ES2573228T3 - Agentes disruptores vasculares activados por MMP - Google Patents

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Paul Loadman
Rob Falconer
Laurence Patterson
Jennifer Atkinson
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Abstract

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende un agente vascular disruptor (VDA) seleccionado de colchicina, azadimetilcolchicina, azacolchicina, desacetilcolchicina de N-metilo y desacetilcolchicina enlazado a un péptido que comprende un sitio de escisión proteolítica de metaloproteinasa matriz de tipo membrana (MT-MMP) que comprende la secuencia de aminoácidos Arg-Ser-Cit-Gly-Hof-Tyr-Leu.

Description

DESCRIPCION
Agentes disruptores vasculares activados por MMP Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que se activan in vivo a partir de compuestos relativamente inactivos 5 biologicamente, los llamados "profarmacos", a compuestos relativamente biologicamente activos. La invencion tambien se refiere al uso de tales compuestos en el tratamiento especlfico de cancer.
Antecedentes de la invencion
La utilidad cllnica de muchos compuestos antitumorales esta limitada por su toxicidad hacia las celulas sanas, lo que resulta en un Indice terapeutico estrecho y posterior reduccion en el beneficio del tratamiento. Por lo tanto, serla 10 ventajoso apuntar el farmaco selectivamente al tumor y, en consecuencia reducir la toxicidad de tejido y los efectos secundarios normales. Un medio de aproximarse a este objetivo es el diseno de moleculas de profarmaco que estan dirigidas especlficamente o selectivamente activados en el tejido tumoral, lo que reduce los niveles sistemicos de farmaco activo y que incrementa el Indice terapeutico.
El documento WO02/072620 divulga profarmacos citotoxicos activados por la metaloproteinasa de la matriz.
15 El crecimiento del tumor, la supervivencia y diseminacion de las celulas tumorales metastasicas es dependiente de la presencia de una red vascular que funciona dentro del tumor (Tozer et al., Nat Rev Cancer, 5, 423-435 (2005)). Se ha demostrado que la interrupcion de incluso una pequena proporcion de la vasculatura del tumor induce la muerte de gran rango del tumor y el retraso de la metastasis, puesto que un unico vaso sangulneo es responsable de apoyar la supervivencia de muchas celulas tumorales. Las celulas endoteliales, que forman el componente principal 20 de la vasculatura, son altamente dependientes del citoesqueleto de tubulina para su motilidad, invasion, union, alineacion y proliferacion (Denekamp, J, Br J Cancer, 45, 136-139 (1982)). Los agentes que interrumpen la red de microtubulos endoteliales causarlan por lo tanto un colapso rapido en el flujo sangulneo del tumor y un perlodo prolongado de parada vascular, culminando en una extensiva necrosis de celulas tumorales (Tozer et al., Nat Rev Cancer, 5, 423-435 (2005); Lippert JW, Bioorg Med Chem, 15, 605-615 (2007)).
25 La colchicina y sus analogos son potentes agentes disruptores vasculares (VDA) causando hemorragia y posterior necrosis extensiva en los tumores (Tozer et al., Nat Rev Cancer, 5, 423-435 (2005)), como una consecuencia directa de la tubulina de union y la induccion de la despolimerizacion de los microtubulos (Chaudhry et al., J Mol Biol, 303, 679-692 (2000)). Sin embargo, la colchicina no muestra el valor intrlnseco como terapeutico cllnicamente aplicable al cancer debido a un alto nivel de toxicidad y por consiguiente un Indice terapeutico muy estrecho (Tozer 30 et al, Nat Rev Cancer, 5, 423-435 (2005); Quinn et al., J Med Chem, 24, 636-639 (1981)). Los principales esfuerzos en varios laboratorios se han centrado en el desarrollo de pequenas moleculas VDA con potencial cllnico, en particular ZD6126 (analogo de fosfato de N-acetil colquinol) y combretastatina-A4-fosfato (JW Lippert, Bioorg Med Chem, 15, 605-615 (2007) ), sin embargo, a pesar de mostrar la potencia en los ensayos de evaluacion cllnicos y precllnicos, se reportan para estos agentes tanto cardiotoxicidad como efectos indeseables sobre la vasculatura 35 normal (Lippert jW, Bioorg Med Chem, 15, 605-615 (2007);. Beerepoot et al, J Clin Oncol, 24, 1491 1498 (2006);. Rustin y otros, J Clin Oncol, 21, 2815-2822 (2003)).
Los presentes inventores han desarrollado un sistema para superar el efecto toxico de la administracion sistemica de determinados agentes anticancerosos potentes tales como agentes disruptores vasculares.
Declaraciones de la invencion
40 De acuerdo con un primer aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende un agente disruptor vascular (VDA) asociado con un sitio de escision proteolltica MMP. El termino "asociados con" en el contexto de la invencion pretende incluir todos los medios directos e indirectos de asociacion, en general, covalente, incluyendo, pero no limitado a, entrecruzamiento qulmico o enlace de union peptldico. Mas especlficamente, la presente invencion proporciona un compuesto, o una sal 45 farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende un agente disruptor vascular (VDA) seleccionado de colchicina, azadimetilcolchicina, azacolchicina, N-metil desacetil colchicina y desacetilcolchicina enlazada a un peptido que comprende un sitio de escision proteolltica de metaloproteinasa de matriz de tipo membrana (MT-MMP) que comprende la secuencia de aminoacidos Arg-Ser-Cit-Gly-Hof-Tyr-Leu.
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las preparadas a partir de los siguientes 50 acidos: clorhldrico, bromhldrico, sulfurico, nltrico, fosforico, maleico, acetico, salicllico, cltrico, formico, malonico,
5
10
15
20
25
30
35
40
succlnico, y similares. Ademas, las sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar como sales de metales alcalinoterreos o alcalinos, tales como sales de sodio, potasio o calcio.
En un aspecto preferido la invencion proporciona un compuesto de formula
(I)
X - Y (i)
donde
X es el agente de interrupcion vascular (VDA);
Y comprende el sitio de escision proteolltica de metaloproteinasas de matriz (MMP).
Los compuestos segun la invencion proporcionan profarmacos que se convierten en un VDA activo y potente dentro del ambiente del tumor por MMPs sobreexpresados. La activacion selectiva del tumor de un profarmaco de la invencion aumenta los niveles de tumor, y disminuye los niveles sistemicos, del VDA y opcionalmente ingredientes activos adicionales incrementando as! en gran medida su Indice terapeutico y eficacia.
Los VDA comprenden un sistema de anillos multiples, por ejemplo, un sistema de anillos biclclico y triclclico fusionado o no fusionado. Por lo tanto X incluye cualquier sistema de multianillo de un VDA que es capaz de enlazarse e interrumpir vasos sangulneos del tumor.
Los VDA son compuestos que interactuan directamente con la tubulina y los microtubulos en consecuencia intracelulares, lo que resulta en un efecto citostatico o citotoxico. Los VDA se pueden dividir en tres clases:
(i) aquello compuestos que interactuan con la tubulina en el sitio de union de la colchicina sobre la tubulina;
(ii) aquellos compuestos que comparten un sitio de union comun en tubulina con los alcaloides de Catharanthus (Vinca);
(iii) compuestos que promueven la formacion de microtubulos estables en una manera similar al paclitaxel, un nuevo taxano diterpenoide aislado de la corteza del tejo del Pacifico.
Asl, el VDA es un agente de union a tubulina. Los agentes de union a tubulina incluyen i) aquellos que interactuan con la tubulina en el sitio de union de la colchicina: incluyendo pero no limitado a la colchicina (incluyendo analogos de la colchicina, tales como N-acetilcol-chinol-O-fosfato (ZD6126) y ABT-751), colchicina, combretastatinas , fenstatina, podofilotoxinas, esteganalisis, anfetamina y estilbenos, y ii) los que interactuan con el sitio de union Vinca de tubulina: incluyendo, pero no limitado a, vincristina, vinblastina, vinflunina, maitansinoides, phomopson A, rizoxina, auristatina (incluyendo analogos de los mismos) y dolastatina.
En la presente invencion el VDA es un agente de union a tubulina que interactua con el sitio de union de la colchicina dentro de la tubulina.
Los derivados de colchicina pueden incluir, pero no se limitan a, azademetil colchicina, azacoichicina, N-metil desacetil colchicina, desacetil colchicina.
Los VDA tambien incluyen agentes de union a tubulina incluyendo combretastatinas (por ejemplo, combretastatina A-4 3-O-fosfato), auristatina (incluyendo analogos de los mismos), dolastatina; y los flavonoides (por ejemplo, factor a de necrosis del tumor y acido 5,6-dimetilxantenona-4-acetico (DMXAA), acido acetico de flavona (FAA)).
La escision proteolltica en el sitio de escision de MMP por una MMP libera el VDA, y cualquier otro agente activo asociado con el sitio de escision de MMP, en forma activa.
La familia de MMP se divide en ocho grupos estructurales: cinco de las cuales son secretadas y tres que son MMPs de tipo membrana (MT-MMPs). MT-MMPs se localizan en la superficie celular.
Las MT-MMP pueden agruparse en
(i) transmembrana de tipo I de tipo MT-MMP, por ejemplo, la MMP-14 (MT1-MMP), MMP-15 (MT2-MMP), MMP-16 (MT3- MMP) y MMP-24 (MT5-MMP);
(ii) grupo estructural anclado a glicosilfosfatidilinositol (GPI) de MT-MMP, por ejemplo, la MMP-17 (MT4-MMP) y MMP-25 (MMP-MT6);
(iii) la transmembrana, de tipo II por ejemplo, la MMP-23.
El sitio de escision de MMP comprende secuencias de peptidos que tienen un enlace peptldico que es escindible por 5 una MMP. Y es una secuencia peptldica que comprende entre 7 y 20 aminoacidos, por ejemplo entre 7 y 10 aminoacidos (por ejemplo 7 u 8 aminoacidos). Los aminoacidos de la secuencia de peptidos pueden incluir cualquiera D- de origen natural o sintetico de aminoacidos D- o L-, preferiblemente L- o combinaciones de aminoacidos D- y L-.
En una realizacion preferida de la invencion, el sitio de escision proteolltica MMP comprende una secuencia de 10 aminoacidos (por ejemplo, 6 a 10 aminoacidos) en el que uno o mas aminoacidos en la secuencia a saber, serina, treonina y/o tirosina estan glicosilados para mejorar la hidrofobicidad y, como tal, la solubilidad. La O-glicosilacion de aminoacidos adecuados en la secuencia a saber, serina, treonina y tirosina puede aumentar la hidrofilicidad y como tal la solubilidad. Preferiblemente, el sitio de escision proteolltica MMP comprende 8 aminoacidos. Los sitios de escision proteolltica de MMP que se describen en este documento pueden comprender la secuencia P4-P3-P2-P1- 15 P1'-P2'-P3'-P4' en la que P1 a P4 y P1' a P4', que pueden ser iguales o diferentes, son residuos de amino acido y en
donde la escision proteolltica se lleva a cabo entre los residuos P1 y P1'. Preferiblemente P1 y P1' son diferentes. Preferiblemente todavla P1 a P4 son diferentes. Preferiblemente P1' a P4' son diferentes.
En una realizacion P1 es Gly y/o P1' es Hof.
El sitio de escision proteolltica de MMP puede comprender la secuencia de aminoacidos (i)

20 -Cit-Gly-Hof-Tyr-Leu- (i)
Como se describe en el presente documento el sitio de escision proteolltica MMP comprende la secuencia de aminoacidos (ii)

-K-K-Cit-Gly-Hof-Tyr-Leu- (ii)
donde K representa un aminoacido que se puede seleccionar del grupo que consiste de, pero no limitado a, Cit, 25 Gly, Gly y Pro.

Un sitio de escision proteolltica MMP descrito en este documento comprende la secuencia de aminoacidos (iii) -Glu-Pro-Cit-Gly-Hof-Tyr-Leu- (iii)

En la presente invencion el sitio de escision proteolltica MMP comprende la secuencia de aminoacidos (iv) -Arg-Ser-Cit-Gly-Hof-Tyr-Leu- (iv)
30 Una realizacion la invencion comprende un compuesto de formula (I) en la que Y comprende un sitio C-terminal y un sitio de N-terminal y en el que dicho sitio C-terminal esta directa o indirectamente enlazada a X y dicho sitio N- terminal esta enlazado directa o indirectamente a una unidad estructural adicional, por ejemplo, C o Z como se describe en el presente documento a continuacion.
Una realizacion alternativa de la invencion comprende un compuesto de formula (I) en la que Y comprende un 35 sitio C-terminal y un sitio de N-terminal y en el que dicho sitio de N-terminal esta directa o indirectamente enlazado a X y dicho sitio C-terminal esta directa o indirectamente enlazado a una unidad estructural adicional, por ejemplo, C o Z como se describe en el presente documento a continuacion.
Una realizacion preferida de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (I) en la que X es la colchicina o un analogo del mismo y Y es un peptido que comprende la secuencia de aminoacidos Arg-Ser-Cit- 40 Gly-Hof-Tyr- Leu.
En un aspecto preferido la invencion proporciona un compuesto de formula (II)
X-Y-c (II)
en la que X e Y son como se definen en el presente documento;
c es un grupo terminal o "grupo de proteccion". Los grupos de proteccion se pueden usar para tapar una cadena peptldica en uso farmaceutico con el fin de evitar la degradacion no especlfica del peptido, por ejemplo, por enzimas distintas de MPPs. c puede incluir cualquier unidad estructural apropiada en N- o C-terminal que actua como un grupo de bloqueo que incluye, pero sin limitarse a azucares simples, D- aminoacidos, aminoacidos prolina o 5 derivados de fluorescelna.
La presente invencion puede proporcionar ademas un "enlazante". El enlazante puede proporcionarse en el terminal C y/o N de Y. Preferiblemente, el enlazante se proporciona en el terminal C de Y. Preferiblemente, el enlazante es continuo con la secuencia de aminoacidos de Y. El enlazante puede incluir cualquier unidad estructural que se asocia con y y que puede ser eliminado qulmicamente, enzimaticamente o descomponerse espontaneamente. El 10 enlazante puede constar de un solo aminoacido (por ejemplo tirosina) o puede comprender una secuencia de aminoacidos. Cuando el enlazante comprende una secuencia de aminoacidos, la secuencia puede proporcionar una region hidrofila que puede facilitar la escision por una MMP en Y. La O-glicosilacion de aminoacidos adecuados en la secuencia a saber, serina, treonina y tirosina puede potenciar la hidrofilicidad y como tal la solubilidad.
Asl, en un aspecto preferido de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (III)
15 X-a-Y (III)
en la que X e Y son como se definen en el presente documento; y
a es un enlazante en el que el enlazante esta directamente o indirectamente asociada con X.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (IV)
X-a-Y-c (IV)
20 en la que X, A, Y y c son como se definen en el presente documento.
En un aspecto preferido adicional de la invencion, se proporciona un "separador", que puede ser el mismo o diferente del enlazante que se describe aquf. El separador se puede proporcionar en el terminal C y/o N de Y. Preferiblemente se proporciona el separador en el terminal N de Y y sirve para evitar la extraccion no deseada de c durante la sfntesis. El separador puede estar directamente o indirectamente asociada con Y. El separador 25 puede incluir cualquiera de un solo aminoacido (por ejemplo, p-alanina), secuencia de aminoacidos, un grupo succinilo. Asf, la invencion proporciona preferiblemente un compuesto de formula (V)
X - Y - b - c (V)
en la que X, Y, y c son como se definen en el presente documento; b es un separador como se define aqul.
30 En una realizacion adicional, la invencion proporciona un compuesto de formula (VI)
X - a - Y - b - c (VI)
en la que X, Y, a, b y c son como se definen en el presente documento.
En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (VI) en la que X es la colchicina (o un analogo del mismo), Y es un peptido que comprende la secuencia de aminoacidos Arg-Ser-Cit-Gly-Hof- Tyr-Leu, a 35 es tirosina, b es alanina y c es la fluorescelna o un derivado del mismo.
En un segundo aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de formula (VII)
X - Y - Z (VII)
en la que X e Y son como se definen en el presente documento; Z es un agente anti-cancer.
40 Preferiblemente, Z es un agente anticancerlgeno seleccionado del grupo que consiste en un agente de interruption vascular (preferiblemente diferente a X), un antimetabolito (Eg5-fluorouracilo), un agente citotoxico o anti- proliferativa (egantraciclina (por ejemplo doxo- rubicon ), alcaloide de la vinca, taxanos, citotoxica de nucleotidos),
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una biotoxinas, radioterapeutico, agente hormonal o cualquiera de los productos naturales o agentes conocidos por inducir un citotoxico, citostatico, antiangiogenico o efecto de interruption vascular.
En un aspecto preferido de la invention, se proporciona un compuesto de formula (VIII)
X - a - Y - Z (VIII)
en la que X, A, Y y Z son como se definen en el presente documento.
En un aspecto preferido de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (IX)
X - a - Y - b - Z (IX)
en la que X, A, Y, B y Z son como se definen en el presente documento. En este aspecto de la invencion, el proposito del separador b es la de convertir la amina del N-terminal de Y en un acido carboxllico para permitir la union de un compuesto Z en la que Z tiene una amina libre (por ejemplo, donde Z es doxorrubicina). Donde Z tiene un acido carboxllico libre, no se requiere b.
En una realizacion preferida, la invencion se proporciona un compuesto de formula (VII) en la que X es la colchicina (o un analogo del mismo) y Z es doxorrubicina. Preferiblemente aun Y es un peptido que comprende la secuencia de aminoacidos -Arg- Ser-Cit-Gly-Hof-Tyr-Leu.
El alcance de la protection incluye productos falsificados o fraudulentos que contienen o indican contenido de un compuesto de la invencion con independencia que de hecho contienen un compuesto y con independencia de que cualquiera de tales compuestos esta contenido en una cantidad terapeuticamente efectiva tal.
Se incluyen en el ambito de proteccion paquetes que incluyen una description o instrucciones que indican que el paquete contiene una formulation farmaceutica de la invencion y un producto que comprende una formulation. Tales paquetes pueden ser, aunque no necesariamente, falsificados o fraudulentos.
Un aspecto adicional de la invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la invencion, el proceso comprende las etapas de
i) proporcionar un soporte solido unido a X;
ii) unir opcionalmente un enlazante a al terminal C o N de X;
iii) unir residuos de aminoacidos por etapas al terminal C o N de X, o el enlazante unido a X en (ii), para proporcionar la secuencia del peptido Y que contiene la secuencia de escision proteolltica MMP;
iii) unir opcionalmente un grupo c de proteccion al respectivo terminal de C o N de Y para proporcionar un compuesto de formula (II) o (IV).
En un procedimiento preferido el soporte solido es cualquier soporte polimerico tal como cualquiera de poliestireno basado o resina a base de PEG, por ejemplo, resinas a base de tritilo.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona el uso de un sitio de escision proteolltica MMP en la activation especlfica de un sitio de un VDA. El termino "activacion especlfica del sitio", como se usa en este documento significa, en terminos generales y no se limita a, la activacion de un VDA por la escision especlfica del sitio en el sitio de escision proteolltica MMP. Se espera que el sitio de escision especlfica en el sitio de escision proteolltica tenga lugar concomitantemente con la liberation y, por tanto, la activacion del VDA.
Composiciones farmaceuticas y sus usos
En otros aspectos, la invencion proporciona un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se describe aqul anteriormente, para uso en medicina. En aspectos adicionales, se proporciona una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto como se ha descrito anteriormente. La formulacion puede contener al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable, por ejemplo componente adicional un excipiente, diluyente o vehlculo. Preferiblemente, la formulacion esta destinada para la administration parenteral.
La invencion proporciona una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion. En una realizacion preferida, el compuesto es de formula (VII).
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En un aspecto preferido de la invencion, dicha composicion incluye un vehlcuio o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones de la invencion se administran tlpicamente en cantidades eficaces. Una "cantidad eficaz" es aquella cantidad de una composicion que solo, o junto con dosis adicionales, produce la respuesta deseada. Cuando se administran, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se administran en preparaciones farmaceuticamente aceptables. Tales preparaciones pueden contener rutinariamente concentraciones farmaceuticamente aceptables de sal, agentes reguladores, conservantes, vehlculos compatibles y opcionalmente otros agentes terapeuticos (por ejemplo, cisplatino, carboplatino; ciclofosfamida; melfalan; carmustina; metotrexato; 5-fluorouracilo; citarabina; mercaptopurina; daunorrubicina ; doxorubicina, epirubicina; vinblastina; vincristina; dactinomicina, mitomicina C, taxol; L-asparaginasa; G-CSF; etoposido; colchicina; dermatitis mesilato de deferoxamina, y camptotecina).
Las composiciones de la invencion se pueden administrar por cualquier ruta convencional, incluyendo inyeccion o por infusion gradual en el tiempo. La administracion puede ser, por ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intracavitaria, subcutanea, transdermica. En el caso de tratamiento de una enfermedad particular, tal como el cancer, la respuesta deseada es la inhibicion de la progresion de la enfermedad. Esto puede implicar solo retardar la progresion de la enfermedad temporalmente, aunque mas preferiblemente, implica la detencion de la progresion de la enfermedad de forma permanente. Esto puede ser monitoreado por metodos de rutina conocidos en la tecnica.
La administracion de las composiciones a mamlferos distintos de los seres humanos, (por ejemplo para fines de prueba o con fines terapeuticos veterinarios), se lleva a cabo bajo sustancialmente las mismas condiciones como se describe anteriormente. Un sujeto, como se usa en este documento, es un mamlfero, preferiblemente un ser humano, e incluyendo un primate no humano, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, perro, gato o roedor.
Cuando se administran, las preparaciones farmaceuticas de la invencion se aplican en cantidades farmaceuticamente aceptables y en composiciones farmaceuticamente aceptables. El termino "farmaceuticamente aceptable" significa un material no toxico que no interfiere con la eficacia de la actividad biologica de los ingredientes activos.
Las composiciones farmaceuticas se pueden combinar, si se desea, con un vehlculo farmaceuticamente aceptable. El termino "vehlculo farmaceuticamente aceptable" como se usa en la presente documento significa una o mas cargas compatibles solidas o llquidas, diluyentes o sustancias que son adecuadas para administracion en un ser humano que encapsulan. El termino "vehlculo" denota un ingrediente organico o inorganico, natural o sintetico, con el que se combina el ingrediente activo para facilitar la aplicacion.
Las composiciones farmaceuticas pueden contener agentes reguladores adecuados, incluyendo: acido acetico en una sal; acido cltrico en una sal; acido borico en una sal; y acido fosforico en una sal. Las composiciones farmaceuticas tambien pueden contener, opcionalmente, conservantes adecuados, tales como: cloruro de benzalconio; clorobutanol; parabenos y timerosal. Las composiciones adecuadas para la administracion oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como capsulas, comprimidos, pastillas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo. Otras composiciones incluyen suspensiones en llquidos acuosos o llquidos no acuosos, tales como jarabe, elixir o una emulsion.
Las composiciones adecuadas para administracion parenteral comprenden convenientemente una preparacion acuosa o no acuosa esteril del compuesto, que es preferiblemente isotonica con la sangre del receptor. Esta preparacion puede formularse de acuerdo con metodos conocidos utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente parenteralmente aceptable no toxico o disolvente, por ejemplo, como una solucion en 1, 3 diol-butano. Entre los vehlculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan agua, solucion de Ringer, y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspension. Para este proposito cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como acido oleico se pueden utilizar en la preparacion de inyectables. La formulacion del vehlculo adecuado para administracion oral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, etc. Las administraciones se pueden encontrar en Remington Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
En un aspecto de la invencion, los compuestos segun la invencion se pueden usar para tratar una enfermedad o afeccion asociada con tejido que expresa una MMP, en particular un cancer.
La invencion proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento de cancer en un sujeto, comprendiendo el metodo administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion. En un uso preferido, el sujeto es humano.
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Tal como se utiliza aqul, el termino "cancer" se refiere a celulas que poseen la capacidad de crecimiento autonomo, es decir, un estado o condicion anormal caracterizada por un crecimiento celular de rapida proliferacion. El termino se entiende que incluye todos los tipos de crecimientos cancerosos o procesos oncogenicos, tejidos metastasicos o celulas malignamente transformadas, tejidos, u organos, independientemente del tipo histopatologico o la etapa de invasividad. El termino "cancer" incluye tumores malignos epiteliales, endodermico y origen mesenquimal, particularmente carcinomas y sarcomas, tales como las que afectan al sistema respiratorio (boca, la nariz, la traquea, pulmon), tracto gastrointestinal (lengua, esofago, estomago, intestino delgado, colon , hlgado, pancreas, veslcula biliar, el recto), sistema endocrino (tiroides, hipofisis, glandulas suprarrenales), genito-urinario tracto (vejiga urinaria, rinon), sistema reproductivo (de mama, ovarios, utero, cuello del utero, de prostata, el pene, el escroto, testlculos), la piel (melanocitos, epidermis, endodermis), sistema nervioso (cerebro, medula espinal, las celulas gliales, las neuronas) y el sistema linfoide.
El termino "carcinoma" es reconocido en la tecnica y se refiere a tumores malignos de origen epitelial, incluyendo los carcinomas del sistema respiratorio, carcinomas del sistema gastrointestinal, carcinomas del sistema endocrino, los carcinomas del tracto genito-urinario, carcinomas de piel, y carcinomas del sistema reproductivo. El termino "carcinoma" tambien incluye "adenocarcinomas", en referencia a los carcinomas derivados de tejido glandular, "carcinomas escamosos", en referencia a los carcinomas de origen epidermoide, y "carcinosarcoma", en referencia a los tumores compuestas de tejido carcinomatosa y sarcomatoso. Los ejemplos de carcinomas incluyen los que forman a partir de los epitelios del cuello del utero, de prostata, de mama, nariz, cabeza y cuello, cavidad oral, esofago, estomago, hlgado, pancreas, colon, ovario, vejiga urinaria y de pulmon, especialmente carcinoma no microcltico de pulmon.
El termino "sarcoma" es reconocido en la tecnica y se refiere a tumores malignos de los tejidos blandos o el tejido conectivo o de apoyo, incluyendo hueso, cartllago, tejido adiposo, musculo liso, musculo esqueletico, la vaina del nervio, los vasos sangulneos, mesotelio, y estroma gastrointestinal. Otros tipos de cancer incluyen "leucemias" que se refieren a tumores derivados de las celulas blancas de la sangre, y "linfomas", refiriendose a los tumores del sistema linfoide.
Una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion se puede administrar en combinacion, ya sea de forma secuencial o en un momento sustancialmente similar, como un agente anti-cancer, incluyendo, pero no limitado a, un antimetabolito (Eg5-fluorouracilo), una agente citotoxico o anti-proliferativa (egantraciclina, alcaloide de la vinca, taxanos, nucleotido citotoxico), una biotoxinas, radioterapeutico, agente hormonal o cualquiera de los productos naturales o agentes conocidos por inducir un citotoxico, citostatico, anti- angiogenico o vascular efecto interrumpir.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" se refiere a la intervencion cllnica en un intento de alterar el curso natural del individuo o celula que esta siendo tratado, y puede ser llevada a cabo para la profilaxis o durante el curso de la patologla cllnica.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion en la fabricacion de un medicamento para tratar el cancer.
En un aspecto de la presente invencion, los compuestos o composiciones de la invencion pueden usarse para el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o una respuesta inflamatoria. Asl, de acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona un compuesto segun la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio en un sujeto, el tratamiento comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion.
El trastorno inflamatorio puede ser seleccionado de entre el grupo que consiste en que consiste en la aterosclerosis, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la gota, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, slndrome de Sjogren, poli- y dermatomiositis, vasculitis, tendinitis, sinovitis, endocarditis bacteriana, periodontitis, osteomielitis , psoriasis, neumonla, fibrosante alveolitis, bronquitis cronica, bronquiectasia, enfisema, silicosis, neumoconiosis, tuberculosis, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, la polirradiculoneuropatla desmielinizante inflamatoria cronica, polineuropatla desmielinizante inflamatoria cronica, esclerosis multiple, slndrome de Guillan-Barre y miastemia gravis, mastitis, laminitis, laringitis, titis cronica colecistectomla, la tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de mama inflamatorio. En una realizacion, el trastorno inflamatorio puede ser el resultado del rechazo de tejidos o de organos despues del trasplante. En realizaciones particulares, el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, artritis reumatoide, la osteoartritis, la sepsis y poliartritis.
Los compuestos de la invencion se pueden usar para tratar la insuficiencia cardlaca. Tambien se proporciona un uso de un compuesto como se describe en el presente documento para la fabricacion de un medicamento para tratar la insuficiencia cardlaca.
En una realizacion de la presente invencion los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de una herida (por ejemplo, ulceras, lesiones cutaneas incluyendo cortes o quemaduras). Asl, la invencion proporciona
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un compuesto segun la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento de una herida en un sujeto, el tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion. En un metodo preferido de la invencion, dicho sujeto es humano.
Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse para tratar afecciones y trastornos asociados con la menstruacion.
Ademas, se proporciona un paquete o kit de partes que comprende:
(1) un compuesto o composicion descritos en la presente; juntos con
(2) instrucciones para usar el compuesto en un metodo o uso descrito en este documento.
El paquete definido en este documento puede comprender mas de una unidad de dosificacion con el fin de proporcionar una dosificacion repetida. Si mas de una unidad de dosificacion esta presente, tales unidades pueden ser iguales, o pueden ser diferentes en terminos de la dosis de la composicion de compuesto y/o forma flsica.
A lo largo de la description y reivindicaciones de esta memoria, los terminos "comprende" y "contienen" y variaciones de las palabras, por ejemplo "que comprende" y "comprende", significa "incluyendo, pero no limitado a", y no pretende (y no lo hace) excluir otras unidades estructurales, aditivos, componentes, enteros o etapas.
A lo largo de la descripcion y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el singular abarca el plural a menos que el contexto requiera lo contrario. En particular, cuando se utiliza el artlculo indefinido, la memoria descriptiva se ha de entender como contemplando pluralidad as! como la singularidad, a menos que el contexto requiera lo contrario.
Las caracterlsticas, numeros enteros, caracterlsticas, compuestos, unidades estructurales qulmicas o grupos descritos junto con un aspecto particular, realization o ejemplo de la invencion se ha de entender que sea aplicable a cualquier otro aspecto, realizacion o ejemplo descrito en el presente documento a menos incompatibles con el mismo.
La invencion se describira ahora a modo de ejemplo solamente con referencia a las siguientes figuras en las que:
La Figura 1 es una grafica que muestra el metabolismo de profarmaco-1 en funcion del tiempo en los tejidos tumorales y no tumorales ex vivo;
La Figura 2 es una grafica que muestra la acumulacion y los niveles de profarmaco-1 en ratones portadores de tumores siguiente a la administracion intraperitoneal;
La Figura 3 es una grafica que demuestra los niveles de VDA se acumulan despues de la administration intraperitoneal de profarmaco-1 a ratones portadores de tumores;
La Figura 4 es una grafica que muestra el metabolismo diferencial del profarmaco-2 en los homogeneizados tumorales que expresan altos niveles de MT1-MMP (HT1080) en comparacion con los homogeneizados tumorales que expresan bajos niveles de MT1-MMP (MCF-7);
La Figura 5 es una grafica que muestra la acumulacion y los niveles de profarmaco-2 en ratones portadores de tumores HT1080 despues de administracion intraperitoneal;
La Figura 6 es una grafica que demuestra los niveles VDA que se acumulan despues de la administracion intraperitoneal de profarmaco-2 a ratones portadores de tumor HT1080
Ejemplo
Materiales y metodos
Slntesis del derivado de colchicina inmovilizado
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'NHAc
Fmoc-Tyr(0fBu}-OH HCTU/ HOBt DiPEA/DMF
NHFmoc
colchicina
resinade 2-CITrL-Cl piridina
NHFmoc
NHFmoc
Slntesis de 1:
Una solucion de amoniaco (35%, 15 mL) fue adicionada a la colchicina (750 mg, 1.88 mmol, 1.00 equivalente) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. El producto en bruto se lavo con KHSO4 (1 M, aq), se seco con MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. Se purifico posteriormente por cromatografla instantanea en gel de sllice (con un gradiente de elucion: CH2Cl2/metanol 95:5 a 10:1) para obtener 1 como un solido amarillo (427 mg, 1.11 mmol, 59%).
5H (600 MHz, CDCl3), 7.99 (1 H, amplio s, NH), 7.56 (1 H, d, J 2.1, C8-H), 7.32 (1H, d, J 10.7, C11-H), 6.88 (1 H, d, J11.0, C10-H), 6.52 (1 H, s, C4-H), 6.03 (2 H, amplio s, NH2), 4.68 (1 H, ddd, J 12.6, 6.5 y 6.5, C7-H), 3.93 (3 H, s, OCH3), 3.88 (3 H, s, OCH3), 3.60 (3 H, s, OCH3), 2.47 (1 H, dd, J 13.4 y 6.2, C5-CH2), 2.35 (1 H, ddd, J 13.4, 12.7 y
6.9, C5-CH2), 2.29-2.23 (1 H, m, C6-CH2), 1.98 (3 H, s, CH3), 1.90-1.88 (1 H, m, C6-CH2); ES m/z (%) 385 [M++ H] (100).
Slntesis de 2:
HBTU (642 mg, 1.55 mmol, 1.50 equivalente) y diisopropiletilamina (DIPEA, 516 pl, 404 mg, 3,11 mmol, 3,00 equivalente) se anadieron a una solucion de Fmoc-Tyr-OH (tBu) (714 mg, 1,55 mmol, 1,50 equivalente) en DMF (10 mL). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, 1 (398 mg, 1,04 mmol, 1,00 equivalente) se anadio a la solucion. La mezcla de reaccion se agito a 50°C durante 22 h. DMF se elimino a vaclo y el aceite resultante se disolvio en CH2Cl2 (20 ml). La fase organica se lavo con KHSO4 (ac, 2 x 20 ml), se seco con MgSO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatografla instantanea (con un gradiente de elucion: CH2Cl2 / metanol 100: 0 a 99: 1 a 98: 2) para dar 2 como un solido amarillo (530 mg, 642 mmol, 67%).
5H (600 MHz, CDCl3), 10.42 (1 H, amplio s, NH), 9.02 (1 H, d J 10.7, C11-H), 7.75 (2 H, d, J 7.2, C23-H, C24-H), 7.54 (2 H, d, J 7.2, C20-H, C27-H), 7.45 (1 H, d, J 11.0, C10-H), 7.39 (2 H, dd, J 7.2 y 7.2, C22-H, C25-H), 7.29 (2 H, dd, J 6.6 y 6.6, C21-H, C26-H), 7.19 ( 1 H, amplio s, C8-H), 7.03 (2 H, d, J 7.9, C14-H, C17-H), 6.81 (2 H, d, J
7.9, C15- H, C16-H), 6.50 (1 H, s, C4-H), 5.88 (1 H, amplio s, NH), 5.25 (1 H, amplio s, C12-H), 4.73-4.67 (1 H, m, C7-H), 4.43 (1 H, dd, J 10.0 y 7.6, C18-CH2), 4.28 (1 H, dd, J 10.0 y 7.2, C18-CH2), 4.16 (1 H, dd, J 7.2 y 6.19, C19- H), 3.93 (3 H, s, OCH3), 3.88 (3 H, s, OCH3), 3.62 (3 H, s, OCH3), 3.21 (1 H, dd, J 13.1 y 4.8, C13-CH2), 3.11 (1 H, dd, J 13.1 y 5.5, C13-CH2), 2.53 (1 H, dd, J 13.4 y 6.2, C5-CH2), 2.40 (1 H, ddd, J 13.4, 12.7 y 6.9, C5-CH2), 2.222.15 (1 H, m, C6-CH2), 1.88 (3 H, s, CH3), 1.80 (1 H, ddd, J 11.5, 11.3 y 6.9, C6-CH2), 1.22 (9 H, s, C(CH3)3); ES m/z (%) 826 [ M+] (100).
Slntesis de 3:
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TFA (2 mL) fue adicionado a la solucion de 2 (486 mg, 589 mmol, 1.00 equivalente) y la mezcla de reaccion se agito durante 20 min. TLC indico conversion cuantitativa en el producto. El producto se concentro a presion reducida, con tolueno en co-evaporacion para dar 3 en rendimiento cuantitativo.
5H (600 MHz, CDCl3), 10.08 (1 H, amplio s, NH), 8.99 (1 H, d J 10.7, C11-H), 7.71 (2 H, d, J 6.2, C23-H, C24-H), 7.55 ( 1 H, s, C8-H), 7.49 (2 H, dd, J 6.5 y 6.5, C20-H, C27-H), 7.41 (1 H, d, J 10.2, C10-H), 7.33 (2 H, dd, J 6.2 y 6.2, C22-H, C25-H), 7.26-7.21 (2 H, m, C21-H, C26-H), 6.91 (2 H, d, J 8.3, C14-H, C17-H), 6.56 (2 H, d, J 7.2, C15- H, C16- H), 6.45 (1 H, s, C4-H), 5.93 (1 H, amplio s, NH), 5.28 (1 H, s, NH), 4.95-4.90 (1 H, m, C12-H), 4.60 (1 H, ddd, J 11.7, 5.8 y 6.9, C7-H), 4.39 (1 H, dd, J 8.9 y 8.6, C18-CH2), 4.29-4.24 (1 H, m, C18-CH2), 4.12 (1 H, dd, J 6.9 y 6.9, C19-H), 3.90 (3 H, s, OCH3), 3.84 (3 H, s, OCH3), 3.54 (3 H, s, OCH3), 3.08 (2 H, d, J 5.2, C13-CH2), 2.44 (1 H, dd, J 13.4 y 6.2, C5-CH2), 2.33-2.26 (1 H, m, C5-CH2), 2.15-2.09 (1 H, m, C6-CH2), 1.82 (3 H, s, CH3), 1.75-1.69 (1 H, m, C6-CH2); ES m/z (%) 770 [M+] (100).
Preparation de 4:
La resina de cloruro de 2-clorotritilo (Novabiochem, malla 100-200, con sustitucion de 1,4 mmol g-1, 589 mg, 0,765 mmol, 1,00 equivalente) se suspendio en una solucion de 3 (589 mg, 0,765 mmol, 1,00 equivalente), dimetilaminopiridina (10 mg, 76,5 pmol, 0,01 equivalente), DIPEA (247 mg, 1,913 mmol, 333 ml, 2,50 equivalente) y piridina (241 mg, 3,061 mmol, 248 pL, 4,00 equivalente) en THF (10 ml) y se agito durante 6 horas a 50 ° C. La resina se filtro a continuation y se lavo a fondo con THF. Despues, la resina se tapo lavando la resina cuidadosamente con metanol (CH2Ch: MeOH: DIPEA 17: 2: 1, 100 ml). La resina 4 se seco durante la noche sobre P2O5. Peso seco de la resina: 593 mg (56% de carga).
Procedimiento general para la slntesis de profarmacos activados por la endopeptidasa
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Como ejemplo, el peptido conjugado 5 se sintetizo usando slntesis de peptidos en fase solida convencional, de derivado 4 de colchicina inmovilizada, usando una estrategia basada en Fmoc.
La slntesis de estrategia Na-Fmoc de acidos peptidos se consigue manualmente usando resina 4 derivada de 2- clorotritilo. La resina se hincho totalmente en DMF, seguido de la elimination del grupo protector N-Fmoc mediante tratamiento con 20% v/v de piperidina en DMF (3 x 3 min). Todos los acoplamientos se llevaron a cabo en DMF, empleando excesos molares 2,5 veces de aminoacidos protegidos de Na-Fmoc (con grupos protectores de cadena lateral apropiados), y se activan mediante HCTU / HOBt / DIPEA. Las desprotecciones Na-Fmoc se realizaron utilizando 20% de piperidina en DMF (3 x 3 min). El exito de los acoplamientos y desprotecciones se controlo mediante la prueba de Kaiser basada en la ninhidrina. Se repitieron los acoplamientos sin exito. Despues de la desproteccion final de Na-Fmoc, la cadena de peptido se finaliza con isotiocianato de fluorescelna (2,50 Equivalente, en presencia de DIPEA, 1,50 Equivalente). El exito de esta reaccion tambien se monitorizo mediante la prueba de Kaiser.
Un residuo de p-alanina adicional se incorporo en la secuencia para superar la incompatibilidad del enlace de tiourea y las condiciones acidas de la escision (la tiourea puede reorganizar, y el carbono carbonilo del enlace amida anterior puede sufrir el ataque nucleofllico por la funcion sulfhidrilo formada. Esto conduce a la escision del enlace amida, con la formation concomitante de un tiazolinona clclica. La tiazolinona puede someterse a reordenamiento en presencia de acido acuoso para formar una tiohidantolna
Al terminar la secuencia, la resina se lavo (DMF, CH2Cl2, CH2Cl2 / MeOH) y se seco a vaclo sobre KOH hasta peso constante. Los peptidos se escindieron de la resina por acidolisis suave usando TFA-H2O-triisopropilsilano 95: 2,5: 2,5 para 2 h a temperatura ambiente, con la cadena lateral desproteccion simultanea. Despues de la escision, el TFA se elimino a presion reducida. El producto bruto se extrajo en acido acetico acuoso al 95% y se liofilizo. El
peptido crudo se analizo usando HPLC de fase reversa y se purifico usando HPLC preparativa (pureza> 97%). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron. La identidad se confirmo por espectrometrla de masas.
Union potencial de la colchicina padre a una secuencia de peptido a traves de Bring
Para permitir la union de una unidad estructural de la colchicina a traves del N-terminal peptido, se utilizara la 5 siguiente estrategia. La amina anillo B puede ser de enmascarada por medio de metodos publicados. La acilacion con acido aspartico introducira un acido carboxllico en la molecula (de la cadena lateral de aminoacido) lo que permite la conjugacion con la amina libre en el peptido N-terminal (vease mas adelante).
imagen3
La acetilacion del enlace amida se examinara tambien, para evaluar si la colchicina original es liberada despues de 10 la activacion de MMP y la consiguiente degradacion de la exopeptidasa
imagen4
NHAc
NHAc
'CQOtBu
NHAc
Ac^O
TEA
DMAP
COOH
union al
peptido N-terminal
.NHAc
NHAc
COOH
COOtBu
HCTU
HOBt
DiPEA
DMF
NH;
TFA
union a
peptido N-terminal
Estrategias para la union de doxorrubicina a una secuencia peptldica
Para permitir la fijacion de la doxorubicina a traves del peptido N-terminal (siguiendo la slntesis de peptidos utilizando la resina inmovilizada derivada de colchicina previamente descrita) primero debe ser modificada para introducir un acido carboxllico. Los ejemplos incluyen la reaccion con anhldrido succlnico (estrategia 1, a continuacion). Sin embargo, mediante la utilization de la cadena lateral de acido aspartico (ambos aminoacidos 5 naturales), como se muestra a continuacion (estrategia 2) un aminoacido natural (en oposicion a una entidad qulmica extrana) se libera en el metabolismo:
Estrategia 1: (separador de succinilo)
imagen5
10
imagen6
La protection del grupo amina de la doxorrubicina con Dde (un grupo protector utilizado comunmente en la qulmica de peptidos y por nuestro grupo) permitirla la inmovilizacion del agente en una resina a base de tritilo (o lo contrario). La eliminacion posterior del grupo D para desenmascarar la amina, lo que permite una secuencia 15 peptidos que se construye a partir de este punto (es decir, a traves del C-terminal). La slntesis en fase solida
basada en Fmoc estandar producirla una secuencia de peptidos. Un VDA apropiadamente derivado podrla entonces conjugarse a traves del N-terminal. La escision de la resina y la purificacion estan anteriormente descritas.
imagen7
.MHDde
.NHDde
OH
sintesis de peptido
solida basado
Fmoc
en
Incorporacion de aminoacidos glicosilados (para mejorar las propiedades fisicoqulmicas)
5 Los aminoacidos con funcionalidad de la cadena lateral apropiada (por ejemplo, serina, tirosina, treonina) pueden ser glicosilados (con mono-, di- o trisacaridos) para producir peptidos con solubilidad acuosa mejorada. Tal unidad estructural derivada de carbohidrato podrla ser utilizado en lugar de serina, por ejemplo (vease el esquema siguiente).
imagen8
10 1) Profarmaco activado por MMP (compuesto i) - pan MMP especlfica
Estructura:
5
10
15
20
25
imagen9
AcHN
VDA2
Fluoresceina
(Hof = homofenilalanina; Cit = citrulina)
Ala
Glu Pro Cit Gly ■ Hof Tyr Leu Tyr
a) El profarmaco-1 ha sido seleccionado utilizando plasma de raton normal, homogeneizado de hlgado de raton normal y un modelo ex vivo experimental de homogeneizado de tumor humano (xenoinjerto de HT1080; conocido por expresar mayorla de MMPs). Escision del profarmaco y el metabolismo se detectaron usando LC / MS / MS.
a. El profarmaco-1 era estable en el plasma y el hlgado, apoyando la estabilidad sistemica de estos agentes terapeuticos (Figura 1).
b. El profarmaco-1 se metabolizo en homogeneizado de tumor, apoyando la activacion de estos agentes terapeuticos en los tumores que expresan MMPs (Figura 1).
b) El profarmaco-1 se escinde rapidamente en la glicina-homofenilalanina (Gly-Hof) por MMP-2, MMP-9, MMP-10 y MMP-14 recombinante, por lo menos. Demostrado por LC / MS / MS y espectrometrla de masas (datos no mostrados)
c) El profarmaco-1 se administro in vivo a traves de la ruta intraperitoneal a ratones con modelo de tumor HT1080 subcutaneo (expresion de la mayorla de las MMP). El Plasma, los tejidos y tumores se recogieron a intervalos regulares posteriores a la dosificacion. Los niveles de profarmaco y VDA2 se evaluaron mediante LC/MS/MS.
a. Profarmaco-1 se acumulo y se detecto en todos los tejidos analizados (Figura 2).
b. Se observaron niveles mas altos de profarmacos-1 en el tumor (Figura 2).
c. Profarmaco-1 no detectable despues de 24 horas despues de la dosificacion. (Figura 2)
d. El VDA2 era detectable en niveles bajos en los tejidos normales tras la administracion del profarmaco-1 (Figura 3)
e. Se detectaron niveles VDA2 en niveles altos en el tejido tumoral despues de la administracion profarmaco-1 (Figura 3)
f. El VDA2 todavla era detectable en niveles elevados en el tumor y fue indetectable en los tejidos normales despues de 24 horas despues de la dosificacion con profarmaco-1 (Figura 3)
2) profarmaco activado por MMP (compuesto i) dirigido a los MMP de tipo membrana (MT-MMPs)
Estructura:
5
10
15
20
25
30
imagen10
d) El compuesto 1 se modified con el fin de cambiar la orientacion de MMP del compuesto de ser pan-MMP a MT- MMP selectiva (profarmaco-2)
a. La arginina se incorporo en lugar del acido glutamico en la posicion P4
b. Prolina fue eliminada y reemplazada con serina en la posicion P3
e) El Profarmaco-2 ha sido seleccionado utilizando plasma de raton normal, homogeneizado de hlgado de raton normal y un modelo experimental de homogeneizado de tumor humano que demuestra alta expresion y actividad de MT1-mMp (MMP-14) (HT1080) y de baja expresion y actividad MT1-MMP (MCF 7) ex vivo. La escision y el metabolismo del Profarmaco-2 se detectaron usando LC/MS/MS.
a. El profarmaco-2 permanecio intacto en el plasma apoyando la estabilidad sistemica de esta terapeutica.
b. El profarmaco-2 se mantuvo estable en homogeneizados de hlgado murlnico
c. El profarmaco-2 se metabolizo rapidamente en el homogeneizado de tumor que expresa altos niveles de MT- MMP (HT1080) en relacion con homogeneizado de tumor que expresa bajos niveles de MT-MMP (MCF7) (Figura 4).
d. Estos datos apoyan la estabilidad sistemica de este profarmaco y la selectividad de la activacion por MT-MMP.
f) el Profarmaco-2 se escinde diferencialmente por MMPs como se muestra por LC/MS/MS y espectrometrla de masas (datos no mostrados):
a. Escindido rapidamente en la glicina-homofenilalanina (Gly-Hof) por MMP-14 recombinante.
b. Escindido lentamente en la homofenilalanina-tirosina (Hof-Tyr) por MMP-2 recombinante. Que demuestra diferente escision a la observada con el profarmaco-1.
c. El profarmaco-2 no es escindido por MMP-9 recombinante, en contraste con el profarmaco-1
d. Estos datos apoyan la escision selectiva de MMP de profarmaco-2
g) El profarmaco-2 se administra en vivo a traves de la ruta intraperitoneal a ratones con que portan el modelo subcutaneo de tumor HT1080 (MT1-MMP positivo). El plasma, los tejidos y tumores se recogieron a intervalos regulares despues de la dosificacion. Los niveles de profarmaco-2 y VDA2 se evaluaron mediante LC/MS/MS.
a. Profarmaco-2 se acumulo y se detecto en todos los tejidos analizados (Figura 5).
b. Se observaron mas altos de profarmacos-2 niveles en el tumor (Figura 5).
c. El hlgado fue representativa de todos los tejidos normales analizados. (Figura 5)
d. El VDA2 fue indetectable en plasma tras la administration de profarmaco-2 (Figura 6)
e. se detectaron altas concentraciones de VDA2 en tumor despues de la administracion de profarmaco-2 (Figura 6)
f. Los niveles de VDA2 en tumor fueron 10 veces mas altos que lo detectado en tejidos normales despues de la administracion de profarmaco-2 (Figura 6)
g. Los altos niveles de profarmaco-2 y VDA2 fueron todavla detectable en el tumor 48 horas despues de la administracion.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende un agente vascular disruptor (VDA) seleccionado de colchicina, azadimetilcolchicina, azacolchicina, desacetilcolchicina de N-metilo y desacetilcolchicina enlazado a un peptido que comprende un sitio de escision proteolltica de metaloproteinasa matriz de tipo membrana (MT-MMP) que comprende la secuencia de aminoacidos Arg-Ser-Cit-Gly-Hof-Tyr-Leu.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que el VDA es azadimetilcolchicina.
  3. 3. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, comprendiendo el proceso las siguientes etapas:
    i) proporcionar un soporte solido unido al VDA
    ii) unir opcionalmente un enlazante a al terminal C o N del VDA
    iii) unir residuos de aminoacidos por etapas al terminal C o N del VDA, o el enlazante unido al VDA en (ii), para proporcionar la secuencia de aminoacidos que contiene el sitio de escision proteolltica de la metaloproteinasa de matriz de tipo membrana (MT-MMP)
    iv) unir opcionalmente un grupo protector c al respectivo terminal C o N de la secuencia de aminoacidos que contiene el sitio de escision proteolltica de MT-MMP.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que un agente anticancerlgeno esta enlazado con el peptido que comprende un sitio de escision proteolltica de MT-MMP.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el agente anticancerlgeno se selecciona del grupo que consiste de 5-fluorouracilo, antraciclina, doxorrubicina, alcaloide de vinca, taxano y un nucleotido citotoxico.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el agente anticancerlgeno es la doxorrubicina.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, que comprende ademas un grupo protector en el peptido que comprende un sitio de escision proteolltica de MT-MMP que evita la degradacion no especlfica del peptido.
  8. 8. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, 4 a 7, para uso en medicina.
  9. 9. Una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7 y al menos un excipiente, diluyente o vehlculo adicional farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 7 y otro agente terapeutico seleccionado del cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, melfalan, carmustina, metotrexato, 5-fluorouracilo, citarabina, mercatopurina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina , vinblastina, vincristina, dactinomicina, mitomicina C, taxol, L-asparaginasa, G-CSF, etoposido, colchicina, mesilato de deferoxamina o camptotecina.
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7 o una formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 8 o 9, para uso en el tratamiento de cancer.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7 o una formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 8 o 9, para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7 o una formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 8 o 9, para uso en el tratamiento de fallo cardlaco.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 7 o una formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 8 o 9, para uso en el tratamiento de una herida.
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