 anhidro y se concentro para producir el compuesto 2 (12 g) en forma de un aceite incoloro.
A una solucion del compuesto 2 (12 g, 118 mmol) y PMBOH (16,2 g, 118 mmol) en DCM seco (200 ml) se anadieron EDCI (27 g, 140 mmol) y DMAP (4,3 g, 35,4 mmol) a 0 °C. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo (durante una noche). La mezcla se lavo con agua (200 ml), KHSO4 saturado (200 ml), NaCl acuoso saturado (100 ml), y se seco sobre Na2SO4, y a continuacion se concentro al vacfo. El producto en bruto se purifico (cromatograffa sobre gel de sflice; hexanos:EtOAc = 20:1) para producir el compuesto del tttulo (18 g) en forma de un aceite incoloro (PMB = p-metoxibencilo).
Preparacion 6
Ester de etilo del acido (R)-3-[N-(4-bromobencil)hidrazino1-2-hidroxi-2-metil-propionico
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A una solucion de 2-(4-bromobencil)hidrazinacarboxilato de f-butilo (9,5 g, 31,5 mmol) en alcohol isopropflico (170 ml) se anadio 2-metiloxirano-2-carboxilato de (R)-4-metoxibencilo (7 g, 31,5 mmol) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a reflujo durante 4 dfas, y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (hexanos:EtOAc, 4:1) para producir el compuesto 1 (7,9 g) en forma de un solido de color blanco. LC-MS: [M + Na]+: 545/547.
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A una solucion agitada del compuesto 1 (7,9 g, 15,0 mmol) en EtOH (80 ml) se anadio LOHH2O (0,8 g, 19,5 mmol). La mezcla se agito a 55 °C durante 3 horas, y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro, se diluyo con agua (80 ml), y se lavo con EtOAc (40 ml x 3). La solucion acuosa se acidifico con HCl 1 N a pH = 3 y, a continuacion, se extrajo con EtOAc (80 ml x 3). Las fases organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (80 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vado para producir el compuesto 2 (5,5 g) en forma de un solido de color blanco. LC-MS: [M + Na]+: 425/427.
Se disolvio el compuesto 2 (6,5 g, 16,1 mmol) en HCl/EtOH (1 M, 50 ml), y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se neutralizo con Na2CO3 acuoso (1 N) a pH = 8 y, a continuacion, se concentro al vado y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases organicas combinadas se acidificaron con HCl 1 N a pH = 6, y a continuacion se extrajeron con agua (50 ml x 3). Las fases acuosas combinadas se lavaron con EtOAc (50 ml x 3) y se concentraron para producir la sal de HCl del compuesto del fftulo (2,0 g) en forma de un solido de color amarillo claro. LC-MS: [M + H]+: 331/333. RMN 1H: (CD3OD) 1,114 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,344 (s, 3H), 2,8442,902 (m, 1H), 3,151 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,834-3,943 (m, 2H), 4,019-4,068 (m, 1H), 4,118-4,202 (m, 1H), 7,2537,280 (m, 2H), 7,545-7,573 (m, 2H).
Preparacion 7
Ester de etilo del acido (ffl-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino1-2-hidroxi-2-metil-propionico
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A una solucion de 2-(4-bromobencil)hidrazinacarboxilato de f-butilo (50 g, 166 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) se anadio acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (28,95 g, 166 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (6,9 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno durante 10 minutos, y a continuacion se anadio K2CO3 (45,9 g , 332 mmol) en agua (180 ml). La mezcla se agito a 80 °C durante 5 horas, y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro al vado. El residuo se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (hexanos/EtOAc, 15:1~4:1) para producir el compuesto 1
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A una solucion del compuesto 1 (15,6 g, 45 mmol) en alcohol isopropflico (240 ml) se anadio 2-metiloxirano-2- carboxilato de (R)-4-metoxibencilo (10 g, 45 mmol) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito a la temperatura de reflujo durante 4 dfas, y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (hexanos/EtOAc, 3:1) para producir el compuesto 2 (18 g) en forma de un solido de color blanco. LC-MS: [M + H]+: 573; [M - fBu + H]+: 517.
A una solucion agitada del compuesto 2 (34 g, 59,3 mmol) en EtOH (300 ml) se anadio LiOH-^O (3 g, 71,2 mmol). La mezcla se agito a 55 °C durante 3 horas, y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se concentro, se diluyo con agua (300 ml), y se lavo con EtOAc (3 x 100 ml). La solucion acuosa se acidifico con HCl 1 N a pH = 3, y a continuacion se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron al vado para producir el compuesto 3 (22,8 g) en forma de un solido de color blanco. LC-MS: [M + Na]+: 475.
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Se disolvio el compuesto 3 (22,8 g, 50,3 mmol) en HCl/EtOH (1 M, 250 ml), y la mezcla se agito durante una noche a temperature ambiente. La mezcla resultante se neutralizo con Na2CO3 acuoso (2 N) a pH = 7, que a continuacion se concentro al vado y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases organicas combinadas se acidificaron con HCl 1 N a pH = 4-5, y a continuacion se extrajeron con agua (3 x 100 ml). Las fases acuosas combinadas se lavaron con EtOAc (3 x 50 ml) y se concentraron para producir el compuesto del tttulo (8,7 g) en forma de una sal de HCl solida de color blanco. LC-MS: [M + H]+: 381. RMN 1H: (CD3OD) 1,103 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,406 (s, 3H), 2,941 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,293 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,908-3,980 (m, 2H), 4,148-4,886 (m, 2H), 7,205-7,268 (m, 1H), 7,374-7,615 (m, 6H).
EJEMPLO 6
A. Acido (^)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-hidrazino1-2-hidroxi-2-metil-
propionico
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Se combinaron acido 3-hidroxiisoxazol-5-carboxflico (23,3 mg, 181 pmol) y HATU (68,9 mg, 181 pmol) en DMF (1 ml), y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron DIPEA (66 pl, 377 mmol) y ester de etilo del acido (R)-3-[N-(4-bromobencil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico (50 mg, 0,2 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 20 minutos. La mezcla se evaporo a presion reducida, y a continuacion se combino con acido 5-cloro-2-fluorofenilboronico (47,4 mg, 272 pmol), K2CO3 (62,6 mg, 453 pmol), EtOH (0,7 ml, 10 mmol) y agua (0,2 ml). Se anadio SilicaCat®DPP-Pd (0,28 mmol/g de carga; 53,9 mg, 15 pmol) y la mezcla resultante se sometio a microondas a 120 °C durante 10 minutos. La mezcla se filtro, y se anadio LiOH acuoso 1 M (604 pl, 604 pmol). La mezcla se agito durante 1 hora, y a continuacion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tttulo (33 mg, 94 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C21H19CFN3O6, 464,09; encontrado 464,1.
B. Ester de etilo del acido (ffl-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-
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Se combinaron acido 3-hidroxiisoxazol-5-carboxflico (132 mg, 1,0 mmol) y HATU (389 mg, 1,0 mmol) se combinaron en DMF (3,7 ml), y la mezcla resultante se agito durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron DIPEA (343 pl, 2,0 mmol) y ester de etilo del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil- propionico (300 mg, 0,8 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. LC/MS mostro el producto deseado. La mezcla se evaporo a presion reducida para producir el compuesto del tttulo (210 mg, 100 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C23H23CFN3O6, 492,13; encontrado 492,2.
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Se disolvio ester de etilo del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)- hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propionico (100 mg, 0,2 mmol) en 1-heptanol (6 g, 50 mmol), seguido de la adicion de HCl 4 M en dioxano (1 ml, 4 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas, y a continuacion se evaporo a presion reducida y se purifico (cromatograffa en columna en fase inversa Interchim). Las fracciones puras se liofilizaron para producir el compuesto del tttulo (27 mg, 95 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C28H33CFN3O6, 562,20; encontrado 562,2.
D. Ester de isobutilo del acido (ffl-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-hidrazino]- 2-hidroxi-2-metil-propi6nico
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Se disolvio ester de etilo del acido (R)-3-[N-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilmetil)-N'-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)- hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propionico (100 mg, 0,2 mmol) en alcohol isobutflico (6 ml, 60 mmol), seguido de la adicion de HCl 4 M en dioxano (1 ml, 4 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 8 horas, y a continuacion se evaporo a presion reducida y se purifico por HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y se liofilizaron para producir el compuesto del tftulo (52 mg, 100 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C25H27CFN3O6, 520,16; encontrado 520,2.
EJEMPLO 7
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos en el presente documento, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, tambien se prepararon los compuestos que tienen la formula IIIb-2:
imagen128
■XR-R4 = R‘
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
1
H H H 1 3'-Cl C20H20ClN5O4 430,12 430,4
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imagen129
Ej.
R1 R3 R4 b R6 F6rmula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
2
H H -OH 2 3’-Cl C20H20ClN5O5 446,12 446,4
3
H H -OH 2 2’-F, 5’-Cl C20Hl9ClFN5O5 464,11 464,2
4
-(CH2)6-CH3 H -OH 2 2’-F, 5’-Cl C27H33ClFN5O5 562,22 563,1
5
-CH-(CHs)2 H -OH 2 2’-F, 5’-Cl C23H25CFN5O5 506,15 506,3
6
-CH2-CH-(CH3)2 H -OH 2 2’-F, 5’-Cl C24H27ClFN5O5 520,17 520,3
7
-CH2-CH3 H -OH 2 2’-F, 5’-Cl C22H23ClFN5O5 492,14 492,3
2. Acido (R)-3-[N-(3’-clorobifeml-4-ilmetil)-N’-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-
propi6nico
3. Acido (R)-3-[N-(5’-cloro-2’-fluorobifeml-4-ilmetil)-N’-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2- metil-propi6nico
4. Ester de heptilo del acido (R)-3-[N-(5’-cloro-2’-fluorobifeml-4-ilmetil)-N’-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboml)- hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
5. Ester de isopropilo del acido (R)-3-[N-(5’-cloro-2’-fluorobifeml-4-ilmetil)-N’-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboml)- hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
6. Ester de isobutilo del acido (R)-3-[N-(5’-cloro-2’-fluorobifeml-4-ilmetil)-N’-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboml)- hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
7. Ester de etilo del acido (R)-3-[N-(5’-cloro-2’-fluorobifeml-4-ilmetil)-N’-(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carboml)- hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
imagen130
Ej.
R1 R3 R4 b R6 F6rmula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
8
H -’4'VV rS H 1 3’-Cl C25H23ClN6O4 507,15 507,2
9
H -C(O)-N(CH3)2 H 1 3’-Cl C24H26ClN5O5 500,16 500,2
10
H -COOH H 1 3’-Cl C22H21ClN4O6 473,12 473,4
8. Acido (R)-3-[N-(3’-clorobifeml-4-ilmetil)-N’-(5-pirazin-2-il-2H-pirazol-3-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-
propi6nico
9. Acido (R)-3-[N-(3’-clorobifenil-4-ilmetil)-N’-(5-dimetilcarbamoil-2H-pirazol-3-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil- propi6nico
10. Acido 5-[N’-((R)-2-carboxi-2-l^idroxi-propil)-N’-(3’-dorobifeml-4-ilmetil)-l^idrazinocarboml]-1H-pirazol-3-carbox^lico
imagen131
Ej.
R1 R3 R4 b R6 F6rmula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
11
H -OH H 1 3’-Cl C21H2oClNaO6 446,10 446,4
12
H -OH H 2 2’-CH3, 5’-Cl C22H22ClN3O6 460,12 460,0
13
H -OH H 2 3’,5’-diCl C21H!9Cl2N3O6 480,07 481,1
14
H -OH H 1 2’-OCH3 C22H23N3O7 442,15 442,2
15
H -OH H 1 2’-Cl C21H2oClN3O6 446,10 446,0
16
H -OH H 1 2’-OH C21H21N3O7 428,14 428,2
17
H -OH H 1 2’-F C21H20FN3O6 430,13 430,2
18
H -OH H 2 2’,5’-diF C21H19F2N3O6 448,12 448,2
19
H -OH H 2 2’,5’-diCl C21H19Cl2N3O6 480,07 480,0
20
H -OH H 1 3’-F C21H20FN3O6 430,13 430,2
11. Acido (R)-3-[N-(3’-clorobifeml-4-ilmetil)-N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6mco
12. Acido (R)-3-[N-(5’-cloro-2’-metil-bifeml-4-ilmetil)-N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-
5 propi6nico
13. Acido (R)-3-[N-(3’,5’-diclorobifeml-4-ilmetil)-N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2-
metilpropi6nico
14. Acido (R)-2-hidroxi-3-[N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carboml)-N-(2’-metoxi-bifeml-4-ilmetil)-hidrazino]-2-metilpropi6mco
15. Acido (R)-3-[N-(2’-clorobifeml-4-ilmetil)-N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6mco
10 16. Acido (R)-2-hidroxi-3-[N-(2’-hidroxi-bifeml-4-ilmetil)-N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carboml)-hidrazino]-2-metil-propi6mco
17. Acido (R)-3-[N-(2’-fluorobifeml-4-ilmetil)-N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6mco
18. Acido (R)-3-[N-(2’,5’-difluorobifeml-4-ilmetil)-N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-
propi6nico
19. Acido (R)-3-[N-(2’,5’-diclorobifenil-4-ilmetil)-N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-
15 propi6nico
20. Acido (R)-3-[N-(3’-fluorobifenil-4-ilmetil)-N’-(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
imagen132
Ej.
R1 R3 R4 b R6 F6rmula MS m/z: [M+H]+J
calc.
encontrado
21
H =O H 1 3’-Cl C21H2QClNaO6 446,10 446,1
22
H =O H 2 2’-F, 5’-Cl C21H19ClFNaO6 464,09 464,0
21. Acido (R)-3-[N-(3’-clorobifeml-4-ilmetil)-N’-(2-oxo-2,3-dihidro-oxazol-5-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-
20 propi6nico
22. Acido (R)-3-[N-(5’-cloro-2’-fluorobifeml-4-ilmetil)-N’-(2-oxo-2,3-dihidro-oxazol-5-carboml)-hidrazino]-2-hidroxi-2- metil-propi6nico
imagen133
5
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20
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30
Ej.
R1 R3 R4 b R6 F6rmula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
23
H ausente H 2 2’-F, 5’-Cl C1gH1eClFN64 449,11 449,2
24
H ausente H 2 2’-CHa, 5’-Cl C20H21ClN6O4 445,13 445,4
23. Acido (R)-3-[N-(5’-cloro-2’-fluorobifenil-4-ilmetil)-N’-(1H-tetrazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
24. Acido (R)-3-[N-(5’-cloro-2’-metil-bifenil-4-ilmetil)-N’-(1H-tetrazol-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metilpropi6nico
imagen134
Ej.
R1 R3 R4 b R6 F6rmula MS m/z: [M+H+
calc.
encontrado
25
H -OH H 1 3’-Cl C22H21ClN4O5 457,12 457,2
25. Acido (R)-3-[N-(3’-clorobifenil-4-ilmetil)-N’-(2-hidroxi-pirimidina-5-carbonil)-hidrazino]-2-hidroxi-2-metil-propi6nico
imagen135
Ej.
R1 R3 R4 b R6 F6rmula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
26
H -COOH H 1 3’-Cl C23H21ClN4O6 485,12 485,2
26. Acido 6-[N’-((R)-2-carboxi-2-hidroxi-propil)-N’-(3’-dorobifeml-4-ilmetil)-hidrazinocarboml]-pinmidina-4-carboxflico Preparaci6n 8
Ester de etilo del acido (ffl-4-amino-5-bifenil-4-il-2,2-dimetil-pentanoico
imagen136
Etapa 1: una soluci6n de ester de f-butilo del acido [(S)-1-bifenil-4-ilmetil-2-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)- etil]-carbamico (46 g. 0.1 mol) en tolueno anhidro (300 ml) se calent6 a reflujo durante 3 horas en atm6sfera de nitr6geno. Despues de la evaporaci6n del disolvente, el residuo se purific6 por cromatograffa (hexanos:EtOAc = 10:1) para producir el compuesto 1 en forma de un s6lido de color amarillo claro (27 g). LC-MS: [M+Na]: 374, [2M+Na]: 725.
Etapa 2: a una soluci6n del compuesto 1 (6,2 g, 17,6 mmol) en THF anhidro (100 ml) se anadi6 una soluci6n de LiHMDS en THF (39 ml, 39 mmol) a -78 °C en atm6sfera de nitr6geno. La mezcla se agit6 a -78 °C durante 2 horas, y a continuaci6n se anadi6 yoduro de metilo (7,5 g, 53 mmol). Despues de agitar durante 0,5 horas a - 78 °C, la mezcla se calent6 a temperatura ambiente y se agit6 a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de enfriar la mezcla a -10 °C, la reacci6n se interrumpi6 con NH4Cl saturado acuoso (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 4). Las fases organicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (300 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para producir el producto en bruto que se purific6 adicionalmente por cromatograffa (hexanos:EtOAc = 10:1) para producir el compuesto 2 en forma de un s6lido de color amarillo claro (5,7 g). LC-MS: [M+Na]: 402, [2M+Na]: 781.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen137
Etapa 3: a una solucion del compuesto 2 (5,7 g, 15 mmol) en acetona (120 ml) se anadio NaOH 1 M (60 ml, 60 mmol) a -5 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentro y el residuo se diluyo con agua (250 ml) y se lavo con EtOAc (150 ml). El pH de la fase acuosa se ajusto a 2 con HCl 6 M a 0 °C, y el solido se filtro y se seco al vado para producir el compuesto 3 en bruto en forma de un solido de color blanco (5 g). LC-MS: [M+Na]: 420, [2M+Na]: 817.
Etapa 4: a una solucion del compuesto 3 en bruto (5 g, 12,7 mmol) en EtOH anhidro (300 ml) se anadio SOCl2 (13,4 ml, 190 mmol) a -30 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentro, y el residuo se lavo con Et2O anhidro para producir el compuesto del tftulo en forma de una sal de HCl solida de color blanco (3,7 g). LC-MS: [M+H]: 326, [2M+H]: 651. RMN 1H (300 MHz, DMSO): 8 7,86 (s, 3H), 7,67-7,64 (m, 4H), 7,49-7,33 (m, 5H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,17-1,12 (m, 9H).
EJEMPLO 8
imagen138
A. Acido (ffl-5-bifenil-4-il-4-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-2,2-dimetil-pentanoico (R7 = H)
Se combinaron acido 3-hidroxiisoxazol-5-carboxflico (396 mg, 307 pmol, 1,0 eq), EDCI (54,4 pl, 307 pmol, 1,0 eq) y HOBt (41,5 mg, 307 pmol, 1,0 eq) en DMF (0,2 ml) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio ester de etilo del acido (R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2,2-dimetil-pentanoico (100 mg, 307 pmol, 1,0 eq) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. Se anadio LiOH 1 M en agua (1,2 ml) en THF (3 ml) y la mezcla se mantuvo a 60 °C durante 2 dfas. Se anadio una pequena cantidad de MeOH se anadio para acelerar la reaccion. La reaccion se interrumpio a continuacion con AcOH y el producto se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (25 mg, 95 % de pureza. MS m/z [M+H]+ calc. para C23H24N2O5, 409,17; encontrado 409,4.
B. Ester de etilo del acido (ffl-5-bifenil-4-il-4-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-2,2-dimetil-pentanoico (R CH2CH3)
7
Se combinaron ester de etilo del acido (R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2,2-dimetil-pentanoico (72,1 mg, 221 pmol, 1,0 eq), 1-butanol (5 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitaron a 65 °C durante una noche. A esto se anadio una mezcla de acido 3-hidroxiisoxazol-5-carboxflico (28,6 mg, 221 pmol, 1,0 eq), EDCI (39,2 pl, 221 pmol, 1,0 eq) y HOBt (29,9 mg, 221 pmol, 1,0 eq) que se habfan combinado en DMF (0,2 ml) y se agito durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio a continuacion con AcOH y el producto se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del tftulo (50 mg, 95 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C25H28N2O5, 437,20; encontrado 437,4.
C. Ester de butilo del acido (ffl-5-bifenil-4-il-4-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-2,2-dimetil-pentanoico (R7 = -
Se combino ester de etilo del acido (R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2,2-dimetil-pentanoico (72,1 mg, 221 pmol, 1,0 eq) se combino con alcohol butflico seco (5 ml) y HCl 4 N en dioxano (1 ml) y se agito a 60 °C durante una noche. El disolvente se evaporo y se destilo azeotropicamente con tolueno. A esto se anadio una mezcla de acido 3- hidroxiisoxazol-5-carboxflico (28,6 mg, 221 pmol, 1,0 eq), EDCI (39,2 pl, 1,0 eq) y HOBt (29,9 mg, 221 pmol, 1,0 eq) que se habfan combinado en DMF (0,2 ml) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con AcOH y el producto se purifico por HPLC
preparativa y se liofilizo para producir el compuesto del tttulo (40 mg, 95 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C27H32N2O5, 465,23; encontrado 465,4.
EJEMPLO 9 5
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos en el presente documento, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, tambien se prepararon los compuestos que tienen la formula IVa-1:
imagen139
10
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
1
-OH H H C22H24N4O3 393,19 393,0
2
-OCH2CH3 H H C24H28N4O3 421,22 421,2
1. Acido (R)-5-bifenil-4-il-2,2-dimetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico
2. Ester de etilo del acido (R)-5-bifenil-4-il-2,2-dimetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico
15
imagen140
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
3
-OH -OH H C22H24N4O4 409,18 409,4
4
-OH H H C22H24N4O3 393,19 393,2
3. Acido (R)-5-bifenil-4-il-4-[(5-hidroxi-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-2,2-dimetil-pentanoico
4. Acido (A?)-5-bifenil-4-i 1-2,2-dimetil-4-[(2H-[ 1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-pentanoico
imagen141
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
5
-OH -OH H C24H25N3O4 420,18 420,4
5. Acido (R)-5-bifenil-4-il-4-[(2-hidroxi-pirimidina-5-carbonil)-amino]-2,2-dimetil-pentanoico
imagen142
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
6
-OH -COOH H C24H25N3O5 436,18 436,2
7
-OCH2CH3 -COOH H C26H29N3O5 464,21 464,2
8
-OH H C28H32N4O5 505,24 505,2
9
-OH 0 OH H C28H32N4O5 505,24 505,2
10
-OH I 0 6 H C29H34N4O5 519,25 519,2
11
-OH H0 VoH 0 H C29H32N4O6 533,23 533,2
12
-OH -C(O)-NH(CH3) H C25H28N4O4 449,21 449,2
13
-OH -C(O)N(CH3)2 H C26H30N4O4 463,23 463,2
14
-OH -C(O)N(CH3)-CH2-CH(CH3)2 H C29H36N4O4 505,27 505,2
15
-OH -C(O)N(CH3)-(CH2)2OCH3 H C28H34N4O5 507,25 507,2
16
-OCH2CH3 -C(O)N(CH3)-(CH2)2OCH3 H C30H38N4O5 535,28 535,2
17
-OH -C(O)NH-(CH2)2-imidazol H C29H32N6O4 529,25 529,2
18
-OH -COCH3 H C25H27N3O4 434,20 434,2
6. Acido 5-((R)-1-bifeml-4-ilmetil-3-carboxi-3-metil-butilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxflico 5 7. Acido 5-((R)-1-bifeml-4-ilmetil-3-etoxicarboml-3-metil-butilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxflico
8. Acido (R)-5-bifeml-4-il-2,2-dimetil-4-{[5-(morfolina-4-carboml)-2H-pirazol-3-carboml]-amino}-pentanoico
9. Acido (R)-5-bifeml-4-il-4-{[5-(3-hidroxi-pirrolidina-1-carboml)-2H-pirazol-3-carboml]-amino}-2,2-dimetil-pentanoico
10. Acido (R)-5-bifeml-4-il-4-{[5-(4-hidroxi-piperidina-1-carboml)-2H-pirazol-3-carboml]-amino}-2,2-dimetil-pentanoico
11. Acido (S)-1-[5-((R)-1-bifeml-4-ilmetil-3-carboxi-3-metil-butilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboml]-pirrolidina-2-
10 carboxflico
12. Acido (R)-5-bifenil-4-il-2,2-dimetil-4-[(5-metilcarbamoil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-pentanoico
13. Acido (R)-5-bifeml-4-il-4-[(5-dimetilcarbamoil-2H-pirazol-3-carboml)-amino]-2,2-dimetil-pentanoico
14. Acido (R)-5-bifeml-4-il-4-{[5-(isobutil-metil-carbamoil)-2H-pirazol-3-carboml]-amino}-2,2-dimetil-pentanoico
15. Acido (R)-5-bifeml-4-il-4-({5-[(2-metoxi-etil)-metil-carbamoil]-2H-pirazol-3-carboml}-amino)-2,2-dimetil-pentanoico
15 16. Ester de etilo del acido (R)-5-bifeml-4-il-4-({5-[(2-metoxi-etil)-metil-carbamoil]-2H-pirazol-3-carboml}-amino)-2,2-
dimetil-pentanoico
17. Acido (R)-5-bifeml-4-il-4-({5-[2-(1H-imidazol-4-il)-etilcarbamoil]-2H-pirazol-3-carboml}-amino)-2,2-dimetil-
pentanoico
18. Acido (R)-4-[(5-acetil-2H-pirazol-3-carboml)-amino]-5-bifeml-4-il-2,2-dimetil-pentanoico
Preparacion 9
10
15
20
25
30
imagen143
En matraz que contema BOC-D-4,4'-bifenilalanina (11,3 g, 33,1 mmol, 1,0 eq), 4-dimetilaminopiridina (6,5 g, 53,0 mmol, 1,6 eq), y 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (5,3 g, 36,4 mmol, 1,1 eq) en DCM (100 ml) se anadio Dec 1 M en DCM (38,1 ml) a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se mantuvo a 0 °C durante 6 horas y el precipitado resultante se retiro por filtracion. El filtrado se lavo con KHSO4 acuoso al 10 % (2 x 50 ml) y a continuacion se seco. La solucion se acidifico con AcOH (20 ml) a 0 °C y se anadio borohidruro sodico (3,1 g, 82,7 mmol, 2,5 eq) durante 30 minutos en 3 porciones. La mezcla se mantuvo a 0°C durante 3 horas, se lavo con agua y se seco, y a continuacion se concentro al vado. El material en bruto se purifico por cromatograffa (gradiente de 0-40 % de EtOAc/hexanos). Se anadio sal de Eschenmoser (15,9 g, 86,0 mmol) en alcohol f-bufflico (70 ml) y la mezcla resultante se agito a 65 °C durante una noche. La mezcla se concentro y se anadio Et2O (10 ml). La solucion organica se lavo a continuacion con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y KHSO4 al 10% (10 ml). La solucion organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa (gradiente de 040 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto 1 (3,3 g).
imagen144
Se combino yoduro de trimetilsufoxonio (2,0 g, 9,2 mmol, 1,0 eq) en dimetilsulfoxido (50 ml) con NaH (366 mg,
9.2 mmol, 1,1 eq) y se agito durante 15 minutos a temperatura ambiente. A esto se anadio el compuesto 1 (3,6 g,
8.3 mmol, 1,0 eq) disuelto en dimetilsulfoxido (50 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion se mezclo con NaCl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), y la fase organica se lavo con NaCl acuoso saturado (2 x 50 ml) y se seco sobre Na2SO4 anhidro. Despues de la evaporacion del disolvente, la reaccion en bruto se purifico por cromatograffa (gradiente de 0-40 % de EtOAc/hexanos) para producir el compuesto 2, ester de f-butilo de acido 1-((R)-3-bifenil-4-il-2-t-butoxicarbonilaminopropil) ciclopropanocarboxflico. Se anadieron TFA (200 pl) y DCM (500 pl) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. El disolvente se evaporo al vado y se con tolueno (2 x) para obtener el compuesto del fftulo.
imagen145
A. Acido 5-r(ffl-2-bifenil-4-il-1-(1-carboxi-ciclopropilmetil)-etilcarbamoil1-2H-pirazol-3-carboxilico (R7 = H)
Se combinaron acido 3,5-pirazoldicarboxflico (35,2 mg, 226 pmol, 1,0 eq), DIPEA (126 pl) y HATU (85,9 mg, 226 pmol, 1,0 eq) y DCM (5 ml) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadieron acido 1-((R)- 2-amino-3-bifenil-4-il-propil)-ciclopropanocarboxflico (86,7 mg, 294 pmol, 2,3 eq,) y DIPEA (0,5 ml) en DCM (5 ml), y la mezcla resultante se agito durante 1 hora. La reaccion se interrumpio con NH4Cl acuoso saturado y el producto se extrajo con DCM, se seco y se evaporo. El producto resultante se combino con AcOH (1,5 ml) y se purifico por HPLC preparativa para producir el compuesto del fftulo (21,4 mg; 93 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C24H23N3O5, 434,16; encontrado 433,5.
5
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15
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25
30
Se combinaron ester de f-butilo de acido 1-((R)-3-bifenil-4-il-2-f-butoxicarbonilaminopropil)ciclopropanocarboxflico (1,0 g, 2,2 mmol, 1,0 eq), 1-butanol (5 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se agitaron a 65 °C durante una noche. A esto se anadio una mezcla de acido 3,5-pirazoldicarboxflico (34,6 mg, 221 pmol, 1,0 eq), EDCI (39,2 pl, 221 pmol, 1,0 eq) y HOBt (29,9 mg, 221 pmol, 1,0 eq) que se habfan combinado en DMF (0,2 ml) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio a continuacion con AcOH y el producto se purifico por HPLC preparativa y se liofilizo para producir el compuesto del tttulo (29 mg, 95 % de pureza). MS m/z [M+H]+ calc. para C28H31N3O5, 490,23; encontrado 490,6.
Se ha de observar que como se explica en el presente documento, los compuestos tales como este pueden existir en una forma tautomerica, por ejemplo, en forma de acido 5-[(R)-1-bifenil-4-ilmetil-2-(1-butoxicarbonil-ciclopropil)- etilcarbamoil]-2H-pirazol-3-carboxflico.
EJEMPLO 11
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos en el presente documento, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, tambien se prepararon los compuestos que tienen la formula Va-1:
imagen146
-XRJR4 - r4
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
1
-OH H H C22H22N4O3 391,17 391,4
2
-OCH2CH3 H H C24H26N4O3 419,20 419,2
1. Acido 1-{(R)-3-bifenil-4-il-2-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-propil}-ciclopropanocarboxflico
2. Ester de etilo del acido 1-{(f?)-3-bifenil-4-il-2-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-propil}-ciclopropanocarboxilico
-AfV
N—N
4/
-XR-R4 = R
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
3
-OH -OH H C22H22N4O4 407,16 407,4
4
-O(CH2)3CH3 -OH H C26H30N4O4 463,23 463,4
3. Acido 1-{(R)-3-bifenil-4-il-2-[(5-hidroxi-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-propil}-ciclopropanocarboxflico
4. Ester de butilo del acido 1-{(R)-3-bifenil-4-il-2-[(5-hidroxi-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-propil}-
ciclopropanocarbox^lico
imagen147
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
5
-OH -OH H C23H22N2O5 407,15 407,4
6
-OCH2CH3 -OH H C25H26N2O5 435,18 435,4
7
-O(CH2)aCHa -OH H C27H30N2O5 463,22 463,4
5. Acido 1-{(R)-3-bifeml-4-il-2-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carboml)-amino]-propil}-cidopropanocarboxflico
6. Ester de etilo del acido 1-{(R)-3-bifeml-4-il-2-[(3-hidroxHsoxazol-5-carboml)-amino]-propil}-cidopropanocarboxflico
7. Ester de butilo del acido 1-{(R)-3-bifenil-4-il-2-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-propil}-
ciclopropanocarboxilico
imagen148
10
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
8
-OH -OH H C24H23N3O4 418,17 418,4
imagen149
5
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
9
-OCH2CH3 -COOCH2CH3 H C28H31N3O5 490,23 490,2
15
imagen150
Ej.
R1 R3 R4 Formula MS m/z: [M+H]+
calc.
encontrado
10
-OH -OH H C23H23N3O4 406,17 406,4
10. Acido 1-{(R)-3-bifeml-4-il-2-[(5-hidroxi-2H-pirazol-3-carboml)-amino]-propil}-ddopropanocarboxflico
20
ENSAYO 1
Ensayos in vitro para la cuantificacion de potencias de inhibidor en NEP humana y rata, y ACE humana
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Las actividades inhibidoras de los compuestos en neprilisina humana y de rata (EC 3.4.24.11; NEP) y enzima convertidora de angiotensina (ACE) humana se determinaron usando ensayos in vitro como se describe a continuacion.
Extraccion de actividad de NEP de rinones de rata
Se preparo en NEP de rata a partir de rinones de ratas adultas Sprague Dawley. Los rinones completes se lavaron en solucion salina tamponada con fosfato (PBS) fna y se pusieron en tampon de lisis enfriado en hielo (Triton X-114 al 1 %, NaCl 150 mM, tris(hidroximetil) aminometano 50 mM (Tris) a pH 7,5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 16041607) en una proporcion de 5 ml de tampon por cada gramo de rinon. Las muestras se homogeneizaron en hielo usando una trituradora de tejido manual Politron. Los homogenatos se centrifugaron a 1000 x g en un rotor flotante durante 5 minutos a 3 °C. El sedimento se resuspendio en 20 ml de tampon de lisis enfriado en hielo y se incubo en hielo durante 30 minutos. A continuacion las muestras (15-20 ml) se pusieron en capas sobre 25 ml de tampon amortiguador enfriado en hielo (sacarosa al 6 % p/v, Tris 50 mM a pH 7,5, NaCl 150 mM, Triton X-114 al 0,06 %), se calentaron a 37 °C durante 3-5 minutos y se centrifugaron a 1000 x g en un rotor flotante a temperatura ambiente durante 3 minutos. Las dos capas superiores se retiraron por aspiracion, dejando un precipitado aceitoso viscoso que contema la fraccion de membrana enriquecida. Se anadio glicerol a una concentracion del 50 % y las muestras se almacenaron a -20 °C. Las concentraciones de protemas se cuantificaron usando un sistema de deteccion BCA con albumina de suero bovino (BSA) como estandar.
Ensayos de inhibicion enzimatica
Se obtuvieron NEP humana recombinante y ACE humana recombinante comercialmente (R&D Systems, Minneapolis, MN, numeros de catalogo 1182-ZN y 929-ZN, respectivamente). Se uso los sustratos peptfdicos fluorogenicos Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros et al. (1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30:1157-62; Anaspec, San Jose, CA) y Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo et al. (2000) Biochemistry 39:8519-8525; Bachem, Torrance, CA) en los ensayos de NEP y ACE, respectivamente.
Los ensayos se llevaron a cabo en placas opacas de color blanco de 384 pocillos a 37 °C usando los sustratos peptfdicos fluorogenicos a una concentracion de 10 pM en Tampon de Ensayo (NEP: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, monolaurato de polietilenglicol sorbitan al 0,01 % (Tween-20), ZnSO4 10 mM; ACE: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,01 %, ZnSO4 1 mM). Las respectivas enzimas se usaron en concentraciones que dieron como resultado la proteolisis cuantitativa de sustrato 1 pM despues de 20 minutos a 37 °C.
Los compuestos de ensayo se sometieron a ensayo en un intervalo de concentraciones de 10 pM a 20 pM. Los compuestos de ensayo se anadieron a las enzimas y se incubaron durante 30 minutos a 37 °C antes de iniciar la reaccion mediante la adicion del sustrato. Las reacciones se terminaron despues de 20 minutos de incubacion a 37 °C mediante la adicion de acido acetico glacial hasta una concentracion final de un 3,6 % (v/v).
Las placas se leyeron en un fluorometro con las longitudes de onda de excitacion y emision ajustadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente. Las constantes de inhibicion se obtuvieron mediante regresion no lineal de los datos usando la ecuacion (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
v= vo / [1 + (//*')]
donde v es la velocidad de reaccion, v0 es la velocidad de reaccion no inhibida, I es la concentracion de inhibidor y K es la constante de inhibicion aparente.
Se sometieron a ensayo los compuestos de la invencion en este ensayo y se descubrio que teman los valores de pKi para NEP humana que siguen a continuacion. En general, los compuestos profarmacos no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o los profarmacos no se ensayaron (n.d.) dado que no se podna esperar ninguna actividad.
Ej.
pKi Ej. pKi
1A
n.d. 7-16 8,0-8,9
1B
8,0-8,9 7-17 8,0-8,9
2-1
7,0-7,9 7-18 8,0-8,9
2-2
7,0-7,9 7-19 > 9,0
2-3
7,0-7,9 7-20 8,0-8,9
2-4
8,0-8,9 7-21 8,0-8,9
6'Z-O'Z si.-z
6'Z-O'Z
Ol-ll 6'8-0'8 n-z
pu
6-11 6'Z-O'Z 81.-z
6'8-0'8
8-U 0'6 < 2U-Z
pu
z-u 0'6 < u-z
pu
9-U 0'6 < ou-z
0'6<
s-u 6'Z-O'Z 6-Z
pu
v-u 6'Z-O'Z 8-Z
6'8-0'8
£-U pu z-z
pu
2-1.1. pu 9-Z
6'Z-O'Z
l-u pu s-z
pu
aou pu 17-L
0'6 <
VOI. 0'6 < e-z
6'Z-O'Z
8U-6 6'8-0'8 2-Z
6'Z-O'Z
LI-6 6'8-0'8 i-L
pu
91.-6 pu 09
6'8-0'8
Sk6 pu 09
6'Z-O'Z
t^U-6 pu 99
6'Z-O'Z
eu-6 0'6 < V9
6'Z-O'Z
Zl-6 6'8-0'8 S
6'8-0'8
11-6 6'Z-O'Z 8-t?
6'Z-O'Z
01.-6 6'Z-O'Z L-)?
6'Z-O'Z
6-6 6'8-0'8 9-t?
6'Z-O'Z
8-6 6'Z-O'Z s-t?
pu
1-6 6'Z-O'Z t?-t?
0'6 <
9-6 6'9-0'9 e-t?
6'8-0'8
S-6 6'9-0'9 2-t?
6'Z-O'Z
V~6 6'Z-O'Z i.-t?
6'8-0'8
8-6 6'8-0'8 98
pu
2-6 pu ve
6'8-0'8
1.-6 0'6 < 81.-2
pu
08 6'8-0'8 21.-2
pu
98 6'8-0'8 U-2
0'6 <
V8 6'8-0'8 01.-2
0'6 <
92-Z 0'6 < 6-2
6'8-0'8
S2-Z pu 8-2
6'8-0'8
VZ-L 0'6 < Z-2
6'8-0'8
82-Z 6'Z-O'Z 9-2
6'8-0'8
22-Z 6'8-0'8 S-2
T3 T3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ej.
pKi Ej. pKi
n.d. = no determinado
ENSAYO 2
Ensayo farmacodinamico (PD) de actividad de ACE y NEP en ratas anestesiadas
Se anestesian ratas macho Sprague Dawley normotensas con 120 mg/kg (i.p.) de inactina. Una vez anestesiadas, se introducen cateteres en la vena yugular, la arteria carotida (tubo PE 50) y vejiga (tubo PE 50 acampanado) y se lleva a cabo una traqueotoirna (Teflon Needle, calibre tamano 14) para facilitar la respiracion espontanea. A continuacion se permite que los animales se estabilicen durante un periodo de 60 minutos y se mantienen con una infusion continua de 5 ml/kg/h de solucion salina (0,9 %) en todo momento, para mantenerlos hidratados y asegurar la produccion de orina. La temperatura corporal se mantiene durante todo el experimento mediante el uso de una almohadilla calentadora. Al final del periodo de estabilizacion de 60 minutos, los animales se dosifican por via intravenosa (i.v.) con dos dosis de Angl (1,0 mg/kg, para la actividad inhibidora de ACE) con una separacion de 15 minutos. 15 minutos despues de la segunda dosis de Angl, los animales se tratan con vehmulo o compuesto de ensayo. Cinco minutos despues, los animales se tratan ademas con una inyeccion i.v. en bolo de peptido natriuretico atrial (ANP; 30 mg/kg). Se inicia la recogida de orina (en tubos Eppendorf pesados previamente) inmediatamente despues del tratamiento de ANP y se continua durante 60 minutos. En los puntos temporales de 30 y 60 minutos en la recogida de orina, los animales se vuelven a desafiar con Angl. Las medidas de presion sangumea se realizan usando el sistema Notocord (Kalamazoo, Ml). Se congelan las muestras de orina a -20 °C hasta su uso para el ensayo de cGMP. Se determinan las concentraciones de cGMP en orina mediante un Inmuno Ensayo Enzimatico usando un kit comercial (Assay Designs, Ann Arbor, Michigan, N.° de Cat. 901-013). El volumen de orina se determina gravimetricamente. La produccion de cGMP urinario se calcula como el producto de la produccion de orina y la concentracion de cGMP en orina. Se evalua la inhibicion de ACE por cuantificacion del % de inhibicion de respuesta presora a Angl. La inhibicion de NEP se evalua por cuantificacion de la potenciacion de elevacion inducida por ANP en la produccion de cGMP urinario.
ENSAYO 3
Evaluacion in vivo de efectos antihipertensivos en el modelo de SHR consciente de hipertension
Se permite a ratas espontaneamente hipertensas (SHR, 14-20 semanas de edad) un mmimo de 48 horas de aclimatacion a su llegada al lugar del ensayo con acceso libre a comida y agua. Para el registro de la presion arterial, se implantan quirurgicamente a estos animales pequenos radiotransmisores para roedores (unidad de telemetna; Modelos TA11PA-C40 o C50-PXT de DSl, Data Science lnc., USA). La punta del cateter conectada al transmisor se inserta en la aorta descendente por encima de la bifurcacion ilfaca y se fija en su lugar con adhesivo tisular. El transmisor se mantiene por via intraperitoneal y se fija a la pared abdominal mientras que se cierra la incision abdominal con una sutura no absorbible. La piel exterior se cierra con sutura y grapas. Se permite que los animales se recuperen con los cuidados postoperatorios adecuados. En el dfa del experimento, se colocan los animales en sus jaulas en la parte superior de las unidades de recepcion de telemetna para aclimatarse al entorno de ensayo y se registra la medida inicial. Despues de al menos 2 horas se toma la medida inicial, a continuacion los animales se dosifican con vehmulo o compuesto de ensayo y se siguen hasta 24 horas despues de la medida de la presion arterial despues de la dosis. Los datos se registran de forma continua para la duracion del estudio usando el software Notocord (Kalamazoo, Ml) y se almacenan como senales digitales electronicas. Los parametros medidos son la presion arterial (presion arterial sistolica, diastolica y media) y ritmo cardiaco.
ENSAYO 4
Evaluacion in vivo de efectos antihipertensivos en el modelo de rata de DOCA-Sal consciente de hipertension
Se permite a ratas CD (macho, adultas, 200-300 gramos, Charles River Laboratory, USA) que tengan un mmimo de 48 horas de aclimatacion a su llegada al lugar del ensayo antes de ponerles una dieta con alto contenido de sal. Una semana despues del inicio de la dieta con alto contenido de sal (8 % en alimento o NaCl al 1 % en agua potable), se implanta un granulo de acetato de desoxicorticosterona (DOCA) (100 mg, 90 dfas de tiempo de liberacion, lnnovative Research of America, Sarasota, FL) por via subcutanea y se realiza una nefrectoirna unilateral. En este momento, tambien se implantan quirurgicamente a los animales pequenos radiotransmisores para roedores para medida de la presion arterial (para mas detalles vease el Ensayo 3). Se permite que los animales se recuperen con los cuidados postoperatorios adecuados. El diseno del estudio, el registro de datos, y los parametros medidos son similares a los descritos para el Ensayo 3.
ENSAYO 5
Evaluacion in vivo de efectos antihipertensivos en el modelo de rata de Dahl/SS consciente de hipertension
Se permite a ratas macho sensibles a sal de Dahl (Dahl/SS, 6-7 semanas de edad de Charles River Laboratory, USA) una aclimatacion de al menos 48 horas a su llegada al lugar del ensayo antes de ponerles una dieta con alto contenido de sal al 8% (TD.92012, Harlan, USA) y a continuacion se implantan quirurgicamente pequenos radiotransmisores para roedores para la medida de la presion arterial (para mas detalles vease el Ensayo 3). Se 5 permite que los animales se recuperen con los cuidados postoperatorios adecuados. De aproximadamente 4 a 5 semanas desde el inicio de la dieta con alto contenido de sal, se espera a que estos animales se conviertan en hipertensos. Una vez que se confirma el nivel de hipertension, estos animales se usan para el estudio mientras continuan con la dieta con alto contenido de sal para mantener su nivel de hipertension. El diseno del estudio, el registro de datos, y los parametros medidos son similares a los descritos para el Ensayo 3.
10

Claims (26)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto de formula I:
    imagen1
    R1 se selecciona entre -OR7 y -NR8R9.
    R2a es -OH y R2b es -CH3; o R2a y R2b son ambos -CH3; o R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2- CH2-;
    Z se selecciona entre -CH- y -N-;
    X es un -heteroarilo C1-9;
    R3 esta ausente o se selecciona entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo Ci-a; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquileno Co-2-O-alquilo Ci-a; -C(O)R20; -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R3, cuando esta presente, esta unido a un atomo de carbono;
    R4 esta ausente o se selecciona entre H; -OH; -alquilo Ci-a; -alquileno C1-2-COOR35; -CH2OC(O)CH(R3a)NH2; -OCH2OC(O)CH(R3a)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O- alquilo Ci-a; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, -COOR35, -OCH3, -OCF3 y -SCF3; y R4, cuando esta presente, esta unido a un atomo de carbono o nitrogeno; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar -fenileno-O-(CH2)i-3- o -fenileno-O-CH2-CHOH-CH2-; a es 0 o 1; R5 se selecciona entre halo, -CH3, -CF3 y -CN;
    b es 0 o un numero entero de 1 a 3; cada Ra se selecciona independientemente entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3;
    R7 se selecciona entre H; -alquilo C1-8; -alquileno C1-3-arilo Ca-10; -alquileno C1-3-heteroarilo Cm -cicloalquilo C3-7; -[(CH2)2O]1-3CH3; -alquileno C1-a-OC(O)R10; -alquileno C1-a-NR12R13; -alquileno C1-a-C(O)R, -alquileno C0-a- morfolinilo; -alquileno Ci_e-S02-alquilo Cm
    imagen2
    R10 se selecciona entre -alquilo C1-a, -O-alquilo C1-a, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo Cm y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R12 y R13 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-a y bencilo, o R12 y R13 se toman conjuntamente como -(CH2)3-a-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R31 se selecciona entre -O-alquilo Cm -O-bencilo y -NR12R13; y R32 es -alquilo C1-a o -alquileno C0-a-arilo Ca-10;
    R8 se selecciona entre H, -OH, -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR15R1a; R14 se selecciona entre H, -alquilo C1-a, -arilo Ca-10, -OCH2-arilo Ca-10, -CH2O-arilo Ca-10, y -NR15R1a; y R15 y R1a se seleccionan independientemente entre H y -alquilo C1-4;
    R9 se selecciona entre H, -alquilo C1-a y -C(O)R17; y R17 se selecciona entre H, -alquilo C1-a, -cicloalquilo C3-7, -arilo Ca-10 y -heteroarilo C1-9;
    A Q A Q J -IQ -IQ
    R y R se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-a y -O-cicloalquilo C3-7, o R y R se toman conjuntamente para formar =O;
    R20 se selecciona entre H y -alquilo C1-a;
    R y R se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-a, -alquileno C1-3-arilo Ca-10, -alquileno C1-3- heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-a-OC(O)R25, -alquileno C1-a-NR27R28, -alquileno C1-a-C(O)R33, -alquileno C0-a-morfolinilo, -alquileno C1-a-SO2-alquilo C1-a,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    imagen3
    R25 se selecciona entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3.6, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1.6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R27 y R28 se
    seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1.6 y bencilo, o R27 y R28 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R33 se selecciona entre -O-alquilo C1.6, -O-bencilo y -NR27R28; y R34 es -alquilo C1-6 o -alquileno C0-6-arilo C6-10;
    R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -alquileno C0-1-cicloalquilo C3-7 y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOh o -CONH2; y que contiene opcionalmente un atomo de ox^geno en el anillo;
    R24 se selecciona entre -alquilo C1-6; -alquileno C0-1-O-alquilo C1.6; fenilo opcionalmente sustituido con halo o -OCH3; y -heteroarilo C1-9;
    R36 se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo; y R37 se selecciona entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo;
    donde cada grupo alquilo en R1, R3 y R4 esta opcionalmente sustituido con 1 a 8 atomos de fluor; y;
    donde el conector metileno en el bifenilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C1-6 o
    ciclopropilo;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, donde X se selecciona entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, furano, pirrol, tetrazol, pirazina, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirano, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, piridilimidazol y piridiltriazol.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en el que X se selecciona entre pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, pirimidina y piridiltriazol.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 se selecciona entre -OR7 y -NR8R9; R7 es H; R8 es H u -OH; y R9 es H.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde:
    R1 es -OR7; y R7 se selecciona entre -alquilo C1-8, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9,
    J 1 'in 'in -to
    -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R, -alquileno C1-6-NRR, -alquileno C1-6-C(O)R31, -alquileno Co-6-morfolinilo, -alquileno Ci-e-S02-alquilo Ci-e,
    imagen4
    o
    R1 es -NR8R9, R8 se selecciona entre -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR15R16, y R9 es H; o R1 es -NR8R9; R8 se selecciona entre -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR15R16; y R9 es - alquilo C1-6 o -C(O)R17;
    R1 es -NR8R9; R8 se selecciona entre H y -OH; y R9 es -alquilo C1-6 o -C(O)R17;
    R1 es -OR7 y R2a se toma conjuntamente con R7 para formar -OCR18R19-; o R es -NR R y R se toma conjuntamente con R para formar -OC(O)-.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es -OR7 y R7 es H o -alquilo C1-8.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Z es -CH-.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Z es -N-.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R3 esta ausente o se selecciona
    entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquileno C0-2-O-alquilo C1-6; -C(O)R20;
    -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -C(CH3)=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R21 es H.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R3 es -alquileno C0-1-COOR21; y R21 se selecciona entre -alquilo C1-6, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3-heteroarilo C1.9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R25, -alquileno C1-6-NR27R28, -alquileno C1-6-C(O)R33, -alquileno Co-6-
    imagen5
  11. 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R3 esta ausente o se selecciona entre H, halo, -alquileno C0-5-OH, -alquileno Co-1-O-alquilo C1-6, -C(O)R20, -alquileno C0-1-COOR21, -C(O)NR22R23, =O y pirazinilo; R20 es -alquilo C1-6; R21 es H o -alquilo C1-6; R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C1-6, -(CH2)2OCH3 y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado opcionalmente sustituido con -OH o -COOH, y que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno en el anillo.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R4 esta ausente o se selecciona entre H; -OH; -alquilo C1-6; -alquileno C1-2-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -CH2CH(OH)CH2OH; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, -COOR35, -OCH3, -OCF3 y -SCF3; y R35 es H.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R4 se selecciona entre
    -OCH2OC(O)CH3; -CH2OP(O)(OH)2; -alquileno C1-2-COOR35; y fenilo o bencilo sustituido con al menos un grupo -COOR35; donde R35 se selecciona entre -alquilo C1-6, -alquileno C-i-3-arilo C6-10, -alquileno C-i-3-heteroarilo C1-9,
    -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R25, -alquileno C1-6-NR27R28, -alquileno C1-6-C(O)R33,
    imagen6
  14. 14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R4 se selecciona entre H y -OH.
  15. 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde a es 0.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde b es 0; o b es 1 y R6 se selecciona entre halo, -OH, y -OCH3; o b es 2 y cada R6 se selecciona independientemente entre halo y -CH3.
  17. 17. El compuesto de la reivindicacion 1, donde R1 es -OR7; R7 es H o -alquilo C1-8; X se selecciona entre pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, pirimidina y piridiltriazol; R3 esta ausente o se selecciona entre H,
    1 J 1 Ofl 01 00 00
    halo, -alquileno C0-5-OH, -alquileno C0-1-O-alquilo C1-6, -C(O)R , -alquileno C0-1-COOR, -C(O)NRR, =O y pirazinilo; R20 es -alquilo C1-6; R21 es H o -alquilo C1-6; R22 y R23 se seleccionan independientemente entre H,
    -alquilo C1-6, -(CH2)2OCH3 y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado opcionalmente sustituido con -OH o -COOH, y que contiene opcionalmente un atomo de oxfgeno en el anillo; R4 se selecciona entre H y -OH; a es 0; y b es 0; o b es 1 y R6 se selecciona entre halo, -OH y -OCH3; o b es 2 y cada R6 se selecciona independientemente entre halo y -CH3. 18 19 *
  18. 18. El compuesto de la reivindicacion 1, donde R1 es -OR7; X se selecciona entre pirazol, triazol, isoxazol y pirimidina; R3 se selecciona entre H, -alquileno C0-5-OH y -alquileno C0-1-COOR21; R21 es H o -alquilo C1-6; R4 se selecciona entre H y -OH; a es 0; y b es 0; o b es 1 y R6 es halo; o b es 2 y cada R6 se selecciona independientemente entre halo y -CH3.
  19. 19. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que
    comprende la etapa de acoplar un compuesto de formula 1 a un compuesto de formula 2:
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen7
    butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y f-butildimetilsililo; y donde el proceso comprende ademas desproteger el compuesto de formula 1 cuando P1 es un grupo protector de amino.
  20. 20. Un compuesto intermedio util en la smtesis de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 18, que tiene la formula 1:
    imagen8
    1
    donde P es H o un grupo protector de amino seleccionado entre f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y f-butildimetilsililo; o una sal del mismo.
  21. 21. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que
    comprende la etapa de desproteger un compuesto seleccionado entre:
    imagen9
    es un grupo protector de carboxi seleccionado entre metilo, etilo, f-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, f-butildimetilsililo y difenilmetilo; y P4 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre -alquilo C^6, trialquil C1-6sililo, -alcanoflo C1-6, benzoflo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo y difenilmetilo. 22
  22. 22. Un compuesto intermedio util en la smtesis de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, seleccionado entre:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen10
    1P 3 2 4 3p
    o una sal del mismo; donde R se selecciona entre -O-P , -NHP y -NH(O-P ); R se selecciona entre -alquileno C0-5-O-P4, -alquileno C0-1-COO-P3, y fenilo sustituido con -O-P4; R4P se selecciona entre -O-P4; -alquileno C1-2-COO-P3; y fenilo o bencilo sustituido con -COO-P3; P2 es un grupo protector de amino seleccionado entre f-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y f-butildimetilsililo; P3 es un grupo protector de carboxi seleccionado entre metilo, etilo, f-butilo, bencilo p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, f-butildimetilsililo y difenilmetilo; y P4 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre -alquilo C1-6, trialquil C1-6-sililo, -alcanoflo C1.6, benzoMo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo y difenilmetilo.
  23. 23. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un vetnculo farmaceuticamente aceptable, que comprende ademas opcionalmente un agente terapeutico seleccionado entre antagonistas del receptor de adenosina, antagonistas del receptor adrenergico a, antagonistas del receptor adrenergico p1, agonistas del receptor adrenergico p2, antagonistas del receptor adrenergico p/antagonistas del receptor a1 de doble accion, destructores del producto final de glicacion avanzada, antagonistas de aldosterona, inhibidores de aldosterona sintasa, inhibidores de aminopeptidasa N, androgenos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina/inhibidores de neprilisina de doble accion, activadores y estimuladores de la enzima 2 convertidora de angiotensina, vacunas de angiotensina II, anticoagulantes, agentes antidiabeticos, agentes antidiarreicos, agentes antiglaucoma, agentes antilipfdicos, agentes antinociceptivos, agentes antitromboticos, antagonistas del receptor AT1 y antagonistas del receptor AT1/inhibidores de neprilisina de doble accion y bloqueantes multifuncionales del receptor de angiotensina, antagonistas del receptor de bradiquinina, bloqueantes del canal de calcio, inhibidores de quimasa, digoxina, diureticos, agonistas de dopamina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de HMG-CoA reductasa, estrogenos, agonistas y/o antagonistas del receptor de estrogenos, inhibidores de recaptacion de monoamina, relajantes musculares, peptidos natriureticos y sus analogos, antagonistas del receptor de eliminacion de peptidos natriureticos, inhibidores de neprilisina, donadores de oxido rntrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de N-metil d-aspartato, agonistas de receptor opioide, inhibidores de fosfodiesterasa, analogos de prostaglandina, agonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de renina, inhibidores selectivos de recaptacion de serotonina, bloqueantes del canal de sodio, estimuladores y activadores de guanilato ciclasa soluble, antidepresivos tridclicos, antagonistas del receptor de vasopresina, y las combinaciones de los mismos.
  24. 24. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 23, en la que el agente terapeutico es un antagonista del receptor AT1.
  25. 25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para su uso en terapia.
  26. 26. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 25, para tratar hipertension, insuficiencia cardiaca, o enfermedad renal.
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