ES2565954T3 - Procedimiento para la preparación de derivados carbonato - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula R1-CH>=CHCH2OC(O)-X-R2 (I), en donde R1 es hidrógeno; R2 es terc-butilo; y X es -O-; que comprende las etapas de: (a) preparar un intermedio: (i) R'-C≡CCH2OR4, en donde R4 es hidrógeno; (b) reducir el intermedio obtenido en la etapa (a); en donde el intermedio R1-C≡CCH2OR4 de la etapa (a) se trata con gas hidrógeno y un catalizador metálico seleccionado entre catalizadores de paladio y platino, o R'- C≡CCH2OR4 de la etapa (a) se trata con sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio en tolueno; y (c) acoplar el compuesto obtenido de la etapa (b) con dicarbonato de di-terc-butilo.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de derivados carbonato Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a la preparacion de derivados carbonato, que proporcionan intermedios importantes en la smtesis de antibioticos macrolidos 6-O-sustituidos.
Antecedentes de la invencion
La 6-O-metileritromicina A (claritromicina) es un potente antibiotico macrolido descrito en la Patente de los Estados Unidos Num. 4.331.803.
El procedimiento para la fabricacion de claritromicina, en general, se puede considerar como un procedimiento de cuatro etapas que comienza con la eritromicina A como material de partida:
Etapa 1: convertir opcionalmente el grupo 9-oxo en una oxima;
Etapa 2: proteger los grupos 2' y 4" hidroxilo;
Etapa 3: metilar el grupo 6-hidroxilo; y Etapa 4: desproteger las posiciones 2', 4" y 9.
Desde el descubrimiento de la claritromicina, se han descubierto y se han descrito nuevos compuestos antibioticos macrolidos en Patente de los Estados Unidos Num. 5.886.549 de propiedad comun, presentada el 3 de Julio de 1997. Los compuestos generalmente se preparan mediante procedimientos conocidos. Sin embargo, la sustitucion en la posicion 6 con sustituyentes distintos del grupo metilo no es facil de lograr y esta acompanada de reacciones secundarias, subproductos y bajos rendimientos.
Acontecimientos recientes proporcionan smtesis mas eficientes y limpias para alquilar el grupo 6-hidroxilo. Procesos novedosos permiten sustituyentes distintos del metilo en la posicion 6 de los derivados de eritromicina. La Solicitud de los Estados Unidos con el Num. de Ser. 60/149.968 de propiedad comun, presentada el 24 de Junio de 1999, describe un procedimiento para la preparacion de derivados de eritromicina 6-O-sustituidos y para la preparacion de cetolidos de eritromicina 6-O-sustituidos que implican un procedimiento catalizado por paladio utilizando derivados carbonato o carbamato.
La preparacion de los derivados carbonato y carbamato implican el uso de una variedad de intermedios sustituidos con quinolina. En Chem. Pharm. Bull., 1979, 27(1), 270-273, se describe la smtesis de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol. Sin embargo, no existen informes conocidos de derivados carbonato o carbamato sustituidos con quinolina o los metodos para su preparacion.
Hoppe et al. en Chemische Berichte, vol. 118, 1985, paginas 2822-2851 (XP007917319) describen la conversion en un carbamato de un alcohol alflico preparado por reduccion de un alquino disustituido con agentes reductores de hidruro, tales como acetato de mquel/borohidruro de sodio.
Le Menez et al. en Journal of Organic Chemistry, vol. 60, 1995, paginas 2592-3599 (XP007917318) ilustran un procedimiento en el que un alquino disustituido se reduce a un alqueno mediante el uso de un agente reductor de hidruro, a saber hidruro de litio y aluminio (LAH), y el compuesto resultante se convierte despues en un carbamato.
Genet et al. en Tetrahedron, vol. 43, Num. 22, 1987, paginas 5315-5320 (XP026648597) ilustran la reduccion al alqueno correspondiente de un alquino disustituido que contiene un grupo carbonato de etilo utilizando gas hidrogeno en presencia de catalizador de Lindlar (Pd/CaCO3/Pb).
Trost et al. en Journal of Organic Chemistry, vol. 53, 1998, paginas 915-917 (XP007917317) describen la reduccion al alqueno correspondiente de un alquino disustituido que contiene dos grupos carbonato de etilo.
Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento segun la reivindicacion 1 adjunta para la preparacion de un compuesto de la formula:
R1-CH=CHCH2OC(O)-X-R2 (I),
en donde R1 es hidrogeno; R2 es ferc-butilo; y X es -O-.
Una realizacion preferida del procedimiento anterior es tal y como se establece en la reivindicacion 2 adjunta.
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La presente invention se refiere adicionalmente a un procedimiento tal y como se establece en la revindication 3 adjunta para la preparation de un compuesto de la formula (I) como se ha definido anteriormente.
Description detallada
Se describen varios metodos para la preparacion de intermedios de quinolina sustituidos a partir de los cuales se obtiene un carbonato, preferiblemente un compuesto carbonato o carbamato de f-butilo. Los procedimientos descritos en la presente memoria emplean alcoholes, esteres, acetales, aldetidos y acidos carboxflicos como compuestos intermedios adecuados. Los compuestos intermedios proporcionan un sustrato adecuado a partir del cual se obtiene un alquenol sustituido con quinolina o el producto intermedio se hidrogena directamente para obtener derivados carbonato o carbamato.
En un aspecto, la descripcion se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la formula: R1-CH=CHCH2OC(O)-X-R2 (I),
en donde R1se selecciona independientemente de hidrogeno y quinolilo opcionalmente sustituido con uno o mas de:
(i) alquilo,
(ii) alcoxi,
(iii) arilo,
(iv) nitro, y
(v) halo;
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R es alquilo C1-C10; X es -O- o -NR ; y R es hidrogeno, alquilo C1-C6 o arilo, o R y R tomados juntos forman un anillo aromatico o no aromatico. El procedimiento comprende las etapas de:
(a) preparar un compuesto intermedio seleccionado del grupo que consiste en:
(i) R1-C=CCH2Or4, en donde R4 es hidrogeno o un grupo protector de hidroxi;
(ii) R1-CH=CHC(O)OR5, en donde R5 es alquilo inferior C1 a C6;
(iii) R1-CH=CHCH (OR6)(OR7), en donde R6 y R7 son independientemente alquilo inferior C1 a C6;
(iv) R1-CH=CHC(O)OH;
(v) R'-CH=CHCHO;
(vi) R1-CEC-CH2OC(O)-X-R2; y
(b) reducir o desproteger un compuesto intermedio obtenido en la etapa (a); y
(c) acoplar opcionalmente el compuesto obtenido de la etapa (b) a un reactivo de acilacion.
Los compuestos intermedios (i) a (v) se pueden reducir para proporcionar el derivado alquenol. El alquenol se somete a una reaction de acoplamiento con un reactivo de acilacion, por ejemplo haluros de acilo, antidridos de acido, haluros de carbamoilo, y derivados de acido de heterociclos aromaticos y no aromaticos, para proporcionar compuestos de formula (I). El intermedio (vi) se puede hidrogenar directamente para proporcionar el compuesto (I).
Por lo tanto, un procedimiento de la presente descripcion para la preparacion de un compuesto de formula (I) a traves de la alquenol comprende generalmente:
(a) preparar un compuesto de la formula R1-CH=CHCH2O4, en donde R1 y R4 se definen como antes;
(b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa (a); y
(c) hacer reaccionar el compuesto de la formula R1-CH=CHCH2OH con un agente de acilacion.
Un procedimiento alternativo de la presente descripcion para preparar el compuesto de formula (I) comprende:
(a) preparar un compuesto de la formula R1-C=C-CH2-OC(O)-X-R2, en donde R1 y R2 se definen como antes; y
(b) hidrogenar el compuesto obtenido en la etapa (a).
En otro aspecto, la presente descripcion se refiere a un procedimiento de preparacion de un compuesto de la formula:
en donde
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R1, R2 y X se definen como antes, y R8 se selecciona del grupo que consiste en:
(i) -CH=CH-R", en donde R11 es hidrogeno o alquilo; y
(ii) -CeCR11.
El procedimiento comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la formula:
1 r ' R H 1 n
en donde X' es un haluro, con un compuesto organometalico de la formula R8-M o R-M-X1, en donde R8 y X1 se definen como antes y M es metal, y un reactivo de acilacion;
(b) hidrogenar opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa (a), en donde R8 es alquinilo o alquinilo sustituido, para proporcionar el compuesto correspondiente en donde R8 es alquenilo o alquenilo sustituido.
Otro aspecto mas de la presente descripcion se refiere a la preparacion de un compuesto de formula (I) o (II) como se ha definido anteriormente.
En otro aspecto mas, la presente descripcion se refiere a los compuestos seleccionados entre:
(a) R1-CH=CHC(O)OR5;
(b) R1-CH=CHCH(OR6)(OR7);
(c) R1-CH=CHC(O)OH;
(d) R'-CH=CHCHO;
(e) R1-CEC-CH2-OC(O)-X-R2; y
(f) R1-CH=CHCH2OH;
en donde R1, R2, R5, R6 y R7 se definen como antes.
Los procedimientos de la presente descripcion proporcionan compuestos carbonato o carbamato utiles como intermedios en la smtesis de derivados de eritromicina, por ejemplo, antibioticos macrolidos y compuestos de cetolidos de eritromicina. Los compuestos de formula (I) o (II) son adecuados para preparar derivados de eritromicina 6-O-sustituidos que tienen un sustituyente propenilo sustituido con 6-O-quinolilo.
En la presente memoria se utilizan diversos terminos para designar elementos concretos de la presente invencion y descripcion. Cuando se utilizan asi, se preven los siguientes significados:
El termino "alquilo inferior" o "alquilo" segun se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada. "Alquilo Cx a Cy" y "Cx-Cy", en donde x e y son cada uno un numero entero de 1 a 20, indica un grupo alquilo que contiene el numero de atomos de carbono designado por x e y, por ejemplo, el termino "alquilo C1 a C6" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo o alquilo inferior ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, pentilo, hexilo, y similares.
El termino "alquenilo" segun se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen entre dos y seis atomos de carbono y que poseen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen vinilo, alilo, 2- o 3-butenilo, 2-, 3- o 4-pentenilo, 2-, 3-, 4-, o 5-hexenilo, y similares, y formas isomericas de los mismos.
El termino "alquinilo" segun se utiliza en la presente memoria se refiere a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen entre dos y seis atomos de carbono y que poseen al menos un triple enlace carbono- carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propargilo, propilidino, y similares, y formas isomericas de los mismos.
El termino "disolvente polar aprotico" se refiere a disolventes organicos polares que carecen de un proton facilmente eliminado, incluyendo, pero no limitados a, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosforica, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, y similares, o una mezcla de los mismos.
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un sitio nucleofflico, incluyendo, pero no limitado a, haluros de acilo, anhidridos de acido, haluros de carbamoilo, derivados acido de heterociclos aromaticos y no aromaticos, y similares. Los reactivos acilantes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, dicarbonato de di-ferc-butilo, dicarbonato de di-isopropilo, cloroformiato de f-butilo (no disponible comercialmente), 2-(f-butoxicarbonil-oxiimino)-2-fenilacetonitrilo, A/-f-butoxi-carboniloxisucinimida, 1-(f- butoxicarbonil)imidazol, cloruro de diciclohexilcarbamoilo, cloruro de difenilcarbamoilo, cloruro de diisopropilcarbamoilo, cloruro de acido morfolrnico, carbonildiimidazol, y similares.
La Solicitud de los Estados Unidos con el Num. de Serie 60/140.968, de propiedad comun, presentada el 24 de Junio, 1999, describe un metodo para la preparation de derivados macrolidos 6-O-sustituidos que se refieren al acoplamiento de derivados carbonato o carbamato de alilo sustituidos o no sustituidos con un nucleo macrolido, y en particular un nucleo cetolido. El metodo es un ejemplo de un metodo de una serie de smtesis disponibles introduciendo sustituyentes carbonato o carbamato de alilo sustituidos o no sustituidos sobre un nucleo compuesto de origen.
En la presente memoria se describen numerosos procedimientos para preparar los intermedios y los compuestos carbonato o carbamato correspondientes de los mismos. Los procedimientos ilustrativos no de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas siguen en los Esquemas de referencia 1-7, que se pretende que ilustren un procedimiento de la invencion.
Una manera de preparar el alquenol intermedio implica el acoplamiento de un alcohol propargflico a una haloquinolina, y la reduction del compuesto obtenido de allf al alquenol correspondiente como se ilustra en el Esquema de referencia 1, a continuation.
Esquema de Referencia 1
De acuerdo con el Esquema referencia 1, un haloquinolina disponible comercialmente (1) en donde X1es bromo, cloro, o yodo, se hace reaccionar con alcohol propargflico sustituido o no sustituido en presencia de una base y un catalizador a base de paladio. La reaction se lleva a cabo a una temperatura de 20°C a 100°C. Preferiblemente, la temperatura es de aproximadamente 25°C a aproximadamente 90°C.
El alcohol propargflico esta insustituido o sustituido con un grupo protector de hidroxi R4 El grupo protector puede ser uno de los muchos grupos protectores de hidroxi comunmente disponibles. Los grupos protectores de hidroxi tipicos para R4 incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropiranilo, bencilo, trimetilsililo, triisopropilsililo, f- butildimetilsililo, f-butildifenilsililo, formilo, acetilo, pivalilo, mesilo, y tosilo. Una discusion detallada de los grupos protectores y los disolventes en los que son mas eficaces es proporcionada por T. W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley & Son, Inc., 1999.
Al menos un carbono de la sustancia de partida a base de quinolina esta sustituido con un haluro seleccionado del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, por ejemplo, bromoquinolina, cloroquinolina, y yodoquinolina. La haloquinolina esta opcionalmente sustituida con sustituyentes alifaticos o aromaticos, asi como radicales que contienen nitrogeno, incluyendo, pero no limitados a, alquilo, alcoxi, arilo y nitro.
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El catalizador utilizado es o bien la especie de paladio avalente o se genera in situ, tal como paladiotrifenil fosfina, por medio de metodos conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Beller et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34(17), 1848. El catalizador de paladio puede ser seleccionado del grupo que consiste de acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, y tris(dibencilidenacetato)dipaladio.
El tratamiento con acetato de paladio o paladio sobre carbono prosigue de una manera facil cuando se utiliza con un promotor, preferiblemente una fosfina. Una fosfina adecuada se selecciona entre trifenilfosfina, bis(difenilfosfina)metano, bis(difenilfosfina)etano, bis(difenilfosfina)propano, 1,4-bis(difenilfosfina)butano, bis(difenilfosfina)pentano, tri(o-tolil)fosfina, y similares. La proporcion de catalizador de paladio a fosfina oscila generalmente de 1:1a aproximadamente 1:8.
Se puede utilizar un haluro, tal como un catalizador de haluro de cobre o de transferencia de fase, tal como un haluro de tetrabutilamonio o hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, con los catalizadores a base de paladio para mejorar la reaccion de acoplamiento. Los haluros de cobre preferidos son bromuro de cobre y yoduro de cobre. Preferiblemente, el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio.
Las bases utiles son bases organicas o inorganicas. Las bases inorganicas ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de amonio, y similares, o una de sus mezclas.
Las bases organicas incluyen, pero no se limitan a, dimetilaminopiridina, piridina, dimetilamina, dietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, trietilamina, piperidina, pirrolidina, pirrol, triisopropilamina, y similares, o una de sus mezclas.
La reaccion se puede llevar a cabo en un disolvente aprotico. Los disolventes aproticos tfpicos se seleccionan entre W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, W-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosforica, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metil-t-butil eter, tolueno, heptano, acetonitrilo y acetato de etilo. El disolvente preferido es acetonitrilo y W,A/-dimetilformamida.
Las condiciones ilustrativas en las que la reaccion se lleva a cabo se describen a continuacion en la Tabla 1.
Tabla 1
- Alcohol
- Amina Catalizador/Promotor Temperatura. Disolvente
- Alcohol propargflico
- Et3N Pd(PPh3)2Cl2 90°C Cul, Et3N
- (iPr)2NH Pd(PPh3)2Cl2 75°C Cul, EtOAc
- piperidina, nBu4NBr Pd(OAc)2, PPH3 45°C CH3CN
- K2CO3, CuBr Pd/C al 10%, PPh3 75°C CH3CN
- piperidina, nBu4NBr Pd/C al 5%, PPh3 50°C CH3CN
Se pretende que las condiciones descritas anteriormente en la Tabla 1 sean ilustrativas.
El alquinol (2) obtenido a partir de la reaccion de acoplamiento se puede reducir para proporcionar un alquenol (3). El alquinol (2) se puede reducir, ya sea mediante semi-hidrogenacion catalftica o reduccion con un reactivo de tipo hidruro de aluminio, que producen, respectivamente, los isomeros cis y trans de un alquenol intermedio, como se ilustra a continuacion.
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Esquema de Referenda 2
En el Esquema de referencia 2, isomero cis (3-cis) del alquenol se pueden preparar mediante hidrogenacion semi- catalrtico utilizando gas hidrogeno o mediante hidrogenacion de transferencia catalrtica utilizando una fuente donadora de hidrogeno, tal como formiato de amonio, acido formico, formiato de benciltrietilamonio, hidrazina, ciclohexadieno, y similares, o una mezcla de los mismos. Ambos metodos emplean un catalizador metalico, tal como paladio, platino o mquel. Los catalizadores tipicos para la semi-hidrogenacion incluyen, pero no se limitan a, bis- dicloro trifenilfosfina paladio (II), acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, paladio sobre carbono, paladio sobre carbonato de calcio, paladio sobre sulfato de bario, mquel Raney y negro de platino.
Ciertos aditivos son adecuados para el catalizador de semi-hidrogenacion y pueden proporcionar el isomero cis con rendimientos mejorados. Un aditivo adecuado es 3,6-ditia-1,8-octanodiol, sin embargo, se pueden utilizar otros diversos aditivos en la hidrogenacion.
La reaction del alquinol con reactivos de tipo hidruro de aluminio proporciona el isomero trans (3-trans). Tipicamente, la reaccion se lleva a cabo de -20°C a 25°C. Los reactivos de tipo hidruro de aluminio adecuados para la reaccion son, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, o Red-Al (hidruro de sodio y bis (2-metoxietoxi)aluminio en tolueno). Se hacen reaccionar de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares de hidruro de aluminio con un equivalente de la sustancia de partida 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol.
El medio de reaccion adecuado para la reduction de tipo hidruro de aluminio es tetrahidrofurano anhidro. La reaccion tambien se puede llevar a cabo en disolventes polares aproticos, tales como dimetoxietano o metil-t-butil eter, y disolventes aproticos no polares, tales como tolueno.
Cuando R4 del alquenol es un grupo protector de hidroxi, el compuesto se desprotege antes de convertir el alcohol a un radical carbonato o carbamato. La desproteccion del grupo hidroxi puede llevarse a cabo en condiciones acidas o alcalinas dependiendo de la naturaleza del grupo protector mediante procedimientos convencionales conocidos en la tecnica. Un resumen de los procedimientos adecuados para la desproteccion del grupo hidroxi es descrito por T. W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, que se incorpora a la presente memoria como referencia.
La conversion de alquenol (3) en los derivados carbonato o carbamato se puede llevar a cabo con una amplia variedad de reactivos. La mezcla de productos obtenida mantiene las proporciones aproximadas de isomeros cis a trans que indica la conversion conserva la orientation en el regiocentro como se muestra a continuation.
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De acuerdo con el Esquema 3, se hace reaccionar un reactivo de acilacion con un alquenol sustituido con quinolina (3-cis o 3-trans) obtenido a partir de la reaccion de reduction para convertir el alcohol en un derivado carbonato o carbamato de formula (I) deseado, cuyos isomeros cis y trans corresponden a los compuestos (4-cis) y (4-trans), en donde X es -O- y R2 es alquilo C1-C10, respectivamente. La reaccion se lleva a cabo en un disolvente aprotico a temperaturas de aproximadamente -30°C a 50°C. La introduction de una base organica o inorganica facilita la reaccion.
El reactivo de acilacion coloca un grupo de la formula
o
ii ,
-C-X-R‘>
en donde X y R2 se definen como antes, sobre el atomo de oxigeno del radical hidroxi. Los reactivos de acilacion adecuados para preparar los derivados carbonato son tfpicamente haluros de acilo y anhidridos de acido, que incluyen, pero no se limitan a, dicarbonato de di-terc-butilo y dicarbonato de di-isopropilo. Otros reactivos ilustrativos incluyen cloroformiato de t-butilo, 2-(t-butoxi-carboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo, W-t-butoxicarboniloxi-succinimida, y
1-(t-butoxi-carbonil)imidazol, y similares. Para preparar el carbonato preferido, t-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2- propen-1-ol el 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol intermedio se trata preferiblemente con dicarbonato de di-terc-butilo.
Los derivados carbamato de formula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar el alquenol, con un cloruro de carbamoilo adecuado o el cloruro de acido de un heterociclo de nitrogeno aromatico o no aromatico en presencia de una base. Los reactivos acilantes ilustrativos para la preparation de los compuestos carbamato se seleccionan entre haluros de carbamoilo y derivados acido de heterociclos aromaticos y no aromaticos que contienen nitrogeno, incluyendo pero no limitados a, cloruro de diciclohexilcarbamoilo, cloruro de difenilcarbamoilo, cloruro de diisopropilcarbamoilo, cloruro acido de morfolina, carbonildiimidazol, y similares.
Los disolventes aproticos se seleccionan del grupo como descrito anteriormente. El disolvente preferido es tolueno. El diclorometano es tambien adecuado para la reaccion. La conversion de los alquenoles prosigue de forma mas facil cuando se anaden de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 equivalentes molares de un reactivo de transferencia de fase con respecto al alquenol sustancia de partida anadido a la mezcla de reaccion. Una amplia variedad de reactivos de transferencia de fase son adecuados para la reaccion incluyendo, pero no limitados a, haluros de n-tetrabutilamonio e hidrogenosulfato de n-tetrabutilamonio. El reactivo de transferencia de fase preferido es hidrogenosulfato de n-tetrabutilamonio.
Alternativamente, el alquinol (2) se acopla al reactivo de acilacion para proporcionar un carbonato o carbamato intermedio de la formula R1-C^C-CH2-OC(O)-X-R2, en donde R1 y R2 se han definido anteriormente, que puede ser reducido para proporcionar los compuestos carbonato o carbamato de alquenilo de la formula (I). El intermedio se puede reducir por medio de semi-hidrogenacion catalftica para proporcionar el derivado de formula (I). Preferiblemente, el compuesto intermedio se reduce utilizando paladio al 5% sobre carbonato de calcio envenenado con plomo (catalizador de Lindlar, Pd/CaCO3/Pb) y gas de hidrogeno, que proporciona el isomero cis (3-cis). La portion de catalizador de Lindlar que se hace reaccionar con un equivalente del alquinol sustancia de partida es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,2 equivalentes en peso/peso.
Un metodo alternativo para preparar el carbonato refiere al tratamiento de una haloquinolina con alcohol propargflico, un haluro de cobre, o mas preferiblemente yoduro de cobre, y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) en presencia de trietilamina en un disolvente aprotico. El alquinol obtenido de alli se reduce mediante metodos de hidrogenacion o reduccion Red-Al para producir un alquenol, que se pueden acoplar con un agente de acilacion para proporcionar un derivado deseado.
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Otro metodo preferido de preparar el alquinol implica la reaccion de una haloquinolina con alcohol propargflico, bromuro de tetrabutilamonio, y acetato de paladio o paladio sobre carbono en combination con una fosfina. La reaccion se lleva a cabo en presencia de una amina secundaria, tal como piperidina, o acetonitrilo o mezclas de THF y agua. La reduction del alquinol con Red-Al se completa con el disolvente tetrahidrofurano y el alquenol resultante se acopla a un reactivo de acilacion, tal como dicarbonato de di-terc-butilo, en presencia de una base e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio en diclorometano o tolueno.
Preferiblemente, la sustancia de partida haloquinolina se selecciona entre 3-bromoquinolina o 3-yodoquinolina. La haloquinolina mas preferida es la 3-bromoquinolina.
Otros metodos posibles para la preparation el alquenol implican el uso de reactivos de acetal de acrolema o de ester vinflico como se describe en el siguiente esquema.
Esquema de Referencia 4
Como se ilustra en el Esquema de referencia 4, una haloquinolina se acopla a (1) con un acetal de acrolema (7) que tiene una formula CH2=CHCH(OR6)(OR7), en donde R6 y R7 son independientemente alquilo Ci a C6, a traves de una reaccion catalizada por paladio en presencia de una base. La reaccion se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 110°C en un disolvente polar aprotico.
Los catalizadores de paladio adecuados para el acoplamiento del alcohol propargflico con la haloquinolina se pueden utilizar tambien para la reaccion de la sustancia de partida con el acetal de acrolema. Los acetales de acrolema adecuados para el acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, dimetilacetal de acrolema, dietilacetal de acrolema, diisopropilacetal de acrolema, n-dibutilacetal de acrolema, n-dipentilacetal de acrolema, etilmetilacetal de acrolema, isopropilmetilacetal de acrolema, y similares. Las porciones del acetal de acrolema utilizado con respecto a la haloquinolina generalmente varia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1
Se utiliza opcionalmente una fosfina con el catalizador de acetato de paladio. Las fosfinas adecuadas se seleccionan del grupo que se ha descrito anteriormente con respecto al acoplamiento del alquinol en el Esquema 1. Preferiblemente, la fosfina para el acoplamiento del acetal de acrolema con la haloquinolina es tri(o-tolil)fosfina. Las porciones de la fosfina con respecto a las porciones del catalizador de paladio generalmente oscilan de aproximadamente 1:1a aproximadamente 8:1.
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La adicion de un agente de transferencia de fase, preferentemente hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, proporciona el carbonato.
Una base inorganica u organica es adecuada para la reaccion, y se selecciona del grupo descrito anteriormente. La reaccion se lleva a cabo en un disolvente aprotico como se ha descrito anteriormente.
El acetal de carboxaldefndo (8), en donde R6 y R7 son independientemente alquilo C1 a Ca, obtenido de alU se trata a continuacion con un acido para producir la acrolema (9). El acido se selecciona entre una amplia variedad de acidos inorganicos y organicos seleccionados entre acido clorfndrico, acido sulfurico, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butmico, acido tartarico, acido cftrico, acido trifluoroacetico, acido p-toluenosulfonico, acido piridinio p-toluenosulfonico, y similares, o una mezcla de los mismos.
La preparacion de la acrolema permite el uso de agentes reductores mas suaves, tales como reactivos de complejo de borano, durante la reduccion. La reduccion de la acrolema con un reactivo de complejo de borano proporciona el alquenol, que se puede convertir en los derivados carbonato o carbamato de formula (I) como se ha descrito anteriormente. La reduccion se lleva a cabo a temperatura ambiente en un disolvente aprotico seleccionado del grupo descrito anteriormente para el acoplamiento del alquinol a la haloquinolina. Los reactivos de complejos de borano ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, borano-sulfuro de dimetilo, complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-piridina, borano-morfolina, complejo de borano-trimetilamina, borano-f-butilamina, borano-W,A/- diisopropiletilamina, borano-dimetilamina, 4-(borano-dimetilamino)piridina, borano-4-etilmorfolina, y borano-4- metilmorfolina. De aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1 equivalente de complejo de borano se hacen reaccionar con 1 equivalente de la 3-(3-quinolil)acrolema. El reactivo de complejo de borano mas preferido es borano-f-butilamina.
Del mismo modo, son adecuados para la reaccion los reactivos reductores de borohidruro. Los reactivos reductores de borohidruro tfpicos se seleccionan entre borano, borano-sulfuro de metilo, borano-sulfuro de metilo con aditivos tales como BF3.OEt2 o B(OMe)3, 9-borabiciclononano, borohidruro de litio, borohidruro de sodio solo o con aditivos tales como AlCh o TiCU, borohidruro de litio, y borohidruro de potasio.
Los reactivos reductores de hidruro de aluminio, por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio e hidruro de litio y aluminio solos o con AlChtambien son adecuados para la reduccion.
La reaccion de acoplamiento de paladio tambien se puede llevar a cabo utilizando un ester de vinilo (10) de formula CH2=CHC(O)OR5, en donde R5 es alquilo Ci a Ca, para la preparacion del ester 3-(quinolil-sustituido)-2-propen-1- alqmlico (11), en donde R5 es alquilo Ci a Ca. El tratamiento de una haloquinolina con un ester de vinilo y acetato de paladio produce el ester alqmlico en ausencia de la utilizacion de una fosfina. La reaccion se lleva a cabo en un disolvente aprotico en presencia de una base con la adicion de un reactivo de transferencia de fase, tal como bromuro de tetrabutilamonio o cloruro de tetrabutilamonio.
Los esteres de vinilo ilustrativos adecuados para la reaccion incluyen, pero no se limitan a, acrilato de metilo, acrilato de etilo, y similares.
El alquenol sustancia de partida para la reaccion de conversion se obtiene a partir del ester alqmlico en una de dos maneras. La reduccion directa del ester alqmlico con un reactivo de hidruro de aluminio tal como se ha detallado anteriormente en el Esquema 1 proporciona el alcohol en las condiciones descritas previamente. El tratamiento del ester alqmlico (11) a temperatura ambiente con aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares de base por cada equivalente del ester alqmlico proporciona el acido carboxflico (12), que puede ser reducido adicionalmente al alcohol en condiciones de reduccion suaves con un reactivo reductor de boro, tal como borohidruros o agentes reductores de complejo de borano.
Diversos procedimientos producen derivados carbonato secundarios, que se describen de acuerdo con otro aspecto de la descripcion. Los compuestos de la formula:
en donde R1 se selecciona independientemente entre hidrogeno y quinolilo opcionalmente sustituido con de (i) alquilo, (ii) alcoxi, (iii) arilo, (iv) nitro, y (v) halo; R2 es alquilo C1-C10; X es -O- o -NR3 —
hidrogeno, alquilo C1-C6 o arilo, o R2 y R3 tomados juntos forman un anillo aromatico o no aromatico; y R°
uno o mas
3 es
en donde R es
-CH=CH-R" o -CeCR", en donde R" es hidrogeno o alquilo, se pueden utilizar como intermedios en la 6-O- alquilacion de antibioticos macrolidos y compuestos cetolido. La alquilacion de la posicion 6-O de un derivado de eritromicina se lleva a cabo de una manera similar a la smtesis utilizando el carbonato primario, como se describe en la Solicitud de los Estados Unidos Num. de Ser. 60/140.968.
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Los derivados carbonato o carbamato secundarios se pueden preparar por medio de una de al menos dos smtesis. En un metodo, un 2-halo-quinolin-3-carboxalde^do sustancia de partida se trata con un reactivo organometalico y un agente de acilacion para obtener un compuesto de la formula deseada. En otro metodo, un quinolincarboxaldehfdo se hace reaccionar con un reactivo organometalico, seguido de tratamiento con un compuesto de organolitio. El compuesto se hace reaccionar con un reactivo acilante para proporcionar los compuestos de formula (III), como se ilustra a continuacion.
Esquema de Referencia 5
Un 2-halo-3-quinolin-carboxaldehfdo (13) se puede hacer reaccionar con un reactivo organometalico R8-M o R8-M- X1, en donde R8 se define como antes, M representa un metal, y X1 es un haluro, y se trata con un reactivo de acilacion para proporcionar un carbonato secundario protegido. Preferiblemente, el haloquinolin-carboxaldehfdo es
2-yodo-3-quinolin-carboxaldehfdo. La reaccion con el reactivo organometalico se realiza en un disolvente aprotico. Los reactivos organometalicos ilustrativos son bromuro de vinilmagnesio, cloruro de vinilmagnesio, y similares. Un reactivo de litio adecuado puede hacerse reaccionar con el producto obtenido de ailf y seguido de un reactivo de acilacion adecuado para proporcionar el carbonato secundario.
Los reactivos de organolitio adecuados son reactivos de alquil litio. El reactivo de alquil litio preferido es n-butil litio.
La reaccion de un reactivo organometalico con un quinolin-carboxaldehfdo (14) y un reactivo de acilacion proporciona los compuestos de la formula (III). El reactivo preferido, quinolin-3-carboxaldehfdo, es un compuesto disponible comercialmente. Sin embargo, el coste de material es costoso (230$/5 g, Aldrich, Milwaukee, WI, EE.UU.). Los procedimientos novedosos para la preparacion de la sustancia de partida proporcionan una smtesis mas eficiente y economica y se pueden utilizar para la preparacion de una sustancia de quinolin-carboxaldehfdo o de acuerdo con un procedimiento para preparar carbonato de quinolina sustituido, como se ilustra a continuacion.
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La sustancia de partida para la smtesis de carboxalde^do (13), en donde X1 es un haluro, se pueden preparar mediante formilacion de Vilsmeier-Haack de una acetanilida como se describe por Meth-Cohn, et al. en J.C. S. Perkin 1, 1520-1530 (1981). El quinolin-2-halo-3-carboxalde^do se aisla y se seca para obtener el sustancia de partida o, alternativamente, se carga directamente en la mezcla de reaccion un alcohol o reactivo de ortoformiato para obtener el acetal de quinolin-2-halo-3-carboxaldehido (16), en donde R9 y R10 son independientemente alquilo C1 a C6.
Los reactivos utiles para la reaccion son alcoholes representados por la formula R9-OH u ortoformiatos representados por la formula HC(OR10)3, en donde R9 es alquilo C1 a C6 y R10 es alquilo C1 a C3. Un alcohol adecuado se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol y, o una mezcla de los mismos. Los ejemplos de los ortoesteres utiles son ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, ortoformiato de triisopropilo, y similares. Las trazas de acido organico o inorganico facilitan la conversion, tales como los tipicamente seleccionados entre acido acetico, acido formico, acido p-toluenosulfonico, acido clorhidrico, acido fosforico, acido sulfurico, y similares.
La elimination del grupo halo del acetal de quinolin-2-halo-3-carboxaldehido se realiza mediante tratamiento con un catalizador metalico e hidrogeno en presencia de una base. Los catalizadores metalicos incluyen, pero no se limitan a, paladio, organopaladio, y compuestos basados en platino. Los ejemplos de los catalizadores metalicos adecuados son el negro de paladio, paladio sobre carbono, acetato de paladio, cloruro de paladio, complejos de triarilfosfina- paladio, oxido negro de platino, y similares. Un resumen de los reactivos y las condiciones para las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales adecuados son descritos por De Heck et al., J. Org. Chem., 1972 37, 2320.
La reaccion se lleva a cabo en un disolvente organico en presencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 equivalentes molares de base con respecto al acetal carboxaldehido sustancia de partida. Preferiblemente, se utilizan aproximadamente 4 equivalentes molares de base. Los ejemplos de los disolventes utilizados son disolventes organicos, tales como acetonitrilo, W,W-dimetilformamida, n-metilpirrolidinona, metanol, etanol, isopropanol, y similares, o una mezcla de los mismos. Las bases organicas, por ejemplo, aminas, y las bases inorganicas son adecuadas para la reaccion. Las aminas que son utiles incluyen, pero no se limitan a, aminas secundarias y terciarias, tales como dimetilamina, dietilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, dietilaminopiridina, y piridina. Las bases inorganicas se seleccionan entre hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de amonio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de amonio, y similares.
El carboxaldehido (14) se obtiene a partir de acetal de carboxaldehido (17) mediante hidrolisis con un acido llevada a cabo en un disolvente organico o inorganico. Los acidos son acidos organicos e inorganicos. Los acidos inorganicos adecuados incluyen acido sulfurico, acido clorhidrico, y similares. Los disolventes preferidos son disolventes organicos, tales como metanol, etanol, isopropanol, y similares. Preferiblemente, los acidos debiles son el acido formico y el acido acetico.
El carboxaldehido proporciona una sustancia de partida adecuada para la smtesis de los derivados carbonato primarios y secundarios. La adicion de un compuesto reactivo organometalico al carboxaldehido genera un complejo intermedio, que es acoplado a un reactivo de acilacion, por ejemplo dicarbonato de di-ferc-butilo y dicarbonato de di-
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isopropilo, para preparar un carbonato. Otros reactivos acilantes ilustrativos son los que se han descrito anteriormente. Los derivados carbamato se pueden preparar mediante el uso de cloruros de carbamoilo o cloruros de acido de heterociclos de nitrogeno aromaticos o no aromaticos.
Los reactivos organometalicos adecuados estan representados por la formula R8-M y R8-M-X1, en donde R8 es alquenilo C1-C6 o alquinilo C1-C6 sustituidos o insustituidos, tales como sustituyentes de la formula -CH=CH-R" y - C=C-R”, en donde R" es hidrogeno o alquilo, M representa un metal, y X1 es un haluro. Preferiblemente, el reactivo organometalico utilizado es un reactivo de organolitio u organomagnesio, tal como un reactivo de Grignard. Los reactivos preferidos se seleccionan a partir de reactivos de las formulas R8-M y R8-M-X1, en donde M es litio o magnesio y X es bromo, cloro y yodo. Reactivos de Grignard comunes, como se describe de acuerdo con Y. H. Lai, Synthesis 1981, 104. Los reactivos organometalicos ilustrativos son f-butil litio, dietilmagnesio, bromuro de etinilmagnesio, cloruro de etinilmagnesio, bromuro de vinilmagnesio, cloruro de vinilmagnesio, y similares.
La reaccion se lleva a cabo en un disolvente aprotico seleccionado del grupo descrito anteriormente para la preparation del alquinol. Las temperaturas adecuadas para la reaccion son de aproximadamente -10°C a aproximadamente -15°C.
Los compuestos de alquino-1-sustituido-quinolina de formula (II), en donde R8 es -C=C-R” se pueden reducir opcionalmente al correspondiente carbonato de alquenilo sustituido por medio de una reaccion de hidrogenacion catalizada por paladio utilizando gas hidrogeno. El catalizador de paladio preferido para la reduction del carbonato de alquino-1-sustituido quinolina es el catalizador de Lindlar (paladio al 5% sobre carbonato de calcio envenenado con plomo o Pd/CaCO3/Pb).
La reaccion se lleva a cabo en un disolvente organico polar seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, e isopropanol.
El carboxaldehido (14) tambien se puede someter a condensation con un ester acetato (18), en donde R5 es alquilo C1 a C6, ya sea con una base organica o inorganica para proporcionar un carbonato o carbamato primario, que se describe de acuerdo con el Esquema 7 a continuation.
Esquema de Referencia 7
Un ester acetato adecuado para la reaccion se representa mediante la formula H3C-C(O)(OR5), (18) en donde R5 es alquilo C1 a C6, seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, y similares. Preferiblemente, se utilizan de aproximadamente 0,5 equivalentes molares a aproximadamente 2 equivalentes molares de base con respecto al carboxaldehido. Las bases tipicas para la reaccion incluyen, pero no se limitan a, t- butoxido de potasio, t-butoxido de sodio, hidruro de sodio, carbonato de potasio, etoxido de sodio, metoxido de sodio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, sal de sodio de hexametildisilazano, sal de litio de hexametildisilazano, diisopropilamiduro de litio, y similares. El t-butoxido de potasio es la base preferida.
La condensacion de acetaldehido con el carboxaldehido (14) proporciona el intermedio de acroleina (9) utilizando reactivos relativamente poco costosos. La condensacion puede llevarse a cabo con anhidrido acetico en presencia de un acido. La reduccion del producto obtenido de alll proporciona el alquenol correspondiente. El metodo preferido
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para la reduction del intermedio de acrolema es la reduction con un reactivo de borohidruro, tal como borohidruro de sodio.
Los procedimientos de esta description son particularmente utiles para la preparation de derivados 3-(3-quinolil)-2- propenilo, que son compuestos de formula (I) y tienen la estructura preferida para la reaction de 6-O-alilacion de los antibioticos macrolidos. Para obtener f-butil-carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol, por ejemplo, la 3- bromoquinolina se acopla al alcohol propargflico, y se reduce por medio de metodos de semi-hidrogenacion catalflica para obtener 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol. El 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol se acopla a un reactivo de acilacion capaz de colocar un grupo f-butilo en el atomo de ox^geno del grupo hidroxi terminal, preferiblemente dicarbonato de di-ferc-butilo, para proporcionar f-butil-carbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol.
En otro procedimiento de esta descripcion, el 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol se acopla a un reactivo de acilacion para proporcionar derivados carbonato o carbamato, que se pueden hidrogenar para proporcionar un compuesto de formula (I). El reactivo de acilacion preferido para la reaccion es dicarbonato de di-ferc-butilo.
En otro procedimiento mas de esta descripcion, el 2-cloro-3-quinolin-carboxaldehido se convierte en 2-yodo-3- quinolina y se hace reaccionar con bromuro de vinilmagnesio seguido de n-butil litio y un agente de acilacion, preferiblemente dicarbonato de di-ferc-butilo. El f-butil-carbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol preparado mediante el procedimiento es un compuesto de formula (II).
Los procedimientos de esta descripcion para la preparacion de un compuesto de formula (I) a traves del alquenol intermedio se pueden describir generalmente por comprender las etapas de:
(a) preparar un compuesto de la formula R1-CH=CHCH2OR4, en donde R1 y R4 se definen como antes;
(b) desproteger opcionalmente el compuesto obtenido en la etapa (a); y
(c) hacer reaccionar el compuesto de la formula R1-CH=CHCH2OH con un agente de acilacion.
Un procedimiento alternativo de esta descripcion para la preparacion de los compuestos de formula (I) comprende:
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(a) preparar un compuesto de la formula R -CeC-CH2-OC(0)-X-R , en donde R y R se definen como antes; y
(b) hidrogenar el compuesto obtenido en la etapa (a).
El procedimiento alternativo permite la preparacion de los derivados carbonato y carbamato acoplando directamente un derivado de alcohol propargflico con un reactivo de acilacion e hidrogenando el enlace alquino para obtener un compuesto deseado.
En otro aspecto, la descripcion se refiere a un compuesto que tiene la formula
en donde
X es -O- o -NR3-;
R se selecciona independientemente entre hidrogeno y quinolilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre:
(i) alquilo,
(ii) alcoxi,
(iii) arilo,
(iv) nitro, y
(v) halo;
R es alquilo C1-C10;
R es hidrogeno o alquilo C1-C6; o R y R tomados juntos forman un anillo aromatico o no aromatico; y R8 se selecciona entre:
(i) -CH=CH-R11; y
(ii) -CeCR11, en donde R" es hidrogeno o alquilo.
La descripcion tambien se refiere a compuestos intermedios que tienen la formula:
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(a) R1-CH=CHC(O)OR5, en donde R1 se selecciona independientemente entre hidrogeno y quinolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre (i) alquilo, (ii) alcoxi, (iii) arilo, (iv) nitro, y (v) halo; y R5 es alquilo inferior C1 a C6;
(b) R1-cH=CHCH (OR6)(OR7), en donde R6 y R7 son independientemente alquilo C1 a C6;
(c) R1-CH=CHC(O)OH;
(d) R'-CH=CHCHO;
(e) R1-C=C-CH2-OC(O)-X-R2; en donde R2 es alquilo C1-C10; X es -O- o -NR3; y R3 es hidrogeno, alquilo Ci- C6 o arilo; o R2 y R3 tornados juntos forman
un anillo aromatico o no aromatico; o
(f) R1-CH=CHCH2OH.
Los compuestos intermedios se preparan mediante procedimientos descritos anteriormente y proporcionan compuestos utiles en la obtencion de los carbonatos y carbamatos deseados de formulas (I), (II) y (Ill).
Los procedimientos de la invencion se entienden mejor mediante la referencia a los siguientes Ejemplos de Referencia. Los ejemplos de referencia tienen por objeto proporcionar ilustracion para una mejor comprension de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1A
El siguiente ejemplo de referencia ilustra un metodo para preparar el compuesto de quinolin-2-cloro-3- carboxaldehndo, que se puede utilizar como sustancia de partida para la preparacion de quinolin-3-carboxaldehndo.
Ejemplo de Referencia 1A: quinolin-2-cloro-3-carboxaldel‘ndo
En un matraz de tres bocas de 1 L, equipado con agitador mecanico, sonda de temperatura, embudo de adicion por goteo con compensacion de la presion, y conducto de nitrogeno seco, se cargo con dimetilformamida (54,1 g, 0,74 moles). El contenido se enfrio a 0-5°C en un bano de hielo/sal/agua. Se cargo lentamente en la mezcla oxicloruro de fosforo (317,5 g, 2,07 moles), mientras que el control de la temperatura interna de no mas de 10°C. La adicion tfpicamente requiere 30 minutos. La suspension resultante se mezclo a 0-5°C durante 30 minutos. Se cargo acetanilida (40,0 g, 0,296 moles) en una sola porcion a traves de un embudo de adicion por goteo con compensacion de la presion. El bano refrigerante se retiro y la mezcla de reaccion se calento a 75°C. La reaccion se controlo mediante cromatograffa de capa fina (acetato de etilo/heptano 40:60). Despues de la terminacion de la reaccion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y despues se transfirio a un embudo de adicion por goteo. La mezcla se anadio gota a gota a 1,5 litros de agua enfriada a 0-5°C contenida en un matraz de tres bocas de 3 L, equipado con agitador mecanico y se enfrio en un bano de hielo/sal/agua. La suspension de color amarillo resultante se agito a 0-5°C durante 30 minutos, y despues se filtro. El solido se filtro y se lavo con agua hasta neutralidad, a continuacion, se seco al aire. El solido se seco a continuacion en un horno de vado a 40°C durante un penodo de 2 dfas para producir 39,0 g de producto en forma de un solido pulverulento de color amarillo claro.
Ejemplos de Referencia 1-8
Los Ejemplos de Referencia 1-8 ilustran metodos para la preparacion de f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen- 1 -ol de formula (I).
Ejemplo de Referencia 1
Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
Etapa (1): Preparacion de 3-(3-Quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, Compuesto (2))
En un matraz de tres bocas de 2-L seco previamente purgado con nitrogeno, se cargaron 3-bromoquinolina (118,77 g, 570 mmoles), alcohol propargflico (71,9 g, 1,28 mol, 2,25 equiv), trietilamina (1,500 ml), yoduro de cobre (I) (3,62, 19 mmoles, 0,033 equiv) y diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (II) (6,67 g, 9,5 mmoles). La mezcla que resulto se agito mecanicamente y se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar la solucion de trietilamina se agito mecanicamente y se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar, la solucion de trietilamina se filtro y se lavo con trietilamina (300 ml). Despues, el producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar solidos que se suspendieron en NaHCO3 ac. al 5% (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1 x 600 ml). Los solidos que quedaron despues de la filtracion se trataron de la misma manera. Los extractos de acetato de etilo combinados se agitaron con gel de sflice (15 g) y carbon decolorante (3 g) antes de ser filtrados a traves de un lecho de celite. El producto filtrado se concentro a presion reducida para proporcionar un solido de color tostado que se seco en un horno de vado a 45°C durante la noche. El 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol se aislo en 92,14 g (88,3% de
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rendimiento). EM (IQ): (M + H)+ a 184; RMN H1 (300 MHz CDCI3) 6 4,56 (s, 2H), 4,70 (s, ancho, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Etapa (2A) Preparacion de c/s-3-(3-Quinolil)-2-propen-1-ol Esquema 2, Compuesto (3-cis))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L se cargaron 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (31,65 g, 173 mmoles), etanol (550 ml) y de paladio al 5% sobre carbonato de calcio envenenado con plomo (catalizador de Lindlar, 750 mg, 0,024 equiv). La atmosfera por encima de la mezcla heterogenea se purgo con hidrogeno, momento despues del cual el hidrogeno se suministro a la reaccion a traves de un globo. El progreso de la reaccion se controlo mediante TLC (acetato de etilo/heptano 1:1). Tras la finalizacion de la reaccion (~ 16 horas), la mezcla se purgo con nitrogeno y se filtro a vado a traves de un lecho de celite. Despues, el producto filtrado producto se concentro a presion reducida. El residuo que resulto se disolvio en acetato de etilo (750 ml) y se extrajo con HCl 2 N (2 X 750 ml). A continuacion, la solucion de producto acida acuosa se ajusto a pH 9 con NaOH 2 N y despues se extrajo de nuevo con acetato de isopropilo (2 X 700 ml). A continuacion, el extracto organico se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro hasta un aceite a presion reducida. El aceite producto 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (29,5 g, 92,2%), que consistfa en una mezcla de alquenoles c/s y trans, se sometio a cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo/heptano 1:1) para aislar el c/s-alquenol puro. Ambos alquenoles c/s y trans fueron aislados y sometidos a analisis de RMN H1. Se encontro que la constante de acoplamiento Jab para el c/s-alquenol era 11,67 Hz, mientras que se encontro que Jab para el trans-alquenol era 15,93 Hz.
Etapa (2B) Preparacion de trans 3-(3-Quinolil)-2-propen-1-ol Esquema 2, Compuesto (3-trans))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 mL encamisado, seco se cargo hidruro de sodio y bis(2- metoxietoxi)aluminio (Red-Al, solucion al 70% en peso en tolueno, 11,0 g, 38,1 mmoles, 1,39 eq.) y anhidro THF (20 ml). A esta solucion preenfriada (0-2°C) y agitada magneticamente se le anadio una solucion en THF (50 ml) del 3- (3-quinolil)-2-propin-1-ol (5,0 g, 27,32 mmoles) a traves del embudo de goteo con compensacion de presion. No se permitio que la temperatura se elevara por encima de 15°C. Despues de completar la adicion (20 minutos) se permitio que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agito durante una hora. Despues, la solucion se enfrio a 0°C y se sofoco mediante la adicion de acido sulfurico acuoso al 10% (20 ml) de tal manera que la temperatura interna no subiera por encima de 15°C. La mezcla de reaccion bifasica se lavo con acetato de etilo (3 X 100 ml). El pH de la solucion de producto acida acuosa se ajusto a pH 9-10 con HCl ac. conc. NH4OH y se volvio a extraer en acetato de etilo (2 X 125 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida para producir exclusivamente 3-(3-quinolil)trans-2-propen-1-ol en forma de un solido: 4,1 g, 81%.
Etapa (3): Preparacion de t-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))
En un matraz de 500 mL de fondo redondo de tres bocas equipado con un agitador mecanico suspendido se cargaron 3-(3-quinolil)-2- propen-1-ol (13,03 g, 70,43 mmoles) en forma de una mezcla de isomeros c/s y trans (81% c/s, y 19% trans), dicarbonato de di-terc butilo (16,91 g, 77,48 mmoles), 1,11 equiv), hidrogenosulfato de tetra-n- butilamonio (742 mg, 2,17 mmoles) y cloruro de metileno (135 ml). La mezcla agitada que resulto se enfrio a 0-5°C, momento en el cual se anadio hidroxido de sodio acuoso al 25% (33,3 ml) a lo largo de 45 minutos de manera que la temperatura interna no subiera por encima de 20°C. Tras la finalizacion de la reaccion (1 a 4 horas) como se indica mediante TLC (acetato de etilo/heptano 3:2), la mezcla de reaccion se diluyo con cloruro de metileno (50 ml) y se lavo con agua (2 X 125 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro, y se concentro a vacfo para proporcionar el t-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol: 18,35 g, 91,4% en forma de un aceite. Esta sustancia se puede purificar adicionalmente para eliminar las impureza de Rf mas bajo eluyendo a traves de un tapon de gel de sflice con heptano/acetona/trietilamina (9:1:0,1). El eluyente producto se concentro a presion reducida y se seco adicionalmente mediante la destilacion azeotropica de acetato de etilo. Este procedimiento proporciona el carbonato purificado en forma de un aceite incoloro que conserva la razon original de isomeros c/s y trans: 17,50 g, 87,2%.
Ejemplo de Referencia 2
Preparacion de t-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol Etapa (1): Preparacion de t-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L seco, equipado con una entrada de nitrogeno y agitador suspendido se cargo 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (15,81g, 86,39 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (22,48g, 103 mmoles, 1,19 equiv), hidrogenosulfato de n-tetrabutilamonio (0,86 g, 2,54 mmoles, 0,029 equiv) y cloruro de metileno (300 ml). La suspension resultante se agito mecanicamente mientras se anadfa una solucion acuosa al 25% p/p de NaOH (38 g) durante un penodo de 5 minutos. La mezcla bifasica que resulto se agito durante 4 horas momento despues de lo cual se encontro que se completaba la reaccion mediante HPLC y TLC. La mezcla se diluyo con agua
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(200 ml) y cloruro de metileno (100 ml). Despues de agitar durante 10 minutes y sedimentar durante 15 minutes, se separaron las capas. La capa organica se lavo con agua (1 X 200 ml) y NaCl ac. al 20% (1 X 200 ml). A continuacion, la capa organica se agito con 15 g de sulfato de sodio, se filtro y despues se destilo hasta un aceite a presion reducida. El aceite residual se recogio en acetato de isopropilo/hexano (1:1, 100 ml) y se hizo pasar a traves de un pequeno lecho de gel de s^lice (8 g). La almohadilla se enjuago con el mismo eluyente (100 ml). Los productos filtrados combinados se concentraron a presion reducida y se secaron rigurosamente en un horno de vacte para producir el f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol en forma de un aceite de color naranja-amarillo claro: 24,50 g, 100%.
Etapa 2: Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Compuesto (I))
En un matraz de fondo redondo de una sola boca de 250 mL se cargaron el f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2- propin-1-ol (1,52 g, 5,37 mmoles), isopropanol (30 ml) y paladio al 5% sobre carbonato de calcio envenenado con plomo (catalizador de Lindlar, 75 mg, 0,049 equiv). La suspension se agito (rapidamente) magneticamente y la atmosfera por encima de la solucion se purgo con hidrogeno. A continuacion, se coloco un globo de gas hidrogeno sobre la mezcla de reaccion en agitacion y la reaccion se dejo en agitando durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se filtro a traves de un disco de filtro 0,45 p y se enjuago con 10 mL de isopropanol. Los productos filtrados combinados se concentraron a presion reducida y el residuo (1,55 g) se recogio en 9 mL de heptano/acetona (8:1) y se eluyo a traves de un tapon de gel de sflice (1,5 g) con heptano/acetona/trietilamina 8:1:0,01. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presion reducida para proporcionar f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol: 1,1 g, 71,9%
Ejemplo de Referencia 3
Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol Etapa (1): Preparacion de 3-(3-Quinolil)-2-propin-1-ol
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 litro se cargo con 37,2 g de bromuro de tetra-n-butilamonio, 19,62 g de paladio sobre carbono (5% de carga, mojado en 50% con agua), y 3,60 g de trifenilfosfina. El matraz se equipo con un condensador de reflujo, un termometro, un embudo de adicion con compensacion de presion y un adaptador de entrada de nitrogeno. Los solidos se desgasificaron mediante la aplicacion de vacte al matraz y purgando con nitrogeno (el procedimiento se repitio 3 veces). Se anadieron piperidina (69,0 g), acetonitrilo (132 g) y 3- bromoquinolina (48,0 g) y la mezcla de reaccion se calento a 50°C. Se anadio gota a gota alcohol propargflico (22,8 g) durante 1 minutos, no observandose desprendimiento de calor apreciable. La mezcla de reaccion se agito a 50°C hasta que el control de HPLC revelo que se completaba la reaccion (aproximadamente 8 horas).
Una vez completa, la mezcla de reaccion se filtro en caliente (para eliminar el catalizador) a traves de un tapon de 1,27 cm de coadyuvante de filtracion Filtrol. Los solidos recogidos se lavaron con 50 mL de isopropanol. Los productos filtrados combinados se anadieron lentamente a 1,5 L de agua desionizada destilada agitada rapidamente. El mezclado continuo durante 10 minutos despues de la terminacion de la adicion y el producto solido se recogio mediante filtracion. Los solidos filtrados se lavaron dos veces con 150 mL de agua desionizada destilada y se secaron a vaco (purgado de nitrogeno, temperatura del horno por debajo de 50°C) durante la noche proporcionando 41,85 g (99% de rendimiento) de un solido de color amarillo parduzco. Potencia medida 85% frente al patron conocido.
Etapa (2): Preparacion de 3-(3-Quinolil)-2-propen-1-ol
El 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol anterior se reduce al alquenol ya sea mediante el metodo de hidrogenacion (Ejemplo de Referencia 1, Etapa (2A)), o el metodo Red-Al (Ejemplo de Referencia 2, Etapa (2B)).
Etapa (3): Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
El alquenol anterior se convierte en el f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol de acuerdo con el metodo descrito en el Ejemplo de Referencia 1, Etapa (3).
Ejemplo de Referencia 4
Preparacion de f-Butilcarbonato de c/s-3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol Etapa (1): Preparacion de c/s-3-(3-Quinolil)-2-propen-1-ol
En un matraz encamisado de tres bocas de 3000 mL seco, equipado con un termopar se cargo 3-(3-quinolil)-2- propin-1-ol (76 g, 415,3 mmoles) (Ejemplo de Referencia 3, Etapa (1)), Pd al 5%/CaCO3 (1,52 g) y 3,6-ditia-1,8-
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octanodiol (0,76 g). A continuacion se cargo etanol 3A (1125 ml) y la mezcla que resulto se agito vigorosamente a temperatura ambiente (19°C). La atmosfera por encima de la mezcla se purgo con hidrogeno y a continuacion se evacuo. Este procedimiento de purgado y evacuacion se repitio dos veces. Se colocaron globos de hidrogeno (0,218 atm.) por encima de la mezcla de reaccion y el progreso de reduccion se controlo mediante analisis de HPLC. Despues de 25 horas, se detuvo la reaccion.
La mezcla se filtro a traves de un lecho de tierra de diatomeas y el matraz y la torta se lavaron con etanol 3A. El producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en metil isobutil cetona (MIBK, 400 ml) y esta solucion se hizo pasar a traves de un tapon de Filtrol (38 g). Se utilizo MIBK (125 ml) para enjuagar el matraz y la torta hasta que el producto filtrado era incoloro. Los productos filtrados combinados se concentraron hasta un volumen de 200 mL y despues se diluyeron con MIBK (270 ml) momento en el cual se inicio la cristalizacion del alcohol c/s-PQ. Despues, la solucion de cristalizacion se trituro lentamente con heptanos (270 ml) agitando y despues se enfrio a 0°C durante la noche. El producto se lavo con MIBK/heptanos fno (3:4, 150 ml). La torta humeda se seco en un horno de vacfo a 50°C durante 6 horas para producir c/s-3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (50,0 g, 70,0% de rendimiento, ajustado a la potencia de sustancia de partida). La pureza determinada mediante HPLC fue de 98,9%.
Etapa (2): Proteccion de c/s-3-(3-Quinolil)-2-propen-1-ol
El c/s-3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol solido (10,0 g, 54,1 mmoles), dicarbonato de di-ferc-butilo (17,6 g, 80,6 mmoles, 1,5 equiv), tolueno (43 g) e hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio (0,68 g, 2,0 mmoles) se combinaron y agitaron (mecanicamente) en un matraz de fondo redondo de tres bocas. A esta mezcla de agitacion se le anadio lentamente una solucion acuosa de hidroxido sodico (28 g de H2O y 7,0 g de NaOH) durante 10 minutos. La temperatura de la mezcla bifasica se calento de 18°C a 31°C durante 1,5 horas y despues se dejo agitando durante la noche a temperatura ambiente. Despues, la reaccion se diluyo con tolueno (33 ml) y agua (19 ml). Las capas se separaron (ac. pH 12) y la capa organica se lavo consecutivamente con agua (1 X 28 ml) y NaCl ac. al 5% (1 X 28 ml). El pH de las capas acuosas fue de 10 y 9 respectivamente. A continuacion, la capa organica se lavo con una solucion acuosa de cloruro sodico (7 g de NaCl, 28 g de H2O) antes de la concentracion a presion reducida y una temperatura del bano de 50°C. El aceite que resulto capturo con heptano (2 X 100 g). El residuo se disolvio en 55 mL de heptano para iniciar la cristalizacion. Este producto se recogio a -5°C, se lavo con heptano fno (10 ml) y se seco a vacfo a temperatura ambiente para proporcionar un solido de color blanco a blanquecino (13,6 g, 88,3%). La pureza determinada mediante HPLC fue de 98,7%.
Ejemplo de Referencia 5
Preparacion de f-Butilcarbonato de cis-3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
En un reactor de 133,55 litros se cargaron 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (5000 g, 27,3 moles) (Ejemplo de Referencia 3, etapa (1)), Pd al 5%/CaCO3Pb (100 g) y 3,6-ditia-1,8-octanodiol (50 g). El reactor se ventilo y se purgo con nitrogeno tres veces antes de cargar etanol anhidro (75 L, 60 kg). La mezcla que resulto se agito a 0,136 atm de presion de hidrogeno y a una temperatura de la camisa de 18°C durante 23 horas. Tras la finalizacion de la reaccion, se libero la presion y el reactor se ventilo y se purgo con nitrogeno tres veces antes de la filtracion. A continuacion, la mezcla se filtro a traves de un lecho de celite. Al reactor se le anadio un chorro de 20 kg (25 L) de etanol y se hizo pasar a traves del filtro tambien. Los productos filtrados combinados se recogieron en un tambor tarado revestido de polietileno y se mantuvieron para su procesamiento adicional.
En un reactor de 189,25 L se cargaron hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,34 kg, 1,0 moles) y la solucion de hidrogenacion etanolica (27,3 moles). El etanol se separo mediante destilacion a vacfo y una temperatura de la camisa de no mas de 60°C. El residuo se disolvio en tolueno (25) y de nuevo se concentro a presion reducida con una temperatura de la camisa de no mas de 65°C. El residuo se disolvio de nuevo en tolueno (18 kg) y se analizo mediante CG para determinar la presencia de etanol. Se cargaron dicarbonato de di-ferc-butilo (8,9 kg, 40,8 moles) y tolueno (18 kg) en el reactor y la temperatura interna se elevo a no mas de 30°C. A continuacion, se cargo lentamente una solucion acuosa de hidroxido sodico (3,4 kg de NaOH y 14 kg de agua) en la mezcla de reaccion manteniendo una temperatura interna de no mas de 40°C. Durante la reaccion, la suspension bifasica disolvio por completo para producir una solucion de color ambar claro. La se dejo que la reaccion prosiguiera hasta que se determino que se completaba mediante HPLC.
La solucion se diluyo con tolueno (16,4 kg) y agua (9,4 kg). La capa organica se separo y se lavo con agua (2 X 14 kg) y cloruro de sodio ac. al 25% (17,5 kg). Despues, la solucion organica se filtro a traves de un lecho de celite. El producto filtrado con tolueno se separo mediante destilacion en vacfo y a una temperatura de la camisa de no mas de 65°C. Se cargo de nuevo tolueno (14 kg) para disolver el residuo. Despues, la solucion se dreno para limpiarla y se taro con carbonato de polipropileno seguido de un enjuague con tolueno. El rendimiento total de dos etapas fue de 92%.
Ejemplo de Referencia 6
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Preparacion de f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se cargo el 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol protegido con tetrahidropiranilo (1,92 g, 7,19 mmoles), catalizador de Lindlar (77 mg) y etanol anhidro (22 ml). La mezcla que resulto se agito magneticamente bajo una atmosfera de gas hidrogeno (globo, 0,02 atm) durante 46 horas. La reaccion se siguio mediante HPLC y TLC y se termino despues de la conversion parcial en el producto (12% de producto, 88% de sustancia de partida). La mezcla se filtro para eliminar el catalizador y el producto filtrado se concentro a presion reducida para producir un aceite 1,95 g. El 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol protegido con tetrahidropiranol se desprotegio por medio de metodos convencionales y se trato de acuerdo con el metodo descrito en el Ejemplo de Referencia 1, Etapa (1) para obtener el compuesto del tttulo.
Ejemplo de Referencia 7
Preparacion de f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
Etapa (1): Acoplamiento de Heck de 3-bromoquinolina con dietilacetal de acrolema (Esquema 4, Compuesto (9))
Una mezcla de 3-bromoquinolina (2 g, 9,6 mmoles), dietilacetal de acrolema (1,5 g, 11,5 mmoles), tri(o-tolil)fosfina (0,23 g, 0,76 mmoles) y acetato de paladio (43 mg, 0,2 mmoles) en trietilamina (6 ml) se calento bajo nitrogeno a 100°C durante 4 horas. La TLC mostro que la reaccion era completa. El producto bruto corresponde al compuesto (8), del Esquema 4. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sofoco con 15 mL de HCl diluido y el producto se extrajo con 10 mL de cloruro de metileno. La capa organica se lavo con 15 mL de agua, se filtro para eliminar la materia insoluble y se concentro a vacm para producir un aceite de color pardo claro (1,35 g). La cromatograffa en columna (gel de sflice, 20:80 acetato de etilo/hexano) proporciono 3-(3'-quinolil)acrolema (0,75 g, 42,6%) (compuesto (9), Esquema 4) en forma de cristales de color amarillo claro. EM (M + H+)=184; RMN H1 (ppm): 6,93 (1H, dd), 7,6 (1H, dd), 7,62 (1H, dd), 7,8 (1H, m), 7,9 (1H, dd), 8,15 (1H, d), 8,32 (1H , d), 9,12 (1H, d), 9,8 (1H, d).
Etapa (2): Reduccion de 3-(3'-quinolil)acrolema con borano- f-butilamina (Esquema 4, Compuesto (6))
Se anadio borano-f-butilamina (0,06 g, 0,7 mmoles) a una solucion agitada de 3-(3'-quinolil)acrolema (0,32 g, 1,7 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos, se sofoco con 10 mL de agua y se extrajo con 2 X 20 mL de acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con 10 mL de agua y se concentraron para producir alcohol 3-(3'-quinolil)alflico (0,3 g).
Etapa (3): Preparacion de f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
El alcohol 3-(3'-quinolil)alflico se trato de acuerdo con la etapa (3) del Ejemplo de Referencia 1 para obtener el compuesto del tttulo.
Ejemplo de Referencia 8
Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
Etapa (1): Preparacion de 3-(3-Quinolil)-2-propenoato de etilo (Esquema 4, el compuesto (11))
La 3-bromoquinolina (300 g, 1,44 mmoles), acrilato de etilo (168 g, 1,68 mmoles), acetato de paladio (II) (32,3 g, 144 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (478 g 1,44 moles), y bicarbonato de sodio (483,9 g , 5,76 moles) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 5 L con agitacion suspendida y 3 L de dimetilformamida (anhidra). La mezcla de reaccion se calento a 90°C con una manta calefactora. Despues de 30 minutos, no se detecto 3- bromoquinolina mediante HPLC. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente con un bano de hielo, y se anadieron 2,65 L de acetato de etilo. La capa organica se lavo con 1500 mL de H2O. La capa acuosa se extrajo con 4x1 L de tolueno/acetato de etilo 1:1; a continuacion, las capas organicas combinadas se lavaron con 6x1 L de salmuera, despues se evaporaron para producir 217,4 g (65% del producto deseado).
Etapa (2): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol Esquema 4, el compuesto (6))
El 3-(3-quinolil)-2-propenoato (141 g, 0,621 moles) se disolvio en 2,0 L de cloruro de metileno anhidro en un matraz de 5 L de fondo redondo con agitacion superior y se enfrio a -57°C con un bano de isopropanol/hielo seco. Se anadio hidruro de diisobutilaluminio (1,55 L, 1,0 M en cloruro de metileno) en una corriente lenta, manteniendo la temperatura de la mezcla de reaccion por debajo de -40°C. Despues de 30 minutos, se consumio el ester de partida. Mientras se enfriaba con hielo seco/acetona, se anadieron gota a gota 434 mL de MeOH y se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Despues, se anadieron 2 L de tartrato de sodio y potasio al 10% en porciones a la solucion y la mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Las capas se separaron. La capa organica se lavo
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con 2 L de una solucion ac. 2 N de NaCI y se seco sobre MgSO4. La evaporacion produjo un solido que se recristalizo en EtOAc para proporcionar un rendimiento de 71 g (62%) de un solido de color rosado.
Etapa (3): Preparacion de t-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 4, el compuesto (I))
Se combinaron alcohol aKlico (115,4 g, 623 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (163,2 g, 748 mmoles) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (6,35 g, 18,7 mmoles) en 721 mL de cloruro de metileno, se enfriaron a 0-5°C, y se anadio hidroxido de sodio (92,7 g, 2,32 moles) en 293 mL de H2O. La reaccion se agito en atmosfera de nitrogeno y se dejo calentar a r.t. durante la noche. La mezcla se repartio entre H2O y cloruro de metileno (310 mL de cada uno). La capa acuosa se extrajo con otros 200 mL de cloruro de metileno. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para producir 285,8 g de sustancia bruta que se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice acetato de etilo/hexanos 20/80 para producir 136,7 g (81%) de f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol.
Ejemplo de Referencia 9
Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L equipado con agitador mecanico, sonda de temperatura J-Kem, canula de transferencia, y conducto de nitrogeno seco se cargaron 3-(3-quinolil)-2-propenoato de etilo (18,78 g,
88.07 mmoles), 1,0 equiv) y 370 mL (19,7 ml/g) de cloruro de metileno seco. El contenido se mezclo para su disolucion y despues se enfrio a -50 ± 5°C. Se cargo lentamente durante 2 horas una solucion de DIBAL en tolueno (99,82 g de solucion al 25% en peso; 25,0 g de DIBAL activo, 175,78 mmoles, 2,00 equiv), y se mantuvo la temperatura a no mas de -45°C durante la adicion. Se tomo una muestra de HPLC fue tomada a T=2 horas, y revelo que la reaccion era completa.
La reaccion se sofoco mediante la adicion lenta de 19 mL de metanol, manteniendo una temperatura de no mas de - 30°C. Esto estuvo seguido por una carga de 200 mL de una solucion al 15% de tartrato de sodio y potasio, manteniendo de nuevo una temperatura de no mas de -30°C durante la adicion. La mezcla de reaccion se calento a 0°C y se agito a temperatura durante 1 hora. El bano refrigerante se retiro y se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente con agitacion durante la noche. A la manana siguiente la fase acuosa se retiro y se desecha. La fase organica se lavo con 2 x 95 mL de agua.
Las fases organicas combinadas se enfriaron a 0-5°C y a continuacion se anadieron 25,0 g de anhfdrido BOC (f- butiloxi-carbonilo), seguido de 1,2 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, y 55 mL de hidroxido de sodio acuoso al 25%. El bano refrigerante se retiro y se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente, agitando, durante la noche. La HPLC a T=16,5 horas revelo 2,2% de sustancia de partida restante. Se cargaron 3,8 g adicionales de anhfdrido BOC. Un nuevo muestreo a T=19,5 horas revelo 0,8% de sustancia de partida restante. Se considero que la reaccion era completa. La mezcla de reaccion se filtro, y la fase acuosa se separo y se desecho. La fase organica se lavo con 2 x 95 mL de agua, despues se filtro a traves de una almohadilla de 18,7 g de sflice de calidad ultrarrapida. El lecho de sflice se lavo 1 x 100 mL con cloruro de metileno fresco. El carbonato bruto se concentro mediante evaporacion rotativa. Despues de capturar el aceite espeso de color pardo resultante con 75 mL de heptano, el residuo se cristalizo en 95 mL de heptano. La suspension resultante se enfrio a 0-5°C, se mantuvo a esa temperatura durante no menos de 1 hora, se diluyo mediante la adicion de 25 mL adicionales de heptano, a continuacion se filtro. La torta humeda se lavo con 25 mL con heptano frio fresco, despues se seco durante la noche en un desecador de vacfo.
El material secado peso 11,09 g (rendimiento de 68,0%). La pureza mediante HPLC fue de 98,3%.
Ejemplo de Referencia 10
Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1L equipado con agitador mecanico, sonda de temperatura J-Kem, canula de transferencia, y conducto de nitrogeno seco se cargaron 3-(3-quinolil)-2-propenoato de etilo (18,78 g,
88.07 mmoles, 1,0 equiv) y 280 mL (15 ml/g) de THF seco. El contenido se mezclo para su disolucion y despues se enfrio a -50 ± 5°C. Se cargo lentamente durante 2 horas una solucion de DIBAL en tolueno (102,02 g de solucion al 25% en peso; 25,5 g de DIBAL activo, 179,3 3 mmoles, 2,03 equiv), y la temperatura se mantuvo a no mas de -45°C, durante la adicion. Una vez que se completo la adicion la mezcla de reaccion se calento a -30 ± 5°C. Se tomo una muestra de HPLC a T = 3 horas, y revelo que la reaccion era completa.
La reaccion se sofoco mediante la adicion lenta de 50 mL de agua del grifo fria, el mantenimiento de una temperatura de no mas de -30°C. La mezcla de reaccion se calento a 0°C y se agito a la temperatura durante no menos de 2 horas. El bano refrigerante se retiro y se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura
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A la manana siguiente la mezcla de reaccion se filtro para eliminar las sales de aluminio precipitadas. Las sales se lavaron con 2 X 100 mL adicionales de THF fresco. Las fases organicas combinadas se enfriaron a 0-5°C y a continuacion se anadieron 20,0 g de antndrido BOC, seguido de 1,1 g de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, y 55 mL de hidroxido de sodio acuoso al 25%. La HPLC a T = 4,74 horas revelo 8,8% de sustancia de partida restante. Se cargaron 6,0 g adicionales de antndrido BOC, junto con 10 mL de hidroxido de sodio acuoso al 25%. La mezcla de reaccion se agito despues a temperatura ambiente durante la noche.
La manana siguiente el analisis HPLC revelo que todavfa estaba presente sustancia de partida. Se necesitaron antndrido BOC (16,0 gramos) y solucion de hidroxido de sodio (20 ml) adicionales para llevar la reaccion hasta su terminacion (T = 29,5 horas).
La mezcla de reaccion bruta se filtro para eliminar los solidos, y la fase organica restante se lavo con 2 x 50 mL de agua y 1 x 50 mL de salmuera. Las fases acuosas se extrajeron de nuevo a continuacion con 50 mL de tolueno. Las fases organicas combinadas se concentraron hasta un aceite espeso. Despues de capturar el aceite de espeso de color pardo resultante con 75 mL de heptano, el residuo se cristalizo en 75 mL de heptano. La suspension resultante se enfrio a 0-5°C, se mantuvo a temperatura durante no menos de una hora, se diluyo mediante la adicion de 25 mL adicionales de heptano, a continuacion se filtro. La torta humeda se lavo con 25 mL con heptano fno de nueva aportacion y despues se seco en un desecador de vado durante la noche.
El material secado peso 16,74 g (rendimiento de 66,6%). La pureza HPLC fue de 98,9%.
Ejemplo de Referencia 11
Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
Etapa (1): Preparacion de Acido 3-(3'-quinolil)-2-propenoico (Esquema 4, el compuesto (12))
El 3-(3'-quinolil)-2-propenoato de metilo (25 g, 117 mmoles) (Esquema 4, compuesto (11)); vease el Ejemplo de Referencia 8, Etapa (1) para la preparacion) y metanol (125 ml) se cargaron en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con un agitador suspendido. Se disolvio hidroxido de sodio (23,5 g, 588 mmoles) en agua (50 ml) y se anadio a la suspension para proporcionar una solucion homogenea. La reaccion se agito durante 1-3 horas antes de anadir agua adicional (250 ml). A continuacion, se anadio acido clortndrico concentrado por lotes hasta que la solucion era ligeramente acida (55-60 mL, 12 N). Esto dio como resultado la precipitacion de un solido de color blanco. El solido se aislo mediante filtracion y se lavo con agua y metanol. El producto cristalino de color blanco se seco a continuacion en un horno de vado a temperatura ambiente. Los rendimientos aislados oscilaron de 20 g, 86% a 22,2 g, 95%.
Etapa (2): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 4, Compuesto (6))
Se cargaron acido 3-(3'-quinolil)-2-propenoico (2,5 g, 12,5 mmoles) y tetrahidrofurano (50 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con una sonda de temperatura y un agitador magnetico. La suspension se enfrio a 0°C y se anadio rapidamente 4-metilmorfolina (1,93 g, 1,9 mmoles) seguido de la adicion lenta de cloroformiato de isobutilo (1,93 g, 14 mmoles) durante 30 minutos manteniendo una temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla se agito a continuacion a 0°C durante una hora adicional y despues se filtro en agua (7,5 ml) que se enfrio a 0°C. La solucion de color amarillo claro se mantuvo a 0°C y se anadio el borohidruro de sodio (1 g, 26,5 mmoles) por lotes a lo largo de mas de 45 minutos para mantener una temperatura por debajo de 5°C. Despues de la adicion, la reaccion se agito durante 1,5 horas mas a 0°C.
La reaccion se sofoco con la adicion lenta de HCl 3 N (40 ml) a 0°C. La solucion de color naranja-rojo resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml) para eliminar algunas impurezas. La capa acuosa acida, que contema el producto, se neutralizo con una solucion saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo (4 X 50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron a traves de un tapon de gel de sflice para eliminar algo del color rojo. El lfquido de color amarillo claro resultante se concentro para producir el alcohol bruto en forma de un aceite de color naranja-rojo (1,87 g, 10,1 mmoles, rendimiento 81%, pureza mediante HPLC de 90%).
Etapa (3): Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
El 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol se trato de acuerdo con el etapa (3) del Ejemplo de Referencia 1 para obtener el carbonato de f-butilo deseado.
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Ejemplos de Referencia 12-16 se refieren a metodos para la preparacion de f-butilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2- propen-1-ol.
Ejemplo de Referencia 12
Preparacion de f-Butilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de 2-yodo-3-quinolin-carboxaldehido (Esquema 5, el Compuesto (II))
Etapa (1): Preparacion de 2-yodo-3-quinolin carboxaldehndo (Esquema 5, Compuesto (13))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas seco, equipado con entrada de nitrogeno y agitador suspendido, condensador de reflujo, se cargo 2-cloro-3-quinolincarboxaldel'ndo (20 g, 104 mmoles) y CH3CN (200 ml) seguido de yoduro de sodio (39 g, 260 mmoles) y HCl conc. (cat, 4 ml) y la solucion se calento a reflujo durante 6 h. La mezcla de reaccion se evaporo hasta aproximadamente la mitad del volumen, se vertio sobre agua (250 ml) y carbonato de sodio saturado (100 ml). El derivado yodado cristalizo y se filtro y se seco a vado a 40°C durante 48 hrs. Rendimiento=21 g (71%).
Etapa 2): Preparacion de f-Butilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
A una solucion de 2-yodo-3-quinolin-carboxaldel"ndo (3 g, 10,6 mmoles) en THF (25 ml) a -5°C, se anadio bromuro de vinilmagnesio (solucion 1 M, 10,8 mL, 10,8 mmoles). Se agito a esa temperatura hasta que la sustancia de partida desaparecio, lo que dura aproximadamente una hora. Se anadio n-butil-litio (8,5 mL, solucion 2,5 M, 21,2 mmoles) y la solucion se agito durante otros 25 min y despues se sofoco con f-butanol (1,63 g, 22 mmoles, solo se sofoco el anion C-2). A continuacion, se anadio una solucion de dicarbonato de di-ferc-butilo (2,54 g, 11,6 mmoles) y la solucion se agito durante 2 horas a -5°C. Despues, la reaccion se trato con MTBE (60 ml) y solucion de cloruro de amonio al 10% (25 ml). La capa organica se lavo de nuevo con solucion saturada de NaCl y se concentro hasta un aceite de color naranja que cristalizo en reposo a 0°C durante la noche. Se utilizo tal cual para los experimentos de alquilacion. Rendimiento = 2,8 g (92,7%)
Ejemplo de Referencia 13
Preparacion de f-Butilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de condensacion con cloruro de etinilmagnesio
(Esquema 5, Compuesto (II))
Etapa (1): Condensacion de quinolin-3-carboxaldehndo con cloruro de etinilmagnesio (Esquema 5, Compuesto (II), en donde R8 es -CeCR11 y R11 es hidrogeno)
A una suspension agitada de quinolin-3-carboxaldehndo (5 g, 31,8 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) a -150°C, se le anadio cloruro de etinilmagnesio (66,8 mL, 33,4 mmoles, 0,5 M en THF) de -10 a -15°C. Una solucion clara que se formo despues de la adicion se agito a -15°C durante 30 minutos. La HPLC mostro que la reaccion era completa. Esta setransfirio mediante una canula a una solucion agitada de dicarbonato de di-ferc-butilo (7,84 g, 41,3 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) de -10 a -15°C. La mezcla se calento a 10°C en una hora. La HPLC mostro la desaparicion completa del aducto de Grignard. La mezcla de reaccion se enfrio a -50°C, se diluyo con 50 mL de metil t-butil eter y se sofoco con una solucion de acido cftrico (8 g) en agua (45 g) a <10°C. Despues de 30 minutos de mezcla, la capa organica se lavo con 60 mL de bicarbonato de sodio saturado y 2 X 30 mL de agua. La solucion organica se filtro a traves de un lecho de coadyuvantes de filtracion, y el producto filtrado se concentro a vado hasta un aceite. El aceite se seco azeotropicamente con 2 X 50 mL de acetato de etilo para producir el aceite bruto (10,4 g). La cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano 30:70) produjo la fraccion pura del producto deseado (8,65 g) en forma de un aceite de color amarillo claro muy viscoso. El rendimiento fue de 96,1%.EM (m/z) 284 (M + H).MARIC1NMR (ppm, CDCla): 9,08 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 2,82 (d, 1H), 1,50 (s, 9H).
Etapa (2): Preparacion de f-Butilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 5, Compuesto (II): en donde R8 es -CH=ChR” y R11 es hidrogeno)
Una solucion de f-butilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (1,5 g, 5,3 mmoles) en isopropanol (30 ml) se desgasifico y se purgo con nitrogeno dos veces. Se anadio paladio al 5% sobre carbonato de calcio envenenado con plomo (catalizador de Lindlar, (0,11 g, 0,05 mmoles). La mezcla se evacuo de nuevo dos veces, y se coloco un globo de hidrogeno sobre el matraz con agitacion vigorosa a temperatura ambiente durante la noche. La HPLC mostro que la reaccion era completa, y el catalizador se separo mediante filtracion. El producto filtrado se concentro a vado para producir un aceite (1,57 g). El aceite se purifico mediante cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano
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Ejemplo de Referencia 14
Preparacion de f-butilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol de traves de condensacion con bromuro de etinilmagnesio
(Esquema 5, Compuesto (II))
A una solucion agitada de quinolin-3-carboxaldehndo (5 g, 31,8 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) a -15°C se le anadio bromuro de etinilmagnesio (66,8 mL, 0,5 M en THF) de -10 a -15°C. La reaccion se completo despues de 50 minutos mediante HPLC. Esta solucion se transfirio a una solucion agitada de dicarbonato de di-ferc-butilo (7,84 g, 35,9 mmoles) en THF (10 ml) de -10 a -15°C. Despues de la transferencia, la mezcla se calento a temperatura ambiente. Se determino que la reaccion era completa en 3 horas mediante HPLC. La mezcla se enfrio de nuevo a -50°C, se diluyo con 50 mL de metil f-butil eter y se sofoco con una solucion de acido cftrico (8 g) en agua (45 ml) a <10°C. La capa organica se lavo con 60 mL de bicarbonato sodico saturado y 200 mL de agua. Despues de la filtracion, la capa organica se concentro hasta sequedad, se seco azeotropicamente con 2 X 50 mL de acetato de etilo para producir un aceite de color pardo (9,5 g). La cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano 30:70) produjo el producto puro (8,45 g). El rendimiento fue de 93,4%.
El producto obtenido de esta reaccion es identico al del cloruro de etinilmagnesio. El producto se puede reducir para proporcionar el f-butilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol mediante los metodos descritos en el Ejemplo de Referencia 13, Etapa (2).
Ejemplo de Referencia 15
Preparacion de f-Sutilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol traves de condensacion con cloruro de vinilmagnesio (Esquema 5, Compuesto (II))
A una solucion agitada de quinolin-3-carboxaldehndo (3 g, 19,1 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) a -10°C, se le anadio una solucion de cloruro de vinilmagnesio en THF (11,3 mL, 15% en peso, d = 0,975 g/ml) de -5 a -10°C. Al final de la adicion, la HPLC mostro que la reaccion era completa. Esta solucion de color pardo se transfirio mediante una canula a una solucion agitada de dicarbonato de di-ferc-butilo (4,4 g, 22,9 mmoles) en THF (10 ml) de -10 a -15°C. Despues de la transferencia, la reaccion se calento a 0-5°C durante 1 hora. La mezcla se enfrio de nuevo a -10°C, se diluyo con 60 mL de metil f-butil eter y se sofoco con una solucion de acido cftrico (4,8 g, 22,9 mmoles) en agua (27 ml) a <5°C. Despues de 5 horas de mezclado, la capa organica se separo, se lavo con 30 mL de bicarbonato de sodio al 7%, 2 X 30 mL de agua, se filtro y el producto filtrado se concentro a vado hasta un aceite de color pardo claro (5,5 g). La cromatograffa en columna (gel de sflice, EtOAc/hexano 20:80) del producto bruto produjo el carbonato puro (4,3 g). El rendimiento fue de 79,0%.
Los datos espectrales de esta sustancia son compatibles con los que se obtienen mediante la reduccion del carbonato de etinilo.
Ejemplo de Referencia 16
Preparacion de f-Butilcarbonato de 1-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de condensacion con bromuro de vinilmagnesio
(Esquema 5, Compuesto (II))
Una solucion de quinolin-3-carbaxaldehndo (2 g, 12,7 mmoles) en THF (10 ml) se enfrio a -20°C, y se anadio bromuro de vinilmagnesio 1 M (12,7 mL, 12,7 mmoles) de -15 a -20°C. Al final de la adicion, la reaccion era completa. Esta solucion de color pardo se transfirio a una solucion de dicarbonato de di-ferc-butilo (3,6 g, 16,5 mmoles) en THF (10 ml) a - 30°C. La solucion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas. La mezcla se enfrio de nuevo a -50°C, y se sofoco con una solucion de acido cftrico (3,2 g) en 18 g de agua de -5 a 5°C. Despues de una hora de agitacion, la capa organica se lavo con 20 mL de bicarbonato de sodio al 7% y 2 X 20 mL de agua. La capa organica se concentro hasta sequedad y se sometio a cromatograffa mediante una columna de gel de sflice para producir el producto puro (2,1 g). El rendimiento fue de 57,9%.
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Los Ejemplos de Referencia 17-20 ilustran metodos para la preparacion de un quinolin-3-carboxaldehndo, que se puede utilizar como un intermedio en la smtesis de compuestos carbonato o carbamato de formula general (I), (II) o (III). El quinolin-3-carboxaldehndo preparado se trata de acuerdo con las smtesis descritas en los Esquemas 5 y 7, como se detalla en la descripcion y en los Ejemplos de Referencia de la presente memoria para proporcionar los compuestos carbonato o carbamato deseados.
Ejemplo de Referencia 17
Preparacion de quinolin-3-carboxaldehndo
Etapa 1: Preparacion de dimetilacetal de 2-cloro-quinolin-3-carboxaldel'ndo (Esquema 6, Compuesto (16))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 mL equipado con agitador mecanico, controlador de temperatura, manta calefactora, condensador de reflujo y conducto de nitrogeno seco, se cargaron quinolin-2-cloro-
3-carboxaldehndo (11,7 g, 61,06 mmoles) y 120 mL de metanol. La reaccion se calento a reflujo durante una hora. La reaccion se controlo mediante cromatograffa en capa fina (acetato de etilo/heptano 40:60), que mostro que la conversion en el acetal era completa despues de una hora. La solucion del producto se uso directamente para la deshalogenacion en el etapa 2.
Etapa 2: Preparacion de dimetilacetal quinolin-3-carboxaldehndo (Esquema 6, el Compuesto (17))
Una solucion de dimetilacetal de 2-cloro-quinolin-3-carboxaldel'ndo se cargo en un segundo recipiente que contema 0,7 g de Pd al 10% sobre carbono (humedo en 50%) y carbonato de potasio (12,5 g, 90,44 mmoles). El recipiente de reaccion se evacuo, a continuacion se cargo con gas de hidrogeno (3x) a 1 atmosfera. Despues de la terminacion de la reaccion, el catalizador se separo mediante filtracion y se lavo con metanol. El disolvente se elimino mediante evaporacion rotativa. El residuo oleoso se disolvio en 120 mL de acetato de isopropilo y se lavo 3 veces con 60 mL de agua. Despues, la fase organica se concentro hasta un aceite mediante evaporacion rotativa para proporcionar el producto en forma de un aceite (12,4 g, 100%). EM: M/Z 204 (M + H+); RMN H1 (CDCls, 6) 3,40 (s, 6H), 5,65 (s ancho, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,99 (d, 1H).
Etapa 3: Preparacion de quinolin-3-carboxaldel'ndo (Compuesto (15))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 mL equipado con agitacion magnetica, controlador de temperatura, manta calefactora, condensador de reflujo y conducto de nitrogeno seco, se cargaron 4,5 g de acetal bruto, 30 mL de isopropanol, y 22 mL de acido formico al 88%. Esta mezcla se calento a reflujo y se controlo mediante cromatograffa de capa fina (acetato de etilo/heptano 40:60). Despues de la terminacion de la reaccion, la mezcla se concentro mediante evaporacion rotativa. El residuo se repartio entre porciones de 50 mL de acetato de etilo y bicarbonato de sodio al 5%. Despues de desechar la fase acuosa, la fase organica se lavo 1 x 50 mL con agua. Despues, la fase organica se concentro hasta un aceite mediante evaporacion rotativa. El producto bruto se disolvio en heptano caliente, se filtro a traves de celite para eliminar una pequena cantidad de residuo oleoso, despues se concentro hasta un solido de color amarillo claro mediante evaporacion rotativa (86%). EM: M/Z 158 (M + H+); RMN H1 (CDCla, 6) 7,68 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,48 (d, 1H), 10,26 (s, 1H ).
Ejemplo de Referencia 18 Preparacion de quinolin-3-carboxaldel'ndo
Etapa (1): Dimetilacetal de quinolin-2-cloro-3-carboxaldel'ndo (Esquema 6, Compuesto (16))
En una solucion agitada de quinolin-2-cloro-3-carboxaldel'ndo (5 g, 26 mmoles) en metanol (150 ml) a temperatura ambiente, se hizo burbujear gas acido clorhfdrico (1,7 g, 46,6 mmoles). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 25 minutos. La reaccion se completo mediante HPLC. Se anadio NaHCO3 (4,7 g, 56 mmoles) al matraz de reaccion en porciones y se agito durante 10 minutos adicionales. El precipitado solido se separo mediante filtracion, el producto filtrado se concentro en un evaporador rotatorio para producir un aceite. El aceite se disolvio de nuevo en acetato de etilo (75 ml), se lavo con H2O (30 ml) y se concentro hasta el producto en forma de un aceite (6,2 g, 100%). EM: M/Z 238 (M + H+); RMN H1 (CDCls, 6) 3,45 (s, 6H), 5,72 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H ); 13C RMN (6) 54, 100,4, 126,8, 127,3, 128.1,128,2, 129,2, 130,0, 137,2, 147,4, 149,3.
Etapa (2): Preparacion de quinolin-3-carboxaldel'ndo
El dimetilacetal de quinolin-2-cloro-3-carboxaldel'ndo anterior setrato de acuerdo con las Etapas (2) y (3) del Ejemplo de Referencia 17 para obtener quinolin-3-carboxaldel'ndo.
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Ejemplo de Referencia 19 Preparacion de Quinolin-3-carboxaldetndo
Etapa (1): Preparacion de dimetilacetal de quinolin-3-carboxaldetndo (Esquema 6, Compuesto (16))
Una mezcla de acetal de quinolin^-cloro^-carboxaldetndo (0,8 g, 3,4 mmoles), trietilamina (0,69 g, 6,8 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (0,05 g, humedo en 50%) en metanol (15 ml) se purgo con nitrogeno y se evacuo. Se coloco un globo de hidrogeno sobre el matraz de reaccion, y la mezcla se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 h. La HPLC mostro que no quedaba sustancia de partida. La mezcla resultante se desgasifico y se purgo nitrogeno dos veces. El catalizador se separo por filtracion y se aclaro con metanol. El producto filtrado y el enjuague se combinaron y se concentraron hasta un aceite. El aceite se disolvio en acetato de etilo (25 ml) y se lavo con agua (20 ml). La capa de acetato de etilo se concentro hasta un aceite que se purifico mediante cromatograffa en columna (AcOEt/hexano 30:70) para producir dimetilacetal de quinolin-3-carboxaldetndo puro (0,55 g, 80,4%).
Etapa (2): Preparacion de quinolin-3-carboxaldetndo
El dimetilacetal quinolin-3-carboxaldetndo anterior se trato de acuerdo con la Etapa (3) del Ejemplo de Referencia 8 para obtener quinolin-3-carboxaldetndo.
Ejemplo de Referencia 20
Preparacion de Quinolin-3-carboxaldetndo
Etapa (1): Preparacion de dimetilacetal de quinolin-3-carboxaldetndo (Esquema 6, Compuesto (16))
El quinolin-2-cloro-3-carboxaldel'ndo (1,0 g, 5,2 mmoles) se disolvio en metanol (20 ml) y se calento a reflujo durante 1,5 h. A esta solucion se le anadio paladio al 10% sobre carbono (100 mg) y formiato de amonio (1,65 g, 26 mmoles) y sometio a reflujo durante dos horas para formar el dimetilacetal de quinolin-3-carboxaldetndo (> 99%).
Etapa (2): Preparacion de quinolin-3-carboxaldetndo
El dimetilacetal de quinolin-3-carboxaldetndo anterior se trato de acuerdo con la Etapa (3) del Ejemplo de Referencia 8 para obtener quinolin-3-carboxaldetndo.
Ejemplos de Referencia 21-22
Los Ejemplos de Referencia 21-22 ilustran metodos para la preparacion de derivados de formula (I) a partir de quinolin-3-carboxaldetndo.
Ejemplo de Referencia 21
Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de condensacion de quinolin-3- carboxaldehfdo con acetato de etilo
(Esquema 7, Compuesto (II))
Etapa (1): Condensacion de quinolin-3-carboxaldetndo con acetato de etilo
A un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con agitacion magnetica y un conducto de nitrogeno seco se le anadieron 1,1 g (7,0 mmoles = 1,0 equiv) de quinolin-3-carboxaldetndo y 11,0 mL de acetato de etilo. Esto se mezclo para su disolucion y la solucion resultante se enfrio a 0-5°C en un bano de hielo/agua.
En esta solucion se cargaron 1,03 g (8,4 mmoles = 1,2 equiv) de f-butoxido de potasio en una sola porcion. La mezcla se continuo agitando a 0-5°C. La TLC a t = 2 h. revelo que la reaccion era completa. A continuacion, se cargo acido acetico (506 mg = 8,4 mmoles = 1,2 equiv) para neutralizar la base. A continuacion, esta mezcla se lavo con una solucion de bicarbonato de sodio al 5% hasta que la fase acuosa permanecio alcalina. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, cuando fue necesario para ayudar en el lavado. Despues, la fase organica se concentro mediante evaporacion rotativa para producir 1,1 g de producto bruto. La sustancia bruta puede ser recristalizada a partir de acetato de etilo al 10%/heptano.
Etapa (2): Preparacion de f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol
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obtener f-butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol.
Ejemplo de Referencia 22
Preparacion de f-Butilcarbonato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol a traves de condensacion de quinolin-3- carboxaldehndo
Etapa (1): Preparacion de 3- (3-quinolil)propenal (Esquema 7, Compuesto (9))
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, equipado con agitador mecanico, embudo de goteo y bano de temperature, se cargaron 30,9 g (0,2 moles) de quinolina-3-carboxaldehndo y acetaldehfdo (50 ml). La mezcla se enfrio a -10°C y se anadio gota a gota una solucion de hidroxido de sodio (500 mg) en metanol (8 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se agito a 0°C durante 30 min. Se anadio anhndrido acetico (50 ml) y la mezcla se calento a 70°C (el acetato de metilo formado en la reaccion se elimino). Despues de 1 hora, la mezcla se enfrio a 30°C y se anadieron 100 mL de HCl 3 N (50 mL de HCl conc. en 100 mL de agua). La mezcla se calento a 80°C durante 45 min. y se neutralizo con una solucion de carbonato de sodio al 10%. (La capa organica, que conterna el producto, se comprobo mediante TLC, acetato de isopropilo del sistema, visualizacion bajo UV corta). Al final de la reaccion, la mezcla se enfrio a <30°C, se diluyo con 200 mL de agua y se lavo con 2 X 150 mL de acetato de isopropilo. A la capa acuosa se le anadio a continuacion acetato de isopropilo (500 ml) y el pH se llevo a >8 mediante neutralizacion con carbonato de sodio. La capa organica se separo y se concentro hasta un pequeno volumen hasta que el producto comenzo a cristalizar. La mezcla se agito durante 30 min. se filtro y se seco para producir 18,5 g de producto como un solido de color amarillo claro. Una segunda cosecha (5,4 g) se recogio mediante concentracion de las aguas madre y la filtracion del producto solido seguido de lavado con MTBE (25 ml). Rendimiento total, 23,9 g (66%). El RMN del producto fue compatibles con la estructura propuesta.
Etapa (2): Preparacion de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 7, el compuesto (3))
Una mezcla de 3-(3-quinolilo)propenal (10 g, 54,6 mmoles) en metanol (50 ml) se enfrio a 0°C y en esta mezcla, se cargo borohidruro de sodio (1,03 g, 27 mmoles) en pequenas porciones manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Despues de completar la adicion, la mezcla se agito a 23°C durante 90 min. hasta que la reaccion fue completa segun se observo mediante TLC (acetato de isopropilo, visualizacion bajo UV). A la mezcla, se le anadio una solucion de cloruro de amonio saturado (20 ml) y la mezcla se agito durante una hora. Despues, la mezcla se concentro a vado a 45°C para eliminar el metanol. El producto se extrajo en acetato de isopropilo (150 ml), y el disolvente se evaporo a vado hasta sequedad. El producto se trituro con MTBE (40 ml), se filtro, se lavo con MTBE (10 ml) y se seco para producir 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (6,6 g, 65,4%) en forma de un solido de color amarillo claro. El RMN del producto fue compatible con la estructura propuesta.
Ejemplos de Referencia 23-27
Los Ejemplos de Referencia 23-27 se refieren a metodos para la preparacion de un derivado carbamato de formula general (1). Los derivados de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol se pueden utilizar para obtener los derivados carbamato de propenilo de la formula general.
Ejemplo de Referencia 23
Preparacion de Diciclohexilcarbamato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, el Compuesto (I))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas seco equipado con entrada de nitrogeno y agitador suspendido se cargo 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (1 g, 5,4 mmoles) en tHf (10 ml) y la solucion se enfrio a 0°C. Se anadio f-butoxido de potasio (0,67 g, 5,9 mmoles) seguido de cloruro de diciclohexilcarbamoilo (1,32 g, 5,4 mmoles). La mezcla se agito durante 2 horas a 0°C y a continuacion se dejo calentando hasta temperatura ambiente durante un penodo de 6 horas momento en el cual se determino que la reaccion era completa. La mezcla de reaccion se trato con MTBE (50 ml) y NH4O al 10% (25 ml) y las capas organicas se concentraron hasta un aceite. La pureza en comparacion con el patron fue de 94% y se utilizo tal cual .Rendimiento = 2 g (95%).
Ejemplo de Referencia 24
Preparacion de Difenilcarbamato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas seco equipado con entrada de nitrogeno y agitador suspendido se cargo 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (5 g, 27 mmoles) en THF (50 ml) y la solucion se enfrio a 0°C. Se anadio t-butoxido de potasio (3,6 g, 32 mmoles) seguido de cloruro de difenilcarbamoilo (6,9 g, 29,7 mmoles). La mezcla se agito durante 2 horas a 0°C y a continuacion se dejo calentando hasta temperatura ambiente durante un penodo de 6 horas momento en el cual se determino que la reaccion era completa. La mezcla de reaccion se trato con MTBE (100 ml) y NH4Cl al 10% (50 ml) y se concentro hasta 1/4 de volumen. Se anadio heptano (75 ml) y el producto se
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cristalizo. Rendimiento = 8,3 g (80%).
Ejemplo de Referencia 25
Preparacion de Diisopropilcarbamato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas seco equipado con entrada de nitrogeno y agitador suspendido se cargo 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (2 g, 10,8 mmoles) (Esquema 1, Compuesto (3)) en THF (20 ml) y la solucion se enfrio a 0°C. Se anadio t-butoxido de potasio (1,34 g, 11,9 mmoles) seguido de cloruro diisopropilcarbamoilo (1,65 g, 11,9 mmoles). La mezcla se agito durante 2 horas a 0°C y a continuacion se dejo calentando hasta temperatura ambiente durante un penodo de 6 horas momento en el cual se determino que la reaccion era completa. La mezcla de reaccion se trato con MTBE (50 ml) y NH4Cl al 10% (25 ml) y se concentro hasta un aceite de color naranja. Rendimiento = 3,3 g (100%)
Ejemplo de Referencia 26
Preparacion de Morfolincarbamato de 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas seco equipado con entrada de nitrogeno y agitador suspendido se cargo 3-(3-quinolil)-2-propin-1-ol (2 g, 10,8 mmoles) (Esquema 1, Compuesto (3)) en THF (20 ml) y la solucion se enfrio a 0°C. Se anadio t-butoxido de potasio (1,34 g, 11,9 mmoles) seguido de cloruro de acido morfolmico (1,95 g, 13 mmoles). La mezcla se agito durante 2 horas a 0°C y a continuacion se dejo calentando hasta temperatura ambiente durante un penodo de 6 horas, momento en el cual se determino que la reaccion era completa. La mezcla de reaccion se trato con MTBE (50 ml) y NH4O al 10% (25 ml), se concentro hasta un aceite de color naranja, y se purifico mediante cromatograffa en columna utilizando heptano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron un total de 1,4 g en forma de fraccion pura (100%). Rendimiento = 1,4 g (44%)
Ejemplo de Referencia 27
Preparacion de Imidazolcarbamato de 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (Esquema 1, Compuesto (I))
En un matraz de fondo redondo de tres bocas seco equipado con entrada de nitrogeno y agitador suspendido se cargo 3-(3-quinolil)-2-propen-1-ol (5 g, 27 mmoles) (Esquema 1, Compuesto (3)) en CH2Cl2 (50 ml) y se anadio carbonildiimidazol (4,82 g, 29,7 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reaccion se trato sofocando con NH4Cl al 10% (25 ml) y se concentro hasta 1/4 de su volumen. Se anadio heptano (50 ml) y el producto cristalizo. Rendimiento = 7,2 g (95,5%)
Ejemplo de Referencia 28
El Ejemplo de Referencia 28 ilustra un metodo para preparar un compuesto de carbonato de alilo de formula general (I).
Ejemplo de Referencia 28 Preparacion de f-butilcarbonato de alilo
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 L equipado con agitacion mecanica, un adaptador de entrada de nitrogeno y un embudo de adicion con compensacion de presion se cargo con alcohol alflico (149,5 g, 2,57 moles), dicarbonato de di-ferc-butilo (510 g, 2,34 moles), y CH2Cl2 (1200 ml) y se enfrio a 0°C. Se anadio gota a gota una solucion a 0°C de NaOH (ac.) al 30% (1000 mL, 7,5 mol, 3,2 equiv) a la solucion agitada rapidamente a una velocidad tal que la temperatura interna no subio por encima de 20°C (aproximadamente 1 hora). La mezcla de reaccion se agito a 20°C durante 2 horas antes de la elaboracion.
La mezcla de reaccion bruta se repartio entre 1 L de agua y 500 mL de CH2Cl2. La capa organica se separo, se lavo con 1 L de agua y 1 L de solucion saturada de NaCl, se seco sobre MgSO4, se filtro y se redujo hasta sequedad a vado, proporcionando aproximadamente 300 g de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purifico mediante destilacion fraccionada, p.e. 96°C a 70 mmHg, proporcionando el producto en forma de un aceite incoloro, 250,3 g (68%). El producto tema un punto de ebullicion de 96°C a 70 mmHg. RMN H1 (CDCh, 300 MHz): d 5,95 (m, 1H), 5,3 (cuartete de cuartete aparente, 2H), 4,55 (doblete de tripletes aparente, 2H), 1,49 (s, 9H). RMN C13 (CDCl3, 75 MHz): d 153,1, 131,9, 118,3, 81,9, 67,4, 27,6. EM (NH3, CI): 176 (M + NH4)+. Analisis calculado para C8H14O3: C, 60,73; H, 8,92. Encontrado: C, 60,95; H, 8,96.
Claims (2)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de la formulaR1-CH=CHCH2OC(O)-X-R2 (I),en donde R1 es hidrogeno;R2 es terc-butilo; y X es -O-;que comprende las etapas de:(a) preparar un intermedio:(i) R-CECCH2OR4, en donde R4 es hidrogeno;(b) reducir el intermedio obtenido en la etapa (a); en donde el intermedio R^CeCC^OR4 de la etapa (a) se trata con gas hidrogeno y un catalizador metalico seleccionado entre catalizadores de paladio y platino, o R'- CECCH2OR4 de la etapa (a) se trata con sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio en tolueno; y(c) acoplar el compuesto obtenido de la etapa (b) con dicarbonato de di-terc-butilo.
- 2. Un procedimiento de preparacion de un compuesto de la formulaR1-CH=CHCH2OC(O)-X-R2 (I),en donde R1 es hidrogeno;R2 es terc-butilo; y X es -O-;que comprende las etapas de:(a) preparar un intermedio:R'-CECCH2OC(O)-X-R2; y(b) reducir el intermedio obtenido en la etapa (a); en donde el intermedio R1-C=CCH2OC(O)-X-R2 de la etapa (a) se trata con gas hidrogeno y un catalizador metalico seleccionado entre catalizadores de paladio y platino; en donde el compuesto de la formula R1-CECCH2OC(O)-X-R2, se obtiene mediante acoplamiento de un compuesto intermedio de formula R1-CECCH2OR4 con dicarbonato de di-terc-butilo; en donde R4 es hidrogeno.
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