ES2566507T3 - Comprimidos multiparticulados y procedimiento para su fabricación - Google Patents

Abstract

Comprimido, el cual contiene una fase interna, que comprende a) una primera clase de pellets (I) que contienen un primer componente activo y que presentan una cubierta y/o que liberan el componente activo de forma modificada, o b) una primera clase de un primer componente activo (I) recubierto, mezclado con c) partículas esféricas (II), y una fase externa con uno o con varios excipientes que se encuentran presentes de forma no granulada antes del pastillado, seleccionados de disgregantes, lubricantes, agentes de regulación de flujo, agentes de carga y aglutinantes, donde el peso de la fase externa no asciende a más del 25 por ciento del peso total del comprimido y donde las partículas esféricas (II) presentan una densidad inferior a 0,8 g/ml.

Description

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DESCRIPCION

Comprimidos multiparticulados y procedimiento para su fabricacion

La presente invencion hace referencia a comprimidos multiparticulados y a procedimientos para su fabricacion. La presente invencion hace referencia ademas a un procedimiento de granulacion para producir partlculas esfericas para la utilizacion en los comprimidos multiparticulados y en otras formas de administracion multiparticuladas.

En las formas de medicamentos multiparticuladas (de unidad multiple) la dosis de uno o de varios componentes activos se distribuye en muchas subunidades (generalmente mas de mil), que forman las respectivas partlculas que contienen uno o varios componentes activos. Las subunidades o partlculas mencionadas pueden consistir en pellets o en partlculas esfericas. Por lo general, las mismas presentan una estructura similar a una capa o la estructura de una matriz.

Tanto los pellets de capa como tambien los pellets de matriz pueden estar cubiertos respectivamente al final con una o con varias pellculas. El cubrimiento con una pellcula, en caso necesario, puede atender a diferentes fines, por ejemplo para mejorar la procesabilidad, mejorando por ejemplo el comportamiento de flujo o reduciendo la higroscopia, para garantizar y mejorar la estabilidad qulmica y/o mecanica del medicamento, para ocultar un mal sabor o un olor desagradable, o para modificar la velocidad de separacion o de liberacion del componente activo o de los componentes activos incorporados.

Las formas de administracion multiparticuladas son de interes especialmente en los sistemas de liberacion modificada, ya que, principalmente debido a motivos biofarmaceuticos, ofrecen ventajas en comparacion con las as! llamadas formas de medicamentos single-unit (de una sola unidad). Las single units son formas de medicamentos monollticas, es decir formas de medicamentos individuales que liberan de forma modificada, las cuales atraviesan el tracto gastrointestinal sin desintegrarse, donde las mismas se vuelven cada vez mas pequenas a traves de degradacion, erosion, o liberan los componentes activos al alcanzar el intestino (R. Voigt, Pharmazeutische Technologie, octava edicion, Berlin, 1995). A diferencia de ello, los sistemas multiparticulados se desintegran en sus subunidades que respectivamente pueden presentar un comportamiento de liberacion controlado de forma deseada. Por lo tanto, generalmente, un dano del comprimido o un funcionamiento incorrecto en cuanto a la liberacion, en las formas de medicamentos multiparticulados ejerce un efecto negativo claramente mas reducido, en el caso de presentarlo, que por ejemplo una forma recubierta por una pelicula o tambien una forma de matriz de una preparacion de single unit.

Entre las formas de administracion utilizadas farmaceuticamente, las preparaciones orales, tanto ahora como antes, se consideran como las mas relevantes. Para el paciente, dichas preparaciones son las preparaciones farmaceuticas mas agradables y mas utilizadas. Las formas de administracion multiparticuladas, para su aplicacion, pueden colocarse en capsulas, por ejemplo en capsulas de gelatina dura, o en envases pequenos o, lo cual se considera mas conveniente desde el punto de vista medico, se presentan comprimidas formando pastillas. Con frecuencia, en particular en los comprimidos, se aplica una pelicula adicional para facilitar el tragado o para mejorar el aspecto de una forma de administracion de esa clase. La forma de medicamento mas frecuente entre las formas de medicamentos solidas mencionadas es el comprimido, el cual, en comparacion con una capsula de gelatina dura, no solo presenta una facilidad para el tragado mejorada de forma tendencial, sino que tambien puede producirse de forma mas economica.

La compresion de sistemas multiparticulados, en particular de sistemas multiparticulados recubiertos, sin embargo, no es sencilla, ya que muchos factores pueden influenciar la calidad de la forma de medicamento tambien de forma reciproca. Por ejemplo, las peliculas delgadas liberan en general con mayor rapidez, pero tambien se destruyen con mas facilidad a traves de la fuerza de compresion en el caso de un pastillado para formar comprimidos.

Los factores importantes que cumplen una funcion en la fabricacion de una forma de administracion multiparticulada de elevada calidad, junto con a) la selection de excipientes farmaceuticos adecuados y b) la selection de procesos de production adecuados, bien controlados, comprenden tambien c) la estructura de un comprimido.

En principio, la composition de un comprimido multiparticulado corresponde esencialmente a la estructura que se indica a continuation, de una formulation de comprimidos clasica, para una liberacion inmediata:

La estructura mencionada se compone de a) una fase interna y b) una fase externa.

La fase interna, conocida tambien como fase interior, de un comprimido, contiene el componente activo, generalmente de forma granulada, es decir, de forma agregada. Como excipientes, como componentes principales, la fase interna contiene agentes de carga, aglutinantes y, en caso necesario, disgregantes y/u otros excipientes.

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La fase externa de un comprimido, denominada frecuentemente como fase del exterior, por ejemplo usualmente en forma de polvo fino y no agregado, contiene disgregantes, lubricantes y medios de regulacion de flujo, pero eventualmente tambien cantidades reducidas de agentes de carga y de aglutinantes. Adicionalmente pueden estar contenidos saborizantes y otros aditivos. El termino fase externa debe entenderse de modo funcional y no espacial. Una buena vision general sobre excipientes de uso comun puede consultarse en H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, de la editorial Editio Cantor Verlag Aulendorf.

En un pastillado de comprimidos clasico, a consecuencia de una regla emplrica, la relacion entre la fase interna y la fase externa, en cuanto a las propiedades optimas de flujo y a las densidades de empaquetado, asciende aproximadamente a 8:2 y 9:1 (K.H. Bauer, K.-H. Fromming, C. Fuhrer, Pharmazeutische Technologies, Thieme, 1986).

En el caso de una forma de medicamento solida multiparticulada, la relacion entre las fases generalmente es otra. En este caso, la proporcion de la fase externa se encuentra marcadamente aumentada. En el caso de preparaciones de dosis altas, multiparticuladas, aceptables, la relacion entre las fases, de la fase interna con respecto a la fase externa, deberla ubicarse dentro del rango de 3:7, pero al menos de 4:6, cuando no en un rango mayor (M. Braun, Dissertation, 2003, Rheinische-Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn; K.G. Wagner, Dissertation, 1999, Eberhard- Karls Universitat Tubingen).

Se considera especialmente importante que, a traves de la fase externa aumentada de forma proporcional, la fase interna de la formulacion del comprimido, la cual generalmente contiene las partlculas que poseen el componente activo, resulta protegida del efecto de la fuerza durante el pastillado. A traves del efecto de la fuerza, as! como de la carga mecanica resultante, puede producirse una modificacion de las propiedades del producto. Lo mencionado aplica en particular en los sistemas de partlculas multiparticulados descritos, los cuales se caracterizan porque las propiedades del producto de esa forma de administracion se definen al nivel de las respectivas subunidades, donde dichas subunidades en lo posible no deben ser influenciadas desventajosamente a traves del pastillado.

Con este fin, generalmente, en esas formas de administracion la relacion entre las fases, de la fase interna con respecto a la fase interna, aumenta por tanto a favor de la fase externa, entre otras cosas, para proteger tambien los pellets frente a danos a traves de la carga mecanica durante el pastillado, en el caso de una uniformidad suficiente del paso y del contenido de la forma de administracion. El pastillado puede provocar una modificacion de las propiedades del producto.

En particular las formas de administracion en donde respectivamente las partlculas estan recubiertas por una pellcula o laca funcional, en oposicion a los comprimidos clasicos antes mencionados, contienen una proporcion marcadamente aumentada de fase externa, para reducir los danos en la pellcula de un pellet recubierto debido al efecto de la fuerza durante el pastillado, para no alterar las propiedades del producto del pellet incorporado o de los medicamentos recubiertos, para garantizar una estabilidad mecanica suficiente del comprimido, un comportamiento de liberacion aceptable, pero tambien una uniformidad de peso y de contenido suficiente. Las exigencias en cuanto a la uniformidad del contenido de una forma de administracion son particularmente crlticas en las formas de administracion multiparticuladas. La verificacion de la uniformidad del contenido y las exigencias para las formas de administracion estan documentadas de modo suficiente en las farmacopeas actuales.

El procesamiento de los componentes activos recubiertos es crlticamente similar a los pellets antes descritos. Por lo tanto, los componentes activos recubiertos en el sentido de esta especificacion, los cuales a continuacion se procesan para formar un comprimido, son tambien objeto de la presente invencion.

La proporcion de la fase externa, por tanto, en esos casos puede ascender hasta el 70 % o inclusive a mas, donde el excipiente que mas se utiliza es la celulosa fibrosa microcristalina, en donde los pellets o los componentes activos recubiertos pueden encapsularse de forma particularmente estable.

Debido al efecto de la fuerza durante el pastillado, por tanto, a modo de ejemplo, las propiedades de liberacion de los pellets en un comprimido pueden modificarse de forma desventajosa, de manera que por ejemplo se acelera la liberacion del medicamento, se pierde una resistencia a los jugos gastricos, o se suprime por completo un enmascaramiento del sabor existente. Las desventajas mencionadas son tanto mas crlticas, cuando las dosis de medicamento que deben administrarse son elevadas, cuando deben combinarse perfiles con diferentes tasas de liberacion o clase de liberacion y/o cuando varios medicamentos deben procesarse combinados unos con otros para producir una forma de administracion. Los ultimos preparados, denominados preparados de combinacion - o tambien combinaciones fijas - consisten en medicamentos con varios componentes activos.

Una combinacion de varios componentes activos puede ser conveniente en particular cuando se ha comprobado que cada componente activo individual es terapeuticamente efectivo con respecto al campo de aplicacion pretendido y la dosis de cada constituyente individual es dimensionada en cuanto a la dosificacion mas elevada, a la frecuencia de la aplicacion y a la duracion de la aplicacion, de manera que una cantidad considerable de pacientes necesita

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una combination fija y es eficaz y aceptable en el sentido de una relation de beneficios - riesgos, y los componentes activos suministrados aumentan la efectividad y/o la aceptabilidad de los componentes activos, as! como del componente activo principal, reducen la posibilidad de un uso incorrecto del componente principal, la combinacion de componentes activos provoca un efecto terapeutico mayor u ofrece una mayor aceptabilidad que cada componente activo por si mismo. Estos criterios, conocidos como criterios Croutsche, se consideran tambien en la Ley sobre medicamentos.

De este modo, existen muchos ejemplos de preparados de combinacion convenientes que contienen dos o mas medicamentos que se respaldan reclprocamente en cuanto a su efecto. En particular para las personas mayores resulta diflcil acostumbrarse a la toma de medicamentos diferentes. La toma de un preparado de combinacion facilita y garantiza la terapia en muchos casos, entre otros, tambien en la pediatrla, mejorando la adhesion del paciente al tratamiento, y contribuyendo a la seguridad del medicamento.

Los preparados de combinacion se utilizan con mucha frecuencia, entre otras cosas en el tratamiento de hipertension arterial, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, para tratar enfermedades del sistema nervioso central, para la defensa de infecciones con antibioticos o sustancias eficaces de modo antiviral, para la anticoncepcion oral, para el tratamiento de gastropatlas y en la algologla.

El peso y las dimensiones de los preparados de combinacion o generalmente tambien de las formas de administration multiparticuladas, exceptuando las preparaciones dosificadas muy reducidas, como por ejemplo los preparados de hormonas para la anticoncepcion, difieren generalmente de las formas de administracion correspondientes del medicamento individual y de sus formas de administracion de liberacion rapida.

Lo mencionado se aplica en particular cuando el medicamento o varios medicamentos de un producto de combinacion de medicamentos se dosifica/n en dosis mas elevadas o cuando debe modificarse la velocidad de disolucion de uno o de varios componentes activos. Esto aplica sin embargo tambien para productos con componentes activos o pellets en los cuales se oculta el sabor, los que presentan recubrimientos para ocultar el sabor y posteriormente deben ser procesados para formar comprimidos, en particular comprimidos que se desintegran de forma oral.

Hasta el momento, junto a pellets recubiertos o componentes activos recubiertos era imposible o muy complicado procesar al mismo tiempo otros medicamentos en una forma de dosis elevadas, ya que en cuanto al peso y a las dimensiones resultaban comprimidos que ya no podlan utilizarse con facilidad, es decir, comprimidos que pudieran tragarse, o las propiedades del producto de las clases de pellets individuales se modificaban de forma inaceptable.

Por tanto, es objeto de la presente invention proporcionar un comprimido multiparticulado con una cantidad reducida de fase externa. Otro objeto de la presente invencion consiste en proporcionar un comprimido multiparticulado con una combinacion de componentes activos. Otro objeto de la presente invencion consiste en proporcionar un comprimido multiparticulado con un contenido de componente activo comparativamente elevado.

Ademas, existen dificultades en la fabrication de las formas de medicamentos de tipo multiple unit (de unidades multiples), en particular cuando deben formularse por ejemplo combinaciones fijas como formas de administracion multiparticuladas.

Los procesos de granulation conocidos hasta el momento con frecuencia no son satisfactorios, puesto que un componente activo en dosis elevadas, para ser procesado con excipientes adecuados, debe ser diluido en alto grado, o se dispone de tecnologlas de procesos insuficientes para obtener propiedades aceptables de los productos intermedios y finales en cuanto a la capacidad de procesamiento, tamano, peso, descomposicion, dureza y liberacion.

Los procesos de granulacion conocidos presentan ademas la desventaja de que los componentes activos, que en el caso de utilizar pocos excipientes adicionales, como por ejemplo agentes de carga, aglutinantes, disgregantes, agentes de regulation de flujo y lubricantes (por ejemplo < 60 % en peso) que actuan de forma sensible a los procesos de agregacion humedos y secos, liberan el componente activo desde los granulados o formas de administracion finales correspondientes solo de forma insuficiente y/o de modo poco controlable. A traves de los procedimientos de granulacion de esa clase se producen aglomerados con frecuencia altamente comprimidos que posteriormente liberan el componente activo solo de modo insuficiente. Como ejemplos pueden mencionarse el acido ascorbico y la oxcarbazepina.

El proceso de granulacion tlpico para un medicamento consta de muchas fases. Despues del mezclado, agregado a traves de humedecimiento, moldeado, calentamiento o presion, y del secado posterior a una granulacion en humedo, los granulados obtenidos se trituran nuevamente y se clasifican segun sus requerimientos.

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Por tanto, otro objeto de la presente invencion consiste en proporcionar un procedimiento de granulacion bien controlable y formulaciones correspondientes tambien para componentes activos dosificados de forma elevada en combinacion con productos de pellets o componentes activos (I) recubiertos, con una proporcion elevada de componente activo, para posibilitar al mismo tiempo buenas propiedades de procesamiento, de desintegracion y de disolucion de todos los componentes de una forma de administracion que actua eficientemente desde el punto de vista medicinal, las cuales durante la fabrication mantienen esencialmente invariables las propiedades de los pellets (I) incorporados, en particular las vinculadas a la disolucion.

Los objetos antes mencionados se alcanzaran a traves de los comprimidos y procedimientos indicados en las reivindicaciones. En las reivindicaciones dependientes se indican formas de ejecucion ventajosas.

De acuerdo con un primer aspecto, la invencion hace referencia a un comprimido que contiene una fase interna, la cual comprende

a) una primera clase de pellets (I) que contienen un primer componente y que presentan un recubrimiento y/o que liberan de forma modificada el componente activo, o

b) una primera clase de un primer componente activo (I) recubierto, mezclado con

c) partlculas esfericas (II),

y una fase externa con uno o con varios excipientes que se encuentran presentes de forma no granulada antes del pastillado, seleccionados de disgregantes, lubricantes, agentes de regulation de flujo, agentes de carga y aglutinantes,

donde el peso de la fase externa no asciende a mas del 25 por ciento del peso total del comprimido, por ejemplo a no mas del 20%, 15%, 10% o del 5%.

El peso de la fase externa puede ascender por ejemplo hasta 25%, 22,5%, 20%, 17,5%, 15% 12,5%, 10%, 7,5%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% del peso total del comprimido. El peso de la fase externa puede ascender por ejemplo a por lo menos el 0,5%, 1%, 2%, 3% o el 5% del peso total del comprimido.

Como excipientes que se encuentran no granulados antes del pastillado para la fase externa pueden utilizarse excipientes usuales adecuados (vease H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, de la editorial Editio Cantor Verlag Aulendorf). Adicionalmente, en la fase externa pueden estar contenidos saborizantes, colorantes, solubilizantes u otros aditivos.

El peso de la primera clase de pellets (I) o de la primera clase de componentes activos (I) recubiertos puede ascender por ejemplo del 35 al 55% del peso total del comprimido, por ejemplo del 37,5 al 52,5% o del 40 al 50%. Si se utilizan varias clases de pellets (I) o componentes activos (I) recubiertos, entonces lo mencionado aplica para su peso total.

El peso de las partlculas esfericas (II) en las formas de ejecucion que contienen ademas al menos una primera clase de pellets (I) y/o de componente activo (I) recubierto, puede ubicarse por ejemplo en el rango de 30% a 70%, preferentemente en el rango de 35 a 65%, o de 40 a 60% del peso total del comprimido.

De este modo se proporcionan comprimidos multiparticulados, cuya fase interna contiene un primer producto de pellet o componente activo (I) recubierto y cuya fase externa, en comparacion con una forma de administracion multiparticulada tradicional, puede reducirse marcadamente debido a que las partlculas esfericas (II) se agregan al primer producto de pellet (I) o al componente activo recubierto.

Generalmente, la fase externa de un comprimido de tipo multiple unit debe absorber energla cinetica que llega al producto a traves del pastillado. Por lo tanto, dicha fase contribuye esencialmente a la production de comprimidos lo suficientemente estables en cuanto al aspecto mecanico. Para la calidad de la fase externa de un comprimido multiparticulado que debe ser producido bajo las condiciones mas cuidadosas posibles, se requiere una relation equilibrada de la deformabilidad elastica y plastica.

Las partlculas esfericas (II) que son comunes a todas las formas de ejecucion de esta invencion presentan propiedades ventajosas, en particular una relacion equilibrada de las propiedades elasticas y plasticas, las cuales posibilitan de modo sorprendente una economization en cuanto a la fase externa. Junto con las propiedades de compresion de estas partlculas, para la sustitucion de la fase externa para comprimidos multiparticulados son igualmente relevantes sus valores caracterlsticos tecnologicos, como forma, densidad, y porosidad.

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A continuacion se describen en detalle un procedimiento de fabricacion preferente y las propiedades ventajosas de los agregados esfericos (II).

Las partlculas esfericas (II) que se agregan a los pellets (I) o a los componentes activos (I) recubiertos pueden componerse solamente de excipientes (farmaceuticos). Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse de forma ventajosa se describen a continuacion con relacion a un procedimiento de granulacion preferente y dentro del marco de los ejemplos de ejecucion.

Los pellets (I) y las partlculas esfericas (II) se diferencian al menos en cuanto a un parametro, por ejemplo en cuanto a su composition, a su estructura y/o en cuanto a uno de sus parametros flsicos que puede ser influenciado por ejemplo a traves de la fabricacion, como por ejemplo densidad, porosidad, etc.

Preferentemente, los pellets (I) consisten en pellets esfericos. Los pellets (I) pueden producirse con el mismo procedimiento que las partlculas esfericas (II), donde entonces la composicion contiene dos clases de productos esfericos o partlculas (II). Sin embargo, tambien pueden producirse segun otro procedimiento.

La primera clase de pellets, en formas de ejecucion especialmente preferentes, se proporciona de manera que estos liberan de forma modificada el componente activo contenido en los mismos.

Los pellets utilizados conforme a la invention pueden presentar un recubrimiento, por ejemplo una pellcula. El recubrimiento puede tener las mismas funciones usuales que corresponden a los recubrimientos de esa clase. A modo de ejemplo, el recubrimiento puede ser un recubrimiento para enmascarar el sabor, un recubrimiento para enmascarar el olor, un recubrimiento para estabilizar el componente activo, un recubrimiento para mejorar la procesabilidad, un recubrimiento para mejorar el comportamiento de flujo, un recubrimiento para reducir la higroscopla, un recubrimiento para garantizar la estabilidad qulmica y/o mecanica del medicamento.

De manera especialmente preferente, al menos la primera clase de pellets (I) esta provista de un recubrimiento que modifica la liberation del componente activo desde los pellets (I). La modification de la liberation comprende por ejemplo la liberacion controlada de modo regular del componente activo, la liberacion prolongada del componente activo, la liberacion retardada del componente activo, la liberacion escalonada del componente activo y combinaciones de las mismas (controlled release, extended release, prolonged release, repeated release, delayed release - por sus correspondencias en ingles -).

Son ejemplos adecuados de materiales adecuados para recubrimientos de ese tipo los derivados de celulosa, como por ejemplo etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de celulosa, pollmeros de acido metacrllico y esteres de acido metacrllico, como por ejemplo Eudragit, o derivados de polivinilo.

De forma alternativa, una modificacion de la liberacion desde los pellets, en lugar de a traves de un recubrimiento, puede alcanzarse tambien a traves de otras medidas habituales en el area especializada, por ejemplo estructurando los pellets como matriz, lo cual permite una modificacion de la liberacion.

Se consideran especialmente ventajosas en general aquellas formas de ejecucion de comprimidos de la presente invencion, en las cuales los pellets (I) estan recubiertos con una pellcula, es decir que el recubrimiento esta presente como una pellcula.

En correspondencia con las explicaciones anteriores sobre los recubrimientos, la pellcula puede tratarse por ejemplo de una pellcula que oculta el sabor o de una pellcula que oculta el olor. Se consideran aun mas ventajosas aquellas formas de ejecucion, en donde los pellets (I) estan recubiertos con una pellcula que modifica la liberacion del componente activo (o de los componentes activos) dede el pellet (I). Dichas pellculas pueden tratarse de pellculas o recubrimientos funcionales conocidos habitualmente en el area especializada. Por ejemplo, son funciones posibles de dichas pellculas o de dichos recubrimientos funcionales el retardo de la liberacion del componente activo y la production de resistencia a los jugos gastricos. A modo de ejemplo, el recubrimiento formado por una pellcula puede ser un recubrimiento enterico.

Lo mismo aplica para el recubrimiento de los componentes activos recubiertos, donde en particular el recubrimiento puede cumplir las mismas funciones que el recubrimiento de los pellets, por ejemplo, una modificacion de la liberacion. Se remite por tanto a los ejemplos antes mencionados para los recubrimientos.

Generalmente, los recubrimientos y pellculas estan libres de componentes activos. Sin embargo, tambien son posibles formas en las cuales el componente activo esta contenido en el recubrimiento.

En formas de ejecucion acordes a la invencion, una primera clase de pellets (I) se utiliza con un primer recubrimiento de pellcula o con un primer recubrimiento, y una segunda clase de pellets (I) se utiliza con un segundo recubrimiento de pellcula o con un segundo recubrimiento, donde las dos clases de pellets (I) contienen el mismo componente

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activo, pero se diferencian una de otra en cuanto a su comportamiento de liberacion. Por ejemplo, una clase de pellet puede estar recubierta con una pellcula que modifica la liberacion, en particular que la retrasa o retarda, mientras que la otra clase de pellet libera el componente activo de forma inmediata. Gracias a ello pueden alcanzarse una duracion y continuidad ventajosas de la liberacion del componente activo.

Son posibles tambien formas de ejecucion en las cuales la primera clase de pellets con el primer componente activo se presenta en combinacion con una primera clase de componentes activos recubiertos. En las formas de ejecucion de esa clase, la primera clase de pellets y la primera clase de componentes activos recubiertos pueden presentar un comportamiento de liberacion diferente (perfil de disolucion) de ese mismo componente activo. A modo de ejemplo, la primera clase de pellets, del modo antes mencionado, puede estar recubierta con una pellcula que influencia la liberacion, en particular que la retarda, mientras que el componente activo recubierto libera inmediatamente el componente activo. De manera alternativa, el recubrimiento del componente activo puede retardar la liberacion.

Son posibles tambien formas de ejecucion, en donde junto con la primera clase de pellets (I) se encuentra presente una segunda clase de pellets con un segundo componente activo. De este modo pueden realizarse preparados de combinacion, en donde a traves del requerimiento reducido de fase externa se reducen las dimensiones del comprimido, de manera que con ello puede mejorarse el tragado del comprimido. Tambien en este caso pueden utilizarse diferentes recubrimientos o recubrimientos de pellcula. A traves de la seleccion adecuada de pellculas o de la estructura del pellet, as! como de la composicion, en un comprimido pueden utilizarse tambien componentes activos que no son compatibles unos con otros como preparado de combinacion.

En todas estas variantes, las partlculas esfericas pueden estar libres de componente activo. De modo alternativo, las partlculas esfericas (I) pueden contener tambien uno o varios componentes activos. Gracias a ello pueden obtenerse preparados de combinacion particularmente ventajosos. Los agregados esfericos (II) pueden no estar recubiertos o igualmente pueden estar provistos de un recubrimiento; las ejecuciones anteriores relativas a los posibles recubrimientos de los pellets (I) son validas en este caso de forma analoga.

A modo de ejemplo, son posibles tambien formas de ejecucion en donde la primera clase de pellets (I) y las partlculas esfericas (II) contienen el mismo componente activo, pero presentan diferentes perfiles de liberacion. Por ejemplo, la primera clase de pellet (I) puede estar recubierta por una pellcula que modifica la liberacion, en particular que la retrasa y/o la retarda, mientras que las partlculas esfericas (II) liberan el componente activo de inmediato. Gracias a ello pueden alcanzarse una duracion y continuidad ventajosas de la liberacion del componente activo.

Las partlculas esfericas pueden contener tambien un segundo componente activo o varios componentes activos que, a modo de ejemplo, es o son diferentes del primer componente activo de los pellets (I) o de los (cristales) de los componentes activos recubiertos.

De este modo, pueden proporcionarse preparados de combinacion particularmente ventajosos. Una forma de ejecucion preferente hace referencia por tanto a un comprimido, que contiene:

una fase interna, que comprende

a) una primera clase de pellets (I) que contienen un primer componente activo y que presentan una cubierta y/o que liberan el primer componente activo de forma modificada, o

b) una primera clase de un primer componente activo (I) recubierto, mezclado con

c) partlculas esfericas (II) que contienen un segundo componente activo,

y una fase externa con uno o con varios excipientes que se encuentran presentes de forma no granulada antes del pastillado, seleccionados de disgregantes, lubricantes, agentes de regulacion de flujo, agentes de carga y aglutinantes,

donde el peso de la fase externa no asciende a mas del 25 por ciento del peso total del comprimido, por ejemplo a no mas del 20%, 17,5%, 15%, 12,5%, 10%, 7,5% o el 5%.

De manera analoga con respecto a las ejecuciones antes indicadas, las partlculas esfericas pueden estar cubiertas o recubiertas con una pellcula, donde pueden combinarse diferentes perfiles de liberacion, por ejemplo pellets para una liberacion inmediata con agregados esfericos que estan recubiertos por una pellcula que modifica la liberacion, o de forma inversa.

Preferentemente, las partlcuias esfericas (II) se fabrican a traves de granulacion en humedo, de forma especialmente preferente a traves de granulacion en el lecho fluidizado. Las partlculas esfericas pueden ser producidas en particular a traves de granulacion por rotor en el lecho fluidizado, preferentemente a traves de un procedimiento de granulacion con un movimiento orientado del producto y de forma especialmente preferente a 5 traves de granulacion por rotor con el rotor de paletas.

Un ejemplo de un procedimiento adecuado para producir un granulado redondeado de esa clase o agregados esfericos (II) que pueden presentar una proporcion elevada de componente activo, consiste en un procedimiento de granulacion, donde

a) uno o varios excipientes y uno o varios componentes activos, en un granulador vertical, se mezclan con un llquido 10 y se humedecen previamente,

b) a continuacion, la mezcla humedecida se procesa en el rotor de paletas anadiendo llquido hasta formar un agregado esencialmente esferico,

c) se seca en una instalacion de lecho fluidizado o en otra maquina adecuada, y

d) a continuacion, eventualmente despues de una separacion necesaria de los granulos gruesos, y despues de 15 anadir uno o varios excipientes y una primera clase de pellets (I) o una primera clase de componente activo (I)

recubierto, puede procesarse para formar un producto final o intermedio farmaceutico adecuado.

Un dispositivo adecuado y un procedimiento adecuado se describen de forma basica en la solicitud de patente internacional WO 2004/052607 A1. Se ha comprobado que de este modo, al aplicar condiciones especiales del procedimiento, pueden producirse partlculas esfericas, en particular con una carga elevada de componente activo, 20 las cuales ventajosamente se utilizan en la presente invencion y, de manera llamativa, posibilitan una economizacion con respecto a la fase externa, inclusive en el caso de contenidos elevados de componente activo.

De acuerdo con una forma de ejecucion preferente, los agregados esfericos se producen del siguiente modo:

(a) introduccion del polvo del material inicial, el cual de modo opcional esta humedecido con un diluyente llquido farmaceuticamente adecuado, en un dispositivo que presenta:

25 una camara del rotor con una pared cillndrica que se extiende de forma axial,

un mecanismo para conducir aire a traves de la camara del rotor desde la base,

un mecanismo de pulverizacion para suministrar llquido a la camara,

una o varias aberturas de entrada para introducir la mezcla en polvo,

un rotor que rota alrededor de un eje vertical del rotor, donde el rotor esta dispuesto en la camara del rotor,

30 una superficie horizontal central y, al menos en el tercio externo del rotor, la forma de una superficie lateral conica con una inclination orientada hacia el exterior y hacia arriba, de entre 10° y 80°, donde la superficie lateral conica presenta un borde superior circular que se ubica en un plano que se situa perpendicularmente con respecto al eje del rotor,

una pluralidad de alabes gula, respectivamente con un extremo exterior que esta fijado estaticamente en la pared 35 cillndrica de la camara del rotor, por encima del plano que esta formado por el borde superior de la superficie lateral conica del rotor, y un extremo interno que se extiende hacia la camara del rotor y que se encuentra dispuesto de forma tangencial con respecto a la pared cillndrica de la camara del rotor y, en la section transversal con respecto al eje del rotor, presenta esencialmente la forma de un arco de clrculo o de una espiral,

(b) rotation del rotor, de manera que el producto que es guiado en clrculo a traves de energla cinetica por un 40 perlodo suficiente, se desplaza desde el rotor hacia la superficie interior de los alabes gula, antes de que caiga

nuevamente sobre el rotor, mientras que opcionalmente se suministra aire y/o un llquido farmaceuticamente aceptable se pulveriza en la camara del rotor, de manera que se conforman pellets solidos con un diametro deseado.

De acuerdo con un procedimiento analogo pueden producirse tambien partlculas esfericas (II) ventajosas de modo 45 correspondiente, sin componente activo.

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En particular los componentes activos que, al utilizar pocos excipientes en los metodos tradicionales, reaccionan con mucha sensibilidad a los procesos de agregacion humedos y secos, de manera que a partir de los granulados o formas de administracion finales correspondientes el componente activo se liberarla solo de forma insuficiente y/o de modo poco controlable, pueden transformarse correctamente en parflculas esfericas con la ayuda del procedimiento antes mencionado, donde inclusive es posible reducir la proporcion del excipiente en el comprimido, en 1/3 o 1/2.

El excipiente/ los excipientes mencionado/s en el paso a) pueden comprender por ejemplo uno o varios excipientes que promueven la granulacion.

En correspondencia con los procedimientos de fabrication antes mencionados, las partlculas esfericas (II) preferentemente se componen de uno o de varios excipientes (farmaceuticos) adecuados, al cual o a los cuales se agregan uno o varios componentes activos. Como excipientes (farmaceuticos) adecuados se utilizan aqul en particular excipientes solubles en agua, pregelatinizados con agua, pero tambien insolubles en agua, del grupo de los agentes de carga y aglutinantes, as! como de los excipientes que promueven la disgregacion (agentes disgregantes).

Preferentemente, el agente de carga consiste en celulosa fina, microcristalina, y/o en un hidrato de carbono soluble en agua, como por ejemplo manitol, sorbitol o xilitol, el aglutinante consiste en un excipiente polimerico, soluble en agua, como polivinil pirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, alginato, pectina, polivinil acetato, xantano, as! como en otros aglutinantes que pueden utilizarse habitualmente para producir comprimidos, as! como mezclas de los mismos.

El excipiente que promueve la desintegracion o agente disgregante preferentemente se selecciona de polivinil pirrolidona reticulada de forma transversal, carboximetilcelulosa de sodio reticulada de forma transversal y carboximetil almidon de sodio, ya que los excipientes mencionados, junto con su efecto disgregante facilitan tambien la agregacion para conformar cuerpos esfericos, puesto que durante la fabricacion actuan como amortiguadores de la humedad, estabilizando el proceso de fabricacion.

Como agente de humedad y de granulacion durante la humidification previa y la agregacion en el rotor de paletas preferentemente se utiliza agua. En otras variantes preferentes, como agentes de humedad se utilizan llquidos organicos, como alcoholes o cetonas, como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol y acetona, o mezclas de alcoholes y agua o cetonas y agua. En otra variante preferente, a los agentes de humedad se puede agregar tambien el aglutinante en forma disuelta.

La proporcion cumulativa de componente activo de las partlculas esfericas (II) producidas puede ser muy elevada, ubicandose por ejemplo hasta en un 95 %. De este modo, con el procedimiento de granulacion descrito pueden producirse ventajosamente partlculas esfericas (II) en particular para medicamentos con dosis elevadas, las cuales posteriormente pueden combinarse con pellets (I) o componentes activos (I) recubiertos, produciendo una forma de medicamento multiparticulada.

De manera sorprendente, sin embargo, se ha comprobado que estos granulados esfericos o partlculas (II), despues de agregar solamente una fase externa reducida, es decir, excipientes que se encuentran presentes no granulados antes del pastillado, tal como se describieron anteriormente, pueden comprimirse para producir comprimidos. La mencionada es una variante de ejecucion especial de esta invention.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona un comprimido que contiene: una fase interna que comprende partlculas esfericas (II),

y una fase externa con uno o con varios excipientes que se encuentran presentes de forma no granulada antes del pastillado, seleccionados de disgregantes, lubricantes, agentes de regulation de flujo, agentes de carga y aglutinantes,

donde el peso de la fase externa no asciende a mas del 25 por ciento del peso total del comprimido, por ejemplo a no mas del 20%, 17,5%, 15%, 12,5%, 10%, 7,5% o el 5%.

El peso de las partlculas esfericas (II) que contienen el componente activo, en estas formas de ejecucion, puede ubicarse por ejemplo entre 75 y 95%, por ejemplo al menos en 77,5%, al menos en 80%, al menos en 85% o al menos en 90% del peso total del comprimido.

Una representation grafica de las relaciones de las fases en los comprimidos se muestra en la figura 1. La figura 1 representa el porcentaje en peso de la fase interna y externa de los comprimidos tradicionales, multiparticulados, as! como de los comprimidos en el sentido de esta invencion.

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De este modo, la proporcion de la fase externa no asciende a mas del 25 por ciento del peso total del comprimido, por ejemplo a no mas del 20%, 17,5%, 15%, 12,5%, 10%, 7,5% o el 5%.

De manera sorprendente se ha comprobado tambien que las partlculas esfericas (II) por ejemplo pueden producirse con el procedimiento especial antes mencionado, de manera que despues del pastillado las propiedades del producto del primer producto de pellet (I) o aquel del componente activo (I) recubierto solo se modifican de forma minima o practicamente no se modifican, de modo que la forma de administracion producida presenta propiedades aceptables del producto. De este modo, las diferencias en la liberacion de pellets (I) despues del pastillado con partlculas esfericas (II) en el sentido de la invencion son menores al 20 %, tambien menores al 15 % y en particular menores al 10 %.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion se proporciona un comprimido que contiene: una fase interna, que comprende

a) una primera clase de pellets (I) que contienen un primer componente activo y que presentan una cubierta y/o que liberan el componente activo de forma modificada, o

b) una primera clase de un primer componente activo (I) recubierto, mezclado con

c) partlculas esfericas (II) que preferentemente se produjeron utilizando el procedimiento de granulacion en humedo, en particular el procedimiento de granulacion de lecho fluidizado, pero tambien el procedimiento con rotor en el lecho fluidizado, donde en particular fueron producidas con un rotor de paletas,

donde la diferencia de los perfiles de disolucion de la primera clase de pellets (I) o de la primera clase de componente activo (I) recubierto despues de anadir el agregado esferico (II) y del pastillado subsiguiente, asciende a menos del 20%, preferentemente a menos del 15%, pero tambien a menos del 10%.

Expresado de otro modo, en este aspecto de la invencion, el perfil de disolucion del primer componente activo en base a la primera clase de pellets (I), asi como de la primera clase de componente activo (I), es decir antes de agregar las partlculas esfericas (II) y antes del subsiguiente pastillado, difiere en menos de un 20%, preferentemente en menos del 15%, y de modo mas preferente a menos del 10% del perfil de la disolucion del primer componente activo del comprimido acorde a la invencion.

Tambien en esta forma de ejecucion las partlculas esfericas (II) pueden contener un componente activo o varios componentes activos que preferentemente es/son distinto/s del primer componente activo de los pellets (I) o del componente activo (I) recubierto. Una forma de ejecucion preferente hace referencia por tanto a un comprimido, que contiene:

una primera clase de pellets (I) que contienen un primer componente activo y que presentan un recubrimiento y/o que liberan el componente activo de forma modificada, o una primera clase del primer componente activo (I) recubierto, mezclado con partlculas esfericas (II) que se produjeron utilizando un rotor de paletas y que contienen un segundo componente activo,

donde la diferencia de los perfiles de disolucion de la primera clase de pellets (I) despues de anadir el agregado esferico (II) y del subsiguiente pastillado asciende a menos del 200%, preferentemente a menos del 15%, pero tambien a menos del 10%, por ejemplo inferior al 9%, 8%, 7%, 6%, 5%.

En las formas de ejecucion de la presente invencion, en donde las partlculas esfericas (II) contienen uno o varios componentes activos, la proporcion del componente activo en el peso total de las partlculas esfericas preferentemente asciende al menos al 70%, por ejemplo al menos al 75%, de forma especialmente preferente al 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% y de forma aun mas preferente al menos al 90%, por ejemplo al menos al 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98%.

El contenido de la primera clase de pellets (I) en el primer componente activo, asi como el contenido cumulativo de la primera clase de pellets (I) en el primer componente activo y en el otro componente activo o en los otros componentes activos, en el estado no recubierto, se ubica preferentemente en el rango de 50-100%. En formas de ejecucion a modo de ejemplo, el contenido del componente activo se ubica al menos en 60% o 75%, o al menos en 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% o al menos en 90%, por ejemplo al menos en 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, hasta el 100 %. Por ejemplo, en el caso del ibuprofeno, puede realizarse un contenido de componente activo al 100% en peso.

De este modo se proporcionan procedimientos de produccion o de granulacion y comprimidos correspondientes tambien para componentes activos con dosis elevadas en combinacion con productos de pellets o componentes activos (I) recubiertos, con una proporcion elevada de componente activo, para posibilitar al mismo tiempo buenas propiedades de procesamiento, de desintegracion y de disolucion de todos los componentes, efectivos desde el 5 punto de vista medicinal, de una forma de administracion, donde durante la fabricacion las propiedades de los pellets (l) incorporados se mantienen esencialmente invariables, en particular las vinculadas a la disolucion.

Con la ayuda de la presente invencion pueden proporcionarse en particular preparados de combinacion ventajosos de dos o mas componentes activos en forma de comprimidos, en donde al menos un componente activo se libera de forma modificada, por ejemplo donde dos componentes activos se liberan de forma modificada. La presente 10 invencion se considera particularmente ventajosa ademas en el caso de una dosis elevada del componente activo o de los componentes activos.

Durante la fabricacion de esas partlculas esfericas (II) que se agregan a los productos de pellets (I), partes de la fase externa de un comprimido multiparticulado, en particular la parte de celulosa microcristalina, puede reemplazarse por partlculas esfericas (II), de manera que la relacion de fases, de la fase interna con respecto a la fase externa, de ese 15 comprimido multiparticulado, se ajusta al comprimido clasico. Al economizar en la fase externa, aun en el caso de un contenido elevado de componente activo y en el caso de preparados de combinacion, puede alcanzarse un comprimido con dimensiones aceptables y condiciones aceptables para el tragado.

Las partlculas esfericas (II) producidas con el procedimiento antes descrito y con la composicion antes descrita, presentan preferentemente un diametro de entre 5 pm y 1500 pm, en particular de entre 50 pm y 500 pm, por 20 ejemplo inferior a 400 pm, inferior a 300 pm, superior a100 pm y superior a 150 pm.

Los agregados esfericos (II) preferentemente son esferoidales y presentan una esfericidad de 0,8 - 1,0, por ejemplo de 0,85 a 1,0, de 0,9 a 1,0 y en particular de 0,95 a 1,0. La esfericidad se calcula segun la siguiente formula:

SPHT = 4TTA/U1

donde A = superficie y U = circunferencia.

25 La esfericidad puede realizarse con aparatos para analizar el tamano y la forma de las partlculas, con un analisis de imagenes dinamico. Por ejemplo, un aparato adecuado para ello es el CAMSIZER de la empresa Retsch.

Se considera ademas preferente que la relacion del ancho con respecto al largo de los agregados esfericos (II) se ubique en el rango de 0,8 a 1,0, en particular de 0,9 a 1,0. La relacion del ancho con respecto al largo se calcula segun la siguiente formula:

30

b/I = min (xc)/Max (xp©)

donde XFe = diametro de Feret y xc= ancho maximo de la particula.

Tambien la relacion de ancho - largo puede determinarse por ejemplo con el CAMSIZER de la empresa Resch.

La densidad aparente, determinada segun los metodos documentados en las farmacopeas actuales, de los agregados esfericos producidos con el rotor de paletas es < 0,8 g/ml, por ejemplo < 0,7 g/ml, sin embargo 35 preferentemente a < 0,6 g/ml y en particular < 0,5 g/ml.

La porosidad absoluta, es decir el porcentaje del volumen total del espacio hueco con respecto al volumen aparente, de las partlculas esfericas (II), preferentemente se ubica en el rango de 0,5 y 30 %, por ejemplo de 1 a 20 %, de 1 a 10 % o de 2 a 10 %.

Los rangos preferentes mencionados anteriormente para las propiedades de las partlculas esfericas (II), solas o en 40 combinacion, aplican igualmente de forma preferente para los pellets (I) utilizados en los comprimidos.

Despues de agregar las partlculas esfericas (II) para formar un producto de pellet (I) y del subsiguiente pastillado, por ejemplo el comportamiento de liberacion del pellet (I), en particular de los pellets (I) que liberan de forma modificada, se modifica solo de modo minimo o no se modifica en absoluto en comparacion con los pellets no

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pastillados, y la mezcla del pastillado puede procesarse para producir comprimidos con una uniformidad de peso y de contenido aceptables, as! como con una resistencia mecanica suficiente.

Ejemplos de componentes activos o clases de componentes activos que pueden utilizarse ventajosamente dentro del marco de la presente invencion, son:

Medicamentos para el tratamiento de dolores y para la terapia de dolores con analgesicos que actuan de forma periferica, analgesicos que actuan de forma central y anti analgesicos adyuvantes. En este caso se trata de los siguientes analgesicos y sustancias adyuvantes, de forma individual o en combinacion: acido acetilsalicllico, ibuprofeno, diclofenaco, indometaacina, naproxeno, piroxicam, paracetamol, metamizol, celecoxib, parecoxib, tramadol, petidina, codelna, dihidrocodelna, piritramida, tilidina, morfina, hidromorfona, oxicodona, levometadona, fentanilo, sufentanilo, buprenorfina, pentazocina, naloxona, flupirtina, carbamazepina, metoprolol, metoclopramida, amitriptilina, doxepina, clomipramina, mianserina, maprotilina, triptanos, como por ejemplo naratriptano, rizatriptano, sumatriptano, zolmitriptano, antagonistas de calcio, como: flunarizina, topiramato, acido valproico, fenitolna, baclofeno, otros agentes, como: toxina botullnica, ergotamina, lisurida, metisergida, pizotifeno, oxcarbazepina, gabapentina y lamotrigina, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, triamcinolona, diazepam, tetrazepam, tizanidina, butilscopolamina, combinacion de tilidiona y naloxona.

Medicamentos/productos farmaceuticos para el tratamiento del sistema central, solos o en combinacion, por ejemplo epilepsias (clonazepam, diazepam, lorazepam, midazolam, clobazam, fenitoina, clometiazol, acido valproico, fenobarbital, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, pregabalina, topiramato, etosuximida, levetiracetam, mesuximida, primidona, nitrazepam, vigabatrina), slndrome de Parkinson (Levodopa, con benserazida/carbidopa, bromocriptina, cabergolina, dihidroergocriptina, lisurida, pergolida mesilato, pramipexol, ropinirol, apomorfina, biperideno, metixeno hidrocloruro, trihexifenidilo, entacapona, amantadina, bupidina, selegilina, apomorfina), apoplejla (acido acetilsalicllico, clopidogrel, dipiridamol, ticlopidina, heparina, fenprocoumona, warfarina, protamina, fitomenadiona, nimodipina, paracetamol, tramadol, buprenorfina), aumento de la presion intracraneal (furosemida, manitol), tremor (propranolol, clozapina, alprazolam, primidona).

Medicamentos/productos farmaceuticos, solos o en combinacion, para el tratamiento de enfermedades psiquiatricas como trastornos de ansiedad (alprazolam, diazepam, fluoxetina, paroxetina, cloroprotixeno, levomepromazina, tioridazina, flupentixol, fluspirileno, etc.), depresiones (imipramina, amitripitlina, desipramina, maprotilina, minaserina, citalopram, fluoxetina, paroxetina, trazodona, moclobemida, miratazepam, etc.,), psicosis y esquizofrenia (sulpirida, promazina, melperona, tioridazina, cloroprotixeno, perazina, pimozida, flufenazina, olanzapina, risperidona, etc.), disturbios del sueno (triazolam, brotizolam, oxazepam, flurazepam, nitrazepam, temazepam, zolpidem tartrato, zopiclona, prometazina, cloroprotixeno, pipamperona, tioridazina, hidrato de coral, etc.) estados de ansiedad y estados de confusion (alprazolam, oxazepam, doxepina, clomipramina, imipramina, tioridazina, perazina, etc.), demencia del tipo Alzheimer (donepezilo, rivastigmina, tacrina, memantina, nimodipina, seleginina etc.).

Medicamentos/productos farmaceuticos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, solos o en combinacion, como cardiopatlas coronarias/angina de pecho (acido acetilsalicllico, clopidrogel, ticlopidina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, nitroglicerina, molsidomina, trapidilo, metoprolol, bisoprolol, atenolol, acebutolol, carvedilol, nitrendipina, nifedipina, diltiazem, verapamilo, benazepril, lisinopril, ramipril, fosinopril, enalapril, etc.), infarto de miocardio e insuficiencia cardlaca (mononitrato y dinitrato de isosorbida, clopidogrel, ticlopidina, captoprol, ramipril, lisinopril, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, clortalidona, xipamida, hidroclorotiazida, furosemida, piretanida, triamtereno, glucosidos digitalicos, carvedilol, metoprolol, prazosina, etc.), arritmias cardlacas (ajmalina, quinidina, disopiramida, flecainida, propafenona, propranolol, carvedilol, amiodarona, verapamilo, diltiazem, etc.), hipertonla (metoprolol, atenolol, urapidil, clonidina, dihidralazina, clortalidona, hidroclorotiazida, furosemida, felodipina, isradipina, lacidipina, diltiazem, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, ramipril, verapamilo, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, doxazosina, bunazosina, prazosina, terazosina, moxonidina, dihidralazina, minoxidil).

Medicamentos/productos farmaceuticos, solos o en combinacion, para el tratamiento de las vlas respiratorias y del pulmon (teofilina, metilprednisolona, flucortolona, dexametasona, montekulast, roxitromicina, eritromicina, azitromicina, ciprofloxacina, claritromicina, levofloxacina, ofloxacina, doxiciclina, ampicilina y sulbactam, amoxicilina, cefuroxima, clindamicina, cefotiam, cefuroxima, cefotiam, ceftazidima, ceftriaxona, piperacillina, moxifloxacina, etc.).

Medicamentos/productos farmaceuticos, solos o en combinacion, para el tratamiento del tracto gastrointestinal y del pancreas (fluconazol, mesalazina, sulfasalazina, budenosida, azatioprina, prednisona, metronidazol, infliximab, loperamida, cotrimoxazol, ciprofloxacina, metronidazol, vancomicina, esomeprazol, lansoparzol, pantoprazol, rabeprazol, cimetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, sucralfato, misoprostol, metoclopramida, pirenzepina, semillas de plantago, bisacodilo, domperidona, sulpirida, alizaprida, dimenhidrinato, cinnarizina, flunarizina, levomeprazina, ondansetrona, betahsitidina, aprepitant, etc.).

Medicamentos/productos farmaceuticos, solos o en combinacion para la defensa de infecciones con antibioticos o sustancias efectivas de modo antiviral (aciclovir, amantadina, azitromicina, bacampicilina, cefaclor, cefazolina,

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cefixima, cefprozil, ceftriaxona, cloroquina, ciprofloxacina, clotrimazol, dicloxacillina, doxiciclina, econazol, eritromicina, etambutol, fosfomicina, flucloxacilina, fluconazol, acido fusldico, gramicidina, idoxuridina, indinavir, interferona, itraconazol, isoniazida, josamicina, ketoconazol, lamivudina, lomefloxacina, mafenida, mebendazol, mesalazina, mezlocilina, mupirocina, miconazol, naftifina, acido nalidlxico, norfloxacina, ofloxacina, oxacilina, oxitetraciclina, piperacilina, praziquantel, primaquima, proguanil, ribavirina, rifabutina, rimantadina, roxitromicina, saquinavir, espectinomicina, espiramicina, estavudina, sulbactam, teicoplanina, terbinafina, tetraciclina, tetroxoprima, ticarcilina, tinidazol, tromantadina, tolnaftato, vancomicina, zidovudina, zalcitabina, etc.).

Medicamentos/productos farmaceuticos para el tratamiento de la disfunsion erectil, solos o en combinacion (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, cafelna, teofilina, etc.)

Los preparados de combinacion son en particular combinaciones de componentes activos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como por ejemplo hipertension arterial, para el tratamiento del sistema nervioso central (SNC), como por ejemplo la enfermedad de Parkinson o depresiones, para la defensa de infecciones con antibioticos o sustancias efectivas de modo antiviral, para la anticoncepcion oral, para el tratamiento de gastropatlas y en la algologla.

El comprimido puede ser por ejemplo un comprimido oral o con capacidad de dispersion (oral dispersible tablet). De manera alternativa, el comprimido formulado de modo tlpico puede desintegrarse en sus subunidades una vez alcanzados sectores mas profundos del tracto gastrointestinal.

A continuacion, la invencion se describe haciendo referencia a varios ejemplos de ejecucion y a las siguientes figuras. Las figuras muestran:

Figura 1: el porcentaje en peso de la fase interna y externa de comprimidos convencionales, multiparticulados, as! como de comprimidos en el sentido de esta invencion;

Figura 2: el perfil de disolucion de un comprimido segun un primer ejemplo de ejecucion de la invencion en comparacion con el perfil de disolucion de los pellets utilizados; y

Figura 3: el perfil de disolucion de un comprimido segun un segundo ejemplo de ejecucion de la invencion en comparacion con el perfil de disolucion de los pellets utilizados;

Figura 4: el perfil de disolucion de un comprimido segun un tercer ejemplo de ejecucion de la invencion en comparacion con el perfil de disolucion de los pellets utilizados.

Ejemplo 1:

Comprimidos de ibuprofeno que liberan de forma modificada

Componente

Dosis individual

Pellet

Peso (mg) Proporcion (%)

Pellets de ibuprofeno

200,0 28,57

Recubrimiento de pelicula retardador

4,29

Ethocel Standard 10 Premium

30,0

HPC-L

30,0 4,29

Particulas esfericas

Pearlitol 25 C

391,3 55,90

Kollidon CL-M

43,5 6,21

Fase externa

0,75

Estearil fumarato de sodio

5,3

5

10

15

20

25

Comprimidos de ibuprofeno que liberan de forma modificada

Componente

Dosis individual

Pellet

Peso (mg) Proporcion (%)

Total

700,00 100,00

300 -1000 g de pellets de ibuprofeno del tamano de partlculas 100-200 pm se recubren en un aparato de lecho fluidizado con insercion de tipo Wurster (GPCG 1, de la empresa Glatt, con insercion de tipo Wurster 6") con una solucion que contiene 2,5 % de Ethocel Standard 10 Premium de Colorcon y 2,5 % HPC-L de la empresa Nisso en etanol a una temperatura del producto de 30 °C y con una tasa de pulverizacion de aproximadamente 5-10 g/min.

Para producir las partlculas esfericas se mezclan Kollidon CL-M de la empresa BASF y Pearlitol 25 C de Roquette en la relacion de masa 10:90 en la mezcladora rapida, VG 10, de la empresa Glatt, y se humedece previamente en agua de forma homogenea con una solucion al 15 % de Pearlitol 160 C. La humedad residual de ese producto asciende aproximadamente al 10 % (secador Mettler Halogen, aproximadamente 5 g, 105 C, 1 mg/30 sec). A continuacion, el material previamente humedecido se esferifica en el rotor de paletas formando partlculas esfericas, anadiendo agua desmineralizada, hasta que el tamano medio de los granulos asciende aproximadamente a 200 pm. Para ello, el rotor de paletas CPS 3, de la empresa Glatt, se encuentra provisto de una placa del rotor de 30°. En el area del proceso se encuentran cuatro alabes planos para alinear de forma correspondiente el movimiento del pmduct°. La temperatura3 del aire de entrada durante la esferizacion asciende a 35°C. La cantidad de aire aproximadamente a 75 m /h. La velocidad del rotor asciende a 350 UpM. La humedad residual de este material asciende al 20 %, determinada segun el procedimiento antes indicado. Las partlculas esfericas as! obtenidas a continuacion se secan en el lecho fluidizado a una temperatura del aire de entrada de 60°C, hasta que la humedad residual del producto seco alcanza un valor de aproximadamente < 0,2 %. La densidad aparente de esas partlculas esfericas asciende a 0,6 g/ml.

Los pellets de ibuprofeno recubiertos en la proporcion antes indicada se mezclan con las partlculas esfericas compuestas por Pearlitol 25 C y Kollidon CL-M y se agregan al estearil fumarato de sodio (Pruv, JRS) en el Turbula T2C (Bachofen).

A continuacion se producen comprimidos con un diametro de 16 mm, con una prensa para comprimidos, por ejemplo Korsch EK 0. La dureza de los comprimidos asciende a 30 N. El comportamiento de liberacion de los pellets recubiertos y del comprimido puede observarse en la figura 2.

Ejemplo 2:

Comprimidos de acido acetilsalicilico que enmascaran el sabor

Componente

Dosis individual

Componente activo

Peso (mg) Proporcion (%)

Acido acetilsalicilico

250,0 41,67

Recubrimiento que enmascara el sabor

Ethocel Standard 10 Premium

30,0 5,00

HPC-L

7,5 1,25

Partlculas esfericas

Pearlitol 25 C

262,4 43,73

Kollidon CL-M

29,2 4,86

Fase externa

5

10

15

20

25

Comprimidos de acido acetilsalicilico que enmascaran el sabor

Componente

Dosis individual

Componente activo

Peso (mg) Proporcion (%)

Aerosil 200

3,0 0,50

Lubritab

18,0 3,00

Total

600,00 100,00

750 g de acido acetilsalicllico se pulveriza en el lecho fluidificado con un recubrimiento que enmascara el sabor de 80 % de Ethocel Standard 10 Premium (de la empresa Colocon) y 20 % de HPC-L (de la empresa Nisso) en el lecho fluidificado en el procedimiento top spray, a una temperatura del producto de 30°C. Los componentes (Ethocel y HPC) se disuelven en etanol. La proporcion de solidos de dicha solucion de pulverizacion asciende al 5%.

Para producir las partlculas esfericas se mezclan Kollidon CL-M de la empresa BASF y Pearlitol 25 C de Roquette en la relacion de masa 10:90 en la mezcladora rapida, VG 10, de la empresa Glatt, y se humedece previamente en agua de forma homogenea con una solucion al 15 % de Pearlitol 160 C. La humedad residual de ese producto asciende aproximadamente al 10 % (secador Mettler Halogen, aproximadamente 5 g, 105 °C, 1 mg/30 sec). A continuacion, el material previamente humedecido se esferifica en el rotor de paletas formando partlculas esfericas, anadiendo agua desmineralizada, hasta que el tamano medio de los granulos asciende aproximadamente a 200 pm. Para ello, el rotor de paletas CPS 3, de la empresa Glatt, se encuentra provisto de una placa del rotor de 30°. En el area del proceso se encuentran cuatro alabes planos para alinear de forma correspondiente el movimiento del pmduct°. La temperatura3 del aire de entrada durante la esferizaci6n asciende a 35°C. La cantidad de aire aproximadamente a 75 m /h. La velocidad del rotor asciende a 350 UpM. La humedad residual de este material asciende aproximadamente al 20 %, determinada segun el procedimiento antes indicado. A continuacion, los pellets se secan en el lecho fluidizado a una temperatura del aire de entrada de 60°C, hasta que la humedad residual del producto seco alcanza un valor de aproximadamente < 0,2 %. La densidad aparente de esas partlculas esfericas asciende a 0,6 g/ml.

El acido acetilsalicllico recubierto, en la proporcion antes indicada, se mezcla con las partlculas esfericas compuestas por Pearlitol 25 C y Kollidon CL-M y Lubritab (JRS) y Aerosil 200 (Evonik) en el Turbula T2C (Bachofen).

A continuacion se producen comprimidos con un diametro de 13 mm, con una prensa para comprimidos, por ejemplo Korsch EK 0. La dureza de los comprimidos asciende a 30 N. El comportamiento de liberacion del acido acetilsalicllico recubierto y del comprimido producido puede observarse en la figura 3.

Ejemplo 3:

Comprimido de acido acetilsalicilico/cafeina

Componente

Dosis individual

Pellets de cafeina

Peso (mg) Proporcion (%)

Cafelna

50,0 8,82

Pearlitol 25 C

14,3 2,52

Kollidon K 30

7,1 1,25

Recubrimiento que enmascara el sabor

Ethocel Standard 10 Premium

17,1 3,02

HPC-L

4,3 0,76

5

10

15

20

25

30

Comprimido de acido acetilsalicilico/cafeina

Componente

Dosis individual

Pellets de cafelna

Peso (mg) Proporcion (%)

Partlculas esfericas de acido acetilsalicllico

Acido acetilsalicllico

250,0 44,09

Pearlitol 25 C

73,3 12,93

Kollidon K 30

37,5 6,61

Fase externa

Kollidon CL

56,7 10,00

Pearlitol 160 C

49,6 8,75

Aerosil 200

2,8 0,50

Estearil fumarato de sodio

4,3 0,75

Total

567,0 100,00

En la mezcladora rapida se mezclan cafelna, Pearlitol 25 C (Roquette), Kollidon K 30 (BASF) y se humedecen previamente con una solucion acuosa de Kollidon K 30 (10 %) y Pearlitol 25 C (10 %). La humedad residual del material asciende al 6 % (Mettler Halogentrockner, 105 °C, 5 g, 1 mg/30sec). La masa as! humedecida se redondea en el rotor de paletas, donde se pulveriza agua de forma simultanea, produciendo pellets. Para ello, el rotor de paletas CPS 3, de la empresa Glatt, se encuentra provisto de una placa del rotor de 45 °. En el area del proceso se encuentran cuatro alabes planos para alinear de forma correspondiente el movimiento del producto. La temperatura del aire de entrada durante la esferizacion asciende a 35°C. La cantidad de aire aproximadamente a 30 m3/h. La velocidad del rotor asciende a 800 +/- 100 UpM. Los pellets de cafelna producidos de este modo se secan a una temperatura del aire de entrada de 60°C en el lecho fluidizado (Glatt, GPCG 1). La humedad residual del material asciende al 0,4 %. El tamano medio de los granulos, determinado mediante analisis granulometrico por tamizado, asciende aproximadamente a 200 pm.

Para enmascarar el sabor, 300 - 1000 g de pellets de cafelna se recubren con una cubierta que enmascara el sabor de 80 % de Ethocel Standard 10 Premium (de la empresa Colorcon) y 20 % de HPC-L (de la empresa Nisso) en el lecho fluidizado con insercion de tipo Wurster (GPCG1, Glatt, insercion de tipo Wurster 6 ") a una temperatura del producto de 30 °C. Los componentes (Ethocel y HPC) se disuelven en etanol. La proporcion de solidos de la solucion asciende al 5 %.

En la mezcladora rapida se mezclan acido acetilsalicllico, Pearlitol 25 C, Kollidon K 30 y se humedecen previamente con una solucion acuosa de Kollidon K 30 (10 %) y Pearlitol 25 C (10 %). La masa as! humedecida se redondea en el rotor de paletas, donde se pulveriza agua de forma simultanea, produciendo partlculas esfericas. Para ello, el rotor de paletas CPS 3, de la empresa Glatt, se encuentra provisto de una placa del rotor de 30°. En el area del proceso se encuentran cuatro alabes planos para alinear de forma correspondiente el movimiento del producto. La temperatura del aire de entrada durante la esferizacion asciende a 35°C. La cantidad de aire aproximadamente a 50 m /h. La velocidad del rotor asciende a 500 UpM. Los pellets de acido acetilsalicllico producidos de este modo se secan a una temperatura del aire de entrada de 60°C en el lecho fluidizado (Glatt, GPCG 1). La humedad residual del material asciende a < 0,2 %. El tamano medio de los granulos, determinado mediante analisis granulometrico por tamizado, asciende aproximadamente a 125 pm. La densidad aparente asciende aproximadamente a 0,5 g/ml.

Los pellets de cafelna recubiertos, en la proporcion antes indicada, se mezclan con las partlculas esfericas de acido acetilsalicllico, las cuales junto con el componente activo se componen de Pearlitol 25 C (Roquette) y Kollidon K 30 (BASF), as! como con los componentes de la fase externa (Kollidon CL (BASF), Pearlitol 160 C (Roquette), Aerosil 200 (Evonik) y estearil fumarato de sodio (Pruv, JRS) en el Turbula T2C (Bachofen).

A continuacion se producen comprimidos con una prensa para comprimidos, por ejemplo Korsch EK 0; comprimidos con un diametro de 13 mm. La dureza de los comprimidos asciende a 30 N. El comportamiento de liberation de los pellets de cafelna recubiertos y de los comprimidos producidos puede observarse en la figura 4.

Claims (10)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1. Comprimido, el cual contiene una fase interna, que comprende

   a) una primera clase de pellets (I) que contienen un primer componente activo y que presentan una cubierta y/o que liberan el componente activo de forma modificada, o

   b) una primera clase de un primer componente activo (I) recubierto, mezclado con

   c) partlculas esfericas (II),

   y una fase externa con uno o con varios excipientes que se encuentran presentes de forma no granulada antes del pastillado, seleccionados de disgregantes, lubricantes, agentes de regulacion de flujo, agentes de carga y aglutinantes,

   donde el peso de la fase externa no asciende a mas del 25 por ciento del peso total del comprimido y donde las partlculas esfericas (II) presentan una densidad inferior a 0,8 g/ml.
2. 2. Comprimido segun la reivindicacion 1,

   donde la primera clase de pellets (I) esta recubierta por una pellcula que modifica la liberacion del primer componente activo desde el pellet (I).
3. 3. Comprimido segun la reivindicacion 1,

   donde el recubrimiento del primer componente activo es un recubrimiento que modifica la disolucion del componente activo.
4. 4. Comprimido segun una de las reivindicaciones precedentes, donde las partlculas esfericas (II) contienen un segundo componente activo.
5. 5. Comprimido, el cual contiene:

   una primera clase de pellets (I) que contienen un primer componente activo y que presentan una cubierta y/o que liberan el componente activo de forma modificada, o una primera clase de un primer componente activo (I) recubierto, mezclado con partlculas esfericas (II), donde la diferencia de los perfiles de disolucion de la primera clase de pellets (I) despues de la adicion de las partlculas esfericas (II) y del subsiguiente pastillado asciende a menos del 20 %, y donde las partlculas esfericas (II) presentan una densidad inferior a 0,8 g/ml.
6. 6. Comprimido, el cual contiene:

   una fase interna que contiene partlculas esfericas (II), las cuales contienen un componente activo, y una fase externa con uno o con varios excipientes que se encuentran presentes de forma no granulada antes del pastillado, seleccionados de disgregantes, lubricantes, agentes de regulacion de flujo, agentes de carga y aglutinantes, donde el peso de la fase externa no asciende a mas del 25 % del peso total del comprimido, por ejemplo a no mas del 20%, 17,5%, 15%, 12,5%, 10%, 7,5% o 5%, y donde las partlculas esfericas (II) presentan una densidad inferior a 0,8 g/ml.
7. 7. Comprimido segun la reivindicacion 6, donde la proportion del componente activo en el peso de las partlculas esfericas (II) asciende por lo menos al 80%.
8. 8. Comprimido segun una de las reivindicaciones precedentes, donde las partlculas esfericas (II) estan producidas mediante un procedimiento de granulation humeda.
9. 9. Comprimido segun la reivindicacion 8, donde las partlculas esfericas estan producidas mediante granulacion rotacional.
10. 10. Comprimido segun la reivindicacion 9, donde las partlculas esfericas estan producidas mediante la utilizacion de un rotor de paletas.