ES2569123T3 - Infusión lenta de sulcardina y sus sales - Google Patents

Abstract

Composición compuesta por un principio activo que es 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)- bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de arritmia que comprende administrar a un sujeto dicha composición compuesta por un principio activo que es 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)-bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, comprendiendo la administración administrar por vía intravenosa dicha composición de manera sustancialmente uniforme a dicho sujeto, en la que se administra no más de aproximadamente 0,5 mg/kg de dicho principio activo a dicho sujeto por minuto, en la que dicho sujeto padece o está en riesgo de padecer una arritmia cardiaca.

Description

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DESCRIPCION

Infusion lenta de sulcardina y sus sales

Referencias cruzadas a solicitudes de patente relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional estadounidense numero 61/261.927, presentada el 17 de noviembre de 2009, cuyo contenido completo se incorpora al presente documento como referencia.

Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a composiciones que comprenden 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)- bencenosulfonamida (sulcardina) y sales farmaceuticamente aceptables de sulcardina, en el contexto del tratamiento de arritmias cardiacas.

Antecedentes de la invencion

A lo largo de esta divulgacion, se hace referencia a diversas publicaciones, patentes y memorias descriptivas de patentes publicadas mediante una cita identificativa.

La arritmia cardiaca, tambien conocida como “disritmia,” es una denominacion para un grupo de estados que se caracterizan por actividad electrica anomala en el corazon. Los ejemplos de arritmias incluyen extrasfstole ventricular, taquicardia ventricular, fibrilacion ventricular y taquiarritmia supraventricular tal como fibrilacion auricular. A modo de ejemplo, la fibrilacion auricular (FA) es una taquiarritmia supraventricular que se caracteriza por activacion auricular descoordinada con consiguiente deterioro de la funcion mecanica auricular. La FA persistente y/o cronica esta asociada con riesgo aumentado de acontecimientos tromboembolicos incluyendo IM y accidente cerebrovascular e insuficiencia cardiaca. Las teonas del mecanismo de FA implican dos procesos principales: aumento del automatismo en uno o varios focos de despolarizacion rapida y reentrada que implica uno o mas circuitos.

La FA es la arritmia mas comun que requiere atencion medica, con una prevalencia de casi el 1% en la poblacion adulta de EE. UU. (para 2020 se preven 9 millones basandose en los 6 millones en EE. UU. en 2006). Su prevalencia aumenta con la edad, de manera que el 8% de las personas >80 anos de edad tienen FA. Como los datos demograficos estadounidenses y europeos tienden hacia una poblacion de mayor edad, la FA se convertira en una enfermedad cardiovascular incluso mas prevalente. Se producen episodios recurrentes de FA en pacientes con un promedio del 50%/ano. Por consiguiente, la FA es una importante carga para el sistema sanitario, con un coste promedio en los Estados Unidos de 3600$ por caso por ano.

La FA esta asociada con smtomas que afectan adversamente a la calidad de vida incluyendo, por ejemplo, dificultad para respirar, molestia o dolor en el torax e intolerancia al ejercicio. Cuanto mas tiempo permanezca el paciente en FA mayor es el riesgo de formacion de trombos en las auriculas y por tanto mayor es el riesgo de accidente cerebrovascular tromboembolico, y por tanto mayor es la necesidad de terapia anticoagulante cronica. Se cree que un gran porcentaje de todos los casos de accidente cerebrovascular en los EE. UU. se derivan de FA persistente o cronica. Otros acontecimientos cardiacos graves que se producen con incidencia significativamente superior en pacientes con FA incluyen insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio (IM).

El tratamiento de la FA gira en torno a la cardioversion y el uso de anticoagulantes en casos persistentes y cronicos. La cardioversion de pacientes con FA sintomatica aguda o FA paroxfstica puede lograrse por medio del uso de farmacos antianitmicos (FAA) o cardioversion electrica para restablecer el ritmo sinusal (RS). Alternativamente, el medico puede elegir controlar simplemente la frecuencia usando farmacos que ralentizan la conduccion en el nodulo AV y por tanto controlar la frecuencia de respuesta ventricular en pacientes con FA.

Existe actualmente una gran controversia respecto a si el control del ritmo es superior al control de la frecuencia de los pacientes, aunque la mayona de los lfderes de opinion preferinan que sus pacientes estuvieran en RS y no tuvieran necesidad de anticoagulacion. Los estudios que evaluan la incidencia de secuelas cardiovasculares (CV) graves o muerte con cualquiera de los enfoques en este momento no son concluyentes. La cardioversion mediante desfibrilacion no es tarea facil, requiriendo sedar a los pacientes primero bajo el cuidado de un anestesista y esta asociada con una incidencia significativa de dolor muscular y quemaduras cutaneas. Los farmacos antiarntmicos se clasifican en varias clases farmacologicas basandose en el mecanismo de sus acciones. Existen cinco clases reconocidas de FAA:

Clase I: Bloqueantes de los canales de Na Clase II: Betabloqueantes Clase III: Bloqueantes de los canales de K Clase IV: Bloqueantes de los canales de Ca

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Clase V: Varios (adenosina, digoxina, etc.)

Desgraciadamente, en este momento, el desarrollo de nuevos farmacos anti-FA no ha aumentado la popularidad de la cardioversion farmacologica debido a las bajas tasas de eficacia, los riesgos de torsades de pointes (TdeP) inducidas por farmacos, taquicardia ventricular u otras arritmias graves asociadas con los agentes disponibles actualmente. La cardioversion farmacologica es todavfa menos eficaz que la cardioversion electrica y, por tanto, la desfibrilacion sigue siendo el pilar del tratamiento de la fibrilacion auricular aguda diffcil de tratar.

La mayona de los agentes comercializados, por ejemplo, propafenona, flecainida y ibutalida, conllevan el riesgo de inducir TdeP; por tanto, la mayona de estos agentes no se recomiendan para su uso en pacientes que padecen cualquiera de y que tienen historia de cualquiera de cardiopaffa isquemica, IM anterior y smdrome de QT prolongado. Varios de estos agentes, tales como sotalol, flecainida, propafenona y dronedarona, tambien presentan efectos negativos sobre la contractilidad del corazon, lo que les hace estar contraindicados para la insuficiencia cardiaca. El acontecimiento adverso grave mas comun es un efecto proanitmico, que habitualmente esta asociado con el bloqueo de los canales de potasio Ik codificados por el gen relacionado con eter-a-go-go humano (hERG), dando como resultado la prolongacion del intervalo qT y potencialmente arritmia ventricular TdeP mortal. En particular, los bloqueantes de canales de Na que carecen de actividad inhibidora sobre Ik tambien pueden ser altamente proanitmicos (flecainida) en asociacion con su capacidad para aumentar la duracion del potencial de accion, lo que conduce a sobrecarga de Ca de manera pronunciada e induce ritmos de reentrada.

Aunque agentes antiarntmicos tales como los bloqueantes de canales de Na (clase I), bloqueantes de canales de Ca (clase IV) y betabloqueantes (clase II), y la digoxina y la adenosina (clase V) tienen todos ellos alguna propiedad anti-FA, se prefieren los agentes antiarntmicos de clase III, que son todos inhibidores de los canales de K y, por reciente consenso de expertos medicos, bloqueantes de canales mixtos, para la indicacion anti-FA debido a su ventaja de seguridad percibida y a su potencia en arritmia auricular. La FA aguda recurrente, la FA persistente y la FA paroxfstica conducen finalmente al desarrollo de FA cronica, existiendo remodelacion electrica en el tejido auricular, una respuesta adaptativa en la que cambian las contribuciones relativas de diferentes canales ionicos expresados en la auricula. Esta alteracion en el trafico de los canales se manifiesta por el acortamiento de la duracion del potencial de accion (PA), con una contribucion relativamente mayor de la corriente ultrarrapida de potasio IKur, la corriente de salida transitoria de potasio Ito y la corriente de potasio activada por acetilcolina muscannica IKAch, asf como una influencia disminuida de la corriente de potasio de rectificacion tardfa, que tiene dos componentes: corriente de potasio (rapida [Ik] y lenta [Iks]) y la corriente de calcio. FA cronica no puede tratarse con intervencion medica y mantener el RS en estos pacientes es muy diffcil; lo que conduce a la afirmacion de que FA engendra FA.

Los FAA disponibles actualmente que tienen como diana canales de potasio tienden a bloquear las corrientes repolarizantes de fase 3 de Tate, Ik y Iks, lo que puede hacerlos menos eficaces durante la FA porque la fase 3 se acorta por la FA, aunque esta hipotesis no se ha demostrado con certeza. Los FAA disponibles actualmente tambien tienen como diana los mismos canales ionicos en el ventnculo, lo que puede prolongar el intervalo QT, dando como resultado riesgo aumentado de TdeP. Los FAA con selectividad por los canales espedficos auriculares (IKur, Ito, IKAch), que son mas activos tras la electrica remodelacion de la FA, podnan proporcionar control del ritmo eficaz con riesgo proanitmico ventricular mrnimo, aunque sea notificado regulacion por disminucion de al menos uno de estos canales selectivos auriculares, IKAch con FA persistente/cronica.

La sulcardina, 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)-bencenosulfonamida, y sus sales, tales como el sulfato de sulcardina, constituyen un grupo de nuevos agentes qrnmicos con actividad antianitmica potente. La sulcardina es un bloqueante de canales multi-ionicos (de Na, L-Ca y Ko rapidos y lentos) y representa lo que puede ser el unico ejemplo de una clase de antiarntmicos de sulfonamida sustituida. Las sales de sulcardina pueden usarse como agente inyectable intravenoso o como dosis orales para el tratamiento de arritmias, incluyendo taquiarritmia supraventricular, extrasfstoles ventriculares, taquicardia ventricular y fibrilacion ventricular. Lee y Lucchesi (2009) describen un uso de una dosificacion de 15 mg/kg de HBI-3000 que ha de administrarse por via intravenosa para invertir arritmias ventriculares polimorficas. La administracion de HBI-3000 tambien tuvo acciones antifibrilatorias favorables (Lee y Lucchesi (2009) “Antifibrillary actions of HBI-3000 in the conscious canine model of sudden cardiac death” FASEB J. LB376). Wang Wei et al. (2006) describen estudios electrofisiologicos usando sulfato de sulcardina (Wang Wei et al. (2006) “Electrophysiological characterization of a novel antiarrhythmic agent - sulcardine sulfate” Acta Pharmacologica Dinica Vol. 27, N.° Supl. 1, pagina 123). Lapointe et al. (2000) describen la aplicacion de quinidina para tratar arritmias cardiacas (Lapointe et al. (2000) “Continuous intravenous quinidine infusion for the treatment of atrial fibrillation or flutter: A case series” American Heart Journal, Vol. 139, N.° 1, paginas 114-121).

Ademas, las pruebas hasta la fecha sugieren que una ventaja de la sulcardina y sus sales es que carecen de actividad proarntmica significativa, tal como se demuestra en modelos de seguridad preclmicos rigurosos, incluyendo un modelo de perro consciente con muerte subita tras IM y el modelo validado de cuna ventricular de conejo. Adicionalmente, se ha mostrado que no aumentan el umbral de desfibrilacion, ni aumentan el riesgo de fallo de desfibrilacion en un modelo de perro tras IM, tal como se observo con flecainida. Partiendo de la base de estos datos, la sulcardina y sus sales, con su potencial proarntmico aparente muy bajo, podnan usarse potencialmente para tratar fibrilacion auricular aguda y recurrente en presencia de enfermedad cardiaca organica, smdrome de QR

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prolongado y arritmias ventriculares, incluyendo extras^stoles ventriculares (EV), taquicardia ventricular (TV), y fibrilacion ventricular (FV), en practicas de administracion o bien agudas o bien cronicas debido a su capacidad para formularse en formulaciones de dosificacion intravenosa y oral.

Sumario de la invencion

Se ha descubierto que la administracion intravenosa rapida o incluso por infusion a corto plazo de sulfato de sulcardina da como resultado hipotension diastolica y sistolica sistemica y que se supone que es una taquicardia compensatoria, un efecto hemodinamico no observado ni en modelos preclmicos ni en seres humanos con la administracion oral del agente, y que en perros este efecto hipotensor se debe en parte pero no en su totalidad a la liberacion de histamina. Esto se ilustro mediante experimentos en los que se mostro que la administracion de un antihistammico, difenhidramina, antes de la administracion i.v. de sulfato de sulcardina, podfa mitigar algunas de las manifestaciones cutaneas de la liberacion de histamina (sofocos y edema facial y en las orejas) pero solo inverria parcialmente la hipotension observada con la dosificacion. Otros modelos animales (primates, cerdos enanos) tambien muestran hipotension tras la administracion intravenosa de sulfato de sulcardina (datos no presentados) y lo hacen sin liberacion detectable de histamina en el torrente circulatorio, lo que apoya adicionalmente el hecho de que la hipotension producida por la administracion i.v. rapida de sulfato de sulcardina se produce en ausencia de reaccion alergica y esta asociada probablemente con el efecto del farmaco para bloquear los canales ionicos de Ca en el musculo liso vascular.

Por medio de un modelo de perro con muerte subita tras infarto de miocardio, se descubrio que la velocidad de infusion del farmaco era inversamente proporcional a esta respuesta hipotensora, y que velocidades de infusion mas lentas, en el intervalo de mas de 15 minutos impedfan la hipotension tras la dosificacion i.v. en el perro. Estos datos indican que los efectos secundarios estan relacionados con la alta concentracion plasmatica de sulfato de sulcardina observada en el periodo inmediato tras la administracion.

El objetivo de la terapia farmacologica para el tratamiento de la FA depende de si esta tratandose FA aguda o paroxfsmica, para inducir cardioversion rapida hasta un ritmo sinusal normal, o si se busca impedir recafda de FA con la administracion prolongada del farmaco. En la FA aguda o paroxfsmica en pacientes que no tienen historia de recafda frecuente, el objetivo es inducir de manera aguda la cardioversion farmacologica de un paciente que esta padeciendo actualmente un episodio de FA, normalmente con la administracion de una unica dosis de farmaco o con la administracion de un numero limitado de dosis. Alternativamente, la prevencion de episodios de FA recurrentes requiere el tratamiento profilactico cronico.

Se descubrio que, en el contexto del tratamiento de la FA aguda o paroxfsmica para inducir cardioversion inmediata, la eficacia de sulcardina y sus sales farmaceuticamente aceptables es una funcion de la concentracion plasmatica pico, que requiere el mantenimiento de un nivel plasmatico alto durante un periodo mmimo, por ejemplo, de minutos a menos de una hora en duracion, para dar tiempo para la cardioversion hasta un ritmo sinusal normal; tras ese tiempo, el paciente debe permanecer con ritmo sinusal normal sin necesidad de niveles plasmaticos terapeuticos continuados de farmaco, a menos que algun otro acontecimiento precipitante produzca una recafda futura de la arritmia. Estos tipos de pacientes que no tienen o solo tienen historia anterior limitada de episodios de FA tienen menor riesgo de recafda; por tanto, no esta indicada la terapia farmacologica continuada tras la cardioversion. Para la indicacion de FA aguda o paroxfsmica, no es necesario mantener niveles sangumeos estacionarios del farmaco (area bajo la curva de plasma-tiempo de concentracion de farmaco estacionaria) durante periodos de tiempo prolongados, para impedir la recafda de FA a lo largo de dfas a meses a anos simultaneamente. El uso del farmaco en esta situacion clmica es similar al uso de la cardioversion electrica para accionar de manera aguda el corazon de nuevo en su ritmo sinusal normal.

Tambien se ha descubierto que la eficacia de sulcardina y sus sales farmaceuticamente aceptables en el tratamiento de pacientes con FA persistente o frecuentemente recurrente es una funcion del area bajo la curva de plasma- tiempo, mas que de una concentracion plasmatica pico. Estos pacientes, con una historia significativa de FA anterior y recafda frecuente, presentan un riesgo mucho mayor de recafda que la cohorte aguda descrita anteriormente. La auricula parece remodelarse tras episodios de fA frecuentes o prolongados (cronicos), lo que predispone al paciente a un mayor riesgo de acontecimientos futuros. Como dicen los medicos; FA engendra FA.

La prevencion de la FA recurrente en tales pacientes con FA cronica requiere mantener concentraciones pico y valle de la concentracion del farmaco a lo largo del periodo de dosificacion dentro de un intervalo que minimiza el riesgo de acontecimientos adversos, asociado con concentraciones plasmaticas altas, y que todavfa mantiene niveles sangumeos por encima de la concentracion farmacologicamente activa de manera minima. Por consiguiente, en el tratamiento de la FA tanto aguda/paroxfsmica como recurrente, ha desempenado un papel la administracion del principio activo a lo largo de un periodo mas prolongado, por ejemplo, por medio de una formulacion de liberacion controlada o mediante infusion intravenosa lenta. En la practica medica de la FA aguda/paroxfsmica, el objetivo es lograr niveles en sangre bastante altos durante un periodo de minutos hasta una hora o dos, permitiendo el tiempo suficiente al corazon para que responda a la terapia farmacologica y vuelva a un ritmo sinusal normal. La carga del farmaco mediante una infusion continua, a corto plazo a lo largo de este periodo, a diferencia de la administracion del farmaco mediante un impulso i.v. rapido, mitiga las concentraciones plasmaticas pico, minimizando el riesgo de hipotension, a la vez que permite lograr niveles en sangre altos a lo largo de un periodo de tiempo suficiente para

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dar como resultado cardioversion.

Por tanto, segun un aspecto de la invencion, se proporciona composicion compuesta por un principio activo que es 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)-bencenosulfonamida (sulcardina) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de arritmia que comprende administrar a un sujeto dicha composicion, comprendiendo la administracion administrar por v^a intravenosa dicha composicion de manera sustancialmente uniforme a dicho sujeto, en la que se administra no mas de aproximadamente 0,5 mg/kg de dicho principio activo a dicho sujeto por minuto, en la que dicho sujeto padece o esta en riesgo de padecer una arritmia cardiaca. La invencion puede comprender administrar por via intravenosa la composicion de manera sustancialmente uniforme al sujeto a lo largo de un periodo de mas de aproximadamente 15 minutos. El periodo en cuestion puede ser de desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 180 minutos, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 120 minutos, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 60 minutos, o puede ser de aproximadamente 45 minutos.

De esta manera, segun la invencion, se administra no mas de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente

0. 6 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,9 mg/kg, o no mas de aproximadamente 1 mg/kg del principio activo a dicho sujeto por minuto.

Tambien se dan a conocer metodos de tratamiento de arritmia con estos metodos de administracion.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 muestra los efectos hemodinamicos de una infusion intravenosa de sulfato de sulcardina de 45 minutos administrada a perros anestesiados en el modelo de muerte subita. Tiempos en el eje X representan el tiempo tras la finalizacion de la infusion de farmaco de 45 minutos.

Descripcion detallada de la invencion

A lo largo de toda esta solicitud, el texto se refiere a diversas realizaciones de las composiciones inventivas. Las diversas realizaciones descritas son unicamente representativas y no deben considerarse descripciones de especies alternativas. Mas bien, las descripciones proporcionadas aqrn pueden ser de alcance solapante. Las realizaciones comentadas son unicamente ilustrativas y no se pretende limitar el alcance de la presente invencion.

1. Definiciones

A menos que se indique otra cosa, los terminos y expresiones usados en esta descripcion tienen los siguientes significados:

“Tratar,” “tratamiento,” y “tratando” se emplean en esta descripcion para referirse a la administracion de una composicion o formulacion farmaceutica para fines profilacticos y/o terapeuticos. El termino “tratamiento terapeutico” se refiere a la administracion de tratamiento a un paciente que ya padece un estado tal como arritmia. Por tanto, en realizaciones preferidas, el tratamiento es la administracion a un mairnfero de cantidades terapeuticamente eficaces de un agente antianitmico.

Un “sujeto” de tratamiento es una celula procariota o eucariota, un cultivo celular, un tejido o un animal, por ejemplo, un mai^ero, incluyendo un ser humano. Los animales no humanos sometidos a tratamiento incluyen, por ejemplo, un simio, un animal murino, un animal canino, un leporido, tal como a conejo, ganado, animales para deportes y mascotas.

Un “agente antiarntmico,” tal como se usa en el presente documento, se refiere a una molecula que tiene un efecto terapeutico de tratamiento de arritmia o alivio de smtomas asociados en un sujeto. Los ejemplos no limitativos de arritmias incluyen taquiarritmia supraventricular, extrasfstoles ventriculares, taquicardia ventricular y fibrilacion ventricular. En un aspecto, un agente antiarntmico es 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)- bencenosulfonamida (sulcardina) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. En otro aspecto, un agente antiarntmico es sulfato de sulcardina.

Segun esta invencion, una sal farmaceuticamente aceptable de sulcardina, 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4- hidroxibencil)bencenosulfonamida, puede ser el principio activo en un formulacion util para tratar arritmia. Ejemplos ilustrativos de tales sales de sulcardina son: (A) sales de acidos inorganicos tales como sales de acetato, borato, bicarbonato, sulfato, clorhidrato, bromuros, cloruros, yoduro, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, fosfato, difosfato y fluorofosfato; (B) sales de acidos organicos tales como sales de amsonato (4,4-diaminoestilben-2,2-disulfonato), bitartrato, butirato, citrato, edetato de calcio, camsilato, edisilato, estolato, esilato, glutamato, gluconato, gluceptato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pamoato, pantotenato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, propionato, valerato, fiunarato, fumarato y tartrato; y (C) sales de metales alcalinos y sales alcalinoterreas, tales como las sales de sulcardina de sodio, potasio, litio y calcio. En este contexto, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener mas de un atomo cargado en su

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estructura y, por tanto, uno o mas contraiones.

Las expresiones “cantidad eficaz,” “cantidad terapeuticamente eficaz” y “cantidad farmaceuticamente eficaz” indican una cantidad de un principio activo, tal como un agente antiarntmico tal como se da a conocer actualmente, que tiene efecto terapeutico. Las dosis del principio activo que son utiles en el tratamiento son cantidades terapeuticamente eficaces. Por tanto, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad del principio activo que produce el efecto terapeutico deseado, tal como se determina mediante resultados de ensayos cffnicos y/o estudios modelo con animales. En realizaciones particulares, el principio activo se administra con una dosis predeterminada; por tanto, una cantidad terapeuticamente eficaz sena una cantidad de la dosis administrada. Esta cantidad y la cantidad del agente antiarntmico pueden determinarse de manera rutinaria, mediante metodologfa convencional, y variara en funcion de diferentes factores, tales como el acontecimiento antiarntmico particular implicado. Esta cantidad tambien puede depender de la altura, peso, sexo, edad e historia cffnica del paciente.

Un “portador” o “excipiente” es un compuesto o material usado para facilitar la administracion del compuesto, por ejemplo, para controlar la liberacion y/o la biodisponibilidad del compuesto. Los portadores solidos incluyen, por ejemplo, almidon, lactosa, fosfato de dicalcio, sacarosa y caoffn. Los portadores ffquidos incluyen, por ejemplo, agua esteril, solucion salina, tampones, tensioactivos no ionicos y aceites comestibles tales como aceite, aceites de sesamo y cacahuete. Ademas, pueden incluirse diversos adyuvantes tal como se usan comunmente en la tecnica. Estos y otros de tales compuestos se describen en la bibliograffa, por ejemplo, en el Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J. Se describen consideraciones para la inclusion de diversos componentes en las composiciones farmaceuticas, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (1990); GOODMAN AND GILMAN'S: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 8a Ed., Pergamon Press.

Las expresiones “portador farmaceuticamente aceptable” y “excipiente farmaceuticamente aceptable” pueden indicar todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersion, recubrimientos, agentes isotonicos y agentes de retardo de la absorpcion y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmaceuticamente activas se conoce bien en la tecnica. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional es incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas. Tambien pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones. Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, tampones, diluyentes, agentes de tonicidad, estabilizadores, antioxidantes, conservantes y mezclas de los mismos.

El termino “tampon” indica un excipiente farmaceuticamente aceptable, que estabiliza el pH de una preparacion farmaceutica. Se conocen bien en la tecnica tampones adecuados y pueden encontrarse en la bibliograffa. Los tampones farmaceuticamente aceptables comprenden, pero no se limitan a, tampones glicina, tampones histidina, tampones citrato, tampones succinato y tampones fosfato. Independientemente del tampon usado, el pH puede ajustarse a un valor de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 9, o alternativamente desde aproximadamente 2,5 hasta aproximadamente 7, o alternativamente desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 4 o alternativamente de aproximadamente 3 con un acido o una base conocido en la tecnica, por ejemplo, acido succmico, acido clortffdrico, acido acetico, acido fosforico, acido sulfurico y acido cftrico, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio. Los tampones adecuados incluyen, sin limitacion, tampon glicina, tampon histidina, acido 2-morfolinoetanosulfonico (MES), cacodilato, fosfato, acetato, succinato y citrato. En un aspecto, el tampon es un tampon glicina. En otro aspecto, el tampon es un tampon histidina. La concentracion del tampon puede ser de entre aproximadamente 1 mM y aproximadamente 100 mM, o alternativamente de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 40 mM, o alternativamente de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 20 mM.

Los terminos “diluyente,” “carga,” y “diluente” se refieren a principios inactivos que se anaden a comprimidos o capsulas ademas del farmaco activo. Puede usarse un diluyente como aglutinantes, disgregantes (ayudan a que el comprimido se divida en el sistema digestivo), o potenciadores del sabor. En un aspecto, un diluyente es solido, tal como almidon, derivados de celulosa y estearato de magnesio. En otro aspecto, un diluyente es ffquido, tal como agua, solucion salina y una disolucion de dextrosa (por ejemplo, el 5%).

La expresion “agente de tonicidad” indica la categona de agentes farmaceuticamente aceptables usados para modular la tonicidad de la formulacion. Isotonicidad se refiere en general a la presion osmotica en relacion con una disolucion, habitualmente en relacion con la del suero sangumeo humano. Una formulacion puede ser hipotonica, isotonica o hipertonica. En un aspecto, la formulacion es isotonica. Una formulacion isotonica es ffquida o se reconstituye con ffquido a partir de forma solida, por ejemplo, a partir de una forma liofilizada e indica una disolucion que tiene la misma tonicidad que alguna otra disolucion con la que se compara, tal como solucion salina fisiologica y suero sangumeo. Los agentes de isotonicidad adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sacarosa, glicerina y cualquier componente del grupo de aminoacidos, azucares, tal como se define en el presente documento asf como combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el manitol esta presente en una concentracion de desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 20% (% en p/v), o alternativamente desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 10% o alternativamente desde aproximadamente el 2,5% hasta aproximadamente el 5%. En un aspecto, el manitol esta presente en aproximadamente el 3%.

El termino “estabilizador” indica un excipiente farmaceuticamente aceptable, que protege al principio farmaceutico

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activo y/o a la formulacion de degradacion qmmica y/o ffsica durante la fabricacion, el almacenamiento y la aplicacion. Los estabilizadores incluyen, pero no se limitan a, azucares, aminoacidos, polioles, tensioactivos, antioxidantes, conservantes, ciclodextrinas, por ejemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiletil-p-ciclodextrina, p- ciclodextrina, polietilenglicloles, por ejemplo, PEG 3000, 3350, 4000, 6000, albumina, por ejemplo, albumina serica humana (HSA), albumina serica bovina (BSA), sales, por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, quelantes, por ejemplo, EDTA. En un aspecto, un estabilizador se selecciona del grupo que consiste en sulfito de sodio, bisulfato de sodio, metabisulfato de sodio, acido ascorbico, cloruro de sodio, EDTA, dextrosa, sorbitol, polietilenglicol (PEG), glicerol y combinaciones de los mismos.

En el presente contexto, el termino “tensioactivo” se refiere a una sustancia organica farmaceuticamente aceptable que tiene estructuras anfipaticas; concretamente, esta compuesta por grupos de tendencias de solubilidad opuestas, normalmente una cadena hidrocarbonada soluble en aceite y un grupo ionico soluble en agua. Los tensioactivos pueden clasificarse, dependiendo de la carga del resto surfactante, en tensioactivos anionicos, cationicos y no ionicos. Los tensioactivos se usan a menudo como agentes humectantes, emulsionantes, solubilizantes y dispersantes para diversas composiciones farmaceuticas y preparaciones de materiales biologicos. En algunas realizaciones de las formulaciones farmaceuticas descritas en el presente documento, la cantidad de tensioactivo se describe como un porcentaje expresado en porcentaje en peso/volumen (% en p/v). Los tensioactivos farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan al, el grupo de esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitano (Tween), alquil eteres de polioxietileno (Brij), alquilfenilpolioxietilen eteres (Triton-X), copolfmero de polioxietileno-polioxipropileno (Poloxamer, Pluronic), o dodecilsulfato de sodio (SDS). Los esteres de acidos grasos de polioxietilensorbitano incluyen polisorbato 20, (vendido con la marca comercial Tween 20™) y polisorbato 80 (vendido con la marca comercial Tween 80™). Los copolfmeros de polietileno-polipropileno incluyen los vendidos con los nombres Pluronic© F68 o Poloxamer 188™. Los polioxietilenalquil eteres incluyen los vendidos con la marca comercial Brij™. Los alquilfenolpolioxietilen eteres incluyen los vendidos con la marca comercial Triton- X. Cuando el polisorbato 20 (Tween 20™) y el polisorbato 80 (Tween 80™).

Un “antioxidante” se refiere a una molecula que puede ralentizar o impedir la oxidacion de otras moleculas. La oxidacion es una reaccion qmmica que transfiere electrones de una sustancia a un agente oxidante. Las reacciones de oxidacion pueden producir radicales libres, que inician reacciones en cadena que desestabilizan los agentes terapeuticos del producto y que afectan en ultima instancia a la actividad del producto. Los antioxidantes terminan estas reacciones en cadena eliminando productos intermedios de radicales libres, e inhiben otras reacciones de oxidacion al oxidarse ellos mismos. Como resultado, los antioxidantes a menudo son agentes reductores, agentes quelantes y eliminadores de oxfgeno tales como tioles, acido ascorbico o polifenoles. Los ejemplos no limitativos de antioxidantes incluyen acido ascorbico (AA, E300), tiosulfato, metionina, tocoferoles (E306), galato de propilo (PG, E310), butilhidroquinona terciaria (TBHQ), hidroxianisol butilado (BHA, E320) e hidroxitolueno butilado (BHT, E321).

Un “conservante” es un agente qmmico natural o sintetico que se anade a productos tales como alimentos, agentes farmaceuticos, pinturas, muestras biologicas, madera, etc. para impedir la descomposicion mediante crecimiento microbiano o mediante cambios qmmicos indeseables. Pueden usarse aditivos conservantes solos o conjuntamente con otros metodos de conservacion. Los conservantes pueden ser conservantes antimicrobianos, que inhiben el crecimiento de bacterias y hongos, o antioxidantes tales como absorbedores de oxfgeno, que inhiben la oxidacion de los constituyentes. Los conservantes antimicrobianos comunes incluyen, cloruro de benzalconio, acido benzoico, clorohexidina, glicerina, fenol, sorbato de potasio, timerosal, sulfitos (dioxido de azufre, bisulfito de sodio, hidrogenosulfito de potasio, etc.) y EDTA disodico.

II. Infusion intravenosa lenta

Fue un hallazgo inesperado relacionado con la invencion que la administracion intravenosa rapida o incluso por infusion a corto plazo de sulfato de sulcardina da como resultado hipotension diastolica y sistolica sistemica y que se cree que es una taquicardia compensatoria, un efecto hemodinamico no observado ni en modelos preclmicos ni en seres humanos con la administracion oral del agente. En perros, ademas, este efecto hipotensor se debfa en parte pero no en su totalidad a la liberacion de histamina. Esto se ilustro mediante experimentos en los que la administracion de un antihistammico (difenhidramina) antes de la administracion i.v. de sulfato de sulcardina podna mitigar algunas de las manifestaciones cutaneas de la liberacion de histamina (sofocos y edema facial y en las orejas), pero solo invertfa parcialmente la hipotension observada con la dosificacion. Otros modelos animales (por ejemplo, primates, cerdos enanos) tambien mostraron hipotension tras la administracion intravenosa de sulfato de sulcardina (datos no presentados) y lo hicieron sin liberacion detectable de histamina en el torrente circulatorio, lo que apoya adicionalmente la conclusion de que la hipotension producida por la administracion i.v. rapida de sulfato de sulcardina se produce en ausencia de reaccion alergica y esta asociada probablemente con el efecto del farmaco para bloquear los canales ionicos de Ca en el musculo liso vascular.

Por medio de un modelo de perro con muerte subita tras infarto de miocardio, se descubrio que la velocidad de infusion del farmaco era inversamente proporcional a esta respuesta hipotensora, y que velocidades de infusion mas lentas, en el intervalo de mas de 15 minutos, por ejemplo, 45 minutos o mas prolongado, impedfan completamente la observacion de hipotension tras la dosificacion i.v. en el perro. Estos datos sugieren que los efectos secundarios estan relacionados con la alta concentracion plasmatica de sulfato de sulcardina tras la administracion.

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Se ha descubierto tambien que la eficacia de la sulcardina y sus sales farmaceuticamente aceptables esta asociada con el area bajo la curva de plasma-tiempo, en lugar de deberse a un acontecimiento de desencadenamiento de transduccion de senales asociado con una concentracion plasmatica pico. Por tanto, una administracion lenta de sulcardina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables conducira a una concentracion plasmatica maxima inferior, que a su vez reducira o impedira los efectos secundarios mientras se mantiene la eficacia.

Por consiguiente, la composicion compuesta por un principio activo que es 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4- hidroxibencil)-bencenosulfonamida (sulcardina) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, puede administrarse por via intravenosa de manera sustancialmente uniforme a dicho sujeto a lo largo de un periodo de mas de aproximadamente 15 minutos. El periodo en cuestion puede ser de desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 180 minutos, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 120 minutos, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 60 minutos, o puede ser de aproximadamente 45 minutos.

“De manera sustancialmente uniforme” se emplea en el presente documento para indicar la administracion a un sujeto de una cantidad similar de un principio activo por unidad de tiempo a lo largo de todo el transcurso de administracion. En un aspecto, la cantidad maxima del principio activo administrada por minuto durante el transcurso de la administracion es no mas de aproximadamente el 100% mayor que la cantidad promedio del principio activo administrada por minuto. Alternativamente, esta cifra puede ser aproximadamente el 75% o aproximadamente el 50% de la cantidad promedio administrada por minuto. En otro aspecto, la cantidad minima del principio activo administrada por minuto durante el transcurso de la administracion es no inferior a aproximadamente el 50%, no inferior a aproximadamente el 65%, o no inferior a aproximadamente el 75% de la cantidad promedio del principio activo administrada por minuto. Aun en otro aspecto, la cantidad del principio activo administrada por minuto durante el transcurso de la administracion se caracteriza por un valor promedio y una desviacion estandar, siendo esta ultima de no mas de aproximadamente el 100%, no mas de aproximadamente el 75% o no mas de aproximadamente el 50% del promedio. Segun la invencion, ademas, la infusion puede limitarse significativamente o puede detenerse durante un periodo de tiempo sin necesitar infusion rapida durante otro momento de la administracion.

Tambien se proporciona una composicion compuesta por un principio activo que es 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1- pirrolidinil)-4-hidroxilbencil)bencenosulfonamida (sulcardina) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en la que se administra no mas de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,6 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,9 mg/kg, o alternativamente no mas de aproximadamente 1 mg/kg, de dicho principio activo por via intravenosa a dicho sujeto por minuto.

En un aspecto de las realizaciones anteriores de la invencion, la cantidad del principio activo administrada es menor de aproximadamente 90 mg/kg, o alternativamente menor de aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg o 0,1 mg/kg. En otro aspecto, la cantidad del principio activo administrada es de desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 90 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 80 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 3 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, o alternativamente desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg.

La cantidad del principio activo administrada dependera en parte de las caractensticas del sujeto, incluyendo sin limitacion la especie, el sexo y la edad del sujeto. Existen diversos algoritmos matematicos para efectuar una conversion de las cantidades administradas, por ejemplo, entre diferentes especies, tal como se describe, por ejemplo en GUIDANCE OF INDUSTRY - ESTIMATING THE MAXIMUM SAFE STARTING DOSE IN INITIAL CLINICAL TRIALS FOR THERAPEUTICS IN ADULT HEALTHY VOLUNTEERS, EE. UU. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (julio de 2005), a la que puede accederse en
www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm065014.htm. Por tanto, 1 mg/kg del principio activo en perros es equivalente a aproximadamente 0,54 mg/kg en seres humanos, y

0. 3 mg/kg del principio activo en perros es equivalente a aproximadamente 0,16 mg/kg en seres humanos.

Tal como se indico anteriormente, el principio activo de una formulacion de la invencion puede ser una sal farmaceuticamente aceptable de sulcardina, 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)-bencenosulfonamida. La preparacion de tales sales se ilustra por medio de las qmmicas de reaccion descritas a continuacion.

1. Reaccion de sulcardina con un acido organico o inorganico

Las aminas, tal como la amina terciaria R3N, reaccionan con acidos inorganicos fuertes tales como acido clortndrico, acido bromtndrico o acido yodhfdrico, para dar la sal de amonio correspondiente R3NH X-, en la que X es Cl, Br o I. En general, esta reaccion se lleva a cabo disolviendo la amina en un disolvente acuoso seguido por la adicion de un

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ligero exceso del acido fuerte a la amina. En un protocolo tfpico, se disuelve sulcardina en un disolvente acuoso o acuoso-alcoholico, que entonces se enfna colocando el matraz en un bano de hielo. A la disolucion fria con agitacion se le anade gota a gota un ligero exceso del acido fuerte. Tras la adicion del acido, se lleva la mezcla de reaction hasta temperatura ambiente y se concentra para precipitar la sal correspondiente, que puede separarse mediante filtracion. La adicion de aproximadamente 1,1 equivalentes de un acido fuerte da como resultado la formation de una monosal de sulcardina, mientras que la bis-sal se obtiene facilmente mediante la adicion de aproximadamente 2,1 equivalentes de un acido fuerte.

Pueden sintetizarse sales de acidos organicos de sulcardina, tal como una sal de acetato, haciendo pasar el compuesto a traves de una columna de cromatograffa liquida de alta presion, en fase inversa, usando un sistema de disolvente acuoso-disolvente organico, tal como un sistema de disolventes de agua-metanol o agua-acetonitrilo que contiene de 1,0 a 2,0 equivalentes de acido acetico. Como resultado, se forman las mono-sales y bis-sales de sulcardina. Vease Streitwiesser et al., INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY 4a ed. (Macmillan Publishing Co.), en la pagina 736.

2. Reaccion de sulcardina con un haluro de alquilo

En general, pueden prepararse haluros de amonio cuaternario haciendo reaccionar un alquilo o un haluro de aralquilo con una amina terciaria apropiada en un disolvente organico no reactivo. En la misma lmea, podia hacerse reaccionar sulcardina con un bromuro de alquilo o yoduro de alquilo en eter o tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, para formar sales de metilo correspondientes a traves de la formacion de un cation de metilpirrolidinio. La estequiometria del haluro de alquilo en la reaccion dictaria el tipo de sal formada. Por tanto, la adicion de 1,0 mol de un haluro de alquilo daria la mono-sal de pirrolidinilmetilo correspondiente, mientras que la adicion de 2,0 moles de un haluro de alquilo permitiria la formacion de la bis-sal. Vease Streitwiesser et al., citado anteriormente, en la pagina 737.

3. Formacion de sales de metales alcalinos de sulcardina

La smtesis de sales de metales alcalinos de sulcardina implica el uso de una base fuerte para efectuar la extraction del proton -NH de sulfonamida. Por consiguiente, la adicion de hidruro de sodio a una disolucion frfa, con agitacion rapida de sulcardina en un disolvente anhidro aprotico, tal como tetrahidrofurano anhidro, debe dar como resultado la formacion de una sal de sodio tal como se representa en la formula I:

imagen1

Vease Singh et al., BIOORGANIC & MED. CHEM. LETTERS 16: 3921-26 (2006).

La reaccion se llevara a cabo mediante la adicion gota a gota de una disolucion de tetrahidrofurano de hidruro de sodio a un matraz de fondo redondo, frio, que contiene una disolucion de sulcardina. Tras finalizar la adicion del hidruro de sodio, se calentara la reaccion hasta temperatura ambiente y se agitara. La reaccion finalizara cuando no se desprenda mas gas hidrogeno.

En algunas realizaciones, la composition comprende ademas un excipiente o portador farmaceuticamente aceptable u otros agentes. La cantidad del principio activo en la composicion puede variar dentro del intervalo completo empleado por los expertos en la tecnica. Normalmente, la composicion contendra, en una base en porcentaje en peso (% en peso), desde aproximadamente el 0,01-99,99% en peso del principio activo basandose en la formulation total, siendo el resto uno o mas excipientes farmaceuticos adecuados. Preferiblemente, el principio activo esta presente a un nivel de aproximadamente el 1-80% en peso.

Excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para llevar a cabo la invencion incluyen, tampones, diluyentes, agentes de tonicidad, estabilizadores, antioxidantes, conservantes y mezclas de los mismos.

Los tampones adecuados incluyen, sin limitation, tampon glicina, tampon histidina, acido 2-morfolinoetanosulfonico (MES), cacodilato, fosfato, acetato, succinato y citrato. En un aspecto, el tampon es un tampon glicina. En otro aspecto, el tampon es un tampon histidina. La concentration del tampon puede ser de entre aproximadamente 1 mM y aproximadamente 100 mM, o alternativamente de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 40 mM, o

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alternativamente de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 20 mM.

En algunas realizaciones, los diluyentes son agua, solucion salina o dextrosa al 5%.

En algunas realizaciones, el excipiente farmaceuticamente aceptable es un estabilizador. En un aspecto, el estabilizador se selecciona del grupo que consiste en sorbitol, EDTa y glicerol. En otro aspecto, el estabilizador es sorbitol presente en una concentracion de aproximadamente el 3% en la composicion. Aun en otro aspecto, el estabilizador es EDTA presente en una concentracion de aproximadamente el 0,05% en la composicion. En otro aspecto adicional, el estabilizador es glicerol presente en una concentracion de aproximadamente el 2% en la composicion.

III. Terapias

La composicion para su uso en el tratamiento de un sujeto que necesita terapia, que comprende administrar a dicho sujeto una composicion compuesta por un principio activo que es 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)- bencenosulfonamida (sulcardina) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, puede comprender administrar por via intravenosa dicha composicion de manera sustancialmente uniforme a dicho sujeto a lo largo de un periodo de mas de aproximadamente 15 minutos. El periodo en cuestion puede ser de desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 180 minutos, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 120 minutos, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 60 minutos, o puede ser de aproximadamente 45 minutos.

Tambien se proporciona una composicion para su uso en el tratamiento de un sujeto que necesita terapia, que comprende administrar a dicho sujeto una composicion compuesta por un principio activo que es 4-metoxi-N-(3,5- bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)-bencenosulfonamida (sulcardina) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que comprende administrar por via intravenosa dicha composicion a dicho sujeto, en la que se administra no mas de aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,4 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,6 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,8 mg/kg, aproximadamente 0,9 mg/kg, o alternativamente no mas de aproximadamente 1 mg/kg, de dicho principio activo a dicho sujeto por minuto.

En un aspecto de las realizaciones anteriores de la invencion, la cantidad del principio activo administrada es menor de aproximadamente 90 mg/kg, o alternativamente menor de aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,7 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,3 mg/kg, aproximadamente 0,2 mg/kg o 0,1 mg/kg. En otro aspecto, la cantidad del principio activo administrada es de desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 90 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 80 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 3 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, o alternativamente desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg.

El sujeto padece o esta en riesgo de padecer arritmia. Los ejemplos no limitativos de arritmias incluyen taquiarritmia supraventricular, extrasfstoles ventriculares, taquicardia ventricular, fibrilacion ventricular y fibrilacion auricular (FV). En un aspecto, el sujeto padece o esta en riesgo de padecer FV.

Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados para llevar a cabo la invencion incluyen, tampones, diluyentes, codisolventes organicos, agentes de tonicidad, estabilizadores, antioxidantes, conservantes y mezclas de los mismos.

Los tampones adecuados incluyen, sin limitacion, tampon glicina, tampon histidina, acido 2-morfolinoetanosulfonico (MES), cacodilato, fosfato, acetato, succinato y citrato. En un aspecto, el tampon es un tampon glicina. En otro aspecto, el tampon es un tampon histidina. La concentracion del tampon puede ser de entre aproximadamente 1 mM y aproximadamente 100 mM, o alternativamente de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 40 mM, o alternativamente de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 20 mM.

En algunas realizaciones, los diluyentes son agua, solucion salina o dextrosa al 5%.

En algunas realizaciones, el excipiente farmaceuticamente aceptable es un estabilizador. En un aspecto, el estabilizador se selecciona del grupo que consiste en sorbitol, EDTA y glicerol. En otro aspecto, el estabilizador es sorbitol presente en una concentracion de aproximadamente el 3% en la composicion. Aun en otro aspecto, el estabilizador es EDTA presente en una concentracion de aproximadamente el 0,05% en la composicion. En otro aspecto adicional, el estabilizador es glicerol presente en una concentracion de aproximadamente el 2% en la composicion.

Una formulacion de la presente invencion puede administrarse mediante metodos conocidos en la tecnica. Tambien

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se apreciara que la via preferida variara con el estado y la edad del receptor y la enfermedad que este tratandose. Los expertos en la tecnica conocen metodos de determinacion de los medios y la dosificacion de administracion mas eficaces y variaran con la composicion usada para terapia, el fin de la terapia y el sujeto que este tratandose. Pueden llevarse a cabo administraciones unicas o multiples seleccionandose el nivel y el patron de dosis por el medico que trate. Se conocen en la tecnica formulaciones de dosificacion y metodos de administracion de los agentes adecuados.

La cantidad eficaz de la formulacion de la invencion puede determinarse experimentalmente y puede variar dependiendo de la formulacion, la enfermedad o los smtomas espedficos que van a tratarse o aliviarse, de la edad, el sexo y el peso del sujeto que va a tratarse, del regimen de dosificacion de la formulacion, de la gravedad del estado patologico, de la manera de administracion y similares, pudiendo determinarse todos ellos facilmente por un experto en la tecnica.

La administracion de la formulacion de la invencion puede componerse de una dosis o de varias dosis consecutivas. La cantidad y la frecuencia de dosificacion pueden determinarse con metodos conocidos en la tecnica y variaran dependiendo de factores tales como el riesgo de riesgo continuado, la semivida del principio activo y la toxicidad de la formulacion.

La administracion de la formulacion de la invencion puede realizarse en un sitio del sujeto, o en multiples sitios del sujeto. La cantidad de dosificacion y los sitios pueden determinarse con metodos conocidos en la tecnica.

El sujeto tratado de manera adecuada mediante la formulacion de la invencion puede ser un marnffero incluyendo un ser humano. Los animales no humanos sometidos a tratamiento incluyen, por ejemplo, un simio, un animal murino, un animal canino, un leporido, tal como un conejo, ganado, animales para deportes y mascotas.

Ejemplos

La invencion se entiende adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se pretende que sean simplemente a modo de ejemplo de la invencion. La presente invencion no esta limitada en alcance por las realizaciones facilitadas a modo de ejemplo, que se proponen unicamente como ilustraciones de aspectos individuales de la invencion. Cualquier metodo que sea funcionalmente equivalente esta dentro del alcance de la invencion. Diversas modificaciones de la invencion ademas de las descritas en el presente documento resultaran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de la descripcion anterior y las figuras adjuntas. Tales modificaciones se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1. Efectos hemodinamicos dependientes de la velocidad de administracion

Se estudio el efecto del sulfato de sulcardina administrado por via intravenosa a lo largo de una infusion de 10 minutos sobre la tension arterial media, la frecuencia cardiaca y la concentracion plasmatica de histamina de perros Beagle conscientes. Se administro por via intravenosa a tres perros Beagle machos y hembra criados para ese fin, de 10,0-12,7 Kg de peso dosis crecientes repetidas de sulfato de sulcardina (dosis acumulativa de 1-44 mg/kg) a intervalos de 15 minutos tras una infusion de 10 minutos de la dosis anterior. Las dosis administradas fueron las siguientes: 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg de sulfato de sulcardina. Se midieron la frecuencia cardiaca, la tension arterial media y las concentraciones de histamina (tabla 1) a intervalos de 10 minutos tras la finalizacion de cada periodo de infusion de farmaco.

Tabla 1. Resumen de datos del sulfato de sulcardina sobre la hemodinamica

Pretratamiento

Dosis de sulfato de sulcardina

1 mg/kg

3 mg/kg

10 mg/kg

30 mg/kg

Frecuencia cardiaca (lpm)

80,00 ± 7,64

90,00 ± 12,58

110,00 ± 10,41

111,7 ± 17,64

111,7 ± 6,01

Tension arterial media (mmHg)

167,7 ± 10,97

166,7 ± 10,99

170,7 ± 7,36

101,0 ± 28,45

69,7 ± 14,7*

Concentracion de

histamina (ng/ml)

86,64 ± 10,63

93,95 ± 24,11

182,5 ± 46,11

252,6 ± 85,78

465,9 ± 27,75*

Durante el transcurso del estudio se observo que la administracion intravenosa de sulfato de sulcardina a lo largo de 10 minutos estaba asociada con una disminucion dependiente de la dosis en la tension arterial que estaba acompanada por la aparicion de un brote eritematoso en la region de la cara y las orejas mas la aparicion de urticaria (urticaria). El efecto se volvio menos intenso con inyecciones sucesivas, lo mas probablemente debido a la reduccion de reservas en mastocitos de histamina. El pretratamiento con difenhidramina (antagonista del receptor de histamina H1) o lodoxamida (inhibidor de mastocitos) impidio los acontecimientos mediados por histamina. Se determino el aumento dependiente de la dosis en las concentraciones plasmaticas de histamina mediante un ensayo

de ELISA.

Tres animales adicionales recibieron sulfato de sulcardina (14 mg/kg, i.v.) mediante infusion a lo largo de 45 minutes. El fin de este estudio fue investigar si una infusion lenta (45 min) de sulfato de sulcardina afectana o no a la frecuencia cardiaca y la tension arterial. Los resultados se muestran en la tabla 2. Los datos muestran un aumento 5 progresivo en la frecuencia cardiaca en reposo durante la infusion. El cambio en la tension arterial fue moderado, lo mas probablemente debido a un aumento compensatorio en la frecuencia cardiaca en reposo. Por tanto, la administracion intravenosa lenta de sulfato de sulcardina en una dosis intravenosa total de 14 mg/kg no dio como resultado un cambio marcado en la tension arterial y/o la frecuencia cardiaca en reposo tal como se observa con la inyeccion en bolo.

10 Tabla 2. Efectos del sulfato de sulcardina (14 mg/kg) sobre la frecuencia cardiaca y la tension arterial a lo largo de 45 minutos de infusion

Tiempo (minutos)

0 10 25 40 55

Frecuencia cardiaca (lpm)

73,3 ± 3,3 95,0 ± 7,6 115,0 ± 5,8* 115,0 ± 5,0* 103,3 ± 6,0

Tension arterial media (mmHg)

168,7 ± 5,2 165,3 ± 0,3 167,7 ± 9,8 162,7 ± 11,3 152,0 ± 16,2

N = 3; *P < 0,05 frente a 0 minutos, ANOVA con mediciones repetidas

Tambien se realizo un estudio de los efectos hemodinamicos del sulfato de sulcardina en un estudio de modelo de muerte cardiaca subita tras IM bajo anestesia. La poblacion del estudio consistio en diez perros Beagle hembra, criados para ese fin, de 10,0-12,0 Kg de peso. Los animales teman lesion isquemica de la pared ventricular izquierda 15 inducida por una oclusion de 90 minutos de la arteria coronaria descendente anterior izquierda seguido por reperfusion. Se trataron cinco animales con sulfato de sulcardina (15 mg/kg) administrado mediante infusion intravenosa a lo largo de 10 minutos, y los cinco animales restantes fueron perros con vehteulo tratados con disolucion de cloruro de sodio al 0,9% (placebo). Se midio la menor tension arterial media cada 15 minutos durante un periodo total de 120 minutos tras el tratamiento. Los resultados se resumen en la figura 1.

20 Las tensiones arteriales medias a los quince, treinta y cuarenta y cinco minutos tras la finalizacion de una infusion de 10 minutos de sulfato de sulcardina (15 mg/kg) fueron significativamente inferiores en comparacion con los valores de nivel inicial de sulfato de sulcardina (P < 0,05, ANOVA con mediciones repetidas). La tension arterial media en animales con vehteulo no cambio significativamente a lo largo del tiempo. P < 0,05, placebo frente a sulfato de sulcardina usando ANOVA de dos vfas. Tras la finalizacion de la infusion de sulfato de sulcardina de 10 min, hubo 25 un retorno gradual y progresivo de la tension arterial que no fue diferente del nivel inicial antes del farmaco o de los animales tratados con placebo durante 50 minutos tras la finalizacion de la infusion con farmaco.

Ejemplo 2. Efectos hemodinamicos de la infusion a corto plazo de sulfato de sulcardina cuando se combina con petratamiento con difenhidramina en perros anestesiados

Se administro morfina (2 mg/kg por via subcutanea) a perros aproximadamente 10-19 minutos antes de la 30 administracion de anestesia. Se anestesio a perros con cloralosa al 1% (100 mg/kg intravenoso), seguido por una infusion constante de a-cloralosa (35-75 mg/kg/h, i.v.). Se administro a dos perros hembra sanos dosis crecientes de sulfato de sulcardina por via intravenosa a lo largo de 15 minutos en un sistema con tampon acetato a niveles de dosis de 10, 30 y 90 mg/kg con administraciones de dosis separadas en 60 minutos. Otro conjunto de dos perros recibio artteulo de prueba tras pretratamiento con difenhidramina (1 mg/kg administrado 30 minutos antes de 35 comenzar la infusion del artteulo de prueba). Tras la administracion del farmaco, se evaluo a los perros para determinar cambios ventriculares, pulmonares y hemodinamicos perifericos usando cateteres Swanz Ganz y femorales asf como monitorizando la saturacion de oxfgeno en sangre, nivel en sangre del artteulo de prueba, temperatura corporal, analisis bioqmmico de la sangre, hematologfa, ECG y niveles de histamina.

Resultados hemodinamicos

40 Grupo 1 (sulfato de sulcardina a 10, 30 y 90 mg/kg). Se observaron los efectos hemodinamicos con todas las dosis de sulfato de sulcardina. Durante la infusion inicial de sulfato de sulcardina en perros no pretratados con difenhidramina a 10 mg/kg, los cambios incluyeron aumentos marcados en la frecuencia cardiaca (FC) (del 194% al 271%) y la contractilidad (del 96% al 109%). La presion telediastolica del ventrteulo izquierdo (PTDVI) mostro un aumento inicial inmediatamente tras la dosificacion seguido por una disminucion pronunciada (del 157% al 710%). 45 La tension arterial pulmonar media (TAPM) (del 35% al 76%) y el gasto cardiaco (CO) (del 80 al 131%) tambien aumentaron tras la administracion del sulfato de sulcardina a 10 mg/kg. Durante el mismo periodo, se observo un aumento inicial (66%) en la tension arterial media en un animal de los dos que logro su maximo a los 10 minutos tras el comienzo de la dosificacion. Sin embargo, ambos animales presentaron finalmente una disminucion en la tension arterial media (TAM) en el periodo tras la dosis (del 33% al 41%). Se observaron los efectos maximos 50 aproximadamente a los 10 minutos de la infusion y se volvio gradualmente hacia el nivel inicial al final del periodo de

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monitorizacion de 60 minutes con la excepcion de la FC, la contractilidad y la PTDVI que permanecieron elevadas a lo largo de todo el periodo de monitorizacion. Se observaron cambios hemodinamicos similares con el inicio de la segunda infusion (30 mg/kg) con la excepcion de la FC y la contractilidad que disminuyeron ligeramente durante la dosificacion hasta el final de la infusion seguido por un aumento una vez que se finalizo la dosificacion. A 90 mg/kg, todos los animales murieron a la finalizacion de la infusion final de 15 minutos donde estaba presente depresion cardiaca que condujo a hipotension grave.

Animales del grupo 2: Sulfato de sulcardina a 10, 30 y 90 mg/kg con difenhidramina (1 mg/kg) administrado aproximadamente 30 minutos antes del tratamiento con 10 mg/kg de sulfato de sulcardina. Los animales pretratados con difenhidramina (antagonista de H1) y a los que dosifico sulfato de sulcardina a 10 mg/kg, presentaron cambios hemodinamicos que estan mediados por receptores de H2.

Los cambios se parecieron a los observados en los animales del grupo 1, pero fueron de magnitud reducida. Los cambios incluyeron aumentos marcados de la frecuencia cardiaca (FC) (del 124% al 157%) aunque no sostenidos, y en la contractilidad (del 41% al 58%), la tension arterial pulmonar media (TAPM) (del 30% al 57%) y el gasto cardiaco (CO) (del 108 al 184%) con una tension arterial media TAM ligeramente disminuida (del 12% al 17%). presion telediastolica del ventrteulo izquierdo (PTDVI) mostro un aumento inicial inmediatamente tras la dosificacion seguido por una disminucion grave (del 163% al 435%). Se observaron efectos maximos aproximadamente a los 1015 minutos tras la infusion y volvieron gradualmente hacia el nivel inicial al final del periodo de monitorizacion de 60 minutos, con la excepcion de TAM de un animal de los dos en el que la disminucion fue sostenida. Se observaron aumento de la contractilidad y disminucion de la PTDVI a lo largo de todo el periodo de monitorizacion. Se observaron cambios hemodinamicos similares con el inicio de la segunda infusion (30 mg/kg) con la excepcion de la FC y la contractilidad, que presentaron un segundo aumento (del 158 al 174% y del 25% al 33% respectivamente). Estos cambios cardiovasculares se correlacionan con los niveles plasmaticos de histamina. La gravedad de la taquicardia aumento por encima del 200% con respecto al nivel inicial tras la finalizacion de la dosificacion a 30 mg/kg. A 90 mg/kg, en lo que respecta a los animales del grupo 1, todos los animales murieron a la finalizacion de la infusion final de 15 minutos ya que se observo hipotension progresiva y grave.

Aunque la invencion se ha descrito conjuntamente con las realizaciones anteriores, se pretende que la descripcion y los ejemplos anteriores ilustren y no limiten el alcance de la invencion. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invencion resultaran evidentes para los expertos en la tecnica a la que pertenece la invencion.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES:

   1. Composicion compuesta por un principio activo que es 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)- bencenosulfonamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de arritmia que comprende administrar a un sujeto dicha composicion compuesta por un principio activo que es 5 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)-bencenosulfonamida o una sal farmaceuticamente

   aceptable de la misma, comprendiendo la administracion administrar por via intravenosa dicha composicion de manera sustancialmente uniforme a dicho sujeto, en la que se administra no mas de aproximadamente 0,5 mg/kg de dicho principio activo a dicho sujeto por minuto, en la que dicho sujeto padece o esta en riesgo de padecer una arritmia cardiaca.

   10 2. Composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que dicha administracion es a lo largo de un

   periodo de mas de aproximadamente 15 minutos.
2. 3. Composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que dicha administracion es a lo largo de un periodo de desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 120 minutos.
3. 4. Composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que dicha administracion es a lo largo de un

   15 periodo de desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 60 minutos.
4. 5. Composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que se administra no mas de aproximadamente 0,1 mg/kg de dicho principio activo a dicho sujeto por minuto.
5. 6. Composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho excipiente farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en un tampon, un diluyente, un

   20 estabilizador y combinaciones de los mismos.
6. 7. Composicion para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho principio activo es sulfato de 4-metoxi-N-(3,5-bis-(1-pirrolidinil)-4-hidroxibencil)-bencenosulfonamida.
7. 8. Composicion para su uso segun la reivindicacion 1-5, en la que dicha arritmia cardiaca se selecciona del grupo que consiste en taquiarritmia supraventricular, extrasfstole ventricular, taquicardia ventricular y

   25 fibrilacion ventricular, fibrilacion auricular y combinaciones de las mismas.
8. 9. Composicion para su uso segun la reivindicacion 8, en la que la fibrilacion auricular es una fibrilacion auricular aguda o paroxfstica.