ES2565384T3 - Compuestos de cromenona como inhibidores de PI 3-quinasa para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Compuestos de cromenona como inhibidores de PI 3-quinasa para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I:**Fórmula** en donde: R1 es alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido por hidroxi; R2 es H o alquilo(C1-4); o R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo opcionalmente se oxida para formar el o los S-óxidos, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por hidroxi; R3 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alcoxi(C1-3) y ciano; R4 es H o fluoro; n es 0 o 1 y cuando n es 1, el grupo R6 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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cirrosis hepática y fibrosis pulmonar), glomerulonefritis, esclerosis múltiple, psoriasis, hipertrofia prostática benigna (BPH), reacciones de hipersensibilidad de la piel, enfermedades de los vasos sanguíneos (por ejemplo aterosclerosis y reestenosis), asma alérgica, diabetes insulino-dependiente, retinopatía diabética y nefropatía diabética.
Generalmente, los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibitoria contra enzimas PI 3-quinasas Clase I, particularmente contra enzimas PI 3-quinasas Clase Ia, incluyendo contra PI 3-quinasa β, mientras que poseen actividad menos potente contra enzimas tirosina quinasas tales como las de las tirosina quinasa receptoras, por ejemplo, tirosina quinasa del receptor del EGF y/o tirosina quinasa del receptor del VEGF, o contra tirosina quinasas no receptoras tales como Src. Adicionalmente, algunos compuestos de la presente invención poseen una potencia considerablemente mejor contra enzimas PI 3quinasas Clase I, particularmente contra enzimas PI 3-quinasas Clase Ia, incluyendo contra PI 3-quinasa β, que contra tirosina quinasa del receptor del EGF o tirosina quinasa del receptor del VEGF o tirosina quinasa no receptora Src. Dichos compuestos poseen potencia suficiente contra enzimas PI 3-quinasas Clase I como para utilizarse en una cantidad suficiente como para inhibir enzimas PI 3-quinasas Clase I, particularmente para inhibir enzimas PI 3-quinasas Clase Ia, incluida PI 3-quinasa β, mientras que demuestran poca actividad contra la tirosina quinasa del receptor del EGF o tirosina quinasa del receptor del VEGF o tirosina quinasa no receptora Src.
Adicionalmente, compuestos particulares de la invención muestran una actividad inhibitoria potente contra PI 3-quinasa β y PI 3-quinasa δ, mientras que poseen actividad menos potente contra enzimas tirosina quinasas tales como las tirosina quinasa receptoras, por ejemplo, tirosina quinasa del receptor del EGF y/o tirosina quinasa del receptor del VEGF, o contra tirosinas quinasas no receptoras tales como Src. Adicionalmente, algunos compuestos de la presente invención poseen una potencia considerablemente mejor contra PI 3quinasa β y PI 3-quinasa δ que contra tirosina quinasa del receptor del EGF o tirosina quinasa del receptor del VEGF o tirosina quinasa no receptora Src. Dichos compuestos poseen potencia suficiente contra PI 3-quinasa β y PI 3-quinasa δ como para utilizarse en una cantidad suficiente como para inhibir PI 3-quinasa β y PI 3quinasa δ, mientras que demuestran poca actividad contra tirosina quinasa del receptor del EGF o tirosina quinasa del receptor del VEGF o tirosina quinasa no receptora Src.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un derivado de cromenona de la Fórmula I:
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I
en donde:
R1 es alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido por hidroxi;
R2 es H o alquilo(C1-4); o
R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo de nitrógeno de 3 a 8 miembros que contiene heterociclilo, que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo opcionalmente se oxida para formar el o los S-óxidos, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por hidroxi;
R3 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alcoxi(C1-3) y ciano;
R4 es H o fluoro;
n es 0 o 1 y cuando n es 1, el grupo R6 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta memoria descriptiva el término genérico “alquilo(C1-4)” incluye grupos alquilo de cadena recta y de cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y terc-butilo y también grupos cicloalquilo(C3-4) tales como
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aceptables de los mismos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional de la invención.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de cromenona de la Fórmula I, que se puede obtener siguiendo cualquiera de los Ejemplos descritos en la presente.
Una característica adicional de la invención es cualquiera de los alcances definidos en la presente con la condición de que se renuncie individualmente a Ejemplos específicos tales como el Ejemplo 1.00, 1.01, 1.03, 1.03b, 1.05, 1.06, 1.07, 1.08, 2.00, 3.00, 3.02, 3.03 etc.
Una característica adicional de la invención es cualquiera de los alcances definidos en la presente con la condición de que se renuncie individualmente a un Ejemplo específico, tal como el Ejemplo 1.00, 1.01, 1.03, 1.03b, 1.05, 1.06, 1.07, 1.08, 2.00, 3.00, 3.02, 3.03 etc.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de cromenona de la Fórmula
I:
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I
en donde:
R1 es alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido por hidroxi;
R2 es H o alquilo(C1-4); o
R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo de nitrógeno de 3 a 8 miembros que contiene heterociclilo, que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo opcionalmente se oxida para formar el o los S-óxidos, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por hidroxi;
R3 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alcoxi(C1-3) y ciano;
R4 es H o fluoro;
n es 0 o 1 y cuando n es 1, el grupo R6 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto de la Fórmula I sea distinto de 8-[(2R)-1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il]6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-cromen-4-ona.
Se comprenderá que ciertos compuestos de Fórmula I definidos anteriormente pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Se comprenderá que la presente invención incluye en su definición cualquier forma tautomérica, o una mezcla de las mismas, que presente actividad inhibitoria de la fosfoinositida (PI) 3-quinasa y no se limita a ninguna de las formas tautoméricas utilizadas en las figuras de las fórmulas o designadas en los Ejemplos. En general, solo se nombra una de dichas formas tautoméricas en los Ejemplos que figuran más adelante en la presente o en los dibujos de las fórmulas que figuran más adelante en la presente.
Los valores adecuados para los radicales genéricos a los que se hace referencia anteriormente incluyen los descritos más adelante.
Un valor adecuado para el sistema de anillo de nitrógeno de 3 a 8 miembros que contiene heterociclilo formado por los grupos R1 y R2 de Fórmula I es, por ejemplo, un anillo que contiene nitrógeno no aromático saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros, que opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo opcionalmente se oxida para formar el o los S-óxidos. Ejemplos adecuados incluyen azepanilo, oxazepanilo,
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(l)
R3 y R5 se seleccionan independientemente de H, fluoro, metoxi y ciano;
(m)
R3 y R5 se seleccionan independientemente de H y fluoro;
(n)
R3 y R5 son H;
(o)
R3 y R5 son fluoro;
5 (p) R4 es H;
(q)
R3 y R4 son H y R5 es fluoro;
(r)
R3 y R5 son fluoro y R4 es H;
(s)
n es 0;
(t) n es 1; y 10 (u) n es 1 y R6 es un grupo metilo que se ubica en la posición 2 del anillo de morfolina.
(v) R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, siendo dicho anillo
morfolin-4-ilo; Un grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de cromenona de la Fórmula I precedente en donde:
15 R1 es alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido por hidroxi; R2 es alquilo(C1-4); o R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros,
que opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo opcionalmente se oxida para formar el o los S-óxidos, estando dicho 20 anillo opcionalmente sustituido por hidroxi; R3 y R5 se seleccionan independientemente de H o halógeno y R4 es H;
n es 0 o 1 y cuando n es 1, el grupo R6 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son compuestos de cromenona de la Fórmula I precedente en donde:
25 R1 es alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido por hidroxi; R2 es alquilo(C1-4); o R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, que se selecciona de
azetidinilo, morfolinilo, 1-oxotetrahidro-1,4-tiazinilo y piperidinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por hidroxi; 30 R3 y R5 se seleccionan independientemente de H o halógeno y R4 es H;
n es 0 o 1 y cuando n es 1, el grupo R6 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son compuestos de cromenona de la Fórmula I precedente en donde:-
R1 es metilo, etilo o 2-hidroxietilo; 35 R2 es metilo o etilo; o R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, que se selecciona de azetidinilo, morfolinilo, 1-oxotetrahidro-1,4-tiazinilo y piperidinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por hidroxi; R3 y R5 se seleccionan independientemente de H o halógeno y R4 es H; 40 n es 0 o 1 y cuando n es 1, el grupo R6 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo particular adicional de compuestos de la invención son compuestos de cromenona de la Fórmula I precedente en donde:
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De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-(1-(3fluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de 8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[(2R)-1-(3fluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[(2R)-(1(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de 8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2morfolino-4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[(2S)-(1(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[(2S)-(1(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de 8-[(2S)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2morfolino-4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[1-(3metoxifenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[1-(3metoxifenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de 8-[1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4Hcromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[(2R)-1-(3metoxifenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[(2R)-1-(3metoxifenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de 8-[(2R)-1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[(2S)-1-(3metoxifenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es 8-[(2S)-1-(3metoxifenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, un compuesto particular de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de 8-[(2S)-1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino4H-cromen-4-ona.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un proceso adecuado se ilustra mediante las siguientes variantes del proceso representativo en las que, a menos que se indique de otra forma, R1 , R2, R3 , R4 , R5 , n y
R6
tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente. Los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos de química orgánica convencionales. La preparación de dichos materiales de partida se describe junto con las siguientes variantes representativas del proceso y los Ejemplos adjuntos. De forma alternativa, los materiales de partida necesarios se obtienen mediante
procedimientos análogos a los ilustrados y que se encuentran dentro de la práctica común de un químico orgánico.
Variantes del proceso adecuadas incluyen, por ejemplo, las siguientes:
(a) La reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto de la Fórmula II:
imagen13
II
en donde R3 , R4 , R5 , n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente con la excepción de que cualquier grupo funcional presente se protege, si es necesario, con una amina de la Fórmula III:
III
10 en donde R1 y R2 tienen cualquiera de los imagen14significados definidos anteriormente en la presente con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como, por ejemplo, TSTU (2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)1,1,3,3-tetrametilisouronio tetrafluoroborato) o TBTU (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3tetrametilisouronio tetrafluoroborato), o trímero cíclico de anhídrido 1-propilfosfónico, luego de lo cual se
15 elimina cualquier grupo protector que esté presente.
La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, diisopropiletilamina, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio,
20 carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte adecuado tal como por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol etanol, disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de –50ºC a 100°C, preferiblemente en el rango de
25 0ºCa30°C.
De forma alternativa, el ácido carboxílico compuesto de la Fórmula II puede transformarse en una especie activada (tal como un cloruro de ácido, mediante por ejemplo tratamiento con cloruro de oxalilo), que luego puede hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula III en condiciones conocidas en la técnica.
Compuestos de la Fórmula II pueden prepararse, por ejemplo, mediante una reacción de saponificación de un 30 compuesto de la Fórmula IIa:
imagen15
IIa
en donde R3, R4, R5, n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente y R7 es alquilo(C1-6), convenientemente metilo o etilo.
La reacción de saponificación puede efectuarse, por ejemplo, mediante tratamiento de un compuesto de 5 Fórmula IIa con un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido de litio, hidróxido de potasio
o hidróxido de sodio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, una mezcla de etanol y agua, o agua y un disolvente miscible en agua, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 0ºC a -100°C, preferiblemente en el rango de 20-40ºC.
Compuestos de la Fórmula IIa pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción, convenientemente en 10 presencia de un catalizador adecuado, de un compuesto de la Fórmula IV:
imagen16
IV
en donde n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente y R7 es alquilo(C1-6), convenientemente metilo o etilo, con un compuesto de la Fórmula V
5
R
V
15 en donde R3 , R4 y R5 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario y LG es un grupo adecuado saliente, tal como por ejemplo, un grupo halógeno tal como un grupo cloro, bromo, yodo (convenientemente bromo o yodo), luego de lo cual se elimina cualquier grupo protector que esté presente.
Un catalizador adecuado para la reacción incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como paladio(0),
20 por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); o un catalizador formado in situ a partir de una sal de paladio (II), por ejemplo, acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio y un ligando de fosfina, por ejemplo, (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5diil)bis(difenilfosfina).
imagen17
5
10
15
20
25
30
La reacción convenientemente se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno o xileno y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 20ºC a 150°C, preferiblemente en el rango de 60ºC a 120°C.
La reacción también puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, carbonato de potasio o carbonato de sodio, convenientemente carbonato de cesio.
Reacciones adecuadas de este tipo se describen como reacciones de acoplamiento de paladio tipo Buchwald en ‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions’, Segunda Edición, Editado por Armin Meijere, François Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volumen 1, p699).
Un ejemplo de dicha reacción se describe en la Etapa 4 de la preparación del material de partida ácido 8-(1(3,5-difluorofenil) pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico en el Ejemplo 1.00.
De forma alternativa, los compuestos de la Fórmula IIa pueden prepararse mediante Reacciones de acoplamiento tipo Chan-Lam, en donde un compuesto de la Fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula Va:
5
RVa
R
en donde R3 , R4 y R5 tienen uno de los significados definidos anteriormente en la presente con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario y R8 es alquilo(C1-3) o H.
Dicha reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de una fuente de cobre, tal como, por ejemplo, acetato de cobre(II) en DCM y se lleva a cabo mediante exposición a oxígeno atmosférico a temperatura ambiente (Tetrahedron Letters, 1998, 2933).
Compuestos de la Fórmula IV pueden prepararse mediante hidrogenación de un compuesto de la Fórmula VI:
imagen18
imagen19
VI
en donde n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, R7 es alquilo(C16), convenientemente metilo o etilo y P1 es un grupo protector, tal como, por ejemplo, un carbamato, tal como terc-butoxicarbonilo, con eliminación posterior de P1.
La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno o xileno; convenientemente en metanol y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 20ºC a 100°C, preferiblemente en el rango de 50ºC a 80°C, bajo una presión de hidrógeno (1 -100 atm), preferiblemente en el entorno de 5 atm en presencia de un catalizador tal como paladio, rodio, platino, preferiblemente 5% rodio sobre alúmina.
Si P1 es terc-butoxicarbonilo, la eliminación de P1 puede llevarse a cabo convenientemente con cloruro de hidrógeno (disuelto, por ejemplo, en dioxano) en un disolvente tal como DCM a temperatura ambiente.
5
10
15
20
25
30
De forma alternativa, los compuestos de Fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VII (en donde n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente y R7 es alquilo(C1-6), convenientemente metilo o etilo), con un compuesto de la Fórmula VIa:
imagen20
VIa
en donde P1 es un grupo protector, preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo, en condiciones de acoplamiento de Heck, con posterior desprotección del grupo P1 y luego reducción de los dihidropirroles isoméricos resultantes (o viceversa).
Para ver más detalles de las condiciones de acoplamiento de Heck ver, por ejemplo: ‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions’, Editado por François Diederich y P.J. Stang, Wiley-VCH, 1998, p 99).
Un catalizador adecuado para la reacción incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como paladio(II), por ejemplo, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II); o un catalizador formado in situ a partir de una sal de paladio (II), por ejemplo, acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), convenientemente en presencia de un ligando de fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina.
La reacción convenientemente se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno o xileno y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 20ºC a 150°C, preferiblemente en el rango de 60ºC a 120°C.
La reacción también puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, carbonato de potasio o carbonato de sodio, convenientemente carbonato de potasio.
Si P1 es terc-butoxicarbonilo, la eliminación de P1 puede llevarse a cabo convenientemente con cloruro de hidrógeno (disuelto, por ejemplo, en dioxano) en un disolvente tal como DCM a temperatura ambiente.
La reacción de reducción de los dihidropirroles isoméricos resultantes convenientemente se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como por ejemplo, un alcohol tal como metanol, N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno o xileno; convenientemente en metanol y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 20ºC a 100°C, preferiblemente en el rango de 20ºC a 60°C, bajo una presión de hidrógeno (1 -100 atm), preferiblemente en el entorno de 5 atm en presencia de un catalizador tal como paladio, rodio, o platino, preferiblemente 5% paladio sobre carbón.
Compuestos de la Fórmula VI pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VII:
imagen21
VII
en donde n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente y R7 es alquilo(C1-6), convenientemente metilo o etilo; con un compuesto de la Fórmula VIII:
imagen22
VIII
en donde P1 es un grupo protector, tal como, por ejemplo, un carbamato, tal como, por ejemplo, tercbutoxicarbonilo y R8 es alquilo(C1-3) o H, en condiciones de acoplamiento de Suzuki.
Para ver más detalles de condiciones de acoplamiento de Suzuki ver, por ejemplo: ‘Metal-Catalyzed Cross5 Coupling Reactions’, Editado por François Diederich y P.J. Stang, Wiley-VCH, 1998, p 49), luego de lo cual se elimina P1.
Un catalizador adecuado para la reacción incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como paladio(0), por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); o un catalizador formado in situ a partir de una sal de paladio (II), por ejemplo, acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de
10 bis(trifenilfosfina)paladio(II), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, convenientemente en presencia de un ligando de fosfina, por ejemplo, (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina).
La reacción convenientemente se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno o xileno y a una temperatura en el rango,
15 por ejemplo, de 20ºC a 150°C, preferiblemente en el rango de 60ºC a 120°C.
La reacción también puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de una solución acuosa de una base, tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, carbonato de potasio o carbonato de sodio, convenientemente carbonato de sodio.
Compuestos de la Fórmula VII pueden prepararse a partir del acoplamiento de un compuesto de la Fórmula 20 IX:
imagen23
IX
en donde R7 es alquilo(C1-6), convenientemente metilo o etilo, con un compuesto de la Fórmula X:
(R6)n
X
en donde n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, en presencia de
25 un agente de activación adecuado tal como, por ejemplo, un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro-eterato dietílico.
La reacción de los compuestos de la Fórmula IX con los de la Fórmula X convenientemente se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno o disolventes halogenados tales como diclorometano,
imagen24
cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el rango de 20ºC a 150°C, preferiblemente en el rango de 60ºC a 120°C.
Compuestos de la Fórmula IX pueden prepararse, por ejemplo, como se muestra en la síntesis de metil 8bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato utilizado como material de partida en el Ejemplo 1.00. Los compuestos de las fórmulas IX también se han descrito en la bibliografía (Ger. Offen, DE 4318756, 1994 y Aust. J. Chem. 2003, 56, 1099) o puede prepararse mediante procesos convencionales conocidos en la técnica.
En particular, los compuestos de la Fórmula VII pueden obtenerse mediante procedimientos de acuerdo con el siguiente esquema:
imagen25
O
O
O HO
OH
O
Br
imagen26
Cl
imagen27
imagen28Br
10 metil 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato
Compuestos de la Fórmula VII pueden obtenerse alternativamente mediante procedimientos de acuerdo con el siguiente esquema, que han sido descritos más detalladamente en el Ejemplo 1.00 en la presente, en donde se proporciona el método para preparar metil 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato
15 utilizando dicha ruta:
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
en donde Br2 es bromo, Pd(OAc)2 es acetato de paladio(II), DCM es diclorometano, LiHMDS es bis(trimetilsilil)amida de litio, EtOH es etanol, Dppf es 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno, TEA es trietilamina, THF es tetrahidrofurano y Tf2O es anhídrido trifluorometanosulfónico.
5 Compuestos de la Fórmula VII también pueden obtenerse mediante un procedimiento a gran escala de acuerdo con el siguiente esquema, que ha sido descrito más detalladamente en el Ejemplo 1.00
imagen34O imagen35 imagen36 imagen37OO
O
OO Br MeO MeO MeO
MeO
OH OH OH
OH Br
imagen38OO imagen39O OO MeO MeO
N ON imagen40
O Br
OH
imagen41O
Br
Los compuestos de la Fórmula VII también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula IX:
imagen42
IX
en donde R7 es alquilo(C1-6), convenientemente metilo o etilo, con un compuesto de la Fórmula Xa: (R6)n
imagen43
Xa
en donde n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, en presencia de un agente de activación adecuado tal como, por ejemplo, una base fuerte, tal como, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amida de litio, para proporcionar un compuesto de la Fórmula IXa:
imagen44
luego de lo cual puede efectuarse una reacción de cierre de anillo para formar el compuesto de la Fórmula VII.
La reacción de los compuestos de la Fórmula IX con los de la Fórmula Xa convenientemente se lleva a cabo
10 en presencia de un disolvente adecuado o diluyente tal como por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano, benceno, tolueno o xileno y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de -100ºC a temperatura ambiente, preferiblemente en el rango de -80ºC a 20°C.
La reacción de cierre de anillo para convertir un compuesto de la Fórmula IXa en un compuesto de la Fórmula VII puede efectuarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente deshidratante, tal como, por ejemplo,
15 anhídrido trifluorometanosulfónico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 0ºC a -100°C, convenientemente en el rango de 20-60ºC.
(b) La reacción, convenientemente en presencia de un catalizador adecuado tal como se define anteriormente en la presente en la variante (a) del proceso anterior, de un compuesto de la Fórmula XI:
OO
1
R
(R6)n
2
R
O
O
HN
imagen45
XI
5
10
15
20
25
30
en donde R1 , R2 , n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente con la excepción de que cualquier grupo funcional presente se protege, si es necesario, con un compuesto de la Fórmula V
5
R
V
en donde R3 , R4 , R5 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente y LG es un grupo adecuado saliente, tal como por ejemplo, un grupo halógeno tal como un grupo cloro, bromo, yodo (convenientemente bromo o yodo), luego de lo cual se elimina cualquier grupo protector que esté presente.
Reacciones adecuadas de este tipo se describen como reacciones de acoplamiento de paladio tipo Buchwald en ‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions’, Segunda Edición, Editado por Armin Meijere, François Diederich, Wiley-VCH, 2004, Volumen 1, p699).
Condiciones adecuadas para dichas reacciones se describen en la variante (a) del proceso anteriormente descrito en la presente.
Compuestos de la Fórmula XI pueden prepararse, por ejemplo, primero mediante saponificación de un compuesto de la Fórmula XII:
imagen46
imagen47
XII
en donde n, R6 y P1 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente y R7 es alquilo(C1-6), convenientemente metilo o etilo y cualquier grupo funcional presente se protege si es necesario y luego sometiendo el ácido resultante a formación de amida, convenientemente en presencia de una base y agente de acoplamiento adecuados, con una amina de la Fórmula III:
imagen48
III
en donde R1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente con la excepción de que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como, por ejemplo, TSTU (2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio tetrafluoroborato) o TBTU (2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio tetrafluoroborato), luego de lo cual se elimina P1 y cualquier otro grupo protector que esté presente.
La reacción de saponificación puede efectuarse, por ejemplo, mediante tratamiento de un compuesto de Fórmula XII con un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido de litio, hidróxido de potasio
o hidróxido de sodio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, una mezcla de etanol y agua, o agua y un disolvente miscible en agua, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 0ºC a -100°C, preferiblemente en el rango de 20-40ºC.
La reacción de acoplamiento de amida convenientemente se lleva a cabo en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
5
10
15
20
25
30
35
diisopropiletilamina, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
La reacción convenientemente se lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte adecuado o diluyente tal como por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol etanol, disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de –50ºC a 100°C, preferiblemente en el rango de 0ºC a 30°C.
De forma alternativa para el acoplamiento de amida el ácido carboxílico puede transformarse en una especie activada (tal como un cloruro de ácido, adecuadamente mediante tratamiento con cloruro de oxalilo), que luego se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula III, convenientemente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina.
Si P1 es terc-butoxicarbonilo, la eliminación de P1 puede llevarse a cabo convenientemente con cloruro de hidrógeno (disuelto, por ejemplo, en dioxano) en un disolvente tal como DCM a temperatura ambiente.
De forma alternativa, un compuesto de la Fórmula XI puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula XIII:
imagen49O O
1
R
(R6)n
2
R
Br
O XIII
en donde R1 , R2 , n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente con la excepción de que cualquier grupo funcional presente se protege, si es necesario, mediante una reacción de Suzuki con compuesto de la Fórmula VIII:
VIII
en donde P1 es un grupo protector, tal como, por ejemplo, un carbamato, tal como, por ejemplo, tercbutoxicarbonilo y R8 es alquilo(C1-3) o H, con posterior hidrogenación y desprotección de P1.
Un catalizador adecuado para la reacción de Suzuki es, por ejemplo, un catalizador metálico tal como paladio(0), por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); o un catalizador formado in situ a partir de una sal de paladio (II), por ejemplo, acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, convenientemente en presencia de un ligando de fosfina, por ejemplo, (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina).
La reacción convenientemente se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno o xileno y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 20ºC a 150°C, preferiblemente en el rango de 60ºC a 120°C.
La reacción también puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de una solución acuosa de una base (típicamente carbonato de cesio, carbonato de potasio o carbonato de sodio; preferiblemente carbonato de sodio).
Si P1 es terc-butoxicarbonilo, la desprotección puede llevarse a cabo convenientemente con cloruro de hidrógeno (disuelto, por ejemplo, en dioxano) en un disolvente tal como DCM a temperatura ambiente.
imagen50
imagen51
imagen52
en donde NaOH es hidróxido de sodio, Me2NH es dimetilamina, DCM es diclorometano, LiHMDS es bis(trimetilsilil)amida de litio, EtOH es etanol, DIPEA es diisopropiletilamina, THF es tetrahidrofurano, Tf2O es anhídrido trifluorometanosulfónico y TBTU es 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio tetrafluoroborato.
De forma alternativa, un compuesto de la Fórmula XIII puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula III con un compuesto de la Fórmula XIV juntos en una reacción de acoplamiento de amida:
imagen53
imagen54
III
6
(R)n
XIV
10 Compuestos de la Fórmula XIV pueden obtenerse mediante procedimientos de acuerdo con el siguiente esquema:
imagen55
imagen56Oimagen57O
O
O
O HO
OH
OH
O
Br Br
imagen58
imagen59
metil 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato 5
10
15
20
25
30
35
40
Compuestos de la Fórmula XIV pueden prepararse, por ejemplo, mediante saponificación de un compuesto de Fórmula VII:
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VII
en donde n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente, R7 es alquilo(C16), convenientemente metilo o etilo.
La reacción de saponificación puede efectuarse, por ejemplo, mediante tratamiento de un compuesto de Fórmula VII con un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido de litio, hidróxido de potasio
o hidróxido de sodio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, una mezcla de etanol y agua, o agua y un disolvente miscible en agua, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 0ºC a -100°C, preferiblemente en el rango de 20-40ºC.
Se comprenderá que pueden combinarse varias etapas sin aislamiento o purificación de intermediarios. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula XIII pueden obtenerse directamente a partir de compuestos de la Fórmula VII, como se muestra en el Ejemplo 1.03b (procedimiento a gran escala), en donde se obtiene un compuesto de Fórmula XIV a partir de un compuesto de Fórmula VII. Aquí, la sal de carboxilato de un compuesto de Fórmula XIV (obtenida de la saponificación de VII sin aislamiento) se hace reaccionar directamente con el agente de activación (tal como 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina) para formar una especie activada (‘éster activado’), con posterior reacción con una amina de Fórmula III para generar un compuesto de la Fórmula XIII.
Se comprenderá que también son posibles otras modificaciones de las etapas del proceso en las variantes del proceso descritas anteriormente. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I puede prepararse utilizando procedimientos análogos a los descritos en las variantes (a) a (b) del proceso, pero en donde la etapa final en el procedimiento es la introducción del grupo morfolina-(R6)n.
Se comprenderá que cualquier compuesto de Fórmula I obtenido mediante cualquiera de los procesos descritos anteriormente en la presente puede convertirse en otro compuesto de la Fórmula I si es necesario.
Cuando se necesita una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de cromenona de Fórmula I, por ejemplo, una sal de adición de ácido, la misma puede obtenerse mediante, por ejemplo, reacción de dicho derivado de cromenona con un ácido adecuado.
Cuando se necesita un profármaco farmacéuticamente aceptable de un derivado de cromenona de Fórmula I, el mismo pueden obtenerse utilizando un procedimiento convencional. Por ejemplo, un éster escindible in vivo de un derivado de cromenona de Fórmula I puede obtenerse mediante, por ejemplo, reacción de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo hidroxi con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, una amida escindible in vivo de un derivado de cromenona de Fórmula I puede obtenerse mediante, por ejemplo, reacción de un compuesto de Fórmula I que contiene un grupo amino con un ácido carboxílico farmacéuticamente aceptable.
Los expertos en las técnicas de la síntesis orgánica apreciarán también que algunos de los distintos sustituyentes en el anillo en los compuestos de la presente invención pueden introducirse mediante reacciones de sustitución aromática convencionales o generarse mediante modificaciones de grupos funcionales convencionales, ya sea antes o inmediatamente después de los procesos mencionados anteriormente y como tales se incluyen en el aspecto correspondiente al proceso de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes, acilación de sustituyentes, amidación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y condiciones de reacción para dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un
5
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15
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grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles en los compuestos. Los expertos en la técnica conocen las instancias en las que la protección se vuelve necesaria o deseable y los métodos adecuados para la protección. Los grupos protectores convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar (ver
T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De esta forma, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, será deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores mencionados anteriormente necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede retirarse, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrogenación en un catalizador tal como paladio sobre carbono o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede retirarse mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores mencionados anteriormente necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De esta forma, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o sodio. De manera alternativa un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede retirarse, por ejemplo, mediante hidrogenación en un catalizador tal como paladio sobre carbono.
Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
Algunos de los intermediarios (por ejemplo, compuestos de las fórmulas II, IIa, IV, VI, VII, IXa, XI, XIII y XIV) definidos en la presente son novedosos y se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, compuestos de la Fórmula VII (en donde n y R6 tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en la presente) pueden ser útiles como intermediarios en la preparación de compuestos particulares de la invención:
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VII
Ensayos Biológicos
Pueden utilizarse los siguientes ensayos para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de enzimas PI3 quinasa, como inhibidores in vitro de fosfo AKT (ser473) en células MDAMB-468, como inhibidores in vivo de fosfo AKT (ser473) en ratones atímicos nu/nu Swiss y como inhibidores
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Número de ejemplo
Inhibición PI3Kβ, CI50 (µM) Inhibición PI3Kδ, CI50 (µM)
1.04
0,011 0,024
1.05
0,007 0,009
1.06
0,007 0,007
1.07
0,006 0,005
1.08
0,006 0,006
1.09
0,007 0,014
1.10
0,008 0,021
1.11
0,009 0,015
1.12
0,015 0,032
1.12a
0,939 1,722
1.12b
0,005 0,013
2.00
0,009 0,012
2.01
0,010 0,015
2.02
0,013 0,016
2.03
0,013 0,014
2.04
0,017 0,019
2.04a
1,761 2,478
2.04b
0,007 0,008
3.00
0,011 0,018
3.01
0,014* 0,015
3.02
0,014 0,010
3.03
0,010 0,007
* el compuesto descrito en el Ejemplo 3.01 tuvo una actividad en la Prueba (b) con un valor de CI50 con respecto a fosfo AKT (ser473) celular en células MDA-MB-468 de aproximadamente 6 nM.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de cromenona de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en la presente, en asociación con un portador o diluyente farmacéuticamente
5 aceptable.
Las composiciones de la invención pueden presentarse en forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, gránulos o polvos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como
10 un polvo dividido finamente o un aerosol líquido), para administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución oleosa u acuosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular) o como un supositorio para dosificación rectal.
Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales, utilizando 15 excipientes farmacéuticos convencionales, ampliamente conocidos en la técnica. Es así que las
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5
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Min Minutos MTBE metil terc-Butil éter TBME metil terc-Butil éter NaHCO3 Hidrogenocarbonato de sodio NaOH Hidróxido de sodio NH3 Amoníaco NMP 1-metil-2-pirrolidona P2O5 Óxido de fósforo(V)
t.a. Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético TBTU tetrafluoroborato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio TSTU tetrafluoroborato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio
HATU
hexafluorofosfato (V) de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3
tetrametilisouronio
Ejemplo 1.00
8-[1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il]-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
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Se agregó DIPEA (0,046 mL, 0,26 mmol) a una suspensión de ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil) pirrolidin-2-il)-2morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (60 mg, 0,13 mmol) en DMF (1 mL) y luego TSTU (43,5 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó durante toda la noche. Luego se agregó dimetilamina (2N en THF) (0,131 mL, 0,26 mmol) y la mezcla se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se evaporaron hasta secarse, el residuo se recogió en un mínimo de DCM, se diluyó con éter de petróleo, se agitó durante 3 h, se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (43 mg, 68%) como un sólido blanco.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 484.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,75-1,88 (m, 1H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,45-2,57 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 2H), 3,37-3,64 (m, 2H), 3,71-3,80 (m, 5H), 5,25 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,13 (d, 2H), 6,32 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,80 (d, 1H)
El ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil) pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico utilizado como material de partida se elaboró como se describe a continuación:
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purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 6% MeOH en EtAc. El disolvente se evaporó hasta secarse para proporcionar metil 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-morfolino4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (206 mg, 58%) como una espuma amarilla clara.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 471.
El complejo de paladio utilizado como reactivo se elaboró como se describe a continuación:-
Una solución de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (256 mg, 0,44 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (184 mg, 0,20 mmol) y 1-bromo-3,5-difluorobenceno (0,213 mL, 1,85 mmol) en benceno (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacío. Se agregó éter (10 mL) al residuo y se dejó formar un sólido cristalino amarillo en reposo durante 4 h. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar el complejo de paladio deseado (139 mg, 39%).
Etapa 5
Una solución acuosa de NaOH 2N (0,622 mL, 1,24 mmol) se agregó a metil 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (195 mg, 0,41 mmol) en MeOH (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta alcanzar 0ºC y se agregó por goteo una solución acuosa de HCl 2N (0,684 mL, 1,37 mmol) a la mezcla de reacción hasta alcanzar pH ~ 5. La solución se concentró parcialmente y apareció un precipitado. Se agregó agua a la suspensión y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El precipitado formado se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter, se secó al vacío a 50ºC para proporcionar ácido 8-(1-(3,5difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (67 mg, 35%) como un sólido beige claro. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 457.
El metil 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato utilizado como material de partida en la Etapa 1 del proceso descrito para la preparación de ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil) pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4Hcromeno-6-carboxílico anterior se elaboró como se describe a continuación:-
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1
2
3
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O
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OH
OH
O
Br Br
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Etapa 1
A una suspensión agitada de metil 4-hidroxibenzoato (180 g, 1183 mmol) en DCM (3 L) se agregó por goteo bromo (64 mL, 1242 mmol) bajo nitrógeno y a 0ºC y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 36 h. Luego se agregó una solución de tiosulfato de sodio (500 mL de una solución al 10%) mientras se mantenía la temperatura en el entorno de los 15ºC con posterior adición de MeOH (250 mL). La capa orgánica se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta secarse para proporcionar metil 3-bromo-4-hidroxibenzoato (290 g) como un sólido blanco. Espectro de Masas: m/z [M-H]-= 229.
Etapa 2
A una suspensión agitada de metil 3-bromo-4-hidroxibenzoato (270 g, 1168 mmol) en DCM (1,5 L) se agregó piridina (150 mL). Luego se agregó por goteo cloruro de acetilo (87 mL, 1227 mmol) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. La mezcla se dejó agitar durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se agregó agua (1 L) con posterior HCl 2N hasta alcanzar pH 1. La capa orgánica luego se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta secarse para proporcionar metil 4-acetoxi-3-bromobenzoato (300 g, 94%) como un polvo blanco.
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superior acuosa (618 Kg) se desechó. Se cargó hexano (1105 Kg) durante 2 h manteniendo la temperatura a 5-10ºC (temp de inicio 6,4ºC, temp final 5,8ºC). La mezcla se enfrió hasta alcanzar -8ºC (Temp de inicio 5,8ºC, temp final -7,1ºC), los simientes se cargaron a -3ºC. La suspensión resultante se filtró en un filtro de acero inoxidable en dos cargas y la torta húmeda se lavó con hexano frío (240 Kg) en total (Torta húmeda de la Carga 1 = 120 Kg y torta húmeda de la Carga 2 = 312 Kg). La torta húmeda combinada (432 Kg) se secó en una secadora de cuba de suspensión a 50ºC durante 9 días. (Día 1 y 2: se secó al vacío. Día 3 y 4: se desactivó el calor y el vacío y se mantuvo bajo nitrógeno. Días 5-7: se secó al vacío. Día 7: el producto se trituró mediante molido y se cargó nuevamente en la secadora) para proporcionar metil 3-bromo-4-hidroxi-5[3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoil]benzoato (peso en seco = 79,84 Kg, pureza según HPLC 93,4%, rendimiento 75%).
Este procedimiento se llevó a cabo cinco veces con diferencias menores en las condiciones de reacción y procedimientos de aislamiento para proporcionar 308,2 kg de metil 3-bromo-4-hidroxi-5-[3-(morfolin-4-il)-3oxopropanoil]benzoato en total (ubicándose el rendimiento en el rango de 66% a 75%)
Etapa 5
Al recipiente A bajo una purga de nitrógeno (10L/min) se cargó metil 3-bromo-4-hidroxi-5-[3-(morfolin-4-il)-3oxopropanoil]benzoato (70 Kg) y clorobenceno (770 Kg). Se cargó anhídrido trifluorometanosulfónico (205 Kg) manteniendo por debajo de 25ºC (temp de inicio 11,7ºC, temp final 19,8ºC, temp alta 19,8ºC, tiempo 30 min) con posterior enjuague con clorobenceno (6 Kg). La reacción se calentó hasta 70ºC (temp de inicio 19,8ºC, temp final 71,0ºC, tiempo 2 h). La reacción se agitó durante 6 h a 70ºC. La reacción se enfrió hasta alcanzar 5ºC (temp de inicio 71,0ºC, temp final 5ºC, tiempo 3 h). Se cargó metanol (250 Kg) manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC (Temp de inicio 5ºC, temp final 13,9ºC, Temp alta 14,1ºC, tiempo 2 h 10 min). La reacción se agitó durante 20 h a 20-25ºC. Se cargó una solución al 20% de carbonato de sodio (403 Kg) hasta alcanzar pH 7,5, manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC (pH inicial <1, pH final 7,55, temp de inicio 12,0ºC, temp final 19,3ºC, temp alta 20,6ºC, tiempo adicional 2 hora 5 min). Se cargó diclorometano (371 Kg). La reacción se agitó durante 5 h. Se cargó agua desmineralizada (280 Kg) y después de agitar durante 1 hora, las capas se separaron. La capa orgánica acuosa (1259 Kg) se desechó. Se cargó diclorometano (371 Kg) en el recipiente A. Después de agitar durante 30 min las capas se separaron. La capa orgánica acuosa (394 Kg) se desechó y se combinó con la orgánica previa. La capa superior acuosa (1031 Kg) se desechó. En el recipiente A se cargaron los orgánicos combinados (1689 Kg) y luego agua desmineralizada (280 Kg). Después de agitar durante 30 min las capas se separaron. La capa orgánica acuosa (1538 Kg) se desechó. La capa superior acuosa (390 Kg) se desechó. La orgánica (1538 Kg) se cargó nuevamente en el recipiente A, el recipiente se preparó para la destilación y el disolvente se eliminó por destilación y se redujo hasta 100 mbar y a 50ºC hasta que el contenido de DCM de la mezcla de reacción fue menor que 3,5%. La suspensión resultante se enfrió hasta alcanzar 0-5ºC (temp de inicio 54,4ºC, temp final 5,0ºC), se agitó durante 1 hora y luego se filtró en el filtro de acero inoxidable. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo (2 x 63 Kg) y la torta húmeda (38,2 Kg) se secó en el horno de vacío a 50ºC para proporcionar metil 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (peso en seco = 34,5 Kg, pureza según HPLC 98,1%, rendimiento 51,7%)
Este procedimiento se llevó a cabo varias veces con diferencias menores en las condiciones de reacción y procedimientos de aislamiento para proporcionar 112,6 kg de metil 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6carboxilato en total.
Ejemplo 1.01
8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6carboxamida
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Se agregó TBTU (102 mg, 0,32 mmol) a una solución agitada de ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil) pirrolidin-2-il)-2morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (105 mg, 0,21 mmol), 4-metilmorfolina (0,070 mL, 0,63 mmol) y 2(metilamino)etanol (0,022 mL, 0,28 mmol) disuelto en NMP (1,5 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se evaporaron hasta secarse y se trituraron en éter dietílico para proporcionar un sólido. Este material se recogió
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mediante filtración, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a 50ºC para proporcionar 8-(1-(3,5difluorofenil)pirrolidin-2-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (77 mg, 71%) como un sólido blanco.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 514.
Espectro de protones de NMR:: (DMSO-d6) 1,77-1,92 (m, 1H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,51-2,60 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 2,78 (s, 1,2H), 2,93 (s, 1,8H), 3,00-3,09 (m, 0,8H), 3,13-3,23 (m, 0,8H), 3,33-3,49 (m parcialmente oculto por H2O, 2,4H), 3,50-3,66 (m, 5H), 3,70-3,81 (m, 5H), 4,77 (t, 0,6H), 4,78 (t, 0,4H), 5,25 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,06-6,18 (m, 2H), 6,32 (t, 1H), 7,13 (s, 0,4H), 7,23 (s, 0,6H), 7,80 (s, 0,6H), 7,84 (s, 0,4H)
Ejemplo 1.02
8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
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El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1.01. Se hizo reaccionar ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (105 mg, 0,21 mmol) con piperidin-4-ol (22,48 mg, 0,22 mmol) para proporcionar 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-6(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (75 mg, 66%) como un sólido blanco.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 540.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,02 (bs, 0,5H), 1,19-1,50 (m, 2,5H), 1,74 (bs, 1H), 1,79-1,89 (m, 1H), 1,99-2,13 (m, 2H), 2,52-2,61 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 2,89 (bs, 1H), 2,94 (bs, 0,5H), 3,26 (bs, 1H), 3,31-3,43 (m parcialmente oculto por H2O, 1,5H), 3,50-3,66 (m, 4H), 3,67 (bs, 1H), 3,71-3,86 (m, 5,5H), 4,00 (bs, 0,5H), 4,75 (d, 1H), 5,22-5,30 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,14 (d, 2H), 6,34 (t, 1H), 4,07 (d, 1H), 7,80 (d, 1H)
Ejemplo 1.03
8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
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Se agregó en porciones N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina clorhidrato (71,4 mg, 0,37 mmol) a una solución agitada de ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6carboxílico (85 mg, 0,19 mmol), 1-óxido de 2-hidroxipiridina (41,4 mg, 0,37 mmol) y morfolina (0,033 mL, 0,37 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se evaporaron hasta secarse y el residuo se disolvió en DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El sólido remanente se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a 50ºC para proporcionar 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(morfolina-4
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carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (58,0 mg, 59,3 %) como un sólido beige claro.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 526.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,74-1,89 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,50-2,57 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 3,07 (bs, 3H), 3,24 (bs, 1H), 3,74-3,41 (m, 2H), 3,45 (bs, 2H), 3,49-3,67 (m, 5H), 3,70-3,81 (m, 5H), 5,22-5,29 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,13 (d, 2H), 6,34 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,82 (d, 1H)
Ejemplo 1.03A 8-[(2S)-1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
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Se agregó TSTU (75,0 mg, 0,23 mmol) en una porción a una solución agitada de ácido 8-[(2S)-(1-(3,5difluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (102 mg, 0,21 mmol, >98% de pureza enantiomérica, preparado a partir del enantiómero del éster que eluyó en primer lugar de la separación quiral de terc-Butil 2-(6-(metoxicarbonil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)pirrolidina-1-carboxilato -ver más adelante) y DIPEA (0,041 mL, 0,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Luego se agregó morfolina (0,037 mL, 0,42 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante el fin de semana. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se evaporaron hasta secarse, el residuo se disolvió en DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El sólido remanente se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a 50ºC para proporcionar 8-[(2S)-1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2morfolino-4H-cromen-4-ona (64 mg, 57%) como un sólido amarillo claro.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 526.
Rotación óptica: [α]D20°: 3,4° (16,7 mg en 2 mL de acetonitrilo), pureza enantiomérica: 95%
Espectro de protones de NMR (CDCl3) 1,96-2,17 (m, 3H), 2,45-2,57 (m, 1H), 3,07-3,83 (m, 14H), 3,83-3,95 (m, 4H), 5,07 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,92 (dd, 2H), 6,11 (ddt, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,15 (s, 1H)
Ejemplo 1.03B
8-[(2R)-1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-cromen-4-ona
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Se agregó TSTU (106 mg, 0,33 mmol) en una porción a una solución agitada de ácido 8-[(2R)-(1-(3,5difluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (144 mg, 0,30 mmol, >98% de pureza enantiomérica, preparado a partir del enantiómero del éster que eluyó en segundo lugar de la separación quiral de terc-Butil 2-(6-(metoxicarbonil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)pirrolidina-1-carboxilato -ver más adelante) y DIPEA (0,057 mL, 0,33 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1,5
h. Luego se agregó morfolina (0,052 mL, 0,60 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante el fin de semana. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se evaporaron hasta secarse, el residuo se disolvió en DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El sólido
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Se agregó en porciones KOH (0,419 L, 4889 mmol) a metil 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6carboxilato (900 g, 2444 mmol) en agua (5 L) a 20ºC durante un período de 1 hora. La suspensión resultante se agitó a 20ºC durante 4 horas hasta que se completó la saponificación. La reacción se filtró para eliminar partículas insolubles y se transfirió a un recipiente que contenía agua (2 L) (recipiente 1). Se agregó morfolina (0,639 L, 7333 mmol) y se continuó agitando. Se cargó 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (1931 g, 11000 mmol) y agua (8 L) en el recipiente 2 y la temperatura se ajustó hasta alcanzar aproximadamente 7ºC, se cargó 4-metilmorfolina (134 mL, 1222 mmol) a una tasa para mantener los contenidos a 10ºC y los contenidos se agitaron durante 4 horas. Los contenidos del recipiente 2 se transfirieron al recipiente 1 y se agitaron a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se agregó DCM (5L) y la mezcla se transfirió a un separador de 30 litros, se extrajo con una porción adicional de DCM y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron hasta secarse. El sólido se agitó en acetato de etilo y se filtró para proporcionar 8-bromo-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (520 g, 50,3 %) como un sólido levemente gris. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 425.
Etapa 2
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Se desgasificó DMF (4 L) mediante burbujeo a través de una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Un recipiente de 10 litros con camisa se cargó con una porción del DMF (600 mL), luego 8-bromo-6-(morfolina-4carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (440 g, 1040 mmol), terc-Butil 2,3-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (246 g, 1455 mmol), trifenilfosfina (27,3 g, 104 mmol) y carbonato de potasio (431 g, 3119 mmol). Se agregó el DMF remanente (3 L) y luego diacetoxipaladio (11,67 g, 52 mmol). La suspensión resultante se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se diluyó con DCM (4 L). La mezcla se filtró a través de celite, el filtrado y los lavados se vertieron en agua (38 L) y se agregó más DCM (2,5 L). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con más DCM (2,5L). Las fases orgánicas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma marrón. La goma se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre sílice eluyendo con DCM, luego 0-10% MeOH/DCM. Los precursores que contenían Ph3P contenían una cantidad significativa de producto. Estos se concentraron para proporcionar material impuro. Las fracciones puras proporcionaron 442g de producto puro. Los precursores se purificaron nuevamente como antes (cartucho de 750g de sílice) para proporcionar 24g adicionales de producto puro. Ambas cosechas se combinaron para proporcionar terc-Butil 2-(6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)-2,5dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (466 g, 88%) como un sólido amarillo. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 512.
Etapa 3
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Se agregó ácido trifluoroacético (1,6 L) a una solución de terc-Butil 2-(6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4oxo-4H-cromen-8-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (444 g, 867,92 mmol) en DCM (3 L). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (2,5 L) y se agregó a una mezcla agitada vigorosamente de DCM (1L) y amoníaco conc.
acuoso (4 L). Lo acuoso se lavó con DCM adicional (2 L). La solución orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar una película seca naranja que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4
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Se agitaron 8-(2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il)-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (353 g, 858 mmol) y paladio sobre carbono 5% JM Tipo 87L (70 g, 16 mmol) en MeOH (3500 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno a 5 bar y 45ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando
10 elución en gradiente (1% metanol/DCM a 20% metanol/DCM que contenía 1% amoníaco conc acuoso). De esta forma el producto deseado, 6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromen-4-ona (187 g, 53%), se aisló como una película seca incolora. Se elaboró más material repitiendo esta reacción.
Etapa 5
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15 Se burbujeó 6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromen-4-ona (296 g, 716 mmol), 1bromo-3,5-difluorobenceno (173 g, 895 mmol) y carbonato de cesio (700 g, 2148 mmol) suspendido en dioxano (3 L) con nitrógeno durante 10 minutos. Se agregaron diacetoxipaladio (8,04 g, 36 mmol) y (9,9dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (41,4 g, 72 mmol) y la mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos y luego se calentó a 100ºC durante 2 horas. Tras enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente la
20 mezcla se dividió entre DCM (500 mL) y agua (250 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma marrón. La goma se purificó mediante cromatografía instantánea en columna sobre sílice utilizando elución en gradiente (0% metanol/DCM a 5% metanol/DCM). El producto deseado, 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-6(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (282 g, 75%), se aisló de esta forma como una película
25 seca amarilla clara. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 526. Se elaboró más material repitiendo esta reacción.
Etapa 6
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Se agregó TBTU (176 mg, 0,55 mmol) en una porción a una solución agitada de ácido 8-(1-(3,5difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (125 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (0,286 mL, 1,64 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. Se agregó 1-óxido tiomorfolina clorhidrato (85 mg, 0,55 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se evaporaron hasta secarse, el residuo se disolvió en DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El sólido remanente se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a 50ºC para proporcionar 8-[1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il]-2-morfolino-6-(1-oxo1,4-tiazinano-4-carbonil)cromen-4-ona (87 mg, 57%) como un sólido beige claro.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 558.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,75-1,86 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,14 (bs, 0,5H), 2,51-2,58 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 2,64 (bs, 1H), 2,81 (bs, 1,5H), 2,98 (bs, 1H), 3,27 (bs, 1H), 3,40 (bs, 1H), 3,49-3,65 (m, 5H), 3,64-3,83 (m, 6H), 4,21 (bs, 0,5H), 4,34 (bs, 0,5H), 5,25 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,13 (d, 2H), 6,34 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,87 (d, 1H)
Ejemplo 1.05
6-(azetidina-1-carbonil)-8-[(2R)-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
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Se agregó TBTU (211 mg, 0,66 mmol) a una solución agitada de ácido 8-[(2R)-1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2il]-2-morfolino-4-oxo-cromeno-6-carboxílico (150 mg, 0,33 mmol, >98% de pureza enantiomérica, ver Ejemplo 1.03b para conocer detalles de la preparación) DIPEA (0,229 mL, 1,31 mmol) disuelto en CHCl3 (2 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó azetidina clorhidrato (61,5 mg, 0,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 2-3h. La solución se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente, se aplacó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10% y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sodio, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% metanol en EtAc/DCM (1/1). El disolvente se evaporó hasta secarse, la película seca se trituró en éter dietílico y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con éter dietílico y se secó hasta obtener un peso constante, para proporcionar 6-(azetidina-1-carbonil)-8-[(2R)-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (126 mg, 0,254 mmol, 77%) como un sólido.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 496.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,74-1,88 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 2H), 2,43-2,51 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 3,33-3,39 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,49-3,66 (m, 4H), 3,70-3,81 (m, 5H), 3,93-4,09 (m, 4H), 5,25 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,15 (d, 2H), 6,33 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 8,04 (d, 1H)
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Ejemplo 1.06 8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
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Se agregó TSTU (429 mg, 1,34 mmol) en una porción a una suspensión agitada de ácido 8-[(2R)-1-(3fluorofenil)pirrolidin-2-il]-2-morfolino-4-oxo-cromeno-6-carboxílico (488 mg, 1,11 mmol, >98% de pureza enantiomérica), dimetilamina clorhidrato (127 mg, 1,56 mmol) y DIPEA (0,582 mL, 3,34 mmol) disuelto en DCM (5 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se aplacó con agua y se extrajo con DCM (1 x 40 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto bruto como una espuma amarilla. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% MeOH en EtAc. El disolvente se evaporó hasta secarse, la espuma se trituró en éter dietílico (10mL), el sólido resultante se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar 8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il]N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (276 mg, 53%) como un sólido amarillo.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 466.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,78-1,92 (m, 1H), 1,96-2,09 (m, 2H), 2,46-2,56 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,33-3,42 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,503,66 (m, 4H), 3,70-3,81 (m, 5H), 5,23 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,21-6,29 (m, 2H), 6,36 (ddd, 1H), 7,09 (ddd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,80 (d, 1H)
El ácido 8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico utilizado como material de partida se elaboró como se describe a continuación:
Etapa 1
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Se agregó diacetoxipaladio (3,3 mg, 0,01 mmol) a una mezcla agitada de metil 2-morfolino-4-oxo-8-[(2R)pirrolidin-2-il]cromeno-6-carboxilato (121 mg, 0,34 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (16,61 mg, 0,03 mmol), 1-bromo-3-fluorobenceno (0,047 mL, 0,42 mmol) y carbonato de cesio (165 mg, 0,51 mmol) suspendido en 1,4-dioxano (3,3 mL). La suspensión resultante se desgasificó con argón y luego se agitó a 100ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 7% propanol en DCM. El disolvente se evaporó hasta secarse para proporcionar metil 8-[(2R)-(1-(3fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (120 mg, 79%) como un aceite amarillo que solidificó en reposo. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 453.
Etapa 4
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Se agregó NaOH 2N (0,398 mL, 0,80 mmol) a metil 8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo4H-cromeno-6-carboxilato (120 mg, 0,27 mmol) en una mezcla de THF (2,4 mL) y MeOH (2,4 mL). La solución resultante se agitó a 25ºC durante el fin de semana. Se agregó HCl ac hasta alcanzar pH ~2. Los disolventes se eliminaron al vacío y el sólido amarillo se recogió mediante filtración, se lavó con éter dietílico para proporcionar ácido 8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (100 mg, 86%). Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 439.
Ejemplo 1.07
8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
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Se agregó TSTU (220 mg, 0,68 mmol) en una porción a una suspensión agitada de ácido 8-[(2R)-(1-(3fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (250 mg, 0,57 mmol, >98% de pureza enantiomérica, ver Ejemplo 1.06 para conocer detalles de la preparación), morfolina (0,075 mL, 0,86 mmol) y DIPEA (0,149 mL, 0,86 mmol) disuelto en DCM (5 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La suspensión
15 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se evaporaron hasta secarse, la espuma obtenida se disolvió en DCM (0,5 mL) y se agregó éter dietílico (1 mL). El sólido cristalino resultante se recogió mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar 8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4ona (126 mg, 44%) como un sólido cristalino blanco.
20 [α]D20°: -15,2° (19,8 mg en 2 mL de acetonitrilo).
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 508.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,81-1,93 (m, 1H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,50-2,59 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 3,19-3,24 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,34-3,42 (m, 4H), 3,44 (bs, 4H), 3,50-3,64 (m, 4H), 3,71-3,81 (m, 5H), 5,23 (d, 1H), 5,58 (s, 1H), 6,21-6,28 (m, 2H), 7,36 (ddd, 1H), 7,08 (dd,
25 1H), 7,10 (d, 1H), 7,82 (d, 1H)
Ejemplo 1.08
6-(azetidina-1-carbonil)-8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
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Se agregó HATU (368 mg, 0,97 mmol) a una solución agitada de ácido 8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]30 2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (212 mg, 0,48 mmol>98% de pureza enantiomérica, ver Ejemplo 1.06 para conocer detalles de la preparación) y DIPEA (0,674 mL, 3,87 mmol) disuelto en DCM (1 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó azetidina clorhidrato (271 mg, 2,90 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se evaporaron hasta secarse para proporcionar 6
5 (azetidina-1-carbonil)-8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (28 mg, 12%) como una espuma amarilla clara.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 478.
Espectro de protones de NMR (CDCl3) 1,97-2,14 (m, 3H), 2,18-2,33 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 1H), 3,37-3,46 (m, 1H), 3,48-3,61 (m, 4H), 3,75-3,82 (m, 1H), 3,82-3-92 (m, 4H), 4,02-4,10 (m, 1H), 4,12-4,20 (m, 2H), 4,21-4,30
10 (m, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,14 (ddd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 6,37 (ddd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,26 (d, 1H)
Ejemplo 1.09
8-[(2R)-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4ona
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Se mezclaron ácido 8-[(2R)-1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il]-2-morfolino-4-oxo-cromeno-6-carboxílico (ver Ejemplo 1.03b para conocer la preparación, 97 mg, 0,21 mmol), DIPEA (0,185 mL, 1,06 mmol) y 1metilpiperazina (0,047 mL, 0,43 mmol) a temperatura ambiente en DCM (3 mL). Luego se agregó anhídrido de ácido N-propilfosfónico, trímero cíclico (50p % solución en EtAc) (0,633 mL, 1,08 mmol) y la mezcla de
20 reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 8-[(2R)-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-4Hcromen-4-ona (67 mg, 59%) como una espuma blanca.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 539.
Espectro de protones de NMR: ( DMSO-d6): 1,76-1,89 (m, 2 H), 1,98-2,07 (m, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,13-2,22
25 (m, 2 H), 2,36 (br, 2 H), 2,93-3,13 (br, 2 H), 3,35-3,42 (m parcialmente oculto por H2O, 2 H), 3,51 -3,67 (m, 4 H), 3,70-3,78 (m, 6 H), 5,26 (d, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,14 (d, 2 H), 6,33 (m, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H)
Ejemplo 1.10
8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
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30 Se hizo reaccionar ácido 8-[(2R)-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (ver Ejemplo 1.06 para conocer la preparación; 100 mg, 0,23 mmol) con 1-metilpiperazina (0,076 ml, 0,68 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.00 para proporcionar 8-[(2R)-(1-(3fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (39 mg, 33%).
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 521.
Espectro de protones de NMR: (CDCl3): 1,97-2,13 (m, 4 H), 2,24 (br s, 3 H), 2,29-2,54 (m, 4 H), 3,00-3,28 (m, 2 H), 3,40-3,47 (m, 1 H), 3,49-3,61 (m, 4 H), 3,69-3,81 (m, 3 H), 3,81-3,94 (m, 4 H), 5,10 (d, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 6,12 (d, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 6,33-6,41 (m, 1 H), 7,06-7,11 (m, 1 H), 7,26 (s oculto por cloroformo, 1 H), 8,12 (d, 1 H)
Ejemplo 1.11
8-[(2R)-(1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il)]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
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Se hizo reaccionar ácido 8-[(2R)-(1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico
10 (63 mg, 0,14 mmol) con morfolina (0,12 mL, 0,14 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.04 para proporcionar 8-[(2R)-(1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il)]-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino4H-cromen-4-ona (37 mg, 51%) como una espuma blanca.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 520.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6): 1,78-1,91 (m, 1 H), 1,95-2,06 (m, 2 H), 2,50-2,56 (m parcialmente
15 oculto por DMSO-d5, 1 H), 2,96-3,26 (m, 4 H), 3,35-3,42 (m, 2 H), 3,50-3,62 (m, 6 H), 3,63 (s, 3 H), 3,71-3,79 (m, 6 H), 5,20 (d, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 5,94-5,98 (m, 1 H), 6,01 (dd, 1 H), 6,21 (dd, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H) MMA-04957-69
El ácido 8-(1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico utilizado como material de partida se elaboró utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1.05, utilizando 1
20 bromo-3-metoxibenceno en lugar de 1-bromo-3-fluorobenceno:
Etapa 1
imagen115
imagen116
Se hizo reaccionar metil 2-morfolino-4-oxo-8-[(2R)-pirrolidin-2-il]cromeno-6-carboxilato, preparación descrita en el Ejemplo 1.03b, (125 mg, 0,35 mmol) con 1-bromo-3-metoxibenceno (0,049 ml, 0,38 mmol) utilizando un
25 procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.0 para proporcionar metil 8-[(2R)-(1-(3-metoxifenil)pirrolidin2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (90 mg, 56%) como una goma amarilla. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 465.
Etapa 2 Se hizo reaccionar metil 8-[(2R)-(1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (90 mg, 0,19 mmol) con hidróxido de sodio (38,7 mg, 0,97 mmol) para proporcionar ácido 8-[(2R)-(1-(3metoxifenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (64 mg, 73%) como un sólido beige.
imagen117
5 Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 451.
Ejemplo 1.12
8-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona
imagen118O O
Se agregó diacetoxipaladio (6,79 mg, 0,03 mmol) a una mezcla agitada de 6-(morfolina-4-carbonil)-2
10 morfolino-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromen-4-ona (250 mg, 0,60 mmol), bifenil-2-ildiciclohexilfosfina (21 mg, 0,06 mmol), 1-bromo-4-fluorobenceno (0,083 ml, 0,76 mmol) y carbonato de cesio (296 mg, 0,91 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (5 mL). La suspensión resultante se desgasificó con argón y luego se agitó a 100ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta secarse para proporcionar 8-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(morfolina-4
15 carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (140 mg, 46%) como una goma.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 508.
Espectro de protones de NMR ( DMSO-d6): 1,79-1,92 (m, 1 H), 1,95-2,07 (m, 2 H), 2,52-2,57 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1 H), 2,92-3,28 (m, 4 H), 3,39-3,67 (m, 1 H), 3,48-3,67 (m, 6 H), 3,70-3,80 (m, 6 H), 5,17 (d, 1 H), 5,61 (s, 1 H), 6,41 (dd, 2 H), 6,95 (dd, 2 H), 7,13 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H).
20 La mezcla racémica anterior se purificó mediante HPLC quiral:
Instrumento
Gilson Prep (cabezales de 200 ml)
Columna
Chiralpak IC 50mm 20µm Merck
Eluyente
MeCN/MeOH/TEA 90/10/0,1
Flujo
100ml/min
Longitud de onda
254nm
Conc. de la muestra
88mg/30ml en MeCN
Volumen de inyección
30ml
Tiempo de ejecución
40mins
Ambas muestras se obtuvieron como películas delgadas claras, que cuando se trituraron con dietiléter proporcionaron sólidos blancos crema. Estos materiales se secaron durante toda la noche al vacío a 40ºC.
Enantiómero que eluyó en primer lugar: 30 mg (99% de pureza enantiomérica) Ejemplo 1.12a
Enantiómero que eluyó en segundo lugar: 26 mg (99% de pureza enantiomérica) Ejemplo 1.12b Ejemplo 1.12A 8-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (enantiómero 1)
Condiciones de análisis:
Instrumento
HP1100
Columna
Chiralpak IC 3µm 4,6x50mm
Eluyente
MeCN/MeOH/TEA 90/10/0,1
Flujo
1ml/min
Longitud de onda
254nm
Conc. de la muestra
1mg/ml en EtOH
Volumen de inyección
10ul
Tiempo de ejecución
5mins
Enantiómero que eluyó en primer lugar: Ejemplo 1.12a tiempo de retención 2,92 min, 99,7% puro. Ejemplo 1.12B 8-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (enantiómero 2)
Condiciones de análisis:
Instrumento
HP1100
Columna
Chiralpak IC 3µm 4,6x50mm
Eluyente
MeCN/MeOH/TEA 90/10/0,1
Flujo
1ml/min
Longitud de onda
254nm
Conc. de la muestra
1mg/ml en EtOH
Volumen de inyección
10ul
Tiempo de ejecución
5mins
Enantiómero que eluyó en segundo lugar: Ejemplo 1.12b tiempo de retención 3,56 min, 99,6% puro.
La 6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromen-4-ona utilizada como material de partida se elaboró como se describe a continuación:-Etapa 1
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Se agregó NaOH 2N (40,7 mL, 81,48 mmol) a metil 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (10 g, 27,2 mmol) en una mezcla de metanol (225 mL) y DCM (75 mL). La suspensión se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. Los disolventes se evaporaron, se agregó agua (150 mL) a la suspensión, la solución se enfrió hasta alcanzar 0ºC y se agregó por goteo una solución de HCl 6N (15 mL, 89,6 mmol) a la mezcla de reacción hasta alcanzar pH ~ 3,4. El sólido formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua (3 x 50 mL), luego tolueno (3 x 50 mL) y luego éter dietílico (3 x 50 mL), se secó a 55ºC al vacío sobre P2O5 para proporcionar ácido 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (9,47 g, 98%) como un sólido beige. El producto bruto se utilizó sin purificación adicional. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 354.
Etapa 2
imagen120
Se agregó anhídrido de ácido N-propilfosfónico, trímero cíclico (50p % solución en EtAc) (8,57 ml, 14,68
10 mmol) a temperatura ambiente en una porción a una solución agitada de ácido 8-bromo-2-morfolino-4-oxo4H-cromeno-6-carboxílico (2 g, 5,65 mmol), DIPEA (4,9 mL, 28,2 mmol) y morfolina (0,543 mL, 6,2 mmol) en DCM (14 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h y luego se agregó agua (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 mins y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
15 para proporcionar 8-bromo-6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (1,90 g, 79%) como un sólido beige. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 423.
Etapa 3
imagen121
Se agregó diacetoxipaladio (0,095 g, 0,42 mmol) a una suspensión agitada de 8-bromo-6-(morfolina-4
20 carbonil)-2-morfolino-4H-cromen-4-ona (1,79 g, 4,23 mmol), terc-Butil 2,3-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (1,431 g, 8,46 mmol), trifenilfosfina (0,222 g, 0,85 mmol) y acetato de potasio (1,245 g, 12,69 mmol) disuelto en DMF (24,88 ml) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se desgasificó bajo nitrógeno y se agitó a 100ºC durante 16 h. La mezcla se evaporó, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5 a 8% metanol en DCM. El disolvente se evaporó hasta secarse
25 para proporcionar una mezcla de terc-Butil 2-(6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)-2,5dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato y terc-Butil 2-(6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)-2,3dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (2,20 g, 102%) como un aceite naranja. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 512.
Etapa 4
imagen122
30 La mezcla anterior del compuesto terc-Butil 2-(6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)-2,3dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato y terc-Butil 2-(6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)-2,5dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (1:1) (2,1 g, 2,05 mmol) y óxido de platino(IV) (0,093 g, 0,41 mmol) en etanol (30 ml) se hidrogenó bajo 1,2 atm a temperatura ambiente durante 4 h. La solución resultante se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse para proporcionar el terc-Butil 2-(6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-4
35 oxo-4H-cromen-8-il)pirrolidina-1-carboxilato bruto (1,60 g, 76%) como un sólido naranja. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 514.
Etapa 5
imagen123
Se agregó HCl 4M (9,74 mL, 39 mmol) a una solución agitada de terc-Butil 2-(6-(morfolina-4-carbonil)-2morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)pirrolidina-1-carboxilato (2 g, 3,89 mmol) disuelto en DCM (15 mL) a t.a. y se agitó durante el fin de semana. Después de la concentración, se agregaron DCM (15 mL) y MeOH (15 mL) y
5 luego una solución de 10% amoníaco metanólico (7 N) en DCM (10 mL). El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% metanol en DCM. El disolvente se evaporó hasta secarse para proporcionar un sólido y se secó al vacío para proporcionar 6-(morfolina-4-carbonil)-2-morfolino-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromen-4-ona (1,0 g, 62%) como un sólido beige. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 414.
10 Ejemplo 2.00
8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
imagen124
Se agregó diacetoxipaladio (3,9 mg, 0,02 mmol) a una mezcla agitada de N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8(pirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxamida (130 mg, 0,35 mmol), 1-bromo-3-fluorobenceno (0,049 ml, 0,44 15 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (20,25 mg, 0,03 mmol) y carbonato de cesio (171 mg, 0,52 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (4 mL). La suspensión resultante se desgasificó con argón y se agitó a 100ºC durante 16 h luego se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en DMA (2 mL) y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta secarse para proporcionar 8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N
20 dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (67 mg, 41%) como un sólido.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 466.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,78-1,90 (m, 1H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,52-2,60 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,33-3,39 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,503,57 (m, 2H), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 5H), 5,23 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,22-6,29 (m, 2H), 6,37 (ddd,
25 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
La N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxamida utilizada como material de partida se elaboró como se describe a continuación:-
Etapa 1
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30 Se agregó hidróxido de sodio (32,6 mL, 65,19 mmol) a una suspensión agitada de metil 8-bromo-2-morfolino4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (8 g, 21,73 mmol) disuelto en MeOH (42 mL) y THF (21 mL) a 0ºC. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se agregaron MeOH (60 mL), THF (10 mL) y agua (10 mL) para facilitar la agitación. Al completarse, la reacción se enfrió hasta alcanzar 0ºC y se agregó HCl 2N a la suspensión hasta alcanzar pH 2. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua, AcOEt, éter dietílico y se secó con P2O5 al vacío a 50ºC para proporcionar ácido 8-bromo-2-morfolino4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (7,0 g, 91%). Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 354.
Etapa 2
imagen126
5 Se agregó TSTU (6,55 g, 21,74 mmol) a una solución agitada de ácido 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4Hcromeno-6-carboxílico (7 g, 19,77 mmol) y DIPEA (3,79 mL, 21,74 mmol) disuelto en DCM (100 mL) bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregaron más TSTU (6,55 g, 21,74 mmol) y DIPEA (3,79 mL, 21,74 mmol) y se continuó agitando durante 16 h más. La mezcla de reacción se aplacó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con DCM
10 y un poco de MeOH. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 3 a 5% MeOH en DCM. El disolvente se evaporó hasta secarse para proporcionar 8-bromo-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6carboxamida (7,70 g, 102%) como un sólido beige. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 381.
También se sintetizó 8-bromo-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida a gran escala de
15 acuerdo con el siguiente procedimiento. Se agregó hidróxido de potasio (39,8 mL, 518,37 mmol) a una tasa constante durante 30 min a metil 8-bromo-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (99,3g, 259,18 mmol) en agua (572 mL) a 22ºC en un recipiente con camisa de 3 litros equipado con un agitador de varilla (recipiente 1). La mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 4 h. Se agregó agua (286 mL) en una porción y la mezcla se agitó a 22ºC durante 2 h hasta que se completó la saponificación. La reacción se filtró para eliminar
20 las particulados insolubles, se cargó agua (95 mL) en el recipiente como un lavado de filtro de tamiz y los filtrados combinados se transfirieron a un recipiente con camisa de 3 litros (recipiente 1). Se agregó una solución de dimetilamina clorhidrato (64,4g, 777,55 mmol) en agua (191 mL) al recipiente 1 y se continuó agitando.
En un recipiente con camisa de 2 litros separado (recipiente 2), se cargaron 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
25 (208 g, 1,17 mol) y agua (978 mL) en el recipiente 2 y la temperatura se ajustó hasta alcanzar aproximadamente 8ºC. Se cargó 4-metilmorfolina (214 mL, 1,94 mol) a una tasa para mantener los contenidos del recipiente de 2 a < 12ºC y los contenidos se agitaron durante 2,5 h a 12ºC.
Los contenidos del recipiente 2 se transfirieron a una tasa constante durante 3,5 h al recipiente 2 mediante un embudo de goteo y se agitó a 22ºC durante 6 h. La mezcla de reacción luego se sometió al siguiente régimen
30 cíclico de temperatura.
Operación calor/frío para los contenidos del recipiente 2
Duración de la operación (min)
Calor hasta 75ºC
30
Mantenido a 75ºC
60
Frío hasta 60ºC
90
Mantenido a 60ºC
30
Calor hasta 75ºC
30
Mantenido a 75ºC
60
Frío hasta 60ºC
90
Mantenido a 60ºC
30
Calor hasta 75ºC
30
Mantenido a 75ºC
60
Frío hasta 20ºC
400
Operación calor/frío para los contenidos del recipiente 2
Duración de la operación (min)
Mantenido a 20ºC
60
La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con agua (381 mL). El sólido se lavó con agua (381 mL) y se secó al vacío a 50ºC para proporcionar 8-bromo-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-cromeno-6-carboxamida (78g, 78%) como un sólido beige.
Espectro de masas: m/z [M+H] 381.
Espectro de protones de NMR: (400 MHz, DMSO, 30ºC) 2,93 (3H, br. s), 2,99 (3H, br. s), 3,57 – 3,60 (4H, m), 3,74 – 3,76 (4H, m), 5,61 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=1,9Hz), 7,99 (1H, d, J=1,9Hz);
Etapa 3
imagen127
10 Se agregó cloruro Bis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,116 g, 0,17 mmol) en una porción a una suspensión agitada de 8-bromo-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (3,15 g, 8,26 mmol), ácido 1-(tercbutoxicarbonil)-1H-pirrol-2-ilborónico (2,1 g, 9,92 mmol) y carbonato de sodio (2,63 g, 24,79 mmol) en DME (50 mL) y agua (10 mL). La mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 8 h. Después de enfriarse, se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y
15 salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% MeOH en DCM. Los disolventes se evaporaron hasta secarse para proporcionar terc-Butil 2-(6-(dimetilcarbamoil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8il)-1H-pirrol-1-carboxilato (2,40 g, 62%). Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 468.
Etapa 4
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20
Una solución de terc-Butil 2-(6-(dimetilcarbamoil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)-1H-pirrol-1-carboxilato (0,6 g, 1,28 mmol) en MeOH (10 mL) se hidrogenó sobre 5% Rh/Al2O3 (cartucho CatCart de NanoThales, producto ID THS 02118) con el H-Cube (aparato de hidrogenación de flujo continuo HC-2.SS de THALES Nanotechnology Inc. Budapest H-1031; Zahony u,7.; Hungría) a 10 bares, 50ºC y una tasa de flujo de 1 25 mL/min. durante 3,5 h con reciclamiento continuo. El cartucho se reemplazó mediante un cartucho de 10% Pd/c y se continuó con la hidrogenación durante 6 h a 60bares y 60ºC. La mezcla se evaporó hasta secarse para proporcionar un sólido que se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó al vacío a 50ºC para proporcionar terc-Butil 2-(6-(dimetilcarbamoil)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)pirrolidina-1-carboxilato puro (0,30 g, 50%) como un sólido blanco. El producto bruto se utilizó como tal para la siguiente etapa. Espectro de Masas: m/z
30 [M+H]+ = 472.
Etapa 5 Se agregó HCl (4,50 mL, 18 mmol, solución 4M) a una solución agitada de terc-Butil 2-(6-(dimetilcarbamoil)-2morfolino-4-oxo-4H-cromen-8-il)pirrolidina-1-carboxilato (850 mg, 1,80 mmol) disuelto en DCM (10 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 8 h. Después de la evaporación de los volátiles, se agregaron DCM
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5 (5mL) y MeOH (5 mL) y luego 10% amoníaco metanólico (7 N, 5 mL) en DCM. El sólido se filtró, se lavó con una mezcla 1:1 de DCM y MeOH. El disolvente se evaporó hasta secarse para proporcionar después de la trituración con dietil éter dietílico, N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxamida (675 mg, 101%) como un sólido beige claro. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 372.
Ejemplo 2.01
10 8-(1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
imagen131
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.00, con la excepción de que se utilizó 1-bromo-3-metoxibenceno (0,055 ml, 0,44 mmol) en lugar de 1-bromo-3fluorobenceno para proporcionar 8-(1-(3-metoxifenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno
15 6-carboxamida (46 mg, 28%) como un sólido.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 478.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,78-1,90 (m, 1H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,46-2,55 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,33-3,39 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,493,57 (m, 2H), 3,57-3,63 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,69-3,79 (m, 5H), 5,19 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,02
20 (dd, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,79 (d, 1H)
Ejemplo 2.02
8-(1-(3-ciano-5-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
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El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.00, con la
25 excepción de que se utilizó 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (88 mg, 0,44 mmol) en lugar de 1-bromo-3fluorobenceno para proporcionar 8-(1-(3-ciano-5-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4Hcromeno-6-carboxamida (90 mg, 52%) como un sólido.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 491.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,74-1,88 (m, 1H), 1,99-2,10 (m, 2H), 2,45-2,56 (m parcialmente 30 oculto por DMSO-d5, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,35-3,43 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,493,58 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 4H), 3,77-3,85 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,80 (d, 1H)
Ejemplo 2.03 N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-fenilpirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxamida
imagen133
5
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.00, con la excepción de que se utilizó bromobenceno (0,046 ml, 0,44 mmol) en lugar de 1-bromo-3-fluorobenceno para proporcionar N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-8-(1-fenilpirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxamida (59 mg, 38%) como un sólido.
10 Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 448.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,80-1,93 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,45-2,56 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,33-3,40 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,503,57 (m, 2H), 3,57-3,65 (m, 2H), 3,70-3,81 (m, 5H), 5,20 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,44 (d, 2H), 6,58 (t, 1H), 7,10 (dd, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,79 (d, 1H)
15 Ejemplo 2.04
8-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
imagen134
El compuesto del título se preparó utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2.00, con la excepción de que se utilizó 1-bromo-4-fluorobenceno (0,048 ml, 0,44 mmol) en lugar de 1-bromo-320 fluorobenceno para proporcionar 8-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno6-carboxamida (31 mg, 19%) como un sólido.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 466.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,79-1,91 (m, 1H), 1,93-2,07 (m, 2H), 2,45-2,56 (m parcialmente oculto por DMSO-d5, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,32-3,42 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,4925 3,57 (m, 2H), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 5H), 5,16 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,42 (dd, 2H), 6,94 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,79 (d, 1H)
La 8-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida racémica (200 mg, Ejemplo 2.04) se separó mediante HPLC quiral para proporcionar los Ejemplos 2.04a y 2.04b:
Instrumento
Gilson Prep (cabezales de 200 ml)
Columna
Chiralpak IC 50mm 20µm Merck
Eluyente
MeCN/MeOH 80/20
Flujo
100ml/min
Longitud de onda
254nm
Conc. de la muestra
140mg/25ml MeCN
Instrumento
Gilson Prep (cabezales de 200 ml)
Volumen de inyección
25ml
Tiempo de ejecución
25mins
Ambas muestras se obtuvieron como películas delgadas claras, que cuando se trituraron con dietiléter proporcionaron sólidos. Estos materiales se secaron durante toda la noche al vacío a 40ºC. Enantiómero que eluyó en primer lugar: 63 mg (99,7% de pureza enantiomérica) Ejemplo 2.04a 5 Enantiómero que eluyó en segundo lugar: 58 mg (99,0% de pureza enantiomérica) Ejemplo 2.04b
Ejemplo 2.04A
8-[(2S)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il]-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 466.
Espectro de protones de NMR (CDCl3): 1,95-2,12 (m, 3 H), 2,40-2,52 (m, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H),
10 3,30-3,43 (m, 1 H), 3,46-3,60 (m, 4 H), 3,71-3,80 (m, 1 H), 3,81-3,93 (m, 4 H), 5,04 (d, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 6,36 (dd, 2 H), 6,86 (dd, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Ejemplo 2.04B
8-[(2R)-1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il]-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 466.
15 Espectro de protones de NMR (CDCl3): 1,95-2,12 (m, 3 H), 2,40-2,52 (m, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 3,30-3,43 (m, 1 H), 3,46-3,60 (m, 4 H), 3,71-3,80 (m, 1 H), 3,81-3,93 (m, 4 H), 5,04 (d, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 6,36 (dd, 2 H), 6,86 (dd, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
La estereoquímica absoluta de cada uno de los Ejemplos 2.04a y 2.04b se determinó mediante síntesis enantioselectiva de la siguiente manera. El Ejemplo 2.04b se preparó utilizando un material de partida quiral
20 de química absoluta conocida (es decir, metil 2-morfolino-4-oxo-8-[(2R)-pirrolidin-2-il]cromeno-6-carboxilato, cuya preparación es como se describe en el Ejemplo 1.03b). Mediante analogía con el Ejemplo 2.04a se asignó la configuración (S). Los detalles para la síntesis enantioselectiva del Ejemplo 2.04b son como se describe a continuación:
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25 Se hizo reaccionar ácido 8-[(2R)-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (56 mg, 0,13 mmol, ver Ejemplo 1.03b para conocer la preparación) con dimetilamina clorhidrato (52 mg, 0,64 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.04 para proporcionar 8-(1-(4fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida (9 mg, 15%). Los datos de análisis son como se describió previamente.
30 El ácido 8-[(2R)-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico utilizado como material de partida se elaboró utilizando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1.05, utilizando 1-bromo-4-fluorobenceno en lugar de 1-bromo-3-fluorobenceno.
Etapa 1 Se hizo reaccionar metil 2-morfolino-4-oxo-8-[(2R)-pirrolidin-2-il]cromeno-6-carboxilato (130 mg, 0,36 mmol) con 1-bromo-4-fluorobenceno (0,239 ml, 2,18 mmol) para proporcionar metil 8-[(2R)-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (enantiómero 2, 24 mg, 15%) como un sólido beige. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 453.
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Etapa 2
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Se hizo reaccionar metil 8-[(2R)-(1-(4-fluorofenil)pirrolidin-2-il)]-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (119 mg, 0,26 mmol de 2 lotes diferentes) con hidróxido de sodio para proporcionar ácido 8-(1-(410 fluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (enantiómero 2, 95 mg, 82%) como un sólido amarillo. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 439.
Ejemplo 3.00
8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2-metilmorfolino)-6-(morfolina-4-carbonil)-4H-cromen-4-ona
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15 Se agregó TBTU (154 mg, 0,48 mmol) a una solución agitada de ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (90 mg, 0,19 mmol), DIPEA (0,083 mL, 0,48 mmol) disuelto en DMA (2 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó morfolina (0,050 mL, 0,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto
20 deseado se evaporaron hasta secarse para proporcionar 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2-metilmorfolino)-6-(morfolina-4-carbonil)-4H-cromen-4-ona (68 mg, 66%) como un sólido amarillo.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 540.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,17 (d, 3H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,45-2,57 (m, parcialmente oculto por DMSOd6, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,06 (bs, 2H), 3,09-3,19 (m, 1H), 3,23 (bs, 2H),
25 3,33-3,41 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,44 (bs, 2H), 3,55 (bs, 2H), 3,58-3,71 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,85-4,06 (m, 3H), 5,26 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,13 (d, 2H), 6,34 (t, 1H), 7,06 (d, 0,5H), 7,07 (d, 0,5H), 7,82 (d, 1H)
El ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico utilizado como material de partida se elaboró como se describe a continuación:
Etapa 1
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A una suspensión de metil 3-acetil-5-bromo-4-hidroxibenzoato (70 g, 243,52 mmol) en THF (700 mL) a -50ºC bajo nitrógeno (recipiente equipado con una trampa de blanqueador) se agregó bis(trimetilsilil) amida de litio 5 (828 ml, 828 mmol). La solución oscura se dejó entibiar hasta alcanzar -5ºC y se agitó durante 2 h. Se agregó en una porción disulfuro de carbono (22 mL, 365 mmol) a la solución a -20ºC y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó agua (700 mL) las capas de THF se lavaron con agua (2x 350 mL). Las fases acuosas se combinaron y se enfriaron hasta alcanzar 0ºC y se aplacaron con H2SO4 (108 ml, 1948 mmol) en un matraz equipado con una trampa de blanqueador para neutralizar el H2S 10 formado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se agregó DCM (700 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La fase acuosa se extrajo con DCM (2x). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un sólido naranja. Este sólido se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar metil 8-bromo-4-hidroxi-2-tioxo-2H-cromeno-6-carboxilato (48,7 g, 63%) como un sólido naranja amarillento.
15 Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 317.
Etapa 2
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Se agregó yodoetano (37,1 mL, 463,51 mmol) en una porción a una suspensión agitada de metil 8-bromo-4
hidroxi-2-tioxo-2H-cromeno-6-carboxilato (48,69 g, 154,5 mmol) y carbonato de potasio (21,35 g, 154,50 20 mmol) en acetona (490 mL). La suspensión resultante se agitó a reflujo durante 1 h bajo nitrógeno en un
matraz equipado con una trampa de blanqueador. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó
con DCM (980 mL)/agua (490 mL). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (490 mL).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El
residuo se trituró con éter de petróleo, se filtró y se secó al vacío para proporcionar metil 8-bromo-2-(etiltio)-425 oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (52,9 g, 100%) como un sólido marrón claro. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ =
345
Etapa 3
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Se agregó ácido 3-clorobenzoperoxoico (76 g, 264,90 mmol) en porciones a una solución agitada de metil 8
30 bromo-2-(etiltio)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (47,35 g, 132,45 mmol) en DCM (420 mL) enfriado con un baño de hielo. La mezcla resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo nitrógeno. La suspensión se enfrió hasta alcanzar -15ºC y se filtró, el sólido se lavó con DCM frío, el filtrado luego se lavó con una solución de pentahidrato de sulfotioato de sodio (16,44 g, 66,23 mmol) en agua (290 mL), luego con solución saturada de NaHCO3 (2x300 mL). La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4 y se evaporó
35 para proporcionar un polvo rojo que se trituró con éter dietílico para proporcionar un sólido que se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar metil 8-bromo-2-(etilsulfonil)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (44,6 g, 90%) como un material blancuzco.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 375.
Etapa 4 Se agregó por goteo DIPEA (51,7 mL, 296,91 mmol) a una solución agitada de metil 8-bromo-2-(etilsulfonil)-4oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (44,56 g, 118,77 mmol) y (R)-2-metilmorfolina clorhidrato (22,88 g, 166,27 mmol) en DCM (430 mL) a 5ºC bajo nitrógeno. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente
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5 durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aplacó lentamente con HCl 1M (119 mL, 118,77 mmol) (pH 7). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se trituró en EtAC durante 1 h, el sólido se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar metil 8-bromo-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (32,6 g, 67%) como un sólido blanco. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 384.
10 Etapa 5
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Se agregó en una porción cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (0,448 g, 0,63 mmol) a una suspensión agitada de (R)-metil 8-bromo-2-(2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (10,06 g, 25mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-ilborónico (6,46 g, 30,00 mmol) y carbonato de sodio (7,95 g, 75,00 mmol)
15 en DME (140 mL) y agua (28 mL). La mezcla se desgasificó con argón durante 15 mins y luego se calentó a 80ºC durante 6 h. El disolvente se evaporó, se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para proporcionar (R)-terc-Butil 2-(6-(metoxicarbonil)-2-(2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromen-8-il)-1H-pirrol-1carboxilato bruto que contenía ~ 20% de material de partida (13,98 g). Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 469.
20 Etapa 6
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Se agitaron (R)-terc-butil 2-(6-(metoxicarbonil)-2-(2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromen-8-il)-1H-pirrol-1carboxilato (2 g, 4,27 mmol) y 5% Rodio sobre alúmina (50% húmedo) (0,4 g, 0,09 mmol) en MeOH (50 mL) bajo una atmósfera de hidrógeno a 5 bar y 65ºC durante 2 h. Se agregó más catalizador y se continuó 25 agitando durante toda la noche. Luego se agregaron 2g de 5%Rh/C y la misma cantidad después de 1 h y luego después de otras 2 h. El catalizador se filtró a través de celite y se lavó con MeOH/DCM y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 10 a 15% MeOH en EtAc. El disolvente se evaporó hasta secarse para proporcionar terc-Butil 2-(6(metoxicarbonil)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromen-8-il)pirrolidina-1-carboxilato (1,18 g, 59%) como un
30 sólido blanco. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 473.
Etapa 7
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Se agregó HCl 4N (6,24 mL, 24,97 mmol) a una solución agitada de terc-Butil 2-(6-(metoxicarbonil)-2-((R)-2metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromen-8-il)pirrolidina-1-carboxilato (1,18 g, 2,50 mmol) en DCM (10 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Los disolventes se evaporaron y se agregaron DCM (5 mL) y 5 MeOH (5 mL) y luego 10% amoníaco metanólico (7 N) en diclorometano (5 mL). El sólido se filtró y se lavó con una mezcla 1:1 de DCM y MeOH. El disolvente se evaporó hasta secarse y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10% MeOH en DCM. El disolvente se evaporó hasta secarse, se trituró con éter dietílico para proporcionar un sólido que se recogió mediante filtración y se secó al vacío para proporcionar metil 2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-8-(pirrolidin-2-il)-4H
10 cromeno-6-carboxilato (0,760 g, 82%) como un sólido blanco. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 373.
Etapa 8
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Se agregó diacetoxipaladio (4,58 mg, 0,02 mmol) a una mezcla agitada de metil 2-((R)-2-metilmorfolino)-4oxo-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxilato (190 mg, 0,51 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,515 diil)bis(difenilfosfina) (25,09 mg, 0,04 mmol), 1-bromo-3,5-difluorobenceno (73,4 µl, 0,64 mmol) y carbonato de cesio (249 mg, 0,77 mmol) suspendido en 1,4-dioxano (5 mL). La suspensión resultante se desgasificó con argón y luego se agitó a 100ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
20 sílice eluyendo con 0 a 6% MeOH en EtAc. El disolvente se evaporó hasta secarse para proporcionar metil 8(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (150 mg, 61%) como una espuma beige.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 485.
Etapa 9
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Se agregó hidróxido de sodio (2N en agua) (0,351 mL, 0,70 mmol) a una suspensión agitada de metil 2-((R)2-metilmorfolino)-4-oxo-8-(1-fenilpirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxilato (136 mg, 0,28 mmol) en MeOH (2 mL)/agua (2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h luego a 50ºC para completar la reacción. La reacción se acidificó hasta alcanzar pH 2-3 con HCl 2N (0,379 mL, 0,76 mmol) a
30 5ºC. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó hasta obtener un peso constante para proporcionar ácido 8-(1-(3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (95 mg, 72%) que se utilizó sin purificación adicional.
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Se agregó TBTU (148 mg, 0,46 mmol) a una solución agitada de ácido 2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-8-(1fenilpirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxílico (80 mg, 0,18 mmol), DIPEA (0,080 mL, 0,46 mmol) disuelto en DMA (2 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se
5 agregó morfolina (0,048 mL, 0,55 mmol) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta secarse para proporcionar 2-((R)-2-metilmorfolino)-6-(morfolina-4-carbonil)-8(1-fenilpirrolidin-2-il)-4H-cromen-4-ona (60 mg, 65%) como un sólido gomoso.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 504.
10 Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,17 (d, 3H), 1,79-1,93 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,47-2,57 (m, parcialmente oculto por DMSOd6, 1H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,02 (bs, 2H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,19 (bs, 2H), 3,34-3,40 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,42 (bs, 2H), 3,55 (bs, 2H), 3,58-3,71 (m, 2H), 3,72-3,81 (m, 1H), 3,85-4,07 (m, 3H), 5,22 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,44 (d, 2H), 6,53 (t, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,81 (d, 1H)
15 El ácido 2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-8-(1-fenilpirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxílico utilizado como material de partida se elaboró como se describe a continuación:-
Etapa 1
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Se agregó diacetoxipaladio (4,58 mg, 0,02 mmol) a una mezcla agitada de metil 2-((R)-2-metilmorfolino)-4
20 oxo-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxilato (190 mg, 0,51 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5diil)bis(difenilfosfina) (25,09 mg, 0,04 mmol), bromobenceno (67 µl, 0,64 mmol) y carbonato de cesio (249 mg, 0,77 mmol) suspendido en 1,4-dioxano (5 mL). La suspensión resultante se desgasificó con argón y se agitó a 100ºC durante 20 h. Tras enfriarse hasta alcanzar temperatura ambiente, los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se
25 purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 6% MeOH en EtAc. El disolvente se evaporó hasta secarse para proporcionar metil 2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-8-(1-fenilpirrolidin2-il)-4H-cromeno-6-carboxilato (112 mg, 49%) como una espuma beige. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ =
449.
Etapa 2
imagen156
Se agregó hidróxido de sodio (2N en agua) (0,293 mL, 0,59 mmol) a una suspensión agitada de metil 2-((R)2-metilmorfolino)-4-oxo-8-(1-fenilpirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxilato (105 mg, 0,23 mmol) en MeOH (2 mL)/agua (2 mL) como se describe en el Ejemplo 3.00 para proporcionar ácido 2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo8-(1-fenilpirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxílico (87 mg, 86%) que se utilizó sin purificación adicional.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 435.
Ejemplo 3.02 8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2-metilmorfolino)-6-(morfolina-4-carbonil)-4H-cromen-4-ona
imagen157
5 Se agregó TBTU (138 mg, 0,43 mmol) a una solución agitada de ácido 8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (97 mg, 0,21 mmol), DIPEA (0,075 mL, 0,43 mmol) disuelto en DMF (1,5 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se agregó morfolina (0,028 mL, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones se evaporaron hasta secarse, el
10 residuo se disolvió en DCM, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta secarse para proporcionar 8-(1-(3fluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2-metilmorfolino)-6-(morfolina-4-carbonil)-4H-cromen-4-ona (63 mg, 56%) como una espuma amarilla.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 533.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,17 (d, 3H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,47-2,57 (m,
15 parcialmente oculto por DMSOd6, 1H), 2,78-2,86 (m, 1H), 3,04 (bs, 2H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,22 (bs, 2H), 3,34-3,41 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,42 (bs, 2H), 3,54 (bs, 2H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,85-4,06 (m, 3H), 5,25 (d, 1H), 5,63 (s, 0,5H), 3,64 (s, 0,5H), 6,19-6,29 (m, 2H), 6,38 (ddd, 1H), 7,057,13 (m, 2H), 7,81 (d, 1H).
El ácido 8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico utilizado 20 como material de partida se elaboró como se describe a continuación:-
Etapa 1
imagen158
Se agregó diacetoxipaladio (8,44 mg, 0,04 mmol) a una mezcla agitada de metil 2-((R)-2-metilmorfolino)-4oxo-8-(pirrolidin-2-il)-4H-cromeno-6-carboxilato (0,35 g, 0,94 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,525 diil)bis(difenilfosfina) (0,046 g, 0,08 mmol), 1-bromo-3-fluorobenceno (0,131 ml, 1,17 mmol) y carbonato de cesio (0,459 g, 1,41 mmol) suspendido en 1,4-dioxano (9 mL). La suspensión resultante se desgasificó con argón y luego se agitó a 100ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta alcanzar temperatura ambiente, los materiales insolubles se eliminaron mediante filtración y el filtrado se concentró. El producto bruto se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
30 sílice eluyendo con 0 a 10% MeOH en EtAc. Los disolventes se evaporaron hasta secarse para proporcionar metil 8-(1-(3-fluorofenil) pirrolidin-2-il)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (0,279 g, 64%) como una espuma beige. Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 467.
Etapa 2 Se agregó una solución acuosa de NaOH 2N (0,804 ml, 1,61 mmol) a metil 8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-2((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxilato (0,25 g, 0,54 mmol) suspendido en MeOH (4 mL). La solución se agitó a 40ºC durante toda la noche luego se enfrió hasta alcanzar 0ºC y se agregó por goteo una
imagen159
5 solución acuosa de HCl 2N (0,670 ml, 1,34 mmol) a la mezcla de reacción hasta alcanzar pH ~ 3. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío a 50ºC en presencia de P2O5 hasta obtener un peso constante para proporcionar ácido 8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxílico (201 mg, 83%) como un sólido beige.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 453.
10 Ejemplo 3.03
8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida
imagen160
Se hizo reaccionar ácido 8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4H-cromeno-6carboxílico (102 mg, 0,23 mmol) con dimetilamina (2N en THF) (0,169 ml, 0,34 mmol) como se describe en el
15 Ejemplo 3.02 para proporcionar 8-(1-(3-fluorofenil)pirrolidin-2-il)-N,N-dimetil-2-((R)-2-metilmorfolino)-4-oxo-4Hcromeno-6-carboxamida (51 mg, 47%) como una espuma amarilla clara.
Espectro de Masas: m/z [M+H]+ = 480.
Espectro de protones de NMR: (DMSO-d6) 1,17 (d, 3H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,45-2,58 (m, parcialmente oculto por DMSOd6, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,78-2,86 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,33
20 3,39 (m parcialmente oculto por H2O, 1H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,72-7,79 (m, 1H), 3,85-4,07 (m, 3H), 6,24 (d, 1H), 5,63 (s, 0,5H), 5,64 (s, 0,5H), 6,21-6,29 (m, 2H), 6,33-6,40 (m, 1H), 7,04 (ddd, 1H), 7,13 (d, 0,5H), 7,14 (d, 0,5H), 7,80 (d, 1H).

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Fórmula I:
    imagen1
    I en donde:
    5 R1 es alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido por hidroxi; R2 es H o alquilo(C1-4); o R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno que
    opcionalmente contiene 1 o 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo opcionalmente se oxida para formar el o los S-óxidos, estando dicho 10 anillo opcionalmente sustituido por hidroxi; R3 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alcoxi(C1-3) y ciano; R4 es H o fluoro; n es 0 o 1 y cuando n es 1, el grupo R6 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    15 R1 es alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido por hidroxi;
    R2 es alquilo(C1-4); o
    R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo opcionalmente se oxida para formar el o los S-óxidos, estando dicho anillo
    20 opcionalmente sustituido por hidroxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R3 y R5 se seleccionan independientemente de H, fluoro, metoxi y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.
    Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    25 5. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde n es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 6. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    R1 es alquilo(C1-4) opcionalmente sustituido por hidroxi;
    R2 es alquilo(C1-4); o
    30 R1 y R2 juntos forman un sistema de anillo heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene 1 heteroátomo adicional que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde un átomo de azufre del anillo opcionalmente se oxida para formar el o los S-óxidos, estando dicho anillo opcionalmente sustituido por hidroxi;
    81
    imagen2
    imagen3
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