ES2569053T3 - Nuevos compuestos disubstituidos de la 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-diona útiles en el tratamiento de patologías mediadas por quimioquinas - Google Patents

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Jerôme AUBERT
Jean-Guy Boiteau
Laurence Clary
Patricia Rossio
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Abstract

Compuesto disubstituido de la 3,4-diamino--3-ciclobuteno-1,2-diona que responde a la fórmula general (I) siguiente o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un metilo; R2 representa un anillo de cinco átomos seleccionado entre las estructuras (1), (2), (3) y (4) siguientes:**Fórmula** en las cuales R5, R7a, X y X' tienen el significado que se dará más adelante; R3 representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre el grupo constituido por los anillos que responden a las fórmulas (a) a (o) siguientes:**Fórmula** en las cuales R7, R7a, Y y Z tienen el significado que se dará más adelante, precisando que los anillos (a) a (o) pueden eventualmente llevar varios grupos R7, idénticos o diferentes, siendo el número total de tales grupos R7 como máximo igual al número de átomos substituibles del anillo; R4 representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre el grupo constituido por los anillos que responden a las fórmulas (p) a (z) y (aa) a (ak) siguientes:**Fórmula** en las cuales R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 y R15 tienen el significado que se dará más adelante; R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquilo fluorado o perfluorado de 1 a 5 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical -COOtBu o un radical -COOBn; R7 representa un halógeno, un radical -R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 o -CO2R16; R7a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical -OH, un radical -SH, -CONHOR16, -CONR16OH, -NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo; R9, R10, R11 y R12 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alcoxi, -CF3,-OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17,-CONR16R17, -COR16 o -CO2R16; o también, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto en un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre el grupo constituido por los anillos que responden a las fórmulas (p) a (z) y (aa) a (ak) anteriores, entonces pueden formar conjuntamente, con la unión que los reúne, un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R13 y R14 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, -CF3, -OCF3,-OH, -SH, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NHSO2NR16R17, -NR16R17,-NR16CONR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17, -CONR16R17, -COR16 o -CO2R16; R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R16 y R17 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, un grupo -CH2COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o también, cuando R16 y R17 son llevados por un mismo átomo de nitrógeno, éstos forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que lleva eventualmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno, además del átomo de nitrógeno común por el cual son llevados, pudiendo dicho heterociclo estar substituido por un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; X y X', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R6; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R15, y Z representa un átomo de carbono o de nitrógeno.

Description

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en las cuales R5, R7a, X y X’ tienen el significado que se dará más adelante; R3 representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre el grupo constituido por los anillos que responden a las fórmulas (a), (b) y (d) siguientes:
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10 en las cuales R7, R7a, Y y Z tienen el significado que se dará más adelante, precisándose que los anillos (a), (b) y (d) pueden eventualmente llevar varios grupos R7, idénticos o diferentes, siendo el número total de tales grupos R7 como máximo igual al número de átomos substituibles del anillo; R4 representa un anillo aromático o heteroaromático seleccionado entre el grupo constituido por los anillos que responden a las fórmulas (p), (q), (t), (z), (ad), (ag) y (ah) siguientes:
15
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20 en las cuales R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R15 tienen el significado que se dará más adelante; R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquilo fluorado o perfluorado de 1 a 5 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical -COOtBu o un radical -COOBn; R7 representa un halógeno, un radical R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16,
25 -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 o -CO2R16; R7a representa un hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH,-NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
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en la cual R8, R9, R10, R11 y R12 tienen el significado que se dará más adelante; R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un radical alquilo fluorado o perfluorado de 1 a 5 átomos de carbono; R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical -COOtBu o un radical -COOBn; R7 representa un átomo de halógeno, un radical R16, -CF3, -COR16, -OR16, -NR16R17, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -CONR16R17, -NR16CO2R17 o -CO2R16; R8 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SH, -CONHOR16, -CONR16OH,-NR16R17, -SO3H, -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo; R9, R10, R11 y R12 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alcoxi,-CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17,-CONR16R17, -COR16 o -CO2R16,
o también, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto en el anillo aromático (t), éstos pueden formar conjuntamente, con la unión que los reúne, un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R16 y R17 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, un grupo -CH2COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
o también, cuando R16 y R17 son llevados por un mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que lleva eventualmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno, además del átomo de nitrógeno común por el cual son llevados, pudiendo dicho heterociclo estar substituido por un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R6; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R15, y Z representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno.
Entre los compuestos más particularmente preferidos, se pueden citar, por ejemplo, los seleccionados entre la lista que comprende:
1/-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida 2/-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida 3/-(S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo 4/-(S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de isopropilo 5/-(S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de etilo 6/-(R)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo 7/-(S)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo 8/-2-hidroxi-N-metil-3-(2-{[(S)-(5-metilfuran-2-il)tetrahidrotiofen-2-ilmetil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-N(2,2,2-trifluoroetil)benzamida 9/-{[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]metilamino}acetato de metilo 10/-6-cloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)bencenosulfonamida
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Etapa 9:
2-Hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida (diastereoisómeros 1 y 2)
Se añadieron 1,82 g (9,3 mmol, 1,5 eq.) de C-(5-metilfuran-2-il)-C-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metilamina a 1,89 g (6,2 mmol, 1 eq.) de 3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida solubilizados en caliente en 100 ml de metanol. Se calentó el medio de reacción a 60°C durante 3 horas y media. Se evaporó el metanol y se cromatografió el residuo en gel de sílice (columna puriFlash IR50SI-200G, spot II) eluido con diclorometano/metanol (gradiente). Diastereoisómero 1. Se obtuvo 1,00 g de 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(2-metiltetrahidrofuran-2il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzamida en forma de un sólido beis (Tf = 127-129°C). LC/MS: 98,41% [453]. RMN 1H (DMSO, 400 MHz)_: 1,22 (s, 3H); 1,57-1,62 (m, 1H); 1,67-1,74 (m, 1H); 1,82-1,89 (m, 1H); 1,95-1,99 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,94 (s, 6H); 3,6 (c, J = 6,7 Hz, 1H); 3,8 (c, J = 7,5 Hz, 1H); 5,3 (d, J = 10 Hz, 1H); 6,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 3,0 Hz, 1H); 6,87 (m, 2H); 7,76 (dd, J = 6,7 Hz, 1H); 8,93 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 9,56 (s, 1H); 9,92 (s, 1H). Diastereoisómero 2. Se obtuvieron 1,03 g de 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(2-metiltetrahidrofuran-2il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzamida. (Tf = 127-129°C), LC/MS: 97,76% [453]. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz)_: 1,16 (s, 3H); 1,65-1,70 (m, 1H); 1,84-1,98 (m, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,94 (s, 6H); 3,763,80 (m, 2H); 5,3 (d, J = 9,9 Hz, 1H); 6,06 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 6,85-6,91 (m, 2H); 7,75 (dd, J = 6,9 Hz, 1H); 8,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 9,54 (s, 1H); 9,95 (s, 1H).
2-Hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida (enantiómeros 1 y 2 del diastereoisómero 2)
Se efectuó la separación del diastereoisómero 2 en los enantiómeros 1 y 2 en la columna quiral CHIRALCELR OD-H 5 m -250 x 4,6 mm; fase móvil: dióxido de carbono/metanol (80/20), caudal de 120 ml/min.
Enantiómero 1 del diastereoisómero 2: tiempo de retención a 3,91 min Enantiómero 2 del diastereoisómero 2: tiempo de retención a 5,08 min
Ejemplo 2:
Preparación del 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida
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Etapa 1:
Metoximetiltetrahidrotiofeno-2-carboxilamida
A una solución de 46,0 g (0,35 mol; 1,0 eq.) de ácido tetrahidrotiofeno-2-carboxílico (comercial) en 200 ml de diclorometano, se le añadieron gota a gota 32,0 ml (0,44 mol; 1,27 eq.) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente en 15 minutos. Se agitó el medio de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que ya no hubo desprendimiento gaseoso. Se evaporaron el diclorometano y el exceso de cloruro de tionilo a vacío y se coevaporó el residuo tres veces con 100 ml de tolueno. Se solubilizó el cloruro de ácido obtenido en 200 ml de diclorometano y se añadieron 37,34 g (0,38 mol; 1,1 eq.) de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. Se enfrió el medio de reacción a -10°C y se añadió una mezcla de 116 ml (0,84 mol; 2,4 eq.) de trietilamina en 100 ml de diclorometano gota a gota en una hora (manteniendo la temperatura por debajo de 5°C). Tras la adición, se agitó el medio de reacción a temperatura ambiente durante una hora y se lavó después con 250 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con 200 ml de una
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Etapa 9:
2-Hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida (diastereoisómero 1)
5 Se agitó una mezcla de 694 mg (2,28 mmol; 1,0 eq.) de 3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-N,Ndimetilbenzamida y de 540 mg (2,74 mmol; 1,2 eq.) de C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómero 1) en solución en 20 ml de metanol a temperatura ambiente durante 4 días. Se filtró el material insoluble y se secó a vacío a 50°C. Se obtuvieron 560 mg de 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)
10 (tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzamida (diastereoisómero 1). Rendimiento = 54%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,63-1,68 (m, 1H), 1,88-1,92 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,94 (s, 6H), 3,97 (c, J = 6,6 Hz, 1H), 5,41 (c, J = 6,8-2,7 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 0,9-3,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 2,6-7,0 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,94 (s, 1H).
15 2-Hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida (diastereoisómero 2)
Se agitó una mezcla de 1,29 g (4,22 mmol; 1,0 eq.) de 3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-N,N
20 dimetilbenzamida y de 1,0 g (5,07 mmol; 1,2 eq.) de C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómero 2) en solución en 40 ml de metanol a temperatura ambiente durante 2 días y medio. Se filtró el material insoluble y se secó a vacío a 45°C. Se obtuvieron 1,48 g de 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzamida (diastereoisómero 2). Rendimiento = 77%.
25 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,82-1,86 (m, 2H), 1,90-1,93 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,75-2,84 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 3,86 (m, 1H), 5,2 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 1,0-3,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,84-6,90 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 2,3-7,2 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,94 (s, 1H).
2-Hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-130 enilamino)benzamida (enantiómeros 1 y 2)
La separación del diastereoisómero 1 en enantiómeros fue efectuada en la columna quiral CHIRALPACKR IC m, fase móvil: dióxido de carbono/etanol (100/0,5), caudal de 120 ml/min.
35 Enantiómero 1 del diastereoisómero 1: tiempo de retención a 6,1 min Enantiómero 2 del diastereoisómero 1: tiempo de retención a 8,0 min
2-Hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida (enantiómeros 1 y 2)
40 Se efectuó la separación del diastereoisómero 2 en enantiómeros en la columna quiral CHIRALPACKRADH 5 m, fase móvil: heptano/etanol (60/40), caudal de 42,5 ml/min.
Enantiómero 1 del diastereoisómero 2: tiempo de retención a 3,6 min 45 Enantiómero 2 del diastereoisómero 2: tiempo de retención a 4,7 min
Ejemplo 3
Preparación del (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-150 enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo
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Etapa 8:
(S)-1-[2-Fluoro-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de isopropilo
5 A una solución de 1,87 g (0,08 mol; 1,0 eq.) de (S)-1-(3-amino-2-fluorobenzoil)pirrolidino-2-carboxilato de isopropilo en 45 ml de metanol, se le añadieron 1,80 g (0,01 mol; 2,0 eq.) de 3,4-dimetoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona. Se agitó el medio de reacción a temperatura ambiente durante 24 h. Se evaporó el solvente y se cromatografió el residuo en gel de sílice (columna preempaquetada de 200 g, eluyente heptano/acetato de etilo 20/80 y luego 0/100). Se obtuvieron 1,32 g de (S)-1-[2-fluoro-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de isopropilo en
10 forma de un sólido amorfo amarillo claro. Rendimiento = 51%.
Etapa 9:
(S)-1-[2-Fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-115 enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de isopropilo
Se calentó una mezcla de 600 mg (1,48 mmol; 1,0 eq.) de (S)-1-[2-fluoro-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de isopropilo y de 350 mg (1,78 mmol; 1,2 eq.) de C-(5-metilfuran-2-il)-C(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómero 2) en solución en 25 ml de metanol a 60°C durante 18 horas. Se
20 evaporó el medio de reacción y se cromatografió el residuo en gel de sílice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (75/25). Se cristalizó la pasta obtenida con éter etílico, se filtró y se secó a vacío à 40°C. Se obtuvieron 575 mg de (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de isopropilo en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 67%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 0,89 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,19-1,23 (m, 4H), 1,81-2,07 (m, 7H), 2,26 (s, 3H), 2,29
25 (m, 1H), 2,75-2,83 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,88-3,90 (m, 1H), 4,42-4,45 (m, 1H), 4,92-4,95 (m, 1H), 5,17 (t, 1H), 6,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (t, 1H), 8,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H).
Ejemplo 5
30 Preparación del (S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de etilo
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35 Etapas 1 a 5:
De manera análoga al Ejemplo 2 (etapas 1 a 5), se preparó C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómero 2). 40 Etapas 6 a 9:
De manera análoga al Ejemplo 2 (etapas 6 a 9), y a partir del clorhidrato del éster etílico de L-prolina, se preparó (S)1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzoil]pirrolidino45 2-carboxilato de etilo. Rendimiento = 30%.
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Etapa 9:
(R)-1-[2-Hidroxi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo
5 Se calentó una mezcla de 463 mg (1,24 mmol, 1 eq.) de (R)-1-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo y de 293 mg (1,48 mmol, 1,2 eq.) de C-[(R)-C-(5-metilfuran-2-il)C-tetrahidrotiofen-2-il]metilamina (diastereoisómero 2) en solución en 15 ml de metanol a 50°C durante 14 horas. Se evaporó el medio de reacción y se cromatografió el residuo en gel de sílice HP (columna puriFlash PF-15SI/40G,
10 puriFlash) eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (gradiente). Se obtuvieron 538 mg de (R)-1-[2-hidroxi-3-(2{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 81%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,82-1,99 (m, 5H), 2,03-2,05 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,75-2,84 (m, 2H), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,84-3,88 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,53 (m, 1H), 5,19 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 1,0-3,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J =
15 3,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H).
Ejemplo 7
20 Preparación del (S)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo
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25 Etapas 1 a 5:
De manera análoga al Ejemplo 2 (etapas 1 a 5), se preparó C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómeros 1 y 2).
30 Etapas 6 a 9:
De manera análoga al Ejemplo 6 (etapas 6 a 9), y a partir del clorhidrato del éster metílico de L-prolina y de C-(5metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómero 2), se preparó (S)-1-2-hidroxi-3-(2-{[(5metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de
35 metilo. Rendimiento = 11%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,84-1,93 (m, 4H), 2,01-2,04 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,29-2,33 (m, 1H), 2,79-2,82 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,95-3,97 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H).
40 Etapas 6 a 9:
De manera análoga al Ejemplo 6 (etapas 6 a 9), y a partir del clorhidrato del éster metílico de L-prolina y de C-(5metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómero 1), se preparó (S)-1[2-hidroxi-3-(2-{[(5
45 metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo. Rendimiento = 7%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,64-1,68 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 4H), 2,03-2,06 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,76-2,81 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,61-3,64 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,18 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,77 (d, J = 9,6
50 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H).
Ejemplo 8
Preparación de la 2-hidroxi-N-metil-3-(2-{[(S)-(5-metilfuran-2-il)tetrahidrotiofen-2-ilmetil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
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Etapas 1 a 5:
10 De manera análoga al Ejemplo 2 (etapas 1 a 5), se preparó C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómeros 1 y 2).
Etapas 6 a 9:
15 De manera análoga al Ejemplo 6 (etapas 6 a 9), y a partir del clorhidrato de metil-(2,2,2-trifluoroetil)amina y de C-(5metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómero 2), se preparó 2-hidroxi-N-metil-3-(2-{[(S)-(5metilfuran-2-il)tetrahidrotiofen-2-ilmetil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida. Rendimiento = 8%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,83 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,96 (s, 2H),
20 3,08 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 5,20 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,79 (s, 1H).
Etapas 6 a 9:
25 De manera análoga al Ejemplo 6 (etapas 6 a 9), y a partir del clorhidrato de metil(2,2,2-trifluoroetil)amina y de C-(5metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2-il)metilamina (diastereoisómero 1), se preparó (S)-1-[2-hidroxi-3-(2-[{(5metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo. Rendimiento = 10%.
30 RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,65 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 5,41 (dd, J = 6,7 Hz, 9,4 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
35 Ejemplo 9
Preparación del {[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]metilamino}acetato de metilo
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imagen27
Etapa 2:
Dimetilamida del ácido 2-terc-butil-6-clorobenzooxazol-7-sulfónico
5 Se añadieron 12,9 ml (93 mmol; 3,0 eq.) de trietilamina y 93 ml de dimetilamina 2M en tetrahidrofurano gota a gota a una solución de 9,55 g (31 mmol; 1,0 eq.) de cloruro de 2-terc-butil-6-clorobenzoxazol-7-sulfonilo en 200 ml de tetrahidrofurano enfriado a 0°C. Se agitó el medio de reacción a 0°C durante 3 horas y se trató después con agua. Se extrajo el medio de reacción con acetato de etilo. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se obtuvieron 9,12 g de dimetilamida del ácido 2
10 terc-butil-6-clorobenzooxazol-7-sulfónico en forma de un sólido beis. Rendimiento = 93%.
Etapa 3:
3-Amino-6-cloro-2-hidroxi-N,N-dimetilbencenosulfonamida
15 Se añadieron 11 ml (205 mmol; 1,20 V) de ácido sulfúrico y 11 ml de agua gota a gota a una solución de 9,12 g (28,8 mmol; 1,0 eq.) de dimetilamida del ácido 2-terc-butil-6-clorobenzooxazol-7-sulfónico en 41 ml de 1,4-dioxano. Se calentó el medio de reacción a reflujo durante 6 horas y media. Se concentró el medio de reacción y se añadieron 440 ml de sosa 1N (pH a 8). Se extrajo la solución con acetato de etilo. Se juntaron las fases orgánicas, se secaron
20 sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se obtuvieron 6,94 g de 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-N,Ndimetilbencenosulfonamida en forma de un sólido marrón. Rendimiento = 96%.
Etapa 4:
25 6-Cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbencenosulfonamida
Se agitó una mezcla de 6,94 g (27,7 mmol; 1,0 eq.) de 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-N,N-dimetilbencenosulfonamida y de 9,42 g (55,4 mmol; 2,0 eq.) de 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona en 70 ml de etanol a temperatura ambiente durante 2 horas (4% de producto formado). Se calentó el medio de reacción a 50°C durante 5 días. Se filtró el
30 material insoluble y se secó a vacío a 45°C. Se obtuvieron 7,67 g de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-1enilamino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbencenosulfonamida en forma de un sólido amarillo. Rendimiento = 73%.
Etapa 5:
35 (-)-6-Cloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)bencenosulfonamida
Se calentó una mezcla de 500 mg (1,33 mmol; 1,0 eq.) de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-2-hidroxiN,N-dimetilbencenosulfonamida y de 316 mg (1,60 mmol; 1,2 eq.) de (-)-C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2
40 il)metilamina en solución en 20 ml de metanol a 50°C durante 16 horas. Se filtró el material insoluble, se lavó con un poco de metanol y se secó a vacío a 45°C. Se obtuvieron 615 mg de (-)-6-cloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)bencenosulfonamida (diastereoisómero 1) en forma de un sólido blanco roto. Rendimiento = 88%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,81-1,98 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,17
45 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 6,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 8,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,84 (d, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
Etapa 5 bis:
50 (+)-6-Cloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)bencenosulfonamida
Se calentó una mezcla de 500 mg (1,33 mmol; 1,0 eq.) de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-2-hidroxiN,N-dimetilbencenosulfonamida y de 316 mg (1,60 mmol; 1,2 eq.) de (+)-C-(5-metilfuran-2-il)-C-(tetrahidrotiofen-2
55 il)metilamina en solución en 20 ml de metanol a 50°C durante 16 horas. Se filtró el material insoluble, se lavó con un poco de metanol y se secó a vacío a 45°C. Se obtuvieron 595 mg de (+)-6-cloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)bencenosulfonamida (diastereoisómero 2) en forma de un sólido blanco roto. Rendimiento = 85%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,81-1,98 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,17
60 (m, 2H), 3,84-3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 6,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 8,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,84 (d, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
Ejemplo 11
Preparación de la 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(R)-(5-metilfuran-2-il)tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-3,4-dioxociclobut1-enilamino)benzamida
imagen28
10 Etapa 1:
(R)-Tetrahidrofuran-2-metoximetilcarboxamida
A una solución de 10,0 g (86,1 mmol; 1,0 eq.) de ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico en 50 ml de diclorometano, se le
15 añadieron gota a gota 8,0 ml (110,1 mmol; 1,28 eq.) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente en 15 minutos. Se agitó el medio de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas hasta que ya no hubo desprendimiento gaseoso. Se evaporaron el diclorometano y el exceso de cloruro de tionilo a vacío y se coevaporó el residuo tres veces con 50 ml de diclorometano. Se solubilizó el cloruro de ácido obtenido en 50 ml de diclorometano y se añadieron 9,24 g (94,7 mmol; 1,10 eq.) de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina. Se enfrió el medio de reacción a 0°C y se añadió
20 una mezcla de 27,5 ml (207,0 mol; 2,40 eq.) de trietilamina en 50 ml de diclorometano gota a gota en 90 minutos (manteniendo la temperatura por debajo de 5°C). Tras la adición, se agitó el medio de reacción a temperatura ambiente durante una hora y se lavó después con 250 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M. Se extrajo la fase acuosa con 50 ml de diclorometano. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con 50 ml de una solución acuosa de hidrógeno fosfato de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
25 evaporaron. Se obtuvieron 8,5 g de (R)-tetrahidrofuran-2-metoximetilcarboxamida en forma de un aceite. Rendimiento = 62%.
Etapa 2:
30 (5-Metilfuran-2-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona
Se añadieron 87 ml (215,6 mmol; 1,50 eq.) de n-butillitio 2,5 M en hexano gota a gota a una solución de 19,5 ml (215,6 mmol; 1,50 eq.) de 2-metilfurano en 550 ml de tetrahidrofurano enfriada a -78°C. Se dejó que la mezcla subiera a temperatura ambiente durante 2 horas y se enfrió después a -78°C. Se añadió una solución de 22,88 g 35 (143,7 mmol; 1,00 eq.) de (R)-tetrahidrofuran-2-metoximetilcarboxamida en 200 ml de tetrahidrofurano y se dejó la mezcla de reacción a 0°C durante 2 horas. Se diluyó el medio de reacción con 200 ml de acetato de etilo y se lavó después con 300 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se separó la fase acuosa y se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. Se filtró el aceite marrón obtenido sobre
40 sílice (eluyente: Heptano/Acetato de etilo 90/10). Se obtuvieron 17,72 g de (5-metilfuran-2-il)-(R)-tetrahidrofuran-2ilmetanona. Rendimiento = 68%.
Etapa 3:
45 (5-Metilfuran-2-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol
Se añadieron 2,27 g (59,9 mmol; 1,20 eq.) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones a una solución de 9,00 g (49,9 mmol; 1,0 eq.) de (5-metilfuran-2-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanona en 100 ml de tetrahidrofurano enfriada a 0°C. Se agitó el medio de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió el medio de reacción en 200
50 ml de acetato de etilo y se añadieron luego 100 ml de agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se juntaron después las fases orgánicas, se lavaron con una solución de cloruro de sodio saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. Se obtuvieron 8,10 g de (5-metilfuran-2-il)-(R)tetrahidrofuran-2-ilmetanol. Rendimiento = 92%.
Etapa 4:
2-((R)-Azidotetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-metilfurano
5 A una solución de 8,40 g (46,1 mmol; 1,0 eq.) de (5-metilfuran-2-il)-(R)-tetrahidrofuran-2-ilmetanol en 300 ml de tolueno enfriada a 0°C, se la añadieron 11,9 ml (55,3 mmol; 1,2 eq.) de azida difenilfosforílica y luego 8,3 ml (55,3 mmol; 1,2 eq.) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno gota a gota. Se dejó que la mezcla volviera a temperatura ambiente suavemente y se agitó luego durante 24 horas. Se trató el medio de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se juntaron las fases orgánicas, se lavaron con una solución de dihidrógeno fosfato de sodio 1M, se
10 secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografió el residuo en gel de sílice (columna puriFlash IR-50SI/300G, puriFlash) eluyendo con heptano/acetato de etilo (90/10). Se obtuvieron 6,0 g de 2-((R)-azidotetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-metilfurano (mezcla de los 2 diastereoisómeros). Rendimiento = 63%.
Etapa 5:
15 C[(R)-C-(5-Metilfuran-2-il)-C-tetrahidrofuran-2-il]metilamina
Se agitó una solución de 6,00 g (29,0 mmol; 1,0 eq.) de 2-((R)-azidotetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-metilfurano en 250 ml de metanol y en presencia de 600 mg (10% en masa) de Pd/C al 10% a temperatura ambiente y a presión
20 atmosférica de hidrógeno durante 5 días. Se filtró el medio de reacción sobre celite y se evaporó el filtrado. Se cromatografió el residuo en gel de sílice (columna puriFlash IR-50SI-STD/300G, puriFlash) eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (gradiente). Se obtuvieron 4,6 g de C-[(R)-C-(5-metilfuran-2-il)-C-tetrahidrofuran-2il]metilamina (mezcla de los 2 diastereoisómeros). Rendimiento = 70%.
25 Etapa 6:
2-Hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(R)-(5-metilfuran-2-il)tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-3,4-dioxociclobut-1
enilamino)benzamida
30 Se agitó una mezcla de 4,5 g (14,7 mmol; 1,0 eq.) de 3-(2-etoxi-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-N,Ndimetilbenzamida y de 2,7 g (14,7 mmol; 1,0 eq.) de C-[(R)-C-(5-metilfuran-2-il)-C-tetrahidrofuran-2-il]metilamina en solución en 100 ml de metanol a 50°C durante una noche. Se evaporó el medio de reacción y se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: Diclorometano/Acetato de etilo 70/30) y se recristalizó en una mezcla Heptano/Diclorometano (75/25). Se obtuvieron 5,6 g de 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(R)-(5-metilfuran-2
35 il)tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzamida. Rendimiento = 54%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,80 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 1H), 1,88-2,02 m, 1H), 2,27 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,24-4,26 (m, 1H), 5,32 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1H), 6,06 (dd, J1 = 1,0 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,84 (m, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
40 Ejemplo 12
Preparación de la 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(S)-(5-metilfuran-2-il)tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-3,4-dioxociclobut1-enilamino)benzamida
imagen29
45
De manera análoga al Ejemplo 11 (etapas 1 a 6), se preparó 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(S)-(5-metilfuran-2il)tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)benzamida: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz)_: 1,50-1,80 (m, 2H); 1,84 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 2,27 (s, 3H); 2,93 (s, 6H); 3,60-3,80
50 (m, 2H); 4,24 (m, 1H); 5,20-5,40 (m, 1H); 6,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H); 7,77 (m, 1H); 8,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,97 (s, 1H).
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diona en forma de un sólido amarillo vivo. Rendimiento = 61%. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1,81-1,85 (m, 1H); 1,90-1,93 (m, 1H); 1,99-2,09 (m,2H); 2,26 (s,3H); 2,41 (s,3H); 2,68 (se, 4H); 2,74-2,84 (m, 2H); 3,36 (se, 4H); 3,83-3,88 (m, 1H); 5,19 (t, j=9,6Hz, 1H); 6,06 (m, 1H); 6,29 (m, 1H); 6,80 (se,1H); 7,90 ( d, j=8,6Hz, 1H); 8,91 ( d, j=9,6Hz, 1H); 9,48 (s, 1H); 10,00 (se, 1H).
5
Pruebas biológicas
Ejemplo 23: Afinidad in vitro
10 Se determinó la afinidad in vitro de los compuestos de la presente invención para los receptores CXCR1 y CXCR2 con una prueba funcional de tipo reclutamiento de la -arrestina tras activación del receptor. Se ha demostrado que la activación por CXCL8 del receptor CXCR2 en las células de la línea PathHunter HEK293-CXCR2 o del receptor CXCR1 en las células de la línea U2OS h CXCR1 -arrestina conduce al reclutamiento de la -arrestina (Richardson, R. M., R. J. Marjoram, L. S. Barak, R. Snyderman. 2003. Role of the cytoplasmic tails of
15 CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, activation, and regulation. J. Immunol. 170: 2904-2911). Para evaluar la interacción directa del receptor CXCR2 o CXCR1 con la -arrestina 2, se utilizó una prueba de reclutamiento de -arrestina 2 para CXCR2 o CXCR1 basada en la complementación de la enzima -galactosidasa (Olson KR, Eglen RM. Beta galactosidase complementation: a cell-based luminescent assay platform for drug discovery. Assay Drug Dev Technol. 2007 Feb; 5(1); 137-44), tal como establece DiscoveRx Corporation. La
20 estimulación de estas dos líneas celulares con CXCL8 (10 nM) induce el reclutamiento de la -arrestina 2, como indica un aumento significativo del factor de inducción. Todos los antagonistas CXCR2 fueron estudiados de forma dosis-dependiente y se determinó la concentración correspondiente al 50% de inhibición de la respuesta (CI50 = concentración de inhibición a la mitad).
25 Prueba de reclutamiento de la -arrestina: se sembraron las células « PathHunter HEK293-CXCR2 » o « U2OS hCXCR1 -arrestina » (DiscoveRx Corporation) una noche a razón de 10.000 células/pocillo (formato de 384 pocillos) en 20 l de medio Opti MEM I. Se realizó una preincubación con el antagonista o el vehículo de 30 min. a 37° C y con un 5% de CO2, seguida de 60 minutos de estimulación con CXCL8 a 37° C y con un 5% de CO2. Se pusieron luego las células a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió el reactivo de detección
30 PathHunter (DiscoveRx Corporation). Tras una incubación de 60 min. a temperatura ambiente, se midió la galactosidasa inducida por la luminiscencia durante la interacción -arrestina-CXCR2 para 0,3 s en un Envision 2102 Multilabel Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences). Se analizaron los datos mediante un procedimiento de curva no lineal utilizando el programa de explotación XLFit4 (IDBS) y se determinaron las CI50.
Compuesto Nº ejemplo
CXCR1 (CI50; nM CXCR2 (CI50; nM)
1 (Enantiómero 2 del diastereoisómero 2)
244 53
1 (Diastereoisómero 1)
2075 89
1 (Diastereoisómero 2)
819 94
1 (Enantiómero 1 del diastereoisómero 2)
9999* 9999*
2 (Enantiómero 1 del diastereoisómero 2)
77 15
2 (diastereoisómero 2)
44 35
2 (Enantiómero 2 del diastereoisómero 1)
692 56
2 (Enantiómero 2 del diastereoisómero 2)
1564 134
2 (diastereoisómero 1)
661 135
2 (Enantiómero 1 del diastereoisómero 1)
4554 273
3 (Enantiómero 1)
552 195
3 (Mezcla de enantiómeros 1 et 2)
812 221
3 (Enantiómero 2)
8907 982
4
1892 109
5
711 106
6
108 30
7 (diastereoisómero 2)
171 37
7 (diastereoisómero 1)
859 86
8 (diastereoisómero 2)
85 47
8 (diastereoisómero 1)
508 115
9 (diastereoisómero 2)
89 80
9 (diastereoisómero 1)
580 153
10 (diastereoisómero 1)
20 16
10 (diastereoisómero 2)
1096 272
11
1322 176
12
483 83
13
1148 170
14 (diastereoisómero 2)
9999* 1253
14 (diastereoisómero 1)
9999* 9999*
15
3808 294
16
652 23
17
384 44
18
36 15
19
42 20
20
43 21
21
113 69
22
30 17
*: 9999 significa no activo
Ejemplo 24: Polifarmacología: « perfil de receptores »
Medición del flujo de calcio sobre las células: Se realizaron los experimentos en la plataforma FLIPR TETRA® de
5 Molecular Devices. Tras una lectura del nivel basal, se añadieron los compuestos a las células que expresan el receptor de las quimioquinas de interés y se leyó la actividad agonista a 10 segundos. Tras una incubación adicional de 10 minutos, se activaron las células, con una concentración equivalente a la CA80, mediante un agonista de referencia con el fin de detectar si este compuesto presenta una actividad antagonista. Se estableció cada línea celular que expresa un receptor de las quimioquinas en base a la célula Chem-1 que
10 expresa de manera estable la forma recombinante del receptor de las quimioquinas, así como una proteína G asociada, con el fin de acoplar el receptor a la ruta de señalización del calcio. Se analizaron 21 receptores pertenecientes a la familia de los receptores de las quimioquinas (CCRs y CXCRs). Todos los antagonistas CXCR2 fueron estudiados de manera dosis-dependiente y se determinó la concentración correspondiente al 50% de inhibición de la respuesta (CI50).
15 Se hizo el perfil de los compuestos que responden a la fórmula general (I), así como del compuesto de Schering SCH-527123, en un panel de 20 receptores de las quimioquinas. Se ve al realizar este perfil que los compuestos que responden a la fórmula general (I) presentan una polifarmacología. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 (Enantiómero 2 del diastereoisómero 2) inhibe los receptores CCR4, CCR6, CCR7 y CXCR3 con valores de CI50
20 respectivos de 410 nM, 2,0 nM, 8,7 M y 1,3 nM. El compuesto del ejemplo 2 (diastereoisómero 2) inhibe los receptores CCR4, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR3 y FPR1 con CI50 respectivas de 52 nM, 4,4 nM, 1,5 M, 620 nM, 1,7 M y 6,5 M. El compuesto de Schering SCH-527123 fue inactivo o muy poco activo sobre el conjunto de estos receptores. También ha sido extremadamente interesante observar la fuerte actividad del compuesto del ejemplo 1
25 (Enantiómero 2 del diastereoisómero 2) y del compuesto del ejemplo 2 (diastereoisómero 2) sobre CXCR3 y CCR6.
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Claims (6)

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    -OCOR16, -NHSO2R16, -SO2NR16R17, -NHCOR16, -CONR16R17, -NR16CO2R17, -NHSO2NR16R17, -CO2R16, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo o tetrazolilo; R9, R10, R11 y R12 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo, alcoxi,-CF3, -OCF3, -OH, -NO2, -CN, -SO2R16, -SO2NR16R17, -NR16COR17, -NR16CO2R17,-CONR16R17, -COR16 o -CO2R16,
    o también, cuando dos de los radicales R9, R10, R11 y R12 se encuentran en posición orto en el anillo aromático (t), éstos pueden formar conjuntamente, con la unión que los reúne, un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R15 representa un átomo de hidrógeno, un radical -OH, -SO2R16, -COR16, -CO2R16, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R16 y R17 son idénticos o diferentes y son independientemente seleccionados entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilo, alquilo fluorado de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, un grupo -CH2COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono,
    o también, cuando R16 y R17 son llevados por un mismo átomo de nitrógeno, forman un heterociclo que tiene entre 3 y 7 eslabones y que lleva eventualmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno, además del átomo de nitrógeno común por el cual son llevados, pudiendo dicho heterociclo estar substituido por un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo -COOR18 en el cual R18 representa un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R6; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno substituido por un radical R15, y Z representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno.
  2. 4.
    Composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto según la reivindicación 1 en asociación con un solvente o un soporte farmacéuticamente aceptable.
  3. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1 o composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su utilización como medicamento.
  4. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1 o composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su utilización en el tratamiento de enfermedades mediadas por las -quimioquinas, seleccionadas entre las enfermedades del grupo consistente en las dermatosis neutrofílicas, seleccionadas entre la psoriasis, las dermatitis atópicas, el acné, la rosácea, el asma, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, las enfermedades respiratorias de los adultos, la artritis, las enfermedades intestinales inflamatorias, la enfermedad de Crohn, el rechazo de injertos, la mucoviscidosis y los cánceres cutáneos.
  5. 7.
    Compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 6 para su utilización en el tratamiento de enfermedades dermatológicas consistentes en las dermatosis neutrofílicas, seleccionadas entre la psoriasis, las dermatitis atópicas, el acné y la rosácea.
  6. 8.
    Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre la lista consistente en:
    1/-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(2-metiltetrahidrofuran-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida 2/-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzamida 3/-(S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo 4/-(S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de isopropilo 5/-(S)-1-[2-fluoro-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de etilo 6/-(R)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo 7/-(S)-1-[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo 8/-2-hidroxi-N-metil-3-(2-{[(S)-(5-metilfuran-2-il)tetrahidrotiofen-2-ilmetil]amino}-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-N(2,2,2-trifluoroetil)benzamida 9/-{[2-hidroxi-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)benzoil]metilamino}acetato de metilo 10/-6-cloro-2-hidroxi-N,N-dimetil-3-(2-{[(5-metilfuran-2-il)-(tetrahidrotiofen-2-il)metil]amino}-3,4-dioxociclobut-1enilamino)bencenosulfonamida
    43
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