ES2570001T3 - Composiciones biológicamente degradables para recubrir equipamiento médico - Google Patents
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Abstract
Un articulo medico implantable, que comprende un copolimero de bloque AB biologicamente degradable que es capaz, en equilibrio y a temperatura ambiente, de absorber aproximadamente el 5 % en masa o mas de agua, un segundo polimero biologicamente degradable que es capaz, en equilibrio y a temperatura ambiente, de absorber menos de aproximadamente el 5 % en masa de agua y una sustancia terapeutica, en el que el copolimero de bloque AB es de la siguiente formula**Fórmula** en la que m, n, I y K son numeros enteros positivos; y en donde el segundo polimero se selecciona entre poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(glicolido), poli(L-lactidaco- glicolido), poli(D,L-lactida-co-glicolido), poli(caprolactona), poli(L-lactida-co-caprolactona), poli(D,L-lactida-cocaprolactona), polihidroxialcanoatos, poli(3-hidroxibutirato), poli(4-hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(3- hidroxibutirato-co-valerato), poli(4-hidroxibutirato-co-valerato), poli(amidas de ester), poli(anhidridos), poli(carbonatos), poli(carbonato de trimetileno-co-glicolido), poli(carbonato de trimetileno-co-L-Lactida), poli(carbonato de trimetileno-co-D,L-Lactida), poli(dioxanona), poli(fosfacenos), poli(ortoesteres), poli(tirosina-cocarbonatos), oxalatos de polialquileno, poli(glicerol-co-esteres del acido sebacico), cianoacrilatos, poli(aminoacidos), poli(lisina), poli(acido glutamico) y combinaciones de los mismos; en donde el articulo medico implantable es una endoprotesis vascular, un injerto, una endoprotesis cubierta, un cateter, un globo, un sistema de derivacion cardiopulmonar, un alambre guia o una valvula cardiaca artificial.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones biologicamente degradables para recubrir equipamiento medico
Antecedentes
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones biologicamente degradables para aplicaciones medicas tales como los recubrimientos para dispositivos medicos implantables.
Descripcion del estado de la tecnica
Un amplio espectro de dispositivos, desde los dispositivos vasculares tales como cateteres, endoprotesis vasculares y alambres guia, hasta los dispositivos oculares tales como las lentes intraoculares, incorpora material polimerico. Los materiales polimericos se utilizan por diversas razones, incluyendo hacer una superficie de un dispositivo mas biocompatible o como un vehiculo para liberar un farmaco. Dado que los materiales polimericos son tratados como un objeto extrano por el sistema inmunitario del cuerpo, el desafio ha sido hacer los polimeros altamente biocompatibles asi como reducir los efectos de obstruccion que el polimero puede producir o albergar. Como una opcion mejor, puede ser mejor hacer el polimero no solo altamente biocompatible y que no obstruya, sino tambien biodegradable, de manera que el polimero sea eliminado por el cuerpo despues de que haya cumplido su funcion. La degradacion del polimero no deberia crear ningun tipo de residuos que puedan proporcionar efectos adversos para el paciente, tales como la inflamacion excesiva. Por el contrario, los productos de degradacion deberian potenciar el tratamiento que se proporciona al paciente o deberian proporcionar efectos medicinales. En caso de que el material polimerico incluya un farmaco para su aplicacion local, la composicion deberia ser capaz de llevar el farmaco para liberar el farmaco a una velocidad eficaz para una duracion de tiempo terapeuticamente eficaz. Finalmente, si el material se usa como un recubrimiento, las propiedades de la composicion deberian ser adecuadas para permitir que se forma una capa pelicular sobre el dispositivo medico. Para los dispositivos que incluyen la geometria del cuerpo que se expanden o se pliegan, tal como una endoprotesis vascular o un globo, el polimero debe ser lo suficientemente flexible para expandirse o plegarse con el dispositivo sin desprendimiento o deslaminacion del recubrimiento significativos. Existen soluciones de compromiso entre la biocompatibilidad, la integridad estructural y capacidades de liberation de farmacos del polimero. La potenciacion de una caracteristica puede afectar a la otra de forma determinante. En consecuencia, debe establecerse un equilibrio adecuado para proporcionar una composicion polimerica que satisfaga la necesidad especifica de la aplicacion para la que se usa.
Las realizaciones de la presente invencion proporcionan composiciones polimericas biocompatibles que pueden usarse en aplicaciones medicas.
Resumen
Se proporciona un articulo medico implantable que comprende un copolimero de bloque AB biologicamente degradable como se define en la reivindicacion 1, un segundo polimero biologicamente degradable como se define en la reivindicacion 1 y una sustancia terapeutica. El articulo medico es una endoprotesis vascular, injerto, endoprotesis cubierta, cateter, globo, sistema de derivation cardiopulmonar, alambre guia o valvula cardiaca artificial. El copolimero de bloque AB es capaz de absorber, en equilibrio y a temperatura ambiente, aproximadamente el 5 % en masa o mas de agua. El segundo polimero es capaz, en equilibrio y a temperatura ambiente, de absorber menos de aproximadamente el 5 % en masa de agua y se selecciona entre poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(glicolido), poli(L-lactida-co-glicolido), poli(D,L-lactida-co-glicolido), poli(caprolactona), poli(L- lactida-co-caprolactona), poli(D,L-lactida-co-caprolactona), polihidroxialcanoatos, poli(3-hidroxibutirato), poli(4- hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(3-hidroxibutirato-co-valerato), poli(4-hidroxibutirato-co-valerato), poli(amidas de ester), poli(anhidridos), poli(carbonatos), poli(carbonato de trimetileno-co-glicolido), poli(carbonato de trimetileno-co-L-Lactida), poli(carbonato de trimetileno-co-D,L-Lactida), poli(dioxanona), poli(fosfacenos), poli(ortoesteres), poli(tirosina-co-carbonatos), oxalatos de polialquileno, poli(glicerol-co-esteres del acido sebacico), cianoacrilatos, poli(aminoacidos), poli(lisina), poli(acido glutamico) y combinaciones de los mismos.
Descripcion detallada
Terminos y definiciones
Para los fines de la presente invencion, son aplicables los siguientes terminos y definiciones:
Las expresiones "biologicamente degradables" y "biodegradable" se usan indistintamente y se refieren a polimeros que son capaces de degradarse y/o erosionarse completamente cuando se exponen a liquidos corporales tales como la sangre y pueden ser reabsorbidos, absorbidos y/o eliminados gradualmente por el cuerpo. Los procesos de degradacion y de absorcion y elimination finales del polimero pueden ser causados, por ejemplo, por hidrolisis, procesos metabolicos, erosion en volumen o superficial y similares. Para aplicaciones de
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recubrimiento, se entiende que despues del proceso de degradation, erosion, absorcion y/o resorcion se ha completado, no permanecera nada de poKmero en el dispositivo. En algunas realizaciones, pueden quedar rastros o residuos muy insignificantes. Cuando se usan las expresiones "degradable", "biodegradable" o "biologicamente degradable" en la presente solicitud, pretenden incluir ampliamente polimeros biologicamente erosionables, bioabsorbibles y biorreabsorbibles, asi como otros tipos de polimeros que son degradados y/o eliminados por el cuerpo.
"Composition de polimero biodegradable" o "composition biodegradable" se definen como una composition que tiene una combination de al menos dos polimeros biologicamente degradables. En algunas realizaciones, la composicion tambien puede incluir un componente o un polimero no biologicamente degradables. Los polimeros pueden integrarse, combinarse, mezclarse, unirse, enlazarse por un agente enlazador o conjugarse.
La expresion "copolimero de bloque" se define de conformidad con la terminologia utilizada por la Union Internacional de Quimica Pura y Aplicada (IUPAC). "Copolimero de bloque" se refiere a un copolimero que contiene una disposition lineal de bloques. El bloque se define como una parte de una molecula de polimero en la que las unidades monomericas tienen al menos una caracteristica constitucional o configuracional ausente en las porciones adyacentes. El termino "copolimero de bloque AB" se define como un copolimero de bloque que tiene restos A y B dispuestos de acuerdo con la formula general
en la que cada uno de "m", "n" y "x" es un numero entero positivo y m puede ser >2 y n puede ser >2. Los bloques de los copolimeros de bloque AB, podrian estar, pero no es necesario, enlazados en los extremos, ya que los valores de los numeros enteros "m" y "n" que determinan el numero de bloques son tales como para asegurar que los bloques individuales son por lo general lo suficientemente largos para ser considerados polimeros por derecho propio. Un copolimero de bloque AB puede, en consecuencia, denominarse polimero de bloque poli A-co-bloque poli B. En algunas realizaciones, el copolimero de bloque AB puede ser parte de una cadena de otro polimero, tal como en la cadena principal o como un grupo colgante o lateral.
El termino "resto" se define como una parte de una estructura completa de un copolimero, la portion incluye al menos 2 atomos unidos entre si de una manera particular. El termino "resto" incluye grupos funcionales y/o restos unidos diferenciados que estan presentes en la macromolecula de un copolimero. El termino "resto", como se usa en la presente solicitud incluye unidades individuales en los copolimeros. El termino "resto", como se usa en la presente solicitud tambien incluye bloques polimericos enteros en los copolimeros.
Realizaciones de la invention
La composicion de polimero biodegradable incluye al menos un copolimero de bloque AB biodegradable o un polimero que incluye bloques AB biodegradables ("el primer componente") y al menos otro polimero biodegradable ("el segundo componente"). El primer componente es capaz de absorber, en equilibrio y a temperatura ambiente, aproximadamente el 5 % en masa o mas de agua. El segundo componente es capaz de absorber, en equilibrio y a temperatura ambiente, menos de aproximadamente el 5 % en masa de agua. El segundo componente no es o no incluye un bloque polimerico AB o puede incluir un polimero que este sustancialmente libre de bloques polimericos AB. En otras palabras, el segundo componente puede incluir un polimero cuya estructura molecular este sustancialmente libre de fragmentos que se muestran mediante la formula (I) anterior. La proporcion entre el primer componente y el segundo componente en la composicion de polimero biodegradable puede ser de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:99, mas estrechamente, entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:49, por ejemplo, aproximadamente 1:19.
el primer componente (COpoumero de bloque AB)
El copolimero de bloque AB es capaz de absorber, en equilibrio y a temperatura ambiente, aproximadamente el 5 % en masa o mas de agua. Los copolimeros de bloque AB que pueden usarse comprenden dos restos polimericos A y B. El primer resto polimerico es un resto biocompatible que puede ser capaz de proporcionar el copolimero de bloque con compatibilidad con la sangre. El segundo resto polimerico es un resto estructural que puede ser capaz de proporcionar el copolimero de bloque con propiedades mecanicas y/o adhesivas. El resto estructural permite al copolimero formar una capa pelicular sobre sustratos, tales como endoprotesis vasculares metalicas. El resto A puede ser el resto biocompatible y el resto B puede ser el resto estructural. En algunas realizaciones, el resto B puede ser el resto biocompatible y el resto A puede ser el resto estructural. La proportion de masas entre el resto biocompatible y el resto estructural puede ser de entre aproximadamente 1:9 y aproximadamente 1:0,7, por ejemplo, aproximadamente 1:0,81. La proporcion de masas 1:0,81 corresponde a un copolimero de bloque Ab que
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comprende aproximadamente el 55 % en masa del resto biocompatible y el resto, del resto estructural.
Los restos biocompatible y los estructurales pueden seleccionarse para hacer los copolimeros de bloque AB biologicamente degradables. El peso molecular de un resto biocompatible que puede usarse puede ser inferior a
40.000 Dalton, por ejemplo, entre aproximadamente 300 y 20.000 Dalton. A modo de ilustracion, un ejemplo de un resto A biocompatible que puede usarse es el poli(etilenglicol) (PEG) que tiene el peso molecular entre aproximadamente 300 y 20.000 Dalton. En este ejemplo (cuando el resto A es PEG), el valor de "m" en la formula (I) puede ser de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 1.000.
El peso molecular de un resto estructural que puede usarse puede ser de entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 200.000 Dalton, mas estrechamente, de entre aproximadamente 40.000 y aproximadamente
100.000 Dalton, por ejemplo, aproximadamente 60.000 Dalton.
El copolimero de bloque biodegradable que se usa en la presente invention es un bloque de poli(etilenglicol)- poli(butilenotereftalato) (PEG-PBT), que se muestra mediante la formula (III):
El copolimero de bloque PEG-PBT puede obtenerse mediante un proceso de sintesis que puede ser seleccionado por los expertos habituales en la materia. Un ejemplo del proceso de sintesis que puede usarse incluye la trans- esterificacion de dibutilenotereftalato con PEG. Una marca de copolimero de bloque PEG-PBT se conoce con el nombre comercial PolyActive™ y esta disponible de IsoTis Corp. de Holanda. En el PEG-PBT, la proportion entre las unidades de PEG y las unidades de PBT puede ser de entre aproximadamente 0,67:1 y aproximadamente 9:1. El peso molecular de las unidades de PEG puede ser de entre aproximadamente 300 y aproximadamente
4.000 Dalton.
Los copolimeros de bloque PEG-PCL y PEG-PBT contienen fragmentos con enlaces ester. Se sabe que los enlaces ester son enlaces labiles al agua. Cuando estan en contacto con la sangre ligeramente alcalina, los enlaces ester se someten a hidrolisis catalizada, asegurando por tanto la degradabilidad biologica del copolimero de bloque. Un producto de la degradation de cada polimero de bloque, que pertenezca al grupo PEG-PCL y PEG-PBT, se espera que sea PEG, que es altamente biologicamente compatible. El PEG tambien tiene la ventaja adicional de ser biologicamente activo, reducir la proliferation de celulas de musculo liso en el sitio de la lesion y por tanto es capaz de tratar, retrasar, prevenir o inhibir la reestenosis.
el segundo componente
El segundo componente de la composition comprende al menos un polimero biodegradable capaz de absorber, en equilibrio y a temperatura ambiente, menos del 5 % en masa de agua.
Los polimeros biodegradables que se usan como un segundo componente de la composicion de polimero biodegradable incluyen la poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(glicolido), poli(L-lactida-co-glicolido), poli(D,L-lactida- co-glicolido), poli(caprolactona), poli(L-lactida-co-caprolactona), poli(D,L-lactida-co-caprolactona), polihidroxialcanoatos, poli(3-hidroxibutirato), poli(4-hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(3-hidroxibutirato-co- valerato), poli(4-hidroxibutirato-co-valerato), poli(amidas de ester), poli(anhidridos), poli(carbonatos), poli(carbonato de trimetileno-co-glicolido), poli(carbonato de trimetileno-co-L-Lactida), poli(carbonato de trimetileno-co-D,L-Lactida), poli(dioxanona), poli(fosfacenos), poli(ortoesteres), poli(tirosina-co-carbonatos), oxalatos de polialquileno, poli(glicerol-co-esteres del acido sebacico), cianoacrilatos, poli(aminoacidos), poli(lisina), poli(acido glutamico) y mezclas de los mismos.
Terceros componentes adicionales
En algunas realizaciones, un tercer componente puede incluirse, integrarse, mezclarse, unirse, conjugarse o enlazarse con la composicion. Este puede ser un farmaco, un agente activo o una sustancia terapeutica. En algunas realizaciones, otro polimero puede incluirse, integrarse, mezclarse, unirse, conjugarse o enlazarse con la
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composition. No es necesario que estos polimeros sean biodegradables. Los ejemplos incluyen poliacrilatos, tales como poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de etilo) y poli(metacrilato de etilo-co-metacrilato de butilo) y polimeros y/o copolimeros fluorados, tales como poli(fluoruro de vinilideno) y poli(fluoruro de vinilideno-co-hexafluoro de propeno), poli(vinilpirrolidona), poliuretanos, siliconas, poliesteres, poliolefinas, poliisobutileno y copolimeros de etileno-alfa-olefina, polimeros y copolimeros de haluros de vinilo (tales como cloruro de polivinilo), eteres de polivinilo (tales como eter metilico de polivinilo), cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, polivinilcetonas, aromaticos de polivinilo (tales como poliestireno), esteres de polivinilo (tales como acetato de polivinilo), copolimeros de monomeros de vinilo entre si y olefinas, por ejemplo, poli(etileno-co-alcohol vinilico) (EVAL), copolimeros de etileno- metacrilato de metilo, copolimeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS y copolimeros de etileno-acetato de vinilo, poliamidas (tales como Nylon 66 y policaprolactama), resinas alquidicas, polioximetilenos, poliimidas, polieteres, resinas epoxi, rayon, triacetato de rayon, celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, celofan, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, eteres de celulosa y carboximetilcelulosa.
La sustancia terapeutica puede incluir cualquier sustancia capaz de ejercer un efecto terapeutico, diagnostico o profilactico para un paciente. La sustancia terapeutica puede incluir sustancias de molecula pequena, peptidos, proteinas, oligonucleotidos y similares. La sustancia terapeutica podria disenarse, por ejemplo, para inhibir la actividad de las celulas del musculo liso vascular. Puede dirigirse a inhibir la migration y/o proliferation anormales o inapropiadas de celulas del musculo liso para inhibir la reestenosis.
Los ejemplos de sustancias terapeuticas incluyen sustancias antiproliferativas tales como actinomicina D o derivados y analogos de la misma (fabricados por Sigma-Aldrich de Milwaukee, Wisconsin o COSMEGEN disponible de Merck). Los sinonimos de actinomicina D incluyen dactinomicina, actinomicina IV, actinomicina Ii, actinomicina Xi y actinomicina Ci. El agente activo tambien pueden pertenecer al genero de las sustancias antineoplasicas, antiinflamatorias, antiplaquetarias, anticoagulantes, antifibrina, antitrombina, antimitoticas, antibioticas, antialergicas y antioxidantes. Los ejemplos de dichos antineoplasicos y/o antimitoticos incluyen el paclitaxel (por ejemplo, TAXOL® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.), docetaxel (por ejemplo, Taxotere®, de Aventis S.A., Frankfurt, Alemania), metotrexato, azatioprina, vincristina, vinblastina, fluorouracilo, clorhidrato de doxorubicina (por ejemplo, Adriamicina® de Pharmacia & Upjohn, Peapack N.J.) y mitomicina (por ejemplo, Mutamicina® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.). Los ejemplos de dichos antiplaquetarios, anticoagulantes, antifibrina y antitrombinas incluyen la heparina sodica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatroban, forskolina, vapiprost, prostaciclina y analogos de prostaciclina, dextrano, D-phe-pro-arg-clorometilcetona (antitrombina sintetica), dipiridamol, anticuerpo antagonista del receptor de membrana plaquetario de glucoproteina Ilb/IIIa, hirudina recombinante e inhibidores de la trombina tales como ANGIOMAX (Biogen, Inc., Cambridge, Mass.). Los ejemplos de dichos agentes citostaticos o antiproliferativos incluyen la angiopeptina, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina tales como captopril (por ejemplo Capoten® y Capozide® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.), cilazapril o lisinopril (por ejemplo, Prinivil® y Prinzide® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J.); bloqueantes de los canales de calcio (tales como nifedipino), colchicina, antagonistas del factor de crecimiento de los fibroblastos (FCF), aceite de pescado (acido graso omega 3), antagonistas de histamina, lovastatina (un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un farmaco reductor del colesterol, nombre de la marca Mevacor® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J.), anticuerpos monoclonales (tales como los especificos para los receptores del Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas (FCDP)), nitroprusiato, inhibidores de fosfodiesterasas, inhibidores de prostaglandinas, suramina, bloqueantes de serotonina, esteroides, inhibidores de tioproteasas, triazolopirimidina (un antagonista del FCDP) y oxido nitrico. Es un ejemplo de un agente antialergico el permirolast de potasio. Otras sustancias o agentes terapeuticos que pueden ser apropiados incluyen el interferon alfa, celulas epiteliales modificadas por ingenieria genetica, tacrolimus, dexametasona y rapamicina y derivados estructurales o analogos funcionales de los mismos, tales como 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (conocida por el nombre comercial de EVEROLIMUS disponible de Novartis), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2- hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol-rapamicina, profarmacos de los mismos, cofarmacos de los mismos y combinaciones de los mismos.
aplicaci6n de la composici6n
Son dispositivos medicos de acuerdo con la presente invention las endoprotesis vasculares (por ejemplo, auto expansibles o expansibles por globo), endoprotesis vasculares biodegradables, endoprotesis cubiertas, injertos (por ejemplo, injertos aorticos), cateteres, globos, recubrimiento sobre globos, alambres guia, valvulas cardiacas artificiales, sistemas de derivation cardiopulmonar.
Los dispositivos, por ejemplo, la endoprotesis vascular, pueden hacerse de un material metalico o una aleacion tal como, pero no limitada a, aleaciones de cromo-cobalto (por ejemplo, ELGILOY), acero inoxidable (316L), "MP35N", "MP20N", ELASTINITE (Nitinol), tantalio, aleaciones a base de tantalio, aleacion de niquel-titanio, platino, aleaciones a base de platino tales como, por ejemplo, aleacion de platino-iridio, iridio, oro, magnesio, titanio, aleaciones a base de titanio, aleaciones a base de circonio o combinaciones de los mismos. Tambien pueden usarse o recubrirse con las realizaciones de la presente invencion dispositivos hechos de polimeros bioabsorbibles o bioestables. "MP35N" y "MP20N" son nombres comerciales para aleaciones de cobalto, niquel, cromo y molibdeno disponibles de Standard Press Steel Co. de Jenkintown, Pensilvania. "MP35N" consiste en el 35 % de cobalto, el 35 % de niquel, el 20 % de cromo y el 10 % de molibdeno. "MP20N" consiste en el 50 % de cobalto, el 20 % de niquel, el 20 % de cromo y el
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10 % de molibdeno.
endopr6tesis vascular de liberaci6n de farmaco
Un recubrimiento para una endoprotesis vascular hecho de la composicion de la presente invention puede ser una estructura de multiples capas y puede incluir una capa de imprimacion; una capa de farmaco-poKmero (tambien denominada "deposito" o "capa de deposito") o, como alternativa, una capa de farmaco sin polimero; y/o una capa de recubrimiento superior. Tambien pueden proporcionarse capas intermediarias. Cada capa del recubrimiento de la endoprotesis vascular puede formarse sobre la endoprotesis vascular disolviendo la composicion de polimero biodegradable en un disolvente o una mezcla de disolventes y aplicando la solution resultante sobre la endoprotesis vascular pulverizando o sumergiendo de la endoprotesis vascular en la solucion. Al menos una de las capas debe incluir la composicion polimerica biodegradable de la presente invencion. La parte restante de una capa o las otras capas pueden hacerse de otro material polimerico, tal como poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de etilo) y poli(metacrilato de etilo-co-metacrilato de butilo) o los otros divulgados anteriormente.
Preferentemente, la capa mas externa (por ejemplo, la capa de deposito o de la capa de recubrimiento superior) se hace a partir de la composicion biodegradable. Si se usa una capa de recubrimiento superior, la capa de recubrimiento superior puede hacerse a partir de polimero biodegradable. La capa de deposito o la capa de imprimacion opcional pueden hacerse a partir de la misma composicion, la misma composicion pero con diferentes proporciones del primer al segundo componente, la misma composicion pero con diferentes proporciones del primer al segundo al tercer componente o de un material polimerico diferente.
En algunas realizaciones al menos dos de las capas puede hacerse a partir de las realizaciones de la composicion polimerica biodegradable de manera que para cada capa la proportion del primer al segundo componente es diferente. En algunas realizaciones, si se usa un tercer componente, la proporcion del primer al segundo al tercer componente puede ser diferente para cada capa.
Despues de que la solucion se ha aplicado sobre la endoprotesis vascular, el recubrimiento se seca permitiendo que el disolvente se evapore. El proceso de secado puede acelerarse si el secado se realiza a una temperatura elevada.
Los ejemplos representativos de algunos disolventes adecuados para hacer la solucion de recubrimiento incluyen N,N-dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), ciclohexanona, xileno, tolueno, acetona, /'-propanol, metil etil cetona, eter monometilico de propilenglicol, metil butil cetona, acetato de etilo, acetato de n-butilo y dioxano. Tambien pueden usarse algunas mezclas de disolventes. Los ejemplos representativos de las mezclas incluyen DMAC y metanol (por ejemplo, una mezcla 50:50 en masa); agua, /-propanol y DMAC (por ejemplo, una mezcla 10:3:87 en masa); /-propanol y DMAC (por ejemplo, mezclas 80:20, 50:50 o 20:80 en masa); acetona y ciclohexanona (por ejemplo, mezclas 80:20, 50:50 o 20:80 en masa); acetona y xileno (por ejemplo, una mezcla 50:50 en masa); acetona, FLUX REMOVER AMS y xileno (por ejemplo, una mezcla 10:50:40 en masa); y 1,1,2-tricloroetano y cloroformo (por ejemplo, una mezcla 80:20 en masa). FLUX REMOVER AMS es el nombre comercial de un disolvente fabricado por Tech Spray, Inc. de Amarillo, Texas, que comprende aproximadamente el 93,7 % de una mezcla de 3,3-dicloro-1,1,1,2,2-pentafluoropropano y 1,3-dicloro-1,1,2,2,3-pentafluoropropano y el resto de metanol, con cantidades traza de nitrometano. Los expertos habituales en la materia seleccionaran el disolvente o mezcla de disolventes adecuados para un polimero particular que se disuelve.
Para incorporar un farmaco en la capa de deposito, el farmaco en forma de una solucion puede combinarse con la solucion de polimero que se aplica sobre la endoprotesis vascular como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, para fabricar una capa de farmaco sin polimero, el farmaco puede disolverse en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes y la solucion de farmaco resultante puede aplicarse sobre la endoprotesis vascular pulverizando o sumergiendo la endoprotesis vascular en la solucion de farmaco. En lugar de introducir el farmaco en una solucion, el farmaco puede introducirse como un sistema coloidal, tal como una suspension en una fase de disolvente apropiada. Para hacer la suspension, el farmaco puede dispersarse en la fase de disolvente usando tecnicas convencionales usadas en la quimica coloidal o de emulsiones. Dependiendo de diversos factores, por ejemplo, la naturaleza del farmaco, los expertos habituales en la materia pueden seleccionar el disolvente adecuado para formar la fase de disolvente de la suspension, asi como la cantidad de farmaco que se dispersa en la fase de disolvente. La suspension puede mezclarse con una solucion de polimero y la mezcla puede aplicarse sobre la endoprotesis vascular como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, la suspension de farmaco puede aplicarse sobre la endoprotesis sin mezclarse con la solucion de polimero.
Se espera que la degradation biologica de la composicion de polimero biodegradable cause un aumento de la velocidad de liberation del farmaco debido a la desaparicion gradual del polimero que forma el deposito y/o la capa de recubrimiento superior. Puede someterse a estudio tecnico un recubrimiento de endoprotesis vascular que tenga una velocidad de liberacion adaptada seleccionando una composicion de polimero biodegradable apropiado o variando la proporcion de los componentes de la composicion o incluyendo un tercer componente polimerico en la matriz.
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Metodo de uso
De acuerdo con realizaciones de la invencion, puede formarse un recubrimiento de las diversas realizaciones descritas sobre un dispositivo o protesis implantable, por ejemplo, una endoprotesis vascular. Para los recubrimientos que incluyen uno o mas agentes activos, el agente sera retenido en el dispositivo medico tal como una endoprotesis vascular durante la entrega y la expansion del dispositivo y se liberara a una velocidad deseada y por una duracion de tiempo predeterminada en el sitio de la implantacion. Preferentemente, el dispositivo medico es una endoprotesis vascular. Una endoprotesis vascular que tiene el recubrimiento descrito anteriormente es util para diversos procedimientos medicos, incluyendo, a modo de ejemplo, el tratamiento de las obstrucciones causadas por tumores en las vias biliares, el esofago, la traquea/bronquios y otros conductos biologicos. Una endoprotesis vascular que tiene el recubrimiento descrito anteriormente es particularmente util para el tratamiento de las regiones ocluidas de los vasos sanguineos causadas por la migration y la proliferation anormales o inapropiadas de celulas de musculo liso, la trombosis y la reestenosis. Las endoprotesis vasculares pueden colocarse en una amplia gama de vasos sanguineos, tanto arterias como venas. Los ejemplos representativos de sitios incluyen las arterias iliacas, renales y coronarias.
Las composiciones de la invencion pueden usarse para el tratamiento de diversos trastornos en mamiferos, incluyendo la aterosclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, diseccion o perforation vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusion total cronica, claudication, proliferacion anastomotica para venas e injertos artificiales, obstruction del coledoco, obstruction del ureter, obstruction tumoral, cancer, asi como otros trastornos.
Para la implantacion de una endoprotesis vascular, se realiza primero un angiograma para determinar la position apropiada para la terapia con endoprotesis vascular. Un angiograma se logra normalmente mediante la inyeccion de un agente de contraste radiopaco a traves de un cateter insertado en una arteria o vena mientras se toma una placa de rayos X. Despues, un alambre guia se hace avanzar a traves de la lesion o sitio de tratamiento propuesto. Sobre el alambre guia se hace pasar un cateter de entrega que permite que una endoprotesis vascular, en su configuration plegada, se inserte en el conducto. El cateter de entrega se inserta por via percutanea o mediante cirugia en la arteria femoral, la arteria braquial, la vena femoral o la vena braquial y se hace avanzar en el vaso sanguineo apropiado dirigiendo el cateter a traves del sistema vascular con guia fluoroscopica. Una endoprotesis vascular que tiene el recubrimiento descrito anteriormente puede despues expandirse en la zona de tratamiento deseada. Tambien puede usarse un angiograma post-insertion para confirmar la posicion apropiada.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente las realizaciones de la presente invencion. Ejemplo 1
Puede prepararse una primera composition mezclando de aproximadamente el 1,0 % en masa a aproximadamente el 15 % en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0 % en masa de poli(caprolactona) (PCL); y el resto, una mezcla de los disolventes tetrahidrofurano (THF) y xileno, en la que una proportion de masas entre THF y xileno fue de aproximadamente 3:1. La primera composicion puede aplicarse sobre la superficie de una endoprotesis vascular simple VISION de 12°mm (disponible de Guidant Corporation) mediante pulverization y secarse para formar una capa de imprimacion. Se utilizo un aparato de recubrimiento por pulverizacion, que tiene una boquilla de ranura 0,014 mantenida aproximadamente a 60 °C con una presion de alimentation de aproximadamente 0,2 atm (aproximadamente 0,02 MPa) y una presion de atomization de aproximadamente 1,3 atm (aproximadamente 0,14 MPa). Pueden aplicarse aproximadamente 75 |jg del recubrimiento humedo. La imprimacion se cocio a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 2 horas, proporcionando una capa de imprimacion seca.
Puede prepararse una segunda composicion mezclando de aproximadamente el 1,0 % en masa a aproximadamente el 15 % en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0 % en masa de PCL; de aproximadamente el 0,05 % en masa a aproximadamente el 2,0 % en masa, por ejemplo, aproximadamente el 1,0 % en masa de EVEROLIMUS; y el resto, la mezcla de disolventes de THF/xileno descrita anteriormente. La segunda composicion puede contener aproximadamente 300 jg de PCL y aproximadamente 150 jg de EVEROLIMUS. La segunda composicion puede aplicarse sobre la capa de imprimacion seca para formar la capa de deposito, utilizando la misma tecnica de pulverizacion y el equipo utilizado para aplicar la capa de imprimacion, seguido de secado, por ejemplo, mediante coccion a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 1 hora. Puede prepararse una tercera composicion mezclando de aproximadamente el 1,0 % en masa a aproximadamente el 15 % en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0 % en masa de PCL; de aproximadamente el 1,0 % en masa a aproximadamente el 15 % en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0 % en masa de PEG-PBT (4000PEGT80PBT20); y el resto, la mezcla de disolventes de THF/xileno descrita anteriormente.
La marca de PEG-PBT que puede usarse puede tener aproximadamente el 20 % molar de unidades de PBT y aproximadamente el 80 % molar de unidades de PEG. El peso molecular de las unidades de PEG era de aproximadamente 4000 Dalton. La tercera composicion puede contener aproximadamente 50 jg de PCL y aproximadamente 50 jg de PEG-PBT. La tercera composicion puede aplicarse sobre la capa de deposito seca para
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formar una capa de recubrimiento superior, utilizando la misma tecnica y equipo de pulverizacion utilizados para aplicar la capa de imprimacion y la capa de deposito, seguido de secado a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 1 hora.
Ejemplo 2
Pueden formarse una capa de imprimacion y de deposito sobre una endoprotesis vascular como se ha descrito en el Ejemplo 1. Puede prepararse una composicion mezclando de aproximadamente el 1,0 % en masa a aproximadamente el 15 % en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0 % en masa de poli(L-lactida); de aproximadamente el 1,0 % en masa a aproximadamente el 15 % en masa, por ejemplo, aproximadamente el 2,0 % en masa de PEG-PBT; y el resto, la mezcla de los disolventes cloroformo y tricloroetano, en la que la proportion de masas entre cloroformo y tricloroetano puede ser de aproximadamente 1:1. Puede usarse la misma marca de PEG- PBT como se ha descrito en el Ejemplo 1. La composicion puede contener aproximadamente 60 |jg de poli(L- lactida), aproximadamente 40 jg de PEG-PBT y, si se desea, aproximadamente 200 jg de paclitaxel. La composicion puede aplicarse sobre la capa de deposito secada para formar una capa de recubrimiento superior.
Ejemplo 3
Pueden formarse una capa de imprimacion y de deposito sobre una endoprotesis vascular como se ha descrito en el Ejemplo 1, excepto porque puede usarse rapamicina en lugar de EVEROLlMUS. Puede prepararse una composicion mezclando de aproximadamente el 1,0 % en masa a aproximadamente el 15 % en masa, por ejemplo, aproximadamente el 1,5 % en masa de poli(amida de ester); de aproximadamente el 1,0 % en masa a aproximadamente el 15 % en masa, por ejemplo, aproximadamente el 0,5 % en masa de PEG-PBT; y el resto, una mezcla de los disolventes etanol y DMAC, en la que la proporcion de masas entre el etanol y el DMAC puede ser de aproximadamente 1:1.
Puede usarse la misma marca de PEG-PBT como se ha descrito en el Ejemplo 1. Puede usarse poli(amida de ester) que tenga la formula (IV):
| — nh—(CHA—— N»
O
(IV)
en la que n es un numero entero positivo.
La composicion puede contener aproximadamente 75 jg de poli(amida de ester) y aproximadamente 25 jg de PEG- PBT. La composicion puede aplicarse sobre la capa de deposito secada para formar una capa de recubrimiento superior, utilizando la misma tecnica y equipo de pulverizacion como se han descrito anteriormente, seguido de secado, por ejemplo, mediante coccion. Se espera que la poli(amida de ester) que se muestra mediante la formula (IV) se degrade cuando se exponga a liquidos corporales tales como la sangre para proporcionar los acidos sebacico y glicolico y 1,4-butanodiamina (putrescina), todos los cuales son biocompatibles.
Claims (7)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un artfculo medico implantable, que comprende un copoKmero de bloque AB biologicamente degradable que es capaz, en equilibrio y a temperatura ambiente, de absorber aproximadamente el 5 % en masa o mas de agua, un segundo polfmero biologicamente degradable que es capaz, en equilibrio y a temperatura ambiente, de absorber menos de aproximadamente el 5 % en masa de agua y una sustancia terapeutica, en el que el copolfmero de bloque AB es de la siguiente formula
imagen1 en la que m, n, I y K son numeros enteros positivos; yen donde el segundo polfmero se selecciona entre poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(glicolido), poli(L-lactida- co-glicolido), poli(D,L-lactida-co-glicolido), poli(caprolactona), poli(L-lactida-co-caprolactona), poli(D,L-lactida-co- caprolactona), polihidroxialcanoatos, poli(3-hidroxibutirato), poli(4-hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(3- hidroxibutirato-co-valerato), poli(4-hidroxibutirato-co-valerato), poli(amidas de ester), poli(anhfdridos),poli(carbonatos), poli(carbonato de trimetileno-co-glicolido), poli(carbonato de trimetileno-co-L-Lactida), poli(carbonato de trimetileno-co-D,L-Lactida), poli(dioxanona), poli(fosfacenos), poli(ortoesteres), poli(tirosina-co- carbonatos), oxalatos de polialquileno, poli(glicerol-co-esteres del acido sebacico), cianoacrilatos, poli(aminoacidos), poli(lisina), poli(acido glutamico) y combinaciones de los mismos;en donde el articulo medico implantable es una endoprotesis vascular, un injerto, una endoprotesis cubierta, un cateter, un globo, un sistema de derivacion cardiopulmonar, un alambre gufa o una valvula ca^aca artificial. - 2. Un artfculo medico implantable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende: (a) un sustrato medico; (b) un recubrimiento depositado sobre el sustrato, comprendiendo el recubrimiento un primer polfmero y un segundo polfmero, en donde el primer polfmero comprende dicho copolfmero de bloque AB biologicamente degradable y el segundo polfmero comprende dicho polfmero biologicamente degradable que es capaz, en equilibrio y a temperatura ambiente, de absorber menos de aproximadamente el 5 % en masa de agua; y (c) dicha sustancia terapeutica.
- 3. Un artfculo medico implantable de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el segundo polfmero tiene la formula:
imagen2 en la que n es un numero entero positivo. - 4. Un artfculo medico implantable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el artfculo medico es una endoprotesis vascular, un injerto o una endoprotesis cubierta.
- 5. Un artfculo medico implantable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el segundo polfmero no incluye o esta libre de los bloques polimericos AB.
- 6. Un artfculo medico implantable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sustancia terapeutica se mezcla, une, conjuga, enlaza o integra con el copolfmero de bloque y/o el segundo polfmero.
- 7. Un artfculo medico implantable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sustancia terapeutica se selecciona entre el grupo que consiste en tacrolimus, dexametasona, rapamicina, 40-O-(2- hidroxi)etil-rapamicina, 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina y 40-O-tetrazol- rapamicina.
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