ES2575882T3 - Nanopartículas de dióxido de titanio antimicrobianas funcionalizadas con iones de plata catiónicos - Google Patents

Nanopartículas de dióxido de titanio antimicrobianas funcionalizadas con iones de plata catiónicos Download PDF

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ES2575882T3 ES13802433.6T ES13802433T ES2575882T3 ES 2575882 T3 ES2575882 T3 ES 2575882T3 ES 13802433 T ES13802433 T ES 13802433T ES 2575882 T3 ES2575882 T3 ES 2575882T3
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Carlo Alberto Bignozzi
Valeria Dissette
Giuliana DI LALLO
Massimo Ferrari
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Abstract

Un derivado de fórmula (I): TiO2-[L]-Ag+ (I) en la que: -[L]- es un ligando de mercaptoalquilsilano bivalente de fórmula general: -[Si-R-S]-, en la que R es un grupo alquilo C1-C4 bivalente lineal o ramificado, opcionalmente sustituido; TiO2 representa una partícula de dióxido de titanio enlazada al átomo de sílice del ligando -[L]-; Ag+ representa iones de plata coordinados al átomo de azufre del ligando bivalente -[L]-.

Description

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DESCRIPCION
Nanopardculas de dioxido de titanio antimicrobianas funcionalizadas con iones de plata cationicos
La presente invencion se refiere en terminos generales a derivados de dioxido de titanio, funcionalizados con cationes de plata por un ligando de mercaptoalquilsilano bifuncional. Los presentes derivados son particularmente utiles, por ejemplo, como agente antimicrobiano, antiseptico y/o antivmco.
Antecedentes de la tecnica
La actividad antibacteriana de los iones de plata Ag+ se conoce bien en la tecnica desde hace mucho tiempo. Hasta este punto, tambien se conocen composiciones farmaceuticas o medicamentos a base de iones de plata, por ejemplo, sulfadiazina de plata, usados, por ejemplo, para prevenir infecciones en casos de quemaduras graves, o, en general, como agentes antibacterianos. Los estudios anteriores (vease, por ejemplo, Carr, H. S., Wlodkowski, T.J. y Rosenkranz, H. S., 1973, "Antimicrobial agents and chemotherapy", vol. 4, pag. 585) han demostrado que la actividad antibacteriana de los iones Ag+ es directamente proporcional a su concentracion.
Por otro lado, tambien se sabe que las sales de plata y plata elemental generalmente demuestran sustancialmente menor eficacia contra los microbios. En el pasado, las soluciones de sal de plata, tal como nitrato de plata, se usaron para lavar la herida. Este tipo de administracion, a menudo requiere grandes cantidades de sustancia, con el fin de lograr un destacable efecto antibacteriano. Se aplican formulaciones a base de Ag+ en preparaciones farmaceuticas, especialmente para su uso topico. Sin embargo, la mayona de las formulaciones a base de sales de plata, por ejemplo, sulfadiazina de plata o nitrato de plata, adolecen de inestabilidad fotoqmmica.
Las nanopartfculas de plata coloidal tambien han sido un foco de interes creciente, y se anuncian como un excelente candidato para fines terapeuticos. Tambien dichas preparaciones coloidales son, sin embargo, fotoqmmicamente inestables, hasta el punto de que incluso una breve exposicion a la luz visible puede provocar la fotorreduccion de Ag+ a Ag° con el consiguiente fracaso de la accion antimicrobiana. La asociacion de cationes de plata a nanopartfculas de dioxido de titanio o silicio se describe previamente como se notifica, por ejemplo, en el documento WO2007/122651. En esta publicacion se describe la estabilizacion de cationes de plata sobre una superficie de oxido de metal, por el uso de un ligando bifuncional. Los ligandos descritos proporcionaron, de hecho, una union al oxido de metal evitando al mismo tiempo la fotorreduccion de los cationes de plata a plata atomica, con un porcentaje de iones de plata unidos de aproximadamente un 0,2 % p/p. Dichos derivados se prepararon con rutas sinteticas que pueden llevar tiempos de reaccion prolongados, y los productos finales a base de partfculas de TiO2 se pueden asociar, a veces, a un olor peculiar.
Por lo tanto, parece que todavfa existe la necesidad de encontrar derivados de TiO2 antimicrobianos, funcionalizados con un alto contenido de iones de plata y que se puedan obtener de forma rapida y economica, de una manera fiable y eficiente.
El solicitante ha descubierto sorprendentemente que cuando se usa un ligando de mercaptoalquilsilano espedfico es posible obtener una serie de derivados de TiO2 de formula (I), dotados de alta actividad antimicrobiana, antiseptica y/o antivmca, superando asf los inconvenientes del estado de la tecnica.
Sumario de la invencion
En un primer aspecto, la invencion se refiere a un derivado de TO2 funcionalizado de formula (I): TiO2-[L]-Ag+ (I)
en la que:
-[L]- es un ligando de mercaptoalquilsilano bivalente de formula general: -[Si-R-S]-, en la que R es un grupo alquilo C1-C4 bivalente lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;
TO2 representa una pardcula de dioxido de titanio enlazada al atomo de sflice del ligando -[L]-;
Ag+ representa iones de plata enlazados al atomo de azufre del ligando bivalente -[L]-.
En un aspecto adicional, la invencion tambien se refiere a un procedimiento para la preparacion de los derivados identificados anteriores de formula (I), por reaccion de dioxido de titanio con un derivado de trialquiloximercaptoalquilsilano de formula (II), en presencia de una sal de plata (III):
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TiO2 + HS-R-Si (OR') 3 + Ag+Y- ^ TiO2-[Si-R-S]-Ag+
(II) (III) (I)
en la que:
R es como se define anteriormente;
R' se selecciona independientemente de grupo alquilo C1-C4 monovalente lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;
Y- es un contraion anionico, preferentemente seleccionado de: perclorato (CO4-), acetato (CH3COO-) y nitrato (NO3-).
En otro aspecto, la invencion se refiere a un derivado de formula general (I), para su uso como un medicamento, en particular como agente antibacteriano, antimicotico, antivmco y/o esporicida.
En otro aspecto, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los derivados indicados anteriormente de formula (I), en mezcla con al menos un excipiente o vehmulo fisiologicamente aceptable, y opcionalmente, con otro ingrediente activo. En particular, dicha composicion puede estar en forma de una crema, un gel o un polvo. Esta composicion es adecuada para la via de administracion topica, destinada principalmente para el uso como agente antibacteriano, antimicotico y antivmco.
Por ultimo, la descripcion tambien describe un procedimiento para el tratamiento de un mairnfero, incluyendo el hombre, que comprende la administracion topica de una cantidad eficaz de un derivado de formula (I), o de una composicion farmaceutica del mismo.
Descripcion de los dibujos
La figura 1 es una capsula de Petri que muestra la inhibicion de colonias microbianas circundantes del derivado preferente de la invencion de formula TiO2-MPS-Ag+, en la que:
A) TiO2-MPS-Ag+ en polvo con un contenido de Ag+ de un 0,58 %.
B) TiO2-MPS-Ag+ en polvo con un contenido de Ag+ de un 2,30 %.
La figura 1C es una capsula de Petri que muestra TO2 en polvo de control.
Descripcion detallada
El termino "grupo alquilo C1-C4 bivalente lineal o ramificado" significa un resto alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, opcionalmente sustituidos, que esta enlazado a ambos extremos laterales al resto de la molecula. Los ejemplos de dicho grupo bivalente son: metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2- ).
Igualmente, "grupo alquilo C1-C4 monovalente lineal o ramificado", significa un resto alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, opcionalmente sustituidos, unido al resto de la molecula por un extremo, tal como, por ejemplo: metilo (-CH3), etilo (-CH2CH3), propilo (-CH2CH2CH3) y similares.
Como se indica anteriormente, la invencion trata de partfculas de dioxido de titanio, funcionalizadas por ion de plata, a traves de un ligando de mercaptoalquilsilano divalente. Los presentes derivados se caracterizan, de hecho, por tener dicho ligando divalente -[L]- de formula general: -[Si-R-S]-, que puede conectar las partfculas de dioxido de titanio (TO2) a iones de plata (Ag+), formando asf los derivados (I) de la invencion. La estructura qmmica del ligando, de hecho, permite la union al oxido de titanio en un extremo (por medio del atomo de Si), asf como la coordinacion con los iones de plata en el otro lado, por medio del atomo de azufre del grupo mercapto (-SH). En particular, el atomo de sflice esta enlazado al atomo de titanio de la partfcula de TO2 por medio de puentes con atomos de oxfgeno; mientras que el atomo de azufre del resto -SH esta conectado a iones de Ag+, tfpicamente por medio de enlaces de coordinacion.
Por ello, las partmulas de TO2 se pueden funcionalizar con una alta cantidad de iones de plata, como se describe a continuacion en detalle, de una manera estable y fiable, formando asf los presentes derivados de formula (I), dotados con la accion farmaceutica deseada.
Preferentemente, en los derivados (I), el grupo R es un metileno o, mas preferentemente, un residuo de propileno, por lo que el ligando -[L]- tiene asf las formulas preferentes: -Si-CH2-S- o -SECH2CH2CH3-S-, siendo esta ultima
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incluso mas preferente. De ello se desprende que un derivado preferente de la invencion es el compuesto (I) de formula: Ti-Si-CH2CH2CH3-S-Ag+, en el presente documento tambien se indica como TiO2-MPS-Ag+.
En lo que respecta a las partfculas de dioxido de titanio anionicas, se ha de senalar que TiO2 puede existir en diferentes formas alotropicas: anatasa, rutilo y brookita, todas ellas disponibles comercialmente, y adecuadas para la presente invencion. No obstante, la superficie de oxido se caracteriza por la presencia de grupos Ti-OH que pueden reaccionar adecuadamente con el derivado de trialquiloximercaptoalquilsilano seleccionado, enlazando asf el atomo de Si por medio de puentes con oxfgeno, y dando los derivados de la invencion.
En una forma preferente, los derivados (I) tienen un tamano de partfcula de TiO2 comprendido desde 100 nm a 600 nm, mas preferentemente comprendido desde 300 a 500 nm.
Ventajosamente, los derivados de la invencion tambien se caracterizan por tener un alto porcentaje de iones de Ag+, incluso hasta un 3 % p/p, mas preferentemente comprendido desde un 0,5 a un 3 % p/p, en el que el % p/p representa la cantidad de Ag+ sobre el peso total. De hecho, el solicitante ha descubierto que mediante la variacion de la cantidad de derivados de mercaptotrimetoxialquilsilano y sal de plata de eleccion es posible obtener el derivado (I) con la cantidad deseada de iones de plata. Esto significa que los presentes derivados se pueden usar facilmente como agente antimicrobiano, antiseptico y/o antivmco, incluso a una dosis baja, mostrando no obstante una accion farmaceutica destacable.
De hecho, los derivados (I) presentan una alta cobertura superficial del ligando -[L]- sobre la superficie de oxido de metal, lo que permite incrementar la cantidad de iones de plata unidos, hasta un 1 % p/p e incluso mas. Incluso adicionalmente, debido a la rapida reaccion de union del ligando de mercaptoalquilsilano -[L]- a la superficie de oxido de titanio, es posible preparar los derivados de la invencion en bajos tiempos de reaccion, tal como en un intervalo de 20-30 minutos, como se describe en el presente documento a continuacion en detalle. De ello se desprende que la presente invencion tambien aborda el problema de como encontrar un agente antibacteriano eficaz que tenga un alto contenido de iones de plata, que se pueda preparar de una manera fiable, economica y rapida. En este sentido, vale la pena senalar que el solicitante ha realizado experimentos similares considerando tambien las partfculas de SiO2, en lugar del TO2 de la invencion. Los resultados mostraron que, en las mismas condiciones experimentales, el uso del dioxido de sflice no permitio la preparacion de los derivados de sflice funcionalizados de plata correspondientes, de formula hipotetica SiO2-[L]-Ag+. De hecho, mientras que el TO2 funcionalizado los derivados (I) de la invencion se pueden obtener en un marco de tiempo muy pequeno, tambien dotados de una alta actividad antimicrobiana (como se muestra en la parte experimental), el uso de SiO2 en lugar de TO2, por el contrario, no dio lugar a ninguna formacion sustancial de los derivados de sflice correspondientes. Incluso adicionalmente, el solicitante ha descubierto que el uso de SiO2 condujo a la formacion de un precipitado no definido, solamente despues de mas de 30 horas. Lo mas importante, dicho precipitado indefinido no mostro ninguna actividad antimicrobiana destacable.
Convenientemente, los derivados (I) se pueden preparar, por ejemplo, mediante la adquisicion de los componentes (dioxido de titanio, el ligando seleccionado y la sal de plata), y siguiendo el procedimiento sintetico como se notifica a continuacion y se describe en detalle.
En este sentido, y de acuerdo con un aspecto adicional, la invencion trata de un procedimiento para la preparacion de los presentes derivados de formula (I), por reaccion de dioxido de titanio con un derivado de trialquiloximercaptoalquilsilano de formula (II), en presencia de una sal de plata (III), como se ilustra generalmente en el siguiente esquema de reaccion:
TiO2 + HS-R-Si (OR') 3 + Ag+Y- ^ TiO2-[Si-R-S]-Ag+
(II) (III) (I)
en la que:
R es como se define anteriormente;
R' se selecciona independientemente de grupo alquilo C1-C4 monovalente lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;
Y- es un contraion anionico, preferentemente seleccionado de: perclorato (CO4"), acetato (CH3COO') y nitrato (NO3).
El procedimiento se puede llevar a cabo convenientemente a temperatura ambiente (por ejemplo, comprendido desde aproximadamente 15 °C a aproximadamente 40 °C), preferentemente en un disolvente organico polar, incluso mas preferentemente, en acetona. La reaccion se puede monitorizar usando la tecnica y los procedimientos conocidos en la qrnmica sintetica, tales como espectroscopia atomica y similares.
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La sal de plata se selecciona generalmente entre las sales que son solubles en disolventes organicos polares. De acuerdo con un modo de realizacion de la invencion, la sal de plata (III) se selecciona preferentemente de: percloruro de plata (AgClO4, n.° CAS 7783-93-9) y nitrato de plata (AgNO3, n.° CAS 7761-88-8).
En lo que respecta al derivado de trialquiloximercaptoalquilsilano de formula (II), este es preferentemente un derivado de formula (II) en la que R se selecciona de: metileno (-CH2-) y propileno (-CH2CH2CH2-).
Es especialmente preferente el compuesto de formula (II) en la que R es un residuo de propileno (-CH2CH2CH2-) y R' es metilo (-CH3), es decir, el compuesto 3-mercaptopropiltrimetoxisilano de formula:
imagen1
Son igualmente preferentes los compuestos de formula (II) seleccionados de: mercaptometilmetildietoxisilano, 3-mercaptopropilmetildimetoxisilano y 3-mercaptopropiltrietoxisilano.
Practicamente, el presente procedimiento para la preparacion de los derivados antimicrobianos de formula (I), se puede llevar a cabo suspendiendo el TiO2 en el disolvente polar seleccionado, preferentemente acetona, y despues anadiendo al mismo el derivado de trialquiloximercaptoalquilsilano seleccionado (II) seguido de la adicion de la sal de plata apropiada (III). De forma alternativa, el procedimiento de la invencion se puede llevar a cabo mediante la adicion a una suspension de TO2 del aducto de ligando-plata [L-Ag+], preformandose haciendo reaccionar el precursor de ligando (II) y la sal de plata (III) disueltos en un alcohol inferior (previsto como un alcohol que tiene de 1 a 4 atomos de carbono), preferentemente metanol.
Como se representa en la parte experimental en el presente documento a continuacion (vease, por ejemplo, los ejemplos 1 y 2), ambas rutas sinteticas indicadas anteriormente permiten la preparacion de los presentes derivados (I) con altos rendimientos, y con una metodologfa rapida y economica, permitiendo asf la realizacion del presente procedimiento, incluso a escala industrial.
Como se notifica hasta ahora, los presentes derivados (I) se pueden usar como un medicamento, preferentemente como un agente antivmco, antimicotico o, incluso mas preferentemente, como antibacteriano.
Los presentes derivados son preferentemente para el uso en el tratamiento de: irritaciones cutaneas, inflamaciones, rozaduras, excoriaciones y/o quemaduras. Aun en un modo de realizacion preferente, los derivados de la invencion se usan en el tratamiento de enfermedades seleccionadas de: acne, herpes, escaras de decubito y ulceras cutaneas, preferentemente ulceras de decubito.
A este respecto, de hecho, cuando los derivados se usan como un dispositivo medico, se pueden aplicar al sitio de interes para formar una pelfcula eficaz o una barrera, contra los microbios externos, evitando sustancialmente cualquier infeccion en la piel afectada. Los derivados tambien son adecuados para el uso como un agente cicatrizante cutaneo.
Cuando se emplean los derivados (I) como agente antibacteriano, este se puede usar preferentemente para el tratamiento de enfermedades debidas al menos a uno de los microbios seleccionados de: VHS-1 (virus del herpes simple 1), adenovirus, virus de la poliomielitis, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Salmonella enteritidis D1, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus MR, Staphylococcus aureus MS, Streptococcus pyogenes, Streptococcus salivarius, Streptococcus mitis, Candida albicans, Aspergillus niger.
En el ejemplo 4 de la presente parte experimental, se han llevado a cabo algunas pruebas preliminares por el solicitante frente a una serie de especies microbianas, mediante el uso del derivado de TiO2-MPS-Ag+ preferente. Los resultados confirman claramente la actividad antibacteriana de los derivados de la invencion, como tambien se ilustra en la fig. 1a y la fig. 1b. A partir de las figuras consideradas no solo es evidente la actividad antimicrobiana potencial de los derivados de la invencion, sino tambien el incremento de la actividad dependiendo de la cantidad de cationes de plata. La zona de sombreado gris alrededor del material depositado, de hecho, es mas amplia en la fig. 1b, donde se ha sometido a prueba el derivado (I) con un contenido mas alto de Ag+. En comparacion, la fig. 1C muestra que cuando se usa TO2 en polvo no se ha detectado ninguna actividad.
En otro aspecto, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los derivados indicados anteriormente de formula (I), en mezcla con al menos un excipiente o vehfculo fisiologicamente aceptable, y opcionalmente, con al menos un ingrediente activo. Preferentemente, dicho al menos un ingrediente activo es uno o mas agentes antibacterianos, incluso mas preferentemente seleccionados de:
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imagen4
Cation de clorhexidina
Digluconato de clorhexidina
Acetato de clorhexidina
Cation de clorhidrato de polihexametilenbiguanida (n.° CAS 32289-58-0)
Cation de didecildimetilamonio
Formula qmmica 2
Nombre qmmico
Los vehnculos y/o excipientes fisiologicamente aceptables de las presentes composiciones farmaceuticas se pueden seleccionar entre los usados comunmente en la tecnica. Como ejemplos generales, cuando la composicion esta en 5 forma de una crema, dichos excipientes se pueden seleccionar adecuadamente de: vaselina, vaselina lfquida, alcohol esteanlico, estearato de polietilenglicol y similares. De forma similar, si la composicion esta en forma de un gel, los derivados de la invencion se pueden mezclar con, por ejemplo, glicerina, amidopropilenglicol, silicato de magnesio o aluminio y similares.
10 De ello se desprende que los presentes derivados tambien se pueden anadir a un ingrediente activo conocido, por ejemplo, que se haya notificado que promueve la cicatrizacion mediante el incremento del contenido de colageno y
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tejido de granulacion, tal como famotidina o nizadina (para una referencia general, vease, por ejemplo K.S. Rao et al. Indian J. Med. Res. 125, Feb 2007, 149-154).
Debido tambien a esta peculiaridad de los presentes derivados de formula (I), es posible obtener productos de tratamiento topico que tengan propiedades antivmcas, antibacterianas y antimicoticas, junto con otras propiedades curativas, basicamente dependiendo del perfil farmaceutico del farmaco o composicion a los que se anaden.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, los derivados anionicos (I) tambien son utiles como aditivos para composiciones farmaceuticas, permitiendo asf, por ejemplo, la preparacion de productos de tratamiento topico muy eficaces, que tengan propiedades farmaceuticas multiples o potenciadas. Por otra parte, en la preparacion de una composicion farmaceutica de la invencion, no se requiere ninguna precaucion particular en comparacion con los procedimientos utilizados comunmente para la preparacion de productos de tratamiento topico. Por lo tanto, proporcionando la fase de adicion para anadir los presentes derivados de formula (I), se pueden usar procedimientos conocidos para la produccion de productos de tratamiento topico para preparar productos de tratamiento topico que tengan propiedades antibacterianas, antimicoticas, viricidas y/o esporicidas, que comprendan los presentes derivados (I).
Las presentes composiciones para su uso como medicamento son preferentemente para el uso como producto de tratamiento topico, incluso mas preferentemente en forma de crema, polvo, gel en pulverizacion, gel o espuma. Aun mas preferentemente, las composiciones de la invencion se pueden usar para el tratamiento de: acne, herpes simple, heridas, ulceras de decubito, irritaciones cutaneas, inflamaciones, rozaduras, excoriaciones y/o quemaduras.
Por ultimo, la presente invencion tambien se refiere un procedimiento para el tratamiento de un mairnfero, incluyendo el hombre, que comprende la administracion topica de una cantidad eficaz de un derivado de la formula (I) que se indica anteriormente, o una composicion farmaceutica del mismo.
Como se describe anteriormente en detalle, la presente invencion proporciona partfculas de titanio donde los iones de plata estan unidos covalentemente a la superficie de las partfculas, por medio de puentes con atomos de oxfgeno, a traves del ligando de acoplamiento -[L]- que tambien puede coordinar una alta cantidad de iones de plata Ag+. Los derivados obtenidos se pueden preparar por medio de un procedimiento sintetico sencillo, rapido y economico, tambien aplicable a escala industrial.
Cabe destacar que los presentes derivados (I) se pueden usar como agente antimicrobiano, antiseptico y/o antivmco, en particular en forma de composiciones farmaceuticas, tales como polvos, cremas, geles o espuma. Dichas composiciones tambien pueden ser formulaciones farmaceuticas, donde la especie activa puede actuar como una barrera, por lo tanto, siendo muy util para la realizacion de dispositivos medicos para su uso topico, por lo que la liberacion de los iones de plata activos en el tejido se debe retener o controlar de alguna manera.
La presente invencion se describira ahora a modo de ejemplos, que estan destinados a ilustrar mejor la invencion.
Parte experimental
Ejemplo 1: Preparacion de TiO2-MPS-Ag (Procedimiento A)
Se suspendio una cantidad de 100 g de TiO2 (Degussa P25) con agitacion en acetona (900 ml) seguido de la adicion de 1,06 g de 3-mercaptopropiltrimetoxisilano a temperatura ambiente. Despues de 10minutos, se anadio AgClO4 (1,14 g) disuelto en acetona (100 ml) y la agitacion continuo durante aproximadamente 10 minutos. Se produce un precipitado, y el producto solido obtenido asf se elimino por filtracion y se seco a 50 °C.
El analisis elemental, por espectroscopia atomica, confirmo la formacion cuantitativa del derivado de TiO2-MPS-Ag+, que tema un contenido de Ag+ de aproximadamente un 0,55 %.
Una concentracion mas alta de iones de plata se puede unir a la superficie de oxido de metal siguiendo el mismo procedimiento, incrementando la cantidad de 3-mercaptopropiltrimetoxisilano y AgClO4 que se usaron en una cantidad estequiometrica.
Ejemplo 2: Preparacion de TiO2-MPS-Ag (Procedimiento B)
Se disolvio AgNO3 (0,93 g) en metanol y se anadio 3-mercaptopropiltrimetoxisilano (1,06 g) con agitacion, para formar instantaneamente el aducto de 3-mercaptopropiltrimetoxisilano-Ag. La solucion que contema el aducto se anadio a una suspension de TO2 (100 g, Degussa P25) en acetona (900 ml). Se mantuvo la agitacion durante aproximadamente 20 minutos, y el solido asf formado se elimino por filtracion y se seco a 50 °C.
El analisis elemental de plata, por espectroscopia atomica, confirmo la formacion cuantitativa del derivado de TO2- MPS-Ag+, con un contenido de Ag+ de aproximadamente el 0,58%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Mediante la variacion de la cantidad de derivados de sal de planta y mercaptotrimetoxialquilsilano, mediante ambos procedimientos A y B, fue posible obtener TiO2 en polvo que contema hasta un 3 % de iones de plata estabilizados en la superficie por el ligando MPS.
Ejemplo comparativo 3:
Los mismos procedimientos del ejemplo 1 y 2 se realizaron usando la misma cantidad molar de SiO2 en lugar de TiO2. En las mismas condiciones experimentales (por ejemplo, tiempo, temperatura, relacion molar de los reactivos) del ejemplo 1 y 2, el procedimiento con SiO2 no condujo a la formacion del precipitado que comprendfa el derivado funcionalizado correspondiente.
Ejemplo 4: Actividad antibacteriana del TiO2-MPS-Ag en polvo.
La actividad antibacteriana del polvo de TiO2-MPS-Ag en polvo preparado de acuerdo con el ejemplo 1 o 2 se sometio a ensayo frente a las siguientes especies microbianas, adquiridas en Diagnostic International Distribution SpA:
Pseudomonas aeruginosa
ATCC 15442
Staphylococcus aureus
ATCC 6538
Escherichia coli
ATCC 10536
Enterococcus hirae
ATCC 10541
Candida albicans
ATCC 10231
Se preparo una mezcla de los diferentes microorganismos con concentraciones en el intervalo de 1,5 x 107 - 5,5 x 107 para cada especie.
Se sembraron 100 pl de la mezcla en una capsula de Petri que contema agar triptona soja.
Las muestras de TiO2-MPS-Ag en polvo que teman respectivamente un contenido de un 0,58 % y un 2,30 % de Ag+ preparado de acuerdo con el ejemplo 1 y 2, y polvos de control sin cationes de plata, se dispusieron dentro de la capsula de Petri que despues se incubaron a 37 °C durante 24 horas.
Despues de este tiempo, la capsula se examino evaluando la proliferacion de colonias y el anillo de inhibicion que rodeaba el polvo antibacteriano.
Como se muestra en la figura 1, se observo que el espesor del anillo de inhibicion que rodeaba al TiO2-MPS-Ag en polvo era mayor cuanto mas alto era el contenido de Ag+ (vease la fig. 1A donde se uso una composicion de Ag+ de un 0,58 %, fig. 1B, donde se uso una composicion de Ag+ de un 2,30 %), mientras que no se observo ningun anillo de inhibicion en la muestra de control de TO2 en polvo (vease la fig. 1C).

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de formula (I):
    TiO2-[L]-Ag+
    (I)
    en la que:
    -[L]- es un ligando de mercaptoalquilsilano bivalente de formula general: -[Si-R-S]-, en la que R es un grupo alquilo C1-C4 bivalente lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;
    TO2 representa una partfcula de dioxido de titanio enlazada al atomo de s^lice del ligando -[L]-;
    Ag+ representa iones de plata coordinados al atomo de azufre del ligando bivalente -[L]-.
  2. 2. El derivado de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por el hecho de que la partfcula de dioxido de titanio tiene un diametro promedio comprendido desde 100 a 600 nm, preferentemente comprendido desde 300 y 500 nm.
  3. 3. El derivado de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que R es -CH2 - o - CH2CH2CH2-.
  4. 4. El derivado de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene una cantidad de iones de plata comprendida desde un 0,5 a un 3 % p/p.
  5. 5. El derivado de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como medicamento.
  6. 6. El derivado de formula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, como agente antibacteriano, antimicotico, antivmco o esporicida.
  7. 7. El derivado de formula (I) para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6, en el tratamiento de irritaciones cutaneas, inflamaciones, rozaduras, excoriaciones y/o quemaduras.
  8. 8. El derivado de formula (I) para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el tratamiento de: acne, herpes, escaras de decubito y ulceras cutaneas, preferentemente ulceras de decubito.
  9. 9. El derivado de formula (I) para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, como agente cicatrizante cutaneo.
  10. 10. El derivado de formula (I), para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, como agente antibacteriano para el tratamiento de enfermedades debidas al menos a uno de los microbios seleccionados de: VHS-1 (virus del herpes simple 1), adenovirus, virus de la poliomielitis, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Salmonella enteritidis D1, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus MR, Staphylococcus aureus MS, Streptococcus pyogenes, Streptococcus salivarius, Streptococcus mitis, Candida albicans, Aspergillus niger.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que comprende el derivado de formula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en mezcla con al menos un excipiente y/o vehuculo fisiologicamente aceptable, y, opcionalmente, con al menos otro ingrediente activo farmaceutico.
  12. 12. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que dicho al menos otro ingrediente activo farmaceutico se selecciona de: Cation de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, acetato de clorhexidina, cation de clorhidrato de polihexametilenbiguanida, cation de didecildimetilamonio.
  13. 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12, en forma de una crema, un gel, una espuma o un polvo.
  14. 14. La composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 13, para su administracion topica.
  15. 15. Un procedimiento para la preparacion de los presentes derivados de formula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, comprendiendo dicho procedimiento la reaccion del dioxido de titanio con un derivado de trialquiloximercaptosilano de formula (II), en presencia de una sal de plata (III):
    TiO2 + HS-R-Si (OR') 3 + Ag+Y- ^ TiO2-[Si-R-S]-Ag+
    (II) (III) (I)
    en la que:
    5 R es como se define en las reivindicaciones 1, 3-4;
    R' se selecciona independientemente de grupo alquilo C1-C4 monovalente lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, preferentemente metilo;
    10 Y- es un contraion anionico, preferentemente seleccionado de: perclorato, acetato y nitrato.
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