ES2564502T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento de la presión intraocular aumentada - Google Patents
Composición farmacéutica para el tratamiento de la presión intraocular aumentadaInfo
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un análogo de prostaglandina escasamente soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona y (b) un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado.
Description
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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para el tratamiento de la presion intraocular aumentada Antecedentes
La presion intraocular aumentada es un trastorno frecuente del ojo que a menudo se asocia a danos en el nervio optico en cuyo caso la enfermedad es glaucoma. En ausencia de dano del nervio optico, la afeccion se denomina hipertension ocular.
La presion intraocular normal se define normalmente por estar en el intervalo entre 1330 y 2800 Pa (10 y 21 mmHg). La presion resulta predominantemente del equilibrio entre la velocidad de produccion y la velocidad de drenaje del humor acuoso en el ojo. Ademas, esta influenciado por el espesor y la rigidez de la cornea. La presion intraocular normalmente fluctua alrededor de aproximadamente 2000 a 2133 Pa (15 a 16 mmHg) con amplitudes de hasta 799 Pa (6 mmHg). Por ejemplo, normalmente disminuye por la noche debido a una produccion disminuida de humor acuoso. Tambien responde a diversos factores fisiologicos tales como ejercicio, ritmo cardlaco, respiracion, ingesta de llquido, as! como ciertos tipos de farmacos sistemicos o topicos.
El humor acuoso se produce por los cuerpos ciliares del ojo, desde donde fluye hacia el interior de la camara posterior. La composicion del humor acuoso es muy similar a la del plasma sangulneo pero difiere del ultimo por un bajo contenido en protelnas. Sus principales constituyentes son agua (99 %), electrolitos (iones inorganicos para mantener el pH fisiologico), bajas cantidades de albumina y p-globulinas, ascorbato, glucosa, lactato y aminoacidos.
Desde la camara posterior, el humor acuoso se distribuye a traves de la pupila del iris hacia el interior de la camara anterior del ojo. A partir de aqul, fluye a traves de la llamada malla trabecular, que es un area de tejido esponjoso forrado por trabeculocitos cuya funcion principal es drenar el humor en un conjunto de tubos llamados canal de Schlemm, desde donde entra el humor a la circulacion de la sangre. El flujo de humor desde la malla trabecular al interior de la canal de Schlemm se produce a traves de dos vlas diferentes: o bien directamente a traves de la vena acuosa hacia la vena epiescleral o indirectamente a traves de canales colectores hacia la vena epiescleral mediante el plexo intraescleral. Esta ruta de flujo saliente trabecular es responsable de la fraccion principal de humor acuoso drenado. Ademas, existe una segunda ruta de drenaje principal que es el flujo saliente uveoescleral, que es relativamente independiente de la presion intraocular y normalmente es responsable solamente del 5 al 10% del drenaje del humor acuoso en seres humanos sanos.
Tanto en la malla trabecular como en el tejido uveoescleral, se han encontrado diversos receptores prostanoides, que indica que los prostanoides estan implicados en la regulation de la produccion y/o el drenaje del humor acuoso y por lo tanto influyen en la presion intraocular. En el retlculo trabecular, se expresan los genes que codifican las familias de receptores EP, FP, IP, DP y TP, mientras que las familias de receptores EP y FP son dominantes en el tejido uveoescleral (Toris et al., Surv Oftalmol. 2008; 53, Supl. 1, S107 - S120).
Los prostanoides son derivados de acidos grasos fisiologicos que representan una subclase de eicosanoides. Comprenden prostaglandinas, prostamidas, tromboxanos y prostaciclinas, todos cuyos compuestos son mediadores implicados en numerosos procesos fisiologicos. Las prostaglandinas naturales tales como PGF2a, PGE2, PGD2, y PGI2 muestran una afinidad particular a sus receptores respectivos (FP, EP, DP, IP), pero tambien tienen alguna afinidad no selectiva para otros receptores de prostaglandinas (citado anteriormente.). Las prostaglandinas tambien tienen efectos directos sobre las metaloproteinasas de la matriz. Estas son proteinasas neutras expresadas en la malla trabecular que juegan un papel en el control de la resistencia del flujo saliente del humor degradando la matriz extracelular.
Se ha encontrado que varios analogos de prostaglandinas son eficaces como medicinas administradas por via topica reduciendo la presion intraocular, tales como latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona. Para algunos expertos, el bimatoprost se entiende como una prostamida en lugar de un derivado de prostaglandina.
Latanoprost, travoprost, tafluprost y probablemente tambien bimatoprost son agonistas potentes y selectivos de PGF2a. Su efecto neto es una reduction de la presion intraocular, que esta provocado predominantemente por un aumento sustancial en el drenaje de humor acuoso a traves de la ruta uveoescleral. Probablemente tambien aumentan el flujo saliente trabecular en algun grado.
La unoprostona tambien se clasifica algunas veces como un analogo de PGF2a incluso aunque su potencia y selectividad son mucho menores que en el caso de los compuestos mencionados anteriormente. Se relaciona mas estrechamente con un metabolito pulmonar de PGF2a. Tambien es capaz de reducir la presion intraocular, pero parece que actua predominantemente estimulando la ruta de drenaje trabecular, aunque tiene poco efecto sobre el flujo saliente uveoescleral.
Se han desarrollado diversas formulaciones de colirios que comprenden analogos de prostaglandina y estan disponibles en el mercado. Latanoprost y travoprost se proporcionan como soluciones acuosas tamponadas,
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isotonicas, conservadas en botellas de dosis multiples que tienen un tltuio de 50 gg/ml (0,005 %) y 40 gg/ml (0,004 %), respectivamente. Tafluprost esta disponible en formulaciones conservadas similares as! como en formulaciones no conservadas en recipientes de dosis individuales. Las formulaciones de tafluprost tienen un tltulo de 15 gg/ml (0,0015 %) y adicionalmente contienen el tensoactivo, polisorbato 80. El bimatoprost tambien se comercializa como una solucion acuosa tamponada, isotonica y conservada; su tltulo es 0,3 mg/ml (0,03 %). El tltulo de la formulacion comercial de unoprostona es 1,5 mg/ml (0,15 %). Contiene tampon, un conservante, un agente isotonico y polisorbato 80.
Sin embargo, las formulaciones acuosas conservadas para uso oftalmico son desventajosas porque son capaces de producir irritaciones o reaccion de hipersensibilidad, en particular en uso a largo plazo, tales como en terapia de glaucoma. El conservante mas comun en las formulaciones mencionadas anteriormente es el cloruro de benzalconio, un compuesto de amonio cuaternario que se asocia a reacciones toxicas irritantes frecuentes. Los recipientes de un solo uso no conservados evitan esta desventaja, pero son caros. No solamente requieren un recipiente para cada dosis unitaria, sino tambien un sobrellenado de la formulacion, lo que significa que una fraccion sustancial (si no la mayorla) de la medicina real permanece en el recipiente y se descarga como desecho. Considerando el farmaco en colirios que actualmente se administran a los ojos, solamente una fraccion de ese llega a ser eficaz debido a la capacidad limitada de volumen del saco lagrimal: una fraccion significativa del volumen de fluido administrado se expulsa por el parpadeo de los parpados, y otra fraccion se recoge sistemicamente a traves del conducto nasolagrimal, que potencialmente conduce a efectos adversos del farmaco.
A pesar del conservante contenido en la formulacion actualmente disponible de latanoprost, ha habido resenas de queratitis bacteriana provocada por la contaminacion microbiologica del producto que asumen los propios pacientes, lo que indica que la seguridad microbiologica del producto es solamente relativa.
Una alternativa a las formulaciones de colirios acuosas son las composiciones oftalmicas a base de aceite. A menudo son capaces de disolver mejor las sustancias de los farmacos escasamente solubles en agua. Ademas, normalmente no requieren la incorporation de agentes de ajuste de pH o agentes isotonicos.
Una de las desventajas de todas las formulaciones a base de aceite para la administration oftalmica es que de manera inherente tienen un impacto negativo en la vision. Ya se usen como soluciones oleaginosas o como emulsiones de aceite en agua, muestran un Indice de refraction que difiere sustancialmente de aquel del fluido lagrimal fisiologico, que conduce a alteraciones visuales y vision borrosa.
Ademas, las formulaciones a base de aceite no se mezclan facilmente con el fluido lagrimal para formar una fase llquida homogenea. Las soluciones oleosas son en conjunto inmiscibles con el fluido lagrimal acuoso, y el destino exacto de una emulsion mezclada con el fluido lagrimal en un entorno fisiologico no es completamente predecible.
Las emulsiones de aceite en agua de farmacos escasamente solubles en agua como la ciclosporina muestran ademas la desventaja de que tienen una capacidad de carga de farmaco limitada. Aunque el ingrediente activo pueda tener alguna solubilidad en la fase oleosa, esta fase solamente se dispersa en la fase acuosa coherente de la emulsion de manera que la concentration de farmaco global maxima esta muy limitada en la formulacion.
Al contrario que los sistemas de una sola fase tales como soluciones acuosas u oleaginosas, las emulsiones de aceite en agua son tambien mas complejas y diflciles de fabricar, especialmente en forma esteril. Frecuentemente, las emulsiones no se pueden esterilizar facilmente por tratamiento termico sin un impacto negativo sobre las propiedades flsicas de la emulsion. Por otra parte, el procesamiento aseptico es complejo, costoso y se asocia a un mayor riesgo de fallo, es decir, la contaminacion microbiana del producto.
Ademas, las emulsiones de aceite en agua son como las soluciones acuosas propensas a la contaminacion microbiana durante el uso. Si fueran a presentarse en recipientes de dosis multiples que son en principio mas rentables y adecuados para los pacientes que los viales de uso individual, tendrlan que conservarse con el fin de asegurar su calidad microbiologica. Al mismo tiempo, los conservantes que pueden usarse en las formulaciones oftalmicas son potencialmente irritantes, como se ha mencionado anteriormente, o incluso perjudiciales para el ojo.
El documento WO 2005/123035 divulga composiciones hidrofobas que pueden ser utiles como formulaciones oftalmicas de farmacos. Las composiciones pueden usarse para tratar diversas enfermedades y afecciones oftalmicas que incluyen glaucoma y pueden comprender un agente terapeutico seleccionado entre diversas categorlas terapeuticas tales como antibioticos, antimicrobianos, agentes antifungicos, agentes antivlricos, agentes antiparasitarios, agentes antialergicos, agentes anti-inflamatorios, agentes alquilantes, analogos de prostaglandinas y beta-bloqueantes, agentes colinergicos, vasoconstrictores, agentes para tratamiento de tamano de pupila, agentes de glaucoma, agentes de degeneration macular y agentes para detener el desarrollo de cataratas. La hidrofobicidad de la composition se logra seleccionando un vehlculo llquido hidrofobo, seleccionado en particular entre pollmeros de silicio, pollmeros de silicio fluorados, perfluorocarburos, alcoholes fluorados y polieteres perfluorados y las mezclas de los mismos. Sin embargo, la unica composicion especlfica divulgada en el documento no incorpora un ingrediente activo, sino que meramente es un vehlculo que consiste en una mezcla de dos pollmeros de silicio, a saber dimeticona y ciclometicona, que se han combinado de manera que produzcan una viscosidad de
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aproximadamente 8.000 centistokes.
El documento US 2002/128527 describe alcanos semifluorados y su preparacion y propone su uso como vehlcuios en preparaciones oftalmicas. Sin embargo, no describe ninguna composicion especlfica que comprenda un alcano semifluorado y un ingrediente activo incorporado. No hace mencion del tratamiento del glaucoma ni de la incorporacion de un analogo de prostaglandina. Tampoco dice nada sobre vehlculos oftalmicos que comprenden mezclas de alcanos semifluorados y codisolventes.
El documento US 7.026.359 describe el uso de alcanos oligomericos altamente fluorados en oftalmologla. Estos compuestos altamente fluorados, cuya estructura qulmica es diferente de la de los alcanos semifluorados mencionados en el documento US 2002/128527, representan un gran grupo de hidrocarburos que tienen 2 a 6 cadenas laterales perfluoradas. El documento no menciona ninguna composicion especlfica que comprenda tal compuesto fluorado y un ingrediente activo. De hecho, no hace referencia a ningun agente activo particular en ningun momento o incluso a ninguna clase especlfica qulmica o funcionalmente definida de ingredientes activos. Tampoco describe ninguna indication terapeutica especlfica dentro de la oftalmologla en la que el uso de los compuestos altamente fluorados podrla ser util.
El documento US 5.874.481 se refiere a soluciones moleculares termodinamicamente estables de ingredientes activos lipofilos en mezclas de un fluoroqulmico lipofilo y un codisolvente no fluorado. Aunque la patente de una manera muy general se refiere a numerosas clases de compuestos terapeuticos a partir de los cuales puede seleccionarse el ingrediente activo, incluyendo agentes oftalmicos, solamente proporciona muy pocas composiciones especlficas que comprenden un ingrediente activo seleccionado, a saber soluciones de diazepam, cafelna y prednisona, respectivamente, todos los cuales son agentes terapeuticos sistemicos en lugar de oftalmicos.
Es un objetivo de la presente invention proporcionar una composicion farmaceutica novedosa que es util en el tratamiento de la presion intraocular aumentada, por ejemplo, en asociacion con glaucoma de angulo abierto o hipertension ocular, dichos asuntos descritos anteriormente y supera al menos una de las limitaciones o desventajas asociadas a las formulaciones de la tecnica anterior. En un aspecto especlfico, es un objetivo de la invencion proporcionar una composicion oftalmica que tenga la capacidad de incorporar cantidades sustanciales de sustancias farmacologicas escasamente solubles en agua utiles en el tratamiento de glaucoma de angulo abierto y/o hipertension ocular. En un aspecto adicional, es un objetivo de la invencion proporcionar un kit farmaceutico que comprende una composicion para el tratamiento de la presion intraocular aumentada que no muestra una o mas de las desventajas de la tecnica anterior. Los objetivos adicionales de la invencion seran evidentes sobre la base de la siguiente description, los ejemplos y las reivindicaciones de la patente.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de prostaglandina escasamente soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en latanoprost, bimatoprost, tafluprost, tavoprost y unoprostona; y (b) un vehlculo llquido que comprende un alcano semifluorado.
Se prefiere que la composicion este en forma llquida y adaptada para administrarse por via topica al ojo de un paciente.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona tal composicion para usar en la prevention o la terapia de presion intraocular aumentada, hipertension ocular, glaucoma o cualquier slntoma asociado a los mismos, en el que la prevencion o el tratamiento se realiza preferentemente administrando la composicion en el ojo de un paciente.
En un aspecto adicional mas, la invencion proporciona un kit farmaceutico que comprende tal composicion en un recipiente que tiene un medio de dispensation adaptado para la administration por via topica de la composicion al ojo de un paciente.
Descripcion detallada de la invencion
En un primer aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de prostaglandina escasamente soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en latanoprost, bimatoprost, tafluprost, tavoprost y unoprostona; y (b) un vehlculo llquido que comprende un alcano semifluorado.
Como se usa en el presente documento, una composicion farmaceutica es una composicion que comprende al menos un ingrediente farmacologicamente activo o agente diagnostico en combination con al menos un excipiente farmaceutico. Una cantidad terapeuticamente eficaz se refiere a una dosis, a una concentration o a un tltulo que es util para producir un efecto farmacologico deseado.
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Como se ha descrito anteriormente, la presion intraocular aumentada puede asociarse al dano en el nervio optico, en cuyo caso la enfermedad es glaucoma. En la ausencia de dano en el nervio optico, la afeccion se denomina hipertension ocular. La presion intraocular aumentada puede asociarse a diversas afecciones tales como edema orbital, hifema traumatico, bloqueo de la pupila, retencion viscoelastica post operatoria, inflamacion intraocular, o uso de corticosteroides. La presion intraocular aumentada tambien es un factor de riesgo principal para el desarrollo de glaucoma. Viceversa, el propio glaucoma muy a menudo implica la presion intraocular incrementada. Los slntomas adicionales que pueden estar directa o indirectamente asociados a la presion intraocular aumentada o al glaucoma en combinacion con la presion intraocular aumentada incluyen neuropatla optica, hemorragia del disco, defectos en la capa de fibras nerviosas, ranuras, ovalizacion vertical de la copa, curvatura asimetrica y/o progresiva, perdida de campo visual, halos, vision borrosa, dolor ocular etc.
El ingrediente activo se selecciona de los analogos de prostaglandina latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona. Un ingrediente activo particularmente preferido es latanoprost.
Algunas de las ventajas clave de la presente invention se producen por la presencia de un alcano semifluorado en la composition. Los alcanos semifluorados son alcanos lineales o ramificados algunos de cuyos atomos de hidrogeno se han reemplazado por fluor. En una realization preferida, los alcanos semifluorados (SFA) usados en la presente invencion estan compuestos por al menos un segmento de hidrocarburo no fluorado y al menos un segmento de hidrocarburo perfluorado. Son particularmente utiles los SFA que tienen un segmento de hidrocarburo no fluorado unido a un segmento de hidrocarburo perfluorado, de acuerdo con la formula general F(CF2)n(CH2)mH, o dos segmentos de hidrocarburos perfluorados separados por un segmento de hidrocarburo no fluorado, de acuerdo con la formula general F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF.
Otra nomenclatura que se usa en el presente documento se refiere a los SFA anteriormente mencionados que tienen dos o tres segmentos como RFRH y RFRHRF, respectivamente, en los que RF designa un segmento de hidrocarburo perfluorado, RH designa un segmento no fluorado. De manera alternativa, los compuestos pueden denominarse FnHm y FnHmFo, respectivamente, en los que F significa un segmento de hidrocarburo perfluorado, H significa un segmento no fluorado, y n, m y o es el numero de atomos de carbono del segmento respectivo. Por ejemplo, F3H3 se usa para perfluoropropilpropano. Ademas, este tipo de nomenclatura se usa normalmente para los compuestos que tienen segmentos lineales. Por lo tanto, salvo que se indique de otra manera, debe asumirse que F3H3 significa 1-perfluoropropilpropano, en lugar de 2-perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano o 2- perfluoroisopropilpropano.
Preferentemente, los alcanos semifluorados de acuerdo con las formulas generales F(CF2)n(CH2)mH y F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF tienen tamanos de segmento que varlan de 3 a 20 atomos de carbono, es decir, n, m y o se seleccionan independientemente en el intervalo de 3 a 20. Los SFA que son utiles en el contexto de la presente invencion tambien se describen en los documentos EP-A 965334, EP-A 965329 y EP-A 2110126, la description de cuyos documentos se incorpora en el presente documento.
En una realizacion adicional, el alcano semifluorado es un compuesto de acuerdo con la formula RFRH, cuyos segmentos RF y RH son lineales y cada uno - pero independientemente el uno del otro - tienen de 3 a 20 atomos de carbono. En otra realizacion particular, el segmento perfluorado es lineal y comprende de 4 a 12 atomos de carbono y/o el segmento no fluorado es lineal y comprende de 4 a 8 atomos de carbono. Los SFA preferidos incluyen en particular los compuestos F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8 y F6H10. Actualmente los mas preferidos para llevar a cabo la invencion son F4H5, F4H6, F6H6 y F6H8.
Opcionalmente, la composicion puede comprender mas de un SFA. Puede ser util combinar los SFA, por ejemplo, con el fin de lograr una diana particular apropiada tal como una cierta densidad o viscosidad. Si se usa una mezcla de SFA, ademas se prefiere que la mezcla comprenda al menos uno de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, y F6H10 y en particular uno de F4H5, F6H6 y F6H8. En otra realizacion, la mezcla comprende al menos dos miembros seleccionados de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, y F6H10 y en particular al menos dos miembros seleccionados de F4H5, F6H6 y F6H8.
Los SFA llquidos son qulmica y fisiologicamente inertes, incoloros y estables. Sus densidades tlpicas varlan de 1,1 a 1,7 g/cm3 y su tension superficial puede ser tan baja como 19 mN/m. Los SFA del tipo RFRH son insolubles en agua pero tambien algo anflfilos, aumentando la lipofilidad en correlation con un aumento de tamano del segmento no fluorado.
Los SFA llquidos del tipo RFRH se estan usando comercialmente para el desplegado y la reaplicacion de una retina, para el tamponado a largo plazo como sustituto del humor vltreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophtalmology, Vol. 10 (3), p. 189-197, 2000) y como soluciones de lavado para aceite de silicio residual despues de una cirugla vltreo-retiniana. Experimentalmente, se han usado tambien como sustitutos de sangre (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21 (5), p. 583-95, 1993). Estas aplicaciones han establecido los SFA como compuestos fisiologicamente bien tolerados.
Por otra parte, los SFA no se han usado como excipientes en productos farmaceuticos aprobados hasta hoy.
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Sorprendentemente los presentes inventores han descubierto ahora que los SFA son particularmente adecuados como transportadores, vehiculos o excipientes en composiciones oftalmicas para la administracion topica. Esto se basa en el hecho que los SFA son capaces de disolver muchos compuestos escasamente solubles en agua que son de interes en oftalmologia, pero tambien en el descubrimiento de que inesperadamente se toleran bien por el ojo, como se muestra en ensayos preclinicos. Esto es muy sorprendente ya que los disolventes organicos o no acuosos, quizas con la excepcion de los compuestos oleaginosos, son normalmente muy irritantes o incluso altamente daninos cuando se administran por via topica a un ojo.
En comparacion con los transportadores o los vehiculos oleaginosos en composiciones oftalmicas para uso topico, los SFA muestran un indice de refraccion que es mucho mas compatible con el proposito de una vision minimamente afectada: mientras que la preparacion oleaginosa conduce a vision borrosa y por lo tanto no puede administrarse en ninguna situacion en la que el paciente necesite una vision clara, los SFA provocan poca o ninguna borrosidad.
A modo de ilustracion, el indice de refraccion del fluido lagrimal esta proximo al del agua, es decir, 1,333 a temperatura ambiente (TA). Los aceites normalmente tienen sustancialmente un mayor indice de refraccion tal como aproximadamente 1,46 (aceite de cacahuete), 1,47 (aceite de sesamo), o 1,48 (aceite de ricino). Por el contrario, los presentes inventores han determinado que los indices de refraccion de diversos SFA de interes estan en la region de 1,29 a 1,35, es decir, mucho mas cercanos al del agua. En una de las realizaciones especificas, la invention se pone en practica por lo tanto con un SFA cuyo indice de refraccion es de 1,29 a 1,35 y en particular de aproximadamente 1,30 a aproximadamente 1,35 a 20 °C. El indice de refraccion para los SFA seleccionados se muestra en la tabla 1.
Ademas, los SFA muestran un comportamiento de humectacion y de extension notable por el cual distribuyen un ingrediente activo incorporado rapidamente y de manera eficaz a la superficie de la cornea y la conjuntiva. Humectante significa la capacidad de un liquido de establecer y mantener contacto con una superficie solida, que resulta de las interacciones intermoleculares cuando los dos se ponen en contacto. El equilibrio entre fuerzas adhesivas y cohesivas determina el grado de humectacion. Cuanto mayores son las fuerzas adhesivas en comparacion con las fuerzas cohesivas, mas se extendera una gota de liquido a traves de la superficie del material solido. De manera inversa, fuerzas cohesivas muy altas dentro del liquido provocaran que la gota forme una esfera, evitando de esta manera el contacto con la superficie. De manera similar, la extension puede producirse tambien en la interfaz de dos liquidos que se ponen en contacto entre si.
____________Tabla 1_____________
SFA Indice de refraccion
- F4H4
- 1,308
- F4H5
- 1,3204
- F4H6
- 1,334
- F4H7
- 1,3357
- F4H8
- 1,348
- F6H2
- 1,295
- F6H4
- 1,306
- F6H6
- 1,3224
- F6H7
- 1,3366
- F6H8
- 1,3432
- F6H9
- 1,3494
Una medida de la humectacion y la extension es angulo de contacto 0. El angulo de contacto es el angulo en el que la interfaz liquido-vapor se encuentra con la interfaz solido-liquido o liquido-liquido. La tendencia de una gota a extenderse aumenta a medida que el angulo de contacto disminuye. De este modo, el angulo de contacto proporciona una medida inversa de la humectabilidad.
Un angulo de contacto bajo de menos de 90° indica alta humectabilidad y/o extension, mientras que un angulo de contacto mayor indica escasa humectabilidad y/o extension. La humectabilidad y la extension perfectas dan como resultado un angulo de contacto de 0°, tambien indicado como angulo de contacto no medible.
Los presentes inventores han encontrado que los SFA usados en la presente invencion, en particular los SFA preferidos, muestran una excelente humectacion de diversas superficies que no se humectan facilmente por las formulaciones farmaceuticas convencionales. Por ejemplo, el angulo de contacto tanto de F4H5 como de F6H8 en comprimidos de cloruro de trospio o bien de fenofibrato (150 mg de sustancia farmaceutica comprimida a 15 - 20 kN en comprimidos de 13 mm de diametro) no se podia medir, es decir, se produjo una humectacion perfecta.
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Observese que el fenofibrato es un ejemplo de un compuesto hidrofobo, escasamente soluble en agua, mientras que el cloruro de trospio es hidrofilo y soluble en agua. En comparacion, el angulo de contacto del agua purificada sobre el comprimido de fenofibrato se determino como 92,5°, es decir, el comprimido se humectaba escasamente por el agua.
Una ventaja adicional sorprendente de los SFA encontrada por los presentes inventores es que parecen formar gotitas muy pequenas cuando se dispensan de un cuentagotas tal como un cuentagotas ocular. Sin desear quedar ligado a teorla alguna, se cree que el tamano de gotita pequeno es el resultado de una interaccion de las propiedades unicas de los SFA en terminos de su densidad, viscosidad, y tension superficial. En cualquier caso, se cree que para la administracion topica en un ojo de una gota o un volumen pequenos de administration es altamente ventajosa ya que la capacidad del saco lagrimal para aceptar y mantener el fluido es extremadamente limitada. De hecho, es muy comun que la administracion de una formulation de gotas para el ojo convencional basada en agua o aceite inmediatamente conduce a una descarga de una fraction sustancial de la medicina administrada as! como algo de fluido lagrimal. Al mismo tiempo, existe un riesgo de que algo de la dosis administrada se recoja sistematicamente a traves del conducto nasolagrimal. Por lo tanto, si puede incorporarse una dosis eficaz de un ingrediente activo en un volumen pequeno de llquido que puede dispensarse en forma de una gotita muy pequena, esto dara lugar a una fiabilidad y una reproducibilidad de la dosificacion sustancialmente aumentadas, potenciando de este modo la seguridad y eficacia de la terapia.
Una ventaja adicional mas de la invention que se basa en el uso de los SFA es que pueden disenarse o mezclarse para un comportamiento de evaporation ajustado de forma optima despues de la administracion. De este modo es posible formular una composition oftalmica que distribuya un compuesto activo de manera eficaz al ojo de tal forma que los vehlculos llquidos se eliminan posteriormente a traves de la evaporacion. Esto esta en contraste tajante con los vehlculos de colirios oleaginosos que no se evaporan y de este modo forman residuos no fisiologicos en el sitio de administracion, por ejemplo, en el saco lagrimal.
Ademas, la invencion proporciona un medio para formular composiciones oftalmicas no acuosas que son microbiologicamente estables. Esto se debe al hecho que los SFA no son normalmente propensos a la contamination microbiana. Por lo tanto, es posible formular composiciones oftalmicas libres de conservantes que se toleran mejor por muchos pacientes, en particular pacientes que padecen trastornos oftalmicos.
Como se ha mencionado, el ingrediente activo para llevar a cabo la invencion se selecciona del grupo que consiste en latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona.
Latanoprost, tambien conocidos como isopropil-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-
fenilpentil]ciclopentil]-5-heptenoato, como travoprost y unoprostona, es un aceite incoloro a ligeramente amarillo y practicamente insoluble en agua. El nombre IUPAC del travoprost es 7-[3,5dihidroxi-2-[3-hidroxi-4-[3- (trifluorometil)fenoxi]-but-1-enil]ciclopentil]hept-5-enoato de propan-2-ilo. La unoprostona se usa actualmente como isopropilo de unoprostona, tambien conocido como (+)-(Z)-7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3,5-dihidroxi-2-(3-oxodecil)ciclopentil]- 5- heptenoato de isopropilo. El bimatoprost tambien puede denominarse 7-[3,5dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1- enil)-ciclopentil]-N-etil-hept-5-enamida. El bimatoprost, o (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-5- fenil-1-pentenil]ciclopentil]-N-etil-5-heptenamida, es un polvo y ligeramente soluble in agua. El nombre qulmico del tafluprost es (SZ)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-fenoxibut-1-en-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil}hept-5-enoato de isopropilo.
Un compuesto activo particularmente preferido de acuerdo con la presente invencion es latanoprost. El latanoprost puede incorporarse en una composicion de la invencion a cualquier concentration terapeuticamente util, tal como de aproximadamente 1 pg/ml a aproximadamente 1 mg/ml. En realizaciones adicionales, la concentracion de latanoprost es de aproximadamente 10 pg/ml a aproximadamente 500 pg/ml, o al menos aproximadamente 20 pg/ml, o de aproximadamente 20 pg/ml a aproximadamente 100 pg/ml. En el caso de otros ingredientes activos, las concentraciones preferidas pueden ser diferentes. Por ejemplo, la unoprostona o el isopropilo de unoprostona pueden incorporarse a una concentracion de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, respectivamente.
Tambien se prefiere que el ingrediente activo se incorpore en el estado disuelto. Esto permite que la composicion se formule como una solution transparente. De manera alternativa, la composicion tambien puede disenarse como una suspension o una emulsion.
Los presentes inventores han encontrado que sorprendentemente ciertos SFA tienen una alta capacidad para disolver incluso compuestos extremadamente desafiantes escasamente solubles. En algunas de las realizaciones preferidas, las soluciones oftalmicas comprenden un SFA seleccionado de F4H5, F4H6, F6H6, y F6H8 y latanoprost como ingrediente activo. Dentro de estas realizaciones, se prefiere que la concentracion de latanoprost sea de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente 0,01 % en peso.
Dependiendo del ingrediente activo, su dosis y el SFA o la mezcla de SFA seleccionados como transportadores, puede ser util anadir otro excipiente llquido con el fin de asegurar que el compuesto activo puede incorporarse en
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forma completamente disuelta. Otro excipiente llquido tal es preferentemente un codisolvente organico, tal como un aceite seleccionado de aceites gliceridos, ceras llquidas y parafina llquida o un disolvente organico que muestra un alto grado de biocompatibilidad.
Los ejemplos de excipientes oleaginosos potencialmente utiles que pueden usarse en combination con uno o mas SFA incluyen aceites trigliceridos (es decir, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de semillas de algodon, aceite de ricino, aceite de almendras dulces), aceite mineral (es decir, vaselina y parafina llquida), trigliceridos de cadena media (MCT), acidos grasos oleaginosos, miristato de isopropilo, alcoholes grasos oleaginosos, esteres de sorbitol y acidos grasos, esteres de sacarosa oleaginosos o cualquier otra sustancia oleaginosa que se tolere fisiologicamente por el ojo. En una de las realizaciones preferidas, la concentration del excipiente oleaginoso es hasta aproximadamente un 30 % en peso, tal como en el intervalo de aproximadamente un 0,1 a un 20 % en peso.
Los ejemplos de los disolventes organicos potencialmente utiles incluyen glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y etanol. Sin embargo, la concentracion del codisolvente debe ser preferiblemente baja con respecto a la del SFA o la mezcla de SFA. Si se usa un disolvente organico tal como etanol, es recomendable mantenerlo por debajo de un nivel de aproximadamente el 5 % en peso. Mas preferentemente, el contenido de etanol es de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2 % en peso y mas preferentemente no mas de aproximadamente el 1,5 % en peso.
Aunque el etanol, en terminos generales, no se tolera muy bien por el ojo humano, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que las mezclas de alcanos semifluorados con cantidades muy pequenas de etanol, tales como el 1 % en peso, son capaces de disolver cantidades sustancialmente mayores de un compuesto hidrofobo, escasamente soluble tal como latanoprost, mientras que la tolerabilidad de la composition no se afecta negativamente por el contenido de etanol.
La composicion puede por supuesto comprender ademas excipientes farmaceuticos segun se requiera o sea util. Los excipientes potencialmente utiles incluyen tensioactivos, en particular tensioactivos no ionicos o llpidos anflfilos, acidos, bases, antioxidantes, estabilizantes, sinergistas, y - si se requiere en un caso particular - un conservante.
Los tensioactivos que se consideran potencialmente utiles incluyen tiloxapol, poloxameros tales como Pluronic F68LF o Lutrol F68, Pluronic L-G2LF y Pluronic L62D, polisorbatos tales como polisorbato 20 y polisorbato 80, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de sorbitan, estearatos de polioxilo y mezclas de dos o mas de los mismos.
Adicionalmente, la invention proporciona un kit farmaceutico que comprende la composicion como se describe anteriormente y un recipiente que contiene la composicion. Preferentemente, el recipiente que contiene la composicion tiene un medio de dispensation tal como un dispositivo de goteo adaptado para la administration por via topica de la composicion al ojo de un paciente.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion; sin embargo, estos no han de entenderse como limitantes del alcance de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1
El tamano de gotita de los SFA seleccionados en terminos de peso y volumen de las gotitas de tres cuentagotas se determino y se comparo con el del agua purificada. Los dispositivos usados para dispensar las gotitas eran (a) una pipeta Pasteur de 2 ml (espesor de pared de 0,53 mm; diametro de la punta externo: 1,50 mm; longitud: 150 mm) hecha de vidrio, (b) una aguja de inyeccion 20 G (0,9 mm x 50 mm), y (c) un cuentagotas de un producto comercial de colirios (Hylo-Vision). Se midieron los pesos de las gotitas a 25 °C usando una balanza de laboratorio; se calcularon los volumenes. Cada ensayo se realizo 10 veces. Los resultados de los experimentos (valores promedio de los tamanos de las gotitas y desviaciones estandar) se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
- Pipeta de vidrio Aguja de inyeccion Cuentagotas
- Material
- mg Ml mg Ml mg Ml
- Agua
- 31,2 ± 1,4 31,3 ± 1,4 11,0 ± 0,9 11,1 ± 0,9 36,0 ± 2,2 36,1± 2,2
- F4H5
- 6,0 ± 0,4 4,7 ± 0,3 2,6 ± 0,4 2,0 ± 0,3 12,4 ± 0,2 9,6 ± 0,2
- F6H8
- 6,6 ± 0,6 5,0 ± 0,4 3,4 ± 0,2 2,5 ± 0,1 13,7 ± 0,4 10,3± 0,3
La Tabla 2 muestra que las gotitas de F4H5 y F6H8 son notablemente mas pequenas y mas ligeras que las gotitas de agua dispensadas desde el mismo dispositivo. Teniendo en cuenta el hecho que los SFA tienen una alta capacidad para disolver muchos ingredientes activos muy bien, se concluye que los SFA son vehlculos llquidos
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altamente adecuados para colirios que se retienen mejor por el saco lagrimal, producen poco desbordamiento y de este modo tienen un potencial para administrar una dosis mas fiable y reproduciblemente al ojo que las formulaciones de gotas oculares convencionales.
Ejemplo 2
Se mezclo etanol con F4H5 para producir una solucion que tiene una concentracion de etanol del 1 % en peso. La solucion se filtro asepticamente y se lleno en viales esteriles. La tolerabilidad fisiologica de esta solucion se evaluo en un ensayo de irritacion de ojos ex vivo (EVEIT) usando ojos de raton recogidos de animales sacrificados recientemente. Los ojos se fijaron en camaras acopladas a sistemas de microbombas que suministraban a los ojos continuamente medio de cultivo (Medio Esencial Mlnimo, MEM T031-05) sin suero de ternera fetal. La vitalidad de los ojos se monitorizo midiendo regularmente la concentracion de lactato y de glucosa en el eluato de la camara. La superficie de la cornea de los ojos se dano por abrasion, usando un abrasivo ceramico dental (638XF, Meisinger). Para cada ojo, se prepararon cuatro lesiones de 3,0 a 4,5 mm2.
Para evaluar el efecto de F4H5 y F4H5 con etanol al 1 % en peso en la cornea, se aplico en gotas una cantidad de aproximadamente 0,25 a 0,50 pl de la sustancia de ensayo respectiva en el centro de una cornea una vez cada hora durante un perlodo de 12 horas, seguido de un periodo de descanso de 12 horas en el que la cornea se sumergio en medio de cultivo para simular un parpado cerrado durante una fase nocturna. Ademas, se uso una solucion acuosa de acido hialuronico (0,1 % en peso) como referencia (se sabe que el acido hialuronico potencia el restablecimiento de la superficie de la cornea despues del dano), se uso medio de cultivo como control y se uso solucion de cloruro de benzalconio (0,01 % en peso) como control negativo. Cada ensayo se realizo durante un perlodo de 3 dlas. Se observaron los efectos mediante tomografla de coherencia optica (OCT), determinando digitalmente las dimensiones de las lesiones despues de la tincion con fluorescelna, y finalmente mediante una evaluacion histologica del epitelio y endotelio de la cornea al final de cada experimento.
Como resultado, se encontro que en particular el F4H5 se toleraba mejor que el medio de cultivo y que muestra un efecto positivo sobre la cicatrizacion de la cornea danada similar al del acido hialuronico. Incluso comprendiendo etanol al 1 % en peso, el F4H5 se tolera muy bien por el ojo. La formacion de imagenes por OCT no revelo indicacion de penetracion del F4H5 en la cornea.
En mas detalle, se encontro que las lesiones preparadas por abrasion se volvieron mas pequenas o mas grandes con el tiempo dependiendo del llquido que se administraba a la cornea. Se produjo cicatrizacion sustancial cuando se uso F4H5, F4H5 con etanol al 1 % en peso o acido hialuronico. Muy por el contrario, la administracion de cloruro de benzalconio condujo a un rapido crecimiento de las lesiones conduciendo al final a una completa desintegracion del epitelio de la cornea. El medio de cultivo tenia un efecto intermedio. Las Tablas 3 y 4 muestran las dimensiones de las lesiones [mm2] antes y despues de los ensayos con los diversos llquidos de ensayo y controles, respectivamente.
La evaluacion morfologica e histologica revelo que las corneas tratadas con F4H5 o acido hialuronico no solamente tuvieron una cicatrizacion muy buena, sino que tambien eran completamente transparentes al final de los ensayos, con una morfologla superficial sana y suave. Los ojos tratados con F4H5 con etanol al 1 % en peso mostraron una morfologla global sana, las corneas eran transparentes y los epitelios revelaron solamente signos muy leves del dano que quedaba de las lesiones. Al contrario, algunos de los controles tratados con medio de cultivo mostraron una rugosidad superficial significativa, y el ojo tratado con cloruro de benzalconio mostro no solamente la completa desintegracion del epitelio de la cornea, sino tambien una alteracion importante de la cornea completa incluso incluyendo el endotelio.
Tabla 3
- Ensayo 1 F4H5 Ensayo 2 Ensayo 3 F4H5 + EtOH al 1 % Ensayo 1 Ensayo2
- Tamano inicial [mm2]
- 9,95 12,88 12,09 14,68 14,99
- Tamano final [mm2]
- 0,19 1,01 0,06 0,30 2,26
- Cambio [%]
- -98,1 -99,0 -99,5 -98,0 -84,9
*EtOH: Etanol
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Tabla 4
- Ensayo 1 HA Ensayo 2 Ensayo 3 Ensayo 1 MEM Ensayo 2 Ensayo 3 BAC
- Tamano inicial [mm2]]
- 13,22 16,03 14,87 15,5 15,57 13,11 16,05
- Tamano final [mm2]
- 0,36 0,24 0,00 2,51 6,83 0,00 > 60
- Cambio [%]
- -97,3 -98,5 -100 -83,8 -56,1 -100 **
*HA: acido hialuronico; BAC: cloruro de benzalconio; MEM: medio esencial mlnimo **Lesi6n esencialmente cubierta por la superficie de la cornea completa
Ejemplo 3
Se repitio el ensayo de irritacion de ojo ex vivo (EVEIT) de acuerdo con el ejemplo 2, esta vez usando F6H8 y F6H8 mezclados con etanol al 1 % en peso como vehlculos cuya tolerabilidad tenia que evaluarse. Cada uno de los dos vehlculos se ensayo en dos ensayos separados. Como resultado, todas las lesiones cicatrizaron completamente durante el tiempo experimental (vease la tabla 5). La histologla mostro estromas densos con muy pocas grietas y queratocitos bien dispuestos.
Tabla 5________________________
F6H8 F6H8 + EtOH al 1%
- Ensayo 1 Ensayo 2 Ensayo 1 Ensayo 2
- Tamano inicial [mm2]]
- 10,54 12,08 16,65 11,29
- Tamano final [mm2]
- 0,00 0,00 0,00 0,00
- Cambio [%]
- -100,0 -100,0 -100,0 -100,0
Ejemplo 4
Se disolvieron 0,25 mg de latanoprost en 5 ml de una solucion de etanol (1 % en peso) en F4H5. La solucion transparente resultante que tenia una concentracion de latanoprost de 0,05 mg/ml (0,005 % p/v) se filtro asepticamente y se lleno en viales esteriles. El Indice de refraccion a 20 °C era 1,322.
En un experimento separado, la solubilidad del latanoprost en una mezcla de F4H5 y etanol (relacion 9 : 1 en peso) se determino por HPLC de acuerdo con Ph. Eur. 2.2.29 despues de la evaporacion por rotacion del disolvente acetato de metilo a vaclo, la adicion del disolvente bajo examen del residuo y la determinacion de la cantidad disuelta. Se encontro que la solubilidad era 0,057 mg/ml.
Ejemplo 5
Se disolvieron 1,5 mg de bimatoprost en 5 ml de una solucion de etanol (1 % en peso) en una mezcla de F4H5 y F6H8 (1:1). La solucion transparente resultante que tenia una concentracion de bimatoprost de 0,3 mg/ml (0,03 % p/v) se filtro asepticamente y se lleno en viales esteriles. El Indice de refraccion a 20 °C era 1,333.
Ejemplo 6
Se disolvieron 0,075 mg de tafluprost y 20 mg de alfa-tocoferol en 5 ml de una solucion de etanol (1 % en peso) y
trigliceridos de cadena media (10 % en peso) en F6H8. La solucion transparente resultante que tenia una
concentracion de tafluprost de 0,015 mg/ml (0,0015 % p/v) y una concentracion de alfa-tocoferol de 4 mg/ml se filtro asepticamente y se lleno en viales esteriles. El Indice de refraccion a 20 °C era 1,359.
Ejemplo 7
Se disolvieron 0,2 mg de travoprost en 5 ml de una solucion de etanol (1 % en peso) en F6H6. La solucion transparente resultante que tenia una concentracion de travoprost de 0,04 mg/ml (0,004 % p/v) se filtro
asepticamente y se lleno en viales esteriles. El Indice de refraccion a 20 °C era 1,331.
Ejemplo 8
Se disolvieron 7,5 mg de unoprostona en 5 ml de una solucion de etanol (1 % en peso) en F4H6. La solucion transparente resultante que tenia una concentracion de unoprostona de 1,5 mg/ml (0,15 % p/v) se filtro
asepticamente y se lleno en viales esteriles. El Indice de refraccion a 20 °C era 1,334.
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Ejemplo 9
Se disolvieron 0,5 mg de latanoprost en 5 ml de una solucion de etanol (0,75 % en peso) en una mezcla de F4H5 y F4H6 (1:2). La solucion transparente resultante que tenia una concentracion de latanoprost de 0,1 mg/ml (0,01 % p/v) se filtro asepticamente y se lleno en viales esteriles. El indice de refraccion a 20 °C era 1,336.
Ejemplo 10
Se disolvieron 0,25 mg de latanoprost en 5 ml de una solucion de etanol (0,5 % en peso) y aceite de oliva (4 mg/ml) en F4H5. La solucion transparente resultante que tenia una concentracion de latanoprost de 0,05 mg/ml (0,005 % p/v) se filtro asepticamente y se lleno en viales esteriles. El indice de refraccion a 20 °C era 1,322.
Ejemplo 11
Se disolvieron 0,25 mg de latanoprost en 5 ml de una solucion de etanol (0,25 % en peso) en F4H6. La solucion transparente resultante que tenia una concentracion de latanoprost de 0,05 mg/ml (0,005 % p/v) se filtro asepticamente y se lleno en viales esteriles. El indice de refraccion a 20 °C era 1,334.
Ejemplo 12
Se llevo a cabo un ensayo de eficacia de conservacion antimicrobiana en analogia al de USP 32 < 51>. Los viales de muestra que comprendian F4H5 o F6H8, respectivamente, se inocularon con Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans y Aspergillus niger y se incubaron a aproximadamente 22,5 °C. Los resultados se dan en las tablas 6 y 7.
Como resultado, no se observo aumento sino una disminucion sustancial en la concentracion de unidades formadoras de colonias (ufc) durante 24 y 48 horas. Obviamente, los compuestos no soportan el crecimiento bacteriano, sino que lo inhiben de la misma manera que si se hubiera anadido una cantidad eficaz de conservante antimicrobiano.
Tabla 6
- F6H8 (puro)
- cfu/ml Cambio en Etapas log
- Organismo
- 0 h 24 h 48 h 6 d 24 h 48 h 6 d
- E. coli (ATCC 8739)
- 1.600 < 100 < 100 s.d. < -1,2 < -1,2 s.d.
- P. aeruginosa (ATCC 9027)
- 1.600 < 100 < 100 s.d. < - 1,2 < -1,2 s.d.
- S. aureus (ATCC 6538)
- 2.900 < 100 < 100 s.d. < -1,4 < -1,4 s.d.
- C. albicans (ATCC 10231)
- 1.500 < 100 < 100 s.d. < -1,2 < -1,1 s.d.
- A. niger (ATCC 16404)
- 1.500 < 100 < 100 < 100 < -1,2 < -1,2 < 1,2
Tabla 7
- F4H5 (puro)
- ufc/ml Cambio en Etapas log
- Organismo
- 0 h 24 h 48 h 6 d 24 h 48 h 6 d
- E. coli (ATCC 8739)
- 1.600 < 100 < 100 s.d. < -1,2 < -1,2 s.d.
- P. aeruginosa (ATCC 9027)
- 1.600 < 100 < 100 s.d. < - 1,2 < - 1,2 s.d.
- S. aureus (ATCC 6538)
- 2.900 < 100 < 100 s.d. < - 1,4 < -1,4 s.d.
- C. albicans (ATCC 10231)
- 1.500 < 100 < 100 s.d. < -1,2 < -1,1 s.d.
- A. niger (ATCC 16404)
- 3.000 < 100 < 100 < 100 < -1,4 < -1,2 < -1,2
Claims (14)
- 510152025303540455055REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica que comprende:(a) una cantidad terapeuticamente eficaz de un analogo de prostaglandina escasamente soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona y(b) un vehlculo llquido que comprende un alcano semifluorado.
- 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el analogo de prostaglandina muestra una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg por ml, segun se mide a temperatura ambiente y a pH neutro.
- 3. La composicion de la reivindicacion 2, en la que el analogo de prostaglandina es latanoprost.
- 4. La composicion de la reivindicacion 3, en la que la concentracion de latanoprost es de aproximadamente el 0,001 % en peso a aproximadamente el 0,01 % en peso.
- 5. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, en la que el alcano semifluorado es un compuesto de formulaRFRHo de formulaRFRHRFen las que RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado con 20 o menos atomos de carbono, y en las que RH es un segmento de hidrocarburo no fluorado con 3 a 20 atomos de carbono.
- 6. La composicion de la reivindicacion 5, en la que el alcano semifluorado es un compuesto de formulaRFRHen la que RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado lineal con 3 a 10 atomos de carbono, y en la que RH es un grupo alquilo lineal con 3 a 10 atomos de carbono.
- 7. La composicion de la reivindicacion 6, en la que el alcano semifluorado se selecciona de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)6H y F(CF2)6(CH2)bH.
- 8. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, estando formulada como una solucion, una emulsion o una suspension.
- 9. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, estando sustancialmente libre de agua.
- 10. La composicion de cualquier reivindicacion anterior, que comprende adicionalmente un codisolvente organico.
- 11. La composicion de la reivindicacion 10, que comprende etanol a una concentracion de aproximadamente un 1 % en peso o menos.
- 12. La composicion farmaceutica de cualquier reivindicacion anterior para usar en la prevencion o la terapia de presion intraocular aumentada, hipertension ocular, glaucoma o un slntoma asociado a los mismos.
- 13. La composicion farmaceutica para usar de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde la composicion esta adaptada para la administracion topica al ojo de un paciente.
- 14. Un kit farmaceutico que comprende la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un recipiente que contiene la composicion, en el que el recipiente tiene un medio de dispensacion adaptado para administrar por via topica la composicion al ojo de un paciente.
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