ES2572728T3 - Anticuerpos anti-HER biespecíficos - Google Patents

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Abstract

Un anticuerpo multiespecífico que comprende un dominio variable de cadena pesada (VH) y un dominio de cadena variable ligera (VL), en el que el VH y el VL se emparejan juntos para formar un único dominio de unión a antígeno que se une específicamente al EGFR y al HER3, en donde el anticuerpo comprende: (a) HVR-H1 que comprende la secuencia de aminoácidos de LSGDWIH (SEQ ID NO: 48); (b) HVR-H2 que comprende la secuencia de aminoácidos de VGEISAAGGYTD (SEQ ID NO: 51); y (c) HVR-H3 que comprende la secuencia de aminoácidos de ARESRVSFEAAMDY (SEQ ID NO: 53); y (d) HVR-L1 que comprende la secuencia de aminoácidos de NIATDVA (SEQ ID NO: 55); (e) HVR-L2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SASF (SEQ ID NO: 56); y (f) HVR-L3 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEPEPYT (SEQ ID NO: 57).

Description

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procedimientos que implican el uso de kits y reactivos disponibles en el mercado se llevan a cabo generalmente de acuerdo con protocolos y/o parámetros definidos por el fabricante salvo que se observe de otra manera.
Antes de que se describan los presentes métodos, kits y usos de los mismos, ha de entenderse que la presente invención no se limita a la metodología, los protocolos, las líneas celulares, las especies o los géneros de animales y los reactivos particulares descritos como tal pueden, por supuesto, variar. También ha de entenderse que la terminología usada en el presente documento es para el fin de describir solamente realizaciones particulares y no está destinada a limitar el alcance de la presente invención que se limitará solamente por las reivindicaciones adjuntas.
Debe observarse que como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes plurales salvo que el contexto lo dicte claramente de otra manera.
A lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, la palabra “comprender” o variaciones tales como “comprende” o “que comprende”, se entenderán que implican la inclusión de un número entero o un grupo de números enteros citados pero no la exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números enteros.
El término “anticuerpo” en el presente documento se usa en el sentido más amplio y cubre específicamente los anticuerpos monoclonales, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos y los fragmentos de anticuerpos siempre que muestren la actividad biológica deseada. La frase “anticuerpo multiespecífico” se usa en el sentido más amplio y cubre específicamente un anticuerpo que comprende un dominio de unión a antígeno que tiene especificidad poliepitópica (es decir, es capaz de unirse específicamente a dos o más epítopos diferentes en una molécula biológica o es capaz de unirse específicamente a los epítopos en dos o más moléculas biológicas diferentes). Un ejemplo específico de un dominio de unión a antígeno es una unidad VHVL comprendida por un dominio variable de cadena pesada (VH) y un dominio variable de cadena ligera (VL). Tales anticuerpos multiespecíficos incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos de longitud completa, anticuerpos que tienen dos o más dominios VL y VH, fragmentos de anticuerpos tales como Fab, Fv, dsFv, scFv, diacuerpos, diacuerpos biespecíficos y triacuerpos, fragmentos de anticuerpos que se han unido covalentemente o no covalentemente. Un “anticuerpo biespecífico” es un anticuerpo multiespecífico que comprende un dominio de unión a antígeno que es capaz de unirse específicamente a dos epítopos diferentes en una molécula biológica o es capaz de unirse específicamente a los epítopos de dos moléculas biológicas diferentes. El anticuerpo biespecífico también se denomina en el presente documento que tiene “especificidad dual” o siendo “específico dual”.
En ciertas realizaciones, un anticuerpo de la invención tiene una constante de disociación (Kd) de ≤ 1 µm, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0,11 nM, ≤ 0,01 nM o ≤ 0,001 nM (por ejemplo 10-8 M o menos, por ejemplo de 10-8 M a 10-13 M, de 10-9 M a 10-13 M) para su HER o sus HER diana.
La unidad básica del anticuerpo de cuatro cadenas es una glucoproteína heterotetramérica compuesta por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas (un anticuerpo IgM consiste en 5 de las unidades heterotetraméricas básicas junto con un polipéptido adicional llamado cadena J, y por lo tanto contiene 10 sitios de unión a antígenos, mientras que los anticuerpos IgA secretados pueden polimerizar para formar ensamblajes polivalentes que comprenden 2-5 de las unidades básicas de 4 cadenas junto con la cadena J). En el caso de las IgG, la unidad de 4 cadenas tiene en general aproximadamente 150.000 daltons. Cada cadena L se une a una cadena H por un enlace disulfuro covalente, mientras que las dos cadenas H se unen entre sí por uno o más enlaces disulfuro dependiendo del isotipo de la cadena H. Cada cadena H y L también tiene puentes disulfuro intracatenarios espaciados de forma regular. Cada cadena H tiene, en el N-terminal, un dominio variable (VH) seguido de tres dominios constantes (CH) para cada una de las cadenas α y α y cuatro dominios CH para los isotipos µ y α. Cada cadena L tiene, en el N-terminal, un dominio variable (VL) seguido de un dominio constante (CL) en su otro extremo. El VL se alinea con el VH y el CL se alinea con el primer dominio constante de la cadena pesada (CH1). Se cree que los restos de aminoácidos particulares forman una interfaz entre los dominios variables de la cadena ligera y de la cadena pesada. El apareamiento de un VH y un VL juntos forma un único sitio de unión a antígeno. Para la estructura y las propiedades de las diferentes clases de anticuerpos, véase, por ejemplo, Basic and Clinical Immunology, 8ª edición, Daniel P. Stites, Abba I. Terr y Tristam G. Parslow (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, página 71 y Capítulo 6.
La cadena L de cualquier especie de vertebrado puede asignarse a uno de dos tipos claramente distintos, llamados kappa y lambda, basados en las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas (CH), las inmunoglobulinas pueden asignarse a diferentes clases o isotipos. Hay cinco clases de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que tienen cadenas pesadas designadas α, γ, ε y µ, respectivamente. Las clases γ y α se dividen adicionalmente en subclases basándose en diferencias relativamente menores en la secuencia y la función de CH, por ejemplo, los humanos expresan las siguientes subclases: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2.
El término “variable” se refiere al hecho de que ciertos segmentos de los dominios variables difieren extensivamente en la secuencia entre anticuerpos. El dominio V media la unión a antígeno y define la especificidad de un anticuerpo particular por su antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no se distribuye firmemente a través del intervalo
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variantes delecionales, sustitucionales e insercionales, por ejemplo aquellas descritas en Lynch et al (New England Journal of Medicine 2004, 350:2129), Paez et al (Science 2004, 304:1497) y Pao et al (PNAS 2004, 101:13306).
En el presente documento, “dominio extracelular del EGFR” o “ECD EGFR” se refiere a un dominio del EGFR que está fuera de una célula, bien anclado a una membrana celular o bien en circulación, incluyendo fragmentos del mismo. En una realización, el dominio extracelular del EGFR puede comprender cuatro dominios: “Dominio I” (restos de aminoácido de aproximadamente 1-158), “Dominio II” (restos de aminoácido 159-336), “Dominio III” (restos de aminoácido 337-470) y “Dominio IV” (restos de aminoácido 471-645), donde los límites son aproximados y pueden variar en aproximadamente 1-3 aminoácidos.
Las expresiones “ErbB2” y “HER2” se usan intercambiablemente en el presente documento y se refieren a la proteína HER2 humana descrita, por ejemplo, en Semba et al., PNAS (EE.UU.) 82:6497-6501 (1985) y Yamamoto et al. Nature 319:230-234 (1986) (número de acceso de GenBank X03363). El término “erbB2” se refiere al gen que codifica HER2 humano y “neu” se refiere al gen que codifica p185neu de rata. El HER2 preferido es el HER2 humano de secuencia nativa.
En el presente documento, “dominio extracelular de HER2” o “ECD HER2” se refiere a un dominio de HER2 que está fuera de una célula, bien anclado a una membrana celular o bien en circulación, incluyendo fragmentos del mismo. En una realización, el dominio extracelular de HER2 puede comprender cuatro dominios: “Dominio I” (restos de aminoácido de aproximadamente 1-195), “Dominio II” (restos de aminoácido de aproximadamente 196-319), “Dominio III” (restos de aminoácido de aproximadamente 320-488) y “Dominio IV” (restos de aminoácido de aproximadamente 489-630) (numeración de restos sin péptido señal). Véase Garrett et al. Mol. Cell. 11: 495-505 (2003), Cho et al. Nature 421: 756-760 (2003), Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004), y Plowman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1746-1750 (1993).
“ErbB3” y “HER3” se refiere al polipéptido receptor como se desvela, por ejemplo, en las Patente de EE.UU. N.º
5.183.884 y N.º 5.480.968 así como Kraus et al. PNAS (EE.UU.) 86:9193:9197 (1989).
En el presente documento, “dominio extracelular de HER3” o “ECD HER3” se refiere a un dominio de HER3 que está fuera de una célula, bien anclado a una membrana celular o bien en circulación, incluyendo fragmentos del mismo. En una realización, el dominio extracelular de HER3 puede comprender cuatro dominios: Dominio I, Dominio II, Dominio III y Dominio IV. En una realización, el ECD HER3 comprende los aminoácidos 1-636 (numeración incluyendo el péptido señal). En una realización, el dominio III del HER3 comprende los aminoácidos 328-532 (numeración incluyendo el péptido señal).
Los términos “ErbB4” y “HER4” en el presente documento se refieren al polipéptido receptor como se desvela, por ejemplo, en la Solicitud de Patente EP N.º 599.274; Plowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 90:1746-1750 (1993); y Plowman et al., Nature, 366:473-475 (1993), incluyendo las isoformas del mismo, por ejemplo, como se desvela en el documento WO99/19488, publicado el 22 de abril, 1999.
Por “ligando HER” se entiende un polipéptido que se une a y/o activa un receptor HER. El ligando HER de interés particular en el presente documento es un ligando HER humano de secuencia nativa tal como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Savage et al., J. Biol. Chem. 247:7612-7621 (1972)); el factor transformante del crecimiento alfa (TGF-α) (Marquardt et al., Science 223:1079-1082 (1984)); la anfirregulina también conocida como factor de crecimiento autocrino del schwanoma o del queratinocito (Shoyab et al. Science 243:1074-1076 (1989); Kimura et al. Nature 348:257-260 (1990); y Cook et al. Mol. Cell. Biol. 11:2547-2557 (1991)); la betacelulina (Shing et al., Science 259:1604-1607 (1993); y Sasada et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 190:1173 (1993)); el factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF) (Higashiyama et al., Science 251:936-939 (1991)); la epirregulina (Toyoda et al., J. Biol. Chem. 270:7495-7500 (1995); y Komurasaki et al. Oncogene 15:2841-2848 (1997)); una herregulina (véase a continuación); la neurregulina-2 (NRG-2) (Carraway et al., Nature 387:512-516 (1997)); la neurregulina-3 (NRG-3) (Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94:9562-9567 (1997)); la neurregulina-4 (NRG-4) (Harari et al. Oncogene 18:2681-89 (1999)); y cripto (CRL-1) (Kannan et al. J. Biol. Chem. 272(6):33303335 (1997)). Los ligandos HER que unen EGFR incluyen EGF, TGF-α, anfirregulina, betacelulina, HB-EGF y epirregulina. Los ligandos HER que unen HER3 incluyen herregulinas y NRG-2. Los ligandos HER capaces de unir HER4 incluyen betacelulina, epirregulina, HB-EGF, NRG-2, NRG-3, NRG-4 y herregulinas.
“Herregulina” (HRG) cuando se usa en el presente documento se refiere a un polipéptido codificado por el producto génico de la herregulina como se desvela en la Patente de EE.UU. N.º 5.641.869 o Marchionni et al., Nature, 362:312-318 (1993). Los ejemplos de las herregulinas incluyen herregulina-α, herregulina-β1, herregulina-β2y herregulina-β3 (Holmes et al., Science, 256:1205-1210 (1992); y Patente de EE.UU. N.º 5.641.869); factor de diferenciación neu (NDF) (Peles et al. Cell 69: 205-216 (1992)); actividad inductora del receptor de acetilcolina (ARIA) (Falls et al. Cell 72:801-815 (1993)); factores de crecimiento glial (GGF) (Marchionni et al., Nature, 362:312318 (1993)); factor derivado de neuronas sensoriales y motoneuronas (SMDF) (Ho et al. J. Biol. Chem. 270:1452314532 (1995)); γ-herregulina (Schaefer et al. Oncogene 15:1385-1394 (1997)).
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citoplasmático (véase la revisión M. en Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)). Los FcR se revisan en Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); y de Haas e tal., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995). Otros FcR, incluyendo aquellos a identificarse en el futuro, se abarcan por el término “FcR” del presente documento. El término también incluye el receptor neonatal, FcRn, que es responsable de la transferencia de las IgG maternas al feto (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) y Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)).
Las “células efectoras humanas” son leucocitos que expresan uno o más FcR y realizan funciones efectoras. Preferentemente, las células expresan al menos FcγRIII y realizan una función efectora ADCC. Los ejemplos de los leucocitos humanos que median la ADCC incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBCM), linfocitos citolíticos naturales (NK), monocitos, linfocitos T citotóxicos y neutrófilos; siendo preferidas las PBMC y las células NK. Las células efectoras pueden aislarse de una fuente nativa, por ejemplo, de sangre.
“Citotoxicidad dependiente del complemento” o “CDC” se refiere a la lisis de una célula diana en presencia del complemento. La activación de la ruta clásica del complemento se inicia por la unión del primer componente del sistema del complemento (C1q) a los anticuerpos (de la subclase apropiada) que se unen a su antígeno cognado. Para evaluar la activación del complemento, puede realizarse un ensayo de CDC, por ejemplo, como se describe en Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996).
Como se usa en el presente documento, “tratamiento” (y las variaciones gramaticales del mismo tales como “tratar” o “tratando”) se refiere a la intervención clínica en un intento de alterar el transcurso natural del individuo a tratarse, y puede realizarse bien por profilaxis o bien durante el transcurso de la patología clínica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen, pero no se limitan a, la prevenir la aparición o la reaparición de la enfermedad, el alivio de los síntomas, la disminución de cualquier consecuencia patológica directa o indirecta de la enfermedad, prevenir la metástasis, disminuir la velocidad del avance de la enfermedad, aliviar o paliar el estado de la enfermedad y la remisión o la prognosis mejorada. En algunas realizaciones, los anticuerpos de la invención se usan para retrasar el desarrollo o para ralentizar el avance de una enfermedad.
La frase “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad de un anticuerpo o de un fragmento de anticuerpo para tratar una enfermedad o un trastorno en un sujeto. En el caso de un tumor (por ejemplo, un tumor canceroso), la cantidad terapéuticamente eficaz del anticuerpo o del fragmento de anticuerpo puede reducir el número de células cancerígenas, reducir el tamaño primario del tumor; inhibir (es decir, ralentizar en algún grado y preferentemente parar) la infiltración de las células cancerígenas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en algún grado y preferentemente parar) la metástasis del tumor; inhibir, en algún grado, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en algún grado uno o más de los síntomas asociados al trastorno. Hasta el grado de que el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo puedan prevenir el crecimiento y/o matar las células cancerígenas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficiencia in vivo puede, por ejemplo, medirse evaluando la duración de la supervivencia, el tiempo del avance de la enfermedad (TTP), las tasas de respuesta (RR), la duración de la respuesta y/o la calidad de vida.
Por “reducir o inhibir” se entiende la capacidad de provocar una disminución global preferentemente del 20 % o mayor, más preferentemente del 50 % o mayor y más preferentemente del 75 %, del 85 %, del 90 %, del 95 % o mayor. Reducir o inhibir puede referirse a los síntomas del trastorno a tratarse, la presencia o el tamaño de la metástasis, el tamaño del tumor primario o el tamaño o el número de los vasos sanguíneos en trastornos angiogénicos.
Los términos “cáncer” y “canceroso” ser refieren a o describen la afección fisiológica en los mamíferos que se caracteriza normalmente por el crecimiento celular sin regular. En esta definición se incluyen los cánceres benignos y malignos. Por “cáncer en fase temprana” se entiende un cáncer que no es invasivo o metastásico o se clasifica como un Cáncer de Fase 0, I, o II.
El término “precanceroso” se refiere a una afección o a un crecimiento que precede normalmente o se desarrolla en un cáncer.
Por “no metastásico” se entiende un cáncer que es benigno o que se mantiene en el sitio primario y no ha penetrado en el sistema de vasos linfáticos o sanguíneos o a los tejidos distintos del sitio primario. Generalmente, un cáncer no metastásico es cualquier cáncer que está en un Cáncer en fase 0, I o II, y ocasionalmente un Cáncer en fase III.
Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un ingrediente en una formulación farmacéutica, distinto a un ingrediente activo, que no es tóxico para un sujeto. Un vehículo farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, un tampón, un excipiente, un estabilizante o un conservante.
La frase “terapia anti-cáncer” se refiere a una terapia útil tratando el cáncer. Los ejemplos de agentes terapéuticos anti-cáncer incluyen, pero se limitan a, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes inhibidores del crecimiento, agentes citotóxicos, agentes usados en terapia de radiación, agentes anti-angiogénesis, agentes apoptóticos, agentes anti-tubulina y otros agentes para tratar el cáncer, anticuerpos anti-CD20, inhibidores del factor
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