ES2574933T3 - Esteroides de C-19 para usos cosméticos - Google Patents

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ES2574933T3 ES07022015.7T ES07022015T ES2574933T3 ES 2574933 T3 ES2574933 T3 ES 2574933T3 ES 07022015 T ES07022015 T ES 07022015T ES 2574933 T3 ES2574933 T3 ES 2574933T3
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Abstract

Uso no terapéutico de un compuesto seleccionado de los compuestos que tienen la siguiente fórmula:**Fórmula** en donde: a y c representan respectivamente, independientemente uno del otro, un enlace sencillo o un enlace doble; b es un enlace doble; R1 es hidrógeno o alquilo de C1 a C6; R2 es hidroxilo y R3 es un grupo metileno; y R4 es hidrógeno, alquilo de C1 a C6 o un grupo acilo de C1 a C6; y sus sales; o del compuesto 4-hidroxitestosterona (4-OHT) y sus sales o sus ésteres; o del compuesto 17β-hidroxi-6-metilenandrost-1,4-dieno; para influir sobre una cualquiera de las seleccionadas de: - el aumento del crecimiento de pelos sobre el cuero cabelludo, o reducir el crecimiento de pelos en las regiones corporales distintas del cuero cabelludo; - el aspecto de arrugas o estrías en la piel y/o atonía de la piel superior; - el fortalecimiento, la estabilización y/o el aumento de los tejidos cutáneos que contienen colágeno; - la disminución de tejidos adiposos; - la eliminación del olor corporal; - la celulitis; por aplicación tópica de un producto cosmético sobre la piel exclusivamente con fines cosméticos.

Description

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Crecimiento del cabello
La alopecia androgénica es la causa más frecuente de la pérdida de cabello que afecta hasta el 50% de los hombres y al 40% de las mujeres a la edad de 50 años. Este proceso continuo da como resultado una forma de alopecia que sigue un patrón definido en aquellos individuos que están genéticamente predispuestos. Aunque clínicamente diferente se supone que las vías patógenas que llevan a este tipo de pérdida de cabello son similares en ambos sexos. La alopecia androgénica se puede definir como un proceso dependiente de la DHT con una miniaturización continua de los folículos pilosos sensibles. Hasta hoy no hay explicación del hecho de que la DHT lleve por una parte a la alopecia androgénica y por otra a un crecimiento de la barba dependiente de andrógenos.
Los andrógenos específicamente de sitios afectan al crecimiento del cabello humano después de la pubertad a través de receptores de andrógenos en las papilas dérmicas que transactivan genes diana que actúan junto con coactivadores (Itami and Inui, J. Investig. Dermatol. Symp. Brok. 2005, 10(3), pp. 209-211). Los folículos pilosos humanos, que están distribuidos en sitios variados y específicos del cuerpo, manifiestan una marcada sensibilidad al crecimiento dependiente de andrógenos. Las células papilares dérmicas (CPD) de la barba, de las axilas y del cuero cabelludo frontal poseen las características de células diana de andrógenos. Estas células muestran una expresión fuerte de receptores de andrógenos. La expresión de la 5α-reductasa isotipo 2 está restringida a las células papilares dérmicas de la barba y del cuero cabelludo frontal. Aparentemente, las CPD median las señales de andrógeno a las células foliculares epiteliales en una manera paracrina. En la barba su actividad es tres veces más alta que en el cuero cabelludo occipital (Ando et al., Br. J. Dermatol. 141(5):840-845 (1999)). La enzima predominante en el cuero cabelludo no occipital y la barba es la isoenzima de tipo 2. Los folículos pilosos del cuero cabelludo occipital no contienen receptores de andrógenos (Itami et al., J. Dermatol. Sci. 7 Suppl., S98-103 (1994)).
Sin afectar las vías biológicas de acuerdo con la presente invención, la testosterona sería transferida a dihidrotestosterona vía 5α-reductasa localmente, donde se genera el fuerte efecto androgénico de la DHT. El tratamiento y la profilaxis de la hiperplasia prostática benigna (HPB) usando finasterida, un inhibidor de la isoenzima 5α-reductasa de tipo 2, han demostrado que es esta enzima la que proporciona la DHT a los folículos pilosos de las zonas del cuero cabelludo en las que ocurre la alopecia androgénica. La unión de la DHT al receptor de andrógenos en las células de las papilas dérmicas de las zonas específicas lleva a un retroceso de pelo terminal a pelo velloso (alopecia androgénica). Como consecuencia los folículos pilosos del cuero cabelludo, aunque inalterados en número, solamente producen pelo velloso. Hay una pérdida de cabello progresiva. En vez de agotar la fuente de la DHT, el bloqueo del receptor de andrógenos contra la DHT se dirige a un efecto reparador del pelo o incluso que vuelva a crecer el pelo del cuero cabelludo. Las células papilares dérmicas de los folículos pilosos en la calvicie contienen niveles más elevados de receptores de andrógenos que los del cuero cabelludo sin calvicie. Por tanto, los compuestos de la presente invención son muy valiosos para promover el crecimiento del pelo en el cuero cabelludo.
Sin embargo, se presenta una situación distinta en regiones del cuerpo diferentes del cuero cabelludo. A veces, los pelos que crecen en exceso en otras partes del cuerpo son una molestia. Se eliminan convencionalmente por depilación o epilación. La epilación con cera caliente restablece el crecimiento del pelo en muchos folículos pilosos durmientes (pelo telógeno), aumentando de este modo la frecuencia y el dolor de la epilación con cera caliente. El pelo púbico y axilar es menudo o está ausente en la CAIS. Los cultivos celulares correspondientes contienen como andrógeno predominante testosterona y solamente trazas de DHT. No se puede prevenir el crecimiento de pelos no deseados en regiones correspondientes del cuerpo bloqueando la 5α-reductasa. De acuerdo con la presente invención esto es posible con el bloqueo del receptor de andrógenos contra la DHT. En casi todos los folículos pilosos (con la excepción del cuero cabelludo y del pelo púbico y axilar) células específicas de las papilas dérmicas son activadas por DHT para promover el crecimiento del pelo. Si se tratan tópicamente las zonas correspondientes de la piel con por ejemplo 4-OHT, o un compuesto análogo de la presente invención, el pelo que brota desde los folículos pilosos correspondientes crece escasamente, y muestra estructuras y colores diferentes que antes del tratamiento. Los pelos del cuerpo crecen más lentamente y menos densamente y además son más finos y más rubios. Después de seis meses la mayoría de los folículos está produciendo solamente pelo velloso.
Por consiguiente, el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invención lleva a efectos, deseables dependiendo de la diana de la aplicación, es decir a una reducción de la formación de pelos terminales en la región de los pelos corporales (regiones diferentes del cuero cabelludo), mientras hay una recuperación de los pelos terminales en el cuero cabelludo. Por esto los compuestos de la presente invención brindan una doble eficacia en el crecimiento del pelo.
Celulitis y síntesis de colágeno
La celulitis es un problema cosmético que resulta de una estructura subcutánea inestable y especialmente de la región en o entre el tejido adiposo y el tejido cutáneo. Para estabilizar estas estructuras, son factores relevantes proteínas estructurales y fibras elásticas, y usualmente están implicadas células fibroblastos en la generación de dichas proteínas estructurales y fibras.
Se ha encontrado que a causa de la presencia de receptores de andrógenos, por lo menos parcialmente, en células diana relevantes implicadas en la formación de celulitis, se puede hacer un uso eficaz de la doble actividad asociada a los compuestos de la presente invención, es decir la unión al AR sin, no obstante, tener efectos androgénicos sus
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tanciales, mostrando al mismo tiempo actividades anabólicas sobre las células diana relevantes, tales como fibroblastos. La selección de los esteroides preferidos de acuerdo con la presente invención bloquea por consiguiente el AR contra los efectos de andrógenos de origen natural, tal como la DHT, mientras estimulan preferiblemente la generación de proteínas estructurales y fibras elásticas, y en particular la síntesis de colágeno vía su efecto anabólico.
Se ha encontrado que los receptores de andrógenos están presentes en la piel humana (véase, por ejemplo, Liang et al., J. Invest. Dermatol. 1993, 100(5), pp. 663-666 (1993)). Además, los mejores efectos androgénicos pueden ser bloqueados, lo más acusado es una estimulación de los efectos anabólicos y notablemente la formación de colágeno (basándose en una observación realizada por ejemplo por Meier et al. en J. Clin. Endocrinol. Metab. 89(6), p. 2033241 (2004)).
La observación de que el tratamiento tópico de la piel sobre las zonas predilectas de la celulitis con una preparación que contiene 4-OHT conduce en cuatro semanas a una solidificación considerable de la piel confirma que esta preparación tiene un efecto anabólico. El mecanismo subyacente de este reforzamiento de la piel es aparentemente un aumento drástico de fibras de colágeno en la piel acompañado de una marcada disminución y un encogimiento de los adipocitos atrapados en la malla de fibras de colágeno. La celulitis muestra un patrón difuso de extrusión del tejido adiposo subyacente en la dermis. La zona límite entre las dos capas consiste en fibras de colágeno. El reforzamiento de esta zona límite por un aumento de su contenido de colágeno mediante la estimulación de los fibroblastos para producir más colágeno lleva a una mejora marcada del aspecto de la celulitis.
Una formulación tópica que contiene un compuesto de acuerdo con la presente invención, tal como 4-OHT o un compuesto análogo, puede aumentar el contenido de colágeno de la piel vía una estimulación de los fibroblastos. Una formulación tópica que contiene 4-OHT ha demostrado que es superior a 4-OHA. Es razonable suponer que 4-OHT tiene solamente efectos anabólicos. Después de la aplicación a la piel, no se ha podido observar ningún efecto androgénico en este órgano altamente sensible a andrógenos. Aparentemente, 4-OHT es incapaz de ejercer cualquier efecto androgénico, tal como el crecimiento del pelo o espinillas.
Igualmente, se puede suponer que también es un objetivo los efectos beneficiosos para casos de aplicación en los que se trate de fortalecer, estabilizar y/o aumentar el colágeno, por ejemplo también aplicaciones a la piel para fines diferentes de la celulitis.
Estrías de la piel, así como atonía de la piel superior
Las estrías gravídicas se caracterizan por bandas lineales y lisas de piel de apariencia atrófica que son rojizas al principio y blancas al final. Se deben a un estiramiento de la piel, cuando se gana peso rápidamente, o a estrés mecánico, como en el levantamiento de pesas. No se conoce la patogénesis de las estrías gravídicas. Muestras de biopsia de mujeres con estrías muestran también una disminución de colágeno (Viennet et al., Arch. Dermatol. Res. 297(1), 10-17 (2005)). Por tanto el objetivo principal en el tratamiento de estrías es la estimulación de fibroblastos para producir más colágeno. Convencionalmente, se ha intentado esto con un láser de 585 nm de colorante bombeado y excitado con doble lámpara de flash remodelador de colágeno. La longitud de onda de 585 nm corresponde al pico de absorción de hemoglobina. El efecto calentador en estas capas dérmicas desencadena la liberación de varios factores de crecimiento que estimulan la remodelación y reforzamiento del colágeno.
Dichas estrías se han tratado también de acuerdo con la invención con una formulación apropiada que contenía 4-OHT. Los efectos beneficiosos en la síntesis de colágeno producen un mayor espesor de la piel. Aunque las estrías rubras perturban más en una piel clara, las estrías albas son un problema considerable en la piel oscura. En ambos casos, la 4-OHT y aparentemente las sustancias análogas de acuerdo con la presente invención las hacen desaparecer.
Envejecimiento de la piel y arrugas
Aunque la prevención del envejecimiento de la piel es el santo grial de las industrias cosméticas y farmacéuticas este problema está tal vez mal enfocado. Las características clínicas y bioquímicas predominantes de la piel envejecida se atribuyen sobre todo al fotoenvejecimiento en vez de a la cronología. Durante muchos años se ha tratado la piel fotodañada usando opciones de tratamiento, tales como tratamientos tópicos, con preparaciones tales como retinoides, α-hidroxiácidos y antioxidantes. Como opción de segundo nivel, se pueden usar procedimientos de rejuvenecimiento facial, tales como la inyección de toxina botulínica, el aumento de tejidos blandos con gel de colágeno
o acido hialurónico, la renovación de la piel, el uso de exfoliaciones químicas, la dermoabrasión y los procedimientos de renovación de la piel con láser que eliminan la epidermis y un espesor variable de la dermis por dermoabrasión o exfoliaciones químicas, con la expectativa de que la reepitelización y la remodelación de colágeno darán como resultado un aspecto más juvenil. El colágeno ha sido uno de los primeros materiales de relleno para una mejora estética y se ha usado durante más de 20 años. En los últimos años, hubo una oleada de nuevos materiales de relleno inyectables, que anticipan más el futuro próximo. No obstante el gran número de productos nuevos para el aumento y relleno de arrugas, todavía sigue empleándose colágeno inyectable solo y en combinación con otros materiales de relleno de arrugas.
En vez de inyectar colágeno en la piel para suavizar las arrugas, un modo más conservador más fácil para aumentar el contenido de colágeno de la piel, cuando perturban las arrugas, es estimular los fibroblastos residentes locales
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Ejemplo 1
El compuesto usado de acuerdo con la presente invención se puede sintetizar como sigue. En una primera etapa se disuelven 2,5 g de testosterona en 100 mL de MeOH frío. Después de añadir 9 mL de NaOH (2%) y 17 mL de H2O2 (30%) la mezcla se agita a 4ºC durante 24 horas. Los epóxidos resultantes se precipitan en hielo-agua. En una segunda etapa 2 g de los epóxidos secos se disuelven en 200 mL de ácido acético que contiene 2% de H2SO4. La solución se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Los productos de reacción se precipitan en hielo-agua. A continuación los productos de reacción se lavan con una solución de NaOH al 1% para hidrolizar los ésteres acetílicos. El rendimiento total de 4-hidroxitestosterona pura está en el intervalo de 40-50%.
Ejemplo 2
Una crema para administración tópica de acuerdo con la invención puede ser formulada de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de crema:
4-Hidroxi-17-acetil-androst-4-en-3-ona
4,5 g
Alcohol cetearílico
7,5 g
Cera de parafina
3,0 g
Carbómero de sodio
2,5 g
Miristato de isopropilo
6,0 g
Monoestearato de sorbitano
1,0 g
Polisorbato 20
3,0 g
Alcohol estearílico
2,0 g
DMSO
5,0 g
Agua purificada c.s. hasta
100,0 g
La crema resultante se puede aplicar tópicamente a la piel sobre la región dérmica afectada de un ser humano. Aplicada una vez al día se pueden controlar de esta manera la celulitis, las estrías o las arrugas.
Ejemplo 3
Se puede formular un gel de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de gel: 4-Hidroxitestosterona 2,5 g Etanol al 95 % en agua 70,0 g Carbopol 980 0,5 g Miristato de isopropilo 2,5 g Trietanolamina 0,5 g
Agua purificada c.s. hasta 100,0 g El gel resultante se puede aplicar tópicamente en el cuero cabelludo de un hombre que padece calvicie. Alternativamente, el gel resultante se puede aplicar tópicamente a la piel de las piernas de una mujer después de epilación para ralentizar más el crecimiento del vello en estas regiones corporales.
Ejemplo 4
Una solución para uso como pulverización desodorante de acuerdo con la invención se prepara de manera convencional usando la siguiente formulación. Las cantidades están indicadas por 100 g de solución: 4-Hidroxitestosterona 2,5 g Etanol al 95 % en agua 70,0 g Miristato de isopropilo 2,5 g Agua purificada c.s. hasta 100,0 g
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La pulverización se aplica según se desee a la piel afectada por un olor desagradable, tal como la región axilar. Alternativamente, se puede usar 4-hidroxi-17-acetiloxi-androst-4-en-3-ona (éster 17-acetílico de 4hidroxitestosterona) en lugar de 4-hidroxitestosterona en la cantidad indicada.
Ejemplo 5
Se prepara una composición mezclando los siguientes constituyentes por 100 g de peso total: 4-Hidroxitestosterona 7,5 g Dimetil-isosorbida (Arlasolve DMI) 15,0 g Etanol al 95 % en agua 15,0 g Agua purificada c.s. hasta 100,0 g La composición se usa como pulverización desodorante para ser aplicada tópicamente a las axilas afectadas por un
olor corporal desagradable. Ejemplo 6 (no es parte de la invención reivindicada) Se pueden fabricar comprimidos, cada uno con un peso de 0,150 g y que contenga 25 mg de la sustancia activa,
como sigue (composición para 10.000 comprimidos): 4,17-Dihidroxiandrost-4-en-3-ona 250 g Lactosa 800 g Almidón de maíz 415 g Polvo de talco 30 g Estearato de magnesio 5 g Se mezclan la 4,17-dihidroxiandrost-4-en-3-ona, la lactosa y la mitad del almidón de maíz; la mezcla se fuerza a
pasar luego a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 mm. Se pone en suspensión el almidón de maíz (10 g) en agua caliente (90 mL) y la pasta resultante se usa para granular el polvo. El granulado se seca y se tritura en un tamiz con un tamaño de malla de 1,4 mm. Luego se añaden la cantidad restante de almidón, el talco y el estearato de magnesio, se mezclan cuidadosamente y se transforma en comprimidos. Los comprimidos se pueden usar oralmente para fines cosméticos.
Ejemplo 7(no es parte de la invención reivindicada)
Se pueden preparar cápsulas, cada una con una dosis de 0,200 g y contengan 20 mg de la sustancia activa (composición para 500 cápsulas): 4,17-Dihidroxiandrost-4-en-3-ona 10 g Lactosa 80 g Almidón de maíz 5 g Estearato de magnesio 5 g Se encapsula esta formulación en cápsulas de dos piezas de gelatina dura, y dosificada a 0,200 g en cada cápsula.
Las cápsulas se pueden usar oralmente para fines cosméticos.
Ejemplo 8
Se puede formular una pomada para administración tópica de acuerdo con la invención de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de pomada: 17-Hidroxi-6-metilenandrost-1,4-dieno 2,5 g Propilenglicol 25,0 g Miristato de isopropilo 6,0 g Monoestearato de sorbitano 1,0 g Polisorbato 80 2,0 g
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Alcohol estearílico
2,0 g
Ácido hialurónico
0,1 g
Agua purificada c.s. hasta
100,0 g
La pomada resultante se puede aplicar tópicamente a la piel sobre regiones de tejido afectadas por una deficiencia de colágeno.
Ejemplo 9
Se puede formular una pomada para administración tópica de acuerdo con la invención de manera convencional usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de pomada: 4-Hidroxi-17-propioniloxi-androst-1,4-dien-3-ona 2,5 g Propilenglicol 20,0 g Miristato de isopropilo 7,5 g Dimetil-isosorbida (Arlasolve DMI) 10,0 g Alcohol estearílico 5,0 g
Agua purificada c.s. hasta 100,0 g La pomada se puede aplicar tópicamente a la piel sobre regiones de tejido afectadas por un alto contenido de células adiposas.
Ejemplo 10 (no es parte de la invención reivindicada)
Se puede formular una composición para inyección de acuerdo con la invención usando las siguientes cantidades de ingredientes: 4,17-Dihidroxiandrost-4-en-3-ona 10,0 mg Alcohol bencílico 5,0 mg Polisorbato 25,0 mg Cloruro de sodio 10,0 mg Agua purificada y esterilizada c.s. hasta 1 mL La composición así preparada se inyecta una vez la semana a un sitio subcutáneo afectado por un contenido insufi
ciente de colágeno.
Ejemplo 11
Se puede formular de manera convencional una formulación de gel para una composición en combinación simultánea tópica y cosmética usando las siguientes cantidades de ingredientes. Las cantidades están indicadas por 100 g de gel:
4-Hidroxitestosterona 2,75 g Finasterida 1,25 g Etanol al 80% 10,0 g Carbopol 934 P 8,0 g PEG 400 2,5 g Urea 3,0 g Oleato de etilo 0,5 g Agua purificada c.s. hasta 100 g El gel se puede aplicar tópicamente sobre el cuero cabelludo de hombres para aumentar el crecimiento del cabello.

Claims (1)

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ES07022015.7T 2007-11-13 2007-11-13 Esteroides de C-19 para usos cosméticos Active ES2574933T3 (es)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07022015.7A EP2060261B1 (en) 2007-11-13 2007-11-13 C-19 steroids for cosmetic uses

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Publication Number Publication Date
ES2574933T3 true ES2574933T3 (es) 2016-06-23

Family

ID=39198683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07022015.7T Active ES2574933T3 (es) 2007-11-13 2007-11-13 Esteroides de C-19 para usos cosméticos

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