ES2575231B1 - Amidas de ácidos grasos para la prevención y/o tratamiento de la esteatohepatitis. - Google Patents

Amidas de ácidos grasos para la prevención y/o tratamiento de la esteatohepatitis. Download PDF

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Abstract

Uso de amidas de ácidos grasos con fenilalquilaminas y de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de estos compuestos en la prevención y/o tratamiento del hígado graso o de una enfermedad o condición patológica causada por hígado graso, alcohólico o no alcohólico y, en particular, para la prevención y/o tratamiento de la esteatohepatitis alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

Description

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DESCRIPCION
Amidas de acidos grasos para la prevencion y/o tratamiento de la esteatohepatitis.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se encuentra dentro del campo de la medicina y la farmacia, y se refiere a una nueva serie de amidas de acidos grasos con fenilalquilaminas y sus sales, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables, y mas concretamente, se refiere al uso del compuesto N-(1-(3,4-dihidroxifenil)propan-2-il)oleamida (OLHHA) en la elaboracion de un medicamento para la prevencion y/o tratamiento de la enfermedad por hlgado graso, preferiblemente no alcoholica (NAFLD) y, en particular, en la elaboracion de un medicamento para la prevencion y/o tratamiento de la esteatohepatitis, preferiblemente esteatohepatitis no alcoholica (NASH). El tratamiento permite reducir la masa grasa hepatica, lo que conduce a una mejorla en la salud del paciente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La esteatohepatitis es una enfermedad hepatica producida por la acumulacion de llpidos en los hepatocitos, y es una de las principales causas de morbilidad hepatica en todo el mundo. Generalmente, las esteatohepatitis se diferencian etiologicamente en dos grupos, en funcion de la presencia del principal factor unico conocido que la desencadena: el consumo abusivo de alcohol. Por tanto diferenciamos las esteatohepatitis alcoholica y la no alcoholica (non alcoholic steatohepatitis, NASH por sus siglas en ingles). Esta ultima es una enfermedad comun del hlgado. A menudo es "silenciosa", es decir, no presenta slntomas. La NASH se parece a las enfermedades del hlgado causadas por el consumo de alcohol, pero se presenta en personas que beben poco o nada de alcohol.
La caracterlstica principal de la NASH es grasa en el hlgado con inflamacion y dano. La mayorla de las personas que padece NASH se siente bien. No saben que tienen un problema en el hlgado. La NASH puede ser grave y desembocar en cirrosis. Con la cirrosis, el hlgado queda danado para siempre, forma cicatrices y deja de funcionar correctamente.
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La NASH afecta entre el 2 y el 5 % de las personas que viven en los Estados Unidos. Otro porcentaje, del 10 al 20 %, de personas, tiene grasa en el hlgado sin presentar inflamacion ni dano en el mismo. Esta afeccion medica se llama "hlgado graso". No es normal tener grasa en el hlgado. Sin embargo, tener grasa en el hlgado probablemente no cause mucho dano, ni dano permanente, por si sola. Con un analisis de sangre, un ultrasonido (ecografla) del hlgado o una prueba similar se puede observar la presencia de grasa. Si los resultados del analisis de sangre, la ecografla u otras pruebas muestran la posibilidad de que haya grasa en el hlgado, la enfermedad se llama "enfermedad de hlgado graso no alcoholica" (non alcoholic fatty liver disease, NAFLD por sus siglas). Una biopsia del hlgado detectara si alguien tiene NASH o NAFLD.
La NASH es cada vez mas comun. Esto puede deberse a la mayor prevalencia de obesidad entre la gente que vive en los Estados Unidos. En los ultimos 10 anos, se duplico la cantidad de adultos que se han convertido en obesos y se triplico en ninos. La obesidad tambien contribuye a la diabetes y a un nivel alto de colesterol en la sangre, lo cual puede complicar la salud de alguien con NASH. En Espana, las cifras muestran prevalencias superiores al 20%, siendo especialmente prevalente en hombres, en los que se asocia a slndrome metabolico, y en ninos con obesidad. En los ninos esta prevalencia se ha visto incrementada por la creciente epidemia de sobrepeso en la infancia (Gelpi Mendez et al., 2014. Arch. Prev. Riesgos Labor. 17(2), 84-90; Navarro-Jaraboet al., 2013.J. Gastroenterol. Hepatol. 28(9):1532-8; Caballerla et al., 2012. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 24(9):1007-11)
Actualmente no hay un tratamiento especlfico para la NASH. Las recomendaciones mas importantes para las personas que padecen esta enfermedad son:
1. bajar de peso (si son obesas o tienen sobrepeso).
2. consumir una dieta balanceada y saludable.
3. aumentar la actividad flsica.
4. evitar el consumo de alcohol.
5. evitar el consumo de medicinas innecesarias.
Seguir estas recomendaciones prevenir el dano hepatico inicial o bien revertirlo en los estadios mas iniciales. Tambien son utiles para otras afecciones medicas, como enfermedades del corazon, diabetes y colesterol alto. Las personas deben hacer un gran esfuerzo por mantener un peso corporal saludable. La perdida de peso puede
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mejorar los resultados de las pruebas del hlgado en personas con NASH. Bajar de peso puede incluso revertir la enfermedad en alguna medida. Los investigadores estan tratando de averiguar cuantos kilogramos debe bajar una persona con NASH para mejorar el hlgado. Tambien desean saber si bajar de peso tiene efectos a largo plazo.
Las personas con NASH a menudo padecen de otras enfermedades, como diabetes, presion arterial alta o dislipemia (niveles de trigliceridos y/o colesterol superiores a lo normal). Estas afecciones medicas deben tratarse con medicinas y controlarse adecuadamente. Las personas no deben dejar de tratar otras afecciones simplemente porque padecen NASH o tienen niveles altos de enzimas del hlgado.
Hay dos tratamientos experimentales para personas con NASH:
a) Antioxidantes, como vitamina E, selenio y betalna: Se desconoce si estas sustancias ayudan a tratar la enfermedad, pero los resultados de los estudios estaran disponibles en los proximos anos.
b) Nuevos medicamentos para el tratamiento de la diabetes: estas incluso se utilizan en personas sin diabetes. Ello se debe a que la mayorla de las personas con NASH tiene resistencia a la insulina. Esto significa que la insulina normalmente presente en la sangre no controla la glucosa y los acidos grasos de manera eficaz. Estos nuevos medicamentos mejoran la sensibilidad del organismo a la insulina.
Es necesario, por tanto, desarrollar un tratamiento especlfico para el NASH.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Un primer aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) (tambien referido como el compuesto de la invencion):
X
R3
imagen1
OR1
R4
R5
imagen2
or2
Y
-■ n
(I)
donde
X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre 5 H, halogeno y metilo;
n es un numero entero desde 1 a 4;
R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y alquilo C1-C6 o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos atomos de oxlgeno, formando un nuevo ciclo;
10 R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y alquenilo C1-C4;
R4 se selecciona entre H, halogeno y alquilo C1-C4;
R5 es un compuesto de formula general (II):
O
imagen3
R6
(II)
donde:
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R6 se selecciona entre H y alquilo Ci-C4;
R7 se selecciona entre alquilo C8-C30 y alquenilo C8-C30;
o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmaceuticamente aceptable, esteres, tautomeros, polimorfos, hidratos farmaceuticamente aceptables, o un isomero, profarmacos, derivados, solvatos o analogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboration de un medicamento para la prevention, alivio y/o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condition patologica causada por hlgado graso. Alternativamente, se refiere al compuesto de la invention o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmaceuticamente aceptable, esteres, tautomeros, polimorfos, hidratos farmaceuticamente aceptables, o un isomero, profarmacos, derivados, solvatos o analogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevencion, alivio y/o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condicion patologica causada por hlgado graso.
En una realization preferida de este aspecto de la invencion, la enfermedad causada por hlgado graso es la esteatohepatitis.
En una realizacion preferida de este aspecto de la invencion, el compuesto se usa en la elaboracion de un medicamento para la prevencion, alivio y/o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD), mas preferiblemente esteaotohepatitis no alcoholica (NASH).
En una realizacion preferida de este aspecto de la invencion, X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y CH3.
En una realizacion preferida de este aspecto de la invencion, n es un numero entero seleccionado entre i o 3, mas preferiblemente i.
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y CH3 o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos atomos de oxlgeno, formando un nuevo ciclo.
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion R3 se selecciona entre H y alquilo C1-C3, y mas preferiblemente es H.
En otra realizacion preferida de este aspecto de invencion, R4 se selecciona entre H y CH3, y mas preferiblemente es CH3.
En otra realization preferida de este aspecto de la invention, R5 es un compuesto de formula (II):
O
R
imagen4
N
Re
(II)
5
donde R6 se selecciona entre H y CH3 y R7 es un grupo alquenilo C15-C25.
En otra realization preferida de este aspecto de la invention, R7 tiene un numero de insaturaciones entre 1 y 6, mas preferiblemente entre 1 y 4.
En otra realization preferida de la invention, el compuesto de formula general (I) se 10 refiere a un compuesto que se selecciona del siguiente grupo:
imagen5
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OH
O
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CH3
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OH
Formula (III)
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Formula (IV)
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Formula (V)
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Formula (VI)
CH3
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N
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OH
O
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CH3
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OH
Formula (VII)
CH3
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OH
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OH
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Formula (IX)
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OH
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CH2CH3
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och2ch2ch
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Formula (X)
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O
CH3
OH
Formula (XI)
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OH
OH
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OH
O
CH3
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OCH
3
Formula (XIV)
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O
O
o cualquiera de sus sales, preferiblemente una sal farmaceuticamente aceptable, 10 esteres, tautomeros, polimorfos, hidratos farmaceuticamente aceptables, o un isomero, profarmacos, derivados, solvatos o analogos, o cualquiera de sus combinaciones, o cualquiera de sus combinaciones.
En una realization preferida de este aspecto de la invention, el compuesto es el N-(1- (3,4-dihidroxifenil) propan-2-il) oleamida (OLHHA).
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Formula (III)
Un segundo aspecto de la invention se refiere al uso de una composition farmaceutica que comprenden al menos un compuesto de la invencion, o un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, un derivado o un profarmaco del mismo, en la elaboration de un medicamento para la prevention, alivio y/o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso. Alternativamente, se refiere una composicion farmaceutica que comprenden al menos un compuesto de la invencion o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmaceuticamente aceptable, esteres, tautomeros, polimorfos, hidratos farmaceuticamente aceptables, o un isomero, profarmacos, derivados, solvatos o analogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso para la prevencion, alivio y/o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso. En una realization preferida de este aspecto, la composicion de la invencion ademas comprende un transportador o carrier farmaceuticamente aceptable, un excipiente y/o un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion preferida de este aspecto de la invencion la enfermedad causada por hlgado graso es la esteatohepatitis.
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion, la composicion farmaceutica de la invencion se usa la elaboracion de un medicamento para la prevencion, alivio y/o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD), preferiblemente esteatohepatitis no alcoholica (NASH).
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion, la composicion farmaceutica de la invencion se usa para la prevencion, alivio o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso alcoholico (AFLD; Alcoholic Fatty Liver Disease), preferiblemente esteatohepatitis alcoholica (ASH; alcoholic steatohepatitis).
En otra realizacion preferida, la composicion farmaceutica ademas comprende otro principio activo.
Un tercer aspecto de la invencion se refiere a una composicion alimentaria o bien una composicion nutraceutica o bien una composicion del tipo “medical food", de ahora en adelante composicion alimentaria de la invencion, que comprende al menos uno de los compuestos de formula (I).
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Un cuarto aspecto de la invention se refiere al uso de la composition alimentaria de la invencion para la prevention, alivio o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condition patologica causada por hlgado graso, preferiblemente esteatohepatitis en mamlferos, y mas preferiblemente en seres humanos. Alternativamente, se refiere al uso de la composition alimentaria de la invencion, para la prevention y/o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condition patologica causada por hlgado graso, preferiblemente la esteatohepatitis.
En una realization preferida de este aspecto de la invencion, la composition alimentaria de la invencion se usa para la prevention, alivio o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD; Non Alcoholic Fatty Liver Disease), preferiblemente esteatohepatitis no alcoholica (NASH; Non-alcoholic steatohepatitis).
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion, la composicion alimentaria de la invencion se usa para la prevention, alivio o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso alcoholico (AFLD; Alcoholic Fatty Liver Disease), preferiblemente esteatohepatitis alcoholica (ASH; alcoholic steatohepatitis).
Otro aspecto de la invencion se refiere a un metodo para la prevention, alivio o tratamiento de un sujeto, preferiblemente humano, que padezca una enfermedad causada por hlgado graso alcoholico (AFLD; Alcoholic Fatty Liver Disease), preferiblemente esteatohepatitis alcoholica (ASH; alcoholic steatohepatitis), o una enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD; Non Alcoholic Fatty Liver Disease), preferiblemente esteatohepatitis no alcoholica (NASH; Non-alcoholic steatohepatitis), que comprende la administration de la composition alimentaria de la invencion o bien de la composition farmaceutica de la invencion.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Figura 1. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre la ganancia del peso corporal y la ingesta en ratas Zucker.
Figura 2. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre el contenido de grasa en hlgado y el nivel de trigliceridos en plasma en ratas Zucker.
Figura 3. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre el nivel de transaminasas en ratas obesas.
Figura 4. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre el nivel de citoquinas pro- inflamatorias en ratas obesas.
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Figura 5. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre el nivel de protelnas plasmaticas relacionadas con la funcion renal en ratas obesas.
Figura 6. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre la expresion genica de enzimas implicadas en el metabolismo de llpidos en el hlgado de ratas Zucker.
Figura 7.Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre la expresion genica de INSIG2 y NAPE-PLD en el hlgado de ratas Zucker.
Figura 8. Cardiotoxicidad del OLHHA.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Los resultados que se presentan en la invention muestran que el compuesto: N-(1-(3,4 dihidroxifenil)propan-2-il)oleamida (OLHHA), aminora el hlgado graso en un modelo genetico de obesidad tal como las ratas Zucker, lo que sugiere el papel hepato- protector de este compuesto. Las ratas Zucker obesas mostraron niveles altos de trigliceridos en suero e hlgado graso, lo que se confirma como una elevation significativa de los trigliceridos circulantes y del contenido total de grasa del hlgado en comparacion con los animales delgados. Con la administration del compuesto de la presente invencion, se genero una reduction tanto de los niveles de trigliceridos en el suero como de la acumulacion de llpidos en el hlgado de ratas Zucker obesas tratadas con OLHHA. Este efecto se ha asociado con cambios en la expresion de ARNm de los genes relacionados con el metabolismo de llpidos en el hlgado. Es decir, OLHHA disminuyo la expresion de genes de enzimas lipogenicos, incluyendo la sintasa de acidos grasos (FAS) y la reductasa 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoAR) y aumento la expresion de genes de enzimas que promueve la oxidation de acidos grasos, tales como acil-CoA oxidasa (ACOX). El descenso en el nivel de ARNm de la HMG-CoAR se relaciono con un aumento en la expresion genica del gen 2 inducido por la insulina (INSIG2), que esta implicado en la regulation de la bioslntesis del colesterol. Finalmente, OLHHA produjo una disminucion en la expresion del gen de la enzima pro-lipogenica relacionada con el sistema endocannabinoide N-acil fosfatidiletanolamina fosfolipasa D (la NAPE-PLD). Tambien, OLHHA mostro un perfil farmacologico seguro porque no interactua con el gen humano relacionado ether-a-go- go (hERG) de canales de potasio cardiaco y no tenia o tuvo efectos moderados sobre la actividad de las distintas isoformas del citocromo P450 hepatico.
Es decir, la invencion se refiere al uso de amidas de acidos grasos conjugadas con fenilalquilaminas (anfetaminas, dopamina, etc.) en la elaboration de un medicamento para la prevention y/o tratamiento de una enfermedad causada por higado graso, preferiblemente esteatohepatitis.
USO MEDICO DEL COMPUESTO DE LA INVENCION
Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula general (I) (tambien referido como el compuesto de la invencion):
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X
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OR1
OR2
(I)
donde
X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre 10 H, halogeno y metilo;
n es un numero entero desde 1 a 4;
R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y alquilo C1-C6 o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos atomos de oxlgeno, formando un nuevo ciclo;
15 R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y alquenilo C1-C4;
R4 se selecciona entre H, halogeno y alquilo C1-C4;
R5 es un compuesto de formula general (II):
O
Re
(II)
donde:
5 R6 se selecciona entre H y alquilo Ci-C4;
R7 se selecciona entre alquilo C8-C30 y alquenilo C8-C30;
o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmaceuticamente aceptable, esteres, tautomeros, polimorfos, hidratos farmaceuticamente aceptables, o un isomero, profarmacos, derivados, solvatos o analogos, o cualquiera de sus combinaciones, en 10 la elaboration de un medicamento para la prevention, alivio y/o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condition patologica causada por hlgado graso.
En una realization preferida de este aspecto de la invention, la enfermedad causada por hlgado graso es la esteatohepatitis.
En una realizacion preferida de este aspecto de la invencion, el compuesto se usa en 15 la elaboracion de un medicamento para la prevencion, alivio y/o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD), mas preferiblemente esteaotohepatitis no alcoholica (NASH)
En la presente invencion “enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD)” describe una amplia gama de condiciones causadas por una acumulacion 20 excesiva de grasa en forma de trigliceridos (esteatosis) en el hlgado (histologicamente > 5% de los hepatocitos). Ademas del exceso de grasa (esteatohepatitis), un subgrupo de pacientes con NAFLD presenta dano e inflamacion de los hepatocitos. Esta ultima condicion es denominada “esteatohepatitis no alcoholica (NASH)”, es virtualmente indistinguible histologicamente de la esteatohepatitis alcoholica (ASH). Mientras que la 25 esteatosis simple que se observa en NAFLD no entrana un aumento de la morbilidad o mortalidad a corto plazo, la progresion de esta condicion a NASH aumenta
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drasticamente el riesgo de cirrosis, fallo hepatico, y carcinoma hepatocelular (HCC). La cirrosis debida a NASH es una razon cada vez mas frecuente de trasplante hepatico. Si bien la morbilidad y la mortalidad por causa hepatica estan muy aumentadas en los pacientes con NASH, la correlation es aun mayor con la morbilidad y mortalidad por patologla cardiovascular.
El termino “alquilo” se refiere, en la presente invention, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n- pentilo, n-hexilo, etc. Los grupos alquilo pueden tener opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como halogeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El termino “alquenilo” se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas que contienen uno o mas enlaces carbono-carbono dobles, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo, etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El termino “halogeno” se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
En una realization preferida de este aspecto de la invencion, X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y CH3.
En una realizacion preferida de este aspecto de la invencion, n es un numero entero seleccionado entre 1 o 3, mas preferiblemente 1.
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion, R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y CH3 o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos atomos de oxlgeno, formando un nuevo ciclo.
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion R3 se selecciona entre H y alquilo C1-C3, y mas preferiblemente es H.
En otra realizacion preferida de este aspecto de invencion, R4 se selecciona entre H y CH3, y mas preferiblemente es CH3.
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion, R5 es un compuesto de formula (II):
O
R
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N
Re
(II)
donde R6 se selecciona entre H y CH3 y R7 es un grupo alquenilo C15-C25.
En otra realization preferida de este aspecto de la invention, R7 tiene un numero de 5 insaturaciones entre 1 y 6, mas preferiblemente entre 1 y 4.
En otra realizacion preferida de la invencion, el compuesto de formula general (I) se refiere a un compuesto que se selecciona del siguiente grupo:
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OH
O
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CH2CH3
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och2ch2ch
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Formula (X)
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O
CH3
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OH
Formula (XI)
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OH
OH
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OH
O
CH3
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OCH
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Formula (XIV)
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O
O
o cualquiera de sus sales, preferiblemente cualquier sal farmaceuticamente aceptable, 10 esteres, tautomeros, polimorfos, hidratos farmaceuticamente aceptables, o un isomero, profarmacos, derivados, solvatos o analogos, o cualquiera de sus combinaciones, o cualquiera de sus combinaciones.
En una realization preferida de este aspecto de la invention, el compuesto es el N-(1- (3,4-dihidroxifenil)propan-2-il)oleamida (OLHHA).
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Formula (III)
Los compuestos de la presente invention representados por la formula (I) pueden incluir isomeros, dependiendo de la presencia de enlaces multiples, incluyendo isomeros opticos o enantiomeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isomeros, enantiomeros o diastereoisomeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invencion, es decir, el termino isomero tambien se refiere a cualquier mezcla de isomeros, como diastereomeros, racemicos, etc., incluso a sus isomeros opticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiomeros o diastereoisomeros individuales, asl como sus mezclas, pueden separarse mediante tecnicas convencionales.
Asimismo, dentro del alcance de esta invencion se encuentran los profarmacos de los compuestos de formula (I). El termino “prodroga” o “profarmaco” tal como aqu se utiliza incluye cualquier derivado de un compuesto de formula (I) -por ejemplo y no limitativamente: esteres (incluyendo esteres de acidos carboxllicos, esteres de aminoacidos, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metalicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de formula (I) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de formula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberation del compuesto de formula (I) en un compartimento biologico. La naturaleza de dicho derivado no es crltica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de formula (I) en un compartimento biologico de un individuo. La preparation de dicho profarmaco puede llevarse a cabo mediante metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Tal como aqul se utiliza, el termino "derivado" incluye tanto a compuestos farmaceuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de formula (I) que pueden ser utilizados en la elaboration de un medicamento o composiciones alimentarias, como derivados farmaceuticamente no aceptables, ya que estos pueden ser utiles en la preparacion de derivados farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el termino “solvato”, tal como aqu se utiliza,
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incluye tanto solvatos farmaceuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de formula (I) que pueden ser utilizados en la elaboration de un medicamento, como solvatos farmaceuticamente no aceptables, los cuales pueden ser utiles en la preparation de solvatos o sales farmaceuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmaceuticamente aceptable no es crltica siempre y cuando sea farmaceuticamente aceptable. En una realization particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por metodos convencionales de solvatacion conocidos por los expertos en la materia.
Para su aplicacion en terapia, los compuestos de formula (I), sus sales, profarmacos o solvatos, se encontraran, preferentemente, en una forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmaceuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmaceuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado toxico a niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, mas preferiblemente superiores al 70%, y todavla mas preferiblemente superiores al 90%. En una realizacion preferida, son superiores al 95% de compuesto de formula (I), o de sus sales, solvatos o profarmacos.
COMPOSICION FARMACEUTICA Y FORMA FARMACEUTICA DE LA INVENCION
Un segundo aspecto de la invention se refiere al uso de una composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto de la invencion, o un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable, un derivado o un profarmaco del mismo, junto con un transportador o carrier farmaceuticamente aceptable, un excipiente o un vehlculo, en la elaboracion de un medicamento para la prevention, alivio y/o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condition patologica causada por hlgado graso.
En una realizacion preferida de este aspecto de la invencion la enfermedad causada por hlgado graso es la esteatohepatitis.
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion, la composicion farmaceutica de la invencion se usa la elaboracion de un medicamento para la prevencion, alivio y/o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD), preferiblemente esteatohepatitis no alcoholica (NASH).
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion, la composicion farmaceutica de la invencion se usa para la prevencion, alivio o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso alcoholico (AFLD; Alcoholic Fatty Liver Disease), preferiblemente esteatohepatitis alcoholica (ASH; alcoholic steatohepatitis).
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Los adyuvantes y vehlcuios farmaceuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehlculos conocidos por los tecnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboration de composiciones terapeuticas.
En el sentido utilizado en esta description, la expresion “cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la action terapeutica determinada por sus propiedades farmacologicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendra determinada, entre otras causas, por las caracterlsticas propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteration o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administration.
Los compuestos descritos en la presente invention, sus sales, profarmacos y/o solvatos asl como las composiciones farmaceuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros farmacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combination. Dichos farmacos adicionales pueden formar parte de la misma composition farmaceutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composicion separada para su administracion simultanea o no a la de la composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o una sal, profarmaco o solvato del mismo.
Por tanto, en otra realization preferida, la composicion farmaceutica ademas comprende otro principio activo. Mas preferiblemente, el principio activo se selecciona de la lista que consiste en: vitamina E, vitamina C, betalna, W-acetilcistelna, acido ursodesoxicolico, y otros antioxidantes.
Como se emplea aqul, el termino "principio activo", "substancia activa", "substancia farmaceuticamente activa", "ingrediente activo" o "ingrediente farmaceuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacologica u otro efecto diferente en el diagnostico, cura, mitigation, tratamiento, o prevencion de una enfermedad, o que afecta a la estructura o funcion del cuerpo del hombre u otros animales. El termino incluye aquellos componentes que promueven un cambio qulmico en la elaboracion del farmaco y estan presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad especlfica o el efecto.
Otro aspecto de la invencion se refiere a una forma farmaceutica, de ahora en adelante forma farmaceutica de la invencion, que comprende el compuesto de la invencion o la composicion de la invencion.
En esta memoria se entiende por "forma farmaceutica" la mezcla de uno o mas
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principios activos con o sin aditivos que presentan caracterlsticas flsicas para su adecuada dosificacion, conservation, administration y biodisponibilidad.
En otra realization preferida de la presente invention, las composiciones y formas farmaceuticas de la invencion son adecuadas para la administracion oral, en forma solida o llquida. Las posibles formas para la administracion oral son tabletas, capsulas, siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el ambito farmaceutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (p.e. lactosa, azucar, almidon de malz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), disgregantes (p.e. almidon, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante farmaceuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio. Otras formas farmaceuticas pueden ser los sistemas coloidales, dentro de los cuales se incluyen nanoemulsiones, nanocapsulas y nanopartlculas polimericas.
Las composiciones para administracion oral pueden ser preparadas por metodos los convencionales de Farmacia Galenica, como mezcla y dispersion. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo metodos conocidos en la industria farmaceutica.
Las composiciones y formas farmaceuticas se pueden adaptar para la administracion parenteral, como soluciones esteriles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invencion, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes.
Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando metodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes palses y en otros textos de referencia.
El termino "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevention, diagnostico, alivio, tratamiento o curacion de enfermedades en el hombre y los animales.
La administracion de los compuestos, composiciones o formas farmaceuticas de la presente invencion puede ser realizada mediante cualquier metodo adecuado, como la infusion intravenosa y las vlas oral, topica o parenteral. La administracion oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el caracter cronico de las enfermedades a tratar.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invencion dependera de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invencion seran
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administrados una o mas veces al dla, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/dla. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condition del paciente, asl como modificaciones en la via de administration.
Los compuestos y composiciones de la presente invention pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros farmacos pueden formar parte de la misma composition o de otra composition diferente, para su administracion al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
COMPOSICION ALIMENTARIA
Un tercer aspecto de la invencion se refiere a una composicion alimentaria tal y como una composicion nutraceutica o una composicion del tipo “medical food’, de ahora en adelante composicion alimentaria de la invencion, que comprende al menos uno de los compuestos de formula (I).
La composicion alimentaria de la invencion comprende el compuesto de la invencion en una cantidad eficaz para la prevention, alivio y/o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD), y preferiblemente para la prevencion, alivio y tratamiento de la esteatohepatitis no alcoholica (NASH), en mamlferos, incluyendo un ser humano. Las composiciones alimentarias preferidas se seleccionan de la lista que consiste en: una bebida, leche, yogur, queso, leche fermentada , bebida de leche aromatizada, leche de soja, cereales precocinados, pan, pasteles, mantequilla, margarina, salsas, aceites para frelr, aceites vegetales, aceite de malz, aceite de oliva, aceite de soja, aceite de palma, aceite de girasol, aceite de semilla de algodon, condimentos, aderezos para ensaladas, zumos de frutas, jarabes, postres, glaseados y rellenos, productos congelados blandos, dulces, chicles y alimentos intermedios. La composicion alimentaria de la invencion puede ser un suplemento nutricional o dietetico. En otra realization preferida, el suplemento nutricional o dietetico comprende una composicion esteril que contiene el compuesto de la invencion, preferentemente provisto de un revestimiento resistente a los acidos gastricos, siendo una composicion de liberation retardada. En otra realizacion preferida, la composicion alimentaria, incluyendo el compuesto de la invencion y/o el suplemento nutricional o dietetico comprende "portadores" apropiados tales como diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehlculos con los que se administra el compuesto de la invencion. Excipientes apropiados adecuados incluyen, pero no se limitan a almidon, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, sulfato de calcio, gel de sllice , estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol, y
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similares. Tales suplementos nutricionales se pueden utilizar para combatir problemas hepaticos, y ayudan a mantener la salud o un estilo de vida saludable al mamlfero, preferiblemente un ser humano.
Un cuarto aspecto de la invention se refiere al uso de la composition alimentaria de la invencion para la prevention, alivio o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condition patologica causada por hlgado graso, preferiblemente esteatohepatitis en mamlferos, preferiblemente seres humanos. Alternativamente, se refiere al uso de la composicion alimentaria de la invencion, para la prevencion y/o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condicion patologica causada por hlgado graso, preferiblemente la esteatohepatitis.
En una realization preferida de este aspecto de la invencion, la composicion alimentaria de la invencion se usa para la prevencion, alivio o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD), preferiblemente esteatohepatitis no alcoholica (NASH).
En otra realizacion preferida de este aspecto de la invencion, la composicion alimentaria de la invencion se usa para la prevencion, alivio o tratamiento de una enfermedad causada por hlgado graso alcoholico (AFLD; Alcoholic Fatty Liver Disease), preferiblemente esteatohepatitis alcoholica (ASH; alcoholic steatohepatitis).
El termino "tratamiento" tal como se entiende en la presente invencion se refiere a combatir los efectos causados como consecuencia de una enfermedad o condicion patologica de interes en un sujeto(preferiblemente mamlfero, y mas preferiblemente un humano) que incluye:
(i) inhibir la enfermedad o condicion patologica, es decir, detener su desarrollo;
(ii) aliviar la enfermedad o la condicion patologica, es decir, causar la regresion de la enfermedad o la condicion patologica o su sintomatologla;
(iii) estabilizar la enfermedad o la condicion patologica.
El termino "prevencion" tal como se entiende en la presente invencion consiste en evitar la aparicion de la enfermedad, es decir, evitar que se produzca la enfermedad o la condicion patologica en un sujeto(preferiblemente mamlfero, y mas preferiblemente un humano), en particular, cuando dicho sujeto tiene predisposition por la condicion patologica.
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El procedimiento de obtencion de un compuesto de formula (I) podrla comprender las siguientes etapas:
a) conjugation entre un compuesto de formula general (III) y cloroformiato de bencilo para dar lugar a un nuevo compuesto de formula general (IV), que comprende la siguiente reaccion:
O
'OH
O
Cl
'OBn
+
R8
OO
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OBn
Temperatura ambiente t = 1 hora evaporacion
(III) (IV)
donde R7 se selecciona entre alquilo C8-C30 y alquenilo C8-C30 y Rs se selecciona entre
nh3, NH2-CH3, NH2-CH2-CH3, nh-(CH3)2, n-(CH3)3 nh-(CH2-ch3)2 y N-(CH2-CH3)3;
b) reaction del compuesto de formula general (IV) con un compuesto de formula general (V) para dar lugar al compuesto de formula general (I) usando dimetilformamida como disolvente:
O O
Rf O
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OR2
OR!
R8
R
f
Ta ambiente t = 24 horas evaporacion
O
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OR2
OR!
(IV) (V)
(I)
donde
X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H, halogeno y metilo;
n es un numero entero desde 1 a 4;
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R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y alquilo Ci-C6 o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos atomos de oxlgeno, formando un nuevo ciclo;
R3 se puede seleccionar entre H, alquilo C1-C6 y alquenilo C1-C4;
R4 se puede seleccionar entre H, halogeno y alquilo C1-C4;
R6 se puede seleccionar entre H y alquilo C1-C4;
R7 se puede seleccionar entre alquilo C8-C30 y alquenilo C8-C30;
R8 se puede seleccionar entre NH3, NH2-CH3, NH2-CH2-CH3, NH-(CH3)2, N-(CH3)3 NH- (CH2-CH3)2 y n-(CH2-CH3)3;
c) evaporation de la dimetilformamida y extraction con acetato de etilo y agua;
d) tratamiento de la fase organica con sulfato de sodio anhidro y evaporacion del disolvente;
e) purification del compuesto de formula (I) por cromatografla en columna de gel de sllice FLASH.
Los compuestos de formula general (I) fueron sintetizados de acuerdo con la metodologla previamente descrita (ChemMedChem.2010,5(10), 1781-1787).
A lo largo de la description y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caracterlsticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caracterlsticas de la invention se desprenderan en parte de la descripcion y en parte de la practica de la invention. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invencion.
EJEMPLOS DE LA INVENCION
Todos los experimentos se llevaron a cabo en ratas macho Zucker obesas (fa/fa) y delgadas (Fa/?) de 8-9 semanas de edad. Los animales se pusieron en jaulas individuales en una habitacion con temperatura, humedad e iluminacion (ciclos de 12 horas luz / oscuridad) controladas, y con acceso libre a comida y agua (dieta estandar de laboratorio).
OLHHA se disolvio en un vehlculo conteniendo un 5% de Tween80 en salino y se administro intraperitonealmente (i.p.) a una dosis de 5 mg/kg (volumen de 1 ml/kg peso
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corporal) al principio del ciclo de luz (09:00 h-10:00 h) durante 15 dlas consecutivos. Transcurridas 2h desde la ultima inyeccion, los animales fueron eutanizados usando pentobarbital sodico (50mg/kg, i.p.) y se extrajeron muestras de sangre e hlgado. La sangre se centrifugo a 2100x g durante 8 min a 4°C y el plasma obtenido se guardo a - 80°C para los posteriores analisis. Las muestras de hlgado tambien se almacenaron a -80°C.
Ejemplo 1. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre la ganancia del peso corporal y la ingesta en ratas Zucker.
Los animales recibieron diariamente una inyeccion (i.p.) de vehlculo o de OLHHA (5 mg/kg) durante 15 dlas consecutivos. Para este experimento se usaron 8 ratas por grupo. La ganancia de peso corporal total (g) y la ingesta de alimentos acumulada (g/kg de peso corporal) se evaluaron diariamente.
En las ratas delgadas, el OLHHA produjo una inhibition significativa de la ganancia de peso corporal y una disminucion significativa en la ingesta de alimentos acumulada que comenzo en el quinto dla de tratamiento en comparacion con ratas tratadas con vehlculo (Figuras 1A, 1B). En ratas obesas, el tratamiento no produjo ningun efecto sobre la ganancia de peso corporal y la ingesta de alimentos acumulada (Figuras 1C, 1D). Los resultados se expresan como medias ± SEM (n = 8 animales por grupo). Los datos se analizaron por ANOVA de dos vlas (genotipo y el tratamiento) y analisis post- hoc de Bonferroni.*p<0.05, **p<0.01 y ***p<0.001 denotan diferencias significativas en comparacion con el grupo tratado con vehlculo.
Ejemplo 2. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre el contenido de grasa en hlgado y el nivel de trigliceridos en plasma en ratas Zucker.
El contenido de grasa total en el hlgado y el nivel de trigliceridos en plasma se evaluaron en ratas Zucker delgadas y obesas despues de un tratamiento de 15 dlas con OLHHA (5 mg/kg, una vez al dla). Las muestras para el analisis de llpidos se obtuvieron 2h despues de la ultima inyeccion.
Para la cuantificacion de la grasa hepatica se siguio el metodo de Bligh & Dyer (Bligh and Dyer, 1959). Los llpidos totales fueron extraldos utilizando una mezcla extractiva compuesta por cloroformo:metanol en una proportion 2:1 (v/v); ademas, como la mayorla de los llpidos contienen dobles enlaces sensibles a la oxidation, se anadio un 0.025% del antioxidante butilhidroxitolueno. Las muestras de hlgado se homogeneizaron y se centrifugaron un par de veces a 2800x g durante 10 min a 4°C.
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Los ilpidos, que estaban concentrados en la fase organica inferior, fueron extraldos y desecados en corriente de nitrogeno. El contenido de grasa se expreso como % del peso de tejido.
Para la determination de trigliceridos circuiantes se utilizo un kit comercial (Randox Laboratories) que se basa en un metodo colorimetrico que determina el contenido de trigliceridos tras una hidrolisis enzimatica con lipasas.
Las ratas obesas mostraron un aumento de tres veces en el contenido total de grasa en el hlgado en comparacion con las ratas delgadas (Figura 2A), as! como un marcado aumento en los trigliceridos (cinco veces) circulantes (Figura 2B). En ambos casos, el tratamiento con OLHHA previno de estos incrementos. Los resultados se expresan como medias ± SEM (n = 8 animales por grupo). Los datos se analizaron por ANOVA de dos vlas (genotipo y el tratamiento) y analisis post-hoc de Bonferroni. *p<0.05 y ***p<0.001 denotan diferencias significativas en comparacion con el grupo tratado con vehlculo correspondiente. ###p<0.001 denota diferencias significativas en comparacion con el grupo delgado tratado con el vehlculo.
OLHHA reduce los niveles de grasa en el hlgado y de trigliceridos plasmaticos en animales obesos con hlgado graso.
Ejemplo 3. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre el nivel de transaminasas hepaticas en ratas obesas.
Para la determinacion de transaminasas hepaticas en suero se utilizaron kits comerciales y se analizaron en un analizador de bioqulmica automatico Hitachi 737.
La administration de 5 mg/kg (i.p.) de OLHHA durante 15 dlas produjo una disminucion en los niveles de enzimas transaminasas: alaninoaminotransferasa (ALT) (Figura 3A) y la aspartatoaminotransferasa (AST) (Figura 3B) en animales obesos, resultando estadlsticamente significativo en el caso de ALT (*p<0.05). Estas enzimas son indicadoras del dano a la celula hepatica. Las ALT y AST son enzimas en las celulas hepaticas que permean hacia la circulation sangulnea cuando existe dano en la celula hepatica. Se cree que la ALT es un indicador mas especlfico de la inflamacion hepatica, mientras que la AST puede aparecer elevada en enfermedades de otros organos, como el corazon o el musculo. La ALT y la AST son a menudo usadas para valorar el avance de la hepatitis cronica.
Respecto a la enzima gammaglutamiltranspeptidasa (GGt) (Figura 3C) no observamos efecto respecto al grupo tratado con vehlculo. GGt es una enzima indicadora de obstruction del sistema biliar, ya sea en el hlgado o en los canales mayores de la bilis
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que se encuentran fuera de este organo. La GGt se incrementa en una gran cantidad de trastornos que afectan el drenaje de la bilis, como cuando existe una enfermedad hepatica causada por el alcohol o las drogas, que ocasiona un bloqueo del flujo de la bilis en los canales mas pequenos dentro del hlgado.
OLHHA mejora el perfil de transaminasas hepaticas en plasma con una calda de ALT y AST.
Ejemplo 4. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre el nivel de citoquinas pro-inflamatorias en ratas obesas.
Los niveles circulantes de IL-6 y TNF-a se midieron mediante ELISAs utilizando kits comerciales (Abcam).
La administration de 5 mg/kg (i.p.) de OLHHA durante 15 dlas indujo una calda de citoquinas pro-inflamatorias (Figura 4), concretamente sobre TNF alfa aunque no llego a alcanzar un grado de significatividad. No obstante no se detecto cambios sobre los niveles plasmaticos de IL6. Numerosas patologlas, incluida la obesidad y trastornos relacionados como la esteatosis hepaticas se caracterizan por presentar un perfil pro- inflamatorio a traves de citoquinas y celulas inmunitarias.
OLHHA mejora el perfil pro-inflamatorio de animales obesos con una reduction de TNFa en plasma.
Ejemplo 5. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre el nivel de protelnas plasmaticas relacionadas con la funcion renal en ratas obesas.
Para la determination de creatinina y urea en suero se utilizaron kits comerciales y se analizaron en un analizador de bioqulmica automatico Hitachi 737.
La administracion de 5 mg/kg (i.p.) de OLHHA durante 15 dlas no afecto a los niveles de creatinina (Figura 5A) pero provoco una importante disminucion en los niveles de urea (***p<0.001) respecto a los animales tratados con vehlculo (Figura 5B). Esta disminucion en la concentracion de urea se relaciona con una normalizacion de la actividad hepatica y del catabolismo de protelnas.
La creatinina y la urea son dos sustancias presentes en la sangre que suelen ser determinadas cuando se pretende hacer una evaluation de la funcion renal.
Medir la creatinina es una prueba simple y es el indicador mas comun de la funcion renal, de su capacidad de filtracion. En cuanto a la urea, es el resultado final del
metabolismo de las protelnas y se forma en el hlgado a partir de la destruction de las protelnas.
OLHHA mejora la funcion renal a traves de una reduction de los niveles plasmaticos incrementados de urea.
5 Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre la expresion de genes en el hlgado de ratas Zucker.
Para el aislamiento del ARN total del hlgado, las muestras se homogeneizaron en Trizol y posteriormente se purificaron utilizando el RNeasy Minelute Cleanup Kit de Qiagen (elimina selectivamente la mayorla de las moleculas menores a 200 10 nucleotidos), que tambien incluyo un tratamiento con ADNasa. La concentration total de ARNm se cuantifico utilizando un espectrofotometro. En todos los casos, la ratio A260/280 estaba entre 1.8 y 2. La slntesis del ADN complementario se llevo a cabo por transcription reversa utilizando el kit Transcriptor Reverse Transcriptase (Transcriptor RT, Roche Diagnostic). Para la PCR a tiempo real (RT-qPCR) se utilizo 15 un ABI PRISM® 7300 Real-Time PCR System (Applied Biosystems) y sondas TaqMan. La amplification de un solo producto se confirmo mediante el analisis de las curvas de Melting. Los valores de cada muestra fueron normalizados respecto al gen constitutivo beta-actina. La cuantificacion relativa fue calculada mediante el metodo AACt y normalizada al grupo control. Las sondas Taqman fueron obtenidas de la base 20 de datos del genoma de la rata de Applied Biosystems
(
http://bioinfo.appliedbiosystems. com/genome-database/gene-expression.html):
Gen
ID N° GenBank Longitud amplicon
Beta-actina
Rn00667869_m1 NM_031144.2 91
FAS
Rn01463550_m1 NM_017332.1 148
HMG-CoAR
Rn00565598_m1 NM_013134.2 71
ACOX
Rn01460628_m1 NM_017340.2 63
INSIG2
Rn00710111_m1 NM_178091.4 89
NAPE-PLD
Rn01786262_m1 NM_199381.1 71
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Ejemplo 6. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre la expresion genica de enzimas implicadas en el metabolismo de llpidos en el higado de ratas Zucker.
La expresion del ARNm de las enzimas implicadas en las rutas para la lipogenesis (FAS y de la HMG-CoAR) o la oxidacion de acidos grasos (ACOX) se analizaron por RT-qPCR en el higado de ratas Zucker tratadas cronicamente con OLHHA (Figura 6). Los niveles de expresion genica de estas enzimas mostraron cambios significativos como resultado del tratamiento. De hecho, OLHHA produjo una disminucion significativa de las enzimas implicadas en la bioslntesis de acidos grasos (Figura 6A) y en la bioslntesis de colesterol (Figura 6B). Por el contrario, el compuesto indujo un aumento significativo de la ACOX (Figura 6C), la enzima implicada en p-oxidacion. Los resultados estan expresados como medias ± SEM (n = 8 animales por grupo). Los datos se analizaron por ANOVA de dos vlas (genotipo y el tratamiento) y analisis post- hoc de Bonferroni. *p<0.05 y ***p<0.001 denotan diferencias significativas en comparacion con el grupo tratado con vehlculo correspondiente. ##p<0.01 y ###p<0.001 denotan diferencias significativas en comparacion con el grupo delgado tratado con el vehlculo.
Ejemplo 7. Efectos del tratamiento cronico con OLHHA sobre la expresion genica de INSIG2 y NAPE-PLD en el higado de ratas Zucker.
La expresion del ARNm del factor regulador INSIG2 y de la enzima implicada en la bioslntesis de la anandamida, la NAPE-PLD, se analizaron por RT-qPCR en el higado de ratas Zucker tratados cronicamente con OLHHA (figura 7). La expresion de INSIG2, un factor regulador de la bioslntesis de colesterol, se incremento significativamente por OLHHA (Figura 7A), mientras que la expresion del gen de la NAPE-PLD, un factor pro- lipogenico relacionada con el sistema endocannabinoide, se redujo significativamente despues del tratamiento OLHHA (Figura 7B). Los resultados se expresan como medias ± SEM (n = 8 animales por grupo). Los datos se analizaron por ANOVA de dos vlas (genotipo y el tratamiento) y analisis post-hoc de Bonferroni. *p<0.05, **p<0.01 y ***p<0.001 denotan diferencias significativas en comparacion con el grupo tratado con vehlculo correspondiente. ###p<0.001 denota diferencias significativas en comparacion con el grupo delgado tratado con vehlculo.
Ejemplo 8.Cardiotoxicidad del OLHHA.
El ensayo de canal de hERG se utilizo para identificar si OLHHA puede tener potencial para causar cardiotoxicidad (Figura 8). Para caracterizar mejor el comportamiento del canal de potasio hERG en presencia del compuesto se utilizo un ensayo funcional
5
10
15
20
25
30
35
basado en la utilization de una sonda fluorescente (FluxORTM, Invitrogen) que emite fluorescencia tras su union a iones talio (Beacham et al. 2010). El FluxORTM esta protegido por grupos AM que impiden la fluorescencia fuera de la celula. Cuando entra en la celula, las esterasas del citosol eliminan los grupos AM, y el FluxORTM pasara a su forma activa en la que es capaz de unir el talio, que pasa al citoplasma a traves del canal hERG, resultando en la emision de fluorescencia. Las celulas HEK293 expresando el canal hERG se sembraron en placas negras de 96 pocillos tratadas con poli-D-lisina y se dejaron incubando durante 24 h. Despues de este tiempo, las placas fueron lavadas con tampon de ensayo (NaCl 165 mM, KCl 4.5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1mM, Hepes 10 mM y glucosa 10 mM, pH 7.4). A continuation se anadieron 20 pl de FluxORTM disuelto en tampon de ensayo. El fluorocromo se dejo incubando con las celulas durante 1 h a temperatura ambiente. A continuacion se lavaron las placas con 50pl de tampon de ensayo y se anadio el compuesto OLHHA a una dilution 1:200 (2 pl de OLHHA / 400pl de tampon de ensayo) utilizando una estacion EP3. De la mezcla, 20 pl fueron pipeteados a 3 placas de celulas, siendo ensayado por triplicado en curvas de 12 puntos (diluciones 1:2) a una concentration maxima de 150 pM. Las placas fueron incubadas con OLHHA 30 minutos y a continuation se leyeron en un FLIPRTETRA, el cual anadio 5 pl de tampon de estlmulo (Tl2SO4 + K2SO4), y realizo la lectura de la fluorescencia durante 120 s, permitiendo analizar la cinetica del canal.
En los estudios con celulas HEK-293 que expresan hERG, OLHHA no mostro ninguna actividad, encontrandose una IC50 superior a 150 pM en comparacion con los inhibidores estandar de control (valores de IC50 para la amiodarona, 1.7 M; bepridil, 2.2 M; haloperidol, 1.9pM; terfenadina, 1.0pM). Por lo tanto, OLHHA es un medicamento con actividad inhibidora de hERG y se puede considerar un farmaco seguro desprovisto de cardiotoxicidad.
OLHHA no presenta efectos cardiotoxicos.
Ejemplo 9. Farmacocinetica del OLHHA.
Los citocromos P450 (CYP) son una familia de enzimas que juegan un papel importante en el metabolismo de farmacos. La evaluation del potencial de un compuesto para inhibir una enzima especlfica del CYP es importante a la hora de conocer la co-administration de compuestos, que puede dar lugar a que uno o ambos inhiban el metabolismo del otro. Esto puede afectar los niveles de plasma in vivo y potencialmente dar lugar a reacciones adversas o toxicidad. Los datos de inhibition de citocromo P450 in vitro son utiles en el diseno de estrategias para investigar estudios cllnicos de interaction farmaco-farmaco (drug-drug interaction).
Para la preparation del OLHHA, este fue guardado en condiciones optimas (a 4°C, protegido de la luz) hasta su utilization. OLHHA en estado solido (polvo) se disolvio en DMSO a 30 mM. y fue diluido de modo seriado con un factor de dilution de 2 para la obtencion de 8 concentraciones. Se sabe que los CYPs son inhibidos por una variedad 5 de solventes organicos y los efectos de esta inhibition pueden variar segun el tipo y concentration del solvente. Por ello, cuando DMSO se utiliza como solvente la concentration recomendada es 0.35% o menos. Sin embargo, el acetonitrilo es tolerado por la mayorla de CYPs humanos. Teniendo en cuenta esto, las diluciones seriadas de compuesto DMSO se diluyeron con acetonitrilo. De este modo el 10 contenido organico final y dosis maxima en el ensayo quedaron establecidos en 0.35% DMSO, 0.65% acetonitrilo y 105 pM respectivamente. OLHHA fue testado por triplicado. La interferencia fluorescente (Quenching) fue determinada con cada dilution de OLHHA. Las incubaciones se realizaron en el intervalo de tiempo lineal y la concentration de sustrato se acerco a la constante de Michaelis-Menten Km
15 OLHHA no mostro fluorescencia o interferencias en quenching. OLHHA exhibio valores de IC50 mucho mas altos que los inhibidores de control de las isoenzimas CYP (CYP3A4, CYP2C9 y CYP2D6).
Los resultados se muestran a continuation:
Tabla 1. Ensayo fluorometrico de inhibicion del citocromo P450 usando como inhibidor control el 20 Cetoconazol.
Compuesto
CYP3A4 Lower Upper
IC50 (pM) 95% CL 95% CL
OLHHA
14,8 12,8 17,2
Cetoconazol
0,05 0,04 0,07
CL: nivel de confianza
Tabla 2. Ensayo fluorometrico de inhibicion del citocromo P450 usando como inhibidor control el Sulfafenazol.
Compuesto
CYP2C9 Lower Upper
IC50 (pM) 95% CL 95% CL
OLHHA
6,8 5,9 7,8
Sulfafenazol
0,2 0,2 0,3
CL: nivel de confianza
Tabla 3. Ensayo fluorometrico de inhibicion del citocromo P450 usando como inhibidor control la Quinidina.
Compuesto
CYP2D6 Lower Upper
IC50 (pM) 95% CL 95% CL
OLHHA
23,3 21,4 25,3
Quinidina
0,02 0,01 0,02
CL: nivel de confianza
Inhibidores fuertes IC50<1pM 5 Inhibidores moderados IpM <IC50<10pM Inhibidores debiles IC50>10pM
Tabla 4. Grado de inhibicion del OLHHA.
CYP3A4 CYP2C9 CYP2D6
Compuesto
Categorla Inhibidor Categorla Categorla
Inhibidor Inhibidor
OLHHA
Debil Moderado Debil
10 OLHHA por lo tanto puede ser considerado como un inhibidor de CYP moderado/debil, indicando un buen perfil farmacocinetico de no interaction con otros farmacos y efectos adversos.

Claims (27)

  1. 5
    10
    15
    REIVINDICACIONES
    1. Uso del compuesto de formula general (I):
    X
    imagen1
    OR1
    OR2
    (I)
    donde
    X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H, halogeno y metilo;
    n es un numero entero desde 1 a 4;
    R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y alquilo C1-C6 o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos atomos de oxlgeno, formando un nuevo ciclo;
    R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y alquenilo C1-C4;
    R4 se selecciona entre H, halogeno y alquilo C1-C4;
    R5 es un compuesto de formula general (II):
    O
    Re
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    donde en el compuesto de formula general (II):
    - R6 se selecciona entre H y alquilo Ci-C4; y
    - R7 se selecciona entre alquilo C8-C30 y alquenilo C8-C30 o cualquiera de sus sales, esteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones,
    en la elaboracion de un medicamento para la prevencion, alivio y/o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condicion patologica causada por hlgado graso.
  2. 2. El uso del compuesto segun la reivindicacion 1, donde la enfermedad causada por hlgado graso es la esteatohepatitis.
  3. 3. El uso del compuesto segun la reivindicacion 1, en la elaboracion de un medicamento para la prevencion, alivio y/o tratamiento de una enfermedad causada por higado graso no alcoholico (NAFLD).
  4. 4. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD) es la esteatohepatitis no alcoholica (NASH).
  5. 5. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y CH3.
  6. 6. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde n es 1.
  7. 7. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y metilo o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos atomos de oxlgeno formando un nuevo ciclo.
  8. 8. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde R3 se selecciona entre H y alquilo C1-C3.
  9. 9. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde R3 es H.
  10. 10. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde R4 se selecciona entre H y CH3.
  11. 11. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde R4 es CH3.
    10
  12. 12. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde R5 es un compuesto de formula (II):
    O
    R7 N
    Re
    (II)
    5
    donde R6 se selecciona entre H y CH3 y R7 es un grupo alquenilo C15-C25.
  13. 13. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde R7 tiene un numero de insaturaciones entre 1 y 6.
    15
  14. 14. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde R7 tiene mas preferiblemente un numero de insaturaciones entre 1 y 4.
  15. 15. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el 20 compuesto se selecciona de entre cualquiera de los compuestos seleccionados
    de la lista que consiste en:
    imagen2
    imagen3
    OH
    O
    imagen4
    CH3
    imagen5
    imagen6
    Formula (IV)
    imagen7
    O
    imagen8
    CH3
    imagen9
    OH
    Formula (V)
    imagen10
    Formula (VI)
    CH3
    imagen11
    N
    imagen12
    OH
    O
    imagen13
    CH3
    imagen14
    CH3
    imagen15
    imagen16
    OH
    imagen17
    Formula (VIII)
    imagen18
    OH
    OH
    Formula (IX)
    imagen19
    imagen20
    OH
    imagen21
    CH2CH3
    imagen22
    och2ch2ch
    3
    Formula (X)
    imagen23
    imagen24
    O
    CH3
    imagen25
    imagen26
    Formula (XII)
    imagen27
    OH
    OH
    imagen28
    imagen29
    imagen30
    OH
    O
    CH3
    imagen31
    OCH
    3
    Formula (XIV)
    imagen32
    O
    O
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    o cualquiera de sus sales, esteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables.
  16. 16. El uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde el compuesto es la W-(1-(3,4-dihidroxifenil)propan-2-il)oleamida (OLHHA),
    imagen33
    Formula (III)
    o cualquiera de sus sales, esteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables.
  17. 17. El uso de una composition farmaceutica que comprende al menos uno de los compuestos de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o cualquiera de sus sales, esteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboration de un medicamento para la prevention, alivio y/o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condition patologica causada por hlgado graso.
  18. 18. El uso de una composicion segun la reivindicacion 17, donde la enfermedad causada por hlgado graso es la esteatohepatitis.
  19. 19. El uso de una composicion que comprende al menos uno de los compuestos de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o cualquiera de sus sales, esteres, tautomeros, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboracion de un medicamento para la prevencion, alivio y/o tratamiento de una enfermedad o condicion patologica causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD).
  20. 20. El uso de una composicion segun la reivindicacion 19, donde la enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD) es la esteatohepatitis no alcoholica (NASH).
    5
    10
    15
    20
    25
  21. 21. El uso de una composition farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 17-20, donde la composition ademas comprende otro principio activo.
  22. 22. El uso de una composition farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 17-20, donde la composition ademas comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
  23. 23. Una composition alimentaria, nutraceutica o del tipo alimento medico (del ingles “medical food’) que comprende al menos uno de los compuestos de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
  24. 24. El uso de la composition alimentaria segun la revindication anterior, para la prevention, alivio y/o tratamiento del hlgado graso o de una enfermedad o condition patologica causada por hlgado graso.
  25. 25. El uso de la composition alimentaria segun la revindication 24, donde la enfermedad causada por hlgado graso es la esteatohepatitis.
  26. 26. El uso de la composition alimentaria segun cualquiera de las reivindicaciones 23-24, para la prevention, alivio y/o tratamiento una enfermedad o condition patologica causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD).
  27. 27. El uso de la composition alimentaria segun la revindication 26, donde la enfermedad causada por hlgado graso no alcoholico (NAFLD) es la esteatohepatitis no alcoholica (NASH).
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