ES2569984T3 - Procedimiento para la purificación de sales farmacéuticamente aceptables de escitalopram - Google Patents

Procedimiento para la purificación de sales farmacéuticamente aceptables de escitalopram Download PDF

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ES2569984T3 ES11738154.1T ES11738154T ES2569984T3 ES 2569984 T3 ES2569984 T3 ES 2569984T3 ES 11738154 T ES11738154 T ES 11738154T ES 2569984 T3 ES2569984 T3 ES 2569984T3
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Hans Petersen
Martin Markvard Knudsen
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H Lundbeck AS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

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Abstract

Un procedimiento para la purificación de una mezcla en bruto de una sal farmacéuticamente aceptable de escitalopram que comprende: (a) disolver dicha sal en agua; (b) ajustar el pH de la capa acuosa a 7,0-7,7 con una base; (c) extraer dicho escitalopram con un disolvente orgánico; (d) aislar las capas orgánica y acuosa; (e) opcionalmente repetir las etapas (b)-(d) una o más veces en la capa acuosa aislada de la etapa (d); (f) combinar las capas de extracto orgánico y opcionalmente lavar con agua la capa orgánica; y (g) aislar y, opcionalmente, secar la capa orgánica de la etapa (f) y eliminar el disolvente orgánico, en donde el procedimiento conlleva la eliminación de impurezas de diamina de la mezcla en bruto.

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para la purificacion de sales farmaceuticamente aceptables de escitalopram Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso de purificacion de una sal farmaceuticamente aceptable de 5 escitalopram o citalopram y, en concreto, a la eliminacion de impurezas de diamina formadas en relacion con la slntesis de dichos compuestos.
Antecedentes de la tecnica
Escitalopram, un inhibidor selectivo de reabsorcion de serotonina, es un medicamento muy conocido que ha estado en el mercado para el tratamiento de trastornos relacionados con el estado de animo, as! como la ansiedad. La 10 estructura del escitalopram se proporciona inmediatamente a continuacion.
imagen1
Citalopram es el racemato correspondiente a escitalopram y se dio a conocer por primera vez en la patente de EE.UU. n° 4.136.193. Escitalopram se dio a conocer por primera vez en el documento EP 0 347 066 y en la actualidad se comercializa como una sal de oxalato. Desde la publicacion de las patentes identificadas 15 anteriormente, se han ideado una serie de procedimientos para la preparation y purificacion de escitalopram o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Dicha preparacion, como se representa en el Esquema 1, implica comenzar con cianoftalida. La condensation de Grignard de 5-cianoftalida con bromuro de 4-fluorofenilmagnesio da la sal de bromo y magnesio (II) de 1-(4- fluorofenil)-1-hidroxi-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo, que equilibra a la benzofenona (III). Una nueva 20 condensacion de Grignard de (III) con cloruro de 3-(dimetilamino)propilmagnesio proporciona la sal bis(magnesio), que se hidroliza con acido acetico para proporcionar el diol (IV) como una mezcla racemica (vease la patente de EE.UU. n° 4.650.884 para detalles). La resolution optica del diol racemico (IV) puede realizarse por HPLC mediante derivados de ester labiles quirales o un proceso de resolucion usando (+)-acido di-p-toluoiltartarico. El (S)-diol (V) resultante se cicla por reaction con cloruro de metansulfonilo para proporcionar escitalopram. La base libre se puede 25 convertir en una sal farmaceuticamente aceptable, tal como el oxalato.
imagen2
Desgraciadamente, y como es bien sabido por los expertos en la tecnica, las impurezas se forman inevitablemente durante las reacciones de Grignard y estas impurezas son diflciles de separar del producto final deseado. A veces, se requieren procedimientos de purificacion extensos y prolongados, tales como tecnicas de HPLC para obtener
escitalopram purificado. Incluso empleando un procedimiento de recristalizacion, las impurezas permanecen en una cantidad no deseada.
Cuando la produccion de la preparacion de escitalopram conlleva un procedimiento sustancialmente similar al descrito en el Esquema 1, las impurezas, como se muestran en los compuestos de formulas VI-IX son:
imagen3
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El documento WO2006/136169 describe la extraccion de escitalopram con eter dietllico a partir de una fase acuosa a pH 9-9,5.
El documento WO2005/049596 describe la extraccion de escitalopram con eter isopropllico a partir de una fase acuosa a pH 8,5-9.
10 La patente europea EP n° 1.988.086 describe la extraccion de escitalopram con tolueno a partir de una fase acuosa a pH 9-10.
El documento WO2010/004575 describe la extraccion de escitalopram con tolueno a partir de una fase acuosa a pH 9.
El documento WO2003/007872 describe la extraccion de citalopram con tolueno a partir de una fase acuosa a pH 15 7,5-7,8.
El documento WO2003/072565 describe el lavado de una fase acuosa que contiene citalopram con tolueno a pH 6,2-7,0 seguido de la extraccion de citalopram con tolueno a pH 9,0-9,2.
El documento WO2004/016602 describe la extraccion de citalopram con eter isopropllico a partir de una fase acuosa a pH 7-7,5.
20 Por lo tanto, todavla hay necesidad de idear procedimientos de purificacion eficientes y mas economicos, especialmente para su uso a escala industrial, donde, por ejemplo, el uso de HPLC puede ser prohibitivamente costoso y prolongado.
Los inventores han descubierto ahora un procedimiento alternativo de purificacion de escitalopram al reducir la cantidad de las impurezas anteriormente mencionadas sustancialmente sin utilizar tecnicas de cristalizacion 25 potencialmente prolongadas o tecnicas de HPLC costosas. Mas bien, los inventores han encontrado que mediante la seleccion cuidadosa de los disolventes y la cuidadosa manipulation del pH, puede aislarse escitalopram con pureza
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muy alta, a la vez que se eliminan las impurezas de formula VI, as! como las impurezas de formula VII en una cantidad deseada.
Compendio de la invencion
Por consiguiente, un objetivo de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para la purificacion de una mezcla en bruto de una sal farmaceuticamente aceptable de escitalopram que comprende:
(a) disolver dicha sal en agua;
(b) ajustar el pH de la capa acuosa a 7,0-7,7 con una base;
(c) extraer dicho escitalopram con un disolvente organico;
(d) aislar las capas organica y acuosa;
(e) opcionalmente repetir las etapas (b)-(d) una o mas veces en la capa acuosa aislada de la etapa (d);
(f) combinar las capas extracto organico y opcionalmente lavar con agua la capa organica, y
(g) aislar y, opcionalmente, secar la capa organica de la etapa (f) y eliminar el disolvente organico.
Un aspecto distinto de la invencion se refiere a convertir el escitalopram purificado en una sal farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invencion se refiere a la eliminacion de impurezas de diamina procedentes de la mezcla en bruto.
Un aspecto de la invencion se refiere a la eliminacion de 4-dimetilamino-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenl)- 1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il]-butan-1-ona (VI) procedente de la mezcla en bruto.
Otro aspecto aun de la invencion implica la eliminacion de (Z)-1-{4-ciano-2-[({1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-2-benzofuran-5-il}carboniloxi)metil]fenil}-4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)but-1-en-2-ilo (VII) procedente de la mezcla en bruto.
Otro aspecto de la invencion se refiere a la eliminacion de 4-dimetilamino-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro- fenl)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il]-butan-1-ona (VI) y (Z)-1-{4-ciano-2-[({1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-2- benzofuran-5-il}carboniloxi)metil]fenil}-4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)but-1-en-2-ilo (VII) procedentes de la mezcla en bruto.
Las realizaciones de la presente invencion se proporcionan en la descripcion detallada.
Breve descripcion del dibujo
La figura 1 proporciona una representacion grafica de la eliminacion de la impureza de formula VI procedente de la mezcla en bruto de escitalopram a diferentes niveles de pH de la fase acuosa.
Descripcion detallada de la invencion
Como se indico anteriormente, la presente invencion se basa en el descubrimiento de un procedimiento industrialmente viable que puede purificar sales de escitalopram o citalopram farmaceuticamente aceptables de una manera eficiente y economica. La invencion se explica en mayor detalle mas adelante, pero esta descripcion no pretende ser un catalogo detallado de todas las diferentes maneras en que la invencion puede llevarse a cabo, o de todas las particularidades que pueden anadirse a la presente invencion.
En la etapa (a) del proceso de la invencion, la sal se disuelve en agua a temperatura ambiente (22-25°C) a presion atmosferica.
En la etapa (b), la base utilizada para ajustar el pH puede ser cualquier base convencional. Las bases adecuadas incluyen NH4OHaq, NaOH y kOh y diversas bases organicas. NH4OHaq al 16% es una base que puede utilizarse. Segun la invencion, el pH debe ajustarse entre el intervalo de 7,0 a 7,7.
Sin embargo, un experto en la tecnica reconocerla que el proceso de purificacion puede producirse aun cuando el pH de la capa acuosa este fuera del intervalo 7,0 a 7,7 ajustando la temperatura de la solucion. Por ejemplo, si el pH de la capa acuosa es superior a 7,7, la temperatura puede reducirse por consiguiente para conseguir el mismo resultado. Asimismo, si el pH de la capa acuosa es inferior a 7,0, la temperatura puede aumentarse por consiguiente para conseguir el mismo resultado.
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En las etapas (c) y (d) del procedimiento, la base libre de escitalopram puede extraerse de la solucion acuosa utilizando un disolvente organico. El tolueno es adecuado a este respecto aunque otros disolventes organicos tales como xileno, hexano, heptano, pentanol, etc. Sin embargo, el disolvente organico no debe ser miscible con agua. Por ejemplo, disolventes tales como metanol y etanol se excluyen del alcance de la invencion ya que estos disolventes son miscibles con agua. Los disolventes a base de ester organico tales como acetato de etilo y acetato de isopropilo, as! como los disolventes a base de eter organico, tales como el eter dietllico y el eter metil t-butllico tambien se pueden emplear. Las capas organicas y acuosas formadas deben separarse por un simple procedimiento de separacion de capas.
Con el fin de extraer escitalopram, las etapas (b)-(d) se pueden repetir una o mas veces para obtener un rendimiento optimo.
En la etapa (f), los extractos organicos se combinan y se lavan con agua.
Y en la etapa (g), las capas organicas y acuosas formadas deben separarse por un simple procedimiento de separacion de capas y, opcionalmente, secarse con sulfato de sodio, por ejemplo. Dicho disolvente organico puede eliminarse a presion reducida utilizando tecnicas estandar o por otros metodos bien conocidos.
La tecnica de purificacion de la presente invencion es adecuada para la preparacion de escitalopram cuando la mezcla en bruto se ha preparado por doble condensacion de Grignard de 5-cianoftalida o una slntesis sustancialmente similar de la misma. Sin embargo, el procedimiento es igualmente adecuado para la purificacion de la mezcla en bruto de citalopram o escitalopram hecha por cualquier otro procedimiento.
Acto seguido se proporcionan realizaciones de la presente invencion.
En una realizacion, la purificacion implica la eliminacion de 4-dimetilamino-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro- fenl)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il]-butan-1-ona (VI) de la mezcla en bruto.
En otra realizacion, la purificacion implica la eliminacion de (Z)-1-{4-ciano-2-[({1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-2-benzofuran-5-il}carboniloxi)metil]fenil}-4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)but-1-en-2-ilo (VII) de la mezcla en bruto.
En determinadas realizaciones, la purificacion implica la eliminacion de la impureza de formula VI, formula VII, formula VIII y/o formula IX.
En otra realizacion, la sal farmaceuticamente aceptable es un oxalato.
En otra realizacion, la base es NhUOHaq.
En otra realizacion, la concentracion de NH4OHaq es del 16%.
Aun en otra realizacion, el disolvente organico es a base de hidrocarburos.
En otra realizacion, el disolvente organico es tolueno.
En otra realizacion, el numero total de extracciones no es mayor que 3.
En otra realizacion, el numero total de extracciones no es mayor de 5.
En otra realizacion, el numero total de extracciones se encuentra en el intervalo de 6 a 15.
En otra realizacion, el numero total de extracciones se encuentra en el intervalo de 8 a 12.
En otra realizacion, el pH se ajusta a un intervalo de 7,1 a 7,7.
En otra realizacion, el pH se ajusta a un intervalo de 7,2 a 7,6.
En una realizacion, el pH se ajusta a un intervalo de 7,3 a 7,6.
En otra realizacion, el pH se ajusta a un intervalo de 7,4 a 7,6.
En otra realizacion, el pH se ajusta a un intervalo de 7,5 a 7,6.
Aun en otra realizacion, el pH se ajusta a aproximadamente 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4 o 7,5. En otra realizacion, el pH se ajusta a aproximadamente 7,6 o 7,7.
Definiciones
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Como se emplea en la presente memoria, una mezcla en bruto de una sal farmaceuticamente aceptable de escitalopram contiene una o mas de las impurezas de formula VI, VII, VIII o IX en una cantidad no deseada.
Una cantidad no deseada de impureza, tal como se emplea en la presente memoria, corresponde a >0,05% en peso del producto final. Un llmite mas estrecho de la cantidad no deseada de impureza corresponde a >0,01%.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion una base adecuada comprende NhUOHaq, NaOH y KOH y diversas bases inorganicas y organicas. Un experto en la tecnica puede identificar que bases son adecuadas para la presente invention.
La impureza de formula VI es 4-dimetilamino-1-[1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran- 5-il]-butan-1-ona.
La impureza de formula VII es (Z)-1-{4-ciano-2-[({1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-2-benzofuran-5- il}carboniloxi)metil]fenil}-4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-but-1 -en-2-ilo.
Escitalopram y citalopram forman sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables con una amplia variedad de acidos organicos e inorganicos y comprenden sales fisiologicamente aceptables que se emplean a menudo en la qulmica farmaceutica. Dichas sales forman parte tambien de esta invencion. Dichas sales comprenden las sales farmaceuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) que son conocidas por los expertos en la tecnica.
Los acidos inorganicos tlpicos utilizados para formar dichas sales comprenden clorhldrico, bromhldrico, yodhldrico, nltrico, sulfurico, fosforico, hipofosforico, metafosforico, pirofosforico y similares. Tambien se pueden utilizar sales derivadas de acidos organicos, tales como acidos alifaticos mono y dicarboxllicos, acidos alcanoicos fenilsustituidos, acidos hidroxialcanoicos e hidroxialcanodioicos, acidos aromaticos, acidos sulfonicos alifaticos y aromaticos.
Por tanto, dichas sales farmaceuticamente aceptables comprenden cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, a-hidroxibutirato, butino-1,4-
dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptatioato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, palmitato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebaceato, succinato, suberato, bencensulfonato, p-bromobencensulfonato, clorobencenosulfonato, etilsulfonato, 2-
hidroxietilsulfonato, metilsulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, naftalen-1,5-sulfonato, p- toluensulfonato, xilensulfonato, tartrato y similares.
Escitalopram o una de sus sales farmaceuticamente aceptables que se preparan por el procedimiento de la invencion pueden formularse en composiciones farmaceuticas como es bien sabido en la tecnica. Dichas composiciones pueden tomar la forma de comprimidos que se puede preparar mezclando el principio activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y posteriormente comprimir la mezcla en una maquina convencional de formation de comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidon de malz, almidon de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Cualquier otro adyuvante o aditivos colorantes, aromatizantes, conservantes, agentes enmascaradores de sabor etc., pueden utilizarse siempre que sean compatibles con el principio activo.
Alternativamente, puede utilizarse la base libre de escitalopram en lugar de una sal farmaceuticamente aceptable en relacion con su uso medicinal.
El principio activo tambien puede formularse como solution inyectable que puede prepararse disolviendo el principio activo y posibles aditivos en una parte del disolvente para inyectables, preferiblemente agua esterilizada, ajustando la solucion al volumen deseado, esterilizacion de la solucion y llenado en ampollas o viales adecuados. Una vez mas, puede anadirse cualquier aditivo adecuado utilizado convencionalmente en la tecnica tales como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
La cantidad de escitalopram administrada a un paciente depende de la naturaleza del paciente y el medico experto la determinara facilmente. Sin embargo los comprimidos pueden comprender, por ejemplo, 10 mg o 20 mg de dosis.
Apartado experimental
Condiciones de HPLC:
El analisis por HPLC se realizo en las siguientes condiciones cromatograficas; Columna: XBridge C1s (150 x 2,1 mm D.I. 3,5 pm). Fase movil A: tampon de formiato de amonio 200 mM pH 3,0 / agua / acetonitrilo (5 / 85 / 10). Fase movil B: tampon formiato de amonio 200 mM pH 3,0 / agua / acetonitrilo (5 / 15 / 80). Caudal: 0,25 ml/mm. Temperatura: 45°C Volumen de inyeccion: 4 pl. Detection: 237 nm, ancho de banda 4 nm.
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Se utilizo Agilent MSD-1100 para detectar las impurezas de las formulas VI-IX de escitalopram. El nivel inferior de deteccion (LLOD) es aproximadamente de 5 ppm.
Perfil del gradiente:
Tiempo Fase B
(min) (%)
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2,0 10,0
17,0 42,9
27,0 85,7
32,0 85,7
32,1 10,0
Tiempo de ejecucion:
50 min
La invencion se describe ademas con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1a
El oxalato de escitalopram en bruto se puede preparar segun el procedimiento expuesto en la patente europea EP 0 347 066. Se determino que la cantidad de la impureza de formula VI utilizada en los ejemplos 1a-1c presente era aproximadamente 529 ppm.
El oxalato de escitalopram en bruto (10 g) se agito en agua (100 ml) a temperatura ambiente y el pH de la solucion se ajusto a 7,0 mediante la adicion de NH4OHaq al 16%. La solucion acuosa se extrajo con tolueno (100 ml) y se separaron las capas acuosa y organica. El pH de la capa acuosa se reajusto a 7,0 mediante adicion adicional de NH4OHaq al 16% y se extrajo con tolueno (100 ml). Este proceso de extraccion se repitio para un total de 3 extracciones. Los tres extractos de tolueno se combinaron, se lavaron con agua (100 ml), se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vaclo para proporcionar la base libre como aceite (rendimiento: 1,66 g / 21,2%). El analisis de la base libre obtenida indico que la impureza de formula VI estaba por debajo del LLOD (nivel mas bajo de deteccion).
Ejemplo 1b
• Usando el mismo lote de oxalato de escitalopram en bruto (10 g), se repitio el ejemplo 1a por lo que el pH se ajusto en cambio a 7,5 para proporcionar el rendimiento de producto final: 4,62 g 59,1%). Utilizando este pH, la impureza de formula VI se determino que estaba por debajo del LLOD.
Ejemplo 1c
• Usando el mismo lote de oxalato de escitalopram en bruto (10 g), se repitio el ejemplo 1a por lo que el pH se ajusto en cambio a pH 8,0 para proporcionar el producto final (rendimiento: 7,72 g / 98,7%). Utilizando este pH, la impureza de formula VI se determino que era ~467 ppm.
Ejemplo 2a
El oxalato de escitalopram en bruto puede prepararse segun el procedimiento expuesto en la patente europea EP 0 347 066. Se determino que la cantidad de la impureza de formula VI presente utilizada en los ejemplos 2a-2c era de 515 ppm.
Este procedimiento de purificacion utilizado para los ejemplos 2a-2c fue similar al del ejemplo 1a-1c y la mezcla en bruto de escitalopram utilizada fue 10 g. El pH se ajusto a 7,5. Sin embargo, se repitio el numero total de extracciones para un total de 5 extracciones. De acuerdo con ello, los cinco extractos de tolueno se combinaron, se
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lavaron con agua (100 ml), se secaron y se concentraron a vaclo para proporcionar el producto final (rendimiento: 5,55 g / 70,9%). El analisis de la base libre obtenida indico que la impureza de formula VI estaba por debajo del LLOD.
Ejemplo 2b
• Utilizando el mismo lote de oxalato de escitalopram en bruto (10 g), se repitio el ejemplo 2a por lo que el pH se ajusto en cambio a 7,6 para proporcionar el producto final (rendimiento: 7,01 g / 89,6%). Utilizando este pH, se determino que la impureza de formula VI estaba por debajo del LLOD.
Ejemplo 2c
• Utilizando el mismo lote de oxalato de escitalopram en bruto (10 g), se repitio el ejemplo 2a por lo que el pH se ajusto en cambio a 7,7 para proporcionar el producto final (rendimiento: 7,82 g / 99,9%). Utilizand este pH, se determino que la impureza de formula VI era ~129 ppm.
La figura 1 proporciona una representacion grafica de nivel de purificacion que se produce a diferentes valores de pH de la fase acuosa. La cantidad de la impureza de formula VI se ha normalizado a un valor de 100, que corresponde a aproximadamente 520 ppm.
Los datos de los ejemplos 1 y 2 indican que la ejecucion del proceso a pH 7 elimina la impureza de la formula VI, pero proporciona un rendimiento menor de escitalopram. En el otro extremo, la ejecucion del proceso a pH 8,0 no parece eliminar la impureza de formula VI. Sin embargo, la ejecucion de procesos a un intervalo desde aproximadamente pH 7,5 hasta aproximadamente 7,6 proporciona la eliminacion de la impureza en una cantidad deseada, mientras se mantengan altos rendimientos.
Ejemplo 3a
El oxalato de escitalopram bruto puede prepararse segun el procedimiento expuesto en la patente europea EP 0 347 066. La cantidad de la mezcla en bruto de escitalopram utilizada era de 10 g y la impureza de formula VII presente se determino que era de 890 ppm.
El procedimiento de purificacion empleado fue similar al de los ejemplos 2a-2c con el pH ajustado a 7,4. Por consiguiente, los cinco extractos de tolueno se combinaron, se lavaron con agua (100 ml), se secaron y se concentraron al vaclo para proporcionar la base libre (rendimiento: 3,56 g / 46,7%). El analisis del producto final obtenido indico que la impureza de formula VII se determino que era 72 ppm, que es una reduction en la cantidad de impureza por un factor de 12,4.
Ejemplo 3b
El oxalato de escitalopram en bruto se puede preparar segun el procedimiento expuesto en la patente europea EP 0 347 066. Se determino que la cantidad de mezcla en bruto de escitalopram utilizada era de 10 g y la impureza de formula VII presente era de 930 ppm.
El procedimiento de purificacion empleado fue similar al de los ejemplos 2a-2c con el pH ajustado a 7,6. Por consiguiente, los cinco extractos de tolueno se combinaron, se lavaron con agua (100 ml), se secaron y se concentraron al vaclo para proporcionar la base libre (rendimiento: 88,9%). El analisis del producto final obtenido indico que la cantidad de impureza de Formula VII se determino que era 514 ppm.
Ejemplo 4
Este ejemplo describe como se lleva a cabo la eliminacion de la impureza de formula (VI) a partir de un oxalato de escitalopram del lote a gran escala (278,6 kg).
Oxalato de escitalopram (278,6 kg) que contiene 1.000 ppm de la impureza de formula (VI) se disuelve en agua (1.400 l) y la mezcla se calienta a 45°C. El pH se ajusta a 7,2 por adicion de amoniaco acuoso al 25%. A la solution se le anade 1.400 l de tolueno y la mezcla se calienta a 45°C con agitation durante 10-20 minutos y luego se deja sedimetar durante al menos 10 minutos y las fases de tolueno y el agua se separan en dos reactores diferentes. Por HPLC se determina en la fase organica la cantidad de la impureza de formula (VI) con relation a escitalopram (< LOQ (nivel de cuantificacion)).
La fase acuosa se calienta una vez mas a 45°C, el pH se ajusta a 7,2 con amoniaco acuoso al 25% y despues se anade tolueno, seguido de mezclado y separation de fases. Este procedimiento se repite diez veces en total.
En la fase de tolueno combinada final, la cantidad de la impureza de formula (VI) es de 230 ppm. Las fases de tolueno combinadas contenlan 190,8 kg de escitalopram (base libre) correspondiente a un rendimiento molar de 87,3%.

Claims (16)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la purification de una mezcla en bruto de una sal farmaceuticamente aceptable de escitalopram que comprende:
    (a) disolver dicha sal en agua;
    (b) ajustar el pH de la capa acuosa a 7,0-7,7 con una base;
    (c) extraer dicho escitalopram con un disolvente organico;
    (d) aislar las capas organica y acuosa;
    (e) opcionalmente repetir las etapas (b)-(d) una o mas veces en la capa acuosa aislada de la etapa (d);
    (f) combinar las capas de extracto organico y opcionalmente lavar con agua la capa organica; y
    (g) aislar y, opcionalmente, secar la capa organica de la etapa (f) y eliminar el disolvente organico, en donde el procedimiento conlleva la elimination de impurezas de diamina de la mezcla en bruto.
  2. 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el escitalopram purificado se convierte en una sal farmaceuticamente aceptable.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el procedimiento implica la eliminacion de 4-dimetilamino-1-[1- (3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenl)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il]-butan-1-ona procedente de la mezcla en bruto.
  4. 4. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el procedimiento implica la eliminacion de (Z)-1-{4-ciano-2-[({1- [3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-2-benzofuran-5-il}carboniloxi)metil]fenil}-4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)but-
    1 -en-2-ilo (VII) procedente de la mezcla en bruto.
  5. 5. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal farmaceuticamente aceptable es un oxalato.
  6. 6. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la base es NH4OHaq.
  7. 7. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente organico es tolueno.
  8. 8. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el numero total de extracciones no es mayor que 3.
  9. 9. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el numero total de extracciones no es mayor de 5.
  10. 10. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el numero total de extracciones se encuentra en el intervalo entre 6 y 15.
  11. 11. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el numero total de extracciones se encuentra en el intervalo de 8 a 12.
  12. 12. El procedimiento
  13. 13. El procedimiento
  14. 14. El procedimiento
  15. 15. El procedimiento
  16. 16. El procedimiento
    de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el pH se ajusta a un intervalo de 7,1 a 7,7. de la reivindicacion 12, en donde el pH se ajusta a un intervalo de 7,2 a 7,7.
    de la reivindicacion 13, en donde el pH se ajusta a un intervalo de 7,3 a 7,6.
    de la reivindicacion 14, en donde el pH se ajusta a un intervalo de 7,4 a 7,6.
    de la reivindicacion 15, en donde el pH se ajusta a un intervalo de 7,5 a 7,6.
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