ES2568787T3 - Dispositivo y procedimiento para tomar muestras de fluido lagrimal - Google Patents
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Abstract
Dispositivo configurado para tomar muestras de fluido lagrimal, comprendiendo dicho dispositivo: - un elemento de extracción (202) adaptado para ser aplicado sobre el ojo (111) para extraer fluido lagrimal del mismo, que comprende por lo menos un tubo (209) y una parte distal (201) con por lo menos una abertura (207), - un recipiente de recogida (203, 703), conectado a dicho tubo (209), caracterizado por que el dispositivo comprende: - unos medios de aspiración (210) adaptados para extraer de manera continua fluido lagrimal del ojo al recipiente de recogida (203, 703), a través del elemento de extracción (202) durante un periodo superior a 10 minutos una vez que el elemento de extracción (202) está en su sitio.
Description
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DESCRIPCION
Dispositivo y procedimiento para tomar muestras de fluido lagrimal.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un dispositivo y a un procedimiento configurados para tomar muestras de fluido lagrimal y posteriormente analizarlo.
Tecnica anterior
El ojo humano
La estructura de la superficie ocular se describe en la figura 1. La superficie ocular comprende:
- la cornea 109,
- la conjuntiva 108,
- la pelfcula 103 lagrimal, y
- el parpado superior 101 y el parpado inferior 105.
La cornea 109 es un tejido transparente cuyo papel es capturar y concentrar la luz sobre la estructura cristalina transparente del ojo o cristalino.
La conjuntiva 108 es la capa mas externa del ojo 111 y la superficie interna de los parpados 101 y 105. La conjuntiva 108 cubre la parte blanca del ojo 111 o esclerotica. El limbo 113 es el lfmite de la cornea 109 y la esclerotica.
La pelfcula 103 lagrimal esta compuesta por 2 capas: la capa lipfdica mas externa derivada de las glandulas de Meibomio y la capa acuosa mas interna compuesta por fluido lagrimal mezclado con mucinas solubles. Los parpados 101 y 105 incluyen las glandulas lagrimales que secretan el componente acuoso de la capa acuosa (produciendose las mucinas por las celulas caliciformes de la conjuntiva), y secretando las glandulas de Meibomio la capa lipfdica.
El parpado superior 101 y el parpado inferior 105 son la primera lfnea de defensa de la superficie ocular visible, seguido por la pelfcula 103 lagrimal. En las ultimas lfneas de defensa se encuentran los dos tejidos diferenciados, la conjuntiva 108 y la cornea 109. La superficie ocular es una transicion mucosa entre el entorno exterior y las fragiles estructuras intraoculares. Cualquier estado que reduzca la produccion, altere la composicion o impida la distribucion de la pelfcula 103 lagrimal puede provocar irritaciones evidentes en las estructuras de la superficie delantera del ojo 111 y una degradacion de la vision.
Estos estados estan a menudo relacionados con problemas con la estructura o la funcion de los parpados 101 y 105, la conjuntiva 108 o la cornea 109. Si no se diagnostican a tiempo y de manera apropiada, y dependiendo de la gravedad de los sfntomas, los individuos pueden correr un mayor riesgo de desarrollar una infeccion secundaria o una inflamacion cronica que puede no responder al tratamiento.
La mayor parte del fluido lagrimal se almacena en el saco conjuntival 107, que es la parte de transicion que forma la union entre la superficie posterior del parpado inferior 105 y la superficie del ojo 111. La superficie del saco conjuntival 107 esta cubierta por la conjuntiva 108. La parte inferior del saco conjuntival 107 se denomina fondo de saco conjuntival.
Debido a la restriccion anatomica, se estima que posiblemente puede conservarse un maximo de 30 pl de fluido lagrimal en el ojo humano sin desbordamiento o derrame. El volumen de lagrimas residente normal en el ojo es de aproximadamente 7,5 pl, la mayor parte del cual se encuentra en los sacos conjuntivales cubriendo aproximadamente 1 pl la cornea.
La tasa de produccion de lagrimas en el ser humano es de aproximadamente 0,16/min, es decir, que cada minuto se renueva el 16 por ciento del volumen de lagrimas. Esto corresponde a aproximadamente 1,2 pl por minuto.
Como se menciono anteriormente, la estructura y la composicion de la pelfcula 103 lagrimal puede dividirse en dos capas principales.
La capa mas interna en contacto con la conjuntiva 108 es la capa acuosa. La capa acuosa es una mezcla de fluido lagrimal y diferentes mucinas solubles, que son protefnas glicosiladas.
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La capa acuosa es importante porque proporciona una capa protectora y lubricacion para impedir la sequedad del ojo. La sequedad del ojo puede provocar smtomas tales como picor, ardor e irritacion, lo que puede dar como resultado molestias. Presenta pocos micrometros de espesor.
La capa lipfdica mas externa comprende muchos lfpidos conocidos como secrecion de las glandulas de Meibomio o sebo. Esta capa lipfdica mas externa es muy delgada, normalmente de menos de 250 nm de espesor. La capa lipfdica proporciona un recubrimiento protector sobre la capa acuosa para limitar la tasa a la que se evapora la capa acuosa subyacente. Una mayor tasa de evaporacion de la capa acuosa puede provocar la sequedad del ojo. La capa lipfdica tambien lubrica los parpados 101 y 105 durante el parpadeo, lo que evita el ojo seco.
Mas generalmente, en el ojo humano, la estructura unica de la pelmula 103 lagrimal le permite realizar muchas funciones, basandose en sus componentes lipfdicos y de capa acuosa.
Siete funciones principales de la pelmula 103 lagrimal son:
- Mantener una superficie lisa para la refraccion de la luz. Las lagrimas forman la primera superficie de refraccion que se encuentra la luz en su trayecto hacia la retina. Para una vision clara, es cntico mantener la transparencia de la segunda superficie de refraccion que se encuentran los rayos de luz, es decir la cornea 109.
- Lubricar los parpados 101 y 105.
- Lubricar la conjuntiva 108 y la cornea 109, evitando por tanto un dano mecanico de la superficie ocular por las altas presiones generadas por cada parpadeo.
- Suministrar a la cornea 109 nutrientes transportando oxfgeno y un numero limitado de otros nutrientes a la cornea avascular 109, regulando la composicion de electrolitos y el pH.
- Proporcionar globulos blancos con acceso a la cornea 109 y la conjuntiva 108.
- Retirar materiales extranos de la cornea 109 y la conjuntiva 108. La pelmula 103 lagrimal protege la superficie ocular frente al entorno exterior respondiendo dinamicamente a un amplio rango de condiciones exteriores y situaciones potencialmente daninas. Estos agentes de estres exteriores incluyen desecacion, luz brillante, fno, estimulacion mecanica, lesion ffsica, productos qrnmicos nocivos e infeccion bacteriana, viral y parasitaria.
- Defender la superficie ocular frente a patogenos por medio de sustancias antibacterianas espedficas y no espedficas.
Ejemplo de enfermedades de la superficie ocular y diagnostico Enfermedad del ojo seco
La enfermedad del ojo seco, o queratoconjuntivitis seca (KCS), es un problema ocular comun que implica irritacion y vision borrosa provocado por el dano de la superficie ocular por una produccion de lagrimas insuficiente o una excesiva evaporacion de lagrimas y que puede afectar a la calidad de vida. En la KCS, uno o mas de los componentes de la estructura de la pelmula 103 lagrimal estan presentes en un volumen insuficiente o esta desequilibrado de otro modo con los otros componentes.
Es frecuente en la poblacion envejecida, con una mayor incidencia entre mujeres. Aunque es un diagnostico comun, los medicos tienen que basarse en muchos smtomas y pruebas de diagnostico para confirmar su presencia.
Prueba de Schirmer y enfermedades del ojo seco
La prueba de Schirmer estima el volumen o la secrecion de lagrimas. Implica una tira de papel de filtro parcialmente bloqueada en el saco conjuntival 107 inferior, induciendo irritacion y lagrimeo reflejo. La prueba de Schirmer se basa en la presencia de un buen menisco lagrimal para actuar como deposito desde el que puede extraerse fluido y absorberse mediante el papel.
Desafortunadamente, la prueba de Schirmer presenta muchas desventajas, incluyendo una baja reproducibilidad, sensibilidad y especificidad, frecuentes molestias, dificultad para realizar la prueba en ninos, una posible lesion de la conjuntiva 108 y la cornea 109, ausencia de un sitio definitivo de colocacion del papel en el saco conjuntival 107, una absorcion no homogenea de fluido lagrimal mediante la tira de papel, incertidumbre sobre si la cantidad de fluido absorbido mediante las tiras de papel es directamente proporcional a la longitud humectada, dificultad para evaluar la longitud de humectacion en casos en los que el borde delantero de la zona humectada es redondo u oblicuo, y ausencia de control sobre un lagrimeo reflejo.
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Osmolaridad y enfermedades del ojo seco
Se sabe que la tonicidad de los fluidos o la osmolaridad de las lagrimas aumenta generalmente en pacientes con KCS. La KCS esta asociada con estados que afectan a la salud general del cuerpo, tal como el smdrome de Sjogren, el envejecimiento y deficiencia de androgeno. Por tanto, la osmolaridad de la pelfcula 103 lagrimal puede ser un indicador sensible y espedfico para el diagnostico de la KCS y otros estados.
La osmolaridad de un fluido lagrimal de muestra puede evaluarse mediante una tecnica ex vivo denominada “descenso del punto de congelacion”, aprovechando el hecho de que los solutos o iones en un disolvente provocan una disminucion del punto de congelacion del fluido con respecto al que hubiera sido sin los iones. En la actualidad, las mediciones del descenso del punto de congelacion se realizan ex vivo retirando muestras de lagrimas del ojo 111 utilizando una micropipeta o una aguja sin punta y midiendo el descenso del punto de congelacion de la muestra que resulta de una osmolaridad aumentada.
Sin embargo, estas mediciones ex vivo estan plagadas de muchas dificultades. Para un analisis consecuente debe recogerse un volumen relativamente grande, por lo menos aproximadamente 20 pl de muestra de lagrimas, normalmente de manera aproximada 60-80 pl. Ademas, los procesos correspondientes segun el estado de la tecnica establecido anteriormente requieren la presencia de personal medico durante aproximadamente una hora. La produccion de lagrimas es aproximadamente un 42 por ciento menor en un sujeto con KCS que en un sujeto normal. Por tanto existe la necesidad de por lo menos el doble de tiempo para recoger la cantidad necesaria de un sujeto con KCS que para un sujeto normal. Dado que no pueden obtenerse mas de aproximadamente 10 a 100 nl de muestra de lagrimas de una sola vez de un sujeto con KCS, la recogida de cantidades suficientes requiere a menudo que un medico induzca lagrimeo reflejo en el sujeto. Las lagrimas de reflejo estan mas diluidas, es decir presentan menos iones solutos que el fluido lagrimal normal. En algunos casos, el lagrimeo reflejo produce falsos negativos.
Tambien pueden resultar falsos negativos de la metaestabilidad inherente de la pelfcula 103 lagrimal de un sujeto con KCS. Esta metaestabilidad, puntuada mediante periodos de hiperosmolaridad puede explicarse mediante mecanismos compensatorios del sujeto, tales como un aumento del parpadeo y estimulaciones de reflejo de las glandulas del ojo, puntualmente dominado por una crisis. Cualquier dilucion de la pelfcula 103 lagrimal o la combinacion de muestras tomadas en diferentes momentos invalida el diagnostico de una prueba de osmolaridad para KCS y por tanto hace que los procedimientos ex vivo actualmente disponibles sean prohibitivos en un entorno clmico.
Por tanto, la validez absoluta de una osmolaridad basada en un diagnostico de KCS debe cuestionarse en sf misma ya que los perfiles de osmolaridad estadfsticos de sujetos con KCS y sujetos normales se solapan entre sf, dando como resultado una zona de diagnostico no robusto, tal como se describe en “Tear Film Osmolarity: Determination of a Referent for Dry Eye Diagnosis” de Tomlinson et al. en “Investigative Ophthalmology & Visual Science” 47 (2006) 4309-4315.
Alergia
Las enfermedades alergicas de la conjuntiva son un grupo de trastornos comunes y heterogeneos caracterizados por la expresion de una reaccion de hipersensibilidad mediada por IgE de tipo 1 clasica a nivel de la conjuntiva.
La IgE es una subclase de inmunoglobulina y esta implicada en la fisiopatologfa de la reaccion alergica de hipersensibilidad de tipo 1 grave. La IgE se detecta en el flujo sangumeo y en tejidos somaticos. La IgE en tejidos se une al receptor de IgE expresado principalmente en los mastocitos. Los examenes clmicos para detectar la IgE se clasifican en dos procedimientos: la determinacion de la IgE total y la determinacion de la IgE espedfica de antfgeno en suero. La IgE total en suero refleja la diatesis atopica sistemica y la IgE espedfica de antfgeno indica la presencia de un antfgeno sensibilizado.
Como se describe en “Clinical Evaluation of Total IgE in Tears of Patients with Allergic Conjunctivitis Disease Using a Novel Application of the Immunochromatography Method” de Inada et al. en “Allergology International” 58 (2009) 585-589, para muchos trastornos alergicos, tales como conjuntivitis alergica, se considera que la reaccion inmunitaria espedfica del ojo es cntica en la patogenesis.
Para investigar los trastornos inmunologicos espedficos del ojo en enfermedades alergicas, el examen de la IgE total en las lagrimas puede ser un mejor marcador para evaluar la fisiopatologfa espedfica de tejido en lugar del examen de la IgE en suero. Por tanto, un examen de la IgE total en las lagrimas es util no solo para el diagnostico sino tambien para la evaluacion de la gravedad de enfermedades de conjuntivitis alergica.
Por ejemplo, los niveles en suero de IgE total estan aumentados significativamente en la KCS primaveral en comparacion con los controles. Sin embargo, los niveles de IgE son variables entre sujetos con alergia ocular y no pueden utilizarse como indicador fiable de actividad o gravedad de la enfermedad.
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Estudios que investigan los niveles de IgE en suero especffica de alergeno han detectado una gama de especificidades de alergeno. La IgE especffica de alergeno tambien esta aumentada en muestras de lagrimas y existe una correlacion altamente significativa con sfntomas de alergia ocular, respaldando un valor de diagnostico para la IgE en lagrimas especffica, aunque las limitaciones en el volumen de los procedimientos de toma de muestras de lagrimas descritos anteriormente restringen su utilizacion en inmunoensayos de rutina.
Proteomica
Se ha mostrado que el fluido lagrimal humano presenta mas de 600 protefnas, entre las que se han identificado debidamente 491 protefnas. Las protefnas de las lagrimas desempenan un papel importante en el mantenimiento de la superficie ocular, y cambios en la composicion proteica de las lagrimas pueden reflejar los cambios en la salud de la superficie ocular.
Las proporciones relativas de las protefnas presentes en una muestra de lagrimas de un sujeto, es decir, su perfil proteomico del fluido lagrimal, dependen del procedimiento de recogida de lagrimas. Los procedimientos invasivos, incluyendo el papel de filtro y esponjas de celulosa, estimulan la conjuntiva 108, inducen escape de suero y dan como resultado una mayor proporcion de protefnas en plasma. Las muestras recogidas mediante medios menos invasivos, tales como tubos capilares fino sumergidos en el menisco lagrimal, demuestran una mayor proporcion de protefnas de glandulas lagrimales.
Como se describe en “Comparative proteomics of human male and female tears by two-dimensional electrophoresis” de Ananthi et al. en “Experimental Eye Research” 92 (2011) 454-463, el analisis proteomico de fluido lagrimal muestra resultados prometedores para el diagnostico de enfermedades oculares.
El analisis de fluido lagrimal puede basarse en enfoques no invasivos en el diagnostico temprano y el estudio de la patogenesis de enfermedades relacionadas con el ojo. Tambien puede ayudar a la evaluacion de seguimiento del tratamiento terapeutico. Para algunas enfermedades oculares tales como KCS, el desarrollo de nuevos tratamientos potenciales se ve obstaculizado por el hecho de que no existen criterios objetivos disponibles para evaluar de manera precisa el tratamiento.
Un patron proteomico de lagrimas convencional de individuos sanos puede servir como referencia para medir el exito del tratamiento. La obtencion de perfiles proteomicos de lagrimas tambien puede generar informacion util para la comprension de la interaccion entre un ojo y objetos que entran en contacto con el mismo, tales como una lente de contacto o un implante de lente. Esto es importante para disenar dispositivos para el cuidado de los ojos mejorados y mantener la salud de un ojo.
Como se describe en “Diagnostic biologique des conjonctivites” de Batellier et al. en “EMC, Ophtalmologie” 21-130- B-10 (2010), los analisis de IgE y proteomicos pueden proporcionar diagnosticos consecuentes, siempre que pueda recogerse una cantidad suficiente de fluido lagrimal.
El documento US 7.810.380 da a conocer un sistema y un procedimiento para recoger pelfcula 103 lagrimal y medir la osmolaridad de la pelfcula 103 lagrimal que requieren solo una pequena cantidad de pelfcula 103 lagrimal, normalmente de aproximadamente 20 nl. Sin embargo, este procedimiento requiere un sistema que es caro y complicado de producir, y este sistema requiere la presencia de un medico para su utilizacion. Ademas, se cuestiona la validez de un diagnostico que depende de una medicion realizada en una cantidad tan pequena de fluido lagrimal tomado como muestra en un momento preciso. Existe un gradiente de composicion dentro de la pelfcula 103 lagrimal de pocos milfmetros de espesor, y la composicion tambien difiere dentro del menisco lagrimal. Esto da como resultado medidas de osmolaridad diferentes dependiendo del punto exacto, la posicion de toma de muestra, asf como la presion aplicada y el angulo del dispositivo elegido por la persona que manipula el dispositivo. Por tanto, el gradiente pone en cuestion la reproducibilidad de una prueba de este tipo. Por tanto, un diagnostico que resulta de una muestra de este tipo depende enormemente de las circunstancias del momento de toma de muestra, y puede no representar el estado del ojo.
El documento RU2335233 da a conocer un dispositivo para la recogida de lagrimas. Sin embargo, este dispositivo no soluciona los principales problemas de la toma de muestras de lagrimas porque solo permite recoger fluido lagrimal ya evacuado del ojo y no impide la evaporacion durante la toma de muestras de lagrimas, lo que modificara la composicion de las lagrimas.
Por tanto, las tecnicas de toma de muestras actuales son de reproducibilidad cuestionable o no estan disponibles en un entorno clfnico y no pueden alcanzar los volumenes necesarios para muchos diagnosticos de trastornos de la superficie ocular, normalmente 60-80 pl. Incluso si se alcanzo la cantidad, el tiempo necesario inducirfa un efecto de evaporacion, perjudicando por tanto la calidad de la muestra. Tambien existe un riesgo de lesion de la cornea o la conjuntiva o irritacion de la conjuntiva 108 debido a la utilizacion repetitiva de dispositivos de recogida tales como tubos capilares, esponjas quirurgicas o tiras para lagrimas.
Por tanto existe la necesidad de una tecnica de toma de muestras mejorada y clfnicamente factible.
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Sumario de la invencion
La invencion se refiere a un dispositivo para tomar muestras de fluido lagrimal, que comprende:
- un elemento de extraccion adaptado para ser aplicado sobre el ojo para extraer fluido lagrimal del mismo, que comprende por lo menos un tubo y una parte distal con por lo menos una abertura,
- un recipiente de recogida, conectado a dicho tubo,
- unos medios de aspiracion adaptados para extraer de manera continua fluido lagrimal del ojo para llevarlo al recipiente de recogida, a traves del elemento de extraccion durante un periodo superior a 10 minutos una vez que el elemento de extraccion esta en su sitio.
Ventajosamente, aunque opcionalmente, el dispositivo segun la invencion incluye una o cualquier combinacion posible de las siguientes caracterfsticas:
- el elemento de extraccion esta adaptado para extenderse en el saco conjuntival y para retirar fluido lagrimal que se encuentra en el saco conjuntival,
- la parte distal comprende un reborde externo, estando adaptado dicho reborde externo para colocarse sobre la superficie del ojo situandose bajo el parpado inferior,
- la parte distal incluye el recipiente de recogida que tiene forma de deposito,
- el elemento de extraccion es un cateter flexible que presenta una parte distal que presenta perforaciones,
- la parte distal del elemento de extraccion presenta un espesor comprendido entre 0,5 y 3 mm y presenta una parte adaptada para estar en contacto con la curvatura del ojo, presentando la parte un radio de curvatura comprendido entre 10 y 14 mm,
- el recipiente de recogida comprende una primera abertura de recipiente que permite la entrada de fluido lagrimal procedente del elemento de extraccion y una segunda abertura de recipiente conectada con los medios de aspiracion que extraen aire, estando adaptada dicha segunda abertura de recipiente para no permitir que salga fluido lagrimal,
- el recipiente de recogida es un tubo de microcentrffuga y/o presenta un volumen interior superior a 20 pl, preferentemente superior a 80 pl,
- el recipiente de recogida incluye los medios de aspiracion, vaciandose el recipiente de recogida antes de la toma de muestras,
- el recipiente de recogida comprende medios de fijacion adaptados para sujetar dicho recipiente de recogida sobre la cara del sujeto, en la proximidad de la fisura palpebral temporal,
- el dispositivo de toma de muestras comprende un manometro de vacfo,
- los medios de aspiracion comprenden una bomba,
- los medios de aspiracion comprenden una valvula antirretorno de tres vfas, permitiendo una via antirretorno la entrada de aire procedente del recipiente de recogida y extrayendo otra via antirretorno aire de dicha valvula, estando conectada la ultima via a un conjunto de embolo, empujandose y empujandose de vuelta sucesivamente dicho conjunto de embolo.
La invencion comprende tambien un procedimiento de analisis de fluido lagrimal realizado por medio de un dispositivo segun la invencion, que comprende:
- una etapa de colocacion del elemento de extraccion sobre el ojo del sujeto,
- una etapa de toma de muestras de manera continua de fluido lagrimal mediante dicho dispositivo durante un periodo superior a 10 minutos una vez que el elemento de extraccion esta en su sitio, almacenandose el fluido lagrimal tomado como muestra en un recipiente de recogida,
- una etapa de retirada del elemento de extraccion,
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- una etapa de analisis de la muestra, realizandose la etapa de analisis de la muestra durante y/o tras la etapa de toma de muestras de manera continua de fluido lagrimal.
Ventajosamente, aunque opcionalmente, el procedimiento segun la invencion incluye una o cualquier combinacion posible de las siguientes caracterfsticas:
- la etapa de analisis comprende un analisis de osmolaridad,
- la etapa de analisis comprende un analisis de IgE,
- la etapa de analisis comprende un analisis proteomico.
La invencion presenta numerosas ventajas.
Proporciona un dispositivo de toma de muestras de lagrimas que no presenta los inconvenientes mencionados anteriormente.
Proporciona un dispositivo de toma de muestras de lagrimas que es mas eficaz y que hace posible optimizar la cantidad de lagrimas extrafda y la calidad de las mismas. Proporciona un dispositivo que es simple, barato y de fabricacion y utilizacion seguras, en particular en cuanto a la esterilidad y el riesgo de alterar la muestra mediante evaporacion.
Proporciona un procedimiento y un sistema para tomar muestras de fluido lagrimal de facil procesamiento que requieren una presencia minima de personal medico y escasa intervencion humana. Proporciona un procedimiento y un sistema de toma de muestras de lagrimas reproducibles que permiten utilizar varias tecnicas de diagnostico de enfermedades oculares fiables, en particular para diagnosticos de KCS y de alergias.
Breve descripcion de los dibujos
Los objetivos, las caracterfsticas y las ventajas anteriores y otros de esta invencion resultaran evidentes en la siguiente descripcion detallada de una realizacion ilustrativa de la misma, que debe leerse en relacion con los dibujos adjuntos, en los que:
- la figura 1, ya comentada, es una vista esquematica del ojo humano,
- la figura 2 es una representacion esquematica de un ejemplo de un dispositivo de toma de muestras de lagrimas,
- las figuras 3a, 3b, 4a, y 4b representan dos posibles partes distales de un dispositivo de toma de muestras de lagrimas que comprende un reborde externo,
- las figuras 5a, 5b, 5c y 5d representan otra posible parte distal de un dispositivo de toma de muestras de lagrimas sin un reborde externo,
- la figura 6 representa otra posible parte distal de un dispositivo de toma de muestras de lagrimas sin un reborde externo,
- las figuras 7a y 7b representan una parte distal similar aumentada con un reborde externo, y
- las figuras 8a y 8b representan dos procedimientos de analisis de fluido lagrimal.
En la siguiente descripcion, las referencias relacionadas con la ubicacion en el espacio se refieren a la posicion del dispositivo cuando se coloca sobre el ojo para la toma de muestras de lagrimas. En todas las figuras, los elementos similares presentan referencias numericas identicas.
Descripcion detallada de realizaciones preferidas
Ejemplo de realizacion
Un ejemplo de dispositivo para tomar muestras de fluido lagrimal se representa mediante la figura 2. El dispositivo esta adaptado para ser aplicado sobre la superficie ocular para extraer fluido lagrimal del mismo durante un periodo de diez minutos, veinte minutos, cuarenta minutos o una hora, una vez que el elemento de extraccion esta en su sitio. La toma de muestras puede durar mas de una hora sin ningun cambio en el dispositivo.
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El dispositivo de toma de muestras comprende un elemento 202 de extraccion adaptado para ser aplicado sobre la superficie del ojo 111, un recipiente de recogida 203 conectado a dicho elemento 202 de extraccion, y unos medios de aspiracion 210.
En este ejemplo, el elemento 202 de extraccion comprende un tubo flexible 209, por ejemplo un cateter flexible con una parte distal 201. El tubo 209 esta adaptado para insertarse en una cavidad del ojo, por ejemplo el saco conjuntival 107. El tubo 209, cuya insercion se facilita mediante su pequeno tamano, esta fabricado de materiales biocompatibles o materiales adecuados para su aplicacion en medicina.
La parte distal 201 del cateter esta adaptada para colocarse en el saco conjuntival 107 para extraer fluido lagrimal del mismo. Con este proposito, contiene por lo menos una abertura, o varias aberturas 207, por ejemplo sobre su borde, para optimizar la toma de muestras. Las aberturas pueden ser orificios, pero tambien pueden ser rendijas, cortes o cortes en forma de V. La parte distal 201 puede ser el extremo del tubo, pero tambien pueden presentar muchas formas y colocarse las aberturas de muchas maneras diferentes segun el conocimiento del experto en la materia.
El recipiente de recogida 203 puede ser cualquier receptaculo adecuado para almacenar fluido lagrimal en condiciones adecuadas, siempre que proteja la muestra frente a una contaminacion no deseada que la ensuciarfa y aumentarfa el riesgo de resultados erroneos en la prueba a la que esta previsto que se someta. En este ejemplo, las muestras pueden someterse a una prueba de osmolaridad, pruebas de IgE y pruebas relacionadas con la proteomica.
El recipiente de recogida 203 esta conectado al elemento 202 de extraccion. En la figura 2, la conexion se garantiza mediante el tubo 209. El recipiente de recogida 203 esta adaptado para conectarse a unos medios de aspiracion 210.
En la figura 2, el recipiente de recogida 203 es un pequeno contenedor, que presenta por ejemplo una capacidad de 100 pl a pocos mililitros, tales como un tubo de microcentrffuga, siempre que pueda conectarse al elemento 202 de extraccion y a los medios de aspiracion 210.
El recipiente de recogida 203 puede colocarse en un dispositivo de enfriamiento, o bien tras la toma de muestras o bien durante la toma de muestras, con el fin de garantizar la conservacion de la composicion de muestra, especialmente la composicion proteica. El enfriamiento presenta por ejemplo su regulador de temperatura fijado a 4°C.
El recipiente de recogida 203 se perfora con dos aberturas de recipiente 217 y 219; la primera abertura de recipiente 217 esta adaptada para la conexion al elemento 202 de extraccion mediante el tubo 209. La segunda abertura de recipiente 219 esta adaptada para la conexion a los medios de aspiracion 210. Con este proposito, puede protegerse mediante una lengueta 220 que impide que el fluido se absorba por los medios de aspiracion 210.
Ambas aberturas de recipiente de conexion 217 y 219 se disenan con el fin de evitar cualquier contaminacion del fluido lagrimal del que se ha tomado una muestra. Con ese proposito, ambas aberturas de recipiente 217 y 219 pueden fijarse mediante juntas.
El recipiente de recogida 203 puede comprender medios de fijacion adaptados para fijar el recipiente de recogida sobre la cara del sujeto, en la proximidad de la fisura palpebral temporal. Los medios de fijacion pueden entenderse como un elemento de fijacion. Los medios de fijacion pueden ser geles adhesivos, cinta de doble cara, un dispositivo que comprende una banda elastica o adhesiva, o cualquier otro medio adecuado para la fijacion, adhesion o union segun el conocimiento del experto en la materia. Dichos medios de fijacion reducen el volumen muerto generado en el tubo 209 al reducir su longitud. Los medios de fijacion tambien permiten una mayor movilidad del sujeto durante la toma de muestras.
Los medios de aspiracion 210 descritos en la figura 2 comprenden una valvula antirretorno de tres vfas 211. La valvula 211 puede aceptar aire procedente a traves de un tubo de vacfo 212 del recipiente de recogida 203 en una via antirretorno. Tambien puede expulsar aire a un tubo de escape a traves de una segunda via antirretorno. La tercera via esta conectada a un conjunto 205 de embolo tal como una jeringa que comprende un embolo 214 y un resorte 215 para empujar de vuelta el embolo 214 tras haberse empujado manualmente. El conjunto 205 de embolo esta ideado de modo que cuando el embolo 214 se empuja de vuelta mediante el resorte 215, creara un vacfo suficiente para iniciar la toma de muestras, es decir, la extraccion del fluido lagrimal del saco conjuntival 107. Empujar el embolo 214 fuerza el aire almacenado en el conjunto 205 de embolo a traves de la segunda valvula antirretorno de la valvula 211 y un tubo de escape 213. Liberar el embolo 214 que se ha empujado de vuelta mediante el resorte extraera aire del recipiente de recogida 203 a traves del tubo de vacfo 212. Empujar y liberar el embolo 214 varias veces seguidas aumentara el nivel de vacfo en el recipiente de recogida 203 hasta un nivel adaptado para el paciente y el procedimiento de toma de muestras. Tal procedimiento no requiere la presencia de personal medico.
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Por tanto, los medios de aspiracion 210 estan adaptados para hacer caer la presion hasta un valor de aproximadamente 10 mbar a 100 mbar a presion atmosferica.
Mas generalmente, los medios de aspiracion 210 estan ideados para realizar una toma de muestras a largo plazo con una interaccion humana minima, en particular sin intervencion especffica de personal medico entre el momento en el que se coloca el dispositivo y el momento en el que se retira. Con este proposito, los medios de aspiracion 210 trabajan a un ritmo suave y continuo, en el sentido de que el dispositivo pueda tomar muestras de manera continua durante una duracion que puede estar comprendida entre minutos y horas. Los medios de aspiracion 210 son diferentes de las pipetas, no trabajando estas ultimas de manera continua, sino de manera incremental. Los medios de aspiracion 210 estan ideados para tener en cuenta el hecho de que la aspiracion se aplicara a una parte de un ojo durante un periodo de tiempo prolongado.
Con este proposito, los medios de aspiracion 210 pueden comprender cualquier regulador de vacio adaptado conocido por el experto en la materia, tal como una valvula de control de vacio. Los medios de aspiracion 210 pueden ser otros tipos de valvulas, o comprender un ajuste adaptado para limitar el nivel de aspiracion. Los medios de aspiracion 210 pueden comprender un fuelle.
Los medios de aspiracion 210 pueden comprender una bomba adecuada para extraer tales cantidades de fluido a la velocidad deseada; por ejemplo bombas peristalticas de 360 grados o lineales, bombas de desplazamiento, bombas de diafragma.
Los medios de aspiracion 210 pueden ser un recipiente de vacio, es decir, un dispositivo o recipiente dotado de un nivel de prevacfo. En ese caso, los medios de aspiracion 210 tambien pueden conectarse directamente al drenaje y los recipientes de recogida 203 estar dotados de un nivel de prevacfo.
El recipiente de recogida 203 o los medios de aspiracion 210 tambien pueden comprender un dispositivo de control de aspiracion pasivo que no se representa en las figuras. El dispositivo de control de aspiracion pasivo puede ser un manometro de vacio. El manometro de vacio garantiza el control visual del nivel de aspiracion, de modo que puede aumentarse si es demasiado bajo. El manometro de vacio puede comprender un fuelle.
Otros eiemplos de partes distales
Otras posibles partes distales 201 se muestran en las figuras 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 5c, 5d,6, 7a y 7b.
La forma de la parte distal 201 esta adaptada a la morfologfa de la parte de ojo con la que esta en contacto. La parte distal 201 presenta una parte adaptada a la forma de la curvatura del ojo 111.
Por tanto, las dimensiones de la parte distal 201 estan adaptadas al tamano del ojo 111. Un ojo de un ser humano adulto presenta un volumen de 5,5 ml y un diametro anteroposterior de 24 mm. Como estas dimensiones son estables en la poblacion humana y se alcanzan de manera bastante temprana, pueden definirse dimensiones convencionales de la parte distal 201.
La configuracion de aquella parte de la parte distal 201 en contacto con la superficie ocular, presenta un radio general r de curvatura de aproximadamente 12 mm y un espesor de aproximadamente 1 mm.
El radio r de curvatura puede oscilar entre aproximadamente 10 y 14 mm. El espesor de la parte distal 201 puede oscilar entre aproximadamente 0,5 y 3 mm.
La parte distal 201, un extremo de cateter, comprende ventajosamente un material que presenta una dureza Shore A comprendida entre 5 y 60, y preferentemente entre 5 y 25, para evitar la irritacion de la conjuntiva 108.
Las partes distales 201 representadas en las figuras 3a, 3b, 4a y 4b comprenden un reborde externo 701 y una parte
perforada 702.
Las figuras 3a y 3b representan esquematicamente dos vistas diferentes de una parte distal 201. La figura 3a muestra la parte distal 201 situada en el saco conjuntival 107. En la figura 3b, la parte distal 201 se representa desde abajo. La seccion horizontal de la parte perforada 702 presenta una forma de un rectangulo con dos angulos redondeados, estando orientados los angulos redondeados hacia el parpado inferior 105. La seccion vertical de la parte perforada 702 es un rectangulo. El lado mas largo inferior de la parte perforada 702 esta perforado con perforaciones que funcionan como aberturas 207 que permiten extraer fluido lagrimal.
La parte distal 201 debe colocarse de modo que las aberturas 207 esten dirigidas hacia el fondo de saco conjuntival del saco conjuntival 107.
La parte distal 201 esta conectada al recipiente de recogida 203 a traves del tubo 209 que se extiende lateralmente, de manera ortogonal desde la parte superior de una pared lateral mas pequena de la parte perforada 702. La
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conexion del tubo 209 a la parte distal 201 se coloca de modo que salga del saco conjuntival 107 a traves de la extremidad del parpado inferior 105 ubicada cerca de la fisura palpebral lateral.
Las figuras 4a y 4b representan esquematicamente dos vistas diferentes de otra parte distal 201. La figura 4a muestra la parte distal 201 situada en el saco conjuntival 107. En la figura 4b, la parte distal 201 se representa desde abajo. La forma de la parte perforada 702 de la parte distal es la de un ovalo aplanado, orientado segun un eje Z aproximadamente vertical, presentando por tanto el ovalo aplanado una extremidad inferior 407 y una extremidad superior 409. La parte perforada 702 presenta secciones horizontales y verticales en forma de ovalo, siendo la parte perforada 702 mas alta que ancha. Debido a la orientacion vertical de la parte perforada en forma de ovalo aplanado 702, su longitud maxima es la longitud vertical media, que es la longitud que une la extremidad inferior 407 y la extremidad superior 409. Por tanto, la parte perforada 702 esta formada por dos paredes laterales mas bien planas 401 y 403 unidas mediante una lfnea 405 de borde circunferencial que determina el contorno de la seccion vertical de longitud media de la parte perforada 702. Cuando el dispositivo esta situado, la pared lateral externa 401 esta dirigida hacia el parpado inferior 105, mientras que la pared lateral interna 403 esta dirigida hacia la superficie del ojo 111 situandose bajo el parpado inferior 105.
La parte perforada 702 esta perforada con aberturas 207 sobre la lfnea 405 de borde, en particular sobre la extremidad inferior 407. La conexion del tubo 209 esta ubicada sobre la extremidad superior 409 de la parte perforada 702. El tubo 209, flexible, sale del saco conjuntival 107 a traves de la extremidad ubicada cerca de la fisura palpebral lateral.
Las partes distales 201 representadas en las figuras 3a, 3b, 4a y 4b comprenden cada una un reborde externo 701.
El reborde externo 701 debe colocarse contra la superficie del ojo 111, mas precisamente sobre la superficie del ojo 111 situandose bajo el parpado inferior 105. El reborde externo 701 permite que la superficie del ojo 111 no se vea danada por otras partes del elemento 202 de extraccion. El reborde externo 701 es concavo, presenta la forma de media luna aplanada con un lado interno 705 complementario a la superficie del ojo 111 situandose bajo el parpado inferior 105. Con este proposito, el reborde externo 701 presenta una curvatura similar a la de la superficie del ojo 111 situandose bajo el parpado inferior 105. El reborde externo presenta un radio general r de curvatura que es el radio r de curvatura de la parte distal 201 segun la descripcion facilitada anteriormente.
Las figuras 5a, 5b, 5c y 5d representan una parte distal 201 sin un reborde externo 701. La parte distal 201 presenta una seccion vertical en forma de un sector circular, formando los vertices de todas las secciones verticales en forma de sector circular un borde de vertice superior 501 de la parte distal 201, estando el borde de vertice superior 501 curvado y presentando un radio r de curvatura tal como se describio anteriormente. El extremo del tubo 209 esta conectado a un extremo del borde de vertice superior 501. Opuesto al borde de vertice superior 501 se encuentra un lado arqueado inferior 503 que esta formado por los arcos de todas las secciones verticales en forma de sector circular. El lado arqueado inferior 503 presenta la misma curvatura que el borde de vertice superior 501. El lado arqueado inferior 503 porta aberturas 207, destinadas para dirigirse hacia abajo, hacia el fondo de saco conjuntival del saco conjuntival 107.
La parte distal 201 comprende cuatro lados laterales, dos lados de sector circular dirigidos uno hacia el otro y dos lados de sector anular 505 y 507 dirigidos uno hacia el otro. El arco superior comun de los dos lados de sector anular 505 y 507 es el borde de vertice superior 501. El lado de sector anular externo 505 esta dirigido hacia el parpado inferior 105 mientras que el lado de sector anular interno 507 esta dirigido hacia la superficie del ojo 111. La figura 5a representa una vista frontal de la parte distal 201 que muestra el lado de sector anular externo 505. La figura 5b representa una seccion vertical de la parte distal 201 desde el mismo punto de vista, siendo la parte distal 201 esencialmente hueca y estando conectada al recipiente de recogida 203 mediante el tubo 209. La figura 5c es una vista en perspectiva de la parte distal 201.
La figura 5d representa la parte distal 201 colocada dentro del saco conjuntival 107, estando dirigidas las aberturas 207 hacia abajo, hacia el fondo de saco conjuntival del saco conjuntival 107, mientras que el borde de vertice superior 501 esta dirigido hacia la parte superior del saco conjuntival 107.
Otra parte distal 201 sin un reborde externo se muestra en la figura 6 ubicada dentro del saco conjuntival 107. La parte distal 201 esta curvada y presenta forma de media luna. La parte distal 201 presenta dos lados curvados laterales 607 y 609, un lado curvado interno 607 que esta dirigido hacia la superficie del ojo 111 situandose bajo el parpado inferior 105 y un lado curvado externo 609 que esta dirigido hacia el parpado inferior 105. Las curvaturas del lado curvado interno 607 y del lado curvado externo 609 se eligen con el fin de corresponder respectivamente a la curvatura de la superficie del ojo 111 situandose bajo el parpado inferior 105 y a la curvatura de la superficie posterior del parpado inferior 105. La union entre los dos lados curvados laterales corresponde a un borde de media luna superior 603 y un borde de media luna inferior 605. Las aberturas 207 estan perforadas al lado del borde de media luna inferior 605, sobre el lado curvado externo 609. La parte distal 201 esta conectada al recipiente de recogida 203 a traves de un tubo flexible 209 tal como un cateter flexible. El tubo 209 esta conectado a la parte distal 201 al nivel de un cuerno 601 de la parte distal en forma de media luna 201. El cuerno 601 esta ubicado cerca de la fisura palpebral lateral.
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Una parte distal similar 201 aumentada con un reborde externo 701 se muestra en las figuras 7a y 7b. Esta parte distal 201 comprende un deposito 703 y un reborde externo 701. El deposito 703 presenta la misma forma que la parte distal 201 representada en la figura 6 y descrita anteriormente.
El reborde externo 701 se coloca sobre el borde de media luna superior 603 del deposito 703, para evitar que otras partes de la parte distal 201, principalmente el deposito 703 o el tubo 209, danen, irriten o lesionen la superficie del ojo 111.
El deposito 703 es aquella parte de la parte distal 201 que porta las aberturas 207. El deposito 703 presenta forma de deposito, esencialmente hueco. El propio deposito 703 puede utilizarse como recipiente de recogida 203 gracias a su configuracion que esta adaptada para su funcion.
El deposito 703 esta hecho de una parte de material de dureza Shore A 801 comprendida entre 5 y 60, preferentemente entre 5 y 25. El deposito 703 tambien puede comprender una parte de material termoplastico mas dura 803, para evitar que el deposito colapse por el efecto del vacfo. Esta parte de material termoplastico mas dura 803 puede colocarse en el extremo del deposito 703 que esta conectado al tubo 209, alejado de las aberturas 207. Muchos materiales termoplasticos son adecuados, tal como PC, PMMA, PS, ABS, PET, POM, PBT, PVC, PE o PP, siempre que estos materiales sean biocompatibles o adecuados para aplicaciones en medicina.
El espesor del deposito 703 puede variar, siendo mfnimo en el lado del limbo 113 y cerca de las aberturas 207, y siendo maximo lejos del limbo 113 y las aberturas 207, cerca del tubo 209. Una configuracion de este tipo refuerza la estructura del deposito 703, evitando riesgo de colapso debido al vacfo creado mediante los medios de aspiracion 210.
Ejemplo de procedimiento
El dispositivo de toma de muestras permite realizar procedimientos de analisis de fluido lagrimal.
La figura 8a representa un procedimiento de analisis de fluido lagrimal. El procedimiento comprende una toma 901 de muestras de fluido lagrimal mediante un dispositivo segun la descripcion anterior. La toma 901 de muestras comprende en primer lugar una etapa 9011 de colocacion del elemento 202 de extraccion en el saco conjuntival 107. Entonces, la etapa 9013 de toma de muestras de manera continua se lleva a cabo en un periodo prolongado, por lo menos 10 minutos, aproximadamente una hora en promedio, proporcionando por tanto al ojo tiempo suficiente para producir fluido lagrimal, en caso de que el paciente este padeciendo KCS. Esta larga etapa 9013 de toma de muestras de manera continua tambien permite una muestra de mejor calidad para su analisis. De hecho, la duracion de la etapa 9013 reduce la variacion y promedia la composicion de la muestra. Finalmente se realiza la etapa 9015 de retirada del elemento 202 de extraccion, terminando con la etapa 901 de toma de muestras. La etapa 901 de toma de muestras requiere en si misma una operacion humana minima, y particularmente ninguna interaccion especffica con personal medico durante el periodo de toma de muestras.
El procedimiento comprende entonces una etapa 903 de analisis de la muestra de lagrimas. Una muestra asf obtenida es suficiente en cantidad y calidad para someterse a muchos analisis de fluido lagrimal tfpicos, por ejemplo analisis utiles para el diagnostico de KCS. De hecho, el procedimiento permite tomar muestras de por lo menos 20 pl en el caso de sequedad extrema, y un promedio de 80 pl a 100 pl sin esfuerzos adicionales. Analisis tales como analisis de osmolaridad, IgE o proteomicos pueden ser aplicado a una muestra obtenida con un dispositivo segun la descripcion anterior.
La figura 8b representa otro procedimiento de analisis de fluido lagrimal. En este procedimiento, la etapa 903 de analisis de la muestra de lagrimas se realiza durante la etapa 9013 de toma de muestras de manera continua para permitir una medicion continua de marcadores biologicos en funcion del tiempo, utilizando procedimientos tales como microflufdica. Este procedimiento se beneficia de un efecto medio, ya que las mediciones se realizan de manera regular a lo largo de la etapa 9013 de toma de muestras continua.
Claims (16)
- 51015202530354045505560651. Dispositivo configurado para tomar muestras de fluido lagrimal, comprendiendo dicho dispositivo:- un elemento de extraccion (202) adaptado para ser aplicado sobre el ojo (111) para extraer fluido lagrimal del mismo, que comprende por lo menos un tubo (209) y una parte distal (201) con por lo menos una abertura (207),- un recipiente de recogida (203, 703), conectado a dicho tubo (209), caracterizado por que el dispositivo comprende:- unos medios de aspiracion (210) adaptados para extraer de manera continua fluido lagrimal del ojo al recipiente de recogida (203, 703), a traves del elemento de extraccion (202) durante un periodo superior a 10 minutos una vez que el elemento de extraccion (202) esta en su sitio.
- 2. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el elemento de extraccion esta adaptado para extenderse en el saco conjuntival (107) y para retirar el fluido lagrimal que se encuentra en el saco conjuntival (107).
- 3. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la parte distal (201) comprende un reborde externo (701), estando dicho reborde externo (701) adaptado para ser posicionado sobre la superficie del ojo (111) situada debajo del parpado inferior (105).
- 4. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la parte distal (201) incluye el recipiente de recogida (703), que tiene forma de deposito.
- 5. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el elemento (202) de extraccion es un cateter flexible que presenta una parte distal (201), que presenta unas perforaciones (207).
- 6. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la parte distal (201) presenta un espesor comprendido entre 0,5 y 3 mm y presenta una parte (201, 701) adaptada para estar en contacto con la curvatura del ojo (111), y por que la parte (201, 701) presenta un radio (r) de curvatura comprendido entre 10 y 14 mm.
- 7. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el recipiente de recogida (203) comprende una primera abertura de recipiente (217) que permite la entrada de fluido lagrimal procedente del elemento (202) de extraccion y una segunda abertura de recipiente (219) unida a los medios de aspiracion (210) que extraen aire, estando dicha segunda abertura de recipiente (219) adaptada para no permitir la salida del fluido lagrimal.
- 8. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el recipiente de recogida (203) es un tubo de microcentrffuga y/o presenta un volumen interior superior a 20 pl, preferentemente superior a 80 pl.
- 9. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el recipiente de recogida (203) incluye los medios de aspiracion (210), y por que el recipiente de recogida (203) es evacuado antes de la toma de muestras.
- 10. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el recipiente de recogida (203) comprende unos medios de fijacion adaptados para fijar dicho recipiente de recogida (203) sobre la cara del sujeto, en la proximidad de la fisura palpebral temporal.
- 11. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que comprende un manometro de vacfo.
- 12. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que los medios de aspiracion (210) comprenden una bomba.
- 13. Dispositivo de toma de muestras segun la reivindicacion 1, caracterizado por que los medios de aspiracion (210) comprenden una valvula antirretorno de tres vfas (211), permitiendo una via antirretorno la entrada de aire procedente del recipiente de recogida (203) y extrayendo otra via antirretorno (213) aire de dicha valvula (211), estando la ultima via unida a un conjunto (205) de embolo, siendo dicho conjunto (205) de embolo sucesivamente empujado y empujado de vuelta.
- 14. Procedimiento de analisis de fluido lagrimal realizado por medio de un dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo dicho procedimiento:- una etapa (9013) de toma de muestras continua de fluido lagrimal mediante dicho dispositivo durante un periodo superior a 10 minutos una vez que el elemento de extraccion (202) esta en su sitio sobre el ojo del sujeto, siendo el fluido lagrimal tomado como muestra almacenado en un recipiente de recogida (203, 703),5 - una etapa (903) de analisis de la muestra, siendo la etapa (903) de analisis la muestra realizada durante y/otras la etapa (9013) de toma de muestras continua de fluido lagrimal.
- 15. Procedimiento de analisis de fluido lagrimal segun la reivindicacion 14, que ademas comprende:10 - una etapa (9011) de colocacion del elemento (202) de extraccion sobre el ojo del sujeto,- una etapa (9015) de retirada del elemento (202) de extraccion.
- 16. Procedimiento de analisis de fluido lagrimal segun la reivindicacion 14 o 15, en el que la etapa (903) de analisis 15 comprende un analisis de osmolaridad y/o un analisis de IgE y/o un analisis proteomico.
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