ES2573337T3 - Apelina pegilada y usos de la misma - Google Patents
Apelina pegilada y usos de la misma Download PDFInfo
- Publication number
- ES2573337T3 ES2573337T3 ES12757055.4T ES12757055T ES2573337T3 ES 2573337 T3 ES2573337 T3 ES 2573337T3 ES 12757055 T ES12757055 T ES 12757055T ES 2573337 T3 ES2573337 T3 ES 2573337T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- apeline
- apelina
- peg
- pegylated
- rats
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 108091008803 APLNR Proteins 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100323464 Homo sapiens APLNR gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- -1 cyanoborohydride Chemical compound 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003989 weak cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una molécula de apelina 36 pegilada que comprende una o más moléculas de polietilenglicol (PEG) operativamente ligadas a al menos un residuo de aminoácido en el extremo N de la apelina 36.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
inyección intramuscular o subcutánea. En algunas realizaciones, la composición de la invención puede administrarse por vía oral. Como se usa en el presente documento, una "composición" se refiere a cualquier composición que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de una apelina pegilada.
El tratamiento descrito en el presente documento puede usarse para tratar cualquier mamífero adecuado, que incluye primates, tales como monos y seres humanos, caballos, vacas, gatos, perros, conejos, y roedores tales como ratas y ratones. En una realización, el mamífero que va a tratarse es el ser humano.
Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar más completamente las realizaciones preferidas de la invención.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Apelina 36 conjugada con PEG
Se produjo satisfactoriamente una apelina-36 conjugada con PEG de 40 kDa (PEG-apelina-36) con conjugación del extremo N, alta pureza (>98 %) y mínima reducción de la afinidad de unión del receptor APJ Usando un ensayo de inhibición de adenilato ciclasas, se observó bioactividad in vitro comparable entre PEG-apelina-36 y apelina-36 no modificada. La evaluación in vivo de PEG-apelina-36 se realizó en ratas normales y ratas con infarto de miocardio (IM). Se evaluó la función cardíaca mediante ecocardiografía antes, durante una infusión IV de 20 minutos y hasta 100 minutos después de la infusión del péptido. Se observaron aumentos similares en la fracción de eyección (FE) cardíaca durante la infusión de PEG-apelina-36 y apelina-36 en ratas normales. Sin embargo, los animales que recibieron PEG-apelina-36 mantuvieron la FE significativamente elevada durante el periodo de monitorización después de la infusión de 100 minutos en comparación con los animales que recibieron apelina-36 no modificada. De forma interesante, los aumentos de la FE observados con PEG-apelina-36 y apelina-36 fueron mayores en ratas con IM. PEG-apelina-36 tuvo una vida en circulación prolongada en comparación con la apelina-36 en ratas. No hubo cambios en la tensión arterial aórtica cuando se administró PEG-apelina-36 o apelina-36.
EJEMPLO 2
Materiales y métodos:
PEGilación de apelina
Conjugación de apelina-36 (AnaSpec, Fremont, CA): La conjugación con aldehído-PEG ramificados de 10 kDa, 30 kDa y 40 kDa (NOF America Corp., White Plains, NY) se llevó a cabo a péptido 0,2 uM y PEG 0,4 uM en presencia de cianoborohidruro 20 mM (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en tampón acetato sódico 0,1 M a pH 5. La conjugación se realizó a 25 ºC durante la noche y se extinguió con Tris 2 mM a pH 7,5. Los conjugados se dializaron contra agua para eliminar el péptido no conjugado. El conjugado de apelina-36 PEGilado de 40 kDa (PEG-apelina-36) se purificó adicionalmente por cromatografía de intercambio catiónico débil en una columna HiTrap SP FF (G.E. Healthcare, Piscataway, NJ) para eliminar el PEG libre. El conjugado se eluyó a concentración 1,5 M de sales de la serie de columna de 15 minutos. Se usó Nanodrop A280 para determinar la concentración del conjugado de apelina-36.
Determinación del sitio de PEGilación: Se secuenciaron en el extremo N 200 pmoles de apelina-36 y PEG-apelina36 en el secuenciador Procise (Applied Biosystems, Foster City, CA) usando el método de líquido pulsado preprogramado durante 18 ciclos. Se analizaron apelina-36 y PEG-apelina-36 también por espectrómetro de masas de MALDI-TOF (Voyager-DE PRO) (Applied Biosystems, Foster City, CA) en modo lineal usando DHB (ácido 2,5dihidroxibenzoico) como matriz. El voltaje de aceleración fue 25.000 V.
Ensayo de unión al receptor APJ: La unión se realizó usando competición con sonda de [Glp 65, Nle 75, Tyr 77]apelina 13 marcada con 125I para unirse al receptor APJ en una fracción de membrana de las células CHO transfectadas (Perkin Elmer, Waltham, MA). El péptido diluido en serie se incubó con membrana y sonda durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró entonces sobre una placa de filtración de fibra de vidrio tipo C de 1,2 um (Millipore Corp., Billerica, MA), bloqueada previamente con 0,5 % de polietilenimina. La placa se lavó 4 veces con 200 ul de tampón de unión helado y luego otras 4 veces con Tris-HCl helado 50 mM, pH 7,4, se secó y se contó con fluido de centelleo. Los datos se analizaron con Graphpad Prism 4 (GraphPad Software, Inc, La Jolla, CA) usando regresión no lineal.
Ensayo de bioactividad in vitro
Generación de un clon celular con expresión del receptor APJ de alto nivel: Se mantuvieron células HEK293 (ATCC, Manassas, VA) a 37 ºC / 5 % de CO2 en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con Lglutamina, penicilina/estreptomicina y 10 % de suero bovino fetal (FBS). El plásmido pCMV6-XL4 (Origene Technologies, Inc., Rockville, MD) que contenía un ADNc que codifica APJ humano se subclonó en pCMV6-Neo (Origene Technologies, Inc.) para generar pCMV6-APJ. Se transfectaron transitoriamente células HEK293 con pCMV6-APJ usando Superfect (Qiagen Technologies Inc., Valencia, CA), y se seleccionaron en medio de selección
8
Claims (1)
-
imagen1
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161451623P | 2011-03-11 | 2011-03-11 | |
| US201161451623P | 2011-03-11 | ||
| PCT/US2012/028298 WO2012125408A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-03-08 | Pegylated apelin and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2573337T3 true ES2573337T3 (es) | 2016-06-07 |
Family
ID=46831054
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16155181.7T Active ES2690147T3 (es) | 2011-03-11 | 2012-03-08 | Apelina pegilada y usos de la misma |
| ES12757055.4T Active ES2573337T3 (es) | 2011-03-11 | 2012-03-08 | Apelina pegilada y usos de la misma |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16155181.7T Active ES2690147T3 (es) | 2011-03-11 | 2012-03-08 | Apelina pegilada y usos de la misma |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140142049A1 (es) |
| EP (2) | EP2683360B1 (es) |
| AU (2) | AU2012229336B2 (es) |
| CA (1) | CA2829693C (es) |
| CY (1) | CY1117654T1 (es) |
| DK (2) | DK3045183T3 (es) |
| ES (2) | ES2690147T3 (es) |
| HR (2) | HRP20160547T1 (es) |
| HU (1) | HUE027579T2 (es) |
| LT (1) | LT3045183T (es) |
| PL (2) | PL3045183T3 (es) |
| PT (1) | PT3045183T (es) |
| SI (2) | SI3045183T1 (es) |
| WO (1) | WO2012125408A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI3045183T1 (sl) | 2011-03-11 | 2018-11-30 | Genzyme Corporation | Pegiliran Apelin in njegove uporabe |
| US20160067347A1 (en) * | 2012-12-20 | 2016-03-10 | Amgen Inc. | Apj receptor agonists and uses thereof |
| US9353163B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Apelin fusion proteins and uses thereof |
| HK1218252A1 (zh) | 2013-07-25 | 2017-02-10 | Novartis Ag | 合成apelin多肽之生物结合物 |
| KR20160031551A (ko) | 2013-07-25 | 2016-03-22 | 노파르티스 아게 | 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드 |
| CN105612174A (zh) * | 2013-07-25 | 2016-05-25 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗心力衰竭的二硫化物环状多肽 |
| WO2015013165A1 (en) * | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Novartis Ag | Cyclic apelin derivatives for the treatment of heart failure |
| WO2015077491A1 (en) | 2013-11-20 | 2015-05-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Aplnr modulators and uses thereof |
| DK3122764T3 (en) | 2014-03-25 | 2019-04-15 | Lanthiopep Bv | CYCLIC APELINE ANALOGS |
| WO2015191781A2 (en) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Amgen Inc. | Apelin polypeptides |
| MA41580A (fr) | 2015-01-23 | 2017-11-29 | Novartis Ag | Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée |
| CN110072531A (zh) | 2016-10-19 | 2019-07-30 | 阿维夫公司 | 用于治疗心血管相关疾病的爱帕琳的新型聚乙二醇化的脂质体制剂 |
| EP4168054A1 (en) * | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Universite d'Aix Marseille | Conjugated and labelled apelin, preparation and uses thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6420339B1 (en) * | 1998-10-14 | 2002-07-16 | Amgen Inc. | Site-directed dual pegylation of proteins for improved bioactivity and biocompatibility |
| US20020102208A1 (en) | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
| EP1613348B1 (en) * | 2003-03-12 | 2010-06-23 | The Arizona Board of Regents on Behalf of the University of Arizona | Methods for modulating angiogenesis with apelin compositions |
| US7947280B2 (en) * | 2003-05-22 | 2011-05-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Apelin and uses thereof |
| WO2007022123A2 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| WO2008051383A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-02 | Amgen Inc. | Use of alcohol co-solvents to improve pegylation reaction yields |
| SI3045183T1 (sl) | 2011-03-11 | 2018-11-30 | Genzyme Corporation | Pegiliran Apelin in njegove uporabe |
-
2012
- 2012-03-08 SI SI201231407T patent/SI3045183T1/sl unknown
- 2012-03-08 PL PL16155181T patent/PL3045183T3/pl unknown
- 2012-03-08 WO PCT/US2012/028298 patent/WO2012125408A1/en not_active Ceased
- 2012-03-08 SI SI201230560A patent/SI2683360T1/sl unknown
- 2012-03-08 HR HRP20160547TT patent/HRP20160547T1/hr unknown
- 2012-03-08 CA CA2829693A patent/CA2829693C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-08 EP EP12757055.4A patent/EP2683360B1/en active Active
- 2012-03-08 EP EP16155181.7A patent/EP3045183B1/en active Active
- 2012-03-08 ES ES16155181.7T patent/ES2690147T3/es active Active
- 2012-03-08 PL PL12757055.4T patent/PL2683360T3/pl unknown
- 2012-03-08 US US14/004,377 patent/US20140142049A1/en active Pending
- 2012-03-08 DK DK16155181.7T patent/DK3045183T3/en active
- 2012-03-08 AU AU2012229336A patent/AU2012229336B2/en not_active Ceased
- 2012-03-08 PT PT16155181T patent/PT3045183T/pt unknown
- 2012-03-08 DK DK12757055.4T patent/DK2683360T3/en active
- 2012-03-08 HU HUE12757055A patent/HUE027579T2/en unknown
- 2012-03-08 LT LTEP16155181.7T patent/LT3045183T/lt unknown
- 2012-03-08 ES ES12757055.4T patent/ES2573337T3/es active Active
-
2016
- 2016-05-24 CY CY20161100447T patent/CY1117654T1/el unknown
-
2017
- 2017-05-02 AU AU2017202919A patent/AU2017202919B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-10-03 HR HRP20181589TT patent/HRP20181589T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI2683360T1 (sl) | 2016-06-30 |
| AU2017202919A1 (en) | 2017-05-25 |
| AU2012229336A1 (en) | 2013-10-10 |
| HRP20160547T1 (hr) | 2016-06-17 |
| WO2012125408A1 (en) | 2012-09-20 |
| CA2829693A1 (en) | 2012-09-20 |
| DK2683360T3 (en) | 2016-05-30 |
| HRP20181589T1 (hr) | 2018-12-28 |
| PL3045183T3 (pl) | 2018-12-31 |
| DK3045183T3 (en) | 2018-10-22 |
| CA2829693C (en) | 2020-04-21 |
| EP2683360B1 (en) | 2016-02-24 |
| AU2012229336B2 (en) | 2017-02-02 |
| PT3045183T (pt) | 2018-11-02 |
| PL2683360T3 (pl) | 2016-09-30 |
| SI3045183T1 (sl) | 2018-11-30 |
| AU2017202919B2 (en) | 2019-03-14 |
| EP2683360A4 (en) | 2014-09-03 |
| EP3045183A1 (en) | 2016-07-20 |
| EP2683360A1 (en) | 2014-01-15 |
| CY1117654T1 (el) | 2018-03-07 |
| LT3045183T (lt) | 2018-10-25 |
| US20140142049A1 (en) | 2014-05-22 |
| WO2012125408A8 (en) | 2018-01-25 |
| HUE027579T2 (en) | 2016-10-28 |
| ES2690147T3 (es) | 2018-11-19 |
| EP3045183B1 (en) | 2018-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2573337T3 (es) | Apelina pegilada y usos de la misma | |
| ES3061179T3 (en) | Incretin analogs and uses thereof | |
| ES2748038T3 (es) | Composiciones, usos y métodos para el tratamiento de trastornos y enfermedades metabólicos | |
| ES2620111T3 (es) | Análogos de glucagón | |
| ES2915851T3 (es) | Péptidos quiméricos de FGF19 para usar en el tratamiento de trastornos de ácidos biliares | |
| ES2828505T3 (es) | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos y enfermedades metabólicos | |
| ES2568796T3 (es) | Nuevos péptidos y procedimientos para su preparación y uso | |
| ES2572952T3 (es) | Análogos de glucagón que muestran solubilidad y estabilidad fisiológicas | |
| ES2277676T3 (es) | Antagonistas de los peptidos glp-2 intestinotroficos. | |
| ES2901477T3 (es) | Nuevos análogos de urocortina-2 modificados con ácidos grasos para el tratamiento de la diabetes y la enfermedad renal crónica | |
| ES2699658T3 (es) | Composiciones para su uso en el tratamiento de lesión neural inhibiendo la actividad de fosfatasas de la familia LAR | |
| ES2638308T3 (es) | Proteínas híbridas hipoalergénicas de alérgenos de ácaros del grupo 1 y 2 principales para uso en el tratamiento de alergias | |
| JP5717758B2 (ja) | オキシントモジュリンペプチドアナログ | |
| ES2524598T3 (es) | Conjugados poliméricos de factor VIII | |
| ES2597439T3 (es) | Antígenos recombinantes del VSR | |
| RU2758490C1 (ru) | Композиция зубной пасты для ослабления гиперестезии дентина | |
| ES2683844T3 (es) | Proteína de fusión que comprende una interleucina 4 e interleucina 10 | |
| RU2506274C2 (ru) | Способы скрининга с применением g-белок сопряженных рецепторов и родственных композиций | |
| RU2012106150A (ru) | Вариантные формы уратоксидазы и их применение | |
| BRPI0717183B1 (pt) | Exendina ou análogo de exendina modificada por peg, composição e seu uso | |
| ES3026668T3 (en) | Use of il-22 dimers in manufacture of a medicament for intravenous administration | |
| BRPI0613984A2 (pt) | peptìdios para uso no tratamento da obesidade, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos | |
| RU2012136450A (ru) | Конъюгаты антагонист глюкагона - агонист gip и композиции для лечения метаболических расстройств и ожирения | |
| ES2794082T3 (es) | Uso de dímeros de IL-22 en la fabricación de medicamentos para tratar la pancreatitis | |
| RU2009103198A (ru) | Новые белковые конъюгаты и способы их получения |