ES2574663T3 - Utilización de albiflorina contra la depresión - Google Patents
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Abstract
Albiflorina para su utilización en medicamentos para su utilización en la prevención, mejora y/o tratamiento de las enfermedades o síntomas con trastornos del estado de ánimo.
Description
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DESCRIPCION
Utilizacion de albiflorina contra la depresion SECTOR DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a los medicamentos o suplementos alimenticios para prevenir, mejorar y/o tratar las enfermedades del sistema nervioso con trastornos del estado del animo, especialmente a los medicamentos antidepresivos o suplementos alimenticios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La depresion es el principal tipo de trastornos del estado de animo. Es un sindrome caracterizado principalmente por un estado de animo deprimido considerable y continuo. La depresion es una enfermedad que se produce de forma frecuente y habitual que pone en peligro la salud fisica y psicologica del ser humano y es una enfermedad del espiritu importante en todo el mundo.
Los principales comportamientos de la depresion son abatimiento, reduccion del interes, pesimismo, retraso del pensamiento, falta de iniciativa, autoculpabilidad, mal regimen de alimentacion y de sueno, preocupacion por sufrir diversas enfermedades, sensacion de incomodidad en varias zonas del cuerpo, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes con sintomas graves.
La depresion tiene la tasa de suicidio mas alta en psiquiatria. Tiene una morbididad elevada. Casi uno de cada cinco adultos es un paciente con depresion. Por tanto, se denomina el resfriado de la psiquiatria. En la actualidad, la depresion se ha convertido en la segunda enfermedad mas importante que impone una seria carga sobre las personas entre las enfermedades globales. Causa sufrimiento en los pacientes y sus familias, y perdidas para la sociedad distintas a las de otras enfermedades. La causa principal de esta situacion es que la sociedad carece de un correcto conocimiento de la depresion y los prejuicios hacen que los pacientes no deseen recibir tratamientos psiquiatricos. En China, solo el 5% de los pacientes con depresion recibe los tratamientos. Muchos de los pacientes no pueden recibir tratamientos a tiempo. Sus condiciones se deterioran e incluso hay serias consecuencias de suicidio. En otro aspecto, debido a la falta de conocimientos relacionados de depresion, las personas confunden a aquellas con sintomas de depresion como disgustados y no pueden obtener la comprension y el soporte emocional que merecen, lo que produce mayor tension psicologica a los pacientes y les conduce a un mayor deterioro de su afeccion.
La cada vez mayor severidad de la tendencia a la depresion, asi como la disminucion de la diatesis psicologica y el dano en la funcion social de los pacientes con trastornos del estado de animo, ha atraido la amplia atencion de varios paises de todo el mundo. La demanda de medicamentos antidepresivos es cada vez mayor en todo el mundo. El volumen de ventas de dichos medicamentos en el mercado global crece anualmente a una tasa del 16,2% en los ultimos anos. El control de la depresion y el desarrollo de los medicamentos antidepresivos se han convertido en uno de los frentes de los puntos candentes de la investigacion de la industria farmaceutica internacional en los tiempos modernos.
Existen muchos metodos terapeuticos de la depresion, tal como psicoterapia, terapia de privacion de sueno, fototerapia y terapia electroconvulsiva, y similares, pero la terapia farmacologica todavia se considera el principal metodo en la actualidad, complementada de forma simultanea con psicoterapia. Actualmente, los principales medicamentos antidepresivos incluyen sustancialmente cinco categorias: inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS), antagonistas especificos de noradrenalina y serotonina (ASNaS), antidepresivos triciclicos (ATC), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) e inhibidores de la recaptacion de serotonina y noradrenalina (IRSN). Todos estos farmacos tienen efectos adversos en diferentes grados, tales como somnolencia, vision borrosa, hipertension, convulsiones, hiposexualidad y similares, que afectan a la extensa promocion de los mismos. Ademas, debido a la limitacion de las deficiencias de estos farmacos por si mismos, existen problemas, incluidos un espectro antidepresivo mas estrecho, toxicidades y efectos secundarios mas graves, precio caro, facilidad de recurrencia despues de la retirada del farmaco, no adecuado para el tratamiento de recuperacion. Por tanto, la utilizacion clinica de estos farmacos se ve significativamente afectada.
Por ejemplo, existen farmacos antidepresivos, Prozac, Seroxat, Zoloft y otros inhibidores de la recaptacion de serotonina (ISRS) en los mercados domesticos y externos, cuyo mecanismo de accion es mejorar los sintomas de la depresion a traves del incremento del contenido del componente de serotonina en los neurotransmisores de los cuerpos humanos. Todos estos farmacos tienen efectos secundarios en diferentes grados, tal como demuestra el estudio “el FuAnShuan contenido en estos farmacos desempena un papel en el equilibrio de las capacidades humanas pero, con mayor frecuencia, todavia no pueden calmar a los pacientes”. Ademas, estos farmacos antidepresivos producen problemas sociales importantes y poseen un potencial riesgo para la seguridad, por ejemplo la ingesta de Seroxat da como resultado un incremento de las tendencias suicidas en adolescentes.
La depresion es un sindrome clinico, que tiene muchos inductores y es el resultado coeficiente de varios factores. A
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menudo es diffcil alcanzar resultados satisfactores al tratar teniendo como objetivo una sola diana determinada. No obstante, los tratamientos de medicina tradicional china prestan atencion al diagnostico completo y la regulacion global de varios sistemas fisiologicos con el fin de alcanzar la finalidad del tratamiento. Por ejemplo, como se ha notificado en un gran numero de documentos, se utilizaron las formulaciones de decoccion de Bupleurum tenue, decoccion de Pinellia ternata y BaiJinTang para tratar el “globo histerico”, la “depresion” y la “psicosis depresiva”. Hu Sirong uso decoccion de Ping Xin Wang You (magnetita, esquisto con clorita, Fructus aurantii immaturus, Phellodendron amurense, Pinellia ternata, Magnolia officinalis, Poria cocos mezclado con bermellon en polvo, ShenRou, Cinnamomum aromaticum, Folium Perillae, Acorus calamus, Zingiber officinale) para tratar 470 casos de depresion, el 70,2% de los cuales se recupero, el 20,2% mejoro, la tasa total efectiva fue del 90,4%. La medicina tradicional china, las capsulas de "YiLvKang" autoproducidas por Zhao Zhisheng se aplicaron para el tratamiento de la depresion con mejores efectos terapeuticos en total que el grupo control de la medicina occidental. Ma Yunzhi et. al., utilizaron decoccion de ShuYuTiaoShen (Bupleurum chinensis, Carcuma aromatica, Acorus calamus, Fructus aurantii immaturus, Semen persicae, Carthamus tinctorius, Semen Boitae, Polygala chinensis, fragmentos de fosil calcinados y Concha ostreae, Salvia miltiorrhiza) para tratar la depresion despues de un ictus, cuya tasa de curacion fue del 39,06%, la tasa efectiva fue del 30,40%, la tasa eficaz fue del 21,09%, la tasa ineficaz fue del 9,45% y los sfntomas primarios y concurrentes mejoraron significativamente. El japones Ozaki Tetsuo descubrio que la decoccion de XiaoJianZhong (Romulus cinnamomi, Zingiber officinale, Paeonia lactiflora, Glycyrrhiza uralensis, Fructus Zizyphi, maltosa en polvo) tenfan un efecto de regulacion de las emociones de pacientes con neurosis depresiva. Existen muchos casos clfnicos como estos. No obstante, el compuesto de formulaciones de hierbas chinas todavfa tiene los problemas de que son lentas, un efecto no significativo, componentes mas complejos, ingredientes activos no claros y similares, por tanto la capacidad de control de sus cualidades esta restringida y es diffcil utilizar la farmacologfa moderna para analizar sus mecanismos de accion.
Recientemente, los estudios sobre la extraccion de farmacos monomericos con altas actividades antidepresivas de los medicamentos tradicionales estan aumentando de forma progresiva y se han convertido en la tendencia de la industria farmaceutica internacional para desarrollar los farmacos antidepresivos. Por ejemplo, en Alemania, la hipericina extrafda de Hypericum perforatum se utiliza para el tratamiento de la depresion. No solo tiene un efecto significativo sino que tambien produce efectos secundarios bajos. Por tanto, entra dentro del alcance de los farmacos antidepresivos mayores en los pafses europeos y americanos.
Hay numerosos estudios con antidepresivos sobre los farmacos monomericos de medicamentos de compuestos tradicionales chinos y los extractos de medicamentos chinos, por ejemplo:
La publicacion de la solicitud de patente de la invencion No. CN100509006C (numero de anuncio autorizado) da a conocer una composicion farmaceutica que comprende Panax ginseng, Glycyrrhiza uralensis, y Fructus zizyphi, o los extractos en agua o los extractos en etanol de los mismos para el tratamiento de la depresion.
La publicacion de la solicitud de patente de la invencion No. CN1256090C (numero de anuncio autorizado) da a conocer la utilizacion de Centella asiatica y los derivados de la misma para la preparacion de medicamentos antidepresivos.
La publicacion de la solicitud de patente de la invencion No. CN101385736A (numero de publicacion) da a conocer la utilizacion de paeoniflorina en los medicamentos para la prevencion y el tratamiento de la depresion, asf como la composicion farmaceutica del mismo, dicha composicion farmaceutica contiene una dosis eficaz de paeoniflorina con vehfculos farmaceuticamente aceptables y se puede preparar en formas farmaceuticas solidas o lfquidas convencionales.
La publicacion de la solicitud de patente de la invencion No. 101332205A (numero de publicacion) da a conocer un farmaco antidepresivo utilizando paeoniflorina como materia prima, asf como la dosificacion del mismo.
La albiflorina es un compuesto monoterpenoide con la formula molecular de C23H28O11 y el peso molecular de 480,46. La estructura molecular del mismo se muestra como formula (I). Es una sustancia activa natural derivada de las rafces de Paeonia lactiflora Pall, Paeonia veitchii Lynch y P. suffrsticosa Andrz de plantas de Ranuculaceae.
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La albiflorina tiene una estructura de anillo de lactona y no tiene una estructura de hemiacetal. Se convierte en dos productos, paeonilactona A y paeonilactona B, en condiciones anaerobias. Las estructuras de paeonilactona A, paeonilactona B se muestran del siguiente modo:
Los estudios farmacologicos modernos indican que la albiflorina tiene efectos anticonvulsivos, analgesicos, sedantes, efectos relacionados con el sistema inmunologico, efectos relacionados con el musculo liso, efectos antiinflamatorios, efectos contra microorganismos patogenicos, efectos protectores del hfgado. En terminos clfnicos, la albiflorina se utiliza principalmente para la resistencia a la epilepsia, analgesia, rehabilitacion del abuso de drogas, el tratamiento del vertigo, el tratamiento de la artritis reumatoide, el tratamientos de la disenterfa y enteritis bacilar, el tratamiento de la hepatitis viral, el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad, la resistencia a la floculacion por sulfato de bario y la disolucion del moco. El metodo de preparacion de la albiflorina y la utilizacion de la misma en la fabricacion de medicamentos para la prevencion y el tratamiento de la depresion todavfa no se han notificado.
De acuerdo con lotes de la moderna investigacion cientffica, el inventor emplea avanzada
El artfculo cientffico "Antidepressant-like effect of peony glycosides in mice" de Q-Q Mao, S-P Ip, S-H Tsai y C-T Che publicado en el Journal of Ethnopharmacology 119 (2008), paginas 272-275 da a conocer que la parte de la rafz de Paeonia lactiflora conocida como peonfa, a menudo se utiliza en las formulas de hierbas chinas para el tratamiento de trastornos similares a la depresion. Anteriormente se ha demostrado que el extracto en etanol produce efectos antidepresivos en modelos en raton de depresion. En dicho estudio se ha sugerido que los efectos antidepresivos de TGP estan mediados, al menos en parte, por la inhibicion de las monoamino oxidasas.
El artfculo cientffico "Effects of peony glycosides on mice exposed to chronic unpredictable stress: Further evidence of antidepressant-like activity" de Q-Q Mao, S-P Ip, K-M Ko, S-H Tsai, Y-F Xiang y C-T Che publicado en el Journal of Ethnopharmacology 124 (2009), paginas 316-320 da a conocer que el TGP alivia la depresion inducida por el estres impredecible cronico. Ademas se da a conocer que es probable que la actividad de tipo antidepresivo de TGP este mediada por la inhibicion de las monoamino oxidasas y la atenuacion del estres oxidativo en cerebro de raton.
El artfculo cientffico "Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neutrotrophic factor" de Q-Q Mao, S-P Ip K-M Ko, S-H Tsai y C-T Che publicado en Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 33 (2009), paginas 1211-1216 da a conocer que la accion de tipo antidepresivo del tGp esta mediada por la modulacion de la funcion del eje hipotalamo-hipofiso-suprarrenal y el aumento de la expresion del factor neurotrofico derivado del cerebro en tejidos cerebrales.
La solicitud de patente china CN 101361830 A da a conocer una preparacion medicinal china que comprende Radix Paeonia Alba con efectos antidepresivos y ansiolfticos.
La solicitud de patente china CN 20051045840 da a conocer una composicion medica extrafda de Paeonia lactiflora Pall que contiene los componentes activos paeoniflorina y albiflorina para varias preparaciones medicas adecuadas para preparar medicinas para el tratamiento de la leucopenia, la trombocitopenia y la acreocitemia de diferentes causas.
Tecnicas de separacion y purificacion para extraer el ingrediente activo albiflorina del farmaco en bruto Radix paeoniae para el tratamiento de la depresion, haciendo que el contenido de albiflorina este por encima del 50%. El inventor realiza estudios farmacodinamicos y farmacologicos con antidepresivos sobre albiflorina y la correspondiente formulacion de la misma, cuyos resultados muestran que el monomero albiflorina tiene efectos farmacologicos definidos, actividad antidepresiva bien realizada, baja toxicidad y pocos efectos secundarios, niveles altos de seguridad, y se puede proporcionar como farmaco con una eficacia elevada y toxicidad baja para el tratamiento de pacientes con depresion.
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CARACTERl'STICAS DE LA INVENCION
Para los problemas existentes en la tecnica anterior mencionada anteriormente, el objetivo principal de la presente invencion es dar a conocer el rendimiento y el efecto de albiflorina, los metabolitos de la albiflorina, las composiciones de albiflorina, farmacos en bruto que comprenden albiflorina o extractos de farmacos en bruto que comprenden albiflorina para trastornos contra el estado de animo, especialmente contra la depresion, entre tanto, para los problemas existentes en la tecnica anterior mencionada anteriormente, la presente invencion dara a conocer una nueva utilizacion medica de la albiflorina, o las sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de la misma, o extracto de Radix paeoniae que comprende una cantidad eficaz de albiflorina, que es una utilizacion nueva en los medicamentos o suplementos alimenticios para el tratamiento, la recuperacion y la prevencion de la depresion.
Para conseguir la finalidad anterior, la presente invencion dara a conocer la utilizacion de albiflorina en la fabricacion de los medicamentos y suplementos alimenticios para prevenir, mejorar y/o tratar las enfermedades con trastornos del estado del animo.
En el que dicha enfermedad con trastorno del animo es la depresion.
En el proceso de la deteccion selectiva de ingredientes activos naturales con efectos antidepresivos, el presente inventor ha descubierto que, entre los componentes quimicos de Radix paeoniae, la albiflorina tiene un fuerte efecto antidepresivo y tambien se ha descubierto que dos metabolitos de albiflorina metabolizada dentro de los cuerpos humanos, paeonilactona A y paeonilactona B, tambien tienen efectos antidepresivos.
En los que dicha albiflorina se refiere a racematos, estereoisomeros de albiflorina, o mezcla de estereoisomeros mezclados en cualquier proporcion.
En particular, dicha “albiflorina” tambien incluye los dos metabolitos de albiflorina, paeonilactona A y paeonilactona B.
En el que dichos medicamentos consisten en albiflorina y vehiculos farmaceuticamente aceptables.
En particular, los sanitarios a menudo aceptan los vehiculos farmaceuticamente aceptables destinados para tal fin y utilizados como ingredientes inactivos de medicamentos. El ensamblaje de los vehiculos farmaceuticamente aceptables se puede encontrar en el “Manual de excipientes farmaceuticos (Handbook of Pharmaceutical excipients), 2 8 Edicion, editado por A. Wade y P. J. Weller; publicado por American Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press, Londres, 1994" y otros textos de referencia.
En particular, dichos vehiculos incluyen excipientes, tales como almidon, agua y similares; lubricantes, tales como estearato de magnesio y similares; agentes disgregantes, tales como celulosa monocristalina y similares; cargas tales como lactosa y similares; aglutinantes, tales como almidon pregelatinizado, dextrina y similares; edulcorantes; antioxidantes; conservantes, agentes aromatizantes, especias y similares;
En el que dichos medicamentos se administran mediante administraciones gastrointestinales y parenterales.
En particular, dicha administracion parenteral se selecciona del grupo que comprende administracion por inyeccion, administracion en el tracto respiratorio, administracion transdermica, administracion mucosal o administracion cavitaria.
En el que dichos medicamentos estan presentes en forma de comprimidos, capsulas, pildoras, polvos, granulos, jarabes, soluciones, inyecciones, pulverizadores, aerosoles, parches y similares.
En el que los medicamentos administrados por vias parenterales se seleccionan del grupo que comprende inyecciones, pulverizadores, aerosoles, parches y similares.
En particular, dichos medicamentos administrados por via gastrointestinal se seleccionan del grupo que comprende comprimidos, capsulas, polvos, pildoras, soluciones o jarabes, y similares.
En el que la pureza de dicha albiflorina es mas del 50%, preferentemente mas del 80%, mas preferentemente mas del 90%.
En el que el contenido de dicha albiflorina es mas del 50%, preferentemente mas del 80%, mas preferentemente mas del 90%.
Otro aspecto de la presente invencion es dar a conocer la utilizacion de composiciones de albiflorina en la fabricacion de los medicamentos y suplementos alimenticios para prevenir, mejorar y/o tratar las enfermedades con
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trastornos del estado del animo.
En el que dicha enfermedad con trastorno del animo es la depresion.
En el que dichas composiciones de albiflorina se seleccionan del grupo que comprende sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de albiflorina.
En particular, dichas sales farmaceuticamente aceptables de albiflorina son sales fisiologicamente aceptables (especialmente cuando se administran a seres humanos y/o mamiferos como medicamentos).
En el que dichas sales incluyen las sales obtenidas mediante la adicion de acidos con albiflorina. Dichos solvatos de albiflorina son hidratos de albiflorina.
En particular, dicho acido es uno o mas acidos seleccionados del grupo que comprende acido clorhidrico, acido fumarico, acido maleico, acido citrico o acido succinico, estos acidos estan destinados unicamente a fines ilustrativos, sin limitar el alcance de la presente invencion.
Otro aspecto de la presente invencion es dar a conocer la utilizacion de farmacos en bruto que comprenden albiflorina o extractos de farmacos en bruto que comprenden albiflorina en la fabricacion de los medicamentos y suplementos alimenticios para prevenir, mejorar y/o tratar las enfermedades con trastornos del estado del animo.
En el que dicha enfermedad con trastorno del animo es la depresion.
En el que dichos farmacos en bruto que comprende albiflorina se seleccionan de Radix paeoniae o Cortex moutan, preferentemente Radix paeoniae. La pureza de albiflorina en dichos extractos de farmaco en bruto que comprende albiflorina es mas del 10%.
Otro aspecto de la presente invencion es dar a conocer la utilizacion de metabolitos de albiflorina en la fabricacion de los medicamentos y suplementos alimenticios para prevenir, mejorar y/o tratar las enfermedades con trastornos del estado del animo.
En el que dichos metabolitos de albiflorina se seleccionan del grupo que comprende paeonilactona A, paeonilactona B; dicha enfermedad con trastorno del animo es depresion.
En particular, dicha depresion es una o mas depresiones seleccionadas del grupo que comprende depresion endogena, depresion reactiva, depresion posparto, melancolia involucional, depresion enmascarada y neurosis depresiva.
En particular, dicha depresion es, preferentemente, depresion reactiva.
Otro aspecto para el cual no se busca proteccion en el contexto de la presente invencion es dar a conocer medicamentos que comprenden albiflorina para prevencion, mejora y/o tratamiento de la depresion.
En el que la pureza de albiflorina en dichos medicamentos es mas del 50%, preferentemente mas del 80%, mas preferentemente mas del 90%.
En el que dichos medicamentos tambien contienen vehiculos farmaceuticamente aceptables.
Otro aspecto mas de la presente invencion es dar a conocer medicamentos para prevenir, mejorar y/o tratar la depresion, que comprenden metabolitos de albiflorina seleccionados de paeonilactona A, paeonilactona B.
En el que dichos medicamentos consisten en uno de los metabolitos de albiflorina, seleccionados de paeonilactona A, paeonilactona B, asi como vehiculos farmaceuticamente aceptables.
En particular, dichos vehiculos incluyen excipientes, tales como almidon, agua y similares; lubricantes, tales como estearato de magnesio y similares; agentes disgregantes, tales como celulosa monocristalina y similares; cargas tales como lactosa y similares; aglutinantes, tales como almidon pregelatinizado, dextrina y similares; edulcorantes; antioxidantes; conservantes, agentes aromatizantes, especias y similares;
Dichos medicamentos se pueden preparar en varias formulaciones por medio de los metodos bien conocidos en el campo, tales como comprimidos, capsulas, pildoras, polvos, granulos, jarabes, soluciones, inyecciones, pulverizadores, aerosoles, parches y similares.
Otro aspecto mas de la presente invencion es dar a conocer albiflorina para su utilizacion en suplementos alimenticios para prevenir, mejorar y/o tratar la depresion, que comprende una de las sustancias siguientes: albiflorina, metabolitos de albiflorina, composiciones de albiflorina, farmacos en bruto que comprenden albiflorina, o
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extractos de farmacos en bruto que comprenden albiflorina, en los que los metabolitos de albiflorina se seleccionan de paeonilactona A, paeonilactona B; y/o en el que dicha enfermedad con trastorno del animo es depresion.
En el que la pureza de dicha albiflorina es mas del 10%.
En particular, la pureza de albiflorina en dichos extractos de farmacos en bruto que comprenden albiflorina varia del 10% al 50%, preferentemente del 20% al 45%, mas preferentemente del 30% al 40%.
La presente invencion tambien da a conocer un metodo para tratar la depresion, que comprende administrar a los sujetos una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica de albiflorina, en el que la cantidad terapeuticamente eficaz de la misma varia del 0,6 a 44 mg/kg/d, preferentemente de 1 a 3,5 mg/kg/d, mas preferentemente de 1,5 a 3 mg/kg/d.
A menos que se indique lo contrario, la expresion “cantidad terapeuticamente eficaz”, tal como se define en el presente documento, se refiere a la cantidad de medicamento prevista que tiene el efecto deseable; la " cantidad terapeuticamente eficaz” puede modificar y cambiar y, por ultimo, determinar el personal medico, los factores que deben tenerse en cuenta incluyen las vias de administracion y las propiedades de formulacion, los pesos corporales, las edades y otras condiciones generales de los sujetos, asi como las propiedades y la gravedad de las enfermedades que se van a tratar.
En comparacion con la tecnica anterior, la presente invencion tiene las ventajas obvias siguientes:
1. La presente invencion explora el nuevo valor medicinal de compuesto conocido albiflorina, asi como las sales o solvatos farmaceuticamente aceptable del mismo, que es para el tratamiento antidepresivo (albiflorina es de importancia para acortar el tiempo de inmovilidad de los ratones en el ensayo de la suspension por la cola y el tiempo de inmovilidad de los ratones en la prueba de natacion forzada). La albiflorina se puede preparar en medicamentos o complementos alimenticios para la prevencion, recuperacion y/o tratamiento de la depresion con el fin de abrir un nuevo campo para la aplicacion de Radix paeoniae y otros farmacos en bruto.
2. Una serie de estudios experimentales de la presente invencion muestran que la albiflorina tiene un efecto significativo sobre la prevencion y el tratamiento de la depresion, y es el ingrediente activo en la peonia y el extracto de peonia para el tratamiento de la depresion. En comparacion con la vista habitual de que la paeoniflorina es el ingrediente activo de la peonia para el tratamiento de la depresion, la albiflorina tiene efecto mas significativo de acortar el tiempo de inmovilidad de los ratones en la prueba de suspension por la cola, y el tiempo de inmovilidad de los ratones en la prueba de natacion forzada, que indica que la actividad antidepresiva de la albiflorina es mas eficaz que la paeoniflorina.
3. La presente invencion realiza una gran cantidad de pruebas en animales con diferentes modelos de animales utilizando albiflorina y las correspondientes formas de dosificacion de las administraciones orales e inyectables. Los resultados de la prueba muestran que: (1) La albiflorina puede acortar significativamente el tiempo de inmovilidad de los ratones en la prueba de suspension por la cola y el tiempo de inmovilidad en la prueba de natacion forzada, y esta en una relacion significativa dosis-efecto; (2) la albiflorina puede reducir significativamente la hipotermia inducida por reserpina; (3) la albiflorina puede inhibir significativamente la perdida de peso y reducir el consumo de sacarosa de ratas con un modelo de depresion inducida por estres cronico, reducir significativamente el numero de errores de ratas con depresion en el salto en la prueba, y aumentar significativamente las puntuaciones de movimiento horizontal y vertical de las ratas en pruebas de campo abierto; (4) la albiflorina puede aumentar significativamente el contenido de neurotransmisores de monoamina, noradrenalina y serotonina, en el cerebro de ratas deprimidas. A partir de lo anterior, se indico que la albiflorina tiene una actividad antidepresiva eficaz.
4. La albiflorina de la presente invencion tiene una fuerte actividad farmacologica, un efecto significativo sobre la prevencion, la recuperacion y el tratamiento de la depresion, un inicio rapido de la eficacia, baja toxicidad y efectos secundarios, y alto nivel de seguridad. Se puede administrar por un largo tiempo, se analizo el mecanismo de la actividad antidepresiva de la misma mediante la farmacologia moderna, y esta muy disponible en el campo farmaceutico.
5. El producto de la presente invencion tiene suficientes fuentes y de bajo costes de las materias primas, una seguridad clinica alta y el proceso de preparacion sencillo. Se puede preparar en diversas formas de dosificacion, administrarse en una dosis pequena, es facil de aplicar, y por lo tanto, se estimula facilmente.
6. De acuerdo con la presente invencion, el ingrediente activo de la albiflorina no solo se puede preparar de forma independiente en los medicamentos para la prevencion y el tratamiento de la depresion, sino que tambien se puede preparar en antidepresivos de multiples dianas en combinacion con otros ingredientes activos como formulaciones (por ejemplo, con ginsenosido Rg1, acido glicirricico GL y otros compuestos).
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DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se describira adicionalmente con los ejemplos siguientes. Pero estos ejemplos son solo para fines ilustrativos sin limitar el alcance de la presente invencion. En los ejemplos siguientes, los metodos experimentales sin condiciones indicadas especificamente a menudo estan de acuerdo con las condiciones convencionales o de acuerdo con las condiciones recomendadas por los fabricantes.
Los efectos beneficiosos de dichos medicamentos de la presente invencion se describiran adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos experimentales. Estos ejemplos experimentales incluyen las pruebas farmacodinamicas de los medicamentos de la presente invencion.
Ejemplo experimental 1 Efecto de la albiflorina en ratones en la prueba de suspension por la cola
1.1 Materiales experimentales
Ratones ICR macho con un peso de 18-20 g, suministrados por el Centro de Animales Experimentales Vital River, numero de serie de certificado: SCXK (BJ) 2006-0009.
Albiflorina (pureza: > 98%), adquirida en la firma WAKO Corporation (Japon); Paeoniflorina (pureza: > 98%), adquirida de los Institutos Nacionales de Vigilancia de Alimentos y Medicamentos (National Institutes for food and Drug Control) (China); control de farmaco positivo: capsulas de clorhidrato de fluoxetina (Prozac), Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd., numero de lote: A333341-070608.
Transductor de tension JZ tipo 300 g (Gaobeidian Xinhang electromechanical equipments Co., Ltd.), sistema de adquisicion y procesamiento de biosenales Medlab (Nanjing Yimei Corporation).
1.2 Metodos experimentales y resultados
Aleatoriamente se clasificaron ratones normales en ocho grupos (n = 20 para cada grupo) de acuerdo con sus pesos, es decir, grupo modelo, grupo de control positivo de capsulas de clorhidrato de fluoxetina (3,5 mg/kg/d), grupo de dosis altas 14 mg/kg/d), grupo de dosis medias (7 mg/kg/d), grupo de dosis bajas (3,5 mg/kg/d) de albiflorina, grupo de dosis altas (14 mg/kg/d), grupo de dosis medias (7 mg/kg/d), grupo de dosis bajas (3,5 mg/kg/d) de paeoniflorina. A cada grupo se administro por sonda con una dosis de 0,2 ml/10 g de peso corporal, durante dos dias.
Al segundo dia, 1 hora despues de la administracion, la cola del raton (a 2 cm de la punta de la cola) se fijo a la linea de conexion del transductor de tension de 100 g mediante yeso adhesivo y se colgo al raton boca abajo, con la cabeza a aproximadamente 15 cm del banco experimental se analizo cada vez de forma simultanea a dos animales aislados entre si por un carton. El transductor se conecto al sistema de adquisicion y procesamiento de biosenales Medlab, tras 2 minutos de adaptacion se registro el resultado durante 4 minutos y la situacion de inmovilidad se convirtio en el tiempo (s).
Los datos experimentales se expresaron como X ± SD, y el analisis de la varianza para los resultados experimentales se llevo a cabo mediante el software estadistico SPSS 11.5 (adquirido de SPSS Inc., EE.UU.). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Efecto de la albiflorina sobre los ratones en la prueba de suspension por la cola (-, X ± s)
- Grupo
- Dosis (mg/kg) n Tiempo de inmovilidad (s)
- Modelo
- - 20 93,47 ± 38,678
- Control positivo
- 3,5 20 66,21 ± 33,253*
- Dosis alta de albiflorina
- 14 20 48,32 ± 32,756**
- Dosis media de albiflorina
- 7 20 65,12 ± 36,452*
- Dosis baja de albiflorina
- 3,5 20 83,82 ± 35,099
- Dosis alta de paeoniflorina
- 14 20 81,32 ± 32,756
- Dosis media de paeoniflorina
- 7 20 76,83 ± 36,452
- Dosis baja de paeoniflorina
- 3,5 20 85,62 ± 31,225
- P.S.: en comparacion con el grupo modelo, *P < 0,05,
- ** P < 0,01
Tal como se indica en los resultados experimentales:
1. Todos los grupos de dosis alta y media de albiflorina pueden acortar significativamente el tiempo de
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inmovilidad de los ratones en la prueba de suspension por la cola (en comparacion con el grupo modelo, P <0,01, p <0,05), y muestran una relacion dosis-efecto significativa, que indico que la albiflorina tiene una buena funcion antidepresiva. Los grupos de dosis alta y media de albiflorina son tan eficaces como el grupo control positivo y el grupo de dosis alta de albiflorina es significativamente mas eficaz que el grupo control positivo.
2. Los grupos de dosis alta, media y baja de paeoniflorina tambien pueden acortar el tiempo de inmovilidad de los ratones en la prueba de suspension por la cola en cierta medida, sin embargo, en comparacion con el grupo modelo, no son significativamente diferentes del grupo modelo, lo que indico que la paeoniflorina tiene una actividad antidepresiva mas debil.
3. La albiflorina en el extracto de peonia tiene una actividad antidepresiva significativamente mas eficaz que la paeoniflorina, y es el ingrediente activo principal de Radixpaeoniae para el tratamiento de la depresion.
Ejemplo experimental 2 Efecto de la albiflorina en ratones en la prueba de natacion forzada
2.1 Materiales experimentales
Ratones ICR macho con un peso de 18-20 g, suministrados por el Centro de Animales Experimentales Vital River. Numero de serie de certificado: SCX (BJ) 2006-0009.
Albiflorina (pureza: > 98%), adquirida de WAKO Corporation (Japon); Paeoniflorina (pureza: > 98%), Institutos Nacionales de Vigilancia de Alimentos y Medicamentos (National Institutes for Food and Drug Control) (China); control de farmaco positivo: capsulas de clorhidrato de fluoxetina (Prozac), Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd., numero de lote: A333341-070608.
Termometro, cronometro, jarra de vidrio, camara digital Plato, ordenador portatil.
2.2 Metodos experimentales
Aleatoriamente se clasificaron 160 ratones normales en ocho grupos (n = 20 para cada grupo) de acuerdo con sus pesos, es decir, grupo modelo, grupo de control positivo de capsulas de clorhidrato de fluoxetina (3,5 mg/kg/d), grupo de dosis altas 14 mg/kg/d), grupo de dosis medias (7 mg/kg/d), grupo de dosis bajas (3,5 mg/kg/d) de albiflorina, grupo de dosis altas (14 mg/kg/d), grupo de dosis medias (7 mg/kg/d), grupo de dosis bajas (3,5 mg/kg/d) de paeoniflorina. A cada grupo se le administro por sonda con una dosis de 0,2 ml/10 g de peso corporal, durante dos dias, al grupo de tratamiento con vehiculo se administro agua desionizada.
Al segundo dia, 1 hora despues de la administracion, se coloco a los ratones por separado en un cilindro de agua con 20 cm de altura, 18 cm de diametro, 10 cm de profundidad, temperatura del agua de 23 ± 2°C; observando cada una durante 6 minutos, tras 2 minutos de adaptacion, se registro el tiempo de inmovilidad durante los ultimos 4 minutos.
Los datos se expresaron como x ± s, se analizaron con el software estadistico SPSS 13.0 por medio de una prueba ANOVA de una sola via, la homogeneidad de la varianza se analizo mediante las pruebas LSD y SNK. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Efecto de la albiflorina sobre los ratones en la prueba de natacion forzada (-, x ± s)
- Grupo
- Dosis (mg/kg) n Tiempo de inmovilidad (s)
- Modelo
- - 20 64,90 ± 34,620
- Control positivo
- 3,5 20 30,05 ± 28,888*
- Dosis alta de albiflorina
- 14 20 17,20 ± 24,230**
- Dosis media de albiflorina
- 7 20 33,65 ± 26,362*
- Dosis baja de albiflorina
- 3,5 20 44,85 ± 29,695
- Dosis alta de paeoniflorina
- 14 20 50,39 ± 31,257
- Dosis media de paeoniflorina
- 7 20 43,94 ± 38,341
- Dosis baja de paeoniflorina
- 3,5 20 58,60 ± 32,320
- P.S.: en comparacion con el grupo modelo, *P < 0,05,
- ** P < 0,01
Tal como se indica en los resultados experimentales:
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1. Todos los grupos de dosis alta y media de albiflorina pueden acortar significativamente el tiempo de inmovilidad de los ratones en la prueba de natacion forzada (en comparacion con el grupo modelo, P <0,01, P <0,05), que indico que la albiflorina tiene una actividad antidepresiva mejor y muestra una relacion dosis- efecto significativa. El grupo de dosis media de albiflorina es tan eficaz como el grupo control positivo y el grupo de dosis alta de albiflorina es significativamente mas eficaz que el grupo control positivo.
2. Los grupos de dosis alta, media y baja de paeoniflorina tambien pueden acortar el tiempo de inmovilidad de los ratones en la prueba de natacion forzada en cierta medida, sin embargo, en comparacion con el grupo modelo, no son significativamente diferentes del grupo modelo (P> 0,05), lo que indico que la paeoniflorina tiene una actividad antidepresiva mas debil;
3. La albiflorina en el extracto de peonia tiene una actividad antidepresiva significativamente mas eficaz que la paeoniflorina, y es el ingrediente activo principal de Radix paeoniae para el tratamiento de la depresion.
Ejemplo experimental 3 Efecto de la albiflorina administrada mediante inyeccion intraperitoneal sobre el tiempo de inmovilidad de ratones en la prueba de suspension por la cola
3.1 Materiales experimentales
Ratones ICR macho de 18-20 g de peso, suministrados por Vital River Experimental Animal Center.
Albiflorina (pureza: 96,77%), adquirida en la firma Shanghai Forever-Biotech Co., Ltd.
Transductor de tension JZ tipo 300 g (Gaobeidian Xinhang electromechanical equipments Co., Ltd.), sistema de adquisicion y procesamiento de biosenales Medlab (Nanjing Yimei Corporation).
3.2 Metodos experimentales
Se clasificaron ratones normales aleatoriamente en tres grupos (n= 20 para cada grupo) segun sus pesos, es decir, un grupo modelo, un grupo de dosis alta (14 mg/kg) y un grupo de dosis media (7 mg/kg) de albiflorina. El grupo de inyeccion intraperitoneal se sometio a la administracion durante 1 dia. A cada grupo se administro una dosis de 0,2 ml/10 g de peso.
La prueba del grupo de inyeccion intraperitoneal se realizo a los 30 minutos de la administracion. La cola del raton (a 2 cm de la punta de la cola) se fijo a la linea de conexion del transductor de tension de 100 g mediante yeso adhesivo y se colgo al raton boca abajo, con la cabeza a aproximadamente 15 cm del banco experimental, se analizaron cada vez de forma simultanea dos animales aislados entre si por un carton. El transductor se conecto al sistema de adquisicion y procesamiento de biosenales Medlab, tras 2 minutos de adaptacion se registro el resultado durante 4 minutos y la situacion de inmovilidad se convirtio en el tiempo (s).
Los datos experimentales se expresaron como X ± SD, y el analisis de la varianza para los resultados experimentales se llevo a cabo mediante el software estadistico SPSS 11.5 (adquirido de SPSS Inc., EE.UU.). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 Efecto de la albiflorina administrada mediante inyeccion intraperitoneal sobre el tiempo de inmovilidad de los ratones en la prueba de la suspension por la cola (-, x ± s)
- Grupo
- Dosis (mg/kg) n Tiempo de inmovilidad (s)
- Modelo
- - 20 107,775 ± 53,3934
- Dosis alta de albiflorina
- 14 20 62,550 ± 40,1303**
- Dosis media de albiflorina
- 7 20 82,350 ± 52,5132
- P.S.: en comparacion con el grupo de vehiculo, P
- < 0,01 **
Tal como se indica en los resultados experimentales: el grupo de dosis alta de albiflorina administrada mediante inyeccion intraperitoneal puede acortar significativamente el tiempo de inmovilidad de los ratones en la prueba de la suspension por la cola (en comparacion con el grupo modelo, P < 0,01**), lo que indico que la albiflorina administrada mediante inyeccion intraperitoneal tiene un efecto significativo contra la depresion experimental.
Ejemplo experimental 4 Efecto de la albiflorina en ratones en la prueba de hipotermia inducida con reserpina
4.1 Materiales experimentales
Ratones ICR, macho, con un peso de 22,0 ± 2 g, de segunda clase, adquiridos en el Departamento de Ciencias
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Experimentales con Animales, Capital Medical University, Pekin.
Albiflorina (pureza: 96,77%), adquirida de la firma Shanghai Forever-Biotech Co., Ltd; paroxetina (Seroxat): producida por Tianjin SK&F Pharmaceutical Co., Ltd.; Reserpina: Guangdong Bangmin Pharmaceutical Co., Ltd.
Termometro electronico de tipo GM222, cronometro.
4.2 Metodos experimentales
Se clasificaron 50 ratones aleatoriamente en cinco grupos (n = 10 para cada grupo): grupo de dosis alta (14 mg*kg-1), grupo de dosis media (7 mg*kg-1), grupo de dosis baja (3,5 mg*kg-1) de albiflorina; grupo control de paroxetina (3 mg/kg); grupo modelo de solucion fisiologica salina. La alimentacion enteral se realizo durante 7 dias.
Las temperaturas rectales de los ratones se midieron 1 hora despues de la administracion el octavo dia, despues se administro reserpina mediante inyeccion intraperitoneal con una dosis de 2 mg/kg, las temperaturas rectales de los ratones se midieron de nuevo a las 4 horas de la inyeccion de reserpina. La profundidad en el ano del termometro y el tiempo de medicion de cada temperatura de los ratones era coincidente.
Los datos experimentales se expresaron como X ± SD, y el analisis de la varianza para los resultados experimentales se llevo a cabo mediante el software estadistico SPSS 11.5 (adquirido de SPSS Inc., EE.UU.), los resultados experimentales se mostraron en la Tabla 4.
Tabla 4 Efecto de la albiflorina en ratones en la prueba de hipotermia inducida con reserpina Grupo n Valor de hipotermia (°C)
- Solucion salina fisiologica (modelo)
- 10 3,65 ± 0,77
- Paroxetina (control positivo)
- 10 2,38 ± 0,69**
- Grupo de dosis alta de albiflorina
- 10 0,97 ± 0,92**
- Grupo de dosis media de albiflorina
- 10 2,34 ± 0,91**
- Grupo de dosis baja de albiflorina
- 10 2,57 ± 0,67**
P.S.: en comparacion con el grupo modelo, *P < 0,05, ** P < 0,01
Tal como se indica en los resultados experimentales:
Los grupos de dosis alta, media y baja de albiflorina, asi como el grupo control positivo (grupo de paroxetina) pueden eliminar significativamente la hipotermia inducida por reserpina y tienen una diferencia significativa (en comparacion con el grupo modelo, todos son P < 0,01**), lo que indico que el efecto de la misma contra la depresion experimental puede estar relacionado con la influencia de los contenidos de neurotransmisores de monoamina.
Ejemplo experimental 5 Efectos de la albiflorina sobre los pesos corporales y comportamientos de los ratones con depresion inducida por estres cronico
5.1 Materiales experimentales
Ratas SD macho, con un peso de 240 g ~ 260 g, adquiridas en el Centro de Animales Experimentales Beijing Vital River, con numero de serie del Certificado: SCXK (BJ) 2002-0003.
Albiflorina (pureza: > 98%), adquirida en la firma WAKO Corporation (Japon); grupo control positivo de farmaco: Prozac: Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd., numero de lote: 20030017.
Sacarosa, adquirida en la firma Beijing Guohua Chemicals Co., Ltd., numero de lote: 040120.
Horno de secado, jaula fija para ratas, hemostatos, cubeta, termometro, dispositivo para la prueba de la descarga electrica en la pata, cronometro de segunda escala 1/100, el dispositivo de campo abierto para la observacion de los comportamientos de la rata, el dispositivo para el salto sobre la prueba.
5.2 Metodos experimentales
Despues de alimentarlas sin agua durante 24 horas, se administro a 90 ratas normales con sacarosa acuosa al 1%, se midio el consumo durante 1 hora. Las ratas se clasificaron aleatoriamente en seis grupos (n = 15 para cada grupo), es decir, el grupo de vehiculo, el grupo modelo, el grupo de dosis alta (14 mg/kg/dia), el grupo de dosis media (7 mg/kg/dia), el grupo de dosis baja de albiflorina (3,5 mg/kg/dia), el grupo de control positivo de Prozac (3 mg/kg/dia). La alimentacion enteral se llevo a cabo junto con el establecimiento del modelo, una vez al dia durante
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21 dias. A cada grupo se administro con una dosis de 1,0 ml/100 g de peso corporal y se pesaron las ratas una vez a la semana.
En referencia a los metodos de la bibliografia (Xu Jing, Li Xiaoqiu, Establishment and evaluation of the model of chronic stress induced depression, Chinese Journal of Behavioral Medical Science, 2003, 12(1): 14-16), se establecio el modelo (es decir, establecimiento de un modelo animal contra la depresion por medio de CUMS): de la descarga electrica en la pata (tension: 36V, la descarga electrica se realiza una vez cada 1 minuto, 10 segundos cada vez, 20 veces en total), natacion en agua helada a 4°C (5 minutos), secado a 45°C (5 minutos), pellizcado de la cola (1 min), alimentacion en humedo (estera mojada), inversion del dia y la noche (24 horas), ayuno (24 horas), privacion de agua (24 horas) se programaron aleatoriamente en un plazo de 21 dias, cada dia se administro un tipo de estimulacion, a excepcion de los animales del grupo de vehiculo, los otros fueron enjaulados por separado con dieta libre, a la temperatura ambiente de (24 ± 1) °C, con una humedad relativa de (60 ± 10) %.
5.2.1 Observacion del comportamiento
5.2.1.1 Consumo de sacarosa acuosa
Despues de cada privacion de agua, se midieron los consumos de sacarosa acuosa al 1% durante 1 hora de cada grupo de animales.
5.2.1.2 Prueba en campo abierto
El dispositivo de campo abierto tenia una altura de 40 cm, 80 cm de longitud y anchura, sin tapa, las paredes internas y el fondo del dispositivo son negros y el fondo se dividio en 25 cuadrados con la misma area. El numero de cuadrados que atravesaron los animales se designaron como la puntuacion del movimiento horizontal y el numero de animales de pie (con las patas delanteras alzadas mas de 1 cm del suelo) se designaron como la puntuacion del movimiento vertical. Cada animal se midio una vez, 3 minutos para cada medicion.
5.2.1.3 Prueba del salto del escalon
El dispositivo experimental fue una caja de plexiglas de 30 cm x 30 cm x 30 cm, cuyo fondo tenia railes de cobre con espacios de 0,8 cm, se podia electrificar con la tension controlada por un transformador. Se coloco una plataforma de madera (altura: 5 cm, diametro: 8 cm) en la esquina posterior izquierda de la caja. Se introdujo a los animales en la caja de respuesta para su adaptacion al ambiente durante 3 minutos y despues la caja se electrifico inmediatamente con corriente alterna de 36V, la respuesta normal del animal que sufrio la descarga electrica era saltar sobre la plataforma con el fin de evitar una estimulacion dolorosa de ese tipo. Era probable que la mayoria de los animales saltaran a los railes de cobre de nuevo o varias veces y, despues, saltaran de nuevo a la plataforma, despues de sufrir la descarga electrica habiendo sido entrenados de este modo durante 5 minutos, las veces que las ratas sufrian la descarga electrica se denominaron tiempos de error. La prueba se realizo de nuevo tras 24 horas, se coloco a las ratas en la plataforma y la caja se cargo, y se cronometraron y registraron los tiempos de error durante 5 minutos.
Todos los parametros a analizar se expresaron como la media ± SD (-, x ± s) y se analizaron por medio de un analisis de la varianza (ANOVA) en el software SPSS 12.0 (adquirido en la firma SPSS Inc., EE.UU.), p < 0,05 significa que habia una diferencia significativa.
5.3 Resultados
5.3.1 Efectos de la albiflorina sobre los pesos corporales de los ratones con depresion inducida por estres cronico
Tal como se indica en los resultados, el dia 0 y el dia 7, no hay una diferencia significativa en los pesos de los animales entre cada grupo P > 0,05); el dia 14, en comparacion con el grupo vehiculo, los pesos de las ratas del grupo modelo se han reducido significativamente (P < 0,01), y, en comparacion con el grupo modelo, los pesos de las ratas de los grupos de dosis media y alta de albiflorina y del grupo control positivo (grupo de Prozac) aumentan significativamente (P < 0,01); el dia 21, en comparacion con el grupo de vehiculo, los pesos de las ratas del grupo modelo se reducen significativamente (P < 0,01), y en comparacion con el grupo modelo, los pesos de las ratas de los grupos de dosis media y alta de albiflorina y el grupo control positivo (grupo Prozac) aumentan significativamente (P < 0,01). Los resultados del experimento se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5 Efecto sobre los pesos corporales de los ratones con depresion inducida por estres cronico ( , x ± s, g)
- Grupo
- Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 21
- Vehiculo
- 249,72 ± 8,69 268,35 ± 11,95 313,08 ± 9,39** 342,94 ± 11,56**
- Modelo
- 255,02 ± 10,43 261,88 ± 13,23 259,48 ± 12,25 265,48 ± 16,01
- Control positivo
- 257,19 ± 9,90 265,90 ± 13,94 280,64 ± 12,32** 291,00 ± 11,31**
- Dosis baja
- 256,83 ± 11,49 265,65 ± 11,23 270,75 ± 18,15 271,07 ± 19,06
- Dosis media
- 250,18 ± 13,45 265,65 ± 12,44 279,61 ± 15,99** 294,01 ± 21,23**
- Dosis alta
- 255,84 ± 11,69 268,11 ± 17,50 277,05 ± 20,65** 290,24 ± 19,11**
- P.S.: en comparacion con el grupo modelo, *P < 0,05, ** P
- < 0,01, *** P < 0,001
5.3.2 Efectos de la albiflorina sobre el consumo de sacarosa acuosa de los ratones con depresion inducida por estres cronico 5
Tal como se indica en los resultados, el dia 0 y el dia 7, no hay una diferencia significativa en el consumo de sacarosa acuosa de los animales entre cada grupo (P > 0,05); el dia 14, en comparacion con el grupo modelo, los consumos de sacarosa acuosa del grupo de dosis media de albiflorina y el grupo control positivo (grupo de Prozac) aumentan significativamente (P < 0,05); el dia 21, en comparacion con el grupo de vehiculo, los consumos de 10 sacarosa acuosa de las ratas del grupo modelo se reducen significativamente (P < 0,05), y en comparacion con el grupo modelo, los consumos de sacarosa acuosa de las ratas de los grupos de dosis media y alta de albiflorina y del grupo control positivo (grupo de Prozac) aumentan significativamente (P < 0,01). Los resultados del experimento se muestran en la Tabla 6.
15 Tabla 6 Efecto de albiflorina sobre el consumo de sacarosa acuosa de los ratones
___________con depresion inducida por estres cronico (~ x ± s, ml)___________
- Grupo
- Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 21
- Vehiculo
- 13,17 ± 6,97 11,17 ± 3,80 17,41 ± 7,30** 16,91 ± 5,20**
- Modelo
- 13,17 ± 6,67 13,17 ± 7,21 10,00 ± 4,61 10,00 ± 2,76
- Control positivo
- 12,67 ± 5,53 10,00 ± 4,24 15,00 ± 2,22* 14,91 ± 2,68**
- Dosis baja
- 12,75 ± 5,24 12,67 ± 5,42 11,83 ± 5,15 11,92 ± 3,96
- Dosis media
- 12,67 ± 5,37 13,42 ± 5,37 14,25 ± 6,03* 14,75 ± 5,14**
- Dosis alta
- 12,50 ± 5,32 14,08 ± 3,65 13,00 ± 3,74 14,50 ± 3,48**
P.S.: en comparacion con el grupo modelo, *P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001
5.3.3 Efecto de la albiflorina sobre los comportamientos de los ratones con depresion inducida por estres cronico en la prueba del campo abierto
20
Tal como se indica en los resultados, en comparacion con el grupo de vehiculo, las puntuaciones de los movimientos horizontal y vertical de las ratas del grupo modelo se reducen significativamente (P < 0,05); en comparacion con el grupo modelo, las puntuaciones de los movimientos horizontal y vertical de las ratas de los grupos de dosis media y de dosis alta de albiflorina y del grupo control positivo (grupo Prozac) aumentan todos ellos significativamente (P < 25 0,05), vease la Tabla 7.
Tabla 7 Efecto de la albiflorina sobre los comportamientos de los ratones con depresion inducida por estres cronico _________________en la prueba del campo abierto (~ x ± s)_________________
Grupo Puntuacion del movimiento Puntuacion del movimiento
horizontal vertical
- Vehiculo
- 45,91 ± 33,37* 14,75 ± 11,50*
- Modelo
- 6,75 ± 2,49 1,75 ± 2,42
- Control positivo
- 28,09 ± 18,55* 7,00 ± 3,90*
- Dosis baja
- 21,42 ± 20,38 4,67 ± 6,87
- Dosis media
- 28,33 ± 18,63* 6,50 ± 3,11**
- Dosis alta
- 29,25 ± 16,42** 6,50 ± 3,37*
P.S.: en comparacion con el grupo modelo, *P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001
5
10
15
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25
30
35
40
45
50
5.3.4 Efecto de la albiflorina sobre los comportamientos de los ratones con depresion inducida por estres cronico en la prueba del salto del escalon
Los resultados indican que, en comparacion con el grupo de vehiculo, los tiempos de error de las ratas del grupo modelo en el periodo de entrenamiento y en el periodo de prueba aumentan significativamente (P < 0,01); en comparacion con el grupo modelo, los tiempos de error de las ratas de los grupos de dosis media y de dosis alta de albiflorina y del grupo control positivo (grupo de Prozac) en el periodo de entrenamiento y en el periodo de prueba se reducen significativamente (P < 0,05). Los resultados del experimento se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8 Efecto de la albiflorina sobre los tiempos de error de los ratones con depresion inducida por estres cronico ______________en la prueba del salto del escalon (~, x ± s)______________
Grupo Tiempos de error en el Tiempos de error en el
periodo de entrenamiento periodo de prueba
- Vehiculo
- 1,83 ± 1,11** 0,58 ± 0,67*
- Modelo
- 5,08 ± 1,83 3,16 ± 1,95
- Control positivo
- 2,09 ± 1,22** 0,72 ± 1,19*
- Dosis baja
- 2,25 ± 1,42 2,08 ± 1,31
- Dosis media
- 2,33 ± 1,37** 0,67 ± 0,78*
- Dosis alta
- 2,33 ± 1,23** 0,83 ± 0,94*
P.S.: en comparacion con el grupo modelo, *P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001
5.4 Conclusion:
El estres es uno de los factores patogenicos de depresion. El modelo animal establecido por medio de la utilizacion de CUMS imita los cambios de comportamiento y neuroendocrinos similares en la depresion humana y se ha convertido en uno de los modelos animales mas utilizados nacional e internacionalmente para explorar el mecanismo patogenico de depresion, asi como el mecanismo de accion de los antidepresivos. No obstante, los modelos de estres utilizados en los estudios previos son, en su mayoria, de una forma sencilla de estres, tal como estres por restriccion, natacion forzada y similares. Para evitar que los animales se adapten por si mismos al estres identico, el presente estudio usa un modelo de estres cronico de varios factores, todos los dias se proporcionan de forma aleatoria diferentes estimulaciones de estres para actuar sobre los animales con el fin de convertirlos en incapaces de predecir los tiempos de inicio y los tipos de estres y esta mas cerca de los mecanismos de inicio y desarrollo de depresion inducida por factores de estres de bajo nivel y cronica en las depresiones humanas. En combinacion con alimentacion separada sobre su base, el ambiente de los animales sociales se cambia, lo que garantizaria el exito del modelo en gran medida. Con respecto a las ratas del grupo modelo, las puntuaciones de los movimientos horizontal y vertical se reducen significativamente, obviamente los consumos de solucion de sacarosa acuosa se reducen, lo que indico que los animales funcionan con estado de animo deprimido, perdida de interes, reduccion del comportamiento explorador y anhedonia, y mostraba que el modelo de rata deprimida se establece de forma satisfactoria.
Tal como se indica en los resultados de la prueba de cambo abierto, la prueba del salto del escalon y las pruebas sobre los pesos corporales y los consumos de sacarosa acusa, la albiflorina puede mejorar con eficacia los comportamientos deprimidos de las ratas del modelo deprimido y tienen efectos terapeuticos sobre la depresion, tan eficaces como el control positivo de Prozac.
Ejemplos experimental 6 Efectos de la albiflorina sobre los neurotransmisores de monoamina en los cerebros de ratas que sufrian estres cronico
6.1 Materiales experimentales
Farmaco de ensayo: Albiflorina (pureza: > 98%), adquirida de WAKO Corporation (Japon).
Control positivo: clorhidrato de fluoxetina (Prozac), Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd., numero de lote: numero de aprobacion del farmaco chino J20030017, la dosis para ratas es de 2,5 mg/kg.
Noradrenalina (NE, Serva Corporation); dopamina (DA, Fluka Corporation); 5-hidroxil triptamina (5-HT, Sigma Corporation); acido 3,4-dihidroxilfenilacetico (DOPAC, Sigma Corporation); 3,4-dihidroxilbencilamina (DHBA, Sigma Corporation); di-n-butilamina (Shanghai Chemical Works), reactivo de par ionico D-8 (Tianjin Chemical Co., Ltd.), metanol (reactivo garantizado, Beijing Chemical Works), otros reactivos se producen nacionalmente y son analiticamente puros.
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Ratas SD macho con un peso de 220~240 g, suministradas por el Centro de Animales Experimentales Vital River, numero de serie de certificado: 2007-0001.
Bomba Waters 510, detector electroquimico M464, estacion de trabajo de la cromatografia DL-822 (National Chromatographic R. & A. Center, Dalian Institute of Chemical Physics), desintegrador ultrasonico de tipo MSE150.
6.2 Metodos experimentales
6.2.1. Agrupamiento y administracion
Despues de alimentarlas sin agua durante 24 horas, se administro a ratas SD con sacarosa acuosa al 1%, se midio el consumo de sacarosa acuosa durante 1 hora. Las ratas se clasificaron aleatoriamente en seis grupos (n = 12 para cada grupo) segun el consumo de sacarosa acuosa, es decir, el grupo de vehiculo, el grupo modelo, el grupo control positivo de clorhidrato de fluoxetina (2,5 mg/kg/d), el grupo de dosis alta (14 mg/kg/dia), el grupo de dosis media (7 mg/kg/dia y el grupo de dosis baja (3,5 mg/kg/dia) de albiflorina. La alimentacion enteral se llevo a cabo junto con el establecimiento del modelo, una vez al dia durante 21 dias. A cada grupo se administro con una dosis de 1,0 ml/100 g de peso corporal y se peso una vez a la semana.
6.2.2 Establecimiento del modelo
Se alimento a las ratas a 6/jaula como grupo de vehiculo con dietas normales y agua para beber, y sin ninguna estimulacion.
Se alimento a las ratas a 1/jaula como los otros cinco grupos de y se las sometio a estimulaciones de estres impredecibles durante 21 dias, incluyendo: natacion en agua helada, secado, pellizcado de la cola, alimentacion en humedo, inversion del dia y la noche, ayunas, privacion de agua y similares. Cada dia se proporciono un tipo de estimulaciones de forma aleatoria.
Metodos de operacion especificos de cada estres:
(1) Natacion en agua helada: se introdujo al animal en una cubeta con agua fria a 4°C (mezcla de hielo y agua), la profundidad del agua era de 15 cm, la rata podia tocar el fondo de la cubeta con las puntas de las patas, se saco al animal 5 minutos despues.
(2) Secado: se ajusto la temperatura del horno de secado y se mantuvo a 45°C, se introdujo al animal en el horno de secado y se saco 5 minutos despues.
(3) Pellizcado de la cola: Se introdujo a la rata en la jaula fija con la cola por fuera, a 1 cm de la raiz de la cola se pellizco con un hemostato (la fuerza del pellizco no deberia ser excesiva, para que el gemido de la rata fuera sutil) con una duracion de 1 minuto.
(4) Alimentacion en humedo: a las 8 de la manana se introdujeron 200 ml de agua en la jaula para ratas y el lecho de la jaula se sustituyo a las 8 de la manana siguiente.
(5) Inversion del dia y la noche: a las 8 de la manana se coloco a la rata en una caja oscura y se encendio la luz para iluminar a las 8 de la noche y hasta las 8 de la manana siguiente.
(6) Ayuno: falta de disponibilidad de alimentos durante 24 horas.
(7) Privacion de agua: falta de disponibilidad de agua durante 24 horas.
6.2.3 Preparacion y determinacion de muestras
Se sacrifico al animal mediante decapitacion y su cerebro se introdujo rapidamente en hielo, se extrajo la corteza prefrontal, se coloco en un tubo de tejidos congelado despues de pesar, se congelo rapidamente con nitrogeno liquido y se introdujo en el refrigerador a -70°C hasta la prueba.
Segun el peso del tejido cerebral se anadieron 0,1 mol/l de acido perclorico preenfriado (que contiene EDTA sal disodica 0,3 mM y sulfito sodico 0,5 mM), 2pg/ml de DHBA y se prepararon a 800 pl, se homogeneizaron con ultrasonidos y se centrifugaron a 11.000 rpm durante 10 minutos, se recolecto el sobrenadante para la determinacion de los neurotransmisores.
La determinacion se realizo utilizando sistema de deteccion con cromatografia de liquidos de alta resolucion electroquimica (HPLC-ECD), las condiciones cromatograficas fueron: columna Nova-pak C18, 4x150 mm, 5pm (empaquetada por Dalian chromatographic R. & A. center); la fase movil fue tampon 50 mM de acido citrico-acetato
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sodico a pH 3,5 (que contiene reactivo de par ionico B-8 1,0 mM, di-n-butilamina 1,8 mM, sal disodica EDTA 0,3 mM, 4% de metanol); el caudal fue de 1,0 ml/min; electrodo de trabajo en carbono vftreo; la tension de conjunto de deteccion fue +0,75V; e patron interno fue 3,4-dihidroxibencilamina (DHBA) y los ingredientes principales en la muestra se cuantificaron por medio del metodo del patron interno.
Los datos de deteccion se expresaron como -, x ± s y se analizaron mediante el software SPSS 13.0 por medio de la prueba ANOVA de una sola vfa, los resultados de la deteccion se mostraron en las Tablas 9 y 10.
- Grupo
- Dosis (mg/kg) n NA
- Vehfculo
- - 12 398,47 ± 51,11*
- Modelo
- - 10 159,20 ± 49,31
- Control positivo
- 2,5 mg/kg/d 11 440,88 ± 62,58*
- Dosis baja
- 3,5 mg/kg/d 11 174,59 ± 60,35
- Dosis media
- 7 mg/kg/d 11 345,19 ± 53,43*
- Dosis alta
- 14 mg/kg/d 11 430,48 ± 52,50*
- P.S.: en comparacion con el grupo modelo, *P < 0,05, **
- P < 0,01
- 10 Efecto de la albiflorina sobre la serotonina en el cerebro de la rata con estres cronico ( ,
- Grupo
- Dosis (mg/kg) n 5-HT
- Vehfculo
- - 12 340,11 ± 75,88*
- Modelo
- - 10 158,27 ± 60,34
- Control positivo
- 2,5 mg/kg/d 11 272,19 ± 63,42*
- Dosis baja
- 3,5 mg/kg/d 11 188,43 ± 67,91
- Dosis media
- 7 mg/kg/d 11 270,77 ± 56,43*
- Dosis alta
- 14 mg/kg/d 11 288,86 ± 61,55*
- P.S.: en comparacion con el grupo modelo, *P < 0,05, **
- P < 0,01
+
+
Tal como se indica en los datos experimentales de las Tablas 9 y 10, tras la administracion consecutiva durante 21 dfas, en comparacion con el grupo de vehfculo, los contenidos de los neurotransmisores monoamina, noradrenalina y serotonina, en los cerebros de rata del grupo modelo se reducen significativamente (P < 0,05); en comparacion con el grupo modelo, los contenidos de los neurotransmisores monoamina, noradrenalina y serotonina, en los cerebros de rata de los grupos de dosis media y de dosis alta de albiflorina y del grupo control positivo de clorhidrato de fluoxetina aumentan de forma significativa (P < 0,05).
Las deficiencias funcionales de los transmisores monoamina en el cerebro, tales como noradrenalina, serotonina, dopamina y similares, dan lugar al inicio de la depresion. La razon del efecto hipotensor de la reserpina acompanado simultaneamente por el inicio de la depresion es que la reserpina produce la deplecion de noradrenalina en las vesfculas de membrana presinapticas. El presente estudio experimental ha demostrado que los contenidos de serotonina y noradrenalina en el cerebro de rata con estres cronico estan significativamente reducidos y la albiflorina puede aumentar significativamente los contenidos de serotonina y noradrenalina en el cerebro. Se ha indicado que el efecto mencionado anteriormente puede ser uno de los mecanismos importantes de la actividad antidepresiva de la albiflorina.
Ejemplo experimental 7 Efecto del extracto de Radix paeoniae alba que comprende albiflorina sobre el tiempo de inmovilidad de ratones en la prueba de suspension por la cola
7.1 Materiales experimentales
Ratones ICR macho con un peso de 18~22 g, suministrados por el Centro de Animales Experimentales Vital River, numero de serie de certificado: 2007-0001.
Farmaco de ensayo: extracto de Radix paeoniae alba que comprende el 31,16% de albiflorina, suministrado por la firma Beijing Wonner Biotech Co., Ltd.
Control positivo: clorhidrato de fluoxetina (Prozac), Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd., numero de lote: numero de aprobacion del farmaco chino J20030017, la dosis para ratones fue 3,5 mg/kg. Se extrajeron las inclusiones de las
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capsulas y se prepararon en solucion con agua desionizada.
Sistema de adquisicion y procesamiento de biosenales Medlab (Nanjing Yimei Corporation), transductor de la tension de tipo 100 g JZ100 (Gaobeidian Xinhang electromechanical equipments Co., Ltd.).
7.2 Metodos experimentales y resultados
Ratones ICR normales fueron clasificados aleatoriamente en cinco grupos, es decir, grupo de vehiculo, grupo control positivo de clorhidrato de fluoxetina (3,5 mg/kg/d), grupo de dosis alta (90 mg/kg/d), grupo de dosis media (45 mg/kg/d), grupo de dosis baja (22,5 mg/kg/d) del farmaco de ensayo. A cada grupo se administro una dosis de 0,2 ml/10 g de peso corporal. El grupo de vehiculo se administro con agua desionizada mediante sonda una vez al dia, durante 2 dias. La prueba se llevo a cabo 1 hora despues de la ultima administracion. La cola del raton (a 2 cm de la punta de la cola) se fijo a la linea de conexion del transductor de tension de 100 g con un yeso adhesivo y se colgo al raton boca abajo con la cabeza a aproximadamente 15 cm del banco experimental, el transductor se conecto al sistema de adquisicion y procesamiento de biosenales de Melab, tras 2 minutos de adaptacion se registro el tiempo de inmovilidad (s) durante 4 minutos.
Los datos experimentales se expresaron como -, x ± s, se analizaron mediante software estadistico SPSS 13.0 por medio de una prueba de ANOVA de una sola via. Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11 Efecto sobre el tiempo de inmovilidad de ratones en la prueba de suspension por la cola
- Grupo
- Dosis (mg/kg/d) n Tiempo de inmovilidad ( , x ± s)
- Vehiculo
- - 10 105,05 ± 8,91
- Control positivo
- 3,5 11 32,41 ± 4,54*
- Dosis baja del farmaco de
- 22,5 10 91,10 ± 16,03
- ensayo
- Dosis media del farmaco
- 45 10 30,80 ± 4,92*
- de ensayo
- Dosis alta del farmaco de
- 90 10 60,90 ± 11,26*
- ensayo
- P.S.: en comparacion con el grupo de vehiculo, *
- P < 0,05
Tal como se indica en los resultados experimentales, despues de la administracion por sonda durante 2 dias, el tiempo de inmovilidad de los ratones de los grupos de dosis alta y de dosis media del farmaco de ensayo y del grupo control positivo en la prueba de suspension por la cola, todos ellos se redujeron significativamente, lo que es significativamente diferente del grupo de vehiculo (P < 0,05). Se indica que el extracto de Radix paeoniae alba que comprende el 31,16% de albiflorina tiene una actividad antidepresiva significativa.
Ejemplo experimental 8 Prueba de toxicidad aguda de albiflorina
Se administro a ratones ICR de nivel SFP albiflorina con una dosis de 8,4 g/kg, el tiempo de observacion fue de 14 dias.
Se observaron la naturaleza y la frecuencia de la respiracion, los comportamientos (especialmente si habia algun fenomeno causante de vomitos), acciones, color y tension del pelaje, forma abdominal, dureza de las heces, peso corporal y similares.
Tras observacion durante 14 dias, no se encontro ningun sintoma anormal ni ninguna muerte en los animales; el peso corporal de los ratones del grupo de administracion se determino el dia 7 y el dia 14, respectivamente, sin diferencia significativa en comparacion con el grupo de vehiculo (P > 0,05).
Tal como se indica en los resultados de la prueba de toxicidad aguda, se administro a los ratones albiflorina mediante sonda, cuando la dosis alcanzo los 8,4 g/kg de peso corporal (aproximadamente 600 veces la dosis clinica), los medicamentos de la presente invencion todavia eran seguros.
Ejemplo 1 Preparacion de extracto de albiflorina
Se molio Radix paeoniae alba se molio para formar un polvo y se calento hasta reflujo en solucion acuosa de etanol al 70% tres veces, los pesos de los disolventes para estas tres veces fueron 5 veces, 4 veces y 3 veces
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respectivamente, el peso de Radix paeoniae alba (por ejemplo, para un kilogramo de Radix paeoniae alba, anadiendo 5 kg de solucion de etanol acuoso al 70%), el etanol se recupero y el volumen del extracto se diluyo hasta 4 veces (tales como, para un kilogramo de Radix paeoniae alba, el volumen de extracto diluido fue 4 litros) y, a continuacion, el extracto diluido se filtro para dar la solucion clarificada A para su posterior utilizacion.
La resina macroporosa de tipo D-101 se sumergio con etanol al 95% durante la noche, la columna se empaqueto por medio del metodo humedo y se lavo con agua hasta que estuvo casi libre de alcohol, la solucion clarificada se sometio a la columna de adsorcion de resina macroporosa de tipo D-101, a un caudal de 1 volumen de columna/hora (BV/H) para la adsorcion, la columna se lavo primero con 4 BV de agua, despues se lavo con etanol al 10% y a continuacion se eluyo con etanol al 30%, los 2-5 BV de los eluyentes se recolectaron, se concentraron y se secaron (temperatura: <70°C, grado de vacio: <-0,06 Mpa), el residuo se molio y se tamizo a traves de un tamiz de malla 80, para dar el extracto de albiflorina con el contenido de 30-35%, en rendimiento del extracto fue de aproximadamente 3-3,5%.
Ejemplo 2 Preparacion de extracto de albiflorina mediante percolacion con agua
1) Radix paeoniae alba se trituro para formar particulas gruesas (<10 mm), se impregno durante 2 horas con 4 veces la cantidad de agua como disolvente (tal como, la inmersion de un kilogramo de Radix paeoniae alba con 4 kilogramos de agua), despues, el liquido de impregnacion se introdujo en un percolador y se sumergio durante 1 hora para percolar, a un caudal de 0,03 ml/g.min, la cantidad del percolado (10 veces la cantidad del farmaco en bruto) se recogio (tal como, para 1 kilogramo de Radix paeoniae alba se recogieron 10 kg de percolado), el percolado se concentro a presion atmosferica hasta que la relacion entre el concentrado y el farmaco en bruto en peso fue 2:1 (medido a 70 °C), para dar el percolado A.
2) La resina macroporosa de tipo D-101 tipo se sumergio en etanol al 95% durante la noche, la columna se empaqueto por medio del metodo humedo, y se lavo con agua destilada hasta que estuvo casi libre de alcohol para su utilizacion posterior.
3) El percolado A se sometio a la columna de adsorcion con resina macroporosa de tipo D-101, la relacion entre la cantidad del farmaco en bruto de peonia y la cantidad de resina fue 1,5:1, a un caudal de 0,033 ml/g.min, la fraccion eluida se desecho. La columna se lavo con agua 3 veces la cantidad de la resina, a un caudal de 0,033 ml/g.min, la fraccion eluida se desecho. La columna se lavo con etanol al 50% 4 veces la cantidad de la resina, a un caudal de 0,033 ml/g/min, la fraccion eluida de 4 veces la cantidad de la resina se recolecto para su utilizacion posterior. La columna se lavo con agua hasta que el contenido de etanol en la fraccion eluida fue del 0%, la fraccion eluida con etanol al 50% (solucion de carga) se sometio repetidamente a la columna. La fraccion eluida se concentro a presion reducida (temperatura: <70°C, grado de vacio: <-0,06 MPa), hasta que el extracto concentrado con la densidad relativa de 1,30-1,35 (medido a 60 °C) estaba disponible, se concentro a presion reducida (temperatura: <70°C, grado de vacio: <-0,06 MPa), los residuos se molieron y se tamizaron a traves de un tamiz de malla 80, para dar el extracto de albiflorina con el contenido del 30-55%, en rendimiento del extracto fue de aproximadamente 4-5%.
Suplementada con adyuvante segun lo requerido, la albiflorina mencionada anteriormente, como el principal ingrediente activo antidepresivo en el extracto de peonia (Paeonia lactiflora Pall o Paeonia veitchii Lynch), se cargo en capsulas o se preparo en comprimidos para dar la composicion farmaceutica administrada por via oral preferida en la presente invencion; por otro lado, el extracto de peonia mencionado anteriormente (Paeonia lactiflora Pall o Paeonia veitchii Lynch) con un contenido alto de albiflorina se formulo en combinacion con otros componentes activos antidepresivos (por ejemplo, ginsenosido, acido glicirricico, acido glicirretinico y similares), para proporcionar los medicamentos del compuesto para el tratamiento de la depresion.
Ejemplo 3 Preparacion de capsulas de albiflorina
Se mezclaron 100 g de albiflorina con una pureza del 96,77% con 80 g de almidon y 20 g de gel de silice de almidon, despues se mezclaron y directamente se cargaron en capsulas duras de gelatina para proporcionar las capsulas que comprenden 10 mg de albiflorina por capsula.
Ejemplo 4 Preparacion de comprimidos de albiflorina
Se molieron 100 g de albiflorina con una pureza del 96,77%, se tamizaron a traves de un tamiz de malla 100 y se mezclaron con 700 g de almidon pretamizado a traves de un tamiz de malla 100, se anadio una cantidad adecuada de suspension de almidon y se agito bien, la mezcla se granulo a traves de un tamiz de malla 16, se seco por debajo de 60°C, se sedimento, despues se anadio una cantidad adecuada de estearato de magnesio y se mezclo bien, la mezcla se introdujo en una maquina de presion para prensar y se prepararon comprimidos que comprendian 10 mg de albiflorina por comprimido.
Ejemplo 5 Preparacion de inyeccion de cloruro sodico con albiflorina
Se anadieron 10 g de albiflorina con una pureza del 98,5% con 90 g de cloruro sodico y agua para inyectables, la mezcla se agito hasta que se disolvieron, se anadio agua para inyectables hasta que el volumen alcanzo 1.000 ml y 5 despues la solucion se filtro con un filtro Millipore de 0,22 pm, se subdividio y se sello, se esterilizo para su utilizacion posterior.
Ejemplo 6 Preparacion de suspensiones de albiflorina
10 200 g de extracto de peonia con el contenido de albiflorina del 50%, preparado en el ejemplo 2, se molieron hasta
obtener granulos con el tamano de particula de malla 200, despues se anadieron a 100 g de CMC prehinchada y se agito bien, se anadio agua destilada hasta que el volumen alcanzo 10 l, la mezcla se agito para proporcionar la suspension que comprende 10 mg de albiflorina por mililitro de suspension.
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Claims (11)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Albiflorina para su utilizacion en medicamentos para su utilizacion en la prevencion, mejora y/o tratamiento de las enfermedades o smtomas con trastornos del estado de animo.
- 2. Albiflorina para su utilizacion en suplementos alimenticios para su utilizacion en la prevencion, mejora y/o tratamiento de las enfermedades o smtomas con trastornos del estado de animo.
- 3. Albiflorina, segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque dicha enfermedad con trastorno del estado de animo es depresion.
- 4. Albiflorina, segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque la pureza de dicha albiflorina es superior al 50%.
- 5. Albiflorina, segun la reivindicacion 1, caracterizada porque dichos medicamentos consisten en albiflorina y vehfculos farmaceuticamente aceptables.
- 6. Albiflorina, segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque dichos medicamentos o suplementos alimenticios estan presentes en forma de comprimidos, capsulas, pfldoras, polvos, granulos, jarabes, soluciones, inyecciones, pulverizadores, aerosoles, parches.
- 7. Composicion para prevenir, mejorar y/o tratar la depresion, caracterizada porque la composicion contiene, como mmimo, uno de los metabolitos de la albiflorina, en la que dichos metabolitos de la albiflorina se seleccionan de paeonilactona A, paeonilactona B.
- 8. Albiflorina para su utilizacion en suplementos alimenticios, segun la reivindicacion 2, caracterizada porque los suplementos alimenticios contienen, como mmimo, una de las sustancias siguientes: albiflorina, metabolitos de albiflorina, composiciones de albiflorina, farmacos en bruto que comprenden albiflorina, o extractos de farmacos en bruto que comprenden albiflorina, en los que los metabolitos de albiflorina se seleccionan de paeonilactona A, paeonilactona B; y/o en el que dicha enfermedad con trastorno del animo es depresion.
- 9. Albiflorina, segun la reivindicacion 8, caracterizada porque la pureza de la albiflorina en dichos extractos de farmacos en bruto que comprenden albiflorina es superior al 10%.
- 10. Albiflorina, segun la reivindicacion 8, caracterizada porque las composiciones de albiflorina se seleccionan de dichas sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de albiflorina.
- 11. Albiflorina, segun la reivindicacion 8, caracterizada porque los farmacos en bruto que comprenden albiflorina se seleccionan de Radix paeoniae y Cortex moutan.
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