ES2566671T3 - Cristal de sal de un compuesto de piridina fusionado - Google Patents

Abstract

Un cristal de hidrobromuro de 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- carboxamida.

Description

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fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como EtOH, Polisorbato 80 (Farmacopea Japonesa), y similares. Tal composición puede contener adicionalmente un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un estabilizante, o un agente de ayuda a la solubilidad. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, integrando un bactericida,

o mediante irradiación. Además, estos también se pueden usar mediante la preparación de una composición sólida estéril, y disolviéndolos o suspendiéndolos en agua estéril o un disolvente estéril para inyectables antes de su uso.

El agente para uso externo incluye pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, aerosoles, lociones, colirios y pomadas para los ojos. Los agentes contienen bases de pomadas, bases para lociones, preparaciones líquidas acuosas o no acuosas, suspensiones, y emulsiones utilizadas generalmente. Los ejemplos de las bases para pomadas o de las bases para lociones incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abejas blanqueada, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol, y sesquioleato de sorbitán.

En cuanto a los agentes transmucosa tales como un inhalador y un agente transnasal, se utilizan aquellos en forma de estado sólido, líquido, o semisólido, y se pueden preparar de acuerdo con un método conocido convencionalmente. Por ejemplo, se puede añadir adecuadamente a esto un excipiente conocido, y también un agente regulador del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizante, un agente espesante, o similares. Para su administración, se puede utilizar un dispositivo apropiado para inhalación o soplado. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto solo o en forma de un polvo de mezcla formulada, o en forma de una solución o suspensión combinado con un portador farmacéuticamente aceptable, con un dispositivo o pulverizador conocido, tal como un dispositivo de administración por inhalación medido. Un inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administración única o múltiple, y se pueden utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Alternativamente, esto puede estar en una forma tal como un pulverizador de aerosol a presión que utiliza un agente de eyección apropiado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, y dióxido de carbono.

Una realización preferida de la presente invención es una preparación sólida para administración oral que incluye la sal o el cristal de la presente invención.

Una realización preferida de la presente invención es una preparación de dispersión sólida que utiliza la sal o cristal de la presente invención. La preparación de la dispersión sólida se refiere a una preparación que tiene un medicamento en forma de dispersión sólida con una técnica para mejorar suficientemente la solubilidad de un fármaco poco soluble y garantizar la dosis alta. Específicamente, es un método, en el que la sal o el cristal de la presente invención y un portador (un portador polímero soluble en agua tal como polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa) se disuelven en un co-disolvente (por ejemplo, EtOH y un disolvente a base de acetona) y se secan mediante una técnica tal como secado por pulverización para dispersar y fijar el compuesto de la fórmula

(I) en el portador, con lo que se mejora temporalmente la solubilidad a un estado sobresaturado. En cierta realización, la preparación de la dispersión sólida de la presente invención es una cápsula, una partícula fina, un gránulo, o un comprimido, y cada uno utiliza la dispersión sólida preparada usando la sal o el cristal de la presente invención. Por ejemplo, se pueden emplear el método descrito en el JP-A-2004-083601 o JP-A-56-49314.

Típicamente, en el caso de la administración oral, la dosis diaria de la sal o el cristal del compuesto (I) de la presente invención es adecuadamente de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg, y más preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada en una sola porción o en 2 a 4 porciones separadas. En el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra adecuadamente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. Además, un agente transmucosa se administra a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se decide apropiadamente en respuesta a cada caso individual mediante la adopción de los síntomas, la edad y el sexo, y similares en consideración.

Por otra parte, la sal o el cristal del compuesto (I) de la presente invención se pueden usar combinados con diversos agentes para tratar o prevenir las enfermedades para las que se considera que el compuesto (I) es eficaz, tal como se describe anteriormente. Los ejemplos de los agentes que se pueden utilizar combinados pueden incluir, pero no se limitan a, ciclosporina A, tacrolimus, sirolimus, everolimus, micofenolato, azatioprina, brequinar, leflunomida, fingolimod, un anticuerpo anti-receptor de IL-2 (por ejemplo, daclizumab), un anticuerpo anti-CD3 (por ejemplo, OKT3), immunogloblina anti-célula T (por ejemplo, AtGam), aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, y un esteroide anti-inflamatorio (por ejemplo, prednisolona o dexametasona). Las preparaciones combinadas se pueden administrar simultáneamente, administrar por separado y de forma continua, o administrar en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones que se van a administrar simultáneamente pueden ser una mezcla, o se pueden preparar de forma individual.

Ejemplos

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De aquí en adelante, los métodos de preparación de la sal o el cristal del compuesto (I) de la presente invención se describirán con más detalle con referencia a los Ejemplos. Adicionalmente, la presente invención no está limitada a las sales o los cristales descritos en los Ejemplos de más abajo. Adicionalmente, los procedimientos de producción de los compuestos de partida se muestran en cada uno de los Ejemplos de Preparación.

En la presente memoria descriptiva, en algunos casos se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los Ejemplos, los Ejemplos de Preparación y las Tablas de más abajo. EtOH = etanol, EtOAc = acetato de etilo, Et2O = éter dietílico, MeCN = acetonitrilo, MEK = metiletilcetona, MgSO4 = sulfato de magnesio anhidro, NMP = Nmetilpirrolidona, DTA = análisis térmico diferencial, TG = termogravimetría, TGA = analizador de termogravimetría, LC = cromatografía de líquidos, y RH = humedad relativa.

Ejemplo 1

(Método para preparar el cristal de hidrobromuro de la Forma B45)

(En caso de añadir cristal de siembra)

Después de purgar con nitrógeno, 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxamida (145,0 kg), agua (377 L), EtOH (1508 L) y ácido bromhídrico al 48% (74,9 kg) se pusieron sucesivamente en un recipiente de reacción a temperatura ambiente, seguido de agitación de partida. Mientras se mantenía cuidadosamente el pH en el intervalo de 1,5 a 1,9, se añadió a esto ácido bromhídrico al 48%. La mezcla de reacción se calentó hasta que la temperatura interna alcanzó 70°C o superior, seguido de agitación. Después de confirmar la finalización de la disolución, la mezcla se agitó durante 5 minutos o más, el líquido de disolución se aclaró y se filtró a una temperatura interna de 70°C o superior, y el conducto del recipiente de reacción se lavó con EtOH caliente (290 L). A una temperatura interna de aproximadamente 50°C, se añadió a esto un cristal de siembra (Forma B45, 145 g) de hidrobromuro de 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxamida, seguido de envejecimiento y agitación a una temperatura interna de 40 a 50°C durante la noche. La mezcla se enfrió con posterioridad a una temperatura interna de 20 a 30°C durante 1 hora o más, seguido de envejecimiento y agitación a la misma temperatura durante 1 hora o más. Se añadió gota a gota EtOAc (4350 L) a una temperatura interna de 20 a 30°C durante 1 hora o más, seguido de envejecimiento y agitación a la misma temperatura durante la noche. Los cristales precipitados se filtraron. Los cristales húmedos se lavaron con una solución de EtOH/EtOAc (145 L/290 L). Los cristales húmedos se secaron a una temperatura externa de 40°C durante la noche a presión reducida para obtener un cristal (Forma B45, 161 kg) de hidrobromuro de 4{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida.

(Método alternativo para preparar el cristal de hidrobromuro de la Forma B45)

(En caso de no adición de cristales de siembra)

Un recipiente de reacción se secó suficientemente y se purgó con nitrógeno, y a esto se añadió agua (585 L). Con posterioridad, se añadieron 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (225 kg) y EtOH (2250 L), seguido de agitación de partida. La temperatura interna se ajustó a 25°C, se añadió a esto ácido bromhídrico al 48% (127,8 kg) a la misma temperatura, y el contenedor y la pared de la vasija se lavaron con EtOH (90 L). Después de la terminación de la adición de los materiales, se confirmó la disolución de la mezcla de reacción y se midió el pH para asegurar que estaba en el intervalo de 1,5 a 1,9. Si el pH estaba fuera del intervalo, se ajustaba a un pH predeterminado utilizando ácido bromhídrico al 48% (ácido bromhídrico al 48%: aproximadamente 11,6 kg). Después de elevar la temperatura a una temperatura interna de 70°C, y después de confirmar la disolución, la mezcla se agitó durante 5 minutos o más. La solución se aclaró y se filtró mientras se mantenía la temperatura interna a 60°C o superior, y el filtro se lavó con EtOH caliente (450 L) que se había calentado a 50°C con antelación haciéndolo pasar a través de un recipiente de disolución. El producto filtrado aclarado se enfrió gradualmente hasta una temperatura interna de 45°C, y se añadió EtOAc (6750 L) que se había hecho pasar a través del filtro a una temperatura interna de 45°C gota a gota durante 6 horas. Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura interna de 45°C durante 10 horas o más. Con posterioridad, la mezcla se enfrió a una temperatura interna de 25°C utilizando un refrigerador de temperatura controlada de seguimiento, y se agitó durante 3 horas a una temperatura interna de 25°C. La concentración predeterminada del sobrenadante y la forma del cristal de los cristales precipitados se confirmó y se filtró. Se preparó una mezcla disolvente de EtOH/EtOAc (225 L/450 L), y la torta se lavó con la mezcla disolvente. Los cristales húmedos obtenidos se secaron a una temperatura externa de 40°C durante 10 horas o más a presión reducida para obtener un cristal (Forma B45, 250 kg) de hidrobromuro de 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida.

RMN H1 (600 MHz, d6-DMSO) δ: 1,49 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,10 (1H, m), 2,20 (2H , m), 3,70 a 4.00 (1H, s ancho), 4,28 (1H, m), 6,66 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,75 (1H, s ancho), 8,38 (1H, s ancho), 8,55 (1H, s), 11.17 (1H, d, 7,8 Hz), 12,5 (1H, s ancho), 14,17 (1H, s ancho)

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(Conversión de la forma cristalina; Hidrobromuro de la Forma A61 → Forma B21)

El hidrobromuro de 4-{(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (Forma A61, 1,0 g), EtOH (3,5 ml), y agua (1,5 ml) se colocaron sucesivamente a temperatura ambiente y se suspendieron

5 durante la noche. Después de suspender, los cristales se recogieron mediante filtración a temperatura ambiente y los cristales húmedos se lavaron con una solución de EtOH acuoso al 70%. Los cristales húmedos se secaron durante la noche a presión reducida para obtener un cristal (Forma B21, 827 mg) de dihidrato de hidrobromuro de 4{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida.

10 Ejemplo de referencia 1

(Ejemplo de preparación de cristal de monohidrato de la forma libre del Compuesto (I))

Bajo una atmósfera de nitrógeno, en 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (44,5 g), (1S, 3R, 4S, 5S)-4

15 aminoadamantan-1-ol (57,0 g ) y tributilamina (162,6 ml) se colocaron en NMP (222,5 ml), seguido de calentamiento y agitación a una temperatura del baño de 200°C durante 2,5 horas. La solución de reacción se dejó enfriar, y después se añadió gota a gota a agua/Et2O (6 L/0,5 L) con agitación, seguido de agitación durante 30 minutos. El sólido obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua (400 ml) dos veces y con Et2O (300 ml) dos veces, y a continuación se secó. El sólido obtenido se calentó y se disolvió en MeOH (1,8 L), y se filtró mientras se calentaba.

20 Las aguas madre obtenidas se concentraron a presión reducida, y al residuo se le añadió MeOH (1,8 L), seguido de calentamiento y disolución. La solución obtenida se dejó enfriar, a continuación se agitó a temperatura ambiente, y se envejeció durante la noche. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH y se secó a presión reducida. El sólido obtenido se suspendió en EtOH (250 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con EtOH, y después se secó a presión reducida. El

25 sólido obtenido se suspendió en agua (900 ml), y se agitó a una temperatura del baño de 70°C durante 2 horas. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó a presión reducida. El sólido se suspendió en agua (900 ml) y se agitó a una temperatura del baño de 70°C durante 2 horas. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener un cristal (Forma A01, 44 g) de monohidrato de 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida.

30 Ejemplo de ensayo 1

(Ensayo de estabilidad)

35 Una muestra se almacenó con de protección de luz bajo condiciones de 70°C, 70°C · 75% de HR durante 2 semanas. La cantidad total de las sustancias materia relacionadas después del almacenamiento se midió utilizando HPLC, y el cambio de formas de cristal se midió por medio de difracción de rayos X de polvo. Adicionalmente, en los ejemplos comparativos, utilizando la sustancia de partida que se había almacenado bajo refrigeración durante 2 semanas como inicio, se realizaron el ensayo sobre la cantidad total de la sustancia relacionada y la difracción de

40 rayos X de polvo.

(Condiciones para el almacenamiento de las muestras)

El fármaco de ensayo se almacenó en las siguientes condiciones. 45  Inicial (almacenado en las condiciones de refrigeración): Se recogieron aproximadamente 5 mg con un tubo de centrífuga de 10 mL y se almacenaron en un refrigerador.  70°C (almacenado a 70°C): Se recogieron aproximadamente 5 mg con un tubo de centrífuga de 10 mL y se almacenaron en un horno Mini-Jet a 70°C durante 14 días.

50  70°C · 75% de HR (almacenado a 70°C y 75% de humedad relativa): Se recogieron aproximadamente 5 mg con un tubo de centrífuga de 10 mL, se colocó una muestra en un desecador a 75% de humedad relativa en el estado abierto, y el desecador se almacenó en un horno Mini-Jet a 70°C durante 14 días.

 Lámpara de Xe: Este producto se colocó en una placa Petri de plástico y se almacenó durante 40 horas bajo una lámpara de Xe (25°C, humedad relativa de 60%, irradiación total de 1.200.000 1x · h, total de 55 energía de radiación ultravioleta cercano 200 W · h/m2 o más).

(Preparación de solución de muestra para HPLC)

Inicialmente, un producto almacenado a 70°C y un producto almacenado a 70°C y 75% de HR se disolvieron en una

60 mezcla disolvente (1:1) de MeCN para LC/agua hasta exactamente 10 mL, que se utilizó como una solución de muestra.

HPLC; Detector: absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición; 254 nm), columna: Inertsil ODS-3 (diámetro de partícula 3 µm, 2,1 mm x 100 mm), temperatura de la columna: 40°C (se utilizó recipiente con

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termostato de columna), fase móvil: Líquido A-se añadieron 1000 mL de agua a un tampón de perclorato a pH 2,5 {perclorato de sodio (NaClO4·H2O) (1,40 g) para la disolución, y se ajustó a un pH de 2,5 con ácido perclórico diluido (dilución de 100 mL de una solución de ácido perclórico al 60% asequible comercialmente con 1900 mL de agua)}. Líquido B-MeCN para LC, velocidad de flujo 0,2 mL/min, cantidad de inyección: 1 µl, (ajuste de gradiente: Líquido B

5 10% a 0,0 minutos a Líquido B 90% a 35 minutos).

Difracción de rayos X de polvo; tubo: Cu, corriente del tubo: 300 mA, voltaje del tubo, 50 kV, amplitud de muestreo: 0,02°, velocidad de barrido: 4°/min, longitud de onda: 1,54056 angstroms, rango de ángulo de difracción medido (2θ): 2,5 a 40°

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(Resultados)

Los resultados de la prueba de estabilidad de las diversas formas cristalinas se muestran en la Tabla 1. En la tabla de más abajo, LC representa los resultados de la medición de la cantidad total de las sustancias relacionadas

15 utilizando HPLC. % Representa la proporción de la cantidad total de las sustancias relacionadas. XRD representa el cambio en las formas cristalinas cuando se almacenan a 70°C y 70°C · 75% de HR.

[Tabla 1]

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20 Como se observa a partir de la Tabla 1, los cristales de hidrobromuro de la presente invención no tienen ningún cambio de pureza y son químicamente estables incluso cuando se almacenan a 70°C o 70°C · 75% de HR durante 2 semanas. Adicionalmente, los cristales de B45, A87 y A61 son físicamente estables y no se encontró que tuvieran un cambio en las formas cristalinas.

25 Los cristales de hidrato de la forma libre obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 anterior se almacenaron bajo las condiciones de no humedad a 70°C, y por lo tanto experimentaron transición a un anhídrido en una forma libre. Adicionalmente, el anhídrido en una forma libre cambió a hidrato con humedad a 70°C. Por lo tanto, se demostró que la forma libre no era estable con respecto a la temperatura y la humedad, ni siquiera cuando cristalizó.

30 Ejemplo de ensayo 2

(Ensayo de solubilidad)

En un tubo de ensayo de vidrio, se añadió hidrobromuro de 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H

35 pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida a una solución acuosa de EtOH al 84% en el estado en el que se generaron los residuos después de la disolución, seguido de agitación a cada temperatura durante 30 minutos o más. Después de agitar, se filtró el sobrenadante y la concentración del producto filtrado se cuantificó por medio de HPLC.

(Condiciones de análisis) 40 HPLC; Columnas que se van a cargar: Unison UK Phenyl (fabricada por Imtakt Corporation), diámetro de 12

partícula de 3 µm, 4,6 mmx250 mm Fase móvil: tampón perclorato a pH 2,5 (0,01 moles/L) (nota)/mezcla disolvente con MeCN para LC (4:1), (nota) tampón perclorato a pH 2,5 (0,01 moles/L): se disolvieron 1,40 g de perclorato de sodio (NaClO4·H2O, reactivo JIS, grado especial) en 1000 mL de agua, y se ajustó a pH 2,5 con ácido perclórico diluido (dilución de

5 100 mL de una solución de ácido perclórico al 60% disponible en el mercado con 1900 mL de agua). Velocidad de flujo de la fase móvil: 1,0 mL/min. Detector: absorciómetro ultravioleta (longitud de onda para la medición: 235 nm), temperatura de la columna: 50°C (se utilizó recipiente con termostato de columna)

(Resultados)

10 Como se observa en la Tabla 2, cada cristal tenía una solubilidad de 20 g/L o más a cualquier temperatura. Entre ellos, la forma cristalina de solubilidad más baja fue la de un cristal de la Forma B45. Típicamente, se sabe que los cristales que tienen una solubilidad más baja que otros cristales son termodinámicamente estables, y se demostró que el cristal de la Forma B45 es más estable termodinámicamente que otras formas cristalinas (Tabla 2, Fig. 1).

15 [Tabla 2]

Forma cristalina

imagen9 Forma B45 Forma A87 Forma A61 Forma B11 Forma B21

Temperatura

25°C 23,7 g/l 36,8 g/l 37,2 g/l 35,0 g/L 36,1 g/l

35°C

29,4 g/L 46,0 g/l 45,5 g/L 44,1 g/l 46.3 g/L

50°C

36,7 g/l 48.9 g/L 53,8 g/l 60.1 g/L 58,2 g/l

Ejemplo de ensayo 3

20 (Transición de formas cristalinas y concentraciones de sobrenadante durante la transición mediada por disolvente)

Los cristales de la Forma A61 se agitaron a temperatura ambiente y la transición de las formas cristalinas se intentó en una solución de EtOH 84%. Como resultado, el cristal de la Forma A61 experimentó transición a una Forma B45 después de 4 horas. En consecuencia, se demostró que la Forma A61 experimentó transición a una Forma B45. En

25 la transición mediada por disolvente, se demostró que los cristales experimentan transición a formas cristalinas estables a lo largo del tiempo, y por lo tanto, la forma B45 es más estable.

Ejemplo 8 (con fines de referencia)

30 (Cristal de succinato de Forma A24)

La 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (500 mg) se colocó en MeOH (25 ml), y a esto se añadió una solución de ácido succínico {formada disolviendo 15,3 mL de ácido succínico (0,59 g) en MeOH (50 ml)}. La mezcla de reacción se calentó y agitó en un baño caliente de 80°C durante 1 hora,

35 después se concentró a presión reducida, y se secó a 60°C a vacío. Se pesaron 0,15 g del residuo obtenido y se utilizaron, y se calentaron y se agitaron con MEK (12 ml) en un baño caliente a 80°C durante 1 hora, y se dejaron enfriar. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con MEK. El residuo se secó a 60°C a vacío para obtener un cristal (Forma A24, 110 mg) de succinato de 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-carboxamida.

40 Ejemplo 9 (con fines de referencia)

(Cristales de hidrocloruro anhidro de la Forma A33)

45 La 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (500 mg) se colocó en EtOAc (25 ml) y se añadió HCl/EtOAc 4 M (383 µl), seguido de calentamiento y reflujo en un baño caliente a 80°C durante 1 hora, y a continuación se dejó enfriando y se agitó. El sólido obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó en las condiciones de 60°C y vacío para obtener un cristal (Forma A33, 398 mg) de monohidrocloruro de 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida.

50 Ejemplo 10 (con fines de referencia)

(Cristales de hidrato de hidrocloruro de la Forma A34)

55 A una suspensión de 4-{[(1R,2s,3S,5s,7s)-5-hidroxi-2-adamantil]amino}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida (500 mg) en EtOAc se le añadió una solución 4 M de ácido clorhídrico/acetato de etilo (383 µL), seguido de calentamiento y reflujo durante 1 hora, y a continuación se dejó enfriando a temperatura ambiente y se agitó. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con EtOAc. El sólido obtenido se secó a 60°C a presión reducida para

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Claims (1)

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