ES2565821T3

ES2565821T3 - Proceso para preparar compuestos 1H-pirazol-5-carboxilato N-sustituidos y derivados de los mismos

Info

Publication number: ES2565821T3
Application number: ES12794238.1T
Authority: ES
Inventors: Maximilian Dochnahl; Karsten KÖRBER; Prashant Deshmukh; Florian Kaiser; Michael Rack; Timo Frassetto; Gemma VEITCH
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2011-11-21
Filing date: 2012-11-20
Publication date: 2016-04-07
Anticipated expiration: 2032-11-20
Also published as: JP2014533677A; US20150087843A1; IN2014CN03469A; EP2782910A1; AU2012342564A1; IL232277A; US9556141B2; EP2782910B1; MX2014005870A; IL232277A0; KR20140100474A; CN103958496A; CN103958496B; BR112014012243A2; JP6067733B2; WO2013076092A1

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto 1H-pirazol -5- carboxilato N sustituido de la fórmula (I-A)**Fórmula** en el que R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, -SF5, CBrF2, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, en donde los seis últimos radicales mencionados se pueden sustituir por uno o más radicales Ra; -Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heterocíclico aromático, saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heterocíclico se puede sustituir por uno o más radicales Re; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, en donde los seis últimos radicales mencionados se pueden sustituir por uno o más radicales Ra; -Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, - S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heterocíclico se puede sustituir por uno o más radicales Re; Ra se selecciona del grupo que consiste de SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-C1-C6-alquilo, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6,-Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, - S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heterocíclico se puede sustituir por uno o más radicales Re; o dos radicales germinalmente unidos Ra juntos forman un grupo seleccionado de >=CRhRi, >=NRc1, >=NORb y >=NNRc125 , o dos radicales Ra, juntos con el átomo de carbonos al que se unen, forman un anillo heterocíclico o carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 o 8 que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo; en donde, en el caso de más de un Ra, Ra pueden ser idénticos o diferentes; Rb se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis últimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, fluoroalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fluoroalquilsulfonilo C1-C6, -Si(Rf)2Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y fluoroalcoxi C1-C6; en donde, en el caso de más de un Rb, Rb pueden ser idénticos o diferentes; Rc, Rd, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, se seleccionan del grupo que consiste de ciano, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis últimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -Si(Rf)2Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y fluoroalcoxi C1-C6; o Rc y Rd, juntos con el átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros que pueden contener 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, en donde el anillo heterocíclico pueden llevar 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoroalcoxi C1-C4; Rc1 es hidrógeno o tiene uno de los significados dados para Rc; Rd1 es hidrógeno o tiene uno de los significados dados para Rd; Re se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis últimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4; alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, fluoroalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fluoroalquilsulfonilo C1-C6, -Si(Rf)2R9, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y fluoroalcoxi C1-C6; en donde, en el caso de más de un Re, Re pueden ser idénticos o diferentes; Rf, Rg son independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4- alquilo C1-C4, fenilo y bencilo; Rh, Ri, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis últimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4; alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -Si(Rf)2Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquilo C1-C6)amino y di-(alquilo C1- C6)amino; m es 1 o 2, en donde, en el caso de varias ocurrencias, m puede ser idéntico o diferente; n es 0, 1 o 2; en donde, en el caso de varias ocurrencias, n puede ser idéntico o diferente; r es 0, 1, 2, 3 o 4; M+ es un catión o equivalente de catión que compensan la carga del carboxilato; que comprende las etapas de i) desprotonar un compuesto de la fórmula (II)**Fórmula** en el que las variables R1, R2 y r son cada uno como se definió anteriormente, con una base orgánica de magnesio que tiene un magnesio unido a carbono; y ii) someter el producto obtenido en la etapa (i) a una carboxilación al hacer reaccionarlo con dióxido de carbono o un equivalente de dióxido de carbono, para obtener un compuesto de la fórmula (I-A).

Description

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DESCRIPCION

Proceso para preparar compuestos IH-pirazol -5- carboxilato N-sustituidos y derivados de los mismos

La presente invention se relaciona con un proceso para preparar compuestos IH-pirazol -5- carboxilato N sustituidos y derivados de los mismos, en particular los compuestos de cloruro de carbonilo correspondientes (cloruros acidos). Tambien se relaciona con el uso de estos cloruros acidos para preparar derivados antranilamida que son pesticidas utiles.

Los compuestos IH-pirazol -5- carboxilato N sustituidos y los cloruros acidos correspondientes, en particular cloruros 1-piridin-2-il-1 H-pirazol -5- carbonilo sustituidos son precursores importantes para derivados antranilamida que llevan un sustituyente 1-piridin-2-il-1 H-pirazol -5- il-carbonilo al grupo amino aromatico. Dichos compuestos encuentran uso como pesticidas, especialmente como insecticidas, que se describen, por ejemplo, en los documentos WO 01/70671, WO 03/015518, WO 03/015519, WO 03/016284, WO 03/016300, WO 03/024222, WO 06/000336; WO 06/068669, WO 07/043677 y WO 08/130021.

Para la preparation de cloruros 1-piridin-2-il-1 H-pirazol -5- carbonilo sustituidos, se ha encontrado que es util un proceso descrito en los documentos WO 02/070483, WO03/015519, WO 07/043677 y WO 08/130021. Se basa en la desprotonacion de un compuesto 1-piridin-2-il-1 H-pirazol con n-butil litio o diisopropilamida de litio, seguido por hacer reaccionar las especies litiadas resultantes con dioxido de carbono al acido carboxllico correspondiente, que posteriormente se clora utilizando un agente de cloracion deshidratado tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para dar el cloruro acido correspondiente. Las rutas sinteticas similares que requieren la formation del acido pirazol - 5- carboxllico como intermedio se describen por ejemplo en: Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1975, 3, 392395; Heterociclos 1985, 23, 943-951; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 4898-4906; WO 06/000336; WO 06/068669; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 6274-6279; Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008, 16, 3163-3170; organic Reactions 1979, 26; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 4438-4441 y documento WO 08/011131.

Sin embargo, estos procedimientos de la tecnica anterior sufren de varias limitaciones que las hacen fuertemente adecuadas para production a escala industrial. Por ejemplo, la aplicacion de bases organolitio altamente reactivas, tal como butillitio, fenillitio o diisopropilamida de litio, para la desprotonacion de pirazoles representa una etapa potencialmente perjudicial en la slntesis, en particular si se realiza a gran escala. Mas aun, estas bases de organolitio son muy costosas y requieren temperaturas de muy baja reaction, que por si mismas ya resulta en costes de energla excesivos. Adicionalmente, una conversion de los compuestos 1-piridin-2-il-1 H-pirazol al cloruro de acido pirazol -5- carboxllico correspondiente en menos de las cuatro etapas requeridas por los procedimientos conocidos, serla altamente deseable, cuando cada etapa sintetica consume energla y tiempo y conduce a una perdida de material.

Es un objeto de la presente invencion proporcionar procesos para preparar los compuestos 1H-pirazol -5- carboxilato N sustituido y cloruro de 1H-pirazol -5- carbonilo N sustituido y para preparar pirazolcarboxamidas de antranilamidas derivadas de estos. Estos procesos deben ser simples de realizar, requieren 4 o 3 o menos etapas y son adecuados para produccion a escala industrial. Estos deben ser adicionalmente economicos y seguros y se basan en reacciones selectivas.

El objeto se logra mediante los procesos descritos en detalle adelante.

Un primer aspecto de la presente invencion se relaciona con un proceso para preparar un compuesto 1H-pirazol -5- carboxilato N sustituido de la formula (I-A)

imagen1

en el que

R1 se selecciona de hidrogeno, halogeno, ciano, -SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, CBrF2, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, en donde los seis ultimos radicales mencionados se

pueden sustituir por uno o mas radicales Ra; -Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heterociclico aromatico, saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heterociclico se puede sustituir por uno o 5 mas radicales Re;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halogeno, SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo Ci- C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, en donde los seis ultimos radicales mencionados se pueden sustituir por uno o mas radicales Ra; -Si(R%Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, - S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heterociclico 10 saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heterociclico se puede sustituir por uno o mas radicales Re;

Ra se selecciona del grupo que consiste SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6,-Si(R%Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, -

15 S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heterociclico

saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heterociclico se puede sustituir por uno o mas radicales Re;

o dos radicales germinalmente unidos Ra juntos forman un grupo seleccionado de =CRhRi, =NRc1, =NORb y =NNRc1;

20 o dos radicales Ra, juntos con el atomo de carbonos al que se unen, forman un anillo heterociclico o carbociclico saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 o 8 que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo;

en donde, en el caso de mas de un Ra, Ra pueden ser identicos o diferentes;

Rb se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, 25 cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, fluoroalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fluoroalquilsulfonilo C1-C6, -Si(Rf)2Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de 30 alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y fluoroalcoxi C1-C6;

en donde, en el caso de mas de un Rb, Rb pueden ser identicos o diferentes;

Rc, Rd, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, se seleccionan del grupo que consiste de ciano, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 35 radicales seleccionados de alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilo C1-C6sulfonilo, -Si(R%Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y fluoroalcoxi C1-C6;

o Rc y Rd, juntos con el atomo de nitrogeno al que se unen, forman un anillo heterociclico saturado, parcialmente 40 insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros que pueden contener 1 o 2 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, en donde el anillo heterociclico pueden llevar 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoroalcoxi C1-C4;

Rc1 es hidrogeno o tiene uno de los significados dados para Rc;

Rd1 es hidrogeno o tiene uno de los significados dados para Rd;

45 Re se selecciona del grupo que consiste de halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4; alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, fluoroalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fluoroalquilsulfonilo C1-C6, -Si(Rf)2Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden ser no 50 sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y fluoroalcoxi C1-C6;

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en donde, en el caso de mas de un Re, Re pueden ser identicos o diferentes; Rf, Rg son independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4- alquilo C1-C4, fenilo y bencilo;

Rh, Ri, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, se seleccionan del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4; alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -Si(Rf)2Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquilo C1-C6)amino y di-(alquilo C1- C6)amino;

m es 1 o 2, en donde, en el caso de varias ocurrencias, m puede ser identico o diferente; n es 0, 1 o 2; en donde, en el caso de varias ocurrencias, n puede ser identico o diferente; r es 0, 1, 2, 3 o 4;

M+ es un cation o equivalente de cation que compensan la carga del carboxilato; que comprende las etapas de

i) desprotonar un compuesto de la formula (II)

imagen2

en el que las variables R1, R2 y r son cada una como se definio anteriormente, con una base organica de magnesio que tiene un magnesio unido a carbono; y

ii) someter el producto obtenido en la etapa (i) a una carboxilacion al hacer reaccionarlo con dioxido de carbono o un equivalente de dioxido de carbono, para obtener un compuesto de la formula (I-A).

Un aspecto adicional de la presente invencion se relaciona con un proceso para preparar un compuesto 1H-pirazol - 5- carboxilato N sustituido de la formula (I-A) como se describe aqul, en donde el compuesto carboxilato de la formula I-A se convierte adicionalmente en una etapa (ii-a) al compuesto de cloruro de carbonilo correspondiente de la formula (I):

imagen3

en el que las variables R1, R2 y r son cada uno como se define aqul.

Un aspecto adicional de la presente invencion se relaciona con un proceso para preparar un compuesto 1H-pirazol - 5- carboxilato N sustituido de la formula (I-A) como se describe aqul, en donde el compuesto carboxilato de la formula I-A se convierte adicionalmente en una etapa (ii-b) al compuesto acido correspondiente (I-B):

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imagen4

en el que las variables R1, R2 y r son cada una como se define aqul, y en donde el compuesto de acido (I-B) se convierte opcionalmente adicionalmente en una etapa (ii-c) al compuesto de cloruro de carbonilo correspondiente (I):

imagen5

en el que las variables R1, R2 y r son cada uno como se define aqul.

Los procesos precedentes de la invention se asocian con una serie de ventajas ya que superan los resultados mencionados anteriormente de los procesos de la tecnica anterior. Por ejemplo, el proceso de acuerdo con la invencion permite la preparation de compuestos 1H-pirazol -5- carboxilato N sustituidos de la formula (I-A) de hecho en una etapa de proceso, debido a que el intermedio desprotonado obtenido despues de la etapa de reaction i) se convierte in-situ sin previa elaboration o purification en el producto de la formula (l-A). Los procesos de la invencion adicionalmente permiten la preparacion de los compuestos de cloruro de 1H-pirazol- 5-carbonilo N sustituidos de la formula (I) por medio de intermedios utiles de la formula l-A respectivamente l-A e IB. El intermedio de la formula l-A se puede aislar o se puede convertir adicionalmente directamente a un compuesto de la formula I o a un compuesto de la formula I-B, con o sin previa elaboracion o purificacion. El intermedio de la formula I-B se puede convertir a un compuesto de la formula I con o sin previa elaboracion o purificacion. Si los procesos son sin etapas de elaboracion o purificacion, la preparacion de compuestos de cloruro de carbonilo de la formula (I) se hace de hecho en una etapa de proceso. Esto evita perdidas durante elaboracion o purificacion, y esto tambien ahorra tiempo, recursos y/o energla. Tambien, despues de la termination de la conversion de cloruro acido se puede aislar facilmente y se purifica mediante medios de un protocolo simple que incluye cristalizacion y evaporation de solvente para retirar subproductos indeseados. Adicionalmente, la etapa de desprotonacion se lleva a cabo con un reactivo Grignard economico, que permite conversiones selectivas y de alto rendimiento a temperaturas moderadas que se pueden llevar a cabo en forma segura y suave a una escala industrial.

Las ventajas de los procesos de la presente invencion son aquellos procesos que pueden correr a temperaturas moderadas y con reactivos seguros y economicos, que es favorable en vista de costes y aspectos de seguridad. Los rendimientos son de manera general altos, y que estos son solo pocos subproductos, que ahorra tiempo, recursos y energla. Debido a estas propiedades, los procesos son por lo tanto adecuados para una escala industrial, que es una ventaja adicional.

Un aspecto adicional de la invencion se relaciona con un proceso para preparar un compuesto sulfimina de la formula (VI)

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en el que

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R1, R2 y r son cada uno como se define aqul y en las reivindicaciones;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halogeno, ciano, azido, nitro, -SCN, SF5, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6,

alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, en donde los ultimos ocho radicales mencionados se pueden sustituir por uno o mas radicales Ra, -Si(Rf)2Rg, -ORb1, -OS(O)nRb1, SRb1 -S(O)mRb1, -S(O)nN(Rc1)Rd1, -N(Rc1)Rd1, -N(Rc1)C(=O)Ra, -

C(=O)Ra, -C(=O)ORb1, -C(=S)Ra, -C(=S)ORb1, -C(=NRc1)Ra, -C(=O)N(Rc1)Rd1, -C(=S)N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede sustituir por uno o mas radicales Re;

R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno; ciano; alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C10, haloalquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquinilo C2-C10, en donde los

ultimos ocho radicales se pueden sustituir opcionalmente por uno o mas radicales Ra; -N(Rc1)Rd1; -Si(Rf)2Rg; -ORb1; - SRb1; -S(O)mRb1; -S(O)nN(Rc1)Rd1; -C(=O)Ra; -C(=O)ORb1; -C(=O)N(Rc1)Rd1; -C(=S)Ra; -C(=S)ORb1; -C(=S)N(Rc1)Rd1; -C(=NRc1)Ra; fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re; y un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede sustituir por uno o mas radicales Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C10, haloalquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquinilo C2-C10, en donde los ultimos ocho radicales se pueden sustituir opcionalmente por uno o mas radicales

Ra;

o R6 y R7 juntos representan una cadena de alquileno C2-C7, alquenileno C2-C7 o alquinileno C6-C9 formando juntos con el atomo de azufre al que se une un anillo saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros, en donde 1 a 4 de los grupos CH2 en la cadena alquileno C2-C7 o 1 a 4 de cualquiera de los grupos CH2 o CH en la cadena alquenileno C6-C7 o 1 a 4 de cualquiera de los grupos CH2 en la cadena alquinileno C6-C9 se puede reemplazar por 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C=O, C=S, O, S, N, NO, SO, SO2 y NH, y en donde los atomos de carbono y/o nitrogeno en la cadena alquileno C2-C7, alquenileno C2-C7 o alquinileno C6-C9 se pueden sustituir con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halogeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6,

haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6; dichos sustituyentes son identicos o diferentes uno del otro si esta presente mas de un sustituyente;

Ra, Rc1, Rd1, Re, Rf, Rg, m y n son cada uno como se define aqul y en las reivindicaciones;

Rb1 es hidrogeno o tiene uno de los significados dados aqul y en las reivindicaciones para Rb; y t es 0 o 1;

que comprende proporcionar un compuesto de la formula (I) por un proceso definido aqul y en las reivindicaciones y posteriormente la etapa de

iii) hacer reaccionar el compuesto de la formula (I) con un compuesto de la formula (VII)

imagen7

en el que las variables R3, R4, R5, R6, R7 y t son cada uno como se definio anteriormente, opcionalmente en la presencia de una base, para obtener un compuesto de la formula VI.

En el contexto de la presente invencion, los terminos utilizados genericamente cada uno se definen como sigue:

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El prefijo Cx-Cy se refiere en el caso particular al numero de posibles atomos de carbono.

El termino “halogeno” denota en cada caso fluor, bromo, cloro o yodo, en particular fluor, cloro o bromo.

El termino “parcialmente o completamente halogenado” se tomara como una media de 1 o mas, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 o todos los atomos de hidrogeno de un radical dado se ha reemplazado por un atomo de halogeno, en particular por fluor o cloro.

El termino “alquilo” como se utiliza aqul (y en las unidades estructurales alquilo de otros grupos que comprenden un grupo alquilo, por ejemplo alcoxi, alquilocarbonilo, alquiltio, alquilosulfinilo, alquilosulfonilo y alcoxialquilo) denota en cada caso un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene usualmente de 1 a 10 atomos de carbono, frecuentemente de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 atomos de carbono y en particular de 1 a 3 atomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, nbutilo, 2-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2- dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 1,1- dimetilpropilo, 1,2- dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1- dimetilbutilo, 1,2- dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2- trimetilpropilo, 1,2,2 -trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, n-heptilo, 1- metilhexilo, 2-metilhexilo, 3- metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1 -etilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, noctilo, 1 -metiloctilo, 2-metilheptilo, 1- etilhexilo, 2-etilhexilo, 1,2- dimetilhexilo, 1 -propilpentilo y 2-propilpentilo.

El termino “alquileno” (o alcanodiilo) como se utiliza aqul en cada caso denota un radical alquilo como se definio anteriormente, en donde un atomo de hidrogeno en cualquier posicion de la estructura de carbono se reemplaza por un sitio de union adicional, formando de esta manera una unidad estructural bivalente.

El termino “haloalquilo” como se utiliza aqul (y en las unidades estructurales haloalquilo de otros grupos que comprenden un grupo haloalquilo, por ejemplo haloalcoxi y haloalquiltio) denota en cada caso un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene usualmente de 1 a 10 atomos de carbono, frecuentemente de 1 a 6 atomos de carbono, en donde los atomos de hidrogeno de este grupo se reemplazan parcialmente o totalmente con atomos de halogeno. Las unidades estructurales haloalquilo preferidas se seleccionan de haloalquilo C1-C4, mas preferiblemente de haloalquilo C1-C2, mas preferiblemente de halometilo, en particular de fluoroalquilo C1-C2 tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2- difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, pentafluoroetilo, y similares.

El termino “fluoroalquilo”, como se utiliza aqul (y en las unidades fluoroalquilo de fluoroalcoxi, fluoroalquiltio, fluoroalquilosulfinilo y fluoroalquilosulfonilo) denota en cada caso grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tiene usualmente de 1 a 10 atomos de carbono, frecuentemente de 1 a 6 atomos de carbono y en particular 1 a 4 atomos de carbono, en donde los atomos de hidrogeno de este grupo se reemplazan parcialmente o totalmente con atomos de fluor. Ejemplos de los mismos son fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2- difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1- ilo, 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo,

heptafluoroisopropilo, 1 -fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, fluoro-tert-butilo y similares.

El termino “cicloalquilo” como se utiliza aqul (y en las unidades estructurales cicloalquilo de otros grupos que comprenden un grupo cicloalquilo, por ejemplo cicloalcoxi y cicloalquiloalquilo) denota en cada caso un radical cicloalifatico mono o biclclico que tiene usualmente de 3 a 10 atomos de carbono, 3 a 8 atomos de carbono o 3 a 6 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, y biciclo[2.2.2]octilo.

El termino “halocicloalquilo” como se utiliza aqul (y en las unidades estructurales halocicloalquilo de otros grupos que comprenden un grupo halocicloalquilo, por ejemplo halocicloalquilometilo) denota en cada caso un radical cicloalifatico mono o biclclico que tiene usualmente de 3 a 10 atomos de carbono, 3 a 8 atomos de carbono o 3 a 6 atomos de carbono, en donde por lo menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 de los atomos de hidrogeno se reemplazan por halogeno, en particular por fluor o cloro. Ejemplos son 1- y 2-fluorociclopropilo, 1,2- , 2,2- y 2,3- difluorociclopropilo, 1,2,2 -trifluorociclopropilo, 2,2,3,3-tetrafluorociclopropilo, 1- y 2-clorociclopropilo, 1,2- , 2,2- y 2,3- diclorociclopropilo, 1,2,2 -triclorociclopropilo, 2,2,3,3-tetraclorociclopropilo, 1-,2- y 3-fluorociclopentilo, 1,2- , 2,2- , 2,3, 3,3-, 3,4-, 2,5-difluorociclopentilo, 1-,2- y 3-clorociclopentilo, 1,2- , 2,2- , 2,3-, 3,3-, 3,4-, 2,5-diclorociclopentilo y similares.

El termino “fluorocicloalquilo” como se utiliza aqul, denota un radical halocicloalquilo, como se definio anteriormente, en donde uno o mas atomos de halogeno son atomos de fluor.

El termino “alquenilo” como se utiliza aqul denota en cada caso un radical de hidrocarburo insaturado unico que tiene usualmente 2 a 10, preferiblemente 2 a 4 atomos de carbono, por ejemplo vinilo, alil (2-propen-1-ilo), 1-propen-

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1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalil (2- metilprop-2-en-1-ilo), 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4- penten-1-ilo, 1 -metilbut-2-en-1 -ilo, 2- etilprop-2-en-1-ilo y similares.

El termino “alquenileno” (o alcanodiilo) como se utiliza aqul en cada caso denota un radical alquenilo como se definio anteriormente, en donde un atomo de hidrogeno en cualquier posicion de la estructura de carbono se reemplaza por un sitio de union adicional, formando de esta manera una unidad estructural bivalente.

El termino “haloalquenilo” como se utiliza aqul, que tambien se puede expresar como “alquenilo que se puede sustituir por halogeno”, y las unidades estructurales haloalquenilo en haloalquenilooxi, haloalquenilocarbonilo y similares se refiere a radicales de hidrocarburo insaturados de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 (“haloalquenilo C2-C10”) o 2 a 6 (“haloalquenilo C2-C6-”) atomos de carbono y un enlace doble en cualquier posicion, en donde algunos o todos los atomos de hidrogeno en estos grupos se reemplazan por atomos de halogeno como se menciono anteriormente, en particular fluor, cloro y bromo, por ejemplo clorovinilo, cloroalilo y similares.

El termino “fluoroalquenilo” como se utiliza aqul, denota un radical haloalquenilo, como se definio anteriormente, en donde uno o mas atomos de halogeno son atomos de fluor.

El termino “alquinilo” como se utiliza aqul denota radicales de hidrocarburo insaturados de cadena recta o ramificada que tiene usualmente 2 a 10, frecuentemente 2 a 6, preferiblemente 2 a 4 atomos de carbono y uno o dos enlaces triples en cualquier posicion, por ejemplo etinilo, propargilo (2-propi n-1-ilo), 1 -propin-1 -ilo, 1-metilprop-2-in-1-ilo), 2- butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo, 1 -pentin-1-ilo, 3-pentin-1- ilo, 4-pentin-1-ilo, 1 -metilbut-2-in-1 -ilo, 1-etilprop-2-in-1-ilo y similares.

El termino “alquinileno” (o alquinediilo) como se utiliza aqul en cada caso denota un radical alquinilo como se definio anteriormente, en donde un atomo de hidrogeno en cualquier posicion de la estructura de carbono se reemplaza por un sitio de union adicional, formando de esta manera una unidad estructural bivalente.

El termino “haloalquinilo” como se utiliza aqul, que tambien se expresa como “alquinilo que se puede sustituir por halogeno”, se refiere a radicales de hidrocarburo insaturados de cadena recta o ramificada que tienen usualmente 3 a 10 atomos de carbono, frecuentemente 2 a 6, preferiblemente 2 a 4 atomos de carbono, y uno o dos enlaces triples en cualquier posicion (como se menciono anteriormente), en donde algunos o todos atomos de hidrogeno en estos grupos se reemplazan por atomos de halogeno como se menciono anteriormente, en particular fluor, cloro y bromo.

El termino “alcoxi” como se utiliza aqul denota en cada caso un grupo alquilo de cadena recta o ramificada usualmente que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, frecuentemente de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 atomos de carbono, que se une al resto de la molecula por medio de un atomo de oxlgeno. Ejemplos de un grupo alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butiloxi, 2-butiloxi, iso-butiloxi, tert-butiloxi, y similares.

El termino “haloalcoxi” como se utiliza aqul denota en cada caso un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada, como se definio anteriormente, que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, frecuentemente de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 atomos de carbono, en donde los atomos de hidrogeno de este grupo se reemplazan parcialmente o totalmente con atomos de halogeno, en particular atomos de fluor. Las unidades estructurales de haloalcoxi preferidas incluyen haloalcoxi C1-C4, en particular halometoxi, y tambien en particular fluoroalcoxi C1-C2, tal como fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2- fluoroetoxi, 2,2- difluoroetoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2,2- difluoro-etoxi, 2,2- dicloro- 2- fluoretoxi, 2,2,2- tricloroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.

El termino “alcoxi-alquilo” como se utiliza aqul denota en cada caso alquilo usualmente que comprende 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 atomos de carbono, en donde 1 atomo de carbono lleva un radical alcoxi usualmente que comprende 1 a 10, frecuentemente 1 a 6, en particular 1 a 4, atomos de carbono como se definio anteriormente. Ejemplos son CH2OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetilo, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, (1- metilpropoxi) -metilo, (2-metilpropoxi) metilo, CH2-OC(CH3)3, 2-(metoxi) etilo, 2-(etoxi) etilo, 2-(n-propoxi) -etilo, 2-(1- metiletoxi) -etilo, 2-(n-butoxi) etilo, 2-(1-metilpropoxi) -etilo, 2-(2-metilpropoxi) -etilo, 2-( 1, 1 -dimetiletoxi) -etilo, 2- (metoxi) -propilo, 2-(etoxi) -propilo, 2-(n-propoxi) -propilo, 2-(1-metiletoxi) -propilo, 2-(n-butoxi) -propilo, 2-(1- metilpropoxi) -propilo, 2-(2-metilpropoxi) -propilo, 2-(1, 1 -dimetiletoxi) - propilo, 3-(metoxi) -propilo, 3-(etoxi) -propilo, 3-(n-propoxi) -propilo, 3-(1-metiletoxi) -propilo, 3-(n-butoxi) - propilo, 3-(1-metilpropoxi) -propilo, 3-(2-metilpropoxi) - propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi) -propilo, 2-(metoxi) -butilo, 2-(etoxi) -butilo, 2-(n-propoxi) -butilo, 2-(1-metiletoxi) -butilo, 2- (n-butoxi) -butilo, 2-(1-metilpropoxi) -butilo, 2-(2 -metil- propoxi) -butilo, 2-(1, 1 -dimetiletoxi) -butilo, 3-(metoxi) -butilo, 3-(etoxi) -butilo, 3-(n-propoxi) -butilo, 3-(1-metiletoxi) - butilo, 3-(n-butoxi) -butilo, 3-(1-metilpropoxi) -butilo, 3-(2- metilpropoxi) -butilo, 3-(1, 1 -dimetiletoxi) -butilo, 4-(metoxi) -butilo, 4-(etoxi) -butilo, 4-(n-propoxi) -butilo, 4-(1- metiletoxi) -butilo, 4-(n-butoxi) -butilo, 4-(1-metilpropoxi) - butilo, 4-(2-metilpropoxi) -butilo, 4-(1, 1 -dimetiletoxi) -butilo y similares.

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El termino “fluoroalcoxi-alquilo” como se utiliza aqul denota en cada caso alquilo como se definio anteriormente, usualmente que comprende 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 atomos de carbono, en donde 1 atomo de carbono lleva un radical fluoroalcoxi como se definio anteriormente, usualmente que comprende 1 a 10, frecuentemente 1 a 6, en particular 1 a 4, atomos de carbono como se definio anteriormente. Ejemplos son fluorometoximetilo, difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, 1-fluoroetoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, 1,1- difluoroetoximetilo, 1,2- difluoroetoximetilo, 2,2- difluoroetoximetilo, 1,1,2- trifluoroetoximetilo, 1,2,2 -

trifluoroetoximetilo, 2,2,2- trifluoroetoximetilo, pentafluoroetoximetilo, 1 -fluoroetoxi-1-etilo, 2-fluoroetoxi-1-etilo, 1,1- difluoroetoxi-1-etilo, 1,2- difluoroetoxi-1-etilo, 2,2- difluoroetoxi-1-etilo, 1,1,2- trifluoroetoxi-1-etilo, 1,2,2 -trifluoroetoxi-

1- etilo, 2,2,2- trifluoroetoxi-1-etilo, pentafluoroetoxi-1-etilo, 1-fluoroetoxi-2-etilo, 2-fluoroetoxi-2- etilo, 1, 1 -difluoroetoxi-

2- etilo, 1,2- difluoroetoxi-2-etilo, 2,2- difluoroetoxi-2-etilo, 1,1,2- trifluoroetoxi-2-etilo, 1,2,2 -trifluoroetoxi-2-etilo, 2,2,2- trifluoroetoxi-2-etilo, pentafluoroetoxi-2-etilo, y similares.

El termino “alquiltio” (tambien alquilosulfanilo o alquilo-S-)” como se utiliza aqul denota en cada caso un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada uno como se definio anteriormente, usualmente que comprende 1 a 10 atomos de carbono, frecuentemente que comprende 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 atomos de carbono, que se une por medio de un atomo de azufre a cualquier posicion en el grupo alquilo. Ejemplos son metiltio, etiltio, n-propiltio, iso-propiltio, n-butiltio, 2-butiltio, iso-butiltio, tert-butiltio, y similares.

El termino “haloalquiltio” como se utiliza aqul se refiere a un grupo alquiltio como se definio anteriormente en donde los atomos de hidrogeno son parcialmente o completamente sustituidos por fluor, cloro, bromo y/o yodo. Ejemplos son fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 1 -fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2- difluoroetiltio, 2,2,2- trifluoroetiltio,

2- cloro-2-fluoroetiltio, 2-cloro-2,2- difluoro-etiltio, 2,2- dicloro-2-fluoretiltio, 2,2,2- tricloroetiltio, pentafluoroetiltio y similares.

Los terminos “alquilosulfinilo” y “S(O)n-alquilo” (en donde n es 1) son equivalentes y, como se utiliza aqul, denotan un grupo alquilo, como se definio anteriormente, unido mediante un grupo sulfinilo [S(O)]. Por ejemplo, el termino “alquilsulfinilo C1-C6” se refiere a un grupo alquilo C1-C6, como se definio anteriormente, unido por medio de un grupo sulfinilo [S(O)]. Ejemplos son metilsulfinilo, etilsulfinilo, npropilsulfinilo, 1-metiletilsulfinilo (isopropilsulfinilo), butilsulfinilo, 1 -metilpropilsulfinilo (sec-butilsulfinil), 2-metilpropilsulfinilo (isobutilsulfinil), 1, 1 -dimetiletilsulfinilo (tert- butilsulfinil), pentilsulfinilo, 1 -metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 1, 1 -dimetilpropilsulfinilo, 1,2- dimetilpropilsulfinilo, 2,2- dimetilpropilsulfinilo, 1- etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2- metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1, 1 -dimetilbutilsulfinilo, 1,2- dimetilbutilsulfinilo, 1,3- dimetilbutilsulfinilo, 2,2- dimetilbutilsulfinilo, 2,3- dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1-etilbutilsulfinilo, 2- etilbutilsulfinilo, 1,1,2- trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2 -trimetilpropilsulfinilo, 1 -etil-1 -metilpropilsulfinilo y 1 -etil-2- metilpropilsulfinilo.

Los terminos “alquilosulfonilo” y “S(O)n-alquilo” (en donde n es 2) son equivalentes y, como se utiliza aqul, denotan un grupo alquilo, como se definio anterio0rmente, unido por medio de un grupo sulfonilo [S(O)2]. Por ejemplo, el termino “alquilsulfonilo C1-C6” se refiere a un grupo alquilo C1-C6, como se definio anteriormente, unido por medio de un grupo sulfonilo [S(O)2]. Ejemplos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, 1-metiletilsulfonilo (isopropilsulfonil), butilsulfonilo, 1 -metilpropilsulfonilo (sec-butilsulfonil), 2- metilpropilsulfonilo (isobutilsulfonil), 1,1- dimetiletilsulfonilo (tert-butilsulfonil), pentilsulfonilo, 1 -metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 1,1- dimetilpropilsulfonilo, 1,2- dimetilpropilsulfonilo, 2,2- dimetilpropilsulfonilo, 1 -etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1- metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1,1-dimetilbutilsulfonilo, 1,2- dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2- dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2- trimetilpropilsulfonilo, 1,2,2 -trimetilpropilsulfonilo, 1 -etil-1- metilpropilsulfonilo y 1 -etil-2-metilpropilsulfonilo.

El termino “alquilamino” como se utiliza aqul denota en cada caso un grupo -NHR, en donde R es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada usualmente que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 atomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilamino son metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, 2- butilamino, iso-butilamino, tertbutilamino, y similares.

El termino “dialquilamino” como se utiliza aqul denota en cada caso un grupo NRR', en donde R y R', independientemente uno del otro, son un grupo alquilo de cadena recta o ramificada cada usualmente que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 atomos de carbono. Ejemplos de un grupo dialquilamino son dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, metil-etil-amino, metil-propil-amino, metil-isopropilamino, metil- butil-amino, metil-isobutil-amino, etil-propil- amino, etil-isopropilamino, etilbutil-amino, etil-isobutil-amino, y similares.

El sufijo “-carbonilo” en un grupo denota en cada caso que el grupo se une al resto de la molecula por medio de un grupo carbonilo C=O. Este es el caso por ejemplo en alquilocarbonilo, haloalquilocarbonilo, alcoxicarbonilo y haloalcoxicarbonilo.

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El termino “arilo” como se utiliza aqul se refiere a un radical de hidrocarburo aromatico mono, bi o triclciico que tiene 6 a 14 atomos de carbono. Ejemplos de los mismos comprenden fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antracenilo y fenantrenilo. Arilo es preferiblemente fenilo o naftilo y especialmente fenilo.

El termino “anillo carboclclico saturado de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8 miembros” como se utiliza aqul se refiere a anillos carboclclicos, que son monoclclicos y completamente saturados. Ejemplos de dichos anillos incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano y similares.

Los terminos “anillo carboclclico parcialmente insaturado de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8 miembros “ y “anillo carboclclico parcialmente insaturado de 5 u 6 miembros “ se refieren a anillos carboclclicos, que son monoclclicos y tienen uno o mas grados de insaturacion. Ejemplos de dichos anillos incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno y similares.

El termino “anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo” [en donde “completa/completamente insaturado” incluye tambien “aromatico”] como se utiliza aqul denota radicales monoclclicos, los radicales monoclclicos son saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados (que incluyen aromaticos). El anillo heteroclclico se puede unir al resto de la molecula por medio de un miembro del anillo de carbono o por medio de un miembro del anillo de nitrogeno.

Ejemplos de un anillo heteroclclico saturado de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 miembros incluyen: oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofurano- 2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirazolidin- 3-ilo, pirazolidin-4-ilo, pirazolidin -5- ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-4- ilo, oxazolidin -5- ilo, isoxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-4-ilo, isoxazolidin -5- ilo, tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolidin - 5- ilo, isotiazolidin-3- ilo, isotiazolidin-4-ilo, isotiazolidin -5- ilo, 1,2,4-oxadiazolidin-3-ilo, 1,2,4-oxadiazolidin -5- ilo,

1.2.4- tiadiazolidin-3-ilo, 1,2,4- tiadiazolidin -5- ilo, 1,2,4-triazolidin-3-ilo, 1,3,4-oxadiazolidin-2-ilo, 1,3,4-tiadiazolidin-2- ilo, 1,3,4-triazolidin-2-ilo, 2-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropi ranilo, 1,3-dioxan -5- ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, hexahidropiridazin- 3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin- 5-ilo, piperazin-2-ilo, 1,3,5-hexahidrotriazin-2-il y 1,2,4-hexahidrotriazin-

3-ilo, morpholin-2-ilo, morfolin-3-ilo, tiomorfolin- 2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, 1-oxotiomorfolin-2-ilo, 1-oxotiomorfolin-3-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-2-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin- 3-ilo, azepan-1-, -2-, -3- o -4-ilo, oxepan-2-, -3-, -4- o -5- ilo, hexahidro-1,3-diazepinilo, hexahidro-1,4- diazepinilo, hexahidro-1,3-oxazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, hexahidro-1,3-dioxepinilo, hexahidro-1,4-dioxepinilo y similares. Ejemplos de un anillo heteroclclico parcialmente insaturado de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 miembros incluyen: 2,3-dihidrofur- 2-ilo, 2,3-dihidrofur-3-ilo, 2,4-dihidrofur-2-ilo, 2,4- dihidrofur-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2-ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,4-dihidrotien- 2-ilo, 2,4-dihidrotien-3-ilo, 2-pirrolin-2-ilo, 2- pirrolin-3-ilo, 3-pirrolin-2-ilo, 3-pirrolin-3-ilo, 2-isoxazolin-3-ilo, 3- isoxazolin-3-ilo, 4-isoxazolin-3-ilo, 2-isoxazolin-4-ilo,

3-isoxazolin-4-ilo, 4-isoxazolin-4-ilo, 2-isoxazolin -5- ilo, 3-isoxazolin -5- ilo, 4-isoxazolin -5- ilo, 2-isotiazolin-3-ilo, 3- isotiazolin-3-ilo, 4-isotiazolin-3-ilo, 2-isotiazolin-4-ilo, 3-isotiazolin-4-ilo, 4- isotiazolin-4-ilo, 2-isotiazolin -5- ilo, 3- isotiazolin -5- ilo, 4-isotiazolin -5- ilo, 2,3-dihidropirazol-1-ilo, 2,3-dihidropirazol- 2-ilo, 2,3-dihidropirazol-3-ilo, 2,3- dihidropirazol-4-ilo, 2,3-dihidropirazol -5- ilo, 3,4-dihidropirazol-1-ilo, 3,4-dihidropirazol- 3-ilo, 3,4-dihidropirazol-4-ilo,

3.4- dihidropirazol -5- ilo, 4,5-dihidropirazol-1-ilo, 4,5-dihidropirazol-3-ilo, 4,5-dihidropirazol- 4-ilo, 4,5-dihidropirazol -5- ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrooxazol-4-ilo, 2,3-dihidrooxazol- 5-ilo, 3,4-dihidrooxazol- 2-ilo, 3,4-dihidrooxazol-3-ilo, 3,4-dihidrooxazol-4-ilo, 3,4-dihidrooxazol -5- ilo, 3,4-dihidrooxazol- 2-ilo, 3,4- dihidrooxazol-3-ilo, 3,4-dihidrooxazol-4-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-di- o tetrahidropiridinilo, 3-di- o tetrahidropiridazinilo, 4-di- o tetrahidropiridazinilo, 2-di- o tetrahidropirimidinilo, 4-di- o tetrahidropirimidinilo, 5-di- o tetrahidropirimidinilo, di- o tetrahidropirazinilo, 1,3,5-di- o tetrahidrotriazin-2-ilo, 1,2,4-di- o tetrahidrotriazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro[1H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5- , -6- o -7-ilo, 3,4,5,6-tetrahidro[2H]azepin-2-, -3-, -4-, -5- , -6- o -7-ilo, 2,3,4,7-tetrahidro[1H]azepin-1-, - 2-, -3-, -4-, -5- , -6- o -7-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro[1H]azepin-1-, -2-, -3-, -4-, -5- , -6- o -7- ilo, tetrahidrooxepinilo, tal como 2,3,4,5-tetrahidro[1H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5- , -6- o -7-ilo, 2,3,4,7-tetrahidro[1H]oxepin- 2-, -3-, -4-, -5- , -6- o -7-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro[1H]oxepin-2-, -3-, -4-, -5- , -6- o -7-ilo, tetrahidro-1,3-diazepinilo, tetrahidro- 1,4-diazepinilo, tetrahidro-1,3-oxazepinilo, tetrahidro-1,4-oxazepinilo, tetrahidro-1,3-dioxepinilo y tetrahidro-1,4-dioxepinilo.

Un anillo heteroclclico completamente insaturado de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 miembros (que incluye aromatico) es por ejemplo un anillo heteroclclico de 5- o 6 miembros completamente insaturado (que incluye aromatico). Ejemplos son: 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 4-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5- tiazolilo, 4-isotiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1,3,4-triazol-2- ilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridazinilo, 4- piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo y 2- pirazinilo.

El termino “un anillo carboclclico o heteroclclico saturado o parcialmente insaturado de 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo” como se utiliza aqul denota un sistema de anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como se definio anteriormente, con la excepcion de los sistemas de anillo completamente insaturados.

Las observaciones hechas adelante se relacionan con las realizaciones preferidas de las variables de los compuestos de las formulas (I), (I-A), (I-B), (II), (VI) y (VII) que son validas por si mismas as! como tambien preferiblemente en combinacion entre si con cada uno de los compuestos de la formula (I), (I-A) y (I-B) as! como tambien se relacionan con los metodos de acuerdo con la invencion.

5 En los compuestos de las formulas (I), (I-A), (I-B), (II) y (VI), R1 es preferiblemente un grupo de retiro de electrones y se selecciona preferiblemente de halogeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, CBrF2, cicloalquilo C5-C6, fluorocicloalquilo C5-C6, alquenilo C2-C4, fluoroalquenilo C2-C4, en donde los seis ultimos radicales mencionados se pueden sustituir por 1, 2 o 3 radicales Ra; -ORb, -SRb, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2 o 3 radicales Re, y un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o aromatico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 10 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede sustituir por 1, 2 o 3 radicales Re. En una realizacion especlfica, R1 es como se define aqul y en las reivindicaciones, con la condition, que no es CBrF2.

Mas preferiblemente R1 se selecciona de halogeno, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoroalcoxi C1-C4- alquilo C1- C4, particularmente se selecciona de halogeno, CF3, CHF2 y metoxi, y especlficamente de CF3 y CHF2.

15 En los compuestos de las formulas (I), (I-A), (I-B), (II) y (VI), cada R2 preferiblemente se selecciona independientemente de halogeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C6, fluorocicloalquilo C5-C6, alquenilo C2-C4, fluoroalquenilo C2-C4, en donde los seis ultimos radicales mencionados se pueden sustituir por uno o mas radicales Ra; -0Rb, -SRb, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2 o 3 radicales Re, y un anillo heteroclcilo saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 20 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede sustituir por 1, 2 o 3 radicales Re.

Mas preferiblemente cada R2 se selecciona independientemente de halogeno y halometilo, en particular de halogeno y CF3 y especlficamente R2 es cloro.

En los compuestos de las formulas (I), (I-A), (I-B), (II) y (VI), r es preferiblemente 1, 2 o 3 y especialmente 25 preferiblemente 1. Cuando r es 1, R2 esta preferiblemente ubicado en la position 3 de la unidad estructural piridilo

del compuesto de las formulas I, I-A, I-B, II o VI, es decir se une al atomo de carbono del anillo de la unidad

estructural piridilo que es Orto en el enlace pirazol.

En los compuestos de la formula (I-A), M+ es un cation o equivalente de cation que compensan la carga del carboxilato anionico. Debido a la base utilizada, M+ comprendera de manera general un cation de magnesio. Sin 30 embargo, si se desarrollar la reaction en la presencia de una sal o aditivo similar a sal que comprende otro cation,

M+ por lo menos se puede remplazar parcial o completamente mediante un cation diferente, tal como un metal alcalino o un cation de metal alcalinoterreo, que es diferente de un cation de magnesio. Preferiblemente, M+ es un cation de metal, en particular un cation de metal alcalino o de metal alcalinoterreo, en particular, Li+, Na+, Ka+, (Mg2+)/2, (Ca2+)/2. Debido a los reactivos empleados, los cationes Mg estan presentes en la mezcla de reaccion. 35 Preferiblemente, M+ es un cation o equivalente de cation que compensa la carga del carboxilato y que comprende Mg, es decir un cation de magnesio. Preferiblemente, M+ comprende un cation de magnesio, en particular un cation de magnesio, seleccionado de (Mg2+)/2, (MgBr+) o (MgCl+). Especialmente M+ es (Mg2+)/2, (MgBr+) o (MgCl+). En una realizacion especlfica, M+ es (Mg2+)/2.

Los compuestos acidos de la formula (I-B) se conocen, por ejemplo de los documentos WO 02/070483 o 40 WO03/015519, en donde se obtienen despues de reaccion con bases organicas de litio, por ejemplo LDA. Los

compuestos de carboxilato correspondientes de la formula (I-A) no se han aislado ni descrito. En la mezcla de elaboration de producto crudo, uno puede asumir que puede estar presente el carboxilato. Sin embargo, el carboxilato luego esta presente en la forma de su sal de litio, debido a la naturaleza de los reactivos empleados.

Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invencion se relaciona con un compuesto de la formula I-A:

imagen8

en el que las variables R1, R2 y r son cada uno como se define aqul y en las reivindicaciones, y en el que

M+ es un cation o equivalente de cation que compensan la carga del carboxilato y que comprende magnesio en particular un cation de magnesio, seleccionado de (Mg2+)/2, (MgBr+) o (MgCl+). Especialmente M+ en la formula I-A es (Mg2+)/2, (MgBr+) o (MgCl+).

En los compuestos de las formulas (VI) y (VII), R3 y R4 son preferiblemente, independientemente uno del otro, 5 seleccionados de halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C6, halocicloalquilo C5-C8, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4. en donde los seis ultimos radicales mencionados se pueden sustituir por uno o mas radicales Ra; -ORb1, -OS(O)nRb1, SRb1, -N(Rc1)Rd1, -C(=O)Ra, fenilo que se puede sustituir por 1, 2 o 3 radicales Re, y un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturados de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico 10 se puede sustituir por 1,2 o 3 radicales Re.

Mas preferiblemente R3 y R4 se seleccionan independientemente de halogeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1- C4. Particularmente preferido R3 se selecciona de halogeno, metilo y halometilo, especlficamente de cloro, bromo, metilo, CF3 y CHF2, y R4 se selecciona de halogeno, ciano, metilo y halometilo, especlficamente de cloro, bromo, ciano, CF3 y CHF2.

15 En los compuestos de las formulas (VI) y (VII), R5 se selecciona preferiblemente de hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, halocicloalquilo C5-C6, en donde los ultimos cuatro radicales se pueden sustituir opcionalmente por uno o mas radicales Ra; -C(=O)Ra; fenilo que se puede sustituir por 1, 2 o 3 radicales Re; y un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede 20 sustituir por 1, 2 o 3 radicales Re.

Mas preferiblemente cada R5 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y -C(=O) - alquilo C1-C4, en particular de hidrogeno, alquilo C1-C3 y halometilo, y especlficamente R5 es hidrogeno.

En los compuestos de las formulas (VI) y (VII), t es preferiblemente 0. En los compuestos de las formulas (VI) y (VII), en donde t es 0, R6 y R7 son preferiblemente, independientemente uno del otro, seleccionados de hidrogeno, alquilo 25 C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4-, en donde

los seis ultimos radicales se pueden sustituir opcionalmente por uno o mas radicales Ra; o R6 y R7 juntos representan un alquileno C4-C5 o cadena de alquileno C4-C5 formando juntos con el atomo de azufre al que se une un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, en donde uno de los grupos CH2 en la cadena de alquileno C4-C5 o uno de los grupos CH2 o CH en la cadena de alquileno C4-C5 se puede reemplazar por un grupo 30 seleccionado independientemente de O, S y N y NH, y en donde los atomos de carbono y/o nitrogeno en el alquileno C4-C5 o cadena de alquileno C4-C5 se pueden sustituir con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4.

Mas preferiblemente R6 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o R6 y R7 juntos representan una cadena alquileno C4-C5 formadas juntas con el atomo de azufre al que se une un anillo de 5 o 6 35 miembros. Particularmente R6 y R7 se prefieren cada alquilo C1-C6, o juntos representan una cadena alquileno C4-C5 formada junto con el atomo de azufre al que se une un anillo de 5 o 6 miembros. Mas preferiblemente R6 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, o R6 y R7 juntos representan una cadena de alquileno C4-C5 formada junto con el atomo de azufre al que se une un anillo de 5 o 6 miembros. Particularmente R6 y R7 prefieren cada alquilo C1-C4, o juntos representan una cadena alquileno C4-C5 formada junto con el atomo de 40 azufre al que se une un anillo de 5 o 6 miembros. Particularmente se prefiere, cuando t es 0, R6 y R7 se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo C1-C6, o R6 y R7 juntos representan una cadena alquileno C3-C6 formada junto con el atomo de azufre al que se une un anillo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros. Especlficamente R6 y R7 son cada metilo, isopropilo o etilo, o juntos representan una cadena butileno formada junto con el atomo de azufre al que se une un anillo de 5 miembros.

45 En los compuestos de las formulas (VI) y (VII), en donde t es 1, los significados preferidos de R6 y R7 son los significados preferidos como se describio anteriormente en los compuestos de las formulas (VI) y (VII), en donde t es 0.

En este contexto, las variables Ra, Rb, Rc, Rd, Rb1, Rc1, Rd1, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, m y n, independientemente uno del

otro, tienen preferiblemente uno de los siguientes significados:

50 Ra se selecciona de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fluorocicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4,

fluoroalquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, amino, di-(alquilo C1-C4) -amino, fenilo y un anillo heteroclcilo saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, en donde fenilo y el anillo heteroclclico se puede sustituir por 1, 2 o 3 radicales seleccionados de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C6 y fluorocicloalquilo C5-C6.

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10

15

20

25

30

35

40

45

Mas preferiblemente Ra se selecciona de alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, di-(alquilo C1-C4) -amino, fenilo y un anillo heteroclcilo saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, como miembros del anillo, y en particular seleccionados de alquilo C1-C3 y fluoroalquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

Rb se selecciona de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C6, fluorocicloalquilo C5-C6, alcoxi C1-C4- alquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4- alquilo C1-C4-, fenil- alquilo C1-C4-, fenoxi- alquilo C1-C4- y piridilo- alquilo C1-C4-, en donde fenil y piridilo en los ultimos tres radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de halogeno, sustituyentes alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C2, alcoxi C1-C4 y fluoroalcoxi C1-C2.

Mas preferiblemente Rb se selecciona de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4 y bencilo, y en particular seleccionados de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C2 y bencilo.

Rc, Rd, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, se seleccionan de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C6, fluorocicloalquilo C5-C6, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, fluoroalquiltio C1-C4, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden llevar 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C2, alcoxi C1-C4 y fluoroalcoxi C1-C2-; o Rc y Rd, juntos con el atomo de nitrogeno al que se unen, forman un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que puede contener 1 heteroatomo adicional seleccionado de N, O y S como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico pueden llevar 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4.

Mas preferiblemente Rc, Rd, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, se seleccionan de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4 y bencilo, o Rc y Rd, juntos con el atomo de nitrogeno al que se unen, forman un anillo heteroclclico saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros. En particular, Rc, Rd son, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C2, bencilo, o juntos con el atomo de nitrogeno al que se unen forman un anillo pirrolidina o piperidina.

Rb1 es hidrogeno o tiene uno de los significados preferidos dados para Rc.

Re1 es hidrogeno o tiene uno de los significados preferidos dados para Rc.

Rd1 es hidrogeno o tiene uno de los significados preferidos dados para Rd.

Re se selecciona de halogeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, fluoroalquenilo C2-C4, en

donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C2; alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden llevar 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C2 y fluoroalquilo C1-C2.

Mas preferiblemente Re se selecciona de alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoroalcoxi C1-C4, y en particular de alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, fluoroalcoxi C1-C2.

Rf, Rg son independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, seleccionados de alquilo C1- C4, cicloalquilo C5-C5, C1-C2-alcoxi-C1-C2-alquilo, fenilo y bencilo.

Mas preferiblemente Rf, Rg son independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, seleccionados de alquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C6, bencilo y fenilo, y en particular de alquilo C1-C3, bencilo y fenilo.

Rh, Ri, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, se seleccionan de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, cicloalquilo C5-C6, fluorocicloalquilo C5-C6, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alquilo C1-C3- y fluoroalquilo C1-C3; alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, fenilo, piridilo y fenoxi.

Mas preferiblemente Rh, Ri son independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, seleccionados de hidrogeno, alquilo C1-C3 y fluoroalquilo C1-C2.

m es 1 o 2, en donde, en el caso de varias ocurrencias, m puede ser identico o diferente. Mas preferiblemente m es 2.

n es 1 o 2, en donde, en el caso de varias ocurrencias, n puede ser identico o diferente. Mas preferiblemente n es 2.

5

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20

25

30

35

40

45

50

55

La conversion en la etapa (i) del proceso de acuerdo con el primer aspecto de la invencion para preparar un 1H- pirazol -5- carboxilato N sustituido el compuesto I-A es una desprotonacion del atomo de carbono en la posicion 5 del anillo pirazol del compuesto II, es decir una abstraccion de un proton en dicha posicion. Esta transformacion se efectua al poner en contacto los compuestos de partida que incluyen un compuesto Il y una base, preferiblemente en una solvente y bajo una atmosfera inerte, utilizando dichas condiciones de reaccion.

Para la reaccion de desprotonacion en la etapa (i) del proceso de acuerdo con la presente invencion cualquier base seleccionada de los compuestos organicos de magnesio, y en particular seleccionados de la base organica de magnesio que tiene un magnesio unido a carbono, tal como haluros alquil y cicloalquil magnesio, por ejemplo se pueden utilizar cloruro isopropil magnesio o bromuro isopropil magnesio. Para la reaccion de desprotonacion en la etapa (i) del proceso de acuerdo con la presente invencion, tambien es posible utilizar haluros aril magnesio, en particular haluros fenil magnesio tal como bromuro fenil magnesio y cloruro fenil magnesio.

De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion la base en la etapa (i) en el proceso de la invencion se selecciona de haluros alquil C1-C6 magnesio y haluros cicloalquil C5-C6 magnesio, mas preferiblemente seleccionado de cloruros alquil C1-C4 magnesio, bromuros alquil C1-C4 magnesio, cloruros cicloalquil C5-C6 magnesio y bromuros cicloalquil C5-C6 magnesio, y en particular seleccionado de cloruro metil magnesio, cloruro etil magnesio, cloruro n- propil magnesio, cloruro isopropil magnesio, bromuro metil magnesio, bromuro etil magnesio, bromuro n-propil magnesio, bromuro isopropil magnesio.

La base empleada en la etapa (i) se utiliza de manera general en una cantidad de 0.8 a 3.5 mol, mas preferiblemente de 1.0 a 3.0 mol, en particular de 1.01 a 2.5 mol y especialmente de 1.1 a 2.2 mol, con base en cada caso en 1 mol del compuesto de la formula (II).

De acuerdo con una realizacion particular de la invencion en la etapa (i) del proceso de la invencion se utiliza una base organica de magnesio en una cantidad de normalmente 1.0 a 3.5 mol, mas preferiblemente de 1.3 a 3.0 mol, en particular de 1.5 a 2.5 mol y especialmente de 1.7 a 2.2 mol, con base en cada caso en 1 mol del compuesto de la formula (II). Tambien es posible utilizar cantidades menores de la base organica de magnesio, por ejemplo de 0.8 a 1.7 mol, en particular de 1 a 1.5 mol, con base en cada caso en 1 mol del compuesto de la formula (II).

Ademas del compuesto organico de magnesio se puede utilizar una sal o aditivo similar a sal, en particular una sal de metal selecciona de sales Fe(II), sales Fe(III), sales Cu(I), sales Cu(II), sales Ni(II), sales Co(II), sales Co(III), sales Zn(II), sales Li y sales Mg. Las sales de metal adecuadas son por ejemplo los haluros, sulfatos, carbonatos y alcoxidos tales como metoxidos o etoxidos, en particular los haluros, especialmente los cloruros y bromuros de los metales mencionados anteriormente. Particularmente los aditivos preferidos son sales de litio, en particular haluros de litio tal como cloruro de litio o bromuro de litio pero tambien, sulfato de litio, carbonato de litio y alcoxidos de litio tal como metoxido de litio o etoxido de litio. En esta realizacion, la cantidad de sal de metal de manera general variara de 0.1 a 3 mol, en particular de 0.5 a 2 mol, calculado como metal, por mol de magnesio en la base.

La desprotonacion de etapa (i) se realiza usualmente en un solvente organico aprotico o una mezcla de solventes aproticos organicos. Los solventes aproticos organicos adecuados aqul incluyen, por ejemplo, solvente aprotico que tiene una unidad estructural de eter, por ejemplo eteres C3-C8 alifaticos o cicloalifaticos, en particular eteres C3-C6 alifaticos tales como dimetoxietano, dietilen glicol dimetil eter, eter de dietilo, dipropil eter, diisopropil eter, di -N- butil eter, metilo isobutil eter, metilo ciclopentil eter, tert-butil metil eter y tert-butil etil eter, eteres C3-C6 aliclclicos, tales como tetrahidrofurano (THF), tetrahidropirano, 2-metiltetrahidrofurano, 3-metiltetrahidrofurano y dioxano, hidrocarburos alifaticos, tales como pentano, hexano, heptano y octano, y tambien eter petroleo, hidrocarburos cicloalifaticos, tal como ciclopentano y ciclohexano, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, los xilenos y mesitileno, o mezclas de estos solventes entre si.

El solvente para la conversion en la etapa (i) preferiblemente comprende por lo menos un solvente aprotico que tiene una unidad estructural de eter, que en particular se seleccionado de eteres aliclclicos y alifaticos, especialmente forman eteres C3-C6 alifaticos y eteres aliclclicos C4-C6, o una mezcla de los mismos. El solvente para la conversion en la etapa (i) en particular se selecciona de solventes aproticos que tienen una unidad estructural de eter, que en particular se selecciona de eteres alifaticos y aliclclicos, especialmente forman eteres alifaticos C3-C6 eters y eteres aliclclicos C4-C6, o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, THF o dimetoxietano o mezclas de solvente que los comprenden se utilizan como solvente. En una realizacion particular se utiliza dimetoxietano como solvente. En otra realizacion particular, se utiliza una mezcla de tetrahidrofurano y dimetoxi etano como un solvente. Si el compuesto II esta presente inicialmente en el recipiente de reaccion en un solvente, que es preferiblemente dimetoxietano, la base se puede agregar en el mismo solvente o un solvente diferente, seleccionado de THF, eter de dietilo o dimetoxietano.

El solvente puede contener una amida aprotica o urea como un cosolvente, por ejemplo N-metil pirrolidona, N,N- dimetil acetamida, N,N'-dimetil propileno urea (DMPU), N,N,N',N'-Tetrametil urea etc.

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La cantidad total del solvente utilizado en la etapa (i) del proceso de acuerdo con la invencion esta normalmente en el rango de 500 a 6000 g, preferiblemente en el rango de 600 a 5000 g, en particular de 800 a 3000 g, con base en 1 mol del compuesto II.

Se da preferencia a utilizar solventes que son esencialmente anhidros, es decir tienen un contenido de agua de menos de 5000 ppm, en particular menos de 2000 ppm, especialmente menos de 1000 ppm. De manera general, el agua contenida en el solvente reaccionara con el compuesto organico de magnesio que resulta en una determinada perdida de base, que se puede compensar al utilizando cantidades mayores del compuesto de organico de magnesio.

En general, la reaccion de etapa (i) se realiza bajo control de temperatura.

La reaccion de etapa (i) se puede realizar en cualquier tipo de reactor, por ejemplo un recipiente de reaccion, que es operado continuamente o en forma de tanda, o un tubo operado continuamente como zona de reaccion. El recipiente de reaccion puede ser un recipiente de reaccion cerrado o no cerrado, opcionalmente con agitacion y/o un dispositivo de enfriamiento. El tubo similar a la zona de reaccion puede tener mezcladores dinamicos o estaticos. El reactor tambien puede ser un micro-reactor.

Un perfil de temperatura adecuada para la reaccion en la etapa (i) se determina mediante diversos factores, por ejemplo la reactividad del compuesto II utilizado y el tipo de base seleccionada, el tipo de aditivo, solvente o cosolvente, si esta presente, y se puede determinar por el experto en la tecnica en el caso individual, por ejemplo mediante pruebas preliminares simples. De manera general la desprotonacion de la etapa (i) se realizara a una temperatura en el rango de -30 a +50° C, en particular de -20 a +20° C, mas preferiblemente bajo enfriamiento de -5 a +10° C.

Los reactivos y aditivos, si esta presente, en principio se pueden poner en contacto entre si en cualquier secuencia deseada. Por ejemplo, el compuesto II, opcionalmente se disuelve en un solvente o en forma dispersa, opcionalmente junto con el aditivo, se puede cargar inicialmente y luego la base, opcionalmente en forma disuelta o dispersa, se agrega, o, por el contrario, la base, opcionalmente se disuelve o dispersa en un solvente, opcionalmente junto con el aditivo, se puede cargar inicialmente y mezclar con el compuesto II. Alternativamente, los dos reactivos, opcionalmente junto con el aditivo, tambien se pueden cargar simultaneamente al reactor.

Se ha encontrado que es apropiado cargar inicialmente el compuesto II, preferiblemente en un solvente, y luego ajustar la mezcla de reaccion a una temperatura en el rango de -20 a 50° C, preferiblemente en el rango de -10 a 25° C, dependiendo de las condiciones de reaccion del caso individual y en particular dependiendo de la base especlfica que se va a utilizar. Despues de esto la base, opcionalmente en un solvente, se agrega ya sea en forma de etapas, continuamente o en una porcion y la reaccion se deja continuar durante un periodo, posiblemente a la misma temperatura, a una temperatura elevada o a una temperatura que se eleva gradualmente, en donde el llmite superior de la temperatura es el llmite superior de los rangos de temperatura descritos anteriormente segun se prefiera.

Para la conversion en la etapa (i), el compuesto II y la base se ponen en contacto a una temperatura establecida normalmente en el rango de -30 a 50° C, preferiblemente de -20 a 30° C y en particular de -10 a 25° C. Despues de eso la conversion se continua usualmente a la temperatura establecida o al aplicar un gradiente con la temperatura establecida como el llmite inferior y un llmite superior en el rango de -20 a 35°, preferiblemente de -15 a 30° C y en particular de -5 a 25° C o temperatura ambiente. Se entiende que la temperatura ambiente es de 15 a 28° C, preferiblemente de 20 a 25° C.

El producto de reaccion obtenido de la conversion en la etapa (i) del proceso de la invencion se somete usualmente sin elaboration precedente a la conversion en la etapa (ii) del proceso de acuerdo con el primer aspecto de la invencion. Para este fin, normalmente la mezcla de reaccion obtenida despues de la termination de la conversion en la etapa (i) se introduce directamente a la conversion en la etapa (ii).

La conversion en la etapa (ii) del proceso de acuerdo con el primer aspecto de la invencion para preparar un compuesto 1H-pirazol -5- carboxilato N sustituido de la formula (I-A) es una carboxilacion del producto intermedio obtenido en la etapa (i) del proceso. Esta conversion comprende un ataque electrofilo del atomo de carbono presente en el dioxido de carbono en el atomo de carbono desprotonado en la position 5 del anillo pirazol del intermedio derivado del compuesto II. Dicho ataque electrofilo resulta en la union covalente del grupo carboxilato CO2 y, como una consecuencia, en la formation del compuesto 1H-pirazol -5- carboxilato N sustituido I-A. Esta reaccion se efectua al poner en contacto el intermedio obtenido en la etapa (i) con dioxido de carbono o un equivalente de dioxido de carbono, preferiblemente en un solvente y bajo una atmosfera inerte, utilizando condiciones de reaccion adecuadas.

Los equivalentes de dioxido de carbono adecuados son los compuestos que reaccionan de la misma forma conocida como dioxido de carbono o que tiene la capacidad de liberar dioxido de carbono. Estos equivalentes de dioxido de

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carbono se pueden utilizar en lugar de dioxido de carbono propiamente dicho, dado que estan libres de agua, para evitar reacciones colaterales. Sin embargo, se prefiere dioxido de carbono como reactivo de carboxilacion en la etapa (ii).

Los reactivos en principio se pueden poner en contacto uno con el otro en cualquier secuencia deseada. Por ejemplo, la mezcla de reaccion obtenida de la etapa (i) que incluye el producto intermedio resulta de desprotonacion en la etapa (i), opcionalmente se mezcla con la solvente adicional, se puede cargar inicialmente y luego dioxido de carbono solido o gaseoso, opcionalmente en forma disuelta, se agrega, o se burbujea a traves de la mezcla de reaccion, o, alternativamente, la atmosfera del recipiente de reaccion se intercambia con dioxido de carbono que pone la mezcla de reaccion en contacto mediante agitacion adecuada. Tambien es posible cargar una solucion o dioxido de carbono solido en el reactor y luego se carga el producto intermedio que resulta de la desprotonacion en la etapa (i), preferiblemente como una solucion, al reactor.

En el caso la mezcla de reaccion de etapa (i) se mezcla con solvente adicional antes que se inicie carboxilacion en la etapa (ii), dicho solvente adicional es un solvente aprotico que en particular se selecciona de los solventes aproticos organicos mencionados aqul anteriormente, especialmente de aquellos mencionados segun se prefiera. Preferiblemente, el solvente adicional es esencialmente anhidro, es decir tiene un contenido de agua de menos de 2000 ppm, en particular menos de 1000 ppm.

Frecuentemente, el dioxido de carbono o equivalente de dioxido de carbono se introduce en la reaccion de la etapa (ii) en forma gaseosa ya sea al burbujear a traves de la mezcla de reaccion o al cambiar la atmosfera a dioxido de carbono con agitacion simultanea vigorosa, o se disuelve en el solvente adecuado que de manera general se selecciona de los solventes aproticos organicos apolares mencionados anteriormente. En otras realizaciones se introduce dioxido de carbono en la reaccion de etapa (ii) en forma solida, es decir al agregar dioxido de carbono solido a la mezcla de reaccion, preferiblemente con agitacion vigorosa simultanea.

De acuerdo con una realization particular de la invention, la carboxilacion en la etapa (ii) se efectua al hacer burbujear dioxido de carbono gaseoso a traves de la solucion de reaccion. Preferiblemente, el dioxido de carbono gaseoso se seco, es decir libre de agua. La presion del gas de dioxido de carbono es de 0.9 a 20 bar, preferiblemente de 0.9 a 10 bar, mas preferiblemente de 0.95 a 2 bar, mas preferiblemente de 0.95 a 1.1 bar.

El progreso de la etapa (ii) de reaccion depende del consumo de dioxido de carbono, que se utiliza generalmente en exceso. La determination del final de esta reaccion se hace usualmente al supervisar la entalpla de la reaccion. Una vez, ha cesado la reaccion exotermica, la conversion al carboxilato de la formula (I-A) se completa y no se necesita mas dioxido de carbono para que sea introducido a la mezcla de reaccion. La determinacion del final de esta reaccion tambien se puede supervisar mediante cromatografla analltica, por ejemplo mediante cromatografla de capa delgada o mediante HPLC.

En general, la conversion en la etapa (ii) se realiza bajo control de temperatura.

La reaccion de la etapa (ii) se puede realizar en cualquier tipo de reactor, por ejemplo un recipiente de reaccion, que se opera continuamente o en forma de tandas, o un tubo operado continuamente como zona de reaccion. El recipiente de reaccion puede ser un recipiente de reaccion cerrado o no cerrado, opcionalmente con agitacion y/o un dispositivo de enfriamiento. El tubo similar a la zona de reaccion puede tener mezcladores estaticos o dinamicos. El reactor tambien puede ser un micro-reactor.

Un perfil de temperatura adecuado para la reaccion en la etapa (ii) se determina mediante diversos factores, en particular el tipo de base que se utiliza en la desprotonacion de la etapa (i), la reactividad del intermedio obtenido en la etapa (i) y el reactivo de carboxilacion seleccionado, y se puede determinar por el experto en la tecnica para cada caso individual mediante mediciones convencionales, tal como pruebas preliminares. De manera general la reaccion se realizara a temperaturas que varlan de -40 a +80° C, en particular de -20 a +50° C.

Frecuentemente, la mezcla de reaccion obtenida despues de termination de la etapa (i) se ajusta a una temperatura en el rango de -30 a +60° C, preferiblemente en el rango de -20 a +50° C, si se requiere, y luego se agrega el reactivo de carboxilacion, opcionalmente se disuelve en un solvente o en forma gaseosa. La reaccion se deja continuar durante un periodo, posiblemente a la misma temperatura, o alternativamente a una temperatura elevada o gradualmente elevada. Preferiblemente, la temperatura es controlada por la velocidad de la adicion del reactivo de carboxilacion: Cuando la temperatura de reaccion se elevara en su mayorla durante la reaccion, una velocidad mayor aumentara la temperatura de la mezcla de reaccion. La velocidad de adicion del reactivo de carboxilacion se ajusta en una forma que la temperatura de la mezcla de reaccion se mantiene optima en donde la reaccion procede mientras se evitan reacciones colaterales.

El intermedio de la etapa (i) y el reactivo se ponen en contacto en la etapa (ii) a una temperatura establecida normalmente en el rango de -30 a +60° C, preferiblemente de -20 a +50° C y en particular de -5 a +45° C o

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temperatura ambiente. Despues de eso la conversion se continua usualmente a la temperatura establecida o al aplicar un gradiente de temperatura con la temperatura establecida como el Kmite inferior y un limite superior en el rango de -10 a +60° C, preferiblemente de -5 a +50° C y en particular de 0 a +50° C o temperatura ambiente, y luego opcionalmente se deja la reaccion proceder a la temperatura de limite superior.

La mezcla de reaccion obtenida despues de la conversion en la etapa (ii), que contiene el compuesto IH-pirazol -5- carboxilato N sustituido de la formula (I-A) como producto, se puede emplear sin la purificacion en la siguiente etapa o se puede someter a un procedimiento final introduciendola a una etapa de reaccion posterior. Tambien es posible cambiar el solvente para la siguiente etapa de reaccion, incluso en el caso de ausencia de una etapa de purificacion. En una realizacion particular, el solvente utilizado en la etapa previa (ii) por lo menos se retira parcialmente, y, en preparacion para la siguiente etapa, la mezcla de reaccion del producto crudo se disuelve en un solvente diferente, preferiblemente un hidrocarburo alifatico, cicloalifatico o aromatico, que se puede clorar, por ejemplo diclorometano, dicloroetano, hexano, ciclohexano, clorobenceno o tolueno o una mezcla de los mismos. En otra realizacion particular, el solvente de la etapa anterior (ii) no se retira pero la mezcla de reaccion, opcionalmente despues se lava y/o la filtracion se emplea directamente en la etapa posterior.

El compuesto IH-pirazol -5- carboxilato N sustituido de la formula (I-A) se puede convertir al cloruro acido correspondiente (compuesto de cloruro de IH-pirazol -5- carbonilo N sustituido de la formula I) ya sea directamente (etapa ii-a) o por medio del acido libre I-B (etapa ii-b + ii-c). La conversion directa del carboxilato (I-A) al cloruro acido (I) de acuerdo con la etapa de cloracion (ii-a) se efectua mediante los mismos metodos como se conoce en la tecnica para la preparacion de cloruros acidos a partir de los acidos, mediante los mismos metodos como se conoce en la tecnica para la preparacion de cloruros acidos a partir de los acidos, al hacer reaccionar el compuesto carboxilato (I-A) con un agente de cloracion, por ejemplo cloruro de tionilo, pentacloruro fosforoso, tricloruro fosforoso o cloruro de oxalilo, opcionalmente en la presencia de cantidades cataliticas de una carboxamida polar tal como N,N-dimetilformamida (DMF). Por ejemplo, el documento US 4544654 describe una conversion de una sal de sodio de un acido carboxilico al cloruro acido correspondiente, cuyo metodo se puede aplicar aqui mediante analogia. La etapa de cloracion (ii-a) se efectua preferiblemente en un solvente no polar, por ejemplo un hidrocarburo cicloalifatico, alifatico o aromatico, que se puede clorar, por ejemplo diclorometano, dicloroetano, hexano, ciclohexano, clorobenceno o tolueno. La cloracion de la etapa (ii-a) tambien se puede efectuar en el solvente utilizado para la desprotonacion/carboxilacion o en una mezcla de estos solventes con los solventes no polares mencionados anteriormente. La cloracion de la etapa (ii-a) se efectua de manera general a una temperatura -5° C a +140° C, o de 0 a 110° C, o preferiblemente de 0 a 25° C. La cloracion de la etapa (ii-a) se efectua preferiblemente de 0 a 25° C utilizando cloruro de oxalilo o de 20 a 110° C utilizando cloruro de tionilo.

La conversion del compuesto 1H-pirazol -5- carboxilato N sustituido de la formula (I-A) al acido carbonico libre correspondiente (I-B), etapa (ii-b), se efectua mediante acidification de la solution de reaccion, por ejemplo mediante la adicion de acidos acuosos, tal como acido clorhidrico, acido sulfurico, acido fosforico o similares. El compuesto acido resultante I-B se puede aislar o emplear en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion. Preferiblemente, el compuesto de acido I-B se purifica por lo menos mediante desarrollo en medio acuoso y se aisla de la fase organica despues de secado.

La conversion del compuesto de acido 1H-pirazol -5- carbonico N sustituido de la formula (I-B) al cloruro acido correspondiente (compuesto de cloruro de 1H-pirazol -5- carbonilo N sustituido de la formula I), etapa (ii-c), se efectua mediante metodos de preparacion estandar de cloruros acidos, como se describe por ejemplo en Organikum, Wiley-VCH, Weinheim, 21st ed. 2001, p. 498, por ejemplo al hacer reaccionar I-B con un agente de cloracion, por ejemplo cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, opcionalmente en la presencia de cantidades cataliticas de una carboxamida polar tal como DMF. La etapa de cloracion (iic) se efectua preferiblemente en un solvente no polar, por ejemplo un hidrocarburo alifatico, cicloalifatico o aromatico, que se puede clorar, por ejemplo diclorometano, dicloroetano, hexano, ciclohexano, clorobenceno o tolueno y especialmente en tolueno. La etapa de cloracion (ii-c) se efectua preferiblemente a una temperatura de -5° C a +140° C o de 0 a 110° C, en particular de 0 a 25° C utilizando cloruro de oxalilo o de 20 a 110° C utilizando cloruro de tionilo.

La mezcla de reaccion obtenida despues de la conversion en la etapa (ii-a) o (ii-b + ii-c), que contiene el compuesto de cloruro de 1H-pirazol -5- carbonilo N sustituido de la formula (I) como producto, se puede someter a un procedimiento final antes de introducirla a una etapa de reaccion posterior. Sin embargo, tambien es posible utilizar el producto crudo la mezcla de reaccion obtenida de la reaccion de I-A o I-B con el agente de cloracion, opcionalmente despues de filtracion. El tratamiento final se efectua normalmente se efectua por medios no acuosos bien conocidos en la tecnica que se aplica para reacciones similares. Preferiblemente, la mezcla de reaccion, opcionalmente despues de mezclarla con un solvente aprotico no polar, que usualmente es un eter alifatico, un eter aciclico, un hidrocarburo alifatico o cicloalifatico, hidrocarburo aromatico o una mezcla de los solventes mencionados anteriormente, en particular ciclohexano o tolueno y especificamente tolueno, se realiza al filtrar los solidos que puedan estar presentes. Los solidos filtrados, si estan presentes, se lavan con el solvente, el filtrado combinado se concentra mediante evaporation y el residuo se extrae con un solvente no polar aprotico que normalmente es igual como el mencionado anteriormente. Los solidos no disueltos se pueden filtrar de nuevo, se lavan con el solvente y el producto se aisla del filtrado resultante, por ejemplo al retirar los solventes por medio de evaporacion o destilacion o

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al inducir cristalizacion, opcionalmente despues de concentracion del filtrado. El compuesto I bruto de cloruro de 1H- pirazol -5- carbonilo N sustituido de esta forma obtenido se puede utilizar directamente en la etapa (iii) del proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la invencion o enviar para otros usos. Alternativamente, se puede retener para uso posterior o adicionalmente se purifica antes de eso. Para purificacion adicional, es posible utilizar uno o mas metodos conocidos por aquellos expertos en la tecnica, por ejemplo recristalizacion, destilacion, sublimacion, fusion de zona, cristalizacion por fusion o cromatografla. Sin embargo se prefiere someter el compuesto II a una etapa sintetica posterior en la forma de materia prima obtenida directamente despues del procedimiento final.

Los compuestos de la formula (II) se conocen por ejemplo de los documentos WO 2003/015519 o WO 2003/106427 o se pueden preparar mediante analogla a los metodos descritos all! o en los documentos WO 2008/126858, WO 2008/126933, WO 2008/130021, WO 2007/043677 y Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 48984906.

De acuerdo con realizaciones adicional de la invencion los compuestos de la formula (II'), que difieren de los compuestos de la formula (II) al tener un sustituyente R1a en lugar de un sustituyente R1, por ejemplo se puede preparar mediante la secuencia de reaccion descrita en el siguiente esquema 1.

Esquema 1:

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siguientes significados:

Z es O o S o NR9;

Y es un grupo saliente adecuado tal como halogeno, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, haloalcoxi C1-C3, haloalquiltio C1-C3, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -OS(O)Rb, -OS(O)2Rb y -NO2, en donde Rb tiene uno de los significados dados para Rb anterior, y en donde Rb es en particular alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o fenilo, que no es sustituido o que lleva 1, 2 o 3 radicales seleccionados de halogeno y alquilo C1-C4, y en donde Y es en particular halogeno, -S(O)2Rb o -OS(O)Rb, en donde Rb es como se definio anteriormente, y en donde Rb es en particular alquilo C1-C4;

R1a tiene uno de los significados dados para R1, como se define aqul y en las reivindicaciones, con la excepcion de halogeno, ciano y -SF5 y en donde R1a en particular se selecciona de fluoroalquilo C1-C4, CBrF2 y fluoroalcoxialquilo C1-C4, tal como CH2OCHF2, y especialmente seleccionado del grupo que consiste de CF3, CHF2, CBrF2 y CH2OCHF2;

R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 y halocicloalquilo

C1-C6; y en donde R8 es en particular alquilo C1-C6;

R9 si esta presente, se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6

y ciclohaloalquilo C1-C6, con preferencia para R9 es alquilo C1-C6, o

para Z es la unidad estructural NR9 Z-R8 tambien puede formar un radical heteroclclico unido a N saturado de 5 a 7 miembros, que ademas del atomo de nitrogeno puede tener un heteroatomo adicional o unidad estructural de heteroatomo como miembro del anillo, en donde el heteroatomo adicional o unidad estructural de heteroatomo se selecciona del grupo que consiste de O, S y N-(alquilo C1-C4), ejemplos de dichos radicales heteroclclicos incluyen 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1 -metil- 4-piperazinilo, 4-morfolinilo y 4-tiomorfolinilo.

La reaccion del esquema 1 es particularmente exitoso, si las variables r, Z, Y, R8, R1a y R2 por si mismas y en particular en combinacion tienen los siguientes significados:

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Z es O;

Y es halogeno, -S(O)2Rb o -OS(O)Rb, en donde Rb es como se definio anteriormente, y en donde Rb es en particular alquilo C1-C4;

R8 es alquilo C1-C6;

R1a se selecciona del grupo que consiste de fluoroalquilo C1-C4, CBrF2 y fluoroalcoxialquilo C1-C4, tal como

CH2OCHF2, y en particular seleccionado del grupo que consiste de CF3, CHF2, CBrF2 y CH2OCHF2;

R2 se selecciona del grupo que consiste de halogeno y fluoroalquilo C1-C4, en particular seleccionado del

grupo que consiste de halogeno y CF3, con particular preferencia dada a los compuestos de la formula III, en donde r es 1 y en donde R2 se ubica en la posicion orto con respecto al punto de union del sustituyente Y. En este caso, R2 en particular se selecciona del grupo de halogeno y fluoroalquilo C1-C4, especialmente seleccionado del grupo que consiste de halogeno y CF3, y mas particularmente R2 es cloro.

De esta forma, en una primera etapa el proceso de esquema 1 comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula V con hidrazina o hidrato de hidrazina o una sal del mismo. En una segunda etapa de esta forma se obtiene el compuesto pirazol de la formula IV' se hace reaccionar con un compuesto III piridinio para producir el compuesto de la formula (II'). Las reacciones de la primera y la segunda etapa se pueden realizar mediante analogla a los metodos descritos en los documentos WO 2008/126858, WO 2008/126933, WO 2008/130021, WO 2007/043677 y Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 4898-4906.

De acuerdo con la primera reaccion descrita en el esquema 1, un compuesto de la formula V se hace reaccionar con hidrazina o hidrato de hidrazina o una sal del mismo. La reaccion se logra usualmente al poner en contacto el compuesto de la formula V con hidrazina o hidrato de hidrazina o una sal del mismo en un solvente.

Los solventes adecuados incluyen agua y solventes organicos proticos polares y mezclas de los mismos. Ejemplos de solventes proticos polares adecuados, que se pueden utilizar en la etapa 1 del esquema 1 son en particular alcoholes, tal como alcanoles C1-C4, alcandioles C2-C4-, por ejemplo etilenglicol o propilenglicol, di- y tri-eteres alquileno C2-C3, tal como dietilenglicol o trietilenglicol, mono- alquileteres C1-C4-, en particular monometileteres de alcandioles C2-C4, por ejemplo etilenglicol monometil eter, o mono- alquileteres C1-C4-, en particular monometileteres de di- o tri- eteres alquileno C2-C3 y mezclas de los mismos. Los solventes organicos preferidos se seleccionan del grupo de alcanoles C1-C4 en particular se da preferencia a etanol.

La hidrazina o sal de hidrazina se emplea preferiblemente en una cantidad de 0.7 a 10 mol, preferiblemente de 0.9 a 5 mol y en particular de 1 a 3 mol por mol del compuesto de la formula (V).

Se ha encontrado ventajoso llevar a cabo la primera reaccion de esquema 1 en la presencia de un acido. El acido se puede utilizar en cantidades catallticas o estequiometricas. La cantidad de acido se puede utilizar preferiblemente en cantidades catallticas, en particular en una cantidad de 0.001 a 0.2 mol, especialmente en una cantidad de 0.01 a 0.1 mol por mol del compuesto V pero tambien es posible utilizar el acido en cantidades mayores. Los acidos adecuados son en particular acidos fuertes tales como acido clorhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, o acidos sulfonicos organicos tales como acidos alquilsulfonicos o acidos arilsulfonicos. Es posible agregar la base en forma separada pero tambien es posible agregar el acido al utilizar una sal de hidrazina con un acido fuerte, por ejemplo al utilizar mono- o diclorhidrato de hidrazina.

La reaccion de acuerdo con la primera reaccion descrita en el esquema 1 se realiza de manera general a una temperatura en el rango de 0 a 150° C, preferiblemente de 10 a 120° C. En principio, la temperatura de reaccion puede ser tan alta como el punto de ebullicion de la mezcla de reaccion a la presion de reaccion dada. La presion de reaccion es de manera general no crltica y puede variar de 0.9 a 2 bar, en particular de 0.9 a 1.5 bar y especialmente de 0.9 a 1.1 bar.

El pirazol obtenido de esta forma se puede aislar de la mezcla de reaccion mediante tecnicas convencionales, por ejemplo mediante destilacion o extraccion. El acido, si esta presente, se puede neutralizar antes de aislamiento del compuesto pirazol pero tambien es posible aislar el compuesto pirazol de la mezcla de reaccion acida, por ejemplo mediante destilacion.

De acuerdo con la segunda reaccion descrita en el esquema 1, un compuesto de la formula (III) se hace reaccionar con el compuesto pirazol IV. La cantidad del compuesto IV es de manera general de 0.8 a 1.2 mol, en particular de 0.9 a 1.1 mol por mol del compuesto III.

La reaccion se logra usualmente al poner en contacto el compuesto de la formula (IV) con el compuesto III en un solvente. En realizaciones particulares de la invencion, la segunda reaccion descrita en el esquema 1 se lleva a cabo

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en un solvente organico aprotico o una mezcla de solventes aproticos organicos. Ejemplos de solventes aproticos adecuados son alcanos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o 1,2- dicloretano, hidrocarburos aromaticos, tales como tolueno, xilenos o clorobenceno, eteres de cadena abierta, tal como dietileter, metil-tert-butil eter, diisopropil eter o metil-isobutil eter, eteres clclicos, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 2-metilo tetrahidrofurano, N,N-di- alquilamidas C1-C4- de acidos carboxllicos alifaticos tales como N,N-dimetil formamida, N,N-dimetil acetamida, N- alquilo C1-C4- lactamas tales como N-metil pirrolidinona, sulfoxidos tal como dimetilsulfoxido, nitrilos como acetonitrilo o propionitrilo y piridinas tales como piridina, 2,6-dimetilpiridina o 2,4,6- trimetilpiridina. Preferiblemente la reaccion se lleva a cabo en un solvente aprotico polar, en particular en un solvente seleccionado de N,N-di- alquilamidas C1-C4 de acidos carboxllicos alifaticos tales como N,N-dimetil formamida o N,N-dimetil acetamida, y N- alquilo C1-C4 lactamas tal como N-metil pirrolidinona.

Se ha encontrado ventajoso llevar a cabo la segunda reaccion de esquema 1 en la presencia de una base. La base se puede utilizar en cantidades catallticas o cantidades estequiometricas. La cantidad de base se puede utilizar preferiblemente en por lo menos casi cantidades estequiometricas, por ejemplo en una cantidad de 0.9 a 5 mol en particular en una cantidad de 1 a 2 mol por mol del compuesto IV. Las bases adecuadas son en particular bases oxo. Las bases oxo adecuadas incluyen pero no se limitan a hidroxidos, en particular hidroxidos de metal alcalino tal como hidroxido de litio, sodio o potasio, carbonatos, en particular carbonatos de metal alcalino, tal como carbonatos de litio, sodio o de potasio, hidrogen carbonatos, en particular hidrogeno carbonatos de metal alcalino, tal como hidrogeno carbonatos de litio, sodio o potasio, fosfatos o hidrogenfosfatos, en particular fosfatos de metal alcalino o hidrogenfosfatos, tal como fosfato de litio, sodio o potasio, o litio, hidrogen fosfato de sodio o potasio, alcoxidos, en particular alcoxidos de metal alcalino tales como metoxido de sodio o potasio, etoxido de sodio o potasio o tert- butanolato de sodio o potasio, carboxilatos, en particular carboxilatos de metal alcalino, tal como litio, formiato de sodio o potasio, litio, acetato de sodio o potasio o litio, propionato de sodio o potasio. Las bases de amina adecuadas incluyen pero no se limitan a amoniaco y aminas organicas, en particular aminas alifaticas o cicloalifaticas, por ejemplo di- alquilaminas C1-C4, tri- alquilaminas C1-C4, cicloalquilaminas C3-C6, cicloalquilo C3-C6- di- alquilaminas C1-C4o aminas clclicas tales como dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, ciclohexilamina, dimetilciclohexilamina, trimetilamina, dietilamina o trietilamina, piperidina y N-metilpiperidina. Las bases preferidas son carbonatos de metal alcalino, especialmente carbonato de sodio, potasio y cesio.

La reaccion de acuerdo con la segunda reaccion descrita en el esquema 1 se realiza de manera general a una temperatura en el rango de 50 a 200° C, preferiblemente de 80 a 180° C. En principio la temperatura de reaccion puede ser tan alta como el punto de ebullicion de la mezcla de reaccion a la presion de reaccion dada. La presion de reaccion es de manera general no crltica y puede variar de 0.9 a 2 bar, en particular de 0.9 a 1.5 bar y especialmente de 0.9 a 1.1 bar.

El compuesto de la formula (II') formado en esta reaccion se puede aislar de la mezcla de reaccion mediante metodos habituales, por ejemplo mediante destilacion o mediante cristalizacion o precipitacion a partir de la mezcla de reaccion, preferiblemente despues que se han retirado subproductos insolubles. El compuesto de la formula II' tambien se puede aislar de la mezcla de reaccion mediante la adicion de agua a la mezcla de reaccion y extraer de esta forma mezclas obtenidas con un solvente adecuad. Los solventes adecuados para propositos de extraccion son esencialmente inmiscibles con agua y son capaces de disolver cantidades suficientes del compuesto II'. Tambien es posible concentrar la mezcla de reaccion al destilar el solvente, mezclar de esta forma el residuo obtenido con agua y extraer de esta forma la mezcla obtenida con un solvente adecuado. Ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos alifaticos, tales como alcanos, por ejemplo pentano, hexano o heptano, hidrocarburos cicloalifaticos, tales como cicloalcanos, por ejemplo ciclopentano o ciclohexano, alcanos halogenados, tal como cloruro de metileno o cloroformo, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, los xilenos o clorobenceno, eteres de cadena abierta, tal como dietileter, metil-tert-butil eter o metilisobutil eter, o esteres, tal como acetato de etilo o propionato de etilo.

El producto aislado II' adicionalmente se puede purificar, por ejemplo mediante cristalizacion o destilacion. Sin embargo, frecuentemente, el producto se obtiene listo una pureza que no requiere etapas de purificacion adicionales.

Los compuestos vinil (tio)eter de la formula V estan comercialmente disponibles a gran escala o se producen facilmente utilizando metodos estandar de qulmica organica, con la que un experto esta familiarizado. De forma similar, los compuestos de la formula (III) estan facilmente disponibles o se pueden preparar mediante analogla a metodos de rutina de qulmica organica.

En la etapa (iii) del proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la invencion para preparar un compuesto sulfimina de la formula (VI), un compuesto de la formula (VII) se hace reaccionar con un compuesto pirazol de la formula (I) para producir un compuesto de la formula (VI). La reaccion de la etapa (iii) se puede llevar a cabo mediante analogla a reacciones de amidacion convencional de cloruros de acido carboxllico con aminas aromaticas como se describe por ejemplo en los documentos WO 2003/015519, WO 2006/062978, WO 2008/07158 o WO 2009/111553. De forma sorprendente, el grupo N=S(O)tR6R7 no interfiere con la reaccion de amidacion. A diferencia, los compuestos de la formula VI, se pueden obtener en altos rendimientos con alta pureza.

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Usualmente, los compuestos de la formula (VII) y los compuestos de la formula (I) se emplean preferiblemente en cantidades estequiometricas o cantidades casi estequiometricas. De manera general, la relacion molar relativa de los compuestos de la formula (VII) para los compuestos de la formula (I) estaran en un rango de 1.1 : 1 a 1 : 2, preferiblemente de 1.1 : 1 a 1 : 1.2 y en particular de 1.05 : 1 a 1 : 1.1.

Se ha encontrado ventajoso llevar a cabo la reaccion de la etapa (iii) en la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen bases que son solubles o insolubles en el medio de reaccion. La base se puede utilizar en cantidades catallticas o estequiometricas. La cantidad de base puede estar preferiblemente en el rango de 0.9 a 2 mol, en particular de 1 a 1.8 mol por mol del compuesto I.

Las bases adecuadas incluyen pero no se limitan a bases oxo y bases amina. Las bases oxo adecuadas incluyen pero no se limitan a carbonatos, en particular carbonatos de metal alcalino, tal como carbonato de litio, sodio o potasio, fosfatos, en particular fosfatos de metal alcalino, tal como fosfato de litio, sodio o potasio. Las bases de amina adecuadas incluyen pero no se limitan a aminas organicas terciarias, en particular aminas terciarias alifaticas o cicloalifaticas, por ejemplo tri- alquilaminas C1-C4, cicloalquilo C3-C6-di- alquilaminas C1-C4-, aminas clclicas terciarias y piridinas tales como dimetilciclohexilamina, trimetilamina, trietilamina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolino, piridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,4,6-trimetilpiridina o quinolina. Las bases preferidas son carbonatos de metal alcalino, tal como carbonato de litio, sodio o potasio y aminas terciarias en particular trietilamina, piridina, 2,6-dimetilpi ridina o 2,4,6-trimetilpiridina.

Ademas de o en lugar de la base, se puede utilizar un catalizador de amidacion. Los catalizadores de amidacion adecuados son dialquilaminopiridinas tales como 4-(N,N-dimetilamino)piridina (4-DMAP). El catalizador se emplea usualmente en cantidades de 0.001 a 1 mol, en particular de 0.005 a 0.2 mol, especialmente de 0.01 a 0.1 mol por mol del compuesto de la formula (I).

En realizaciones particulares de la invencion, la reaccion de la etapa (iii) se lleva a cabo en un solvente organico o una mezcla de solvente organicos. Los solventes adecuados para llevar a cabo la reaccion de la etapa (iii) son preferiblemente solventes aproticos y mezclas de los mismos. Ejemplos de solventes aproticos son hidrocarburos alifaticos, tales como alcanos, por ejemplo pentano, hexano o heptano, octano, hidrocarburos cicloalifaticos, tales como cicloalcanos, por ejemplo ciclopentano o ciclohexano, alcanos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo o 1,2- dicloretano, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, los xilenos, mesitileno o clorobenceno, eteres de cadena abierta, tales como dietileter, metil-tert-butil eter, diisopropil eter o metil-isobutil eter, eteres clclicos, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 2-metil tetrahidrofurano, nitrilos, tal como acetonitrilo o propionitrilo, las piridinas mencionadas anteriormente tales como piridina, 2,6-dimetilpi ridina o 2,4,6-trimetilpiridina, N,N-di- alquilamidas C1-C4- de acidos carboxllicos alifaticos tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y N- alquil C1-C4- lactamas tales como N-metil pirrolidinona. Los solventes preferidos particulares para llevar a cabo la reaccion de la etapa (iii) son ciclohexano, diclorometano, clorobenceno, tolueno, piridina, tetrahidrofurano y N,N- dimetil formamida, y mezclas de los mismos.

La reaccion de acuerdo con la etapa (iii) del proceso de la invencion se realiza de manera general a una temperatura en el rango de de -40 a +150° C, preferiblemente de 0 a 110° C y mas preferiblemente de 20 a 80° C. En principio la temperatura de reaccion puede ser tan alta como el punto de ebullicion de la mezcla de reaccion a la presion de reaccion dada, pero se mantiene preferiblemente a los valores inferiores indicados. La presion de reaccion es de manera general no crltica y puede variar de 0.9 a 2 bar, en particular de 0.9 a 1.5 bar y especialmente de 0.9 a 1.1 bar.

La reaccion de la etapa (iii) se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto de la formula (VII) con una cantidad adecuada de un compuesto de la formula (I) bajo las condiciones de reaccion anteriores. La reaccion se puede realizar por ejemplo en la siguiente forma: una solucion o una suspension de la base y del compuesto de la formula (VII) en un solvente organico adecuado se carga a un recipiente de reaccion adecuado. A esta mezcla, se agrega el compuesto de la formula (I), preferiblemente como una solucion o suspension en un solvente organico. La adicion del compuesto de la formula (I) se puede hacer como una unica porcion o preferiblemente continuamente o en varias porciones. A la mezcla resultante, se puede agregar el catalizador, si se desea. El catalizador se puede agregar casi solo, en la solucion o como una suspension en un solvente organico adecuado.

El compuesto de la formula (VI) formado en la reaccion de la etapa (iii) se puede aislar de la mezcla de reaccion mediante metodos habituales, por ejemplo mediante el retiro de la base de la mezcla de reaccion ya sea mediante filtracion o extraccion con agua, seguido por concentracion al destilar el solvente. Alternativamente, la mezcla de reaccion se puede diluir con agua y se enfrla a una temperatura entre -30 y +30° C para precipitar el compuesto de amida del solvente o mezcla de solvente. El compuesto VI amida precipitado se puede separar de la mezcla de reaccion llquida por medios convencionales, por ejemplo mediante filtracion, centrifugacion etc. El compuesto de amida de la formula VI tambien se puede aislar de la mezcla de reaccion mediante la adicion de agua a la mezcla de reaccion y extraer de esta forma las mezclas obtenidas con un solvente adecuado. Los solventes adecuados para propositos de extraccion son esencialmente inmiscibles con agua y son capaces de disolver cantidades suficientes del compuesto VI. Tambien es posible concentrar la mezcla de reaccion al destilar el solvente, mezclar de esta

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forma el residuo obtenido con agua y extraer de esta forma la mezcla obtenida con un solvente adecuado. Ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos alifaticos, tales como alcanos, por ejemplo pentano, hexano o heptano, hidrocarburos cicloalifaticos, tales como cicloalcanos, por ejemplo ciclopentano o ciclohexano, alcanos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, los xilenos o clorobenceno, eteres de cadena abierta, tal como dietileter, diisopropil eter, di -N- propil eter, di -N- butil eter, metil- tert-butil eter, etil-tert.-butil eter o metil-isobutil eter, o esteres, en particular alquil C1-C4 esteres de acido acetico o acido propionico tal como acetato de etilo, butil acetato o propionato de etilo.

El compuesto de esta forma obtenido de la formula (VI) se puede purificar adicionalmente, por ejemplo mediante cristalizacion o mediante cromatografla o mediciones combinadas. Sin embargo, frecuentemente, el producto se obtiene listo en una pureza que no requiere etapas de purificacion adicional.

La invencion se relaciona con un proceso para preparar un compuesto de la formula (VII). Este proceso se denomina aqul adelante “proceso VII”. De acuerdo con una primera realizacion, el proceso VII comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (VIII) con un compuesto de la formula (IX). De acuerdo con una segunda realizacion, el proceso VII comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (VIII) con un compuesto de la formula (X).

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en donde R3, R4, R5, t, R6 y R7 son como se define aqul y en las reivindicaciones y en donde A- es un equivalente de un anion que tiene un pKB de por lo menos 10, segun se determina bajo condiciones estandar (298 K; 1.013 bar) en agua.

Para la conversion en el proceso VII particular se da preferencia a los compuestos de la formula (VIII) en donde R5 es como se define aqul y en las reivindicaciones y en donde R3 tiene uno de los significados dados aqul y en las reivindicaciones o es hidrogeno, y R4 tiene uno de los significados dados aqul y en las reivindicaciones o es hidrogeno. Preferiblemente, el radical R3 y R4 en la formula (VIII) son independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y ciano, es posible que R3 y R4 son identicos o diferentes.

En el proceso VII de la presente invencion, se da preferencia a los compuestos de las formulas (IX) y (X), en donde la variable t es 0 y en donde R6 y R7, independientemente uno del otro, se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, en

donde alquilo, alquenilo y cicloalquilo se pueden sustituir opcionalmente por uno o mas, por ejemplo 1 o 2 radicales Ra, en donde Ra es como se definio anteriormente y en particular tiene uno de los significados preferidos dados anteriormente para Ra. Se da particular preferencia a los compuestos de las formulas (IX) y (X), en donde la variable t es 0 y en donde R1 y R2, independientemente uno del otro, se seleccionan mas preferiblemente del grupo que consiste de alquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C6- y cicloalquilo C3-C6- alquilo C1-C4.

De forma similar, se da preferencia a los compuestos de las formulas (IX) y (X), en donde la variable t es 0 y en donde R1 y R2 juntos representan un alquileno C4-C6 o grupo alquenileno C4-C6 formando juntos con el atomo de azufre al que se unen un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 o 7 miembros, en donde 1 o 2 de los grupos CH2 en la cadena alquileno C4-C6 o 1 o 2 de cualquiera de los grupos CH2 o CH en la cadena alquenileno C4- C6 se puede reemplazar por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, S, N y NH. Tambien se da particular preferencia a los compuestos de las formulas (IX) y (X), en donde la variable t es 0 y

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en donde R1 y R2 juntos representan preferiblemente un grupo alquileno C4-C6 formando juntos con el atomo de azufre al que se unen un anillo saturado de 5, 6 o 7 miembros.

En los compuestos de la formula (X), A- es un equivalente de un anion que tiene un pKB de por lo menos 10, segun se determina bajo condiciones estandar (298 K; 1.013 bar) en agua. En este contexto “equivalente” significa la cantidad de anion requerida para lograr electroneutralidad. Por ejemplo, si el anion lleva una carga negativa el equivalente es 1, mientras si el anion lleva dos cargas negativas el equivalente es 1/2. Los aniones adecuados son aquellos, que tienen una constante de basicidad pKb de por lo menos 10, en particular por lo menos 12 segun se determina bajo condiciones estandar (298 K; 1.013 bar) en agua. Los aniones adecuados incluyen iones inorganicos tales como SO42-, HSO4 -, Cl, CIO4 -, BF4 -, PF6 -, HPO4 -, y aniones organicos tales como metilsulfonato, trifluorometilsulfonato, trifluoroacetato, fenilsulfonato, toluenosulfonato, mesitileno sulfonato y similares.

En el proceso VII, los compuestos de las formulas (IX) o (X), respectivamente, se emplean normalmente en una cantidad de 0.9 a 2 mol, preferiblemente de 0.9 a 1.5 mol, mas preferiblemente de 0.9 a 1.2 mol y en particular de 0.95 a 1.1 mol por mol del compuesto de la formula (XIII) utilizado en el proceso VII.

Se ha encontrado ventajoso llevar a cabo la reaccion del proceso VII en la presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen bases que son solubles o insolubles en el medio de reaccion. La base se puede utilizar en cantidades catallticas o estequiometricas. La cantidad de base puede estar preferiblemente en el rango de 0.1 a 2 mol, en particular de 0.9 a 1.5 mol por mol del compuesto VIII o en el rango de 0.1 a 2 mol, en particular de 0.9 a 1.5 mol por mol del compuesto IX o X. En una realization particular la base se utiliza en una cantidad de por lo menos 0.9 mol, en particular por lo menos 1 mol, por ejemplo de 0.9 a 2 mol, en particular de 1 a 1.5 mol por mol del compuesto VIII, en particular, si se utiliza un compuesto de la formula (X).

Las bases adecuadas incluyen pero no se limitan a bases oxo y bases amina. Las bases oxo adecuadas incluyen pero no se limitan a aquellas mencionadas en el contexto con la reaccion de esquema 1 aqul anteriormente. Las bases preferidas son bases oxo, en particular de alcoxidos de metal alcalino, que tambien se denominan alcanolatos de metal alcalino, especialmente alcanolatos de sodio y potasio tal como metoxidos de sodio, metoxido de potasio, etoxido de sodio, etoxido de potasio, tertbutanolato de sodio o tert-butanolato de potasio. Tambien se pueden utilizar mezclas de bases oxo y bases amina. De forma similar se prefieren bases que se seleccionan de las bases de amina mencionadas anteriormente, en particular de las aminas terciarias mencionadas anteriormente.

En realizaciones particulares de la invention, la reaccion de proceso VII se lleva a cabo en un solvente organico o una mezcla de solvente organicos. Los solventes adecuados para llevar a cabo la reaccion VII pueden ser solventes proticos o solventes aproticos y mezclas de los mismos, se prefieren con solventes aproticos. Ejemplos de solventes aproticos son hidrocarburos alifaticos, tal como alcanos, por ejemplo pentano, hexano o heptano, hidrocarburos cicloalifaticos, tales como cicloalcanos, por ejemplo ciclopentano o ciclohexano, alcanos halogenados, tal como cloruro de metileno, cloroformo o 1,2- dicloretano, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, los xilenos o clorobenceno, eteres de cadena abierta, tal como dietileter, metil-tert-butil eter, diisopropil eter o metil- isobutil eter, eteres clclicos, tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 2-metilo tetrahidrofurano, esteres, en particular los alquil C1-C4 acetatos y propionatos mencionados anteriormente tales como acetato de etilo, butil acetato o etil propionato, carbonatos alifaticos o aliclclicos tal como carbonato de dietil, carbonato de etileno (1,3- dioxolan-2-on) o carbonato de propileno (4 -metil- 1,2- dioxolan-2-on). Los solventes aproticos adecuados tambien pueden ser piridinas tal como piridina, 2,6-dimetilpiridina o 2,4,6-trimetilpiridina, N,N-di- alquilamidas C1-C4 de acidos carboxllicos alifaticos tales como N,N-dimetil formamida, N,N-dimetil acetamida, y N- alquil C1-C4- lactamas tales como N-metilo pirrolidinona. Ejemplos para solventes proticos polares son alcanoles C1-C4, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, alcandioles C2-C4, tales como etilenglicol o propilenglicol, alcanoles eter, tal como dietilenglicol, sulfoxidos, tal como dimetil sulfoxido, y mezclas de los mismos. Preferiblemente la reaccion se lleva a cabo en un solvente aprotico o una mezcla de solventes aproticos.

La reaccion de acuerdo con el proceso VII se realiza de manera general a una temperatura en el rango de -40 a + 150° C, preferiblemente de 0 a 110° C y mas preferiblemente de 0 a 80° C. En principio la temperatura de reaccion puede ser tan alta como el punto de ebullition de la mezcla de reaccion a la presion de reaccion dada, pero se mantiene preferiblemente a los valores menores indicados. De manera general la presion de reaccion no es crltica y puede variar de 0.9 a 2 bar, en particular de 0.9 a 1.5 bar y especialmente de 0.9 a 1.1 bar.

La reaccion del proceso VII se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto VIII con una cantidad adecuada de un compuesto de las formulas (IX) o (X) bajo las condiciones de reaccion anterior. La reaccion se puede realizar por ejemplo en la siguiente forma: una solution o una suspension del compuesto de la formula (VIII) en un solvente organico adecuado se agrega a un recipiente de reaccion adecuado. A esta mezcla, el compuesto de las formulas (IX) o (X) se agrega, preferiblemente como una solucion o suspension en un solvente organico. La adicion del compuesto IX o X se puede hacer como una parte unica o preferiblemente continuamente o en diversas porciones. A la mezcla resultante, la base se puede agregar, si se desea. La base se puede agregar casi neta, en la solucion o como una suspension en un solvente organico adecuado. La adicion de la base se puede hacer como una parte

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unica o preferiblemente continuamente o en varias porciones. Tambien es posible agregar el compuesto y, si se desea, la base al mismo tiempo.

El compuesto de la formula (VII) formado en la reaccion del proceso VII se puede aislar de la mezcla de reaccion mediante metodos habituales, por ejemplo mediante la adicion de agua y extraccion posterior con un solvente adecuado, seguido por concentracion mediante destilacion del solvente. Los solventes adecuados para propositos de extraccion son esencialmente inmiscibles con agua y capaces de disolver el compuesto de la formula VII. Ejemplos son hidrocarburos alifaticos, tal como alcanos, por ejemplo pentano, hexano o heptano, ciclohidrocarburos alifaticos, tal como cicloalcanos, por ejemplo ciclopentano o ciclohexano, alcanos halogenados, tal como cloruro de metileno o cloroformo, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, los xilenos o clorobenceno, eteres de cadena abierta, tal como dietileter, metil-tert-butil eter o metil-isobutil eter, o esteres, tales como acetato de etilo o propionato de etilo.

El producto aislado se puede purificar adicionalmente, por ejemplo mediante cristalizacion o mediante cromatografla o mediciones combinadas. Sin embargo, frecuentemente, el producto se obtiene listo en una pureza que no requiere etapas de purification adicional.

Los compuestos de las formulas (IX) y (X) se conocen de la tecnica anterior, por ejemplo del documento WO 2007/006670; WO 2008/141843; Y. Tamura et al, Tetrahedron 1975, 31, 3035-3040; Fujii et al., Heteroatom Chemistry 2004, 15(3), 246-250; Johnson et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 986-988; Yoshimura et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 1728-1733; Appel et al., Chem. Ber. 1962, 95, 849-854 y Chem. Ber. 1966, 99, 3108-3117; o de Young et al, J. Org. Chem. 1987, 52, 2695-2699; o se pueden preparar mediante analogla a los metodos descritas all! o mediante analogla a los metodos descritos en el documento WO 2008/141843, US 6,136,983 y la literatura citada aqul.

Un metodo particular adecuado para preparar los compuestos de la formula (X) se describe en el esquema 2 adelante.

Esquema 2:

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En el esquema 2, R6 y R7 son como se definio anteriormente. W puede ser cualquier grupo que no perturba la reaccion, tal como OH, NH2, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, arilo o hetarilo, en donde los ultimos dos radicales son no sustituidos o sustituidos por 1, 2 o 3 radicales Re, que se seleccionan preferiblemente de halogeno y alquilo C1- C4. W es preferiblemente OH o preferiblemente un grupo aromatico tal como fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas radicales seleccionados de halogeno y alquilo C1-C4, por ejemplo fenilo, 4-metilfenilo o 2,4,6-trimetilfenilo. En una realizacion particular W es OH.

De acuerdo con la primera reaccion descrita en el esquema 2, una hidroxilamina sulfonilo de la formula (XII) se hace reaccionar con un sulfuro de la formula (XI-1), que produce un compuesto de la formula (X-1) que corresponde a un compuesto de la formula X, en donde t = 0. La reaccion se puede realizar al poner en contacto los compuestos de la formula (XI) y (XII).

El compuesto de la formula (XII) se emplea preferiblemente en una cantidad de de 0.7 a 1.1 mol, preferiblemente de 0.8 a 1.0 mol y en particular de 0.85 a 0.99 mol por mol del compuesto de la formula (XI-1).

Se ha encontrado ventajoso llevar a cabo la primera reaccion de esquema 2 en la presencia de una base. La base se puede utilizar en cantidades catallticas o cantidades estequiometricas. La cantidad de base puede ser

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40

45

50

55

preferiblemente en el rango de 0.9 a 2 mol, en particular de 0.9 a 1.5 mol por mol del compuesto II o en el rango de 1.0 a 1.2 mol por mol del compuesto XII.

Las bases adecuadas incluyen en particular bases oxo. Las bases oxo adecuadas incluyen pero no se limitan a aquellas mencionadas en contexto con la reaccion de etapa (iii). Las bases preferidas de alcoxidos de metal alcalino, especialmente alcanolatos de sodio y potasio, tal como metoxidos de sodio, metoxido de potasio, etoxido de sodio, etoxido potasio, tert-butanolato de sodio o tert-butanolato de potasio.

En realizaciones particulares de la invencion, la primera reaccion descrita en el esquema 2 se lleva a cabo en un solvente organico o una mezcla de solventes organicos. Los solventes adecuados incluyen pero no se limitan a solventes proticos o solventes aproticos polares y mezclas de los mismos, siendo preferidos los solventes proticos. Ejemplos de solventes aproticos polares son alcanos halogenados, tal como cloruro de metileno, cloroformo o 1,2- dicloretano, hidrocarburos aromaticos halogenados, tales como clorobenceno, eteres de cadena abierta, tal como dietileter, metil-tert-butil eter, diisopropil eter o metil-isobutil eter, eteres clclicos, tales como tetrahidrofurano, 1,4- dioxano o 2-metil tetrahidrofurano, o esteres, tales como acetato de etilo o propionato de etilo, N,N-di- alquilamidas C1-C4- de acidos carboxllicos alifaticos tales como N,N-dimetil formamida, N,N-dimetil acetamida, y N- alquil C1-C4- lactamas tales como N-metilo pirrolidinona. Ejemplos para solventes proticos polares son alcanoles C1-C4 tal como metanol, etanol, propanol e isopropanol, alcandioles C2-C4, tales como etilenglicol o propilenglicol, y alcanoles de eter tal como dietilenglicol, y mezclas de los mismos. Preferiblemente la reaccion se lleva a cabo en un solvente protico o una mezcla de los mismos con un solvente aprotico. En particular, el solvente es un alcanol C1-C4 o una mezcla de alcanoles C1-C4.

La reaccion de acuerdo con la primera reaccion descrita en el esquema 2 se realiza de manera general a una temperatura en el rango de -50 a +20° C, preferiblemente de -40 a 10° C y mas preferiblemente de -40 a +5° C. La presion de reaccion es de manera general no crltica y puede variar de 0.9 a 2 bar, en particular de 0.9 a 1.5 bar y especialmente de 0.9 a 1.1 bar.

La primera reaccion de esquema 2 se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto XI-1 con una cantidad adecuada de un compuesto de las formulas XII bajo las condiciones de reaccion anteriores. La reaccion se puede realizar por ejemplo de la siguiente forma: una solucion o una suspension de un compuesto de la formula (XI-1), opcionalmente que contiene una base, en un solvente organico adecuado se carga a un recipiente de reaccion adecuado. A esta mezcla el compuesto XII, preferiblemente como una solucion o suspension en un solvente organico se agrega a las temperaturas anteriores. La adicion del compuesto XII se puede hacer como una parte unica o preferiblemente continuamente o en varias porciones.

El compuesto de la formula (X-1) formada en esta reaccion se puede aislar de la mezcla de reaccion mediante metodos habituales, por ejemplo mediante cristalizacion o precipitacion de la mezcla de reaccion, preferiblemente despues que se han retirado subproductos insolubles. La precipitacion o cristalizacion se puede lograr mediante concentracion de la mezcla de reaccion, se enfrla la mezcla de reaccion o la adicion de un “anti-solvente” a la mezcla de reaccion. Los anti-solventes son solventes organicos, en donde el compuesto X-1 es insoluble o solo escasamente soluble. Los anti-solventes adecuados incluyen pero no se limitan a hidrocarburos alifaticos, tal como alcanos, por ejemplo pentano, hexano o heptano, ciclohidrocarburos alifaticos, tales como cicloalcanos, por ejemplo ciclopentano o ciclohexano, hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno, los xilenos o clorobenceno y eteres de cadena abierta, tal como dietileter, metil-tert-butil eter o metil-isobutil eter.

El producto aislado se puede purificar adicionalmente, por ejemplo mediante cristalizacion o trituracion con un solvente, por ejemplo con acetonitrilo. Sin embargo, frecuentemente, el producto ya se obtiene en una pureza que no requiere etapas de purificacion adicional.

Los compuestos de la formula (X), en el que t es 1 (compuestos X-2), se pueden preparar de los compuestos de la formula (X- 1) mediante oxidacion con un oxidante apropiado, en analogla a los metodos descritos como se describe por, por ejemplo, Dillard et al, Journal de Medicinal Chemistry 1980, 23, 717-722. Los compuestos de la formula (X- 2) tambien se puede preparar al hacer reaccionar un sulfoxido XI-2 con un agente de aminacion, tal como un compuesto XII, en particular acido aminoxisulfonico NH2OSO3H, bajo condiciones similares como se describe para la reaccion de XI-1 con XII.

Los compuestos de la formula (VIII) se conocen de la tecnica anterior, por ejemplo del documento WO 2003/016284 y Coppola, Synthesis 1980, pp. 505 - 536, o se pueden preparar mediante analogla a los metodos descritos aqul. Los compuestos VIII tambien se pueden preparar al hacer reaccionar un derivado de acido antranllico XIII con ester carbonico o un equivalentes de los mismos tales como fosgeno, difosgeno (cloroformiato de triclorometilo), trifosgeno (bis(triclorometil)carbonato), carbonatos de dialquilo, o cloroformiatos de alquilo como se describe en el esquema 3.

Esquema 3:

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imagen12

En el esquema 3, R3, R4 y R5 son como se definio anteriormente. L1 es halogeno, en particular cloro, alcoxi C1-C4, en particular metoxi o etoxi, 1-imidazolilo o haloalcoxi C1-C4 tal como triclorometoxi. L2 es halogeno, en particular cloro, triclorometoxi, 1-imidazolilo, O-C(O) -Cl o alcoxi C1-C4, en particular metoxi o etoxi. Ejemplos de los compuestos adecuados de la formula C(O)L1L2 son fosgeno, difosgeno, trifosgeno, cloroformiato de metilo o etilo, carbonildiimidazol, dimetilcarbonato y dietilcarbonato. La reaccion de XIII con C(O)L1L2 se puede lograr mediante analogla a los procesos descritos en el documento WO 2007/43677.

Las reacciones descritas aqul se llevan a cabo en recipientes de reaccion habitual para dichas reacciones, la reaccion es configurable continuamente, semicontinuamente o en forma de tandas.

Ejemplos

Los compuestos se pueden caracterizar por ejemplo mediante cromatografla llquida de alto desempeno acoplada / espectrometrla de masa (HPLC/MS), mediante 1H-RMN y/o sus puntos de fusion. Se emplean los siguientes procedimientos anallticos:

Columna HPLC analltica: columna RP-18 Chromolith Speed ROD de Merck KgaA, Alemania). Elucion: acetonitrilo + 0.1 % de acido trifluoroacetico (TFA) / agua + 0.1 % de acido trifluoroacetico (TFA) en una relacion de 5:95 a 95:5 en 5 minutos a 40 ° C. Columna UPLC analltica: Phenomenex Kinetex 1,7 pm XB-C18 100A; 50 x 2.1 mm; fase movil: A: agua + 0.1 % de acido trifluoroacetico (TFA); B: acetonitrilo + 0.1 % de TFA; gradiente: 5-100% de B en 1.50 minutos; 100% de B 0.20 min; flujo: 0,8-1,0mL/min en 1,50 minutos a 60° C. Metodo MS: ESI positivo

1H-RMN. Las senales se caracterizan por cambio qulmico (ppm) vs. tetrametilsilano, por su multiplicidad y por su integral (numero relativo de atomos de hidrogeno dados). Los siguientes abreviaturas se utilizan para caracterizar la multiplicidad de las senales: m = multiplete, q = cuartete, t = triplete, d = doblete y s = singulete.

Materiales de partida

Se preparan 6,8-dicloro-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona y 6-cloro-8 -metil- 1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona de acuerdo con el documento WO 2007/43677

Se prepara S,S-Diisopropil-S-aminosulfonium 2,4,6-trimetilfenilsulfonat de acuerdo con Y. TamuRa et al, Tetrahedron, 1975, 31, 3035-3040.

Ejemplo P.1: sulfato S,S-Dimetil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = metilo, A- = 1/2 SO4 2")

A una solucion de metilato de sodio (15.76 g de una solucion de 30% en metanol, 87.54 mmol, 1.100 equiv.) en metanol (60 mL) se agrega sulfuro de dimetilo (5.44 g, 6.40 mL, 87.6 mmol, 1.10 equiv.) a -5- 0° C. A esta mezcla se agrega una solucion preenfriada (-20° C) de acido hidroxilamina-O-sulfonico (9.00 g, 79.6 mmol) en metanol (60 mL) y la temperatura interna se mantiene a -5- 0° C. Despues de agitacion a temperatura ambiente durante la noche, todos los solidos se retiran mediante filtracion. El filtrado se concentra in vacuo y el residuo se tritura con acetonitrilo (50 mL) para producir el compuesto del tltulo (7.88 g, 39%).

Los siguientes compuestos se preparan mediante analogla al ejemplo P.1:

sulfato S,S-dietil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = etilo, A- = 1/2 SO42'),

sulfato S-etil-S-isopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = etilo, R2 = isopropilo, A-= 1/2 SO42-),

sulfato S,S-diisopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = 2-propilo, A- = 1/2 SO4 2-),

tetrahidro-A4-tiofen-1-ilamin mesitilsulfonato (Compuesto IV-1 con R1-R2 = 1,4-butandiilo, A- = 2,4,6- trimetilfenilsulfonato) se prepara de acuerdo con Y. TamuRa et al, Tetrahedron, 1975, 31, 3035-3040.

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tetrahidro-A4-tiofen-1-ilamin sulfato (Compuesto IV-1 con R1-R2 = 1,4-butandiilo, A- = 1/2 SO4 2-), A4-1,3-ditiolan-1-ilamin sulfato (Compuesto IV-1 con R1-R2 = 2-tiabutan-1,4-diilo, A- = 1/2 SO4 2-),

A4-tian-1-ilamin sulfato (Compuesto IV-1 con R1-R2 = pentan-1,5-diilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S,S-bis(ciclopropilmetil) sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = ciclopropilmetilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S,S-bis(2-ciclopropiletil) sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = 2-ciclopropiletilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S,S-bis(ciclobutilmetil) sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = ciclobutilmetilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S,S-bis(ciclopentilmetil) sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = ciclopentilmetilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S-ciclopropilmetil-S-etil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = etilo, R2 = ciclopropilmetilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S-(2-ciclopropiletil) -S-etil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = etilo, R2 = 2-ciclopropiletilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S-(2-ciclopropiletil) -S-isopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = 2-propilo, R2 = 2-ciclopropiletilo, A- = 1/2

SO4 2-),

sulfato S-(1-ciclopropiletil) -S-isopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = 2-propilo, R2 = 1 -ciclopropiletilo, A- = 1/2

SO4 2-),

sulfato S-ciclobutilmetil-S-etil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = etilo, R2 = ciclobutilmetilo, A- = 1/2 SO4 2"), sulfato S-ciclopentilmetil-S-etil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = etilo, R2 = ciclopentilmetilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S-ciclopropilmetil-S-isopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R = 2-propilo, R = ciclopropilmetilo, A- = 1/2 SO4

2-),

sulfato S-ciclobutilmetil-S-isopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = 2-propilo, R2 = ciclobutilmetilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S-ciclopentilmetil-S-isopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = 2-propilo, R2 = ciclopentilmetilo, A- = 1/2 SO4

2-), 4

sulfato S,S-di -N- propil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = n-propilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S-vinil-S-etil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = etilo, R2 = vinilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S,S-di -N- butil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = n-butilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S,S-di -N- pentil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = n-pentilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S,S-di -N- hexil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = n-hexilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S,S-bis(2-etilhexil) sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = 2-etilhexilo, A-= 1/2 SO4 2-),

sulfato S,S-bis(3 -metil- 2-butil) sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = 3 -metil- 2-butilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S,S-bis(3 -metil- 1 -butil) sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = 3 -metil- 1-butilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S,S-bis(2-metilpropil) sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = 2-metilpropilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S-isopropil-S-metilo sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = metilo, R2 = isopropil A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S-2-butil-S-metilo sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = metilo, R2 = 2-butilo, A-= 1/2 SO4 2"),

sulfato S-3 -metil- 2-butil-S-metilo sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = metilo, R2 = 3 -metil- 2-butilo A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S-3 -metil- 2-butil-S-etil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = etilo, R2 = 3 -metil- 2-butilo A- = 1/2 SO4 2"),

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sulfato S-3 -metil- 2-butil-S-isopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = 2-propilo, R2 = 3 -metil- 2-butilo A- = 1/2 SO4

2'),

sulfato S,S-bis(2-hidroxietil) sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = R2 = 2-hidroxietilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S-(4-Fluorofenil) -S-metilo sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = metilo, R2 = 4-fluorofenilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S -N- pentil-S-2-hidroxietil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = n-pentilo, R2 = 2-hidroxietilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S-etil-S-ciclopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = etilo, R2 = ciclopropilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S-2-propil-S-ciclopropil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = 2-propilo, R2 = ciclopropilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S -metil- S-etil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = metilo, R2 = etilo, A- = 1/2 SO4 2-),

sulfato S -metil- S -N- propil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = metilo, R2 = n-propilo, A- = 1/2 SO4 2"),

sulfato S-(2-cloroetil) -S-etil sulfinio (Compuesto IV-1 con R1 = 2-cloroetilo, R2 = etilo, A- = 1/2 SO4 2-).

Ejemplo P.2: 8-Bromo-6-cloro-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona

A una solucion de acido 2-amino-3-bromo -5- clorobenzoico (10.0 g, 39.9 mmol) en dioxano (170 mL) se agrega fosgeno (20% en tolueno, 42.0 mL, 79.9 mmol) durante un periodo de 15 mins. La reaccion se agita a temperatura

ambiente durante 48 h y luego se concentra in vacuo. El solido resultante se tritura y adicionalmente se seca in

vacuo para producir el producto deseado (12.6 g, 114%) que se utiliza en la etapa posterior sin purificacion adicional.

Los siguientes compuestos se preparan mediante analogla al ejemplo P.2:

6.8- dicloro-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona

6.8- dibromo-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona

Los siguientes compuestos se pueden preparar mediante analogla al ejemplo P.2:

6-cloro-8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona 6-bromo-8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona 6-ciano-8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona 6-cloro-8-trifluorometil-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona 8-cloro-6-trifluorometil-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona 6-bromo-8-trifluorometil-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona 8-bromo-6-trifluorometil-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona 8-cloro-6-ciano-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona 6-Bromo-8-cloro-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

8-Bromo-6-cloro-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-cloro-8-metoxi-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-cloro-8-ciclopropil-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-cloro-8-etil-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-difluorometoxi-8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-ciano-8-metoxi-1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-fluoro-8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-yodo-8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-nitro-8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

5 6-(5-cloro-2-tienil) -8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-(3-pirazol-1 H-il) -8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-(3-isoxazolil) -8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-(hidroxiiminometil) -8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

6-(metoxiiminometil) -8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona,

10 6-(dimetilhidrazonometil) -8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona y

6-(2,2,2- trifluoroetilhidrazonometil) -8 -metil- 1H- benzo [d] [1,3] oxazina-2,4-diona.

Ejemplo P.3: 1 -(3-cloro-2-piridilo) -3-trifluorometil-1 H-pirazol

a) se cargan 2.71 kg de 1,1,1-trifluoro-4-metoxi-but-3-en-2-on, 2,44 kg de etanol y 3.10 kg de agua en un matraz de reaccion. Se agregan sucesivamente 20 ml de acido clorhldrico concentrado y 0,80 kg de hidrato de hidrazina y la 15 mezcla se calienta hasta reflujo durante 4 h. La mezclas se deja enfriar y se neutraliza mediante la adicion de 10 % de NaOH acuoso a aproximadamente pH 4-5. Luego la mezcla se evapora. Se agrega tolueno y la mezcla de nuevo se evapora para producir 2 kg de 3-trifluorometilpirazol bruto con una pureza de > 85 %.

Se cargan a un matraz de reaccion 1.72 kg (10.75 mol) del 3-trifluorometilpirazol bruto obtenido en la etapa a), 1.75 kg (11.83 mol) de 2,3-dicloropiridina y 4,73 kg de dimetilo formamida. Se agregan 2.97 kg (21.50 mol) de carbonato 20 de potasio, la mezcla se calienta a 120° C con agitacion y se mantiene a 120-125° C durante adicionalmente 3 h. Las mezclas de reaccion se enfrlan a 25° C y se vierten en 20 I de agua. La mezcla de esta forma obtenida se extrae dos veces con 5 L de tert-butilmetilo eter. Las fases organicas combinadas se lavan con 4 I de agua y luego se evaporan hasta secado. Se agrega tolueno y la mezcla de nuevo se evapora hasta secado. Por lo tanto, se obtiene 2.7 kg del compuesto del tltulo (pureza > 75% segun se determina por GC; rendimiento 81.5 %). El producto 25 se puede purificar mediante destilacion. Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 5 [delta] = 6.73 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.46 (m, 1H).

Preparacion de los compuestos de la formula (VII)

Ejemplo P.4: 2-amino -5- cloro -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida

A una solucion de 6-cloro-8 -metil- 1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (3.00 g, 12.8 mmol) en diclorometano (40 mL) se 30 agrega sulfato dimetilo sulfinio (2.25 g, 8.93 mmol, 0.70 equiv.) y tert-butilato de potasio (1.58 g, 14.0 mmol, 1.10 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 1.5 h, luego de lo cual se agrega agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con diclorometano, las capas organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografla flash sobre gel de sllice para producir el compuesto del tltulo (2.63 g, 84%). Caracterizacion mediante HPLC-MS: 1.855 min, M = 245.00.

35 Ejemplo P.5: 2-amino -5- cloro -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida

A una solucion de 6-cloro-8 -metil- 1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (3.00 g, 12.8 mmol) en diclorometano (40 mL) se agrega sulfato bis-2-propil sulfinio (3.76 g, 8.93 mmol, 0.70 equiv.) y tert-butilato de potasio (1.58 g, 14.0 mmol, 1.10 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 1.5 h, luego de lo cual se agrega agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con diclorometano, las capas organicas combinadas se secan sobre sulfato de 40 sodio y se concentran in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografla flash sobre gel de sllice para producir el compuesto del tltulo (2.89 g, 69%).

Caracterizacion mediante UPLC-MS: 1.044 min, M = 329.1;

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15

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Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [delta] = 1.04 (m, 12 H), 2.06 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 6.62 (br. s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H).

Ejemplo P.6: 2-amino -5- cloro -N- (bis-2-metilpropil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida

A una solucion de 6-cloro-8 -metil- 1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (12.17 g, 0.06 mol) en DMSO anhidro (100 mL) se agrega sulfato bis-2-metilpropil sulfinio (14.56 g, 0.04 mol, 0.70 equiv.) y trietil amina (9.19 mL, 6.67 g, 0.07 mol, 1.15 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 4.5 h, y luego se agrega en forma de gotas a agua helada. La mezcla se extrae con diclorometano y las capas organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. El residuo se tritura con eter para producir el compuesto del tltulo (8.3 g, 46%).

Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [delta] = 1.04 (m, 12 H), 2.06 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 6.62 (br. s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H).

Ejemplo P.7: 2-amino -5- cloro -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida

A una solucion de 6-cloro-8 -metil- 1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (2 g, 0.01 mol) en carbonato de propileno anhidro (30 mL) se agrega sulfato bis-2-etil sulfinio (2.04 g, 0.01 mol, 0.70 equiv.) y trietil amina (1.38 mL, 1.0 g g, 0.01 mol, 1.05 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 4.5 h, y luego se agrega en forma de gotas a agua helada. La mezcla se extrae con diclorometano y las capas organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. El residuo se tritura con eter para producir el compuesto del tltulo (1.43 g, 55%).

Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 5 [delta] = 1.39 (t, 6 H), 2.13 (s, 3H), 3.02 (q, 4H), 5.95 (br. S, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).

Ejemplo P.8: 2-amino-3,5-dicloro -N- (bis-2-metilpropil-A4-sulfanilideno) -benzamida

El compuesto del tltulo se prepara mediante analogla al metodo de ejemplo P.7 Rendimiento: 60%

Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [delta] = 1.23 (d, 6H), 1.38 (d, 6H), 3.42 (m, 2H), 7.02 (br. s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).

Mediante los metodos descritos en los ejemplos P.4 a P.8 se preparan los compuestos de la formula VII con t = 0, R5 = H, que se resumen en la siguiente tabla C.1:

Tabla C.1: Compuestos de la formula VII con t = 0 y R5 = H

Comp.: R6 R7 R3 R4 HPLC/MS (Metodo)

S.3: C2H5 C2H5 CH3 Cl 2.159 min, m/z = 273.0 (A)

S.4: CH2CH(CHa)2 CH2CH(CHa)2 Cl Cl

S.5: CH(CHs)2 CH(CHs)2 Cl Cl 3.346 min, m/z = 321.05 (A)

S.6: C2H5 C2H5 Cl Cl 2.821 min, m/z = 292.9 (A)

S.7: CH2-c-Pr CH2-c-Pr CH3 Cl 1.191 min, m/z = 325.5 (B)

S.8: CH2-c-Pr CH2-c-Pr Cl Cl 1.391 min, m/z = 320.8 (B)

S.9: CH2-c-Pr C2H5 CH3 Cl 1.197 min, m/z = 299.1 (B)

S.10: CH2-c-Pr CH(CHa)2 Cl Cl 3.200 min, m/z = 333.0 (A)

S.11: CH2-c-Pr CH(CHs)2 CH3 Cl 2.433 min, m/z = 313.0 (A)

S.12: C2H5 C2H5 CF3 Cl 3.218 min, m/z = 327.00 (A)

S.13: C2H5 C2H5 CF3 Br 3.291 min, m/z = 372.90 (A)

Comp.: R6 R7 R3 R4 HPLC/MS (Metodo)

S.14: C2H5 C2H5 Br Cl 2.980 min, m/z = 338.90 (A)

S.15: C2H5 C2H5 Cl Br 2.970 min, m/z = 338.90 (A)

S.16: CH(CHa)2 CH(CH3)2 CF3 Cl 3.604 min, m/z = 355.05 (A)

S.17: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CF3 Br 3.677 min, m/z = 400.95 (A)

S.18: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Br Cl 3.390 min, m/z = 366.95 (A)

S.19: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Cl Br 3.381 min, m/z = 366.95 (A)

S.20: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Br Br 3.409 min, m/z = 410.90 (A)

S.21: CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 CH3 Cl 1.046 min, m/z = 301.1 (B)

S.22: CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 Cl Cl 3.441 min, m/z = 320.95 (A)

S.23: C2H5 C2H5 Br Br 1.102 min, m/z = 383.0 (B)

S.24: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH3 Cl 2.510 min, m/z = 301.05 (A)

CH2-c-Pr = CH2-ciclopropilo

Los siguientes compuestos se pueden preparar mediante analogla a los ejemplos P.4 a P.8: 2-amino -5- cloro -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino -5- cloro -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida,

5 2-amino -5- bromo -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino -5- bromo -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino -5- bromo -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino -5- bromo -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino -5- ciano -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida,

10 2-amino -5- ciano -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino -5- ciano -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino -5- ciano -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino-3,5-dicloro -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

2-amino-3,5-dicloro -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

15 2-amino-3,5-dicloro -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

2-amino-3,5-dicloro -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -benzamida,

2-amino-3,5-dibromo -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

5

10

15

20

25

30

2-amino-3,5-dibromo -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

2-amino-3,5-dibromo -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

2-amino-3,5-dibromo -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -benzamida,

2-amino -5- bromo -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -3-trifluorometil-benzamida,

2-amino -5- bromo -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -3-trifluorometil-benzamida,

2-amino -5- bromo -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -3-trifluorometil-benzamida,

2-amino -5- bromo -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -3-trifluorometil-benzamida, 2-amino-3-cloro -5- ciano -N- (bis-2- propil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

2-amino-3-cloro -5- ciano -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

2-amino-3-cloro -5- ciano -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

2-amino-3-cloro -5- ciano -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -benzamida,

2-amino-3-bromo -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -5- trifluorometil-benzamida,

2-amino -5- cloro -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -3-trifluorometil-benzamida,

2-amino -5- cloro -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -3-trifluorometil-benzamida,

2-amino -5- cloro -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -3-trifluorometil-benzamida,

2-amino -5- cloro -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -3-trifluorometil-benzamida,

2-amino-3-bromo -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -5- trifluorometil-benzamida,

2-amino-3-bromo -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -5- trifluorometil-benzamida,

2-amino-3-bromo -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -5- trifluorometil-benzamida,

2-amino-3-cloro -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -5- trifluorometil-benzamida,

2-amino-3-cloro -N- (dimetil-A4-sulfanilideno) -5- trifluorometil-benzamida,

2-amino-3-cloro -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -5- trifluorometil-benzamida,

2-amino-3-cloro -N- (tetrahidro-A4-tiofenilideno) -5- trifluorometil-benzamida,

2-amino-3-bromo -N- (dietil-A4-sulfanilideno) -5- cloro-benzamida,

2-amino-3-bromo -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) -5- cloro-benzamida,

2-amino-3,5-dicloro -N- (etil-2-propil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

2-amino -5- cloro -N- (etil-2-propil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino -5- cloro -N- (bis-2-metilpropil-A4-sulfanilideno) -3 -metil- benzamida,

2-amino-3,5-dicloro -N- (bis-2-metilpropil-A4-sulfanilideno) -benzamida,

2-amino-3,5-dicloro -N- (bis-ciclopropilmetil-A4-sulfanilideno) -benzamida.

Ejemplos de Preparacion

Preparacion de los compuestos de la formula (I-A)

Ejemplo A.1: 2-(3-Cloropiridin-2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxilato

En un recipiente de reaccion equipado con un termometro, septo, entrada de nitrogeno y barra de agitacion, 2.0 g (8.1 mmol) de 1 -(3-cloro-2-piridilo) -3-triflorometil-1 H-pirazol se disuelven en 15 ml de dimetoxietano seco. Por medio 5 de una jeringa, 8.08 ml de una solucion 2 M (16.1 mmol, 2.0 equiv.) de cloruro de isopropil magnesio en tetrahidrofurano se agregan en forma de gotas con agitacion, mientras el recipiente de enfriamiento con un bano de hielo y manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 5° C. La mezcla se agita durante adicionalmente 3 horas a 5° C. Luego se retira el bano de hielo y el dioxido de carbono se burbujea a traves de la mezcla provocando un aumento de la temperatura hasta 28° C. Despues de 10 minutos, la reaccion exotermica ha cesado, y la mezcla 10 se enfrla y todos los volatiles se retiran mediante evaporacion. El residuo que contiene el compuesto del tltulo (5.61 g, pureza >71 %) como una mezcla con 2-metilo propionato cloromagnesio. Esta mezcla se utiliza como tal en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Preparacion de los compuestos de la formula (I) (Ejemplos S.1 a S.7)

Ejemplo S.1: cloruro 2-(3-Cloropiridin-2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonilo

15 En un recipiente de reaccion equipado con un termometro, septo, entrada de nitrogeno y barra de agitacion, 10.0 g (40.4 mmol) de 1-(3-cloro-2-piridilo) -3-triflorometil-1 H-pirazol se disuelven en 50 ml de dimetoxietano seco. Por medio de una jeringa, 40.4 ml de una solucion 2 M (80.8 mmol, 2.0 equiv.) de cloruro de isopropil magnesio en tetrahidrofurano se agregan en forma de gotas con agitacion, mientras el recipiente de enfriamiento con un bano de hielo y manteniendo la temperatura interna a aproximadamente 5° C. La mezcla se agita durante adicionalmente 2 20 horas a 5° C. Luego el bano de hielo se retira y el dioxido de carbono se burbujea a traves de la mezcla provocando un aumento de la temperatura hasta 28° C. Despues de 10 minutos, la reaccion exotermica ha cesado, y, la mezcla se enfrla y todos los volatiles se retiran mediante evaporacion. El residuo que contiene el compuesto de carboxilato I-A se toma hasta en 50 mL de diclorometano y se agrega una gota de DMF seco. A esta mezcla, se agregan 14.41 g (121.2 mmol, 3.0 equiv.) de cloruro de tionilo y se calienta hasta reflujo durante 3 horas. Despues de enfriamiento, 25 el precipitado resultante se retira mediante filtracion y el llquido madre se concentra en vaclo para obtener 13.0 g del compuesto del tltulo (pureza >85%, rendimiento 100%) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 5 [delta] = 7.43-7.54 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.52 (m, 1H).

Ejemplo S.1a: cloruro de 2-(3-Cloropiridin-2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonilo

En un recipiente de reaccion equipado con un termometro, septo, entrada de nitrogeno y barra de agitacion, 5.61 g 30 de 2-(3- cloropiridin-2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxilato como se obtiene en el ejemplo A.1 se disuelven en 50 mL de diclorometano y se agrega una gota de DMF seco. A esta mezcla, se agregan 3.08 g (24.3 mmol, 3.0 equiv.) de cloruro de oxalilo a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Despues de concentracion en vaclo el residuo resultante se toma en diclorometano y el precipitado resultante se retira mediante filtracion. El llquido madre obtenido se concentra en vaclo para obtener 3.05 g del compuesto del tltulo (pureza >82%, rendimiento 35 100%) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Los datos de 1H-RMN (400 MHz, CDCh) corresponden a los datos como se obtiene en el Ejemplo S.1.

Ejemplo S.1b: acido 2-(3-Cloropiridin-2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3- carboxllico

En un recipiente de reaccion equipado con un termometro, septo, entrada de nitrogeno y barra de agitacion, 5.61 g de 2-(3- cloropiridin-2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxilato como se obtiene en ejemplo A.1 se toman en 50 40 mL de agua y se agrega acido clorhldrico acuoso concentrado para ajustar el pH a 2. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las capas organicas combinadas se lavan con solucion salina, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en vaclo para obtener el compuesto del tltulo (2.3 g, 98%).

Caracterizacion mediante HPLC-MS: temperatura ambiente = 3.295 min; m/z = 291.95

Ejemplo S.1c: cloruro de 2-(3-Cloropiridin-2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonilo

45 En un recipiente de reaccion equipado con un termometro, septo, entrada de nitrogeno y barra de agitacion, 0.5 g (1.7 mmol) de acido 2-(3-cloropiridin-2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3- carboxllico como se obtiene en ejemplo S.1b se disuelve en 10 mL de diclorometano y se agrega una gota de DMF seco. A esta mezcla, se agregan 0.65 g (5.14 mmol, 3.0 equiv.) de cloruro de oxalilo a 0° C y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Despues de concentracion en vaclo el residuo resultante se toma en diclorometano y el precipitado resultante se retira mediante

filtracion. El llquido madre obtenido se concentra en vaclo para obtener 0.58 g del compuesto del tltulo (pureza >91 %, rendimiento 100%) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Los datos de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) corresponden a los datos como se obtiene en el Ejemplo S.1.

Los siguientes compuestos se pueden preparar mediante analogla al ejemplo S.1, S.1 a o S.1c:

5 Ejemplo S.2: cloruro de 2-(3-Cloropiridin-2-il) -5- bromo-2H-pirazol-3-carbonilo

Ejemplo S.3: cloruro de 2-(3-Trifluorometil-piridin-2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonilo

Ejemplo S.4: cloruro de 2-(3-Cloropiridin-2-il) -5- difluorometil-2H-pirazol-3-carbonilo

Ejemplo S.5: cloruro de 2-(3-Trifluorometil-piridin-2-il) -5- difluorometil-2H-pirazol-3-carbonilo

Ejemplo S.6: cloruro de 2-(3-Cloropiridin-2-il) -5- metoxi-2H-pirazol-3-carbonilo

10 Ejemplo S.7: cloruro de 2-(3-Trifluorometil-piridin-2-il) -5- metoxi-2H-pirazol-3-carbonilo

Preparacion de los compuestos de la formula (VI) (Ejemplos 1 a 56)

Ejemplo 1: 2-(3-cloro-2-piridilo) -N- [2,4-dicloro-6-[(dietil-A4-sulfanilideno)carbamoil]fenil] -5- (trifluorometil) pirazol-3- carboxamida

A una suspension de carbonato de potasio (0.51 g, 3.7 mmol, 1.50 equiv.) y 2-amino-3,5-dicloro -N- (dietil- A4- 15 sulfanilideno) benzamida (0.72 g, 2.5 mmol) en diclorometano (5 mL) se agrega una solucion de cloruro de 2-(3- cloro- 2-piridilo) -5- (trifluorometil)pirazol-3-carbonilo crudo (1.00 g, 2.74 mmol, 1.11 equiv.) como se obtiene a partir de S.1 en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente. Despues de agitacion durante la noche, todos los solidos se filtran. El llquido madre se lava con agua, se separa y se seca sobre Na2SO4. Despues de concentration, los solidos resultan se trituran con eter para obtener el compuesto del tltulo (0.95 g, 68%).

20 Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [delta] = 1.13 (t, 6H), 2.91 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).

Los compuestos de ejemplos 2 a 56 que son los compuestos de la formula (VI-A) descritos en la siguiente tabla, se pueden preparar mediante analogla a los metodos descritos en el ejemplo 1:

imagen13

25 Los compuestos VI-A son los compuestos de la formula VI con t = 0, R2 = Cl y R5 = H.

Ej.: R6 R7 R3 R1 HPLC/MS -Log P

2: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Cl Cl CF3 3.890 min*; m/z = 596.00

3: CH3 CH3 Cl Cl CF3 3.372 min*; m/z = 539.95

4: CH2CH2CH2CH2 Cl Cl CF3 3.543 min*; m/z = 564.00

5: CH3 CH3 CH3 Cl CF3

Ej.: R6 R7 R3 R4---------- R1 HPLC/MS -Log P

6: C2H5 C2H5 CH3 Cl CF3 3.599 min*; m/z = 546.05

7: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH3 Cl CF3 3.704 min*; m/z = 574.00

8: CH2CH2CH2CH2 CH3 Cl CF3 3.478 min*; m/z = 544.05

9: C2H5 C2H5 Br Cl CF3 3.633 min*; m/z = 611.85

10: CH(CHa)2 CH(CH3)2 Br Cl CF3 3.630 min*; m/z = 639.90

11: C2H5 C2H5 Br Br CF3 1.127 min**; m/z = 655.9

12: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Br Br CF3 3.665 min*; m/z = 683.90

13: C2H5 C2H5 CF3 Cl CF3 1.231 min**; m/z = 600.0

14: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CF3 Cl CF3 1.169 min**; m/z = 628.1

15: C2H5 C2H5 CF3 Br CF3 1.248 min**; m/z = 645.9

16: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CF3 Br CF3 1.308 min**; m/z = 673.9

17: C2H5 C2H5 Br CF3 CF3 1.301 min**; m/z = 646.1

18: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Br CF3 CF3 1.350 min**; m/z = 673.9

19: C2H5 C2H5 Cl CF3 CF3 1.284 min**; m/z = 673.9

20: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Cl CF3 CF3 1.358 min**; m/z = 600.1

21: C2H5 C2H5 Cl CN CF3 1.171 min**; m/z = 557.3

22: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Cl CN CF3 1.262 min**; m/z = 585.3

23: C2H5 C2H5 CH3 CN CF3 1.179 min**; m/z = 537.3

24: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH3 CN CF3 1.253 min**; m/z = 565.3

25: CH2CH2CH2CH2 CH3 Cl Br 3.277 min*; m/z = 556.0

26: CH3 CH3 CH3 Cl Br 3.067 min*; m/z = 529.9

27: C2H5 C2H5 CH3 Cl Br 3.309 min*; m/z = 557.9

28: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH3 Cl Br Log P: 2.9 [pH=10.0]

29: CH2CH2CH2CH2 Cl Cl Br 3.184 min*; m/z = 575.8

30: CH3 CH3 Cl Cl Br 3.015 min*; m/z = 549.8

31: C2H5 C2H5 Cl Cl Br

32: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Cl Cl Br 3.538 min*; m/z = 605.8

33: CH2CH2CH2CH2 CH3 Cl CHF2

Ej.: R6 R7 R3 R4---------- R1 HPLC/MS -Log P

34: CH3 CH3 CH3 Cl CHF2 1.060 min**; m/z = 500.2

35: C2H5 C2H5 CH3 Cl CHF2 1.134 min**; m/z = 528.2

36: CH(CHa)2 CH(CH3)2 CH3 Cl CHF2 1.225 min**; m/z = 556.3

37: CH2CH2CH2CH2 Cl Cl CHF2

38: CH3 CH3 Cl Cl CHF2 1.062 min**; m/z = 520.2

39: C2H5 C2H5 Cl Cl CHF2 1.144 min**; m/z = 549.9

40: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Cl Cl CHF2 1.240 min**; m/z = 578.0

41: C2H5 C2H5 Br Cl CHF2 1.148 min**; m/z = 594.1

42: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Br Cl CHF2 1.205 min**; m/z = 622.2

43: C2H5 C2H5 Br Br CHF2 1.171 min**; m/z = 638.1

44: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Br Br CHF2 1.245 min**; m/z = 666.1

45: C2H5 C2H5 CF3 Cl CHF2

46: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CF3 Cl CHF2

47: C2H5 C2H5 CF3 Br CHF2

48: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CF3 Br CHF2

49: C2H5 C2H5 Br CO LL O CHF2

50: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Br CF3 CHF2

51: C2H5 C2H5 Cl CF3 CHF2

52: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Cl CF3 CHF2

53: C2H5 C2H5 Cl CN CHF2

54: CH(CH3)2 CH(CH3)2 Cl CN CHF2

55: C2H5 C2H5 CH3 CN CHF2 3.035 min*; m/z = 519.0

56: CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH3 CN CHF2 3.277 min*; m/z = 547.1

* Columna HPLC analltica: columna RP-18 Chromolith Speed ROD de Merck KgaA, Alemania). Elucion: acetonitrilo + 0.1 % de acido trifluoroacetico (TFA) / agua + 0.1 % de acido trifluoroacetico (TFA) en una relacion de 5:95 a 95:5 en 5 minutos a 40 °C.

**Columna UPLC analltica: Phenomenex Kinetex 1,7 pm XB-C18 100A; 50 x 2.1 mm; fase movil: A: agua + 0.1% de acido trifluoroacetico (TFA); B: acetonitrilo + 0.1% de TFA; gradiente: 5-100% de B en 1.50 minutos; 100% de B 0.20 min; flujo: 0,8-1,0mL/min en 1,50 minutos a 60°C.

*** determinaciones logP se realizan por medio de electroforesis capilar en un cePro9600™ de CombiSep.

Ejemplo 57: 2-(3-cloropiridin-2-il) -N- [4-cloro-2 -metil- 6-[(dietil-A4-sulfanilideno)carbamoil]fenil] -5- (trifluorometil) pirazol-3-carboxamida

Un reactor de 40 L se carga con 5.5 kg (94% puro, 20.9 mol) de 1 -(3-cloropiridin-2-il) -3-trifluorometil-1 Hpirazol en 5.5 L dimetoxietano (contenido de agua por debajo de 100 ppm). La temperatura se ajusta a 0 ° C y 22.0 L de una 5 solucion 2 M (44.0 mol, 2.1 equiv.) de cloruro de isopropil magnesio en tetrahidrofurano se agregan dentro de 140 min. La mezcla se agita durante 180 min a 0 ° C para completar la desprotonacion. El dioxido de carbono se burbujea a traves de la mezcla de reaccion durante 90 min manteniendo la temperatura a 20 ° C mediante enfriamiento externo hasta que se detiene la reaccion exotermica. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se retiran bajo presion reducida 18 L de la mezcla de solvente (150-250 mbar). Se agregan 11.5 L 10 de 1,2- dicloroetano y 10 L de la mezcla de solvente se retiran mediante destilacion a 60 ° C / 100 mbar. Este procedimiento se repite dos veces y finalmente 10 L de 1,2- dicloroetano fresca se agregan que 25 mL contenidos de N,N-dimetilformamida. La temperatura de la mezcla se ajusta a 60 ° C y se agregan 9.9 kg (83.2 mol, 4.0 equiv.) cloruro de tionilo a un Indice que asegura una manipulacion segura de la evolucion de gas. La mezcla se agita durante 3 h a 60 ° C y despues de esto a temperatura ambiente durante la noche. Una precipitacion de las sales se 15 observa en el curso de la reaccion. El exceso de cloruro de tionilo y bajos puntos de ebullicion se retiran bajo presion reducida (60-70 ° C, 100 mbar). Se agrega tres veces 1,2- dicloroetano fresco (10-20 L cada Time) cuando la agitacion se vuelve diflcil. Finalmente se agregan 6 L de 1,2- dicloroetano y los solidos se retiran mediante filtracion. Los solidos se lavan dos veces con 10 L de 1,2- dicloroetano. La solucion obtenida (45.4 kg) se utiliza directamente en la siguiente etapa.

20 Un reactor 80 L se carga con 3.57 kg (13.1 mol) de 2-amino -5- cloro-3-metil -N- (dietil-A4-sulfanilideno) benzamida en 35.5 kg 1,2- dicloroetano seguido por 3.13 kg (31.0 mol) de trietilamina. La solucion de cloruro de 2-(3- cloropiridin- 2-il) -5- trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonilo obtenido en la etapa previa se agrega en porciones (en 44 kg total) hasta que el HPLC muestra conversion completa de la 2-amino -5- cloro-3-metil -N- (dietil-A4-sulfanilideno) benzamida. La mezcla se agita durante 60 h a temperatura ambiente. La mezcla se lava con 10 L de 1 % de acido 25 clorhldrico acuoso, 10 L de 5 % de solucion de bicarbonato de sodio acuoso y 10 L de agua sucesivamente. Las fases de capa acuosa se descargan. Se retiran 38 L de solvente de la fase organica bajo presion reducida (50 ° C, 100 mbar). Se agregan 25 L de metil tert-butil eter y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La temperatura se ajusta a 10 ° C y el producto precipitado se retira mediante filtracion. El residuo se lava con 5 L de metil tert-butil eter y se seca en una corriente de nitrogeno. Rendimiento 3.8 kg (93.2% puro, 6.5 mol, 31% con base 30 en 1 -(3-cloropiridin-2-il) -3-trifluorometil-1 Hpirazol). Estan presentes 600 g adicionales en el licor madre.

Caracterizacion mediante HPLC: 4.36 min.

*Columna HPLC analltica: Zorbax Eclipse XDB-C18, 1,8mm 50*4,6mm, Agilent. Elucion: acetonitrilo / agua + 0.1% de acido fosforico en una relacion de 25:75 a 100:0 en 7 minutos a 30 ° C, 250 bar, Indice de flujo 1.5 mL/min. Caracterizacion mediante 1H-RMN (500 MHz, DMSO) [delta]: 10.87 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 35 7.65 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.92 (m, 2H) 1.15 (m, 6H).

Ejemplo 58a: 2-(3-cloro-2-piridilo) -N- [2,4-dicloro-6-[(dietil-A4-sulfanilideno)carbamoil]fenil] -5- (trifluorometil) pirazol- 3-carboxamida

A una solucion de 2-amino-3,5-dicloro -N- (dietil-A4-Sulfanilideno) benzamida (8.82 g, 25.6 mmol) en piridina (30 mL) se agrega N,N-dimetilamino piridina (312 mg, 2.56 mmol, 10.0 mol%). a 90° C, una solucion de cloruro de 2-(3-cloro- 40 2- piridilo) -5- (trifluorometil)pirazol-3-carbonilo (10.90 g, 29.12 mmol, 1.100 equiv.) en piridina (50 mL) se agrega en

forma de gotas y la mezcla se agita durante 1 h. La mezcla se enfrla y se concentra en vaclo. Se agrega agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavan con agua y solucion salina, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vaclo. La cromatografla flash sobre gel de sllice produce el compuesto del tltulo (4.12 g, 28%).

45 Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [delta] = 1.13 (t, 6H), 2.91 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).

Ejemplo 58b: 2-(3-cloro-2-piridilo) -N- [2,4-dicloro-6-[(dietil-A4-sulfanilideno)carbamoil]fenil] -5- (trifluorometil) pirazol- 3-carboxamida

A una suspension de carbonato de potasio (7.78 g, 56.3 mmol, 1.10 equiv.) y 2-amino-3,5-dicloro -N- (dietil- A4- 50 sulfanilideno) benzamida (15.00 g, 51.16 mmol) en tolueno (50 mL) se agrega una solucion de cloruro de 2-(3-cloro- 2-piridilo) - 5-(trifluorometil)pirazol-3-carbonilo (17.62 g, 51.15 mmol, 1.000 equiv.) en tolueno (55 mL) a 60° C. Despues de 1.5 h a esta temperatura, la mezcla se enfrla y se agrega agua. El precipitado resultante se recolecta mediante filtracion, se lava con agua y eter petrol y se seca para obtener el compuesto del tltulo (18.73 g, 65%).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [delta] = 1.13 (t, 6H), 2.91 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.73 (s, 1H).

Ejemplo 59a: Slntesis de 2-(3-cloro-2-piridilo) -N- [2,4-dicloro-6-[(bis-2-propil-A4-sulfanilideno)carbamoil]fenil]- 5- (trifluorometil)pirazol-3-carboxamida

A una suspension de carbonato de potasio (0.892 g, 6.46 mmol, 1.10 equiv.) y 2-amino-3,5-dicloro -N- (bis-2- propil- A4-sulfanilideno) benzamida (2.05 g, 5.87 mmol) en tolueno (30 mL) se agrega una solucion de cloruro de 2-(3-cloro- 2-piridilo) - 5-(trifluorometil)pirazol-3-carbonilo (2.02 g, 5.87 mmol, 1.00 equiv.) en tolueno (20 mL) a 60° C. Despues de 45 min a esta temperatura, la mezcla se enfrla y se agrega agua. El precipitado resultante se recolecta mediante filtracion, se lava con agua y tolueno y se seca para obtener el compuesto del tltulo (3.07 g, 84%).

Caracterizacion mediante UPLC-MS: 1.395 min, M = 602.1 (Analytical columna UPLC: Phenomenex Kinetex 1,7 pm XB-C18 100A; 50 x 2.1 mm; fase movil: A: agua + 0.1% de acido trifluoroacetico (TFA); B: acetonitrilo + 0.1% de TFA; gradiente: 5-100% de B en 1.50 minutos; 100% de B 0.20 min; flujo: 0,8-1,0mL/min en 1,50 minutos a 60° C).

Ejemplo 59b: Slntesis de 2-(3-cloro-2-piridilo) -N- [2,4-dicloro-6-[(bis-2-propil-A4-sulfanilideno)carbamoil]fenil]- 5- (trifluorometil)pirazol-3-carboxamida

A una solucion de 6,8-dicloro-1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (2.50 g, 10.8 mmol) en carbonato de propileno anhidro (20 mL) se agrega sulfato bis-2-metilpropil sulfinio (2.75 g, 7.53 mmol, 0.70 equiv.) y trietil amina (1.14 g, 11.3 mmol, 1.10 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 3 h. Se transfiere 1/3 de la mezcla resultante a un matraz de reaccion separado y se utiliza para la siguiente transformacion como tal.

A una solucion de la solucion obtenida anterior de 2-amino-3,5-dicloro -N- (bis-2-propil-A4-sulfanilideno) benzamida (6.7 mL; -3.6 mmol) se agrega carbonato de potasio (0.60 g, 4.3 mmol, 1.20 equiv.) y una solucion de cloruro de 2- (3-cloro- 2-piridilo) -5- (trifluorometil)pirazol-3-carbonilo (1.34 g, 4.31 mmol, 1.20 equiv.) en tolueno (10 mL) a temperatura ambiente. Despues de 6 h a esta temperatura, la mezcla se vierte en agua y se tratan con una pequena cantidad de etanol bajo sonificacion. El precipitado resultante se recolecta mediante filtracion, se lava con agua y diisopropil eter y se seca para obtener el compuesto del tltulo (1.29 g, 60%).

Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):

5 [delta] = 1.18 (d, 6H), 1.22 (d, 6H), 3.30 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 10.76 (s, 1H).

Ejemplo 60: 2-(3-cloro-2-piridilo) -N- [2 -metil- 4-cloro-6-[(dietil-A4-sulfanilideno)carbamoil]fenil] -5- (trifluorometil) pirazol-3-carboxamida

A una suspension de carbonato de potasio (0.71 g, 10 mmol, 1.3 equiv.) y 2-amino-3-metil -5- cloro -N- (dietil- A4- sulfanilideno) benzamida (1.42 g, 3.96 mmol) en carbonato de propileno (20 mL) se agrega una solucion de cloruro de 2-(3-cloro- 2-piridilo) -5- (trifluorometil)pirazol-3-carbonilo (1.35 g, 4.35 mmol, 1.10 equiv.) en carbonato de propileno (10 mL) a temperatura ambiente. Despues de 24 h a esta temperatura, la mezcla se vierte en agua y anade con etanol bajo agitacion vigorosa. Los solidos resultan se recolectan mediante filtracion y el compuesto del tltulo contenido puro (1.57 g, 73%). 1H RMN (500 MHz, DMSO) [delta]: 10.87 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.92 (m, 2H) 1.15 (m, 6H).

Ejemplo 61: 2-(3-cloro-2-piridilo) -N- [2 -metil- 4-cloro-6-[(di-2-propil-A4-sulfanilideno)carbamoil]fenil] -5-

(trifluorometil) pirazol-3-carboxamida

A una suspension de sulfato bis-2-isopropil sulfinio (192 g, 0.53 mol, 0.68 equiv.) en DMSO (700 mL) una solucion de 6-cloro-8 -metil- 1H-3,1-benzoxazina-2,4-diona (162 g, 0.77 mol) en DMsO anhidro (300 mL) se agrega a 22° C seguido por la adicion de trietilamina (117.4 mL, 84,75 g, 0.85 mol, 1.1 equiv.) a 22° C. La mezcla se agita durante 6 h, y luego se agrega en forma de gotas a agua helada. La mezcla se extrae con diclorometano y las capas organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. El residuo se tritura con diisopropil eter para producir el compuesto del tltulo (189.9 g, 82%).

Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 5 [delta] = 1.40 (2 x d, 12H), 2.11 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 6.05 (br. s, 2H), 7.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H).

A una suspension de carbonato de potasio (9.73 g, 70.0 mmol, 1.10 equiv.) y 2-amino -5- cloro -N- (diisopropil- A4- sulfanilideno) -3 -metil- benzamida (18.7 g, 62,4 mmol, 1.00 equiv.) en tolueno (80 mL) una solucion de cloruro de 2- (3-cloro-2- piridilo) -5- (trifluorometil)pirazol-3-carbonilo (20.1 g, 64.1 mmol, 1.03 equiv.) en tolueno (40 mL) se agrega a 60° C. Despues de 35 minutos a 60° C, la mezcla de reaccion se enfrla a temperatura ambiente y se diluye

con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). La fase organica se lava con agua (50 mL), 0.1 M HCl (50 mL), se seca sobre Na2SO4 y se concentra para proporcionar, despues de recristalizacion, 24.4 g (66%) del compuesto del tltulo.

Caracterizacion mediante 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [delta] = 1.20 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.52(d, 1H), 10.88 (s, 1H).

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar un compuesto IH-pirazol -5- carboxilato N sustituido de la formula (I-A)

imagen1

en el que

R1 se selecciona de hidrogeno, halogeno, ciano, -SF5, CBrF2, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, en donde los seis ultimos radicales mencionados se pueden sustituir por uno o mas radicales Ra; -Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, -S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heteroclclico aromatico, saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede sustituir por uno o mas radicales Re;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halogeno, SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1- C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, en donde los seis ultimos radicales mencionados se pueden sustituir por uno o mas radicales Ra; -Si(R%Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, - S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede sustituir por uno o mas radicales Re;

Ra se selecciona del grupo que consiste de SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-C1-C6-alquilo, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6,-Si(Rf)2Rg, -ORb, -SRb, -S(O)mRb, -

S(O)nN(Rc)Rd, -N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede sustituir por uno o mas radicales Re;

o dos radicales germinalmente unidos Ra juntos forman un grupo seleccionado de =CRhRi, =NRc1, =NORb y =NNRc1, o dos radicales Ra, juntos con el atomo de carbonos al que se unen, forman un anillo heteroclclico o carboclclico saturado o parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 o 8 que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo;

en donde, en el caso de mas de un Ra, Ra pueden ser identicos o diferentes;

Rb se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, fluoroalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fluoroalquilsulfonilo C1-C6, -Si(R%Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y fluoroalcoxi C1-C6;

en donde, en el caso de mas de un Rb, Rb pueden ser identicos o diferentes;

Rc, Rd, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, se seleccionan del grupo que consiste de ciano, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -Si(R%Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y fluoroalcoxi C1-C6;

o Rc y Rd, juntos con el atomo de nitrogeno al que se unen, forman un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros que pueden contener 1 o 2 heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S como miembros del anillo, en donde el anillo heterociclico pueden llevar 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoroalcoxi C1-C4;

5 Rc1 es hidrogeno o tiene uno de los significados dados para Rc;

Rd1 es hidrogeno o tiene uno de los significados dados para Rd;

Re se selecciona del grupo que consiste de halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis ultimos radicales mencionados pueden llevar opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alcoxi C1-C4; alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio 10 C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, fluoroalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fluoroalquilsulfonilo

C1-C6, -Si(Rf)2R9, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y fluoroalcoxi C1-C6;

en donde, en el caso de mas de un Re, Re pueden ser identicos o diferentes;

15 Rf, Rg son independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, seleccionados del grupo que

consiste de alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4- alquilo C1-C4, fenilo y bencilo;

Rh, Ri, independientemente uno del otro e independientemente de cada ocurrencia, se seleccionan del grupo que consiste de hidrogeno, halogeno, SF5, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, fluoroalquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, fluorocicloalquilo C3-C8, en donde los seis ultimos radicales mencionados pueden llevar 20 opcionalmente 1 o 2 radicales seleccionados de alquilo C1-C4 y fluoroalquilo C1-C4; alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, fluoroalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -Si(R%Rg, fenilo, bencilo, piridilo y fenoxi, en donde los cuatro ultimos radicales mencionados pueden ser no sustituidos, parcial o completamente halogenados y/o pueden llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquilo C1-C6)amino y di-(alquilo C1- 25 C6)amino;

m es 1 o 2, en donde, en el caso de varias ocurrencias, m puede ser identico o diferente; n es 0, 1 o 2; en donde, en el caso de varias ocurrencias, n puede ser identico o diferente; r es 0, 1, 2, 3 o 4;

M+ es un cation o equivalente de cation que compensan la carga del carboxilato; que comprende las etapas de 30 i) desprotonar un compuesto de la formula (II)

imagen2

en el que las variables R1, R2 y r son cada uno como se definio anteriormente, con una base organica de magnesio que tiene un magnesio unido a carbono; y

ii) someter el producto obtenido en la etapa (i) a una carboxilacion al hacer reaccionarlo con dioxido de carbono o un 35 equivalente de dioxido de carbono, para obtener un compuesto de la formula (I-A).
2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto de carboxilato de la formula I-A se convierte adicionalmente en una etapa (ii-a) al compuesto de cloruro de carbonilo correspondiente de la formula (I):

5

10

15

20

25

imagen3

en el que las variables R1, R2 y r son cada una como se define en la reivindicacion 1.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto de carboxilato de la formula I-A se convierte adicionalmente en una etapa (ii-b) al compuesto acido correspondiente (I-B):

imagen4

en el que las variables R1, R2 y r son cada uno como se define en la reivindicacion 1, y en donde el compuesto de acido I-B se convierte opcionalmente adicionalmente en una etapa (ii-c) al compuesto de cloruro de carbonilo correspondiente I:

imagen5

en el que las variables R1, R2 y r son cada uno como se define en la reivindicacion 1.
4. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que la conversion de un compuesto de la formula I a un compuesto de carboxilato de la formula I-A (etapa i y ii) se hace en un solvente organico aprotico o mezcla aprotica de solvente que comprende un solvente aprotico que tiene una unidad estructural de eter.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en el que la conversion del compuesto de la formula I-A o I-B al compuesto de cloruro de carbonilo de la formula I (etapa ii-a o etapa ii-b y ii-c) se hace en un solvente no polar, preferiblemente en un solvente seleccionado de diclorometano, dicloroetano, tolueno, clorobenceno y mezclas de los mismos.
6. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 se selecciona de halogeno, fluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y fluoroalcoxi C1-C4- alquilo C1-C4, y en particular se selecciona de halogeno, CF3, CHF2 y metoxi.
7. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde r es 1, y

R2 se ubica en la posicion 3 de la unidad estructural piridilo del compuesto de la formula (I) y en particular se selecciona de halogeno y CF3. 8
8. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la base se selecciona de haluro de alquilo C1-C6 magnesio y haluro de cicloalquilo C5-C6 magnesio.
9. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la formula I se obtiene al hacer reaccionar un compuesto de la formula (III) con un compuesto de la formula (IV)

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en el que

5 R1, R2 y r son como se define en la reivindicacion 1; y

Y se selecciona de halogeno, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, haloalcoxi C1-C3, haloalquiltio C1-C3, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, - OS(O)Rb, -OS(O)2Rb y -NO2, en donde Rb es como se define en la reivindicacion 1;

en la presencia de una base.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el compuesto de la formula (IV) se obtiene al hacer 10 reaccionar un compuesto de la formula (V)

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en el que R1a tiene uno de los significados dados para R1 en la reivindicacion 1 con la excepcion de halogeno, ciano y -SF5;

Z es O, S o NR9; y

15 R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C@, cicloalquilo C3-Cs, haloalquilo C1-C6 y ciclohaloalquilo C1-

Ca;

R9 si esta presente, se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6 y ciclohaloalquilo C1-C6 o para Z es NR9 la unidad estructural Z-R8 tambien puede formar un heterociclo unido a N saturado de 5 a 7 miembros, que ademas del atomo de nitrogeno puede tener un heteroatomo adicional o unidad 20 estructural de heteroatomo como miembro del anillo, en donde el heteroatomo adicional o unidad estructural de heteroatomo se selecciona del grupo que consiste de O, S y N-(alquilo C1-C4);

con hidrazina, o sus sales o sus hidratos.
11. Un proceso para preparar un compuesto sulfimina de la formula (VI)

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35

40

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en el que

R1, R2 y r son cada uno como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3;

R3 y R1a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halogeno, ciano, azido, nitro, -SCN, SF5, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6,

alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, en donde los ultimos ocho radicales mencionados se pueden sustituir por uno o mas radicales Ra; -Si(Rf)2Rg, -ORb1, -OS(O)nRb1, -SRb1, -S(O)mRb1, -S(O)nN(Rc1)Rd1, -N(Rc1)Rd1, -N(Rc1)C(=O)Ra, -

C(=O)Ra, -C(=O)ORb1, -C(=S)Ra, -C(=S)ORb1, -C(=NRc1)Ra, -C(=O)N(Rc1)Rd1, -C(=S)N(Rc1)Rd1, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede sustituir por uno o mas radicales Re;

R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno, ciano, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C10, haloalquenil C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquinilo C2-C10, en donde los ultimos ocho radicales se pueden sustituir opcionalmente por uno o mas radicales Ra; -N(Rc1)Rd1, -Si(R%Rg, -ORb1 - SRb1, -S(O)mRb1, -S(O)nN(Rc1)Rd1, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb1, -C(=O)N(Rc1)Rd1, -C(=S)Ra, -C(=S)ORb1, -C(=S)N(Rc1)Rd1, -C(=NRc1)Ra, fenilo que se puede sustituir por 1, 2, 3, 4 o 5 radicales Re, y un anillo heteroclclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroatomos o grupos de heteroatomos seleccionados de N, O, S, NO, SO y SO2, como miembros del anillo, en donde el anillo heteroclclico se puede sustituir por uno o mas radicales Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente uno del otro del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C10, haloalquenil C2-C10, alquinilo C2-C10, haloalquinilo C2-C10, en donde los ultimos ocho radicales se pueden sustituir opcionalmente por uno o mas radicales

Ra;

o R6 y R7 juntos representan una cadena de alquileno C2-C7, alquenileno C2-C7 o alquinileno C6-C9 formando juntos con el atomo de azufre al que se une un anillo saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros, en donde 1 a 4 de los grupos CH2 en la cadena alquileno C2-C7 o 1 a 4 de cualquiera de los grupos CH2 o CH en la cadena alquileno C2-C7 o 1 a 4 de cualquiera de los grupos CH2 en la cadena alquinileno C6-C9 se puede reemplazar por 1 a 4 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de C=O, C=S, O, S, N, NO, SO, SO2 y NH, y en donde los atomos de carbono y/o nitrogeno en la cadena alquileno C2-C7, alquenileno C2-C7 o alquinileno C6-C9 se pueden sustituir con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halogeno, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C6,

haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6; dichos sustituyentes son identicos o diferentes uno del otro si esta presente mas de un sustituyente;

Ra, Rc1, Rd1, Re, Rf, Rg, m y n son cada uno como se define en la reivindicacion 1;

Rb1 es hidrogeno o tiene uno de los significados dados para Rb en la reivindicacion 1; y t es 0 o 1;

que comprende proporcionar un compuesto de la formula (I) mediante el proceso de las reivindicaciones 2 a 10 y posteriormente la etapa de

iii) hacer reaccionar el compuesto de la formula (I) con un compuesto de la formula (VII)

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en el que las variables R3, R4, R5, R6, R7 y t son cada uno como se definio anteriormente, en la presencia de una base, para obtener un compuesto de la formula VI.

5 12. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, en donde R3 y R1a se seleccionan independientemente del grupo

que consiste de halogeno, ciano, alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 11 o 12, en donde

R3 se selecciona de halogeno, metilo y halometilo, y

R1a se selecciona de halogeno, ciano, metilo y halometilo.

10 14. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde

t es 0, y

R6 y R7 se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo C1-C6, o R6 y R7 juntos representan una cadena alquileno C3-C6 formando juntos con el atomo de azufre al que se une un anillo saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros.
15. Un compuesto de la formula I-A:

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en el que las variables R1, R2 y r son cada uno como se define en reivindicaciones 1, 6 o 7, y en el que M+ es un cation o equivalente de cation que compensa la carga del carboxilato y que comprende magnesio.