ES2565487T3 - Compuestos de difeniléter para su uso en el tratamiento de enfermedades hepáticas - Google Patents

Compuestos de difeniléter para su uso en el tratamiento de enfermedades hepáticas Download PDF

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Abstract

Un Compuesto de fórmula (I), sus formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un trastorno hepático:**Fórmula** en la que ---- representa un enlace opcional; W representa O o S; Y representa NR4, S u O; en el que R4 representa hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo y arilo, un contraión o -CH2COR6; en el que R6 representa -OH, -NH2, -NHOH o OR18; en el que R18 es un grupo alquilo; Z representa -CR5 o S; R1 representa O, S o, junto con R5, forma un sistema de anillo condensado aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene átomos de carbono, o 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O, S o N; R2, R3 y R5 representan independientemente hidrógeno, halógenos, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo, haloalquilo o alcoxi; R representa bien U o V; en el que U representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, -COR10 o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado y grupo alcoxi (C1-C6); R10 representa -OR11 o -NR12R13; en el que R11 representa hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo y heteroarilo, o un contraión; R12 y R13 representan independientemente, hidrógeno, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; o R12 y R13 forman juntos un anillo heteroalifático o heteroaromático; V representa**Fórmula** R7 representa -OR14; en el que R14 representa hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, o un contraión; o -NR15R16; en el que R15 y R16 representan independientemente, hidrógeno o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; R8 y R9 representan independientemente, hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo o -COR17; en el que R17 representa grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alqueniloxi, ariloxi, alcoxi y aralcoxi; p y q son números enteros seleccionados entre 1-3.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de difenileter para su uso en el tratamiento de enfermedades hepaticas Campo
En el presente documento, se describen compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de trastornos hepaticos tales como la enfermedad del hngado graso no alcoholica (NAFLD), la esteatohepatitis no alcoholica (NASH) y la esteatohepatitis alcoholica (ASH).
En el presente documento, se desvelan el compuesto de formula (I), sus formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmaceuticamente aceptables y composiciones de los mismos para su uso en el tratamiento de la NAFLD/NASH.
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Antecedentes
La esteatosis hepatica, en personas no alcoholicas o personas sin antecedentes de otra enfermedad hepatica conocida, es la enfermedad del hngado graso no alcoholica (NAFLD), y su forma progresiva se denomina esteatohepatitis no alcoholica (NASH) (J. Gastrointestin. Liver. Dis., 2007, 16, 39-46). La NASH se caracteriza por la resistencia a la insulina, la esteatosis y la necroinflamacion con o sin fibrosis centrilobular. No existe un tratamiento farmacologico que haya demostrado ser, de manera concluyente, un tratamiento eficaz para la NASH (New England Journal of Medicine, 2006, 355, 2297-2307).
La patogenia de la NASH se suele conceptualizar como un proceso de dos picos, que consiste en la acumulacion hepatica de trigliceridos (primer pico), seguida del desarrollo de estres oxidativo y de la expresion de citocinas que conduce a la esteatohepatitis (segundo pico). Hay multiples procesos metabolicos que pueden dar lugar a la acumulacion hepatocelular de trigliceridos, entre los que se incluyen: (1) Exceso de ingesta dietetica. Los trigliceridos de la dieta son transportados al hngado en forma de quilomicrones. Ademas, las calonas de la dieta almacenadas en el tejido adiposo en forma de grasa representan una fuente de acidos grasos y trigliceridos que pueden llegar al hngado en forma de partmulas lipoproteicas y acidos grasos libres (FFA). (2) Aumento de las tasas de la lipogenesis procedentes de la smtesis de novo de acidos grasos y trigliceridos en el hfgado. (3) Reduccion de las tasas de p-oxidacion de los acidos grasos en el hngado. (4) Reduccion de las tasas de exportacion de esteres de colesterol y trigliceridos desde el hngado en forma de lipoprotema de muy baja densidad (VLDL). La resistencia a la insulina se asocia con el aumento de la lipolisis y la reduccion de la absorcion postprandial y el almacenamiento de los acidos grasos en el tejido adiposo, lo que conduce al aumento del flujo de acidos grasos en el hngado. A su vez, un mayor contenido de grasa en el hngado contribuye a la resistencia a la insulina hepatica. La hiperinsulinemia induce la expresion de la protema 1c de union al elemento regulador del esterol (SREBP-1c), y la hiperglucemia activa la protema de union al elemento de respuesta a los hidratos de carbono (ChREBP), aumentando ambas la smtesis hepatica de acidos grasos (World J Gastroenterol 2008, 14 (1), 22- 28).
Las citocinas son candidatos atractivos para el "segundo pico" de la patogenia de la NASH. Son capaces de producir todas las caractensticas histologicas clasicas de LA NASH, incluyendo la muerte/apoptosis de hepatocitos (factor de necrosis tumoral a (TNF-a)), la quimiotaxis de neutrofilos (IL-8) y la activacion de celulas estrelladas hepaticas (TNF- a, factor de crecimiento transformante p (TGF-p). Ademas, se ha demostrado que los pacientes con NASH tienen un aumento de la expresion de TNF-a y ARNm tanto en el Mgado como en el tejido adiposo en comparacion con los controles con obesos, y esta sobreexpresion se correlaciona con la gravedad histologica (Current science, 2006, 90(5), 10).
Hay suficiente material publicado que sugiere una estrecha asociacion de la NAFLD con el smdrome metabolico, y que la obesidad y la diabetes se consideran los dos principales factores de riesgo para el desarrollo de la NAFLD. Los pacientes con smdrome metabolico y NAFLD presentan un mayor riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares en comparacion con los que no tienen el hngado graso (Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 361-367), y la NAFLD es un factor predictor de la aparicion de la diabetes de tipo 2. En estos episodios
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multifactoriales por etapas, la insulina y la resistencia a la insulina desempenan un papel fundamental. De hecho, la resistencia a la insulina esta presente en aproximadamente el 98 % de los pacientes con NAFLD. Basandose en estos episodios fisiopatologicos, el tratamiento de la NAFLD debena regular el metabolismo de los lfpidos en el musculo y en el tejido adiposo y, por lo tanto, reducir la entrada de FFA en el tngado a traves de la correccion de la resistencia a la insulina y/o la modificacion del metabolismo intrahepatico de los lfpidos y los hidratos de carbono para evitar la nueva smtesis de FFA (Expert. Opin. Emerging. Drugs., 2008, 13, 1-14).
La NAFLD presenta un desaffo especial por varias razones. Se desconoce la prevalencia exacta de la enfermedad, sin embargo, su asociacion con afecciones muy prevalentes (obesidad, diabetes de tipo 2, dislipidemia) sugiere que hay un numero muy elevado de personas que pueden estar en riesgo. Los marcadores de la NAFLD como la alanina aminotransferasa no estan aceptados universalmente, pues la enfermedad hepatica progresiva tambien puede estar presente en los sujetos con niveles enzimaticos normales. Los pacientes de NAFLD de edad avanzada pueden tener multiples defectos metabolicos, y su pronostico final esta regulado de manera mas grave por las complicaciones cardiovasculares del smdrome metabolico que por la enfermedad hepatica (Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2004, 18, 1105-1116).
No hay ningun farmaco en particular realmente disponible para el tratamiento de la esteatosis hepatica o NASH, sin embargo, hay informes sobre los estudios en seres humanos realizados mediante el uso de agente antidiabetico/de sensibilizacion a la insulina (Metformina, Pioglitazona y Rosiglitazona), agente anti-hiperlipidemico (Clofibrato, Gemfibrozilo, Atorvastatina, Pravastatina y Probucol), agente anti-obesidad (Orlistat) y agente citoprotector (Acido ursodesoxicolico, UDCA) (Expert. Opin. Emerging. Drugs. 2008, 13, 145-158). Los ensayos clmicos realizados con Rosiglitazona (durante 48 semanas, 4 mg dos veces al dfa) mostraron una mejora significativa del balonamiento hepatocelular, sensibilidad a la insulina y niveles medios de aminotransferasa en suero, sin embargo, se produjo el aumento de peso en el 67 % de los pacientes y un aumento medio del aumento de peso del 7,3 % (Hepatology, 2003, 38, 1008-1017). Se realizo otro estudio piloto con Pioglitazona en pacientes con NASH, en el que los pacientes se trataron con 30 mg de Pioglitazona diariamente durante 48 semanas. Aunque hubo una mejora en las caractensticas histologicas, los principales efectos secundarios fueron el aumento de peso y el aumento de la adiposidad corporal (Hepatology, 2004, 39, 188-196).
Se llevo a cabo un estudio de control con placebo aleatorizado con betama (derivada de la oxidacion de fuentes dieteticas de colina), en el que el paciente de NASH recibio 20 g de betama al dfa durante 12 meses. Este tratamiento, sin embargo, no logro mejorar el estado antioxidante en suero reducido, la resistencia a la insulina ni los niveles de adiponectina (Hepatology, 2009, 50(6), 1818-1826). Se realizo un estudio piloto con Metformina (durante 48 semanas, en el que el paciente recibio 2 g/dfa). Se observo una notable asociacion entre la perdida de peso y la mejora del mdice de actividad de la NASH. Ademas, tambien se produjo una mejora de la sensibilidad a la insulina, pero no se correlaciono con cambios histologicos. La perdida de peso y las mejoras en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) se siguieron produciendo a lo largo del tratamiento, aunque la detencion del tratamiento fue seguida de inmediato por el aumento de peso y el aumento de los niveles de aminotransferasas (Aliment Pharmacol Ther., 2008, 29, 172- 192).
Ensayos clmicos preliminares llevados a cabo con Atorvastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) mostraron la mejora de los niveles totales de colesterol (CT) y trigliceridos (TG) no mostrada por ningun otro farmaco. Esta parece ser la primera opcion en pacientes obesos/dislipidemicos con NASH. Sin embargo, no mostraron una mejora significativa en los niveles de glucosa en sangre ni en el mdice de masa corporal (IMC). Otros ensayos clmicos preliminares con Pentoxifilina (inhibidor de PDE4) mostraron una reduccion rapida y profunda de ALT y Y-glutamil transpeptidasa (GGT) despues de 10 semanas de tratamiento, sin interferir con otros parametros bioqmmicos, y este efecto se mantuvo estable durante todo el penodo de vigilancia. Sin embargo, esto tampoco mejoro significativamente los niveles de glucosa en sangre ni el IMC (J Gastrointestin Liver Dis 2007, 16, 39-46).
En un pequeno estudio piloto con el farmaco contra la obesidad Orlistat (un inhibidor reversible de la lipasa gastrica y pancreatica, que bloquea la absorcion de trigliceridos y potencia la perdida de peso) mostro una mejora de la aminotransferasa, pero los cambios en la glucosa en suero y el perfil lipfdico no fueron estadfsticamente significativos (Aliment Pharmacol Ther 2004, 20, 623-628).
La NAFLD tiene una alta prevalencia, del aproximadamente 14-30%, en la poblacion general, que incluye a todos los grupos de edad y grupos etnicos, mientras que la aparicion de NASH es del aproximadamente 3 %. Estudios epidemiologicos recientes realizados en Italia han demostrado que la incidencia de NAFLD esta en constante aumento. La mayona de los pacientes de NAFLD/NASH estan asociados con la obesidad, la diabetes y la dislipidemia (Expert Opinion on Emerging Drugs 2008, 13, 145-158). Si algun compuesto individual tiene efecto en las tres indicaciones, es decir, en la obesidad, la diabetes y la dislipidemia, entonces sena la mejor opcion para NAFLD/NASH. Por lo tanto, el desarrollo de farmacos que traten las tres indicaciones sera util para el tratamiento de NAFLD/NASH.
La NASH tambien se asocia con los pacientes que usan ciertos farmacos. Por ejemplo, el Tamoxifeno se usa en todo el mundo como agente antiestrogenico en pacientes con receptores de estrogenos positivos en una fase temprana del cancer de mama. Se observo esteatosis hepatica masiva en un tercio de los pacientes no obesos con
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cancer de mama como resultado de la exposicion al tamoxifeno, y algunos de estos pacientes incluso desarrollaron NASH (Internal Medicine, 2002, 41(5), 345-350).
La NAFLD es ampliamente comun en individuos con obesidad central leve o grave y en sujetos con diabetes de tipo 2 o dislipidemia (The Journal of Medicine, 2004, 62, 217). A la luz de lo anterior, ahora es evidente que no hay ningun farmaco espedfico para el tratamiento de NAFLD/NASH. Otros farmacos disponibles en el mercado que se probaron para el tratamiento de la NASH/NASH presentaron efectos secundarios. Ahora es evidente que existe una necesidad no cubierta en el tratamiento de la NAFLD/NASH y que es imprescindible identificar compuestos que puedan tratar de forma apreciable la NAFLD/NASH sin mostrar efectos no deseados/secundarios como se ha descrito anteriormente.
La progresion de la fibrosis hepatica se ha encontrado en un tercio de los pacientes de esteatohepatitis no alcoholica (Hepatology, 2004, 40, 820-826). Esta enfermedad cronica no se puede tratar con exito con los farmacos antifibroticos e antiinflamatorios convencionales que se encuentran actualmente en el mercado, porque bien carecen de eficacia o provocan demasiados efectos secundarios. Los agentes antifibroticos dirigidos a las celulas estrelladas hepaticas (HSC) se consideran una estrategia prometedora para aumentar su potencial terapeutico. Las HSC representan un 5-8 % de todas las celulas hepaticas humanas y un 13 % del volumen de las celulas sinusoidales. Las celulas estrelladas se encuentran en el espacio perisinusoidal de Disse debajo de la barrera endotelial. Tras una lesion hepatica aguda o cronica, las HSC se activan y se someten a un proceso de trans-diferenciacion que conduce a un fenotipo miofibroblastico. Tras la estimulacion, las celulas comienzan a trans-diferenciarse en celulas estrelladas activadas, que secretan factores fibrogenicos incluyendo el colageno en el Idgado. La secrecion de colageno es una caractenstica notable de las HSC activadas. La sobreproduccion del colageno por parte de las HSC activadas es una etapa fundamental en el desarrollo de la fibrosis hepatica. No es de extranar, por tanto, que las HSC activadas se consideran la principal diana celular para prevenir la progresion de la fibrosis hepatica. De hecho, la mayona de los tratamientos antifibroticos que se encuentran actualmente en fase de evaluacion se dirigen a la inhibicion de la activacion, de la proliferacion o los productos sinteticos de las HSC (J Gastroenterol, 2000, 35, 665662). La fibrosis, caracterizada por la acumulacion patologica del colageno, cada vez se reconoce mas como una caractenstica importante de muchas enfermedades cronicas y como se ha dicho anteriormente, dado que los farmacos antifibroticos e antiinflamatorios convencionales disponibles en el mercado que se usan en el tratamiento de la fibrosis hepatica bien carecen de la eficacia requerida o muestran efectos secundarios, existe la necesidad de desarrollar farmacos que aborden las desventajas mencionadas anteriormente.
Las complicaciones de la diabetes se pueden dividir en complicaciones macrovasculares (enfermedad isquemica del corazon, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periferica) y complicaciones microvasculares (cataratas, retinopatfa, nefropatfa, neuropatfa, maculopatfa y glaucoma), y pueden estar causadas, por ejemplo, por la acumulacion de poliol (por ejemplo, sorbitol), peroxidacion de radicales libres y glicosilacion de protemas en el lugar de los restos de lisina. La hiperglucemia provoca varias anomalfas bioqmmicas que se cree que contribuyen a las complicaciones de la diabetes. Las mayores concentraciones de glucosa intracelular activan la aldosa reductasa, una enzima que convierte la glucosa en sorbitol. (The Journal of the American Medical Association, 2002, 288, 257988). La reduccion de la glucosa en sorbitol es un proceso dependiente de la energfa y la actividad enzimatica excesiva da lugar al estres oxidativo, lo que provoca la disfuncion y el dano de las celulas. La glucosa se une no enzimaticamente a las protemas, generando la formacion de productos finales de glicacion avanzada que pueden causar la disfuncion y el dano de las celulas. La activacion de la protema quinasa C (PKC), que desempena un papel en la senalizacion intracelular, puede alterar la expresion genica y la funcion de las protemas, generando dano y disfuncion celular. La via de la aldosa reductasa, la via de los productos finales de la glicacion avanzada y la via de la PKC estan interrelacionadas. Se cree que todas estas vfas contribuyen a la disfuncion y al dano celular endotelial vascular de la retina, al crecimiento y la supervivencia anomalos de las celulas, al aumento de la permeabilidad vascular, a la alteracion del flujo sangumeo, a la isquemia, a la angiogenesis anomala y al engrosamiento de la matriz basal asociado con complicaciones de la diabetes. Estas vfas son dianas de los tratamientos de las complicaciones de la diabetes.
La regulacion positiva de los factores de transcripcion nuclear proinflamatorios (factor nuclear kB (NF-kB), factor nuclear de linfocitos T activados (NFAT), activador proteico 1 (AP-1)) puede conducir a la expresion y la produccion de moleculas inflamatorias tales como interleucinas inflamatorias, factores de crecimiento, oxido rntrico sintasa inducible (iNOS) y enzimas proteoltticas. Estas moleculas se han relacionado con la neovascularizacion de la cornea, lo que sugiere que los factores de transcripcion mencionados podnan ser dianas adecuadas para inhibir los cambios angiogenicos (Recent Prog. Horm. Res., 2001,56, 239-263; J. Mol. Med., 2001,79, 30-47; J. Clin. Invest., 2002, 110, 923-932; J. Endocrinol., 2001, 169, 453-459; J. Biol. Chem, 2000, 275, 4541-4544; J. Endocrinol., 2001, 169, 461-464). Un estudio reciente que emplea la alineacion de multiples secuencias usando herramientas computacionales sugiere (“Medical Hypotheses”, 2008, 70, 148-155) una estrecha asociacion entre la aldosa reductasa, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), oxido nitroso sintasa (NOS), factor de crecimiento placentario (PIGF), receptor de productos finales de glicacion avanzada (AGE-RAGE), angiopoyetinas y citocinas en la patogenesis de las complicaciones de la diabetes y, por tanto, una metodologfa multiple sera eficaz en la lucha contra dicha afeccion. Ademas, el TNF-a es un marcador serico para la retinopatfa diabetica proliferativa (PDR) en los pacientes de tipo I (J. Diab. Comp., 2008, 22 309-316), lo que sugiere la inhibicion del TNF-a inducido por lipopolisacaridos (LPS) como una herramienta util para el tratamiento de las complicaciones de la diabetes.
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En el caso de las complicaciones de la diabetes, los estudios apoyan la participacion de multiples mecanismos en la patogenesis de la enfermedad y, por tanto, dirigirse a un solo mecanismo de accion puede no ser eficaz en el tratamiento a largo plazo de las complicaciones de la diabetes. Por lo tanto, es necesario que los compuestos para el tratamiento de las complicaciones de la diabetes se dirijan a multiples dianas incluyendo, pero sin limitacion, la aldosa reductasa, iNOS, TNF-a e IL-6 y, por lo tanto, existe la necesidad de una nueva molecula que satisfaga estas estipulaciones.
El documento US6794401B2 desvela los compuestos de formula (II),
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sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables, en la que — representa un doble enlace opcional; Y representa O, S o NR, en el que R representa hidrogeno o alquilo; Z representa O o S; Ri, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente, hidrogeno, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo o alcoxi; A representa un enlace, o grupos sustituido o no sustituidos seleccionados entre arilo, heterociclilo y anillo heteroarilo; X representa un acido a-aminocarboxflico o un derivado de acido a-aminocarboxflico unido a A o Y a traves de su cadena lateral a.
El documento US7521465B2 desvela los compuestos de formula (III),
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sus analogos, sus formas tautomericas, sus estereoisomeros, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables, en la que — representa un enlace opcional; W representa O o S; Z representa CR10, O o S; G representa O, S o, junto con R10, forma un sistema de anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre O, S o N; n representa 1. R2, R3, R3, R4 y R5 se seleccionan entre hidrogeno, halogenos; hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados; grupos alcoxi (C1-C6). R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente, H, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y COR12; en el que R12 representa grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, alqueniloxi, ariloxi, alcoxi, aralquilo y aralcoxi. R5 representa -OR13 o NR14R15, en el que R13 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y un contraion; R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes, y representan independientemente, hidrogeno, grupos seleccionados entre alquilo, alquenilo y arilo. R1 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, arilo, alquenilo, un contraion y -CH2COOR; en el que, R representa H o alquilo (C1-C6). R10 opcionalmente, junto con G, forma un sistema de anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros tal como fenilo, furilo, pirrolilo, piridilo y similares.
El documento US7781464B2 desvela los compuestos de formula (IV),
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sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que "—" representa un enlace opcional; V representa CH o N; Y representa O o S; W representa O o NRs; Rs se selecciona entre hidrogeno, o grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos; X representa CRg, O o S; en el que Rg es hidrogeno, o Rg junto con Z forma un sistema de anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre O, S o N; Z representa O, S o, junto con Rg, forma un sistema de anillo aromatico o heteroaromatico de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 2 heteroatomos seleccionados entre O, S o N; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan, independientemente, entre hidrogeno, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, COR10, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado y grupo alcoxi (C1-C6); R10
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representa -OR11 o NR12R13; en el que R11; R12 y R13 son como se definen en el mismo; R3, R4, R5 y R6 son como se definen en el mismo; R7 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos tales como alquilo, alquenilo, - CH2COOR, grupo arilo y un contraion; en el que R representa H o un grupo alquilo (C1-C6).
Los compuestos de formula (II), (III) y (IV) se representan por la formula general (I).
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Objetivo
El objetivo del presente documento es proporcionar compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de trastornos hepaticos y enfermedades asociadas. El tratamiento comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula (I).
Otro objetivo del presente documento son medicamentos para su uso en el tratamiento de trastornos hepaticos y enfermedades asociadas, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula (I).
Otro objetivo es proporcionar el compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento del trastorno hepatico y las enfermedades asociadas; proporcionar un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento de la NAFLD (enfermedad del tugado graso no alcoholica), la NASH (esteatohepatitis no alcoholica), fibrosis hepatica, cirrosis hepatica y esteatohepatitis alcoholica; proporcionar el compuesto de formula (I) para la reduccion de los niveles de trigliceridos en plasma; proporcionar el compuesto de formula (I) para la inhibicion de la metaloproteinasa de la matriz-2; proporcionar una composicion farmaceutica para el tratamiento de dichas enfermedades o al menos para proporcionar al publico una opcion util.
Sumario
En el presente documento, se describen los compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de trastornos hepaticos, asf como para el uso de sus formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmaceuticamente aceptables y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos,
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En particular, en el presente documento, se proporcionan compuestos de formula (I), sus formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmaceuticamente aceptables y composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, para su uso en el tratamiento de trastornos hepaticos, en la que — representa un enlace opcional; W representa O o S; Y representa NR4, S u O; en el que R4 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, un contraion y -CH2COR6; en el que R6 representa -OH, -NH2, -NHOH o OR18; en el que R18 es un grupo alquilo; Z representa CR5 o S; R1 representa O, S o, junto con R5, forma un sistema de anillo condensado aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene atomos de carbono, o 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre O, S o N;
R2, R3 y R5 representan independientemente, hidrogeno, halogenos, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo, haloalquilo o alcoxi;
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R representa bien U o V; en el que U representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, -COR10, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado y grupo alcoxi (C1- Ca); R10 representa -OR11 o -NR12R13; en el que R11 representa hidrogeno, un contraion, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo y heteroarilo; R12 y R13 representan independientemente, hidrogeno, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; o R12y R13forman juntos un anillo heteroalifatico o heteroaromatico;
V representa
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R7 representa -OR14; en el que R14 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, un contraion; y -NR15R16; en el que R15 y R16 representan independientemente, hidrogeno, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; R8 y R9 representan independientemente, hidrogeno, -COR17, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; en el que R17 representa grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alqueniloxi, ariloxi, alcoxi y aralcoxi; p y q son numeros enteros que se seleccionan de 1 a 3.
En una realizacion preferida, se describen compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de NAFLD/NASH, y trastornos y afecciones relacionados con NAFLD/NASH que comprenden administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula (I).
En otra realizacion mas, se describen compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de la NAFLD/NASH, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula (I).
En otra realizacion mas, se describen compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de la NAFLD/NASH, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto de formula (A).
En otra realizacion mas, se describen compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de la fibrosis hepatica y la cirrosis hepatica, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula
(I).
En otra realizacion mas, se describen compuestos de formula (I) para su uso en enfermedades asociadas con NAFLD/NASH, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula (I).
En otra realizacion mas, se proporcionan compuestos de formula (I) que tienen actividad de inhibicion de la metaloproteinasa de la matriz-2.
En otra realizacion mas, se proporcionan compuestos de formula (I) para reducir el nivel de trigliceridos hepaticos. Breve descripcion de las figuras
Figura 1: Efecto del Compuesto de formula (A) sobre el peso corporal en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO)/NAFLD.
Figura 2: Efecto del compuesto de formula (A) sobre el peso corporal en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 3: Efecto del compuesto de formula (A) sobre el peso del tHgado en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 4: Efecto del compuesto de formula (A) sobre el nivel de TG en el hfgado en ratones con NAFLD/NASH. Figura 5: Efecto del compuesto de formula (A) sobre los niveles de glucosa (en ayunas) en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 6: Representacion grafica de la clasificacion del efecto del Compuesto de formula (A) sobre la histopatologfa hepatica en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 7 (7a-7h): Efecto del Compuesto de formula (A) sobre los cambios histopatologicos en el tngado en un modelo de NAFLD/NASH.
Figura 8: Efecto del compuesto de formula (A) sobre el aumento del peso corporal en ratones con NAFLD/NASH. Figura 9: Efecto del Compuesto de formula (A) sobre los niveles de glucosa en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 10: Efecto del Compuesto de formula (A) sobre los niveles de ALT en los ratones con NAFLD/NASH.
Figura 11: Efecto del compuesto de formula (A) sobre los trigliceridos hepaticos en la NAFLD/NASH inducidas por una dieta supranutricional en ratones C57BL/6.
Figura 12: Efecto del Compuesto de formula de (A) sobre la vacuolizacion hepatocelular en ratones con NAFLD/NASH inducidas por una dieta supranutricional.
Figura 13: Efecto del Compuesto de formula (A) sobre la histopatologfa hepatica en la NAFLD/NASH inducidas por una dieta supranutricional en ratones C57BL/6.
Figura 14: Efecto del Compuesto de formula (A) sobre los niveles de trigliceridos en hamsteres alimentados por una dieta HC-HF (rica en colesterol-rica en grasas).
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Figura 15: Efecto del Compuesto de formula (A) sobre los niveles de NEFA en hamsteres alimentados con una dieta HC-HF.
Figura 16: Efecto del compuesto de formula (A) sobre el aumento de peso corporal en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 17: Efecto del compuesto de formula (A) sobre la aspartato aminotransferasa (AST) en plasma en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 18: Efecto del compuesto de formula (A) sobre la ALT en plasma en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 19: Efecto del compuesto de formula (A) sobre el balonamiento hepatocelular en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 20: Efecto del compuesto de formula (A) sobre la esteatosis hepatica en ratones con NAFLD/NASH.
Figura 21 A: Efecto del Compuesto de formula (A) en la histopatologfa hepatica en la NAFLD/NASH inducidas por una dieta supranutricional en ratones C57BL/6.
Figura 22: Efecto del compuesto de formula (A) sobre HOMA-IR en ratones DIO.
Figura 23: Efecto del compuesto de formula (A) sobre el aumento de peso corporal en la NAFLD/NASH inducidas por una dieta supranutricional en ratas tratadas con nSTZ.
Figura 24: Representacion grafica de la clasificacion del efecto del compuesto de formula (A) en la vacuolizacion hepatica (esteatosis) en la dieta inducida supranutricional NAFLD/NASH en nSTZ ratas tratadas.
Figura 25: Efecto del compuesto de formula (A) sobre la vacuolizacion hepatica (esteatosis) en la NAFLD/NASH inducidas por una dieta supranutricional en ratas tratadas con nSTZ.
Figura 26: Efecto del compuesto de formula (A) sobre la histopatologfa pulmonar en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones C57BL/6.
Figura 27: Compuesto de formula (A) sobre la histopatologfa pulmonar (tincion H & E) en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones C57BL/6.
Figura 28: Efecto del compuesto de formula (A) sobre el nivel de TNF-a en ratones con NAFLD/NASH desafiados con lipopolisacaridos (LPS).
Figura 29: Efecto de la sal disodica del Compuesto de formula (C) sobre los TG en plasma en hamsteres alimentados con una dieta HC-HF.
Figura 30: Efecto del Compuesto de formula (A) y sal disodica del Compuesto de formula (C) sobre el balonamiento hepatocelular en ratones con NAFLD/NASH inducidas por una dieta supranutricional.
Figura 31: Efecto del Compuesto de formula (A) y la sal disodica del Compuesto de formula (C) sobre la microvacuolacion en ratones con NAFLD/NASH inducidas por una dieta supranutricional.
Figura 32: Efecto del Compuesto de formula (A) sobre la histopatologfa hepatica en la NAFLD/NASH inducidas por una dieta supranutricional en ratones C57BL/6.
Figura 33: Efecto del Compuesto de formula (A) y sales disodicas del Compuesto de formula (C) sobre los TG en plasma en la hipertrigliceridemia inducida por el consumo de alcohol agudo en ratones.
Figura 34: Efecto de Compuestos de formula (A), (B) y (C) sobre la adipogenesis en fibroblasto de raton 3T3-L1. Figura 35a y 35b: Estimacion de la secrecion de colageno a partir de HSC tratadas con Compuestos de formula (B) y (C) usando la tecnica de transferencia Western.
Figura 36: Induccion de la apoptosis sobre HSC por compuestos de formula (B) y (C).
Figura 37: La induccion de la apoptosis por los compuestos de formula (B) y (C) es selectiva de las HSC.
Figura 38: Efecto inhibidor sobre la produccion de iNOS.
Figura 39: Niveles de TNF-a en suero (pg/dl) tras la administracion oral de vehfculo (n = 5) y compuesto de formula (A) (50 mg/kg/dfa, n = 4) en ratones de control delgados ob/ob machos durante 10 dfas.
Figura 40: Niveles de IL-6 en suero (pg/dl) tras la administracion oral de vehfculo (n = 5) y compuesto de formula (A) (50 mg/kg/dfa, n = 4) en ratones de control delgados ob/ob machos durante 10 dfas.
Figura 41: Efecto del Compuesto de formula (A) sobre la degeneracion lenticular en rata con diabetes inducida por STZ.
Descripcion detallada
En el presente documento, se describen compuestos de formula (I),
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sus formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmaceuticamente aceptables y composiciones farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de trastornos hepaticos,
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en la que — representa un enlace opcional; W representa O o S; Y representa NR4, S u O;
en el que R4 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, f-butilo y similares; grupos alquenilo tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares; grupos arilo tales como fenilo, naftilo y similares; un contraion seleccionado entre metales alcalinos como Li, Na, K y similares, o -CH2COR6; en el que R6 representa
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-OH, -NO2, -NHOH o -OR ; en el que R es un grupo alquilo; Z representa CR , O o S; R se selecciona entre O, S o, junto con R5, forma un sistema de anillo condensado aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene atomos de carbono, o 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre O, S o N, tales como fenilo, naftilo, furilo, pirrolilo, piridilo y similares.
Los grupos adecuados representados por R2, R3 y R5 se seleccionan entre hidrogeno, halogenos tales como fluor, cloro, bromo o yodo; hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C4) lineales o ramificados tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, f-butilo y similares; grupos haloalquilo seleccionados entre grupos alquilo sustituidos con uno, dos, tres o cuatro atomos de halogeno tales como clorometilo, cloroetilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, diclorometilo, dicloroetilo y similares; y grupos alcoxi (C1-C4) tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.
R representa bien U o V; en el que U se selecciona entre hidrogeno, halogenos tales como fluor, cloro, bromo o yodo; hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, -COR10, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y similares; grupos alcoxi (C1-C6) tales como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares; R10 representa -OR11 o -NR12R13; en el que R11 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C6) tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y similares; grupos alquenilo (C2-C20) tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares; grupos arilo, incluyendo sistemas de anillos mono-, bi- o tridclicos de 5 a 14 miembros tales como fenilo, naftilo y similares; grupos aralquilo tales como bencilo, feniletilo, fenilpropilo y similares; grupos heteroarilo incluyendo sistemas de anillos mono-, bi- o tridclicos de 5 a 14 miembros tales como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares, y/o un contraion tal como sodio, potasio o magnesio;
R12 y R13 pueden ser iguales o diferentes, y representan independientemente, hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C4) lineales o ramificados tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, f-butilo y similares; grupos alquenilo (C2-C20) tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares; grupos arilo tales como fenilo, naftilo y similares; grupos heteroarilo tales como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzopiranilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzopirrolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzodioxolilo, quinolinilo y similares, o R12 y R13 forman juntos un anillo heteroalifatico o heteroaromatico, tal como un morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirrol, pirazol, triazol y tetrazol, y similares, que pueden estar sustituidos;
V representa:
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o sus sales; R7 representa -OR14 o -NR15 R16
Los grupos adecuados representados por R14 se seleccionan entre hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C4) lineales o ramificados tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, f-butilo y similares; grupos alquenilo (C2-C4) lineales o ramificados tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares; grupos arilo tales como fenilo, naftilo y similares; grupos aralquilo tales como bencilo, feniletilo, fenilpropilo y similares; grupos heteroarilo tales como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzopiranilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzopirrolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzodioxolilo, quinolinilo y similares; el contraion se selecciona entre metales alcalinos como Li, Na y K; metales alcalinoterreos tales como Ca y Mg; sales de diferentes bases tales como sales de amonio o de amonio sustituido, dietanolamina, a-feniletilamina, bencilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, aluminio colina, trometamina y similares.
Los grupos adecuados representados por R8 y R9 se seleccionan entre H, COR15, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C4) lineales o ramificados tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, t-butilo y similares; grupos alquenilo (C2-C4) lineales o ramificados tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares; grupos arilo tales como fenilo, naftilo y similares, y grupos heteroarilo tales como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares.
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Los grupos adecuados representados por R15 y R16 se seleccionan entre hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupos alquilo (C1-C4) lineales o ramificados tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y similares; grupos alquenilo (C2-C4) lineales o ramificados tales como etenilo, propenilo, butenilo y similares; grupos arilo tales como fenilo, naftilo y similares; grupos heteroarilo tales como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzopiranilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzopirrolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzodioxolilo, quinolinilo y similares; grupos alcoxi tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y similares; grupos aralcoxi tales como fenilmetoxi, feniletoxi, fenilpropoxi y grupos similares, y grupos ariloxi tales como fenoxi, naftoxi y similares.
Cuando estan sustituidos, los sustituyentes pueden incluir, sin limitaciones, uno o mas sustituyentes seleccionados entre halogenos tales como fluor, cloro, bromo o yodo; grupos hidroxi, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazina, hidrazida, hidroxamato, formilo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, acilo, aciloxi, aciloxiacilo, heterociclilo, heteroarilo, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, sulfamoMo, alcoxialquilo y acidos carboxflicos, y sus derivados tales como carboxamida y carboxamidoalquilo.
p y q son numeros enteros y se seleccionan entre 1-3.
En el presente documento, se proporcionan los compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de trastornos hepaticos, trastornos pulmonares, complicaciones de la diabetes, enfermedades cardiovasculares y asociadas, que comprende la administracion del compuesto de formula (I).
En el presente documento, se describen compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de la NAFLD/NASH, y trastornos y afecciones relacionados con la NAFLD/NASH, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula (I).
Ademas, en el presente documento, se describen compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de la NAFLD/NASH que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuestos de formula
(I).
Ademas, en el presente documento, se proporcionan compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de la NAFLD/NASH que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto de formula (A).
La smtesis hepatica de trigliceridos de acidos grasos y de fosfolfpidos se acelera tras el consumo agudo y cronico de etanol. El aumento de la lipogenesis es un reflejo del aumento de la expresion de las enzimas lipogenicas incluyendo la sintasa de acidos grasos, acil CoA carboxilasa (ACC), ATP citrato liasa (ACL), estearoil CoA desaturasa y la enzima malica, mejorando de este modo la acumulacion de grasa. Estas enzimas son codificadas por genes regulados por el factor de transcripcion, la protema 1 de union al elemento regulador del esterol (SREBP-1). Los individuos con esteatosis inducida por el alcohol son vulnerables al desarrollo de la esteatohepatitis alcoholica (ASH), fibrosis hepatica, cirrosis e incluso al carcinoma hepatocelular (World J Gastroenterol 2007, 13, 4974-4978).
Ademas, en el presente documento, se describen compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de la fibrosis hepatica, esteatohepatitis alcoholica (ASH), cirrosis hepatica, carcinoma hepatocelular, trastorno pulmonar, fibrosis de pulmon, metastasis pulmonar y soriasis.
La NAFLD se ha asociado estrechamente con los factores de riesgo cardiovascular clasicos, el smdrome del ovario poliqrnstico (PCOS) y la apnea obstructiva del sueno (OSA) (Journal of Hepatology, 2008, 48, S104-S112).
Ademas, en el presente documento, se describen compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas tales como el smdrome del ovario poliqrnstico, la apnea obstructiva, la soriasis esclerodermica con NAFLD/NASH.
Ademas, en el presente documento, se describen compuestos de formula (I) para la inhibicion de la metaloproteinasa de la matriz-2.
Ademas, en el presente documento, se describen compuestos de formula (I) para la reduccion del nivel de trigliceridos en plasma.
El termino "estereoisomero" incluye isomeros que difieren entre sf en el modo en que los atomos estan dispuestos en el espacio, pero cuyas formulas y estructuras qmmicas son, por lo demas, identicas. Los estereoisomeros incluyen enantiomeros y diastereoisomeros.
El termino "tautomeros" incluye formas isomericas facilmente interconvertibles de un compuesto en equilibrio. La tautomena ceto-enol es un ejemplo.
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El termino "polimorfos" incluye formas cristalograficamente distintas de compuestos con estructuras qmmicamente identicas.
La expresion "solvatos farmaceuticamente aceptables" incluye combinaciones de moleculas de disolvente con moleculas o iones del compuesto soluto.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion incluyen metales alcalinos tales como Li, Na, K y similares; metal alcalinoterreo tal como Ca, Mg y similares; sales de bases organicas tales como dietanolamina, a- feniletilamina, bencilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, colina y similares, sales de amonio o de amonio sustituido, sales de aluminio. Las sales tambien incluyen sales de amino acidos tales como glicina, alanina, cistina, cistema, lisina, arginina, fenilalanina, guanidina etc. Las sales pueden incluir sales de adicion de acido, cuando sea apropiado, que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, trifluoroacetatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Los solvatos farmaceuticamente aceptables pueden ser hidratos o comprender otros disolventes de cristalizacion tales como alcoholes.
Cuando se ha descrito un termino, se aplica el mismo significado a lo largo de toda la patente. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invencion incluyen:
1. (2S)-2-Amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)propanoato de metilo o su sal;
2. Acido (2S)-2-amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)propanoico o su sal y
3. Acido (4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)acetico o su sal.
Las sales farmaceuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar el compuesto de formula (I) con 1 a 10 equivalentes de una base tal como hidroxido de sodio, metoxido de sodio, hidruro de sodio, f-butoxido de potasio, hidroxido de calcio, hidroxido de magnesio y similares, en disolventes como eter, tetrahidrofurano, metanol, f- butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Tambien se puede usar una mezcla de disolventes. Las bases organicas tales como dietanolamina, a-feniletilamina, bencilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina, colina, guanidina, amonio, sales de amonio sustituido y sales de aluminio, y aminoacidos tales como glicina, alanina, cistina, cistema, lisina, arginina , fenilalanina, etc. se pueden usar para la preparacion de sales de aminoacidos. Como alternativa, las sales de adicion de acido, siempre que sea aplicable, se preparan mediante el tratamiento con acidos tales como acido clorhfdrico, acido bromhndrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido p-toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido acetico, acido cftrico, acido maleico, acido salidlico, acido hidroxinaftoico, acido ascorbico, acido palmttico, acido succmico, acido benzoico, acido bencenosulfonico, acido tartarico, acido oxalico y similares, en disolventes como acetato de etilo, eter, alcoholes, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, etc. Tambien se puede usar la mezcla de disolventes.
Cabe senalar que los compuestos de la invencion pueden contener grupos que pueden existir en formas tautomericas, y aunque se nombre, se describa, se muestre y/o se reivindique una forma en el presente documento, se pretende incluir inherentemente todas las formas en dicho nombre, descripcion, representacion y/o reivindicacion.
Los estereoisomeros de los compuestos que forman parte de la presente invencion se pueden preparar mediante el uso de reactivos en su forma enantiomerica individual, en el proceso, cuando sea posible, o llevando a cabo la reaccion en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiomerica individual o resolviendo la mezcla de estereoisomeros mediante metodos convencionales. Algunos de los metodos preferidos incluyen el uso de la resolucion microbiana, resolviendo las sales diastereomericas formadas con acidos quirales tales como acido mandelico, acido alcanforsulfonico, acido tartarico, acido lactico y similares, siempre que sea aplicable o mediante el uso de bases quirales tales como brucina, alcaloides de la cinchona, sus derivados y similares.
Se pueden preparar diversos polimorfos de los compuestos de la formula general (I), que forman parte de la presente invencion mediante la cristalizacion de los compuestos de formula (I) en diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes comunmente usados o sus mezclas para la recristalizacion; cristalizaciones a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que vanan de enfriamiento muy rapido a muy lento durante las cristalizaciones. Con el calentamiento o la fusion de los compuestos seguida del enfriamiento gradual o inmediato, tambien se pueden obtener polimorfos. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante espectroscopia de RMN de sonda solida, espectroscopia de IR, espectroscopia de Raman, calorimetna diferencial de barrido y difraccion de rayos X de polvo u otras tecnicas.
Los solvatos farmaceuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) que forman parte de la presente invencion se pueden preparar mediante metodos convencionales tales como la disolucion de los compuestos de formula (I) en disolventes tales como agua, metanol, etanol, mezcla de disolventes tales como acetona/agua, dioxano/agua, W,A/-dimetilformamida/agua y similares, preferentemente agua y la recristalizacion mediante el uso de diferentes tecnicas de cristalizacion.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que contiene uno o mas de los
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compuestos de formula general (I) como se ha definido anteriormente, sus formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos farmaceuticamente aceptables en combinacion con los vehmulos habituales empleados farmaceuticamente, diluyentes y similares, utiles para el tratamiento de trastornos hepaticos tales como NASH/NAFLD, fibrosis hepatica, cirrosis hepatica y esteatohepatitis.
La composicion farmaceutica puede estar en las formas normalmente empleadas, tales como comprimidos, capsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares, pueden contener aromatizantes, edulcorantes, etc., en vehmulos o diluyentes solidos o lfquidos adecuados, o en medios esteriles adecuados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones se pueden preparar mediante procesos conocidos en la tecnica. La cantidad del principio activo en la composicion puede ser inferior al 70 % en peso. Por lo general, dichas composiciones contienen del 1 al 25 %, preferentemente 1-15 % en peso de compuesto activo, siendo el resto de la composicion vehmulos, diluyentes, excipientes o disolventes farmaceuticamente aceptables. Los vehmulos farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen cargas o diluyentes solidos y soluciones acuosas u organicas esteriles.
En general, la dosis eficaz para el tratamiento de una determinada afeccion en un paciente se puede determinar facilmente y es ajustada por el medico durante el tratamiento para aliviar los smtomas o las indicaciones de la afeccion o enfermedad. En general, es adecuado administrar una dosis diaria de compuesto activo en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg/kg de peso corporal es adecuada para obtener resultados eficaces. La dosis diaria se puede administrar en una sola dosis o dividida en varias dosis. En algunos casos, dependiendo de la respuesta individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria inicialmente prescrita. Las preparaciones farmaceuticas tfpicas normalmente contienen de aproximadamente 0,2 a 500 mg de compuesto activo de formula I y/o sus sales o solvatos farmaceuticamente activos por dosis.
Aunque los compuestos de la invencion se pueden administrar como el unico agente farmaceutico activo, tambien se pueden usar en combinacion con uno o mas compuestos de la invencion u otros agentes terapeuticos. Cuando se administran como una combinacion, los agentes terapeuticos se pueden formular en forma de composiciones separadas que se administran a la vez o en momentos diferentes, o los agentes terapeuticos se pueden administrar como una sola composicion.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” se refiere a aquella cantidad de un compuesto o mezcla de compuestos de formula (I) que es suficiente para efectuar el tratamiento, segun lo definido mas adelante, cuando se administra sola o en combinacion con otros tratamientos a un mamffero en necesidad de dicho tratamiento.
El termino “animal”, como se usa en el presente documento, pretende incluir todos los marnfferos y, en particular, seres humanos. Dichos animales tambien se denominan en el presente documento sujetos o pacientes que necesitan tratamiento. La cantidad terapeuticamente eficaz variara en funcion del sujeto y de la afeccion que se este tratando, del peso y de la edad del sujeto, de la gravedad de la afeccion, del compuesto de formula (I) seleccionado en particular, de la pauta de dosificacion que se vaya a seguir, del momento de la administracion, del modo de administracion y similares, pudiendo ser todo ello determinado facilmente por cualquier experto habitual en la materia.
El termino “hepatitis”, como se describe en el presente documento, se refiere a la inflamacion del hngado. La expresion “esteatosis hepatica”, como se describe en el presente documento, se refiere a la acumulacion de gotitas de grasa o trigliceridos en el citoplasma de las celulas hepaticas/hepatocitos. La expresion “vacuolacion de los hepatocitos”, como se describe en el presente documento, se refiere a celulas hepaticas/hepatocitos que contienen vacuolas de diversos tamanos.
La expresion “balonamiento hepatocelular”, como se describe en el presente documento, se refiere a una forma especial de degeneracion de las celulas hepaticas asociada con el hinchamiento y el agrandamiento de las celulas encontradas particularmente en la esteatohepatitis.
La expresion “complicaciones de la diabetes” incluye, pero sin limitacion, complicaciones microvasculares y macrovasculares, y se refiere a las enfermedades inducidas por la diabetes (hiperglucemia).
La expresion “enfermedad cardiovascular” se refiere a las enfermedades del corazon y del sistema circulatorio.
El termino “profilaxis” o “prevencion” significa la prevencion de la enfermedad, es decir, hacer que los smtomas clmicos de la enfermedad no se desarrollen.
El termino “tratamiento” significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mairnfero, incluyendo: (a) la inhibicion de la enfermedad, es decir, el retardo o la detencion del desarrollo de los smtomas clmicos; y/o (b) el alivio de la enfermedad, es decir, provocar la regresion de los smtomas clmicos.
La expresion “compuesto/s para su uso”, como se usa en el presente documento, engloba uno cualquiera o mas de
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los siguientes: (1) uso del/de los compuesto/s; (2) metodo de uso del/de los compuesto/s; (3) uso en el tratamiento de; (4) el uso para la fabricacion de una composicion farmaceutica/medicamento para el tratamiento o; (5) metodo de tratamiento/prevencion/reduccion/inhibicion que comprende la administracion de una cantidad eficaz del compuesto activo a un sujeto que lo necesita.
La presente invencion se proporciona mediante los ejemplos que se dan a continuacion, que se proporcionan a modo meramente ilustrativo, y no se han de considerar como limitantes del alcance de la invencion. Se pretende que la variacion y los cambios, que son evidentes para el experto en la materia, esten en el alcance y la naturaleza de la invencion.
En la Tabla 1 que se presenta a continuacion, se proporcionan los compuestos que pertenecen al alcance de la invencion.
Tabla 1.
Compuesto de formula (A)
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Sal clorhidrato de (2S)-2-amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-1,3- tiazolidin-5-il)metil1fenoxi}fenil)propanoato de metilo
Compuesto de formula (C)
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Acido (4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5- il)metil]fenoxi}fenil)acetico
Compuesto de formula (B)
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Sal clorhidrato de acido (2S)-2-amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-
_____1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)propanoico____
Sal disodica del Compuesto de formula (C)
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Sal disodica de acido (4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5- il)metil]fenoxi}fenil)acetico
El compuesto de formulas (I) y (A)-(C) o sus sales se pueden preparar mediante metodos descritos en los documentos US6794401B2, US 7521465B2 y US7781464B2.
Ensayo de biologia
1. NAFLD/NASH
Para investigar el efecto del compuesto de formulas (A), (B), (C) y sus sales en las caractensticas clave de la NAFLD/NASH, se desarrollaron los modelos animales relevantes usando la dieta supranutricional, la bleomicina y los lipopolisacaridos (LPS).
Experimento -1: Efecto del Compuesto de formula (A) sobre el peso corporal en ratones DIO/NAFLD
Se desarrollo un modelo de roedores obesos y con NAFLD mediante la alimentacion con dieta supranutricional, que simula varias caractensticas de la obesidad humana y la NAFLD. Estas caractensticas se trataron como se menciona a continuacion. Para este estudio, se usaron treinta ratones macho C57BL/6 de 6-8 semanas de vida, con un peso corporal que variaba de 16 a 22 g. Los animales se dividieron en dos grupos. El primer grupo (n = 8, donde n se refiere al numero de animales) se trato como un control normal alimentado con pienso (Nutri Lab® Rodent, Tetragon Chemie Pvt. Ltd., Bangalore) y el segundo grupo (n = 20) se trato con una dieta de 60% Kcal rica en grasas (HFD) (Research Diets, New Brunswick, NJ, n.° de cat. D12492 con colorante azul) durante 90 dfas. Los animales se seleccionaron basandose en el peso corporal. Los animales alimentados con dieta de pienso normal (n = 8) sirvieron como control normal (Grupo I) y los animales alimentados con HFD se dividieron en dos grupos como control de DIO/NAFLD (Grupo II) (n = 10) y Grupo III (n = 9) tratado con compuesto de formula (A) a 100 mg/kg durante 28 dfas. Durante este penodo, se registraron diariamente el peso corporal y el consumo de alimento de los animales.
Experimento - 2: Efecto del Compuesto de formula (A) en ratones con NAFLD/NASH
Se desarrollo un modelo de NAFLD/NASH mediante la alimentacion con dieta supranutricional, que simula varias caractensticas de NAFLD/NASH. Estas caractensticas se trataron como se menciona a continuacion. Para este estudio, se usaron treinta ratones macho C57BL/6 de 6-8 semanas de vida, con un peso corporal que variaba de 16
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a 36 g. Los animales se dividieron en dos grupos. El primer grupo (n = 10), tratado como un control normal, se alimento con pienso (Nutri Lab® Rodent, Tetragon Chemie Pvt. Ltd., Bangalore) y el segundo grupo (n = 40) se trato con una dieta de 60 % Kcal HFD (Research Diets, New Brunswick, NJ, n.° de cat. D12492 con colorante azul) y 40 % de lfquido rico en fructosa (HFL) durante 60 dfas. Tras 45 dfas, se sacrificaron dos animales de los grupos de induccion de la enfermedad y de control normal. Se llevo a cabo el examen histopatologico del hngado para confirmar la induccion de NAFLD/NASH. Los animales alimentados con la dieta de pienso normal sirvieron como control normal (Grupo I) y los animales alimentados con HFD y HFL se dividieron en tres grupos (n = 6-8) como el control de NAFLD/NASH (Grupo II), y el Grupo III y Grupo IV, que recibieron compuesto de formula (A) y metformina a 100 y 350 mg/kg p.o. respectivamente durante 28 dfas. El dfa 28, los animales se mantuvieron en ayunas 12 horas y el dfa 29 se extrajo sangre, se separo el plasma y se uso para los analisis bioqmmico y de la concentracion de compuesto. A continuacion, se sacrificaron los animales. Se extrajo el tngado y se peso. Los tejidos hepaticos se usaron para el analisis de la concentracion del compuesto, la estimacion de los trigliceridos y el examen histopatologico. Tambien se observo la patologfa macroscopica del hngado.
Experimento - 3: Efecto del Compuesto de formula (A) en ratones con NAFLD/NASH
Se siguio el protocolo del experimento 2. Se comparo el compuesto de formula (A) con otros compuestos antidiabeticos (Figuras 8-13).
Experimento - 4: Efecto del Compuesto de formula (A) en hamsteres alimentados con dieta rica en colesterol y rica en grasas (HC-HF)
Se desarrollo dislipidemia en hamsteres mediante la alimentacion con dieta supranutricional con el lfquido de fructosa (10%), que simula las caractensticas de la dislipidemia en los seres humanos. Estas caractensticas se trataron como se menciona a continuacion. Para este estudio, se usaron treinta hamsteres sirios dorados machos de 14 a 16 semanas de vida, con pesos corporales que variaban entre 100 y 160 g. Los animales se dividieron en dos grupos. El primer grupo (n = 7) se trato como un control normal y se alimento con pienso (Nutri Lab® Rodent, Tetragon Chemie Pvt. Ltd., Bangalore), y el segundo grupo (n = 23) se alimento con dieta HC-HF (elaborada internamente), cuya composicion era 11,50 % de aceite de mafz, 11,50 % de aceite de coco, 0,50 % de colesterol, 0,25 % de colato de sodio y 76,25 % de pienso Nutri Lab®, y los animales recibieron fructosa al 10 % en el agua potable. Tras 14 dfas, se extrajo sangre de los animales para la estimacion del parametro bioqmmico, a saber, trigliceridos (TG), colesterol total (TC) y glucosa para confirmar la induccion de la enfermedad. Basandose en el parametro bioqmmico, se agruparon los animales. Los animales alimentados con la dieta de pienso normal (n = 7) sirvieron como control normal (Grupo I) y los animales alimentados con dieta supranutricional con el lfquido de fructosa (10 %) se dividieron en tres grupos, como el control de la enfermedad (Grupo II) (n = 7), y el Grupo III (n = 8) y el Grupo IV (n = 8), que se trataron con el compuesto de formula (A) a 30 mg/kg y 100 mg/kg p.o., respectivamente durante 28 dfas. Durante este penodo, se registro diariamente el peso corporal de los animales. Los animales se mantuvieron durante 4 horas en ayunas y se extrajo sangre en los dfas 16 y 28 del tratamiento, se separaron el plasma y el suero, y se usaron para el analisis bioqmmico, a saber, TG, TC, glucosa en plasma y acidos grasos no esterificados (NEFA).
Experimento - 5: Respuesta a la dosis del Compuesto de formula (A) sobre la NAFLD/NASH en ratones C57BL/6
Para desarrollar el modelo de NAFLD/NASH, se siguio el mismo protocolo que se ha mencionado en el Experimento - 2. Al final del penodo de induccion, se agruparon los animales de la siguiente manera. Los animales alimentados con una dieta de pienso normal (n = 9) sirvieron como control normal (Grupo 1) y los animales alimentados con HFD y HFL se dividieron en cuatro grupos (n = 9-12) como el control de NAFLD/NASH (Grupo II), y los Grupos III, IV y V, que se trataron con compuesto de formula (A) a 10, 30 y 100 mg/kg p.o. respectivamente durante 28 dfas. Tras 28 dfas de tratamiento, los animales se mantuvieron en ayunas durante 12 horas y se extrajo sangre para las estimaciones bioqmmicas. Tras la recogida de sangre, se sacrificaron los animales, y se extrajo y se peso el hngado. Los tejidos hepaticos se usaron para el analisis de la concentracion del compuesto, la estimacion de Tg y el examen histopatologico. Tambien se observo la patologfa macroscopica del hngado.
Experimento - 6: Efecto del compuesto de formula (A) en el ensayo de tolerancia a la insulina (ITT) en ratones con obesidad inducida por la dieta (C57BL/6)
El modelo de animales con obesidad y con la resistencia a la insulina se desarrollo mediante la alimentacion con dieta rica en grasas de 60 % Kcal, que simula varias caractensticas de la obesidad humana y la resistencia a la insulina. Estas caractensticas se trataron como se menciona a continuacion. Se usaron treinta ratones C57BL/6 machos de 6 a 8 semanas de vida, y con pesos corporales que variaban entre 16 y 22 g. Los animales se dividieron en dos grupos. El primer grupo (n = 10) se trato como una alimentacion con pienso de control normal (Nutri Lab® Rodent, Tetragon Chemie Pvt. Ltd., Bangalore), y el segundo grupo (n = 25) se alimento con dieta rica en grasas (HFD) de 60 % Kcal (Research Diets, New Brunswick, NJ, n.° de catalogo D12492 con colorante azul) durante 120 dfas. Al final del penodo de induccion, los animales se seleccionaron basandose en la resistencia a la insulina para el estudio adicional. Los animales alimentados con la dieta de pienso normal (n = 10) sirvieron como control normal
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(Grupo I), y los animales alimentados con HFD se dividieron en dos grupos (n = 6-7) como el control de DIO (Grupo II) y el Grupo III, tratados con el compuesto de formula (A) a 30 mg/kg durante 28 dfas. Durante este penodo, se registraron diariamente el peso corporal y el consumo de alimento. El d^a 28, se sometieron los animales a 12 horas de ayuno y se realizo el ITT. Tras un lapso de 3 dfas, se volvieron a someter una vez mas los animales a 12 horas de ayuno, se extrajo sangre, y se separo el plasma o el suero para su analisis bioqmmico.
Experimento - 7: Respuesta a la dosis del compuesto de formula (A) en la NAFLD/NASH inducida por una dieta supranutricional en ratas recien nacidas tratadas con estreptozotocina (nSTZ)
Se desarrollo un modelo de NAFLD/NASH de roedores mediante la alimentacion con un dieta supranutricional a ratas tratadas con nSTZ. Este modelo simula diferentes caractensticas de las NAFLD/NASH humanas. Cnas de rata Wistar macho de un dfa de vida recibieron por inyeccion bien 100 mg/kg de estreptozotocina (STZ) o solucion salina normal (i.p.) para desarrollar resistencia a la insulina. Veintiun dfas despues del tratamiento, los animales tratados con STZ se dividieron en dos grupos y se alimentaron bien con dieta de pienso normal o dieta rica en grasas de 60 % Kcal con fructosa al 40 % en el agua potable durante tres meses para inducir la NAFLD/NASH. Los animales tratados con solucion salina fueron alimentados con dieta de pienso normal. Despues de 45 dfas y 60 dfas de la induccion, se sacrifico un animal del grupo de induccion, y se llevo a cabo el examen histopatologico del hngado para confirmar la induccion de NAFLD/NASH. Despues de 90 dfas de penodo de induccion, los animales se dividieron en los siguientes grupos. Los animales alimentados con dieta de pienso normal se mantuvieron como el control normal (Grupo I, n = 9) y el control de nSTZ (Grupo II, n = 7). Los grupos de induccion de la enfermedad se dividieron en cuatro grupos, el control de NAFLD/NASH (Grupo-Ill, n = 9), y el Grupo IV (n = 7), Grupo V (n = 8) y Grupo VI (n = 9) tratados con el Compuesto de formula (A) a 1, 3 y 10 mg/kg de peso corporal p.o. respectivamente durante 48 dfas. Se registraron el peso corporal diario, y el consumo de alimento y agua durante todo el penodo experimental. El dfa 31 y el dfa 48, los animales se mantuvieron en ayunas 12 horas, y el dfa 32 y el dfa 49 se extrajo sangre, se separo el plasma y se uso para el analisis bioqmmico y de concentracion del compuesto. El dfa 49, tras la extraccion de sangre, se sacrificaron los animales. Se extrajeron el hngado y la capa de grasa, y se pesaron. Los tejidos hepaticos se usaron para el analisis de la concentracion del compuesto, la estimacion de los TG, y el examen histopatologico y el estudio de la expresion. Tambien se observo la patologfa macroscopica del Imgado.
Experimento - 8: Efecto del compuesto de formula (A) sobre la fibrosis pulmonar inducida por la bleomicina en ratones C57BL/6 (profilactico)
En este estudio, se usaron ratones C57BL/6 hembra. Los animales se dividieron en cuatro grupos basandose en su peso corporal. Para inducir la fibrosis, se administro bleomicina a 0,1 U/animal (volumen 50 pl) por via intratraqueal al Grupo II (control de la enfermedad), Grupo III y Grupo IV, mientras que el Grupo I (control normal) solo recibio solucion salina. Los animales del Grupo III y del Grupo IV desafiados con bleomicina se trataron con pentoxifilina (20 mg/kg p.o.) y el compuesto de formula (A) (100 mg/kg p.o.) respectivamente, mientras que los animales del Grupo I y del Grupo II desafiado con bleomicina recibieron vehnculo durante 7 dfas antes y 14 dfas despues de la administracion de la bleomicina. Se registraron el peso corporal, el consumo de alimento y agua, y la tasa de mortalidad. Al final del estudio, se extrajo sangre de los animales y el plasma se almaceno en un congelador (-80 °C) para la estimacion de los parametros bioqmmicos. A continuacion, se sacrificaron los animales, y se recogio y se peso tejido pulmonar. Se almaceno tejido del pulmon derecho en el congelador (-80 °C) para el estudio de la expresion y el analisis de la concentracion del farmaco. Los tejidos de pulmon izquierdo se fijaron en formalina (10%) mediante infusion lenta, despues se sumergieron y se conservaron en formalina (10%) para el examen histopatologico.
Experimento - 9: Efecto del compuesto de formula (A) sobre el nivel de TNF-a inducido por lipopolisacaridos (LPS) en ratones con NAFLD/NASH
Para desarrollar el modelo de NAFLD/NASH, se siguio el mismo protocolo que se ha mencionado en el Experimento - 2. Tras la induccion, los animales se agruparon ademas de la siguiente manera. Los animales alimentados con dieta de pienso normal (n = 10) sirvieron como control normal (Grupo I) y los animales alimentados con HFD y HFL se dividieron en dos grupos como control de la enfermedad (Grupo II) (n = 10) y grupo de tratamiento (Grupo III) (n = 9). La duracion del tratamiento fue de 28 dfas. Durante este penodo, los animales del Grupo I y Grupo II recibieron agua como vehfculo, y los animales del Grupo III se trataron con el compuesto de formula (A) a 100 mg/kg por via oral. El dfa 27, los animales se mantuvieron en ayunas durante 12 horas, y el dfa 28, despues de 60 minutos de tratamiento, los animales se desafiaron con LPS (500 pg/animal) por via intraperitoneal. Despues, tras 90 minutos de exposicion a LPS, se llevo a cabo la extraccion de sangre, se separaron el plasma y el suero, y se almacenaron a -80 °C en un congelador para su analisis posterior. Tras la extraccion de sangre, se sacrificaron los animales; se extrajeron y se pesaron el hngado, y las grasas inguinales y del epidfdimo.
Experimento-10: Efecto de la sal disodica del compuesto de formula (C) en hamsteres alimentados con la dieta HC-HF
Se desarrollo el modelo de dislipidemia en el protocolo que se ha mencionado en el Experimento 4. Tras 14 dfas, se extrajo sangre de los animales para estimar el parametro bioqmmico con el fin de confirmar la induccion de la
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Experimento - 11: Efecto del compuesto de formula (A) y de la sal disodica del compuesto de formula (C) sobre la NAFLD/ASH en ratones
Para desarrollar el modelo de NAFLD/NASH, se siguio el mismo protocolo que se ha mencionado en el Experimento - 2. Al final del penodo de induccion, los animales se agrupan de la siguiente manera. Los animales alimentados con dieta de pienso normal (n = 8) sirvieron como control normal (Grupo I), y los animales alimentados con HFD y HFL se dividieron ademas en tres grupos (n = 9) como control de NAFLD/NASh (Grupo II), el Grupo III y el Grupo IV, que recibieron el compuesto de formula (A) y la sal disodica del compuesto de formula (C) a 100 y 30 mg/kg p.o., respectivamente, durante 28 dfas. El dfa 28, se mantuvieron los animales en ayunas durante 12 horas, y el dfa 29 se extrajo la sangre, se separo el plasma y se uso para el analisis bioqmmico y de la concentracion del compuesto. Tras la extraccion de la sangre, los animales se sacrificaron. Se recogio y se peso el hngado. Los tejidos hepaticos se usaron para el examen histopatologico. Tambien se observo patologfa macroscopica del hngado.
Experimento - 12: Compuesto de formula (A) y sales disodicas del Compuesto de formula (C) sobre la hipertrigliceridemia inducida por consumo agudo de alcohol en ratones
Para este estudio, se usaron ratones C57BL/6 macho de 6 a 8 semanas, y peso corporal que variaba entre 22 y 28 g. Los animales se dividieron en cuatro grupos (n = 8) y se alimentaron con pienso normal (Nutri Lab® Rodent, Tetragon Chemie Pvt. Ltd., Bangalore) y agua potable. Los animales del Grupo I y Grupo II sirvieron como control normal y control de la enfermedad tratado con vehfculo. Los animales del Grupo III (n = 8) y del Grupo IV (n = 8) se trataron con el compuesto de formula (A) y sales disodicas de compuesto de formula (C) a 100 y 30 mg/kg p.o., respectivamente durante siete dfas. El septimo dfa, una hora despues de la administracion de los compuestos, los animales del Grupo II, del Grupo III y del Grupo IV fueron desafiados con alcohol al 40% (10 ml/kg b.w) p.o. Dieciocho horas despues del desaffo, se extrajo sangre de los animales, se separo el plasma y se uso para el analisis de los parametros bioqmmicos.
Parametros bioqmmicos
Se midieron parametros como la glucosa, ALT, AST, CT, TG (analizador de qmmica clmica Erba XL 300), insulina (Linco® - CA, codigo de producto: EZRMI-13K) y TNFa (GE Healthcare, Amersham, RU. Codigo del producto: RPN2718) usando kits disponibles en el mercado. Se midio el NEFA en suero usando el kit NEFA C disponible en el mercado (codigo del producto n.° 279-75401, Wako pure chemical industries Ltd, Japon).
Trigliceridos hepaticos: se extrajo lfpido hepatico de acuerdo con el metodo descrito por Folch et al., (Journal of Biological Chemistry, 1957, 497) y Purushotham A. et al., (Journal of Lipid Research, 2007, 48, 444-452). Los TG se estimaron mediante el uso de un kit convencional disponible en el mercado.
Histopatologia hepatica:
Se fijaron muestras hepaticas con formalina al 10% y se introdujeron en parafina. Se cortaron secciones que median 5 pm y se tineron con hematoxilina y eosina (HE). La histologfa hepatica se examino usando el sistema de analisis (NIKON, ECLIPSE-E200, Japon). (Carson FL., 1996).
Los animales tratados con el Compuesto de formula (A) mostraron una reduccion del peso corporal, y la glucemia en ayunas y la esteatosis hepatica. El efecto de este compuesto sobre estas caractensticas es mejor que otros compuestos convencionales tales como la metformina, la viladagliptina y la rosiglitazona.
Los modelos de enfermedades tratados con el compuesto de formula (A) y las sales disodicas del compuesto de formula (C) mostraron un impacto significativo en las caractensticas clave de NAFLD/NASH. En concreto, los ratones mostraron una reduccion del peso corporal (Figuras 1, 2, 8, 16 y 23), glucosa (Figuras 5 y 9), AST (Figura 17), ALT (Figuras 10 y 18), niveles de TNF-a (Figura. 28 ), mejora de HOMA-IR (Figura 22) y mejora de la histopatologfa hepatica (esteatosis hepatica) (Figuras 6, 7, 12, 13, 19, 20, 21, 24, 25, 30, 31 y 32) en comparacion con el control de la enfermedad sin tratar pertinente. El hamster dislipidemico tratado con compuesto de formula (A) y sales disodicas de compuesto de formula (C) mostro una reduccion significativa de TG y NEFA (Figuras 14, 15 y 29). En el caso de la fibrosis inducida por bleomicina, el compuesto de formula (A) en tratamiento previene significativamente la formacion de fibrosis (Figuras 26 y 27). Los ratones hipertrigliceridemicos inducidos por el consumo agudo de alcohol tratados con el compuesto de formula (A) y sales disodicas de compuesto de formula (C) mostraron una reduccion significativa de TG (Figura 33). El efecto de este compuesto sobre estas caractensticas es
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mejor que otros compuestos convencionales tales como la metformina, la vildagliptina y la rosiglitazona.
Tornado en conjunto, el compuesto de formula (A) ha demostrado un efecto notable sobre la esteatosis hepatica, el rasgo distintivo de NADLD/NASH, ademas del efecto sobre otros rasgos clave tales como la obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipidemia y la fibrosis. Este compuesto puede ser un tratamiento atractivo para el tratamiento de NAFLD/NASH.
Analisis de los datos:
Los valores se expresan como la media ± DE. Los graficos se generaron usando GraphPad Prism® (version 4). Se realizo un analisis estadfstico usando la prueba t o ANOVA de una via con la prueba posterior de Dunnett o ANOVA de dos vfas con la prueba posterior de Bonferroni. Los resultados se consideraron significativos cuando P < 0,05.
El compuesto de formula (A) tambien tiene un efecto significativo en las citocinas proinflamatorias tales como TNF-a y, por lo tanto, es util en el tratamiento de enfermedades como la soriasis.
Experimento -13: Efecto de los compuestos de Formula (A), (B) y (C) en la adipogenesis en fibroblastos de raton 3T3-L1
Se sembraron fibroblastos 3T3-L1 a una concentracion de 10.000 celulas/pocillo en placas de cultivo tisular de 24 pocillos en un volumen total de 1 ml de medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contema suero bovino fetal al 10 %, penicilina y estreptomicina. Despues de la incubacion durante una noche a 37 °C en una incubadora de CO2, las celulas se trataron con vehmulo (DMSO al 0,01 %), rosiglitazona (1 |jM, 10 |jM) y diferentes concentraciones de compuesto de formula (A) (1 jM, 10 jM), compuesto de la formula (B) (1 jM, 10 jM) y compuesto de formula (C) (1 jM, 10 jM) para ensayar las propiedades adipogenicas. Cada dos dfas, se sustituyo el contenido de los medios con medio recien preparado y el farmaco. Este proceso se llevo a cabo durante 7 dfas. Tras 7 dfas de tratamiento, se fijaron las celulas en formalina al 10 % durante 1 hora a 40 °C, se tineron con solucion de aceite rojo O durante 10 minutos y se lavaron 6 veces con 1 x PBS para eliminar el exceso de colorante. Las placas se secaron y se visualizaron con objetivo de 40 aumentos usando un microscopio Nikon E200, y se tomaron imagenes con la camara digital Nikon DXM 1200C. Las imagenes se presentan en la Figura 34.
Los pigmentos rojos observados en las celulas tratadas con rosiglitazona en 1 jM o 10 jM son los lfpidos intracelulares tenidos con aceite rojo O, indicadores de adipogenesis (Figura 34, rosiglitazona 1 jM y 10 jM). Los compuestos de formula (A), (B) y (C) en 1 jM o 10 jM no indujeron la adipogenesis en fibroblastos 3T3-L1 tras 7 dfas de tratamiento a diferencia de la rosiglitazona (Figura 34, compuestos de formula (A), (B) y (C) en comparacion con rosiglitazona). Por lo tanto, los datos muestran que los compuestos de formula (A), (B) y (C) no inducen la adipogenesis en fibroblastos 3T3-L1.
Experimento -14: Efecto de los compuestos de formula (B) y (C) sobre la secrecion del colageno de tipo 1 de las celulas estrelladas hepaticas activadas (HSC)
Se trataron celulas HSC con los farmacos y se incubaron durante una noche. Se recogio el medio acondicionado y se extrajeron las protemas secretadas usando el metodo de TCA-acetona. Se recogieron las celulas para el analisis de transferencia Western, y se anadio SDS al 1 % a la muestra. Las protemas se detectaron mediante el uso de dilucion 1:500 de anticuerpo policlonal al colageno de tipo 1 (Abcam; AB292) y diluciones 1:1.000 de IgG de cabra anti-conejo conjugada con peroxidasa de rabano picante (Bangalore GENEI). Las transferencias se desarrollaron mediante el uso de sustrato TMB/H2O2. El control de carga se realizo usando el nivel de expresion del gen constitutivo de la actina p.
La secrecion de colageno por las celulas estrelladas hepaticas activadas se reduce notablemente en el tratamiento con compuestos de formula (B) y (C).
Los compuestos de la presente invencion han demostrado inhibir el colageno de tipo 1 en las celulas estrelladas hepaticas activadas (Figura 35a y 35b). El efecto fue comparable con el compuesto de ensayo pentoxifilina a la misma concentracion. Por lo tanto, los compuestos tienen propiedades antifibroticas y son utiles en el tratamiento de la fibrosis hepatica y otras enfermedades fibroticas en las que la patologfa implica la modulacion de la expresion del gen del colageno (ejemplos: fibrosis pulmonar, fibrosis renal, fibrosis cardiaca, esclerodermia etc.).
Experimento -15: Induccion de la apoptosis en las celulas estrelladas hepaticas (LX2)
El yoduro de propidio (PI) se ha usado ampliamente para medir la apoptosis en diferentes sistemas experimentales (Eur. J. Pharmacol, 2003, 473, 117-125.; Br. J. Pharmacol., 2009, 158, 1720-1734). Se trataron las celulas LX2 con vehmulo (DMSO), estaurosporina (0,1 nM), compuesto de formula (B) (2 jM), compuesto de formula (C) (2jM) durante 8 horas, seguido de yoduro de propidio (Pi) durante 10 minutos. A continuacion, se lavaron las celulas con PBS 2 veces para eliminar el PI no unido, y se adquirieron imagenes de fluorescencia con la camara DP71 adaptada a un microscopio Olympus IX71. Las celulas apoptoticas se detectaron mediante tincion de yoduro de propidio (PI) y
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se estimo el % de celulas apoptoticas por campo. Se contaron el numero de celulas positivas en PI y el numero total de celulas de las imagenes y se representaron como el porcentaje de celulas apoptoticas por campo.
Los compuestos muestran una induccion significativa de la apoptosis en las celulas LX2 en comparacion con el control sin tratar o el control del vehuculo. Los datos mostraron un aumento de la apoptosis de las HSC mediante el tratamiento con el compuesto (B) y el compuesto (C). *frente al vehuculo (DMSO) (P < 0,01). En el tratamiento con el compuesto (B) a 2 jM, 6 ± 0,40 % de las celulas resultaron ser apoptoticas. Sin embargo, en el tratamiento con el compuesto (C), 7,5 ± 0,64 % de las celulas LX2 fueron apoptoticas. Estos valores fueron significativamente superiores a la apoptosis inducida en las celulas tratadas con vehuculo (DMSO). En este experimento, la estaurosporina (estau), un potente inductor conocido de la apoptosis, mostro aproximadamente un 23 % de apoptosis en las celulas LX2. Por lo tanto, los datos del estudio muestran que el compuesto de formula (B) y el compuesto de formula (C) inducen la apoptosis en las celulas HSC. Los resultados se proporcionan en la Figura 36.
Experimento -16: Induccion selectiva de la apoptosis en las celulas estrelladas hepaticas (LX2)
La metodologfa adoptada es la misma que en el Experimento-7 anterior. Los resultados se muestran en la Figura 37.
Se detectaron las celulas apoptoticas mediante tincion con yoduro de propidio (PI) y se estimo el % de celulas apoptoticas por campo. Los datos mostraron un aumento significativo de la apoptosis de las celulas estrelladas hepaticas (LX2) mediante el tratamiento con el compuesto (B) y con el compuesto (C). Sin embargo, no se observo apoptosis significativa en las celulas endoteliales humanas (ECV 304), los fibroblastos humanos aislados a partir de biopsias de piel o hepatocitos humanos (HepG2) mediante el tratamiento con el compuesto de formula (B) o (C) * frente al vehfculo (DMSO) (P < 0,01)
Los compuestos muestran una induccion significativa de la apoptosis en las celulas estrelladas hepaticas en comparacion con el control sin tratar o el control de vehfculo. Sin embargo, los hepatocitos, los fibroblastos humanos aislados a partir de biopsias de piel y las celulas epiteliales tratados bien con compuesto de formula (B) o (C) no mostraron apoptosis significativa en comparacion con el control del vehfculo (DMSO). Por lo tanto, los datos del estudio muestran que los efectos apoptoticos del compuesto tanto de formula (B) como de formula (C) son selectivos de las HSC.
La induccion selectiva de la apoptosis de las celulas estrelladas hepaticas en el hngado puede potenciar o mejorar la resolucion de la enfermedad hepatica y, en particular, de la fibrosis hepatica. Por lo tanto, los compuestos proporcionan metodos de tratamiento de la enfermedad hepatica mediante la induccion selectiva de la apoptosis de las celulas estrelladas hepaticas en el hfgado.
2. Complicaciones de la diabetes (Ejemplo de referencia)
Aldosa reductasa: se usa aldosa reductasa de cristalino de rata. Se incuban previamente el compuesto de ensayo y/o el vehfculo con la enzima a 3.000 jg/ml (J Enzyme Inhib. 1993, 7, 249-256; Biol. Pharm. Bull. 1994, 17, 458-459) y NADPH 0,2 mM en tampon de fosfato a pH 6,2 durante 15 minutos a 25 °C. La reaccion se inicia mediante la adicion de DL-gliceraldehfdo 10 mM y se incuba durante otros 20 minutos. Se lee espectrofotometricamente la determinacion de la cantidad de NADPh que queda. Los compuestos se detectan a 10 jM. Dado que la actividad enzimatica puede cambiar de un lote a otro, si es necesario, se ajustara la concentracion usada. El compuesto de referencia convencional es la quercitina, que se ensaya en cada experimento a varias concentraciones para obtener una curva de competicion de la que se calcula su CI50 (Tabla 2).
Tabla 2: Actividad inhibidora de la aldosa reductasa
n.° de muestra
Compuesto de formula CI50 (jM)
1
A 4,07
2
B 4,92
3
C 1,43
4
Quercitina 0,35
Basandose en los resultados obtenidos en los estudios in vitro, se puede concluir que los Compuestos A, B y C son inhibidores moderadamente potentes de la aldosa reductasa. Los valores de CI50 son comparables al Sorbinil (2 jM), indicativo de la posible actividad in vivo para la inhibicion de la aldosa reductasa y el posible tratamiento de las complicaciones de la diabetes (Biochemical Pharmacology, 1986, 35, 2955-2959).
Inhibicion de iNOS:
Primero se incubaron el Compuesto de formula (A) o rosiglitazona durante una hora y luego se desafiaron con LPS a 1 jg/ml durante 6 horas. Al final del ensayo, se sondaron los lisados celulares con anticuerpo anti-iNOS.
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El Compuesto de formula (A) inhibe la produccion de iNOS en estas celulas (Figura 38). Basandose en los resultados, se concluye que el Compuesto de formula (A) es un potente inhibidor de la iNOS con una actividad superior a la rosiglitazona a concentraciones iguales (30 jM). Dado que iNOS esta implicada en la patologfa de las complicaciones de la diabetes, se preve que el Compuesto de formula (A) tendra un efecto protector en el desarrollo de la neovascularizacion aportada por un nivel alto de iNOS.
Inhibicion de TNF-a e IL-6 inducida por LPS in vivo:
Este estudio se realizo cuando los ratones teman de 10 a 11 semanas de vida. El Dfa 0, se midieron los pesos corporales y se asignaron a dos grupos de 6 ratones cada uno para obtener pesos corporales medios similares por grupo. Recibieron por via oral bien vehnculo (agua desionizada, Grupo 1) o el Compuesto de formula (A) (50 mg/kg; Grupo 2) diariamente entre las 9:30 y las 10:30 a.m. durante 10 dfas. Se midieron los pesos corporales los dfas 3, 7 y 10 del estudio antes de la administracion del vehfculo o del farmaco. El Dfa 10, los ratones recibieron LPS a 400 |jg/kg, i.p. Tras 1 hora, se les administro por via oral vehfculo o Compuesto de formula (A). Tras otros 90 minutos, los ratones fueron sacrificados por asfixia con dioxido de carbono. Se extrajo la sangre por puncion cardiaca y se proceso para obtener suero. Los sueros fueron almacenados a -80 °C para el analisis ex vivo de TNF- a y citocinas lL-6.
Inmunoensayo del TNF-a en suero:
Se determina la concentracion de TNF-a en suero para cada grupo de ratones usando el kit de inmunoensayo de TNF-a de raton Quantikine. Para el ensayo, se siguieron las instrucciones del fabricante. Se diluyeron 1:20 en diluyente Calibrator las muestras de suero de los grupos de ratones tratados tanto con vehfculo como con el Compuesto de formula (A). Se leyo la densidad optica de cada pocillo a 450 nm usando el lector de microplacas (Figura 39).
Inmunoensayo de IL-6 en suero:
Se determina la concentracion de IL-6 en suero para cada grupo de ratones usando el kit de inmunoensayo de IL-6 de raton Quantikine. Para el ensayo, se siguieron las instrucciones del fabricante. Se diluyeron 1:200 en diluyente Calibrator las muestras de suero del grupo de ratones tratado con vehfculo. Se diluyeron 1:100 en diluyente Calibrator las muestras de suero del grupo de ratones de tratamiento. Se leyo la densidad optica de cada pocillo a 450 nm usando el lector de microplacas (Figura 40).
Mejora de la degeneracion lenticular en el modelo de diabetes de tipo I inducida por estreptozotocina (STZ) in vivo:
Se desarrollo el modelo animal mediante la inyeccion de STZ a ratas Sprague Dawley y se mantuvo durante 10 semanas para desarrollar complicaciones de la diabetes. Inicialmente, los animales eran hiperglucemicos y, cronicamente, desarrollaron varias caractensticas de la diabetes y complicaciones de la diabetes, simulando la diabetes y las complicaciones humanas. Estas caractensticas se trataron como se menciona a continuacion. Para este estudio, se usaron cuarenta ratas Sprague Dawley macho de 6 a 8 semanas, con un intervalo de pesos corporales de entre 150 y 190 g. Los animales se dividieron en dos grupos. El primer grupo (n = 10) se trato como un control normal que recibio por inyeccion solucion salina normal, y el segundo grupo (n = 30) se trato con STZ (50 mg/kg, i.v.), (Sigma, EE.UU.). Se registro el peso corporal cada semana y la glucosa en sangre se registro cada mes usando un glucometro (Contour TS, Bayer Healthcare Ltd.). Cada semana, se examinaron los ojos para detectar los cambios en las cataratas. Tras 10 semanas de la induccion de la diabetes, se agruparon los animales basandose en los niveles de glucosa en sangre y la gravedad de la catarata. El primer grupo sirvio como control normal (n = 10). Los animales diabeticos con cataratas se dividieron en dos grupos, y el segundo grupo sirvio como control de la enfermedad (n = 9) y el tercer grupo se trato con el compuesto de formula (A) (n = 10) a la dosis de 100 mg/kg durante 2 meses. El ultimo dfa del experimento, los animales se mantuvieron durante 12 horas en ayunas, al dfa siguiente se extrajo sangre, se separo el plasma y se uso para el analisis bioqmmico. Entonces, se sacrificaron los animales; se extrajeron los dos ojos y se usaron para el examen histopatologico.
La administracion oral del compuesto de formula (A) tuvo un efecto en cada una de las caractensticas clave de las complicaciones de la diabetes. En concreto, los ratones mostraron una reduccion de TNF-a (Figura 39) e IL-6 (Figura 40). La rata tratada con el compuesto de formula (A) mostro una mejora significativa de la degeneracion lenticular (Figura 41). En el caso in vitro, el compuesto de formula (A) presento una reduccion de la actividad de la aldosa reductasa y la produccion de iNOS (Figura 38).
Analisis de los datos:
Los valores se expresan como la media ± DE. Los graficos se generaron usando GraphPad Prism® (version 3). El analisis estadfstico se realizo mediante la prueba t no pareada de dos colas con la correccion de Welch y ANOVA de dos vfas con la prueba posterior de Bonferroni usando GraphPad Prism®. Los resultados se consideraron significativos cuando p <0,05.
3. Actividad inhibidora de la metaloproteinasa de la matriz-2 (MMP-2) (a 10 pM)
Las enzimas MMP-2 estan implicadas en la metastasis pulmonar, y su inhibicion es util para prevenir o tratar la metastasis pulmonar (Journal of Ethnopharmacology 2011, 133, 426-433). Los compuestos de la presente invencion 5 son conocidos por inhibir la actividad de MMP-2 y, por lo tanto, son utiles para prevenir o tratar la metastasis pulmonar (Tabla 3).
Tabla 3: Actividad inhibidora de la metaloproteinasa de la matriz-2
n.° de muestra
Compuesto de formula % de inhibicion
1
(B) 59
2
(C) 16
10

Claims (12)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Un Compuesto de formula (I), sus formas tautomericas, estereoisomeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmaceuticamente aceptables y composiciones farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un trastorno hepatico:
    imagen1
    en la que — representa un enlace opcional; W representa O o S; Y representa NR4, S u O; en el que R4 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo y arilo, un contraion o -CH2COR6; en el que R6 representa -OH, -NH2, -NHOH o OR18; en el que R18 es un grupo alquilo; Z representa -CR5 o S; R1 representa O, S o, junto con R5, forma un sistema de anillo condensado aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene atomos de carbono, o 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre O, S o N;
    R2, R3 y R5 representan independientemente hidrogeno, halogenos, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, alquilo, haloalquilo o alcoxi;
    R representa bien U o V; en el que U representa hidrogeno, halogeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, amino, -COR10 o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado y grupo alcoxi (C1-C6); R10 representa -OR11 o -NR12R13; en el que R11 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo y heteroarilo, o un contraion; R12 y R13 representan independientemente, hidrogeno, o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; o R12y R13forman juntos un anillo heteroalifatico o heteroaromatico;
    V representa
    imagen2
    R7 representa -OR14; en el que R14 representa hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, o un contraion; o -NR15R16; en el que R15 y R16 representan independientemente, hidrogeno o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo; R8 y R9 representan independientemente, hidrogeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo o -COR17; en el que R17 representa grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, alqueniloxi, ariloxi, alcoxi y aralcoxi; p y q son numeros enteros seleccionados entre 1-3.
  2. 2. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (I) se selecciona entre
    i. (2S)-2-amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)propanoato de metilo o su sal;
    ii. acido (2S)-2-amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)propanoico o su sal y
    iii. acido (4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)acetico o su sal.
  3. 3. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicha sal se selecciona entre sal clorhidrato, bromhidrato, sodica, potasica o magnesica.
  4. 4. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto es sal clorhidrato de (2S)-2- amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)propanoato de metilo.
  5. 5. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto es sal clorhidrato de acido (2S)-2-amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)propanoico.
  6. 6. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto es acido (4-{4-[(2,4-dioxo-1,3- tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)acetico.
  7. 7. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto es sal disodica de acido (4-{4-
    [(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)acetico.
  8. 8. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el trastorno hepatico se selecciona entre enfermedad del hngado graso no alcoholica (NAFLD), esteatohepatitis no alcoholica (NASH), fibrosis hepatica,
    5 cirrosis hepatica y esteatohepatitis alcoholica.
  9. 9. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el trastorno hepatico es NAFLD y NASH.
  10. 10. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, para reducir los niveles de trigliceridos hepaticos.
    10
  11. 11. Compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, para inhibir la metaloproteinasa de la matriz-2.
  12. 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre:
    15 (i) (2S)-2-amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)propanoato de metilo o su sal;
    (ii) acido (2S)-2-amino-3-(4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)propanoico o su sal; y
    (iii) acido (4-{4-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-il)metil]fenoxi}fenil)acetico o su sal,
    para su uso en el tratamiento de NAFLD y NASH.
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