ES2572740T3 - Derivados de pirimidina como inhibidores de FAK - Google Patents

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ES2572740T3 ES11743438.1T ES11743438T ES2572740T3 ES 2572740 T3 ES2572740 T3 ES 2572740T3 ES 11743438 T ES11743438 T ES 11743438T ES 2572740 T3 ES2572740 T3 ES 2572740T3
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Abstract

Compuestos seleccionados del grupo**Fórmula** así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de pirimidina como inhibidores de FAK Antecedentes de la invencion
La invencion se baso en el objetivo de encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pueden usarse para la produccion de farmacos.
La presente invencion se refiere a compuestos, en los que desempena un papel la inhibicion, regulacion y/o modulation de la transduction de senales de cinasas, en particular de las tirosina cinasas, ademas a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, as! como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades debidas a cinasa.
En particular, la presente invencion se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transduccion de senales de las tirosinas cinasas, a composiciones que contienen estos compuestos, as! como a procedimientos para su uso para el tratamiento de enfermedades y afecciones inducidas por tirosina cinasa, tales como cancer, crecimiento de tumores, arteriosclerosis, degeneration macular debida a la edad, retinopatla diabetica, enfermedades inflamatorias y similares en mamlferos. Las tirosina cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de fosfatos en el extremo de trifosfato de adenosina de restos de tirosina de sustratos proteicos. Se supone que las tirosina cinasas en las diferentes funciones celulares sobre la fosforilacion a nivel de sustrato tienen un papel fundamental en la transduccion de senales. Aunque los mecanismos exactos de la transduccion de senales aun no estan claros, se mostro que las tirosina cinasas representan factores importantes en la proliferation celular, la carcinogenesis y la diferenciacion celular.
Las tirosinas cinasas se pueden clasificar en tirosina cinasas receptoras y tirosina cinasas citosolicas. Las tirosina cinasas receptoras presentan una parte extracelular, una parte transmembrana y una parte intracelular, mientras que las tirosina cinasas citosolicas presentan unicamente la intracelular. Las tirosina cinasas citosolicas consisten en un gran numero de subfamilias, como Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK. Cualquiera de esas subfamilias se subdivide ademas en distintos receptores. Para un debate mas preciso de las tirosina cinasas citosolicas, vease el trabajo de Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), que se recoge en el presente documento por referencia. Tanto las tirosina cinasas receptoras como tambien las tirosina cinasas citosolicas participan en rutas de transmision de senales de las celulas, que conducen a diferentes estados patologicos, tales como cancer, psoriasis y reacciones hiperinmunes.
La presente invencion se refiere a los compuestos como inhibidores de FAK (Focal Adhesion Kinase, cinasa de adhesion focal). FAK (que se codifica por el gen PTK2) es una tirosina cinasa no receptora, que integra senales de integrina y receptores de factores de crecimiento. Se notifico que FAK desempena un papel en la regulacion de la supervivencia, el crecimiento, la propagation, la migration as! como la invasion de celulas (McLean et al. 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515). Por otra parte se regula la FAK por medio de fosforilacion en varios restos de tirosina y se activa. En muchos tumores humanos, incluyendo cancer de mama, cancer intestinal, cancer de tiroides y cancer de prostata, se documenta una sobreexpresion de ARNm y/o protelna de FAK (Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22: 359-374). Aun mas importantes son las indicaciones de que FAK fosforilada esta aumentada en tejidos malignos en comparacion con tejidos normales (Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378).
La inhibicion de FAK con iARN o la expresion de FAK dominante-negativa indujo, como puede comprobarse, una perdida de adhesion y muerte celular en llneas celulares de melanoma y de mama humanas y aumento la apoptosis mediada por docetaxel en celulas cancerosas de ovario (Beviglia et al 2003, Biochem J. 373:201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15: 357-362, Haider et al 2005, Clin. Cancer Res. 11: 8829-8836). Sin embargo, la inhibicion de FAK en fibroblastos normales humanos o en celulas de mamlfero inmortalizadas (MCFIOA) no resulto ser causa desencadenante para la perdida de union o apoptosis (Xu et al. 1996 Cell Growth and diff 7: 413-418). Tambien la inhibicion de FAK a traves de la expresion dominante-negativa disminuyo, como puede comprobarse, el crecimiento de tumores y elimino, en un modelo de rata singenico, metastasis pulmonares en celulas de adenocarcinoma de mamlfero (van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65: 4698-4706). Tambien inhibio la inhibicion de FAK a traves de ARNhp, metastasis pulmonares y redujo la tasa de mortalidad en un modelo de raton singenico en un 40% (Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440). En este ensayo la reexpresion transitoria de FAK de tipo natural, pero no de FAK cinasa-inactiva, condujo a la mutation inversa de los fenotipos de ARNhp. La inhibicion de FAK a traves de expresion dominante-negativa en celulas de carcinoma-4TI de raton redujo el crecimiento de tumores y la angiogenesis en ratones (Mitra et al 2006, Oncogene 25:5969-5984).
Por otra parte la perdida de actividad catalltica de FAK (reconstruction de celulas de FAK con FAK cinasa-inactiva) redujo el crecimiento de tumores v-Src en ratones y redujo la angiogenesis.
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Por tanto existen indicios contundentes que indican que la inhibicion de la actividad FAK induce apoptosis, perdida de adhesion, inhibicion del crecimiento celular y migracion y que una inhibicion de este tipo reduce la angiogenesis. Por tanto se aprovecharon compuestos, que inhiben la actividad FAK, para el tratamiento de cancer.
La identificacion de pequenos compuestos, que inhiben, regulan y/o modulan especlficamente la transduccion de senales de FAK, es por tanto preferible y un objeto de la presente invencion.
Se encontro que los compuestos segun la invencion y sus sales tienen propiedades farmacologicas muy valiosas con una buena tolerancia.
En particular presentan propiedades inhibidoras de FAK. Un objeto adicional de la presente invencion es el uso de uno o mas compuestos segun la invencion en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferiblemente las enfermedades descritas en el presente documento, que estan provocadas, mediadas y/o se propagan a traves de FAK. Normalmente las enfermedades citadas en el presente documento se clasifican en dos grupos, en enfermedades hiperproliferativas y no hiperproliferativas. En este contexto no se consideran normalmente como enfermedades cancerosas hiperproliferativas psoriasis, artritis, inflamaciones, endometriosis, cicatrizacion, hiperplasia prostatica benigna, enfermedades inmunologicas, enfermedades autoinmunes y enfermedades de inmunodeficiencia, de las que artritis, inflamacion, enfermedades inmunologicas, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades de inmunodeficiencia. En este contexto se consideran como enfermedades cancerosas cancer cerebral, cancer de pulmon, cancer del epitelio escamoso simple, cancer de vejiga, cancer gastrico, cancer de pancreas, cancer de hlgado, cancer renal, cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de cabeza, cancer de cuello, cancer esofagico, cancer ginecologico, cancer de tiroides, linfomas, leucemia cronica y leucemia aguda, que se consideran todas como enfermedades hiperproliferativas. En particular, el crecimiento celular canceroso es una enfermedad que representa un objetivo de la presente invencion. Por tanto, el objeto de la presente invencion son compuestos segun la invencion como farmacos y/o principios activos farmacologicos en el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades y el uso de compuestos segun la invencion para la produccion de un producto farmaceutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades as! como un procedimiento para el tratamiento de dichas enfermedades que comprende la administracion de uno o varios compuestos segun la invencion a un paciente que necesita una administracion de este tipo.
Puede mostrarse que los compuestos segun la invencion presentan una accion antiproliferativa in vivo. Los compuestos segun la invencion se administran a un paciente con una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamacion asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo de un trasplante o dano neurologico debido a reparacion tisular, etc. Los presentes compuestos son utiles para fines profilacticos o terapeuticos. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino “tratar” se utiliza para hacer referencia tanto a la prevencion de enfermedades como al tratamiento de afecciones existentes. La prevencion de la proliferacion se consigue mediante la administracion de los compuestos segun la invencion antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para prevenir el crecimiento tumoral, prevenir el crecimiento metastasico, reducir las reestenosis asociadas con cirugla cardiovascular, etc. Como alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades persistentes mediante la estabilizacion o mejora de los slntomas cllnicos del paciente.
El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo una especie de primate, especialmente seres humanos; animales roedores, incluyendo ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son de interes para los ensayos experimentales, poniendo a disposicion un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
La susceptibilidad de una celula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos segun la invencion puede determinarse in vitro mediante pruebas. Normalmente se combina un cultivo de la celula con un compuesto segun la invencion a diversas concentraciones durante un periodo de tiempo suficiente para posibilitar que los agentes activos induzcan muerte celular o inhiban la migracion, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden usarse celulas cultivadas procedentes de una muestra de biopsia. Entonces se cuentan las celulas viables que quedan tras el tratamiento.
La dosis varla en funcion del compuesto especlfico usado, la enfermedad especlfica, el estado del paciente, etc. Normalmente basta con una dosis terapeutica para reducir considerablemente la poblacion celular no deseada en el tejido objetivo, al tiempo que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento continua, por lo general, hasta que existe una reduction considerable, por ejemplo una reduction de al menos aproximadamente el 50% de la carga celular y puede continuar hasta que ya no se compruebe esencialmente la presencia de ninguna celula no deseada en el organismo.
Para la identificacion de inhibidores de cinasa estan a disposicion diferentes sistemas de ensayo. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y el ensayo Flashplate se mide la fosforilacion radiactiva de una protelna o peptido como sustrato con gATP. En caso de existir una union inhibidora no
puede comprobarse una senal radiactiva o puede comprobarse una senal radiactiva reducida. Ademas, como procedimientos de ensayo son utiles las tecnologias de transferencia de energia por resonancia de fluorescencia con resolucion en el tiempo homogenea (HTR-FRET) y de polarizacion de fluoroescencia (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
5 Otros procedimientos de ensayo ELISA no radiactivos utilizan fosfo-anticuerpos (fosfo-Ac) especificos. El fosfo-Ac se une solo al sustrato fosforilado. Esta union puede comprobarse con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa mediante quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J., directamente antes la publicacion, manuscrito BJ20020786).).
Hay muchas enfermedades que estan asociadas a una desregulacion de la proliferacion celular y de la muerte 10 celular (apoptosis). Las afecciones de interes incluyen las siguientes afecciones, pero no se limitan a las mismas. Los compuestos segun la invencion son utiles en el tratamiento de una serie de diferentes afecciones, en las que hay proliferacion y/o migration de celulas del musculo liso y/o celulas inflamatorias en la capa de la intima de un vaso, dando como resultado una circulacion limitada en este vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas de la neointima. Entre las enfermedades de trasplante-vasculares oclusivas de interes se encuentran la aterosclerosis, 15 enfermedad vascular coronaria tras trasplante, estenosis de trasplante venoso, reestenosis de protesis perianastomotica, reestenosis tras angioplastia o colocation de endoprotesis y similares.
Estado de la tecnica
Se describen derivados de piridina como inhibidores de FAK en el documento WO 2009/105498 y en el documento WO 2008/115369.
20 Otro derivados de pirimidina para la lucha contra el cancer se conocen del documento WO 2004/056807 A1 y de A. Schultze et al., Expert Opinion Invest. Drugs, Bd. 19, n.° 6, 2010, 777-788, XP008142458, asi como del documento WO 2010/055117.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a compuestos individuales segun la revindication 1 comprendidos por la formula I
25
imagen1
en la que
R1
significa (CH2)nAr1 o (CH2)nHet1,
R2
significa Ar2 o Het2,
R3
significa H, Hal, A, Het4 o CN,
30 Ar1
significa fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar1, CHO, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, Het3, NHCOHet3, SO2NH2, SO2NHA y/o NHCOA, (CH2)nOH, (CH2)nOA, COA, (CH2)nCONH2,
Ar2 35
significa fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nCN, NO2, SO2A, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NHCH2Ar1, CHO, COA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2NH2, NHSO2A, SO2NHA, NA'SO2A, C(R4R5)CN y/o NHCOA,
Het1
significa un heterociclo aromatico, insaturado o saturado, con uno o dos nucleos, con de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que puede estar no sustituido o mono-, di- tri- o tetrasustituido con Hal, A, NH2, NHA, NA2, COOH, CN, NHCOA, COA, OAr, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr y/u =O,
Het2 significa un heterociclo aromatico, con uno o dos nucleos, con de 1 a 4 atomos de N, O y/o S, que
40 puede estar no sustituido o mono-, di- tri- o tetrasustituido con Hal, A, NH2, NHA, NA2, COOH, cOa,
COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr, C(R4R5)CN, NHSO2A, NASO2A, NHCOA, NA'COA, NACHO, NH(CH2)pNHCHO y/u =O,
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Ar significa fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal y/o A,
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R , R significa en cada caso independientemente entre si H o A,
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R y R significan juntos tambien alquilos con 2-5 atomos de C, pudiendo un grupo CH2 reemplazarse por NH, NA', O o S,
Het significa un heterociclo aromatico, insaturado o saturado, con uno o dos nucleos, con de 1 a 3 atomos
de N, O y/o S, que puede estar no sustituido o mono- o disustituido con A, NH2 y/u =O,
Het4 un heterociclo aromatico, con un nucleo, con de 1 a 3 atomos de N, O y/o S, que puede estar no
sustituido o mono- o disustituido con A,
A significa alquilo ramificado o no ramificado, con 1-10 atomos de C, pudiendo 1-7 atomos de H
reemplazarse por F y/o pudiendo uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes reemplazarse por O, NH, NA', S, SO, SO2 y/o por grupos CH=CH, o alquilo ciclico con 3-7 atomos de C,
A' significa alquilo ramificado o no ramificado con 1-6 atomos de C,
Hal significa F, Cl, Br o I,
n significa 0, 1,2, 3 0 4,
p significa 1,2, 3 0 4
asi como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
El objeto de la solicitud se refiere a la definicion de las reivindicaciones; cualquier divulgacion que vaya mas alla del alcance de las reivindicaciones sirve solo para fines informativos
Son objeto de la invencion los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y sus sales asi como un procedimiento para la preparation de compuestos de formula I asi como sus sales y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, caracterizados porque
a) se hidrogena un compuesto de formula II
imagen2
12 3
en la que R , R y R tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, o
b) un compuesto de formula III
imagen3
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en la que R y R tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula IV
R1-NH2 IV
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en la que R1 tiene el significado indicado en la reivindicacion 1, y/o se convierte una base o un acido de formula I en una de sus sales.
Por compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 se entiende tambien los hidratos y solvatos de estos compuestos. Tambien son objeto de la invencion las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros as! como los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden fijaciones de moleculas de disolvente inertes a los compuestos, que se forman debido a su fuerza de atraccion mutua. Solvatos son por ejemplo mono o dihidratos o alcoholatos. Por derivados farmaceuticamente utiles se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos segun la invencion.
Tambien son objeto de la invencion mezclas de compuestos segun la invencion, por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en la proporcion 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. De manera especialmente preferible se trata a este respecto de mezclas de compuestos estereoisomericos.
La expresion “cantidad eficaz” significa la cantidad de un farmaco o un principio activo farmaceutico que provoca una respuesta biologica o medica en un tejido, sistema, animal o ser humano, que busca o pretende, por ejemplo, un investigador o medico. Ademas la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente, que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: tratamiento curativo mejorado, curacion, prevencion o eliminacion de una enfermedad, de un cuadro cllnico, de un estado patologico, de una afeccion, de una alteration o de efectos secundarios o tambien la disminucion en la progresion de una enfermedad, de una afeccion o de una alteracion. La denomination “cantidad terapeuticamente eficaz” comprende tambien las cantidades que son eficaces para aumentar la funcion fisiologica normal.
Para todos los restos que aparecen varias veces es aplicable que sus significados son independientes entre si.
A significa alquilo, no esta ramificado (es linear) o esta ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de C. A significa preferiblemente metilo, ademas etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, ademas tambien pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1 -etil-1-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo, mas preferiblemente por ejemplo trifluorometilo. A significa de manera muy especialmente preferible alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1 -trifluoroetilo.
A' significa preferiblemente alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o bencilo.
OA significa alcoxilo y es preferiblemente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, trifluorometoxilo o ciclopentoxilo.
-COA (acilo) significa preferiblemente acetilo, propionilo, ademas tambien butirilo, pentanollo, hexanollo o por ejemplo benzollo.
Hal significa preferiblemente F, Cl o Br, pero tambien I.
R3 significa H, Hal, A, Het4 o CN, de manera especialmente preferible H, Hal, A o CN, ademas tambien Het4.
Ar1 significa por ejemplo fenilo no sustituido, ademas preferiblemente por ejemplo fenilo mono-, di- o trisustituido con A, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentiloxilo, hexiloxilo, nitro, cian, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, Het3 y/o NHCOHet3.
Ar1 significa de manera especialmente preferible fenilo mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, (CH2)nCN, SO2A, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, Het3 y/o NHCOHet3.
Ar2 significa por ejemplo fenilo no sustituido, ademas preferiblemente por ejemplo fenilo mono-, di- o trisustituido con A, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentilooxilo, hexiloxilo, nitro, cian, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilosulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo y/o C(R4R5)CN.
Ar2 significa de manera especialmente preferible fenilo mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, (CH2)nCN,
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SO2A, NHSO2A, NA'SO2A y/o C(R4R5)CN.
Het1 significa, excepto los posibles sustituyentes, por ejemplo 2- 0 3-furilo, 2- 0 3-tienilo, 1-, 2- 0 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- 0 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- 0 5-pirazolilo, 2-, 4- 0 5-oxazolilo, 3-, 4- 0 5-isoxazolilo, 2-, 4- 0 5-tiazolilo, 3-, 4- 0 5- isotiazolilo, 2-, 3- 0 4-piridilo, 2-, 4-, 5- 0 6-pirimidinilo, ademas preferiblemente 1,2,3- triazol-1-, -4- 0 -5-ilo, 1,2,4- triazol-1-, -3- 0 5-ilo, 1- 0 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- 0 -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- 0 -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- 0 -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- 0 -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- 0 -5-ilo, 3- 0 4- piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 0 7-indolilo, 4- 0 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- 0 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 0 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- 0 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- 0 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- 0 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- 0 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- 0 7-benz-2,1,3- oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- 0 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, mas preferiblemente 1,3- benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- 0 -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o cromenilo.
Los restos heteroclclicos tambien pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.
Het1 puede, por ejemplo, significar tambien 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- 0 -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- 0 5-furilo, tetrahidro- 2- 0 -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- 0 -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- 0 -5-pirrolilo, 2,5- dihidro- 1-, -2-, -3-, -4- 0 -5-pirrolilo, 1-, 2- 0 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- 0 -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -40 -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- 0 -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- 0 -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -50 -6-piridilo, 1-, 2-, 3- 0 4-piperidinilo, 2-, 3- 0 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- 0 -4-pi ranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- 0 -5-ilo, hexahidro-1-, -3- 0 -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- 0 -5-pirimidinilo, 1-, 2- 0 3-piperazinilo, 1,2,3,4- tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, mas preferiblemente 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-
metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(difluorometilendioxi)fenilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5- 0 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o tambien 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- 0 -7-ilo, ademas
preferiblemente 2,3-dihidro-benzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
Het1 significa de manera especialmente preferible furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo, tetrahidroquinolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidropiridazinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzotiazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo o tetrahidropiranilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, CN, NHCOA, COA, OAr y/u =O.
Het2 significa preferiblemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo,
benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo mono-, di- o trisustituido con C(R4R5)CN, NHSO2A, NASO2A, NHCOA, NA'COA, NACHO, NH(CH2)pNHCHO y/u =O.
Het3 significa preferiblemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo,
benzotriazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirrolopiridinilo, purinilo, indolilo o indazolilo, tetrahidroquinolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidropiridazinilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzotiazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo o tetrahidropiranilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A, NH2 y/u =O.
Het4 significa un heterociclo aromatico, con un nucleo, con de 1 a 3 atomos de N, O y/o S, que puede estar no sustituido o mono- o disustituido con A.
Het4 significa preferiblemente furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo no sustituido o mono- o disustituido con A.
Los compuestos de f0rmula I y tambien las sustancias de partida para su producci0n se obtienen por lo demas segun metodos en si conocidos, tal como se describen en la bibliografla (por ejemplo en textos convencionales como Houben-Weilo, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), concretamente en condiciones de reacci0n, que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. A este respecto tambien pueden emplearse variantes en si conocidas, no mencionadas en este caso en mas detalle.
Las sustancias de partida, si se desea, tambien pueden formarse in situ, de modo que no se alslan a partir de la mezcla de reacci0n, sino que se hacen reaccionar adicionalmente de manera inmediata para dar los compuestos de f0rmula I.
Los compuestos de partida de f0rmulas II, III y IV son por regla general conocidos. En caso de que sean nuevos,
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podran producirse sin embargo segun metodos en si conocidos.
Pueden obtenerse preferiblemente compuestos de formula I hidrogenando compuestos de formula II, preferiblemente con hidrogeno. La reaccion tiene lugar segun metodos conocidos para el experto. La reaccion tiene lugar en un disolvente inerte, preferiblemente metanol. Como catalizador sirve preferiblemente paladio sobre carbono activo. El tiempo de reaccion se situa segun las condiciones aplicadas entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en particular entre aproximadamente 0° y aproximadamente 70°.
Ademas pueden obtenerse preferiblemente compuestos de formula I haciendo reaccionar un compuesto de formula III con un compuesto de formula IV. La reaccion tiene lugar en un disolvente inerte. Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorocarbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres tales como dietil eter, diisopropil eter, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eteres de glicol tales como monometil o monoetil eter de etilenglicol (metilglicol o etilglicol), dimetil eter de etilenglicol (diglima); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo; sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido (DMSO); sulfuro de carbono; acidos carboxllicos tales como acido formico o acido acetico; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados. Es especialmente preferible el n-butanol.
El tiempo de reaccion se situa segun las condiciones aplicadas entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en particular entre aproximadamente 0° y aproximadamente 70°.
Sales farmaceuticas y otras formas
Los compuestos segun la invencion mencionados pueden utilizarse en su forma definitiva distinta a la de sal. Por otro lado la presente invencion comprende tambien el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente inocuas, que pueden derivarse de diferentes acidos y bases organicas e inorganicas segun las maneras de proceder conocidas en la tecnica. Las formas de sal farmaceuticamente inocuas de los compuestos segun la invencion se producen en su mayor parte de manera convencional. Siempre que el compuesto segun la invencion contenga un grupo acido carboxllico, puede formarse una de sus sales adecuadas porque se hace reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adicion de base correspondiente. Tales bases son por ejemplo hidroxidos de metales alcalinos, entre ellos hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; as! como diferentes bases organicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 tambien se encuentran entre ellos. Con determinados compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 pueden formarse sales de adicion de acido porque se tratan estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente inocuos, por ejemplo halogenuros de hidrogeno como acido clorhldrico, acido bromhldrico o acido yodhldrico, otros acidos minerales y sus sales correspondientes como sulfato, nitrato o fosfato y similares as! como sulfonatos de alquilo y monoarilo como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, as! como otros acidos organicos y sus sales correspondientes como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. De manera correspondiente se encuentran entre las sales de adicion de acido farmaceuticamente inocuas de los compuestos de formula I segun la reivindicacion I las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (a partir de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion
Ademas, se encuentran entre las sales basicas de los compuestos segun la invencion sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion. Entre las sales mencionadas anteriormente se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, as! como las sales de metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos segun la invencion, que se derivan de bases no toxicas organicas farmaceuticamente inocuas, se encuentran las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas tambien aminas sustituidas naturales, aminas clclicas as! como resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina as! como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion.
5 Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos con contenido en nitrogeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; halogenuros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; as! como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con 10 sales de este tipo pueden prepararse compuestos segun la invencion solubles tanto en agua como en aceite.
Entre las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren se encuentran acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion.
15 Las sales de adicion de acido de compuestos basicos segun la invencion se producen poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado, obteniendose la sal de manera habitual. La base libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y aislando la base libre de manera habitual. Las formas de bases libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas de sal en cuanto a determinadas propiedades flsicas, tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco de la 20 invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de bases libres.
Como se menciono, las sales de adicion de base farmaceuticamente inocuas de los compuestos segun la invencion se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas organicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
25 Las sales de adicion de base de los compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniendose la sal de manera habitual. El acido libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con un acido y aislando el acido libre de manera habitual. Las formas de acidos libres se distinguen en cierto sentido de sus formas de sal correspondientes en cuanto a determinadas propiedades flsicas tales como solubilidad en disolventes polares; sin embargo, en el marco 30 de la invencion, las sales corresponden por lo demas a sus respectivas formas de acidos libres.
Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente inocuas de este tipo, entonces la invencion comprende tambien sales multiples. Entre las formas de sal multiples tlpicas se encuentran, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo que sin embargo no pretende representar ninguna limitacion.
35 En cuanto a lo indicado anteriormente se observa que por la expresion “sal farmaceuticamente inocua” en el presente contexto se entendera un principio activo que contiene un compuesto segun la invencion en forma de una de sus sales, particularmente cuando esta forma de sal le confiere al principio activo propiedades farmacocineticas mejoradas, en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo que se utilizo con anterioridad. La forma de sal farmaceuticamente inocua del principio activo tambien puede 40 otorgarle a este principio activo solo una propiedad farmacocinetica deseada de la que antes no disponla, e incluso puede influir positivamente en la farmacodinamica de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.
Los compuestos segun la invencion, debido a su estructura molecular, pueden ser quirales y de manera correspondiente pueden aparecer en diferentes formas enantiomericas. Por tanto, pueden estar presentes en forma 45 racemica o en forma opticamente activa.
Puesto que puede distinguirse la eficacia farmaceutica de los racematos o de los estereoisomeros de los compuestos segun la invencion, puede ser deseable utilizar los enantiomeros. En estos casos, el producto final o bien ya los productos intermedios pueden dividirse en compuestos enantiomericos, con medidas qulmicas o flsicas conocidas para el experto, o ya utilizarse como tales en la slntesis.
50 En el caso de aminas racemicas a partir de la mezcla mediante reaccion con un agente de separacion opticamente activo, se forman diastereomeros. Como agentes de separacion son adecuados, por ejemplo, acidos opticamente activos, como las formas R y S de acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, aminoacidos N-protegidos de manera adecuada (por ejemplo N-benzoilprolina o N- bencenosulfonilprolina) o los diferentes acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien es ventajosa una
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separacion de enantiomeros por cromatografla con ayuda de un agente de separacion opticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o pollmeros de metacrilato derivatizados de manera quiral fijados sobre gel de sllice). Como eluyente son adecuados para ello mezclas de disolventes acuosas o alcoholicas como por ejemplo hexano/isopropanol/acetonitrilo por ejemplo en la proporcion 82:15:3.
Es objeto de la invencion ademas el uso de los compuestos y/o sus sales fisiologicamente inocuas para la produccion de un farmaco (preparacion farmaceutica), en particular de manera no qulmica. A este respecto, pueden aplicarse junto con al menos un vehlculo o excipiente solido, llquido y/o semillquido y dado el caso en combination con uno o varios principios activos adicionales en una forma farmaceutica adecuada.
Son objeto de la invencion ademas farmacos que contienen al menos un compuesto segun la invencion y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, as! como dado el caso vehlculos y/o excipientes.
Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener por ejemplo de 0,1 mg a 3 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de manera especialmente preferible de 5 mg a 100 mg de un compuesto segun la invencion, segun el estado patologico tratado, la via de administration y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis, que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Formulaciones de unidades de dosificacion preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o dosis parcial, como se indico anteriormente, o una fraction correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas tales formulaciones farmaceuticas pueden producirse con un procedimiento conocido en general en el sector farmaceutico.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion por cualquier via adecuada, por ejemplo, por via oral (incluyendo la via bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (incluyendo la via bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (incluyendo la via subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Las formulaciones de este tipo pueden producirse con todos los procedimientos conocidos en el sector farmaceutico, juntando por ejemplo el principio activo con el o los vehlculos o excipientes.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion oral pueden administrarse como unidades separadas como, por ejemplo capsulas o comprimidos; polvos o granulados; disoluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
De esta manera, puede combinarse, por ejemplo, en la administracion oral en forma de comprimido o capsula el componente de principio activo con un vehlculo inerte oral, no toxico y farmaceuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua y similares. Se producen polvos triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un vehlculo farmaceutico triturado de manera similar como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible como, por ejemplo, almidon o manitol. Asimismo puede estar presente un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla en polvo tal como se describio anteriormente y llenando con ella cubiertas de gelatina moldeadas. Pueden anadirse agentes de deslizamiento y lubricantes tales como, por ejemplo acido sillcico de alta dispersion, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida a la mezcla en polvo antes de la operation de llenado. Asimismo puede anadirse un adyuvante de disolucion o un solubilizante como, por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingesta de la capsula.
Ademas, en caso deseado o necesario, tambien pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y adyuvantes de disolucion adecuados as! como colorantes a la mezcla. Entre los aglutinantes adecuados se encuentran almidon, gelatina, azucares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de malz, goma natural y sintetica, como por ejemplo goma arabiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosificacion se encuentran oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los adyuvantes de disolucion se encuentran, sin limitarse a ellos, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla en polvo, granulandola o comprimiendola en seco, anadiendo un lubricante y un adyuvante de disolucion y comprimiendo todo para dar comprimidos. Se produce una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de manera adecuada con un diluyente o una base, tal como se describio anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolucion como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorcion como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion como, por ejemplo, bentonita, caolln o fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o disoluciones de materiales
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celulosicos o polimericos, y presionandola a traves de un tamiz. Como alternativa para la granulacion la mezcla en polvo puede hacerse pasar por una maquina de preparation de comprimidos, formandose grumos de forma no homogenea que se rompen en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, para evitar que se peguen a los moldes de vertido de comprimidos. La mezcla lubricada se comprime entonces para dar comprimidos. Los compuestos segun la invention pueden combinarse tambien con un vehlculo inerte de flujo libre y a continuation comprimirse directamente para dar comprimidos sin realizar las etapas de granulacion o compresion en seco. Puede haber una capa de protection transparente o no transparente compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. A estos recubrimientos pueden anadirse colorantes para poder diferenciar entre las diferentes unidades de dosificacion.
Los llquidos orales, como por ejemplo una disolucion, jarabes y elixires, pueden producirse en forma de unidades de dosificacion, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden producirse disolviendo el compuesto en una disolucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se obtienen utilizando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Tambien pueden anadirse solubilizantes y emulgentes, como por ejemplo alcoholes isoestearllicos etoxilados y eter de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo esencia de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Las formulaciones de unidades de dosificacion para la administration oral pueden incorporarse dado el caso en microcapsulas. La formulation tambien puede producirse de modo que se alargue o retarde la liberation, como por ejemplo mediante recubrimiento o insertion de material particulado en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos segun la invencion as! como las sales y solvatos de los mismos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas, como por ejemplo veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfollpidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos segun la invencion as! como las sales y solvatos de los mismos tambien pueden suministrarse usando anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales, a los que se acoplan las moleculas de union. Los compuestos tambien pueden acoplarse con pollmeros solubles como portadores de productos farmaceuticos especlficos. Tales pollmeros pueden comprender polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli(oxido de etileno)-polilisina, sustituidos con restos palmitollo. Ademas, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberacion controlada de un producto farmaceutico, por ejemplo, poli(acido lactico), poli(epsilon-caprolactona), poli(acido hidroxibutlrico), poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque reticulados o anfipaticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion transdermica pueden administrarse como parches independientes para un contacto mas prolongado, estrecho con la epidermis del receptor. Asl, por ejemplo, el principio activo puede suministrarse desde el parche por medio de iontoforesis, como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmaceuticos adaptados a la administracion topica pueden formularse como unguentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como unguento o crema topica. En caso de formulacion para dar un unguento, el principio activo puede utilizarse con una base de crema o bien de parafina o bien miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
A las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la aplicacion topica en el ojo pertenecen las gotas oftalmicas, estando el principio activo disuelto o suspendido en un vehlculo adecuado, en particular un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la aplicacion topica en la boca comprenden comprimidos para chupar, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion nasal, en las que la sustancia portadora es un solido, contienen un polvo grueso con un tamano de partlcula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrometros, que se administra de la manera en que se aspira el rape, es decir mediante inhalation rapida por las vlas nasales
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desde un recipiente con el polvo, que se sujeta muy cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administracion como pulverizacion nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia portadora comprenden disoluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion mediante inhalacion comprenden polvos de partlculas finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dosificadores a presion con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion vaginal pueden administrarse como ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverizacion.
A las formulaciones farmaceuticas adaptadas a la administracion parenteral pertenecen las disoluciones de inyeccion esteriles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, tampones, agentes bacteriostaticos y solutos, a traves de los cuales la formulacion pasa a ser isotonica con la sangre del receptor que va a tratarse; as! como suspensiones esteriles acuosas y no acuosas, que pueden contener agentes de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o multiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelacion (liofilizado), de modo que solo es necesario anadir el llquido portador esteril, por ejemplo agua con fines de inyeccion, directamente antes de su uso. Las disoluciones inyectables y las suspensiones producidas segun la receta pueden producirse a partir de polvos, granulados y comprimidos esteriles.
Se entiende que las formulaciones ademas de los componentes mencionados en particular anteriormente pueden contener otros agentes habituales en el sector con respecto al tipo respectivo de formulacion; asl, por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administracion oral pueden contener saborizantes.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del ser humano o animal, el estado patologico exacto, que requiere el tratamiento, asl como de su grado de gravedad, la naturaleza de la formulacion asl como la via de administracion, y en ultima instancia la determina el medico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion para el tratamiento se encuentra en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) por dla y de manera especialmente tlpica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dla. Por tanto, para un mamlfero adulto de 70 kg de peso la cantidad real por dla se encontrarla habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por dla o de manera mas habitual en una serie de dosis parciales (como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dla, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o un solvato de la misma puede determinarse como porcentaje de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion en si misma. Puede suponerse que dosificaciones similares son adecuadas para el tratamiento de los demas estados patologicos mencionados anteriormente.
Uso
Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmaceuticos para mamlferos, en particular para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades inducidas por tirosina cinasa. A estas enfermedades pertenecen la proliferacion de celulas tumorales, la nueva formacion patologica de vasos (o angiogenesis), que promueve el crecimiento de tumores solidos, la nueva formacion de vasos en el ojo (retinopatla diabetica, degeneracion macular debida a la edad y similares) asl como inflamacion (psoriasis, artritis reumatoide y similares).
La presente invencion comprende el uso de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sus sales fisiologicamente inocuas para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevention de cancer. Carcinomas preferidos para el tratamiento proceden del grupo carcinoma cerebral, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfatico, carcinoma gastrico, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmon. Un grupo adicional de formas de cancer preferidas son leucemia monocltica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de celulas pequenas, cancer de pancreas, glioblastomas y carcinoma de mama. Tambien esta comprendido el uso de los compuestos segun la invencion segun la reivindicacion 1 y/o sus sales fisiologicamente inocuas para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad, en la que esta implicada la angiogenesis. Una enfermedad de este tipo, en la que esta implicada la angiogenesis, es una enfermedad ocular, tal como vascularization de la retina, retinopatla diabetica, degeneracion macular debida a la edad y similares.
El uso de compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevencion de enfermedades inflamatorias, se encuentra igualmente dentro del alcance de la presente invencion. A tales enfermedades inflamatorias pertenecen por ejemplo artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, tipo tardlo de la reaction de hipersensibilidad y similares.
Igualmente esta comprendido el uso de los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sus sales y
solvatos fisiologicamente inocuos para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad condicionada por tirosina cinasa o de una afeccion condicionada por tirosina cinasa en un mamlfero, administrandose en este procedimiento a un mamlfero enfermo, que requiere un tratamiento de este tipo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion. La cantidad terapeutica depende de la 5 respectiva enfermedad y puede determinarse por el experto sin demasiado esfuerzo.
La presente invencion comprende tambien el uso de compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 y/o sus sales y solvatos fisiologicamente inocuos para la produccion de un farmaco para el tratamiento o la prevencion de vascularizacion de la retina.
Procedimientos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades oculares tales como retinopatla diabetica y 10 degeneracion macular debida a la edad tambien forman parte de la invencion. El uso para el tratamiento o la prevencion de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y tipos tardlos de la reaccion de hipersensibilidad, as! como el tratamiento o la prevencion de patologlas oseas del grupo osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, se encuentra igualmente dentro del alcance de la presente invencion.
La expresion “enfermedades o afecciones condicionadas por tirosina cinasa” se refiere a estados patologicos, que 15 dependen de la actividad de una o varias tirosina cinasas. Las tirosina cinasas participan o bien directamente o bien indirectamente en las rutas de transduccion de senales de diferentes actividades celulares, entre ellas proliferation, adhesion y migration as! como diferenciacion. A las enfermedades, que estan asociadas con actividad tirosina cinasa, pertenecen la proliferacion de celulas tumorales, la nueva formation patologica de vasos, que fomenta el crecimiento de tumores solidos, la nueva formacion de vasos en el ojo (retinopatla diabetica, degeneracion macular 20 debida a la edad y similares) as! como inflamacion (psoriasis, artritis reumatoide y similares).
Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 pueden administrarse a pacientes para el tratamiento de cancer, en particular tumores de crecimiento rapido.
En particular se prefiere el uso para el tratamiento de una enfermedad, siendo la enfermedad un tumor solido.
El tumor solido se selecciona preferiblemente del grupo de los tumores del pulmon, del epitelio escamoso simple, de 25 la vejiga, de los rinones, de cabeza y cuello, del esofago, del cuello uterino, de la tiroides, del intestino, del hlgado, del cerebro, de la prostata, del tracto urogenital, del sistema linfatico, del estomago y/o de la laringe.
El tumor solido se selecciona ademas preferiblemente del grupo adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de celulas pequenas, cancer de pancreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.
Ademas se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema circulatorio e inmunitario, preferiblemente 30 para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica aguda y/o leucemia linfatica cronica.
Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 dados a conocer pueden administrarse junto con otros agentes terapeuticos, incluyendo agentes anticancerlgenos. Tal como se usa en el presente documento, el termino “agente anticancerlgeno” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cancer con el proposito 35 de tratar el cancer.
El tratamiento anticancerlgeno definido en el presente documento puede emplearse como terapia individual o adicionalmente al compuesto segun la invencion comprender una quimioterapia o radioterapia o intervention convencional. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorlas de agentes antitumorales:
40 (i) agentes antiproliferativos/antineoplasicos/que danan el ADN y combinaciones de los mismos, como se usan en la
oncologla medica, tales como agentes de alquilacion (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, como fluoropirimidinas, tales como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinosido, hidroxiurea y gemcitabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas, tales como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, 45 daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides de la vinca, tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides, tales como taxol y taxoter); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas, tales como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y camptotecina) y agentes de diferenciacion celular (por ejemplo acido retinoico todo-trans, acido 13-cis-retinoico y fenretinida);
50 (ii) agentes citostaticos, tales como antiestrogenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), agentes que regulan por disminucion el receptor de estrogenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrogenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o
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agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progesteronas (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, tales como finasterida;
(iii) agentes que inhiben la invasion de celulas cancerosas (por ejemplo inhibidores de la metaloproteinasa, tales como marimastato e inhibidores de la funcion del receptor de activador de plasminogeno de urocinasa);
(iv) inhibidores de la funcion de factor de crecimiento, que por ejemplo comprenden aquellos inhibidores de
anticuerpos de factor de crecimiento, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento epidermico (por ejemplo inhibidores de las tirosina cinasas de la familia de EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-
etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI-1033)), por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento procedente de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) agentes antioangiogenicos, tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo contra el factor de crecimiento de celulas endoteliales vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos, como los dados a conocer en las solicitudes de patente internacional publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos, que actuan mediante otros mecanismos (por ejemplo Linomide, inhibidores de la funcion integrina-avp3 y angiostatina);
(vi) agentes que danan los vasos, como combretastatina A4 y los compuestos dados a conocer en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que van dirigidas contra la lista indicada anteriormente, como ISIS 2503, un anticuerpo anti-Ras antisentido;
(viii) enfoques de terapia genetica, incluyendo por ejemplo enfoques para sustituir genes modificados, tal como enfoques de p53 modificado o de BRCA1 o BRCA2 modificado, de GDEPT (terapia gene-directed enzyme pro-drug, terapia con profarmaco enzimatico dirigida a gen), aquellas que usan la citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, as! como enfoques para aumentar la tolerancia del paciente frente a quimioterapia o radioterapia, tal como terapia genica de resistencia a multiples farmacos; y
(ix) enfoques de terapia inmunitaria, incluyendo por ejemplo enfoques ex vivo e en vivo para aumentar la inmunogenicidad de celulas tumorales de pacientes, como transfeccion con citocinas, tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de macrofagos y granulocitos, enfoques para reducir la anergia de celulas T, enfoques usando celulas inmunitarias transfectadas, como celulas dendrlticas transfectadas con citocina, enfoques usando llneas de celulas tumorales transfectadas con citocina y enfoques usando anticuerpos antiidiotlpicos.
Preferiblemente, pero no exclusivamente, los farmacos de la tabla 1 siguientes se combinan con los compuestos de formula I.
Tabla 1.
Agentes alquilantes
ciclofosfamida busulfan ifosfamida melfalan hexametilmelamina tiotepa clorambucilo dacarbazina carmustina lomustina procarbazina altretamina fosfato de estramustina mecloretamina estreptozocina temozolomida semustina
Agentes de platino
cisplatino oxaliplatino espiroplatino carboxiftalatoplatino tetraplatino ormiplatino iproplatino carboplatino ZD-0473 (AnorMED) lobaplatino (Aetema) satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Tabla 1.
Antimetabolitos
azacitidina tomudex
gemcitabina trimetrexato
capecitabina desoxicoformicina
5-fluorouracilo fludarabina
floxuridina pentostatina
2-clorodesoxiadenosina raltitrexed
6-mercaptopurina hidroxiurea
6-tioguanina decitabina (SuperGen)
citarabina clofarabina (Bioenvision)
2-fluorodesoxicitidina irofulveno (MGI Pharrna)
metotrexato DMDC (Hoffmann-La Roche)
idatrexato etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
amsacrina rubitecan (SuperGen)
epirubicina mesilato de exatecan (Daiichi)
etoposido quinamed (ChemGenex)
teniposido o mitoxantrona gimatecan (Sigma-Tau)
irinotecan (CPT-11) diflomotecan (Beaufour-Ipsen)
7-etil-10-hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho)
topotecan elsamitrucina (Spectrum)
Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co)
pixantrona (Novusfarma) BNP-1350 (BioNumerik)
analogo de rebecamicina CKD-602 (Chong Kun Dang)
(Exelixis) BBR-3576 (Novusfarma) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibioticos antitumorales
dactinomicina (actinomicina D) amonafida
doxorubicina (adriamicina) azonafida
desoxirubicina antrapi razol
valrubicina oxantrazol
daunorubicina (daunomicina) losoxantrona
epirubicina sulfato de bleomicina (Blenoxane)
terarubicina acido bleomiclnico
idarubicina bleomicina A
rubidazona bleomicina B
plicamicina mitomicina C
porfiromicina MEN-10755 (Menarini)
cianomorfolinodoxorubicina mitoxantrona (Novantrone) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Agentes antimitoticos
paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline)
docetaxel E7010 (Abbott)
colchicina PG-TXL (Cell Therapeutics)
vinblastina IDN 5109 (Bayer)
vincristina A 105972 (Abbott)
vinorelbina A 204197 (Abbott)
vindesina LU 223651 (BASF)
dolastatina 10 (NCI) D 24851 (ASTA Medica)
rizoxina (Fujisawa) ER-86526 (Eisai)
mivobulina (Warner-Lambert) combretastatina A4 (BMS)
cemadotina (BASF) isohomohalicondrina-B
RPR 109881A (Aventis) (PharmaMar)
TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca)
epotilona B (Novartis) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 900607 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
T 138067 (Tularik) IDN-5109 (indena)
criptoficina 52 (Eli Lilly) AVLB (Prescient NeuroPharma)
vinflunina (Fabre) azaepotilona B (BMS)
auristatina PE (Teikoku Hormone) BNP-7787 (BioNumerik)
BMS 247550 (BMS) CA-4-Prodrug (OXiGENE)
BMS 184476 (BMS) dolastatina 10 (NrH)
BMS 188797 (BMS) taxoprexina (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Tabla 1.
Inhibidores de aromatasa
aminoglutetimida letrozol anastrazol formestano exemestano atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de la timidilato sintasa
pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
trabectedina (PharmaMar) glufosfamida (Baxter International) albumina + 32P (Isotope Solutions) timectacina (NewBiotics) edotreotida (Novartis) mafosfamida (Baxter International) apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) 06-bencilguanina (Paligent)
Inhibidores de farnesil transferasa
arglabina (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) alcohol perilllico (DOR BioPharma)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG) triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) dicitrato de biricodar (Vertex)
Inhibidores de histona acetil transferasa
tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering aG) butirato de pivaloiloximetilo (Titan) depsipeptido (Fujisawa)
Inhibidores de metaloproteinasa Inhibidores de ribonucleosido reductasa
neovastato (Aeterna Laboratories) marimastato (British Biotech) maltolato de galio (Titan) triapina (Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) tezacitabina (Aventis) didox (Molecules for Health)
Agonistas/antagonistas de TNF- alfa
virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) revimida (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina A
atrasentano (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de acido retinoico
fenretinida (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) alitretinolna (Ligand)
Inmunomoduladores
interferon oncofago (Antigenics) GMK (Progenics) vacuna de adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) vacunas de Synchrovax (CTL Immuno) vacuna de melanoma (CTL Immuno) vacuna de p21-RAS (GemVax) terapia con dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) vacuna anticancerlgena (Intercell) Norelin (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) !3-aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
estrogenos estrogenos conjugados etinilestradiol clorotrianiseno idenestrol prednisona metilprednisolona prednisolona aminoglutetimida leuprolida
Tabla 1.
caproato de hidroxiprogesterona goserelina
medroxiprogesterona leuporelina
testosterona dicalutamida
propionato de testosterona flutamida
fluoximesterona octreotida
metiltestosterona nilutamida
dietilestilbestrol mitotano
megestrol P-04 (Novogen)
tamoxifeno 2-metoxiestradiol (EntreMed)
toremofina dexametasona arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinamicos
talaporfina (Light Sciences) bacteriofeoforbida de Pd (Yeda)
Theralux (Theratechnologies) texafirina de lutecio
motexafina gadolinio (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) hipericina
Inhibidores de tirosina cinasa
imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
leflunomida (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cefalon)
ZDI839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cefalon)
erlotinib (Oncogene Science) MLN518 (Millenium)
canertinib (Pfizer) PKC412 (Novartis)
escualamina (Genaera) fenoxodiol O
SU5416 (Pharmacia) trastuzumab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone)
ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex)
vatalanib (Novartis) 2C4 (Genentech)
PKI166 (Novartis) MDX-447 (Medarex)
GW2016 (GlaxoSmithKline) ABX-EGF (Abgenix)
EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone)
diversos agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, BCX-1777 (inhibidor de PNP,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst)
tocladesina (agonista de AMP ranpirnasa (estimulante de
clclico, Ribafarm) ribonucleasa, Alfacell)
alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) galarubicina (inhibidor de la slntesis de ARN,
CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Dong-A)
Medical) P54 (inhibidor de COX-2, tirapazamina (agente de reduccion,
Phytofarm) SRI International)
CapCell™ (estimulante de CYP450, N-acetilcistelna (agente de
Bavarian Nordic) reduccion, Zambon)
GCS-IOO (antagonista de gal3, R-flurbiprofeno (inhibidor de NF-
GlycoGenesys) kappaB, Encore)
inmunogeno de G17DT (inhibidor 3cPa (inhibidor de NF-kappaB,
de gastrina, Afton) Active Biotech)
efaproxiral (oxigenador, Allos seocalcitol (agonista del receptor de
Therapeutics) vitamina D, Leo)
PI-88 (inhibidor de heparanasa, 131-I-TM-601 (antagonista de ADN,
Progen) TransMolecular)
tesmilifeno (agonista de histamina, eflornitina (inhibidor de ODC, ILEX
YM BioSciences) Oncology)
histamina (agonista del receptor de acido minodronico (inhibidor de
histamina H2, Maxim) osteoclastos, Yamanouchi)
tiazofurina (inhibidor de IMPDH, indisulam (estimulante de p53, Eisai)
Ribafarm) aplidina (inhibidor de PPT,
cilengitida (antagonista de integrina, PharmaMar)
Merck KGaA) rituximab (anticuerpo frente a CD20,
SR-31747 (antagonista de IL-1, Genentech)
Sanofi-Synthelabo) gemtuzumab (anticuerpo frente a CD33,
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Tabla 1.
CCI-779 (inhibidor de la mTOR- cinasa, Wyeth Ayerst)
Wyeth) PG2 (incentivador de la
Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell hematopoyesis, Pharmagenesis)
Pathways) Immunol™ (enjuague bucal de
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell triclosano, Endo)
Pathways) triacetiluridina (profarmaco de
AG-2037 (inhibidor de GART, Pfizer) uridina, WelIstat)
WX-UK1 (inhibidor del activador de SN-4071 (agente antisarcoma,
plasminogeno, Wilex) Signature BioScience)
PBI-1402 (estimulante de TransMID-107™ (Inmunotoxina, KS
PMN, ProMetic LifeSciences) Biomedix)
bortezomib (inhibidor de PCK-3145 (estimulador de la
proteasoma, Millennium) apoptosis, Procyon)
SRL-172 (estimulante de celulas T, doranidazol (estimulador de la
SR Pharma) apoptosis, Pola)
TLK-286 (inhibidor de glutation-S- ChS-828 (agente citotoxico,
transferasa, Telik) Leo)
PT-100 (agonista del factor de acido transretinoico (diferenciador,
crecimiento, Punto Therapeutics) NIH)
midostaurina (inhibidor de MX6 (estimulador de la apoptosis,
PKC, Novartis) MAXIA)
briostatina-1 (estimulante de apomina (estimulador de la
PKC, GPC Biotech) apoptosis, ILEX Oncology)
CDA-II (promotor de la apoptosis, urocidina (estimulador de la
Everlife) apoptosis, Bioniche)
SDX-101 (promotor de la apoptosis, Ro-31-7453 (estimulador de la
Salmedix) apoptosis, La Roche)
ceflatonina (promotor de la brostalicina (estimulador de la
apoptosis, ChemGenex) apoptosis, Pharmacia)
Un tratamiento comun de este tipo puede conseguirse con la ayuda de una dosificacion simultanea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinacion utilizan los compuestos segun la invencion.
Son objeto de la invencion compuestos de formula I segun la reivindicacion 1, as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de tumores, cancer, aparicion, crecimiento y propagacion de tumores, arteriosclerosis, enfermedades de los ojos, tales como degeneracion macular debida a la edad, neovascularizacion coroidal y retinopatla diabetica, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneracion, psoriasis, reestenosis, curacion de heridas, rechazo de un trasplante, enfermedades metabolicas y del sistema inmunitario, enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y enfermedades de los vasos sangulneos.
Ensayos
Los compuestos de formula I segun la reivindicacion 1 descritos en los ejemplos se comprobaron en los ensayos descritos mas abajo, y se encontro que presentan una accion inhibidora de la cinasa. Por la bibliografla se conocen ensayos adicionales y podrlan realizarse facilmente por el experto (vease por ejemplo Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).
Ensayo de cinasa FAK (autofosforilacion)
Se lleva a cabo el ensayo de cinasa de adhesion focal (FAK) o bien como ensayo Flashplate con 384 pocillos (por ejemplo, para mezclas Topcount) o bien como ensayo Image-Flashplate con 384 pocillos (para mezclas LEADseeker). Se incuban FAK 2 nM, sustrato biotinilado 400 nM (His-TEV-hsFAK (31 686)(K454R) x biotina) y ATP 1 mM (se mezcla con 0,25 Ci de 33P-ATP/pocillo) en volumen total de 50 ml (Hepes 60 mM, MgCh 10 mM, ditiotreitol 1,2 mM, Brij35 al 0,02%, BSA al 0,1%, pH 7,5) con o sin compuesto de prueba durante 2 horas a 30°C. Se detiene la reaccion con 25 ml de EDTA 200 mM. Tras 30 min a 30°C, se retira el llquido y se lava cada pocillo tres veces con 100 ml de disolucion de cloruro de sodio al 0,9%. Se determina la reaccion no especlfica en presencia de EMD 1076893/0(PF--562271) 1 mM. Se mide la radiactividad con Topcount (mediante el uso de Flashplates) o con LEADseeker (mediante el uso de Image-Flashplates). Se determinan los resultados (por ejemplo valor de CI50) con, por ejemplo, un ensayo Symyx Explorer.
Metodo para prueba celular de inhibidores de cinasa FAK
Para el analisis de la actividad celular de FAK se determina la medida de la autofosforilacion de FAK en tirosina 397 con ayuda de un ensayo basado en Luminex en formato de 96 pocillos. Se siembran celulas HT29 con 30.000 celulas por pocillo en 100 ml de medio (90% de DMEM/10% de FCS) y se incuba al dla siguiente durante 30 min con 5 una dilucion en serie de la sustancia de prueba (7 concentraciones) en condiciones libres de suero. A continuacion, se lisan las celulas con 90 ml de tampon de lisis (Tris 20 mM/HCl pH 8,0, NaCl 150 mM, NP40 al 1%, glicerol al 10%, inhibidor II de fosfatasa al 1%, glicerol-b-fosfato 20 mM, coctel de inhibidor de proteasa III al 0,1%, benzonasa al 0,01%) por pocillo, y se separan los lisados por medio de centrifugacion mediante una placa de filtracion de 96 pocillos (0,65 mm) de los componentes celulares insolubles. Se incuban con agitacion los lisados durante la noche a 10 4°C con perlas Luminex, a las que se acopla un anticuerpo anti-FAK total, con agitacion. Al dla siguiente tiene lugar
la deteccion mediante la adicion de un anticuerpo P-Y397-FAK as! como de un anticuerpo secundario marcado con peroxidasa especlfico para la especie. La deteccion de P-Y397-FAK tiene lugar mediante medicion en el aparato Luminex100 mediante la determinacion de 100 acontecimientos por cavidad en 60 s de tiempo de medicion. Como blanco farmacologico se restan las senales obtenidas de celulas, que se trataron con un inhibidor FAK de referencia 15 30 mM, de todas las otras mezclas basicas. Como valor de control de la fosforilacion maxima de FAK en Y397 se
usan las senales de celulas que solo se trataron con el disolvente (DMSO al 0,3%). Los valores de las mezclas basicas tratadas con la sustancia de prueba se calculan a partir de esto como tanto por ciento del control y se determinan los valores de CI50 por medio de ensayo Explorer.
Anteriormente y a continuacion se indican todas las temperaturas en °C. En los siguientes ejemplos “procesamiento 20 habitual” significa: En caso necesario se anade agua, en caso necesario, segun la constitucion del producto final, se ajustan valores de pH entre 2 y 10, se realiza una extraction con acetato de etilo o diclorometano, se separa, se seca la fase organica sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica mediante cromatografla en gel de sllice y/o mediante cristalizacion
Valores de referencia sobre gel de sllice; Eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
25 Espectrometrla de masas (EM): EI (ionization por bombardeo electronico) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (bombardeo con atomos rapidos) (M+H)+
ESI (ionizacion por electrospray) (cuando no se indica otra cosa)
%
Condiciones de HPLC-EM:
30 1. Columna: Acquity BEH C-18 (2,1 x 100 mm, 1,7 mm)
2. Fase movil: A - acetato de amonio 5 mM en agua B - acetonitrilo
3. Modo de flujo: gradiente Tiempo
Punto
35 Velocidad de flujo (ml/min)
%
A % B
0,0
0,3 90 10
1,0
0,3 90 10
2,0
0,3 85 15
4,5
0,3 45 55
6,0
0,3 10 90
5
10
15
20
25
8,0
0,3 10 90
9,0
0,3 90 10
10,0
0,3 90 10
4. Flujo: 0,3 ml/min.
5. UV max.: 254,0 nm
6. Temperatura de columna: 30,0°C
7. Preparacion de muestra: acetonitrilo + agua *HPLC: Instalacion La Chrom
Chromolite Performance RP18-e 100-4,6 mm Gradiente: ACN/H2O con acido formico al 0,01% Metodo: Chromolith/Chromolith (extended)
Flujo: 3 ml/min
$
Columna: XBridge C8, 3,5 mm, 4,6 x 50 mm;
Disolvente A: agua + TFA al 0,1%;
Disolvente B: acetonitrilo + TFA al 0,1%;
Flujo: 2 ml/min;
Gradiente: 0 min: 5% de B, 8 min: 100% de B, 8,1 min: 10%; 254 nm §
Espectro de RMN tras la adicion de acido trifluoroacetico deuterado.
Ejemplos
Preparacion de N-(2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida (“A1”)
imagen4
Se disuelven 100 mg de N-(2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etinil}-fenil)-N-metil- metanosulfonamida en 1 ml de metanol y con 100 mg de carbono activo (con Pd al 10%). Se produce una atmosfera de nitrogeno y se agita la suspension durante 3 h a temperatura ambiente. A continuacion se separa mediante filtracion el catalizador y se retira el disolvente. Se cromatografla el residuo sobre gel de sllice. Se obtienen 50 mg del compuesto de tltulo como un solido incoloro;
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25
1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8[ppm] J [Hz]:
10,14 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,0, 1H), 8,02 (d, J = 8,9, 2H), 7,79 (d, J = 8,9, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 6,86 (d, J = 5,0, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,98 (m, 4H).
Preparacion de N-metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-
metanosulfonamida (“A2”)
imagen5
Se disuelven 200 mg de N-{2-[2-(2-cloro-pirimidin-4-il)-etil]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida y 70 mg de 6-amino- 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona en 3 ml de n-butanol y se calientan en un recipiente cerrado durante 12 h hasta 120°C. Tras enfriarse hasta temperatura ambiente, se retira el disolvente a vaclo y se cromatografla el residuo sobre gel de sllice. Se obtienen 50 mg del compuesto de tltulo como un solido incoloro;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] J [Hz]: 9,93 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,0, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,6, 1H), 6,65 (d, J = 5,0, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,5, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 2H).
Preparacion de 3-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-azetidin-3-carbonitrilo
(“A16”)
1) Ester terc-butllico de acido 3-cian-3-(3-yodo-piridin-2-il)-azetidin-1-carboxllico
imagen6
Se disuelven bajo nitrogeno cianoazetidina (70 mg, 0,4 mmol) y 2-fluoro-3-yodopiridina (93 mg, 0,4 mmol) en THF seco (18 ml). Se anade LiHMDS (litio-hexametildisilazida) en THF (0,7 ml, 0,7 mmol) a TA a la disolucion y se agita durante 45 min adicionales. Despues se lleva la mezcla basica hasta disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con ester acetico de manera exhaustiva. Tras secarse la fase organica sobre sulfato de sodio y cromatrografiarse los residuos organicos en gel de sllice (eter de petroleo/ester acetico = 8:2), se obtiene el producto con un rendimiento del 76% (110 mg);
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: ppm 8,65 (dd, 1 H) 8,44 (dd, 1 H) 7,27 (dd, 1 H) 4,63 (d, 2 H) 4,49 (d, 2 H) 1,39 (s, 9 H).
2) Ester terc-butllico del acido 3-cian-3-(3-trimetilsilaniletinil-pi ridin-2-il)-azetidi n-1-carboxllico
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Se disuelven bajo nitrogeno yodo-piridina (790 mg, 2 mmol) en 10 ml de acetonitrilo, 10 ml de trietilamina y 40 mg de yoduro de cobre (I). Se desgasifica esta mezcla durante 10 minutos. A continuation se anaden 72 mg del catalizador (Pd(PPh3)2Cl2) y alquino (260 mg, 2,6 mmol). Se agita la mezcla basica durante 2 h a 80°C. Se retira el disolvente, se recoge el residuo con ester acetico y se separa el precipitado formado a traves de filtration. Se lava la fase organica con agua y disolucion saturada de NaCl, se seca y se cromatografla con eter de petroleo / ester acetico = 8:2 sobre gel de sllice. Se obtienen 670 mg del producto (91%);
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 8,63 (dd, 1 H), 8,04 (dd, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 4,64 (d, 2 H), 4,44 (d, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 0,29 (s, 9 H).
3) Ester terc-butllico del acido 3-cian-3-(3-etinil-piridin-2-il)-azetidin-1-carboxllico
imagen8
Se disuelven 670 mg (1,9 mmol) del compuesto de sililo en 15 ml de metanol y se anaden 220 mg de fluoruro de potasio (3,8 mmol). Tras 2 h a TA se termina la reaction. Se retira el disolvente a vaclo y se cromatografla el producto en bruto sobre gel de sllice (eter de petroleo/ester acetico = 8:2) y se obtienen 500 mg (94%) del producto deseado;
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 8,65 (dd, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,65 (d, 2H), 4,46 (d, 2 H), 1,39 (s, 9 H).
4) Ester terc-butllico del acido 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-iletinil)-pirimidin-2-il]-3-cian-azetidin-1 -carboxllico
imagen9
Se disuelven 316 mg (2,1 mmol) de 2,4-dicloropirimidina en 5 ml de acetonitrilo y 5 ml de trietilamina. Tras la adicion de 34 mg de yoduro de cobre (I) se desgasifica durante 10 min. Se anaden 62 mg de Pd(PPh3)2Cl2 y 500 mg del alquino producido anteriormente y se calientan hasta 80°C durante 2 h. Tras la retirada del disolvente a vaclo se lleva el residuo a ester acetico, se libera de solidos, se lava con agua y disolucion saturada de NaCl, se seca y se cromatografla tras la evaporation de nuevo en gel de sllice (eter de petroleo/ester acetico = 6:4). Se obtienen 470 mg del producto deseado (67%);
1H-RMN (DMSO-da) 8[ppm] J [Hz]: 8,93 (d, 1 H), 8,77 (dd, 1 H), 8,31 (dd, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 4,73 (d, 2 H), 4,59 (d, 2 H), 1,39 (s, 9 H)
5) Ester terc-butllico del acido 3-[3-(2-cloro-pirimidin-4-iletil)-pirimidin-2-il]-3-cian-azetidin-1-carboxllico
imagen10
5 Se disuelven 250 mg (0,6 mmol) del material de partida en 25 ml de ester acetico y se hidrogenan a 10 bar con un flujo de=0,5 ml/min en el H-cube (reactor de hidrogenacion de la empresa Thales Nanotechnology) hasta reaccion completa. Tras la retirada del disolvente y cromatografla en gel de sllice con eter de petroleo/ester acetico = 6:4, se obtienen 80 mg del producto deseado (31%);
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 8,68 (d, 1 H) 8,49 (dd, 1 H) 7,91 (dd, 1 H) 7,37 - 7,63 (m, 2 H) 4,66 (d, 2 H) 4,52 10 (d, 2 H) 3,21 (m, 2 H) 2,97 (m, 2 H) 1,39 (s, 9 H).
6) Ester terc-butllico del acido 3-cian-3-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2- il)azetidin-1-carboxllico
imagen11
Se disuelven 80 mg de pirimidina (0,2 mmol) en 1 ml de n-butanol y se anaden oxindol (30 mg, 0,2 mmol). Despues 15 se calienta la mezcla durante 6 h hasta 120°C. Tras la retirada del disolvente se purifica cromatograficamente la mezcla basica con diclorometano/metanol = 98:2 en gel de sllice. Se obtiene el producto con un rendimiento del 18% y se utiliza sin caracterizacion adicional en la siguiente etapa.
7) 3-(3-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-azetidin-3-carbonitrilo (“A16”)
imagen12
Se disuelven 18 mg del compuesto de partida en 0,5 ml de diclorometano y se anaden 60 mg de acido trifluoroacetico. Tras 8 h a tA la reaccion se completa. Se purifica la mezcla basica en gel de sllice con
diclorometano/metanol/NH4OH = 95/4,5/0,5 y se obtienen 8 mg de “A16”;
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]: 10,20 (s, 1 H) 9,73 (s.a., 1 H) 9,33 (s, 1 H) 9,06 (s.a., 1 H) 8,54 (dd, 1
H) 8,34 (d, 1 H) 7,96 (dd, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,42 - 7,61 (m, 2 H) 6,75 (d, 1 H) 6,74 (d, 1 H) 4,83 (d, 2 H) 4,74 (d, 2 H) 3,46 (s, 2 H) 2,89 - 3,10 (m, 4 H) 3,93 min.
5 Preparacion de (5-fluoro-2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-acetonitrilo (“A18”)
I) 2-(2-((Trietilsilil)etinil)-4-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo
imagen13
Se disuelven cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,106 g, 0,151 mmol), yoduro de cobre (I) (0,058 g, 0,303 mmol) y trifenilfosfina (0,079 g, 0,303 mmol) en una mezcla de i-P^NH (11,36 ml)/DMF (3,79 ml) (se 10 desgasifica con N2 durante 15 min). Se anade a la disolucion anaranjada resultante 2-(2-bromo-4- (trifluorometil)fenil)acetonitrilo (1,1 g, 3,8 mmol). Se agita la mezcla durante una hora a TA. Se anade gota a gota trietil(etinil)silano (1,018 ml, 5,68 mmol) y se calienta la mezcla basica hasta 80°C. Se anade una disolucion de NH4O acuosa saturada (50 ml) tras 1 hora a la mezcla basica de color muy oscuro. Tras la separacion de fases, se extrae la fase acuosa tres veces con cada vez 50 ml de ester acetico. Se secan las fases organicas combinadas 15 sobre Na2SO4 y se evaporan a vaclo completamente. Se purifica el residuo sobre gel de sllice cromatograficamente con una mezcla de eter de petroleo y ester acetico 98:2. Se obtiene 2-(2-((trietilsilil)etinil)-4- (trifluorometil)fenil)acetonitrilo (aceite anaranjado, 91%, 1,226 g, 3,79 mmol);
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 7,80 - 7,89 (m, 2 H) 7,73 - 7,79 (m, 1 H) 4,17 (s, 2 H) 1,04 (t, 9 H) 0,62 - 0,81 (m, 6 H).
20 2) 2-(2-Etinil-5-fluorofenil)acetonitrilo
imagen14
Se disuelve 2-(5-fluoro-2-((trietilsilil)etinil)fenil)acetonitrilo (1,044 g, 3,82 mmol) en metanol (38,2 ml) y se anade fluoruro de potasio (0,887 g, 15,27 mmol). Se agita la disolucion amarillenta durante 48 horas a TA. A continuacion se elimina el disolvente a vaclo y se lleva el residuo a agua (30 ml). Tras el procedimiento de extraccion y de secado 25 habitual 1) descrito a continuacion, se obtiene un rendimiento cuantitativo de 606 mg del compuesto de tltulo (3,81 mmol);
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 7,63 (dd, 1 H) 7,38 (dd, 1 H) 7,26 (td, 1 H) 4,58 (s, 1 H) 4,09 (s, 2 H).
3) 2-(2-((2-Cloropirimidin-4-il)etinil)-5-fluorofenil)acetonitrilo.
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Se disuelven 2,4-dicloropirimidina (764 mg, 5,13 mmol) en acetonitrilo desgasificado (19,700 ml) y trietilamina (19,70 ml). Se anade yoduro de cobre (I) (75 mg, 0,395 mmol), se desgasifica de nuevo durante 10 min y se anade entonces consecutivamente a la disolucion verdosa 2-(2-etinil-5-fluorofenil)acetonitrilo (628 mg, 3,95 mmol) as! como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (138 mg, 0,197 mmol). Se calienta la fase de reaccion durante 30 min hasta 80°C. A continuacion se regenera, tal como se describe anteriormente, y se purifica cromatograficamente la mezcla en bruto obtenida en gel de sllice (eter de petroleo/ester acetico = 80/20 a 75/25). Se obtienen 700 mg de 2-(2-((2- cloropirimidin-4-il)etinil)-5-fluorofenil)-acetonitrilo (2,58 mmol, rendimiento del 65,3%) como un solido anaranjado;
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 8,89 (d, 1 H) 7,87 (d, 1 H) 7,83 - 7,90 (m, 1 H) 7,48 (dd, 1 H) 7,38 (td, 1H) 4,29 (s, 2 H).
4) 2-(2-(2-(2-Cloropirimidin-4-il)etil)-5-fluorofenil)acetonitrilo
imagen16
Se disuelve 2-(2-((2-cloropirimidin-4-il)etinil)-5-fluorofenil)acetonitrilo (0,695 g, 2,56 mmol) en ester acetico (90 ml) y se anade Pd/C al 10% (0,142 g, 0,133 mmol). Se hidrogena la suspension a TA bajo 40 psi de presion de H2 en un aparato Parr (dispositivo de hidrogenacion) durante 24 h. Dado que la conversion transcurre muy lentamente, se anaden 9 ml de metanol y catalizador adicional (Pd/C al 10% (0,142 g, 0,133 mmol). Se anaden en las siguientes 28 h otras tres veces cada vez 142 mg de catalizador, hasta que se observa una conversion completa. Se filtra la suspension oscura, se lava con ester acetico y metanol y se evapora el filtrado a vaclo hasta sequedad. Tras la cromatografla de 700 mg de producto en bruto en gel de sllice con eter de petroleo/ester acetico = 7:3, se obtienen 386 mg de 2-(2-(2-(2-cloropirimidin-4-il)etil)-5-fluorofenil)acetonitrilo (1,400 mmol, rendimiento del 54,7%) como un aceite amarillento;
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 8,66 (d, 1 H) 7,49 (d, 1 H) 7,31 (dd, 1 H) 7,22 (dd, 1 H) 7,13 (td, 1 H) 4,13 (s, 2 H) 2,91 - 3,18 (m, 4 H).
5) “A18”
imagen17
Se disuelve 2-(2-(2-(2-cloropirimidin-4-il)etil)-5-fluorofenil)acetonitrilo (200 mg, 0,725 mmol) en butanol (6,3 ml) y se anade 5-aminoindolin-2-ona (107 mg, 0,725 mmol). Se calienta la suspension marron durante 6,5 h en un recipiente cerrado hasta 120°C. Tras enfriarse hasta TA, se anade dietil eter (15 ml) y se filtra la suspension sobre un embudo Buchner y se lava primero el solido rezagado con eter y se purifica luego en gel de sllice con diclorometano/metanol 5 = 95:5 a 93,7. Se obtienen 142 mg de “A18” como un solido marron amarillento (0,367 mmol, rendimiento del
50,5%);
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 10,19 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 8,30 (d, 1 H) 7,66(d, 1 H) 7,52 (dd, 1 H) 7,31 (dd, 1 H) 7,22 (dd, 1 H) 7,13 (td, 1 H) 6,73 (d, 1 H) 6,69 (d, 1 H) 4,10 (s, 2 H) 3,46 (s, 2 H) 2,97 - 3,09 (m, 2 H) 2,83 - 2,96 (m, 2 H).
10 Preparacion de 1 -(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-di hidro-1 H-indol-5-ilamino)-pi rimidin-4-il]-etil}-4-trifl uorometil-fenil)-
ciclobutanocarbonitrilo (“A19”)
1) (4-Trifluorometil-fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
imagen18
Se suspende hidruro de sodio (380 mg; 9,5 mmol; contenido del 60%) en 4 ml de DMSO. Se disuelven 1,315 dibromopropano (920 mg; 4,5 mmol) y (2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-carbonitrilo en 10 ml de DMSO y se anaden gota a gota a la suspension de hidruro de sodio. Se agita la mezcla basica durante 12 h a TA. Luego se anaden 10 ml de agua y se extrae de manera exhaustiva la mezcla con ester acetico. Tras la regeneracion habitual adicional y purificacion en gel de sllice (eter de petroleo/ester acetico = 95:5), se obtiene (4-trifluorometil-fenil)- ciclobutanocarbonitrilo (965 mg, 84%);
20 1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 8,09 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 2,81 - 3,03 (m, 2 H), 2,65 - 2,81 (m, 2
H), 2,18 - 2,44 (m, 1 H), 1,82 - 2,00 (m, 1 H).
2) 1 -(2-T rietilsilanileti nil-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
imagen19
Se suspenden Pd(PPh3)2Cl2 (71 mg), yoduro de cobre (I) (38 mg) y PPh3 (52 mg) en iPr2NH desgasificado/DMF = 25 3:1. Se anade bromuro de alilo (750 mg, 2,5 mmol) y tras una hora, se anaden 0,7 ml (3,7 mmol) de etinilsilano a la
disolucion roja y se calientan durante 18 h hasta 80°C. Se diluye la mezcla basica con 150 ml de ester acetico, dos
veces con 100 ml de disolucion de NH4O y se lava una vez con 100 ml de disolucion de NaCl saturada. Se seca la
fase organica, se evapora y se purifica cromatograficamente el residuo en gel de sllice (eter de petroleo/ester acetico =9:1). Se obtienen 506 mg del compuesto de tltulo (56%);
30 1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 7,79 - 7,87 (m, 2 H) 7,66 (d, 1 H) 2,63 - 3,00 (m, 4 H) 2,18 - 2,43 (m, 1 H) 1,80 -
2,07 (m, 1 H) 0,94 - 1,13 (m, 9 H) 0,62 - 0,80 (m, 6 H).
3) 1-(Etinil-4-trifluorometil-fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
imagen20
Bajo nitrogeno se disuelve el material de partida (500 mg, 1,4 mmol) en 5 ml de metanol y se mezcla con 320 mg (5,7 mmol) de fluoruro de potasio. Tras 16 h a TA se retira el disolvente y se disuelve el residuo en ester acetico (200 ml). Tras el lavado con disolucion saturada de NaCl (2*50 ml), se seca la fase organica y se cromatografla el 5 residuo con diclorometano en gel de sllice. Se obtienen 311 mg (90%) del compuesto deseado;
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 7,90 (d, 1 H) 7,84 (dd, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 4,80 (s, 1 H) 2,81 - 2,94 (m, 2H) 2,66 - 2,81 (m, 2 H) 2,21 - 2,42 (m, 1 H) 1,85 - 2,02 (m, 1 H).
4) 1-[2-(2-Cloro-pirimidin-4-iletinil)-5-fluorofenil)-4-trifluorometil-fenil]-ciclobutanocarbonitrilo
imagen21
10 Se disuelven 2,4-dicloropirimidina (251 mg, 1,7 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y trietilamina (5 ml) desgasificados. Se anaden yoduro de cobre (I) (24 mg), se desgasifica de nuevo durante 10 min y se anaden consecutivamente despues a la disolucion verdosa etino (311 mg, 1,2 mmol) as! como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (44 mg). Se calienta la fase de reaccion durante 30 min hasta 80°C. A continuation, tal como se describe anteriormente, se regenera y se purifica cromatograficamente la mezcla en bruto obtenida en gel de sllice (eter de petroleo / ester 15 acetico = 80/20). Se obtiene el producto como un solido anaranjado (256 mg, 0,7 mmol, rendimiento del 57%).
1H-RMN (DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 8,92 (d, 1 H) 8,19 (d, 1 H) 7,94 - 8,03 (m, 1 H) 7,84 (d, 1 H) 7,77 (d, 1H) 2,90 - 3,09 (m, 2 H) 2,75 - 2,90 (m, 2 H) 2,31 - 2,45 (m, 1 H) 1,84 - 2,08 (m, 1 H).
5) 1-[2-(2-Cloro-pirimidin-4-iletil)-5-fluorofenil)-4-trifluorometil-fenil]-ciclobutanocarbonitrilo
imagen22
20 Se disuelve el material de partida (256 mg, 0,7 mmol) en ester acetico (20 ml) y se hidrogena en el H-Cube a 20 bar y 30°C (velocidad de flujo de 0,8 ml/min) sobre un cartucho de Pd/C (10%) en tres ciclos. Se filtra la suspension oscura, se lava con ester acetico y metanol y se evapora el filtrado a vaclo hasta sequedad. Tras la cromatografla en gel de sllice con eter de petroleo/ester acetico = 7:3, se obtienen 202 mg del compuesto de tltulo (0,5 mmol, rendimiento del 78%) como un solido amarillento;
1H-RMN (DMSO-da) 8[ppm] J [Hz]: 8,69 (d, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 7,65 (dd, 1 H) 7,54 (d, 1 H) 7,50 (d, 1 H)3,15 - 3,23 (m, 2 H) 3,03 - 3,15 (m, 2 H) 2,79 - 2,93 (m, 2 H) 2,68 - 2,79 (m, 2 H) 2,29 - 2,45 (m, 1 H) 1,83 - 2,05 (m, 1 H).
6) “A19”
imagen23
5 En un recipiente para microondas se disuelven los materiales de partida en 5 ml de n-butanol y se calientan durante 6 h hasta 120°C. A continuacion se agita la mezcla basica todavla durante 12 h a TA. Dado que todavla se detecta material de partida, se calienta de nuevo durante 3 h hasta 120°C. A continuacion se elimina el disolvente a vaclo y se purifica el residuo en gel de sllice (diclorometano/metanol = 99:1). Se precipita el residuo con dietil eter y se obtienen 65 mg de “A19”; 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]: 10,20 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H) 8,33 (d, 1 H) 7,47 10 - 7,79 (m, 5 H) 6,76 (d, 1 H) 6,76 (d, 1 H) 3,45 (s, 2 H) 2,93 - 3,19 (m, 4 H) 2,65 - 2,93 (m, 4 H) 2,28 - 2,45 (m, 1 H)
1,79 - 2,07 (m, 1 H).
Los siguientes compuestos se obtienen de forma analoga
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
“A3”
6-{4-[2-(3-Metanosulfonil-fenil)-etil]-pirimidin-2-ilamino}-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona O hO C>h N—^ 9,94 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,0, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,5, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,3, 1 H),6,75(d,J = 8,6, 1H), 6,70 (d, J = 5,0, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 2H)
“A4”
(4-Metanosulfonil-fenil)-{4-[2-(3-metanosulfonilfenil)-etil]-pirimidin- 2-il}-amina O II —s=o <> yv Y Y 10,16 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,0, 1H), 8,01 (d, J = 8,8, 2H), 7,80 (d, J = 9,0, 3H), 7,75 (d, J = 7,5, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,90 (d, J = 5,0, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,04 (m, 2H)
“A5”
N-Metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pi rimidin- 4-il]-etil}-fenil)-metanosulfonamida 10,21 (s. a., 1H), 9,37 (s. a., 1H), 8,29 (d, J = 6,0, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 - 7,29 (m, 2H), 6,72
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
H o=jOCX XI ^ x N N A N \^0 h LI (d, J = 8,6, 1H), 6,65 (d, J = 6,1, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,89 (m, 2H).
“A6”
N-Metil-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pi rimidin- 4-il]-etil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida H N'^^i o °<X1na1 h LX' jj 10,21 (s. a., 1H), 9,40 (s. a., 1H), 8,39 (dd, J = 1,6, J = 4,4, 1H), 8,29 (d, J = 6,0, 1H), 7,84 (dd, J = 1,6, J = 7,6, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 4,8, J = 7,6 1H), 6,71 (d, J = 8,6, 1H), 6,64 (d, J = 6,1, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,13 - 3,12 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,92 (m, 2H)
“A7”
N-Metil-N-(3-{2-[2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida ^ H h LX' ii^N 9,93 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 4,7, 1,8, 1H), 8,29 (d, J = 5.0, 1H), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,6, 1H), 7,56 (d, J = 2,0, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7,4,7, 1H), 6,75 (d, J = 8,5, 1H), 6,65 (d, J = 5.0, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,96 - 2,90 (m, 2H), 2,85 - 2,80 (m, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 4H)
“A8”
N-(3-{2-[2-(4-Metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin- 2-il)-N-metil-metanosulfonamida O 11/ h LX 10,17 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,0, 2H), 8,01 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,9, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,15 - 3,12 (m, 5H), 3,01 (m, 2H)
“A9”
(2-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}- fenil)-acetonitrilo A ^ h Li 10.18 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,34 - 7,41 (m, 1 H), 7.18 - 7,32 (m, 3 H), 6,73 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 2,98 - 3,11 (m, 2 H), 2,82 - 2,97 (m, 2 H)
“A10”
N-Metil-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pi rimidin- 4-il]-etil}-piridin-2-il)-acetamida 10,18 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,40 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 y 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,29 y 7,42
imagen24
(dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 3,46 (s, 2H),3,05 y 3,22 (s, 3H), 2,87-3,03 (m, 4H), 1,61 y 2,17 (s, 3H)
“A11 ”
(4-Fluoro-2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4- il1-etil}-fenil)-acetonitrilo
imagen25
10,19 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 8,31 (d, 1 H) 7,65 (s,1 H) 7,33 - 7,57 (m, 2H) 6,95 - 7,27 (m, 2 H) 6,58 - 6,83 (m, 2 H) 4,05 (s, 2 H) 3,46 (s, 2 H) 2,99 - 3,16 (m, 2 H) 2,80 - 2,99 (m, 2 H)
“A12”
N-Metil-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pi rimidin- 4-il1-etil}-piridin-2-il)-formamida
imagen26
10,18 (s, 1 H) 9,18 - 9,43 (m, 1 H) 8,17 - 8,48 (m, 3 H) 7,75 - 8,01 (m,
1H) 7,55 - 7,71 (m, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 1 H) 7,23 - 7,42 (m, 1 H) 6,52 - 6,86 (m, 2 H) 3,46 (s, 2 H) 3,14 (s, 3H), 2,96 - 3,10 (m, 2 H) 2,82 - 2,96 (m, 2 H)
“A13”
1-(2-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}- fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
imagen27
10,19 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 8,33 (d, 1 H) 7,50 - 7,71 (m, 2 H) 7,14 - 7,47 (m, 4 H) 6,77 (s, 1 H) 6,73 (d, 1 H) 3,46 (s, 2 H) 2,87 - 3,09 (m, 4 H) 2,59 - 2,87 (m, 4 H) 2,23 - 2,45 (m, 1 H) 1,83 - 2,02 (m, 1 H)
“A14”
N-[2-(3-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-
etil}-piridin-2-ilamino)-etil1-formamida
10,18 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H) 8,30 (d, 1 H) 8,05 - 8,10 (m, 1 H) 8,05 (s,
1H) 7,88 (dd, 1 H) 7,63 (d, 1 H) 7,51 (dd, 1 H) 7,20 (dd, 1 H) 6,74 (d, 1 H) 6,71 (d, 1 H) 6,47 (dd, 1 H) 6,07 -6,21 (m,
1 H) 3,45 (s, 2 H) 3,38 - 3,44 (m, 2 H) 3,31 - 3,37 (m, 2 H) 2,78 - 2,99 (m,
4 H)_________________
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) S[ppm] J [Hz]
H H0 0 HN HN^S N—(\ /> \___/ H ^__// Q N—-l N—<f )> h~n=/
“A15”
(2-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-mdol-5-Nammo)-pirimidm-4-N]-etN}-5- trif 1 u o ro m et i 1 -f e n i 1)-aceto n i tri 1 o ° Fy: v/ > / h~n=/ 10,19 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,59 - 7,71 (m, 2 H), 7,42 - 7,58 (m, 2 H), 6,73 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 3,09 - 3,20 (m, 2 H), 2,87 - 3,02 (m, 2 H)
“A17”
(2-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-mdol-5-Nammo)-pirimidm-4-N]-etN}-4- trif 1 u o ro m et i 1 -f e n i 1)-aceto n i tri 1 o O N. A \ /=\ F HNC/ '—C #—F n—(7 10,19 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 8,30 (d, 1 H) 7,58 - 7,72 (m, 4 H) 7,52 (dd, 1H) 6,73 (d, 1 H) 6,70 (d, 1 H) 4,22 (s, 2 H) 3,46 (s, 2 H) 3,06 - 3,21 (m, 2 H) 2,87 - 3,04 (m, 2 H)
“A20”
N-MetN-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-Namino)- pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida H g^° °K Jlil i H 11,40 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 4,7, 1,8, 1H), 8,35 (d, J = 5,0, 1H), 7,85 (dt, J = 4,5, 2,4, 2H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,0, 1H), 7,39 (dd, J = 7,7, 4,7, 1H), 7,00 (d, J = 8,5, 1H), 6,72 (d, J = 5,0, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,15 (s, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,01 - 2,93 (m, 2H)
“A21 “
N-Metil-N-(3-{2-[2-(1-metN-2-oxo-2,3-dihidro-1H-mdol-5-Nammo)- pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida \ j?° °AXAAaN H \j 9,45 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 4,7, 1,8, 1H), 8,30 (d, J = 5,0, 1H), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,70 (d, J = 1,8, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7, 4,7, 1H), 6,88 (d, J = 8,5, 1H), 6,67 (d, J = 5,0, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,98 - 2,92 (m, 2H)
“A22”
N-(3-{2-[2-(3-Cian-fenNammo)-pirimidm-4-N]-etN}-piridm-2-N)-N- metil-metanosulfonamida HPLC-EM; rt; [M+H+]* 2,082 [409,2] *
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
1"° r^|| 0* H [i i
“A23”
N-(3-{2-[2-(3-Cian-4-fluoro-fenilamino)-pi rimidin-4-il]-etil}-pi ridin-2- il)-N-metil-metanosulfonamida U° H [| \ HPLC-EM; rt; [M+H+]* 2,155 [427,2] *
“A24”
N-Metil-N-[3-(2-{2-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)-amino]- pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-metanosulfonamida l*° 0aJ h u 12,80 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 4,7, 1,8, 1H), 8,18 (d, J = 5,1, 1H), 7,75 (m а. , 2H), 7,37 (d, J = 9,7, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), б, 83 (d, J = 9,7, 1H), 6,54 (d, J = 5,1, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 2H)
“A25”
N-(3-{2-[2-(1,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-5- ilamino)-pirimidi n-4-il]-etil}-piridin-2-il)-N-metil-metanosulfonamida \ U0 ; H u 9,48 (s. a., 1H), 8,38 (dd, J = 4,7, 1,9, 1H), 8,31 (d, J = 5,0, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,73 (d, J = 1,9, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7, 4,7, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 7,03 (d, J = 8,4, 1H), 6,66 (d, J = 5,0, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,21 - 3,14 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,96 (m, 2H)
“A26”
N-(3-{[5-Cian-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilamino)-pi rimidin- 4-ilamino]-metil}-piridin-2-il)-N-metil-metanosulfonamida O 1 J » HPLC-EM; rt; [M+H+]* 1,759 [467,2] *
“A27”
N-Metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metanosulfonamida HPLC-EM; rt; [M+H+]* 1,854 [440,2] *
imagen28
“A28”
N-(2-{2-[2-(3-Cian-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-N-metil-
metanosulfonamida
imagen29
HPLC-EM; rt; [M+H+]* 2,225 [408,2] *
“A29”
N-(2-{2-[2-(3-Cian-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il1-etil}fenil)-N-
metil-metanosulfonamida
imagen30
HPLC-EM; rt; [M+H+]* 2,280 [426,2] *
“A30”
N-Metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metanosulfonamida
imagen31
§ 8,41 (d, J = 6,0, 1H), 7,81 (d, J = 1,8, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 3H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,6, 1H), 7,04 (d, J = 6,1, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,08 (s, 3H)
“A31”
N-(2-{2-[2-(1-Acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]- etil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida
imagen32
§ 8,39 (d, J = 6,0, 1H), 8,10 (d, J = 8,6, 1H),
7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 5,9, 3,5, 1H),
7,38 - 7,27 (m, 3H), 7,00 (d, J = 6,0, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,21 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 3,12 (s, 3H),
3,08 (s, 3H), 2,18 (s,
3H) __________
“A32”
2-[3-(4-{2-[2-(Metansulfonil-metilamino)-fenil1-etil}-pirimidin-2- ilamino)-fenil1-N-metilacetamida
imagen33
9,44 (s. a., 1H), 8,33 (d, J = 5,0, 1H), 7,82 (d a.,
J = 4,6, 1H), 7,67 (d, J = 8,6, 2H), 7,51 - 7,45 (m,
1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,6, 2H), 6,70 (d, J = 5,0, 1H), 3,15 (s,
3H), 3,08 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 2,59 (s, 1H), 2,58 (d, J = 4,6, 3H)
“A33”
N-Metil-N-[2-(2-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamino1-pirimidin-4-il}-
etil)-fenil1-metanosulfonamida
§ 8,48 (d, J = 5,9, 1H), 7,68 (d, J = 8,7, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 7,06 (d, J = 5,9, 1H), 4,20 (m 3H), 4,08 - 3,97
N.°
Nombre / estructura 'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
IP N^Ti 0 (m, 3H), 3,78 (dd, J = 9,2, 4,1, 3H), 3,33 (d, J = 9,7, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 4H), 3,07 (s 3H)
“A34”
N-[4-(4-{2-[2-(MetansulfonN-metNammo)-fenN]-etN}-pirimidm-2- ilamino)-fenil]-nicotinamida 1,0 H u 10,31 (s. a., 1H), 9,51 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,7, 1H), 8,75 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,34 (d, J = 5,0, 1H), 8,32 - 8,24 (m, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 6,70 (d, J = 5,0, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,94 (m, 2H)
“A35”
N-MetN-N-[2-(2-{2-[4-(2-oxo-pirroNdm-1-N)-fenNammo]-pirimidm-4- il}-etil)-fenil]-metanosulfonamida r-f xixuic h |l 1 § 8,35 (d, J = 5,9, 1H), 7,67 (d, J = 9,0, 2H), 7,51 (d, J = 8,9, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 6,1, 3,2, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 2H), 6,99 (d, J = 6,2, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,12 - 1,95 (m, 2H)
“A36”
N-[2-(2-{2-[3,5-Dicloro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pi rimidin- 4-il}-etil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida 0 r\ ?' ip H U J § 8,48 (d, J = 5,2, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 6,92 (d, J = 5,2, 1H), 3,65 (t, J = 6,9, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,46 (t, J = 8,0, 2H), 2,29 - 2,14 (m, 2H)
“A37”
N-[2-(2-{2-[3-Cian-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenilamino]-pi rimidin-4-N}- etil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida N tXl °*V H [jj 10,01 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,0, 1H), 8,26 (d, J = 2,5, 1H), 8,06 (dd, J = 8,9, 2,5, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 15,9, 5,0, 1H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,06 - 2,88 (m, 3H), 2,41 (m, 2H), 1,95 - 1,78 (m, 4H)
“A38”
N-[2-(2-{2-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-etil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida § 8,51 (d, J = 5,8, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,83 (d, J = 11,1, 2H), 7,51 (dd, J = 9,2, 2,5, 3H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 2H), 7,07 (d, J = 5,9,
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8[ppm] J [Hz]
i.p ynyi n °"Y H [|| 1H), 3,44 - 3,28 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,19 - 3,11 (m, 3H), 3,09 (s, 3H)
“A39”
N-Metil-N-[3-(2-{2-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4- il}-etil)-piridin-2-il]-metanosulfonamida r"f° n o 9,52 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,8, 1H), 8,34 (d, J = 5,5, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,7, 4,7, 1H), 6,70 (d, J = 5,0, 1H), 3,81 (t, J = 7,0, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,02 - 2,85 (m, 2H), 2,50 - 2,39 (m, 2H), 2,15 - 1,97 (m, 2H)
“A40”
N-[4-(4-{2-[2-(Metansulfonil-metil-amino)-piridin-3-il]-etil}-pi rimidin- 2-ilamino)-fenil]-nicotinamida i.p "VTi nA °''s'n'' H || \ 9,44 (d, J = 1,7, 1H), 9.12 - 9,02 (m, 2H), 8,42 - 8,32 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 7,9, 6,0, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,8, 2H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,8, 1H), 6,98 (d, J = 6,1, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3,08 (s, 3H)
“A41”
N-Metil-N-[3-(2-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamino]-pi rimidin-4-il}- etil)-pi ridin-2-il]-metanosulfonamida IP fT Y|) || ° N N N N § 8,38 (dd, J = 18,5, 5,3, 2H), 7,84 (d, J = 7,6, 1H), 7,60 (d, J = 7,5, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,98 (d, J = 6,0, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,97 - 3,93 (m, 2H), 3,76 - 3,67 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,10 (s, 3H)
“A42”
N-[3-(2-{2-[3-Cian-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenilamino]-pi rimidin-4-il}- etil)-piridin-2-il]-N-metil-metanosulfonamida N O 1 u° VYl fl 0 T h ip 10,02 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,0, 1H), 8,42 - 8,37 (m, 1H), 8,25 (d, J = 2,5, 1H), 8,06 (dd, J = 8,9, 2,5, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 4,6, 3.0, 1H), 6,83 (d, J = 5.0, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 2H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,04 - 2,98 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 4H)
“A43”
N-[3-(2-{2-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-N-metil-metanosulfonamida 9,78 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,0, 2H), 7,98 - 7,94 (m, 2H), 7,93 - 7,84 (m, 5H), 7,39 (dd, J = 7,7, 4,7, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 6,76 (d, J = 5,0, 1H),
imagen34
3,22 - 3,16 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,99 (m, 2H)
“A44”
N-Metil-N-(5-metil-3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-metanosulfonamida
imagen35
10,18 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,59 - 7,78 (m,
2 H), 7,52 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 3,45 (s.a., 2 H), 3,11 (s,
3 H), 3,09 (s, 3 H), 3,06 - 3,16 (m, 2 H), 2,91 (t, 2 H), 2,29 (s, 3 H)
“A45”
1-(4-Fluoro-2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin- 4-il]-etil}-fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
imagen36
10,19 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H) 8,33 (d, 1 H) 7,56 - 7,64 (m, 2 H) 7,31 (dd,
1H) 7,25 (dd, 1 H) 7,11 (td, 1 H) 6,75 (d, 1 H)
6.74 (d, 1 H) 3,45 (s, 2 H) 2,90 - 3,14 (m, 4 H)
2.75 - 2,85 (m, 2H) 2,60 - 2,71 (m, 2 H) 2,34 (m,
1 H) 1,93 (m, 1 H)
“A46”
1-(5-Fluoro-2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin- 4-il]-etil}-fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
imagen37
10,19 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,19 (td, 1 H), 7,12 (dd, 1 H),

6,75 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 3,45 (s, 2 H), 2,87 - 3,10 (m, 4 H), 2,61 -

2,87 (m, 4 H), 2,23 -

2,40 (m, 1 H), 1,82 -
2,02 (m, 1 H)
“A47”
1-(2-{2-[2-(2-Oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-
5-trifluorometil-fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
imagen38
10,20 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 1 H), 7,43 - 7,66 (m, 4 H), 6,75 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 3,45 (s, 2 H), 3,06 - 3,19 (m, 2 H), 2,93 - 3,06 (m, 2 H), 2,67 - 2,92 (m, 4 H), 2,29 - 2,43 (m, 1 H), 1,71 - 2,07 (m, 1 H)
“A48”
(5-Fluoro-4-fenetil-pirimidin-2-il)-fenil-amina
10,21 (s, 1H), 8,68 (s,
1H), 7,75 (d, J = 7,6, 2H), 7,25 (m, 7H), 7,02 (t, J = 7,4, 1H), 3,06 (m,
imagen39
4H)
HPLC-EM; rt; M+H+1*
RT: 5,62 min;
Masa encontrada [M1+: 294
“A49”
(5-Metil-4-fenetil-pirimidin-2-il)-fenil-amina
imagen40
10,20 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,6, 2H), 7,25 (m, 7H), 7,03 (t, J = 7,4, 1H), 3,06 (s, 4H), 2,03 (s, 3H)
HPLC-EM; rt; M+H+1*
RT: 4,43 min;
Masa encontrada [M1+: 290,3
“A50”
(4-Fenetil-5-trifluorometil-pi rimidin-2-il)-fenil-amina
imagen41
10,22 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,7, 2H), 7,25 (m, 7H), 7,03 (t, J = 7,4, 1H), 3,06 (s, 4H)
HPLC-EM; rt; M+H+1*
RT: 6,14 min;
Masa encontrada [M1+: 344,0
“A51”
(5-Nitro-4-fenetil-pi rimidin-2-il)-fenil-amina
imagen42
“A52”
(5-Bromo-4-fenetil-pirimidin-2-il)-fenil-amina
imagen43
9,73 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,0, 1H), 7,75 (d, J =
8.8, 2H), 7,42 (d, J =
8.8, 2H), 7,31 - 7,20 (m, 4H), 7,17 (t, J = 6,9,
1H), 6,77 (d, J = 5,0,
1H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,97 - 2,89 (m, 2H)
HPLC-EM; rt; M+H+1*
RT: 5,27 min;
Masa encontrada [M1+: 356,0
“A53”
5-{5-Fluoro-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil1-pirimidin-2-ilamino}-1,3-dihidro-
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
indol-2-ona & " o
“A54”
5-{4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-5-fluoro-pi rimidin-2-ilamino}- 1,3-dihidro-indol-2-ona h ^ \—NH O
“A55”
5-(5-Fluoro-4-{2-[2-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil]-pirimidin-2- ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona \—NH 0
“A56”
6-{5-Fluoro-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirimidin-2-ilamino}-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona JO* U" Q F 9,94 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,7, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,2, 1H), 7,25 (dd, J = 8,5, 5,7, 2H), 7,08 (t, J = 8,9, 2H), 6,74 (d, J = 8,6, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,44 - 2,38 (m, 2H)
HPLC-EM; rt; RT: 4,53 min; Masa encontrj
M+H+]* ada [M]+: 381,2
“A57”
6-{4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-5-fluoro-pirimidin-2-ilamino}- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
VH O
“A58”
6-(5-Fluoro-4-{2-[2-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil]-pirimidin-2- ilamino}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona L>IH 0
“A59”
6-{5-Fluoro-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirimidin-2-ilamino}-3H- benzoxazol-2-ona _^F O
“A60”
6-{4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-5-fluoro-pi rimidin-2-ilamino}- 3H-benzoxazol-2-ona o
“A61”
6-(5-Fluoro-4-{2-[2-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil]-pirimidin-2- ilamino}-3H-benzoxazol-2-ona
N.°
Nombre / estructura 'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
X—NH O
“A62”
5-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-5-metil-pirimidi n-2-ilamino}-1,3-dihidro- indol-2-ona 0
“A63”
5-{4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-pirimidin-2-ilamino}- 1,3-dihidro-indol-2-ona O
“A64”
5-(5-Metil-4-{2-[2-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil}-pirimidin-2-ilamino}- 1,3-dihidro-indol-2-ona y-m 0
“A65”
6-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-5-metil-pirimidin-2-ilamino}-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona 9,91 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,2, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,4, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6, 5,6, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,6, 1H), 3,03 - 2,97 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,04 (s,
N.°
Nombre / estructura 'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
fa F 3H)
HPLC-EM; rt; RT: 3,55 min; Masa encontra
M+H+]* 3da [M]+: 377,3
“A66”
6-{4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-pirimidin-2-ilamino}- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona VH o
“A67”
6-(5-Metil-4-{2-[2-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil}-pirimidin-2-ilamino}- 3,4-dihidro-1 Hquinolin-2-ona V o
“A68”
6-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-5-metil-pirimidin-2-ilamino}-3H- benzoxazol-2-ona yl! o
“A69”
6-{4-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-pirimidin-2-ilamino}-3H- benzoxazol-2-ona
imagen44
“A70”
6-(5-Metil-4-{2-[2-(propan-1-sulfonil)-fenil1-etil1-pirimidin-2-ilamino}-
3H-benzoxazol-2-ona
imagen45
“A71”
[5-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-4-fenetil-pirimidin-2-il]-fenil-amina
imagen46
9,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,0, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8,7, 2H), 7,26 (dd, J = 10,5, 5,8, 4H), 7,17 (t, J = 6,8, 1H), 6,72 (d, J = 5,0, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,06 - 3,00 (m, 2H), 2,96 - 2,89 (m, 2H)
HPLC-EM; rt; M+H+]* RT: 4,05 min;
Masa encontrada [M1+:
356,3
“A72”
(5-Furan-2-il-4-fenetil-pirimidin-2-il]-fenil-amina
imagen47
“A73”
[5-(2-Metil-tiazol-4-il)-4-fenetil-pirimidin-2-il1-fenilamina
N.°
Nombre / estructura 'H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
1 S 6^°
“A74”
5-{4-[2-(4-Fluoro-fenN)-etN]-5-trifluorometN-pirimidin-2-Namino}-1,3- dihidro-indol-2-ona N \\ /F N" \ J > ^ G n^N X=^\ 0 H p 10,31 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 8.4, 2,1, 1H), 7,24 (dd, J = 8,2, 5,8, 2H), 7,10 (t, J = 8,8, 2H), 6,76 (d, J = 8.4, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,13 - 2,93 (m, 4H)
HPLC-EM; rt; RT: 4,99 min; Masa encontra
M+H+]* 3da [M]+: 417
“A75”
F O
“A76”
F PrS02^^ 0
“A77”
6-{4-[2-(4-Fluoro-fenN)-etN]-5-trifluorometN-pirimidin-2-Namino}-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona 10,08 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,2, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 5,6, 2H), 7,09 (t, J = 8,9, 2H), 6,80 (d, J = 8,5, 1H), 3,12 - 2,96 (m, 4H), 2,84 (t, J = 7,5, 2H), 2,43 (dd, J = 8,4,
imagen48
6,7, 2H)
HPLC-EM; rt; M+H+1*
RT: 5,11 min;
Masa encontrada [M(+: 431
“A78”
imagen49
“A79”
imagen50
“A80”
imagen51
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
“A81”
F f & y-m 0
“A82”
F PrS02^^ o }-nh o
“A83”
o IL \—NH O
“A84”
O IL N^^t/N^0' F o7
“A85”
imagen52
“A86”
“A87”
“A88”
“A89”
imagen53
“A90”
“A91”
imagen54
“A92”
imagen55
“A93”
imagen56
“A94”
imagen57
“A95”
imagen58
“A96”
“A97”
imagen59
“A98”
“A99”
imagen60
“A100”
“A101”
6-(5-Bromo-4-fenetil-pi rimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-
ona
9,96 (s, 1H), 9,63 (s,
1H), 8,45 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (dd, J =
8,6, 2,4, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 6H), 6,76 (d, J = 8,5,
1H), 3,02 (s, 4H), 2,85 - 2,79 (m, 2H), 2,44 - 2,39 (m,2H) __________
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
H-M-Br /K N=^ M K HN\V ^ // o
HPLC-EM; rt; RT: 4,88 min; Masa encontrj
M+H+]* da [M]+: 423
“A102”
5-(4-Fenetil-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3-dihidro-indol-2- ona i_i N—^ F & -t, 10,31 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,6, 1H), 7,29 (t, J = 7,4, 2H), 7,20 (dd, J = 15,2, 7,1, 3H), 6,76 (d, J = 8,4, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,03 (s, 4H)
HPLC-EM; rt; RT: 4,94 min; Masa encontrj
M+H+]* da [M]+: 399,3
“A103”
6-(4-FenetN-5-trifluorometN-pirimidin-2-Namino)-3,4-dihidro-1H- quinolin-2-ona u N—A F N—A>------^-F /=/ N—( F K ( V o o N—' 10,09 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,4, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 16,2, 7,4, 3H), 6,80 (d, J = 8,6, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 4H), 2,84 (t, J = 7,5, 2H), 2,45 - 2,40 (m, 3H)
HPLC-EM; rt; RT: 5,17 min; Masa encontrj
M+H+]* ada [M]+: 413,3
“A104”
6-(5-Metil-4-{2-[3-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil}-pirimidin-2-ilamino)- 3,4-dihidro-1 Hquinolin-2-ona A hn n X y o=s=o YH r o 9,91 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,3, 2H), 7,63 (d, J = 7,7, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,6, 2,3, 1H), 6,73 (d, J = 8,6, 1H), 3,22 - 3,11 (m, 4H), 2,97 (t, J = 7,6, 2H), 2,81 (t, J = 7,5, 2H), 2,44 - 2,38 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4, 3H)
HPLC-EM; rt; RT: 3,33 min; Masa encontr
M+H+]* da [M]+: 465,2
“A105” | 6-(5-Fluoro-4-{2-[3-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil}-pirimidin-2- | 8,14 (d, J = 1,5, 1H),
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8[ppm] J [Hz]
ilamino)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona N V HN N AA fS T o=s=o V" o 7,83 (s, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8.4, 2,4, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,4, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 2H), 3,12 - 2,97 (m, 6H), 2,65 (dd, J = 8.4, 6,6, 2H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4, 3H)
HPLC-EM; rt; RT: 4,10 min; Masa encontrj
M+H+]* ada [M]+: 469,3
“A106”
[6-(4-terc-Butil-fenoxi)-piridin-3-il]-(5-fluoro-4-fenetilpirimidin-2-il)- amina h-Q-f 9,73 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,6, 1H), 8,39 (d, J = 1,3, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,7, 1H), 7,39 (d, J = 8,6, 2H), 7,30 - 7,13 (m, 5H), 6,97 (t, J = 8,4, 3H), 3,01 (s, 4H), 1,28 (s, 9H)
HPLC-EM; rt; RT: 6,68 min; Masa encontrj
M+H+]* da [M]+: 443,2
“A107”
(5-Fluoro-4-fenetil-pi rimidin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-amina N—(f X)—F M NA \ // \ p^t o f v \=/ 10,35 (s, 1H), 9,00 (d, J = 2,5, 1H), 8,52 (d, J = 1,8, 1H), 8,40 (dd, J = 8,6, 2,3, 1H), 7,81 (d, J = 8,7, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 4H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 3,04 (m, 4H)
HPLC-EM; rt; RT: 5,65 min; Masa encontrj
M+H+]* da [M]+: 363,3
“A108”
(5-FI uoro-4-fenetil-pirimidin-2-il)-(6-fluoro-pi ridin-3-il)-amina N H // V—F N \ / __/ N—C 9,90 (s, 1H), 8,54 - 8,48 (m, 1H), 8,43 (d, J = 1,8, 1H), 8,21 (ddd, J = 8,9, 7,4, 2,9, 1H), 7,27 (dd, J = 10,0, 4,6, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 8,9, 3,3, 1H), 3,03 (s, 4H)
HPLC-EM; rt; RT: 5,05 min; Masa encontrj
M+H+]* ada [M]+: 313,3
“A109”
5-(5-Fl uoro-4-fenetil-pirimidi n-2-ilamino)-pi ridin-2-carbonitrilo 10,50 (s, 1H), 8,96 (d, J = 2,4, 1H), 8,55 (d, J = 1.7, 1H), 8,37 (dd, J = 8.7, 2,6, 1H), 7,92 (d, J
N.°
Nombre / estructura 1H-RMN (500 MHz, DMSO-da) 8[ppm] J [Hz]
m n=t 0 o N = 8,6, 1H), 7,22 (m, 5H), 3,06 (s, 4H)
HPLC-EM; rt; RT: 5,01 min; Masa encontrr
M+H+]* ada [M]+: 320,3
“A110”
N-[5-(5-Fluoro-4-fenetil-pirimidin-2-ilamino)-piridin-2-il]-acetamida 0 "0 yr o 10,33 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,61 - 8,57 (m, 1H), 8,40 (d, J = 1,8, 1H), 8,04 (dd, J = 9,0, 2,7, 1H), 7,97 (d, J = 8,9, 1H), 7,31 - 7,14 (m, 5H), 3,02 (s, 4H), 2,07 (s, 3H)
HPLC-EM; rt; RT: 3,75 min; Masa encontrr
M+H+]* ada [M]+: 352,3
“A111 ”
N-Metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-5- trifluorometil-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metanosulfonamida hnCj 0 o x°
Resultados de la prueba farmacologica Tabla 1
Inhibicion de FAK de algunos compuestos segun la invencion de formula I
N.°
CI50 (enzimatica) CI50 (celular)
“A1 ”
C
“A2”
A C
“A3”
C
LO <
A
“A6”
B
“A7”
B
> CD
B
“A11”
B
“A13”
B
“A16”
C
“A20”
B
“A21”
B
“A22”
C
“A24”
C
“A25”
B C
5
10
15
20
25
30
35
N.°
CI50 (enzimatica) CI50 (celular)
“A26”
“A27”
B
“A28”
B
“A29”
C
“A30”
B
“A31”
A C
“A32”
B
“A33”
B
“A34”
A B
“A35”
B
“A36”
B
“A37”
B
“A38”
B
“A39”
B
“A40”
B
“A41”
B
“A43”
B
“A44”
A
“A45”
A
“A46”
B
“A101”
B
“A102”
B
“A103”
B
CI50: <0,3 mM=A 0,3-3 |mM=B > 3-50 mM = C
Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmaceuticas:
Ejemplo A: Viales para inyeccion
Se ajusta una disolucion de 100 g de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 y 5 g de hidrogenofosfato de disodio en 3 l de agua destilada dos veces con acido clorhldrico 2 N a pH 6,5, se filtra de manera esteril, se introduce en viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se cierra de manera esteril. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: Disolucion
Se prepara una disolucion a partir de 1 g de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. Se ajusta a pH 6,8, se llena hasta 1 I y se esteriliza mediante radiacion. Esta disolucion puede utilizarse en forma de gotas oftalmicas.
Ejemplo D: Unguento
Se mezclan 500 mg de un principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se comprime una mezcla de 1 kg de principio activo de formula I segun la reivindicacion 1, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de fecula de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de la manera habitual para dar comprimidos, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo F: Grageas
De manera analoga al ejemplo E se comprimen comprimidos, que a continuacion se recubren de la manera habitual
con un recubrimiento de sacarosa, fecula de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Capsulas
5 Se introducen 2 kg de principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 de la manera habitual en capsulas de gelatina dura, de modo que cada capsula contiene 20 mg del principio activo.
Ejemplo H: Ampollas
10 Se filtra de manera esteril una disolucion de 1 kg de principio activo de formula I segun la reivindicacion 1 en 60 l de agua destilada dos veces, se introduce en ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se cierra de manera esteril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos seleccionados del grupo
    N.°
    Nombre y/o estructura
    “A1”
    N-(2-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]- etil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida
    “A2”
    N-metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metanosulfonamida
    “A3”
    6-{4-[2-(3-metanosulfonil-fenil)-etil]-pirimidin-2-ilamino}- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
    “A4”
    (4-metanosulfonil-fenil)-{4-[2-(3-metanosulfonil-fenil)- etil]-pirimidin-2-il}-amina
    “A5”
    N-metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metanosulfonamida
    “A6”
    N-metil-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-pi rimidin-4-il]-etil}-pi ridi n-2-il)- metanosulfonamida
    “A7”
    N-metil-N-(3-{2-[2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- ilamino)-pi rimidin-4-il]-etil}-pi ridi n-2-il)- metanosulfonamida
    “A8”
    N-(3-{2-[2-(4-metanosulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-il]- etil}-piridin-2-il)-N-metil-metanosulfonamida
    “A9”
    (2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin- 4-il]-etil}-fenil)-acetonitrilo
    “A10”
    N-metil-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-acetamida
    “A11”
    (4-fluoro-2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-acetonitrilo
    “A12”
    N-metil-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-formamida
    “A13”
    1-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
    “A14”
    N-[2-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-pi ridin-2-ilamino)-etil]-formamida
    “A15”
    (2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin- 4-il]-etil}-5-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo
    “A16”
    3-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-pi ridin-2-il)-azetidi n-3-carbonitrilo
    “A17”
    (2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)-pirimidin- 4-il]-etil}-4-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo
    “A18”
    (5-fluoro-2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-acetonitrilo
    “A19”
    1-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-4-trifluorometilfenil)- ciclobutanocarbonitrilo
    “A20”
    N-metil-N-(3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6- ilamino)-pi rimidin-4-il]-etil}-pi ridi n-2-il)- metanosulfonamida
    “A21”
    N-metil-N-(3-{2-[2-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-pi rimidin-4-il]-etil}-pi ridi n-2-il)- metanosulfonamida
    “A22”
    N-(3-{2-[2-(3-cian-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-pi ridin-2- il)-N-metil-metanosulfonamida
    “A23”
    N-(3-{2-[2-(3-cian-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}- piridin-2-il)-N-metil-metanosulfonamida
    “A24”
    N-metil-N-[3-(2-{2-[(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-ilmetil)- amino]-pi rimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-metanosulfonamida
    “A25”
    N-(3-{2-[2-(1, 3-dimeti l-2-oxo-2,3-di hidro-1 H- bencimidazol-5-ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-piridin-2-il)-N- metil-metanosulfonamida
    “A26”
    N-(3-{[5-cian-2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6- ilamino)-pirimidin-4-ilamino]-metil}-pi ridin-2-il)-N-metil- metanosulfonamida
    N.°
    Nombre y/o estructura
    “A27”
    N-metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metanosulfonamida
    “A28”
    N-(2-{2-[2-(3-cian-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-N- metil-metanosulfonamida
    “A29”
    N-(2-{2-[2-(3-cian-4-fluoro-fenilamino)-pirimidin-4-il]-etil}- fenil)-N-metil-metanosulfonamida
    “A30”
    N-metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-5- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-metanosulfonamida
    “A31”
    N-(2-{2-[2-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-N-metil-metanosulfonamida
    “A32”
    2-[3-(4-{2-[2-(metansulfonil-metil-amino)-fenil]-etil}- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-N-metilacetamida
    “A33”
    N-metil-N-[2-(2-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-etil)-fenil]-metanosulfonamida
    “A34”
    N-[4-(4-{2-[2-(metansulfonil-metil-amino)-fenil]-etil}- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nicotinamida
    “A35”
    N-metil-N-[2-(2-{2-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-etil)-fenil]-metanosulfonamida
    “A36”
    N-[2-(2-{2-[3,5-dicloro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil)-fenil]-N-metil- metanosulfonamida
    “A37”
    N-[2-(2-{2-[3-cian-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-etil)-fenil]-N-metil-metanosulfonamida
    “A38”
    N-[2-(2-{2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil)-fenil]-N-metil- metanosulfonamida
    “A39”
    N-metil-N-[3-(2-{2-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-metanosulfonamida
    “A40”
    N-[4-(4-{2-[2-(metansulfonil-metil-amino)-piridin-3-il]-etil}- pirimidin-2-ilamino)-fenil]-nicotinamida
    “A41”
    N-metil-N-[3-(2-{2-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-metanosulfonamida
    “A42”
    N-[3-(2-{2-[3-cian-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenilamino]- pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-N-metil- metanosulfonamida
    “A43”
    N-[3-(2-{2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)- fenilamino]-pirimidin-4-il}-etil)-piridin-2-il]-N-metil- metanosulfonamida
    “A44”
    N-metil-N-(5-metil-3-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-pi rimidin-4-il]-etil}-pi ridi n-2-il)- metanosulfonamida
    “A45”
    1-(4-fluoro-2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
    “A46”
    1-(5-fluoro-2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indo)-5- ilamino)-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)-ciclobutanocarbonitrilo
    “A47”
    1-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamino)- pirimidin-4-il]-etil}-5-trifluorometilfenil)- ciclobutanocarbonitrilo
    “A48”
    (5-fluoro-4-fenetil-pirimidin-2-il)-fenil-amina
    “A49”
    (5-metil-4-fenetil-pirimidin-2-il)-fenil-amina
    “A50”
    (4-fenetil-5-trifluorometil-pi rimidin-2-il)-fenil-amina
    “A52”
    (5-bromo-4-fenetil-pi rimidin-2-il)-fenil-amina
    “A56”
    6-{5-fluoro-4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pi rimidi n-2-ilamino}- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
    “A65”
    6-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metil-pi rimidin-2-ilamino}- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona
    “A71”
    [5-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-4-fenetil-pi rimidi n-2-il]-fenil- amina
    “A74”
    5-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-trifluorometil-pi rimidin-2- ilamino}-1,3-dihidro-indol-2-ona
    “A77”
    6-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-trifluorometil-pi rimidin-2- ilamino}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
    “A101”
    6-(5-bromo-4-fenetil-pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-
    N.°
    Nombre y/o estructura
    quinolin-2-ona
    “A102”
    5-(4-fenetil-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-1,3- dihidro-indol-2-ona
    “A103”
    6-(4-fenetil-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona
    “A104”
    6-(5-metil-4-{2-[3-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil}-pirimidin- 2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
    “A105”
    6-(5-fluoro-4-{2-[3-(propan-1-sulfonil)-fenil]-etil}-pirimidin- 2-ilamino)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
    “A106”
    [6-(4-terc-butil-fenoxi)-piridin-3-il]-(5-fluoro-4-fenetil- pirimidin-2-il)-amina
    “A107”
    (5-fluoro-4-fenetil-pi rimidin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-amina
    “A108”
    (5-fluoro-4-fenetil-pirimidin-2-il)-(6-fluoro-piridin-3-il)- amina
    “A109”
    5-(5-fluoro-4-fenetil-pirimidin-2-ilamino)-piridin-2- carbonitrilo
    “A110”
    N-[5-(5-fluoro-4-fenetil-pirimidin-2-ilamino)-piridin-2-il]- acetamida
    “A111 ”
    N-metil-N-(2-{2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5- ilamino)-5-trifluorometil-pirimidin-4-il]-etil}-fenil)- metansulfonamida
    as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
  2. 2. Farmacos, que contienen al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, as! como dado el
    5 caso vehlculos y/o excipientes.
  3. 3. Compuestos segun la reivindicacion 1 as! como sus sales, tautomeros y estereoisomeros farmaceuticamente utiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de tumores, cancer, aparicion, crecimiento y propagacion de tumores, arteriosclerosis, enfermedades de los ojos, tales como degeneracion macular debida a la edad, neovascularizacion coroidal y retinopatla diabetica, enfermedades
    10 inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneracion, psoriasis, reestenosis, curacion de heridas, rechazo de un trasplante, enfermedades metabolicas y del sistema inmunitario, enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y enfermedades de los vasos sangulneos.
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