ES2576086T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento de la inflamación - Google Patents

Composiciones y métodos para el tratamiento de la inflamación Download PDF

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ES2576086T3 ES10764985.7T ES10764985T ES2576086T3 ES 2576086 T3 ES2576086 T3 ES 2576086T3 ES 10764985 T ES10764985 T ES 10764985T ES 2576086 T3 ES2576086 T3 ES 2576086T3
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Abstract

Un compuesto de formula I,**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo o sililo; E es isopropoxi; Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo; R5 se selecciona de i-iv como sigue: i) CH2CH(R6)CH2, donde R6 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, fluor, hidroxilo o alcoxi; ii) CH2C(R6R7)CH2, donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o fluor o R6 y R7 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico; iii) CH2OCH2, CH2C(O)CH2 o CH2CH2; o iv) R5 es un anillo carbociclico, heterociclico, arilo o heteroarilo; y R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo o R8 y R9 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para el tratamiento de la inflamacion Antecedentes
La suplementacion de acidos grasos omega-3 poliinsaturados (“w-3 PUFA”) dieteticos tales como el acido eicosapentanoico, un componente de los aceites de pescado, puede tener efectos beneficiosos en enfermedades tales como arterioesclerosis, artritis, asma y cancer, que pueden mediarse por respuestas antitromboticas, inmunorreguladoras y anti-inflamatorias [De Caterina, R., S. Endres, S.D. Kristensen, y E.B. Schmidt, editoriales. (1993). n-3 Fatty Acids and Vascular Disease. Springer-Verlag, London; Lands, W.E.M., editor. (1987). Proceedings of the AOCS Short Course on Polyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids. American Oil Chemists’ Society, Champaign, IL; ligo, M. et al. (1997) Br. J. Cancer 75:650]. El potencial de los w-3 PUFA para las acciones preventivas en enfermedades cardiovasculares se apoyo recientemente por el descubrimiento de que los w-3 PUFA principales de la dieta, tales como el acido eicosapentanoico (C20:5 w-3; EPA) y acido docosahexanoico (C22:6 w- 3; DHA), tienen un efecto dramatico en la fibrilacion ventricular inducida por isquemia. [Billman, G.E. et al. (1999) Circulation. 99:2452]. La emergencia de tales acciones posibles preventivas y/o terapeuticas de la suplementacion con w-3 PUFA en la nutricion infantil, en enfermedades cardiovasculares y en la salud mental ha dado lugar a una llamada a las ingestas en la dieta recomendadas por un seminario internacional [Simopoulos, A.P. et al. (1999). J. Am. Coll. Nutr. 18:487]. El Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivense nell’Infarto Miocardio (GlSSI) Prevenzione evaluaron con pruebas los efectos de la suplementacion de w-3 PUFA con 11.300 pacientes que sobrevivieron a un infarto de miocardio tomando ~1 g de w-3 PUFA diariamente (n = 2.836) junto con los tratamientos preventivos recomendados incluyendo aspirina, y se informo de un beneficio significativo con una disminucion de la muerte cardiovascular [Marchioloi, R. et al. (1999). Lancet. 354:447]. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a la accion protectora de los w-3 PUFA en estos estudios y en otros estudios incluyendo aquellos relacionados con las enfermedades de la piel, el intestino y los tejidos neurales no se entienden actualmente. Uno de los muchos elementos hipotetizados del mecanismo o mecanismos de accion de los w-3 PUFA es que los metabolitos de origen natural, formados a partir de estos PUFA, pueden actuar como mediadores que proporcionan funciones biologicas importantes, pero estos metabolitos pueden tener vidas medias in vivo relativamente cortas. Se mantiene una necesidad de nuevos analogos que puedan tener mayor estabilidad in vivo que los metabolitos w-3 PUFA de origen natural para escenarios donde pueda ser ventajosa una vida media mas larga.
El documento WO 2009/038671A2 se refiere a metodos para modular la funcion inmune, suprimir la respuesta inmune, tratar enfermedades autoinmunes o trastornos autoinmunes y tratar enfermedades, secuelas o afecciones patologicas mediadas por una activacion del sistema inmune, que comprende administrar un compuesto de formula A, un compuesto de una cualquiera de las formulas 1-49, un compuesto lipoxina o un compuesto oxilipina.
El documento US 2005/0228047 se refiere a derivados eicosanoides trihidroxi poliinsaturados y metodos para la preparacion de tales compuestos y sus analogos estructurales. La referencia tambien se refiere a compuestos, composiciones y metodos que usan derivados eicosanoides trihidroxi poliinsaturados para la prevention, el alivio y el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones asociadas a la inflamacion o a respuestas inflamatorias, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, enfermedades cardiovasculares o proliferation celular anormal o cancer.
Sumario de la invention
La materia objeto de la presente invencion es un compuesto como se define en la reivindicacion 1, una composition farmaceutica como se define en la reivindicacion 7 y un producto farmaceutico envasado como se define en la reivindicacion 18. La materia objeto adicional de la presente invencion es un compuesto para su uso como se define en la reivindicacion 5 y una composicion farmaceutica para su uso como se define en la reivindicacion.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula I,
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y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
la estereoqmmica del doble enlace del carbono qq’ al carbono rr’ es cis o trans;
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la estereoquimica del doble enlace del carbono ss’ al carbono tt’ es cis o trans;
Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo o sililo;
E es isopropoxi;
Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo;
R5 se selecciona de i-iv como sigue: i) CH2CH(R6)CH2, donde R6 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, fluor, hidroxilo o alcoxi; ii) CH2C(R6R7)CH2, donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, o fluor o R6 y R7 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico; iii) CH2OCH2, CH2C(O)CH2 o CH2CH2; o iv) R5 es un anillo carbociclico, heterociclico, arilo o heteroarilo; y
R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo o R8 y R9 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico.
En ciertas realizaciones, un compuesto de formula I se representa por la formula II,
imagen2
y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que
la estereoquimica del doble enlace del carbono qq’ al carbono rf es cis o trans; la estereoquimica del doble enlace del carbono ss’ al carbono tt’ es cis o trans;
Re, Rf, R5 y E son como se define anteriormente.
En ciertas realizaciones, un compuesto de formula I o II se representa por la formula III,
imagen3
y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
Re, Rf y E son como se define anteriormente.
En ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona una preparation adecuada para su uso en un paciente humano, que comprende una cantidad eficaz del compuesto de formula 1001, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Las preparaciones farmaceuticas pueden ser para usarse tratando o previniendo una afeccion o una enfermedad como se describe en el presente documento. Las preparaciones farmaceuticas pueden tener una actividad pirogena lo suficientemente baja para ser adecuadas para el uso intravenoso en un paciente humano.
Se describen adicionalmente en el presente documento metodos para tratar o prevenir metabolismo oseo, mucositis, enfermedad cardiovascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabolicas, afecciones oftalmicas, funcion inmune, afecciones pulmonares, afecciones gastrointestinales, afecciones reumatologicas, afecciones dermatologicas, afecciones neurologicas, cancer, afecciones infecciosas, afecciones gerontologicas y afecciones apoptoticas, reduciendo, previniendo o revirtiendo el dano organico, reduciendo y/o previniendo el dano de las celulas madre y/o la muerte, potenciar la conservation de los organos y/o la supervivencia o potenciar la conservation y/o la supervivencia de las celulas madre, que comprende administrar un compuesto de la invencion.
Descripcion detallada de los dibujos
La Figura 1 muestra que los niveles comparables del compuesto 1003 se observaron en el humor acuoso (Figura 1a), el vitreo (Figura 1b) y la cornea (Figura 1c) tras la administration ocular de los compuestos 1001 y 1002 a conejos.
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La Figura 2 muestra los datos de las mediciones de la incomodidad ocular el dia 28 de un estudio de ojos secos humanos despues de la administracion topica del vehfculo o del compuesto 1001 a dosis A, B o C.
La Figura 3 muestra los datos de las mediciones de la incomodidad ocular el dia 29 (aproximadamente un dia despues del ultimo tratamiento) de un estudio de ojos secos humanos despues de la administracion topica del vehiculo o del compuesto 1001 a dosis A, B o C.
La Figura 4 muestra las mediciones de sensacion de arenilla y sequedad el dia 28 de un estudio de ojos secos humanos despues de la administracion topica del vehiculo o del compuesto 1001 a dosis A, B o C.
La Figura 5 muestra el espectro de RMN 1H para el compuesto 1001 en CDCh.
La Figura 6 muestra el espectro de RMN 1H para el compuesto 1002 en CDCh.
La Figura 7 muestra el espectro de RMN 1H para el compuesto Z en D2O.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto de formula I,
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y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
la estereoquimica del doble enlace del carbono qq’ al carbono rr’ es cis o trans; la estereoquimica del doble enlace del carbono ss’ al carbono tt’ es cis o trans;
Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo o sililo, preferentemente de hidrogeno, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo y alcoxicarbonilo, mas preferentemente hidrogeno;
E es isopropoxi;
Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo, preferentemente hidrogeno o alquilo, mas preferentemente hidrogeno;
R5 se selecciona de i-iv como sigue: i) CH2CH(Re)CH2, donde Re es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, fluor, hidroxilo o alcoxi; ii) CH2C(ReRz)CH2, donde Re y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, o fluor o Re y R7 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico; iii) CH2OCH2, CH2C(O)CH2, CH2 o CH2CH2; o iv) R5 es un anillo carbociclico, heterociclico, arilo o heteroarilo, preferentemente (CH2)3; y
R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo o R8 y R9 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico, preferentemente de hidrogeno y alquilo, mas preferentemente hidrogeno.
Por ejemplo, la presente invencion proporciona un compuesto de formula la,
imagen5
y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que
Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo o sililo, preferentemente de hidrogeno, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo y alcoxicarbonilo, mas preferentemente hidrogeno;
E es isopropoxi;
Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo, preferentemente hidrogeno o alquilo, mas preferentemente hidrogeno;
R5 se selecciona de i-iv como sigue: i) CH2CH(Re)CH2, donde Re es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, fluor, hidroxilo o alcoxi; ii) CH2C(ReR7)CH2, donde Re y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, o fluor o Re y R7 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico; iii) CH2OCH2, CH2C(O)CH2, CH2 o CH2CH2; o iv) R5 es un anillo carbociclico, heterociclico, arilo o heteroarilo, preferentemente (CH2)3; y
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R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo o Rs y R9 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico, preferentemente de hidrogeno y alquilo, mas preferentemente hidrogeno.
En ciertas realizaciones preferidas de formula la, la estereoquimica de los carbonos que llevan -ORf y -ORe son como se muestra en la formula la’,
imagen6
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y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que
la estereoquimica del doble enlace del carbono qq’ al carbono rf es cis o trans; la estereoquimica del doble enlace del carbono ss’ al carbono tt’ es cis o trans; Re, Rf, R5 y E son como se define anteriormente.
Por ejemplo, la presente invencion proporciona un compuesto de formula lla,
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y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que Re, Rf, R5 y E son como se define anteriormente.
En ciertas realizaciones, un compuesto de formula I o II se representa por la formula Ill,
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y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:
Re, Rf y E son como se define anteriormente.
Los compuestos ejemplares de las formulas I, II y Ill incluyen el compuesto 1001
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y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
En ciertas realizaciones, la presente invencion proporciona una preparacion farmaceutica adecuada para su uso en un paciente humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de formula 1001 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, las preparaciones farmaceuticas pueden ser para su uso tratando o previniendo una afeccion o una enfermedad como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, las preparaciones farmaceuticas tienen una actividad pirogena lo suficientemente baja para ser adecuadas para el uso en un paciente humano.
Los compuestos de cualquiera de las estructuras anteriores pueden usarse en la fabrication de medicamentos para el tratamiento de cualquier enfermedad o afeccion desvelada en el presente documento.
Metabolismo oseo
Se desvelan en el presente documento metodos para tratar o prevenir la perdida osea en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion. Las afecciones a las que se asocia la perdida osea incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a una cualquiera o mas de: espondilitis anquilosante, osteodistrofia renal (por ejemplo, en pacientes que se someten a dialisis), osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Paget, renovation osea aumentada anormalmente, periodontitis, enfermedad periodontal, fracturas oseas, artritis reumatoide, osteoartritis, osteolitis periprostetica, osteogenesis imperfecta, enfermedad osea metastasica, hipercalcemia de malignidad, mieloma multiple, perdida osea asociada a la microgravedad, Histiocitosis de las Celulas de Langerhans (LHC), perdida osea asociada a trastornos tubulares renales o perdida osea asociada a condiciones encamadas.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la osteoporosis en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion. La osteoporosis puede ser osteoporosis inducida por medicina, tal como una osteoporosis inducida por glucocorticoides.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la osteopenia diabetica en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la enfermedad osea metastasica en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion. Se desvela en el presente documento un metodo para disminuir la incidencia de la metastasis osea en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion. Se desvela en el presente documento un metodo para retrasar la aparicion de la metastasis osea en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion. Un compuesto de la invencion puede administrarse conjuntamente con quimioterapia o con terapia de radiation.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la periodontitis en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la gingivitis en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la espondilitis anquilosante en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la osteodistrofia renal en un paciente que comprende administrar un compuesto de la invencion.
El metodo para tratar o prevenir la perdida osea puede comprender administrar un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente adicional util en el tratamiento de la perdida osea. El compuesto de la invencion puede administrarse conjuntamente con un bisfosfonato (por ejemplo, ibandronato, zolendronato, risedronato, etidronato o alendronato), un esteroide, tal como un esteroide anabolico (por ejemplo) testosterona, quinbolona, oximetolona, hexilfenilpropionato de nandrolona, oxandrolona, undecanoato de testosterona, mibolerona, danozol, decanoato de nandrolona, ciclohexilmetilcarbonato de trenbolona, acetato de metenolona, enantato de metenolona, mesterolona, dihidrotestosterona, metandrostenolona, undecanoato de nandrolona, undecilenato de boldenona, formebolona,
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acetato de trenbolona, fluoximesterona, laurato de nandrolona, propionato de drostanolona, acetato de clostebol, acetato de trestolona, dipropionato de metandriol, metiltestosterona, furazabol, bolasterona, noretandrolona, mepitiostano, tetrahidrogestrinona, enantato de trenbolona y estanozolol), un estrogeno (por ejemplo, estradiol, estriol, estrona, equilina o equilenina), una sustancia que tiene actividad estrogenica (por ejemplo, xenoestrogenos, fitoestrogenos o micoestrogenos), un modulador selectivo del receptor de estrogenos (por ejemplo, raloxifeno), o tratamiento hormonal (por ejemplo, calcitonina o teriparitida). El compuesto de la invencion puede administrate conjuntamente con factores de crecimiento u otros agentes terapeuticos que tienen un efecto positivo en el crecimiento del tejido oseo o conectivo, tales como osteoprotegerina, interleucinas, inhibidores de MMP, beta glucanos, antagonistas de la integrina, inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de proteasas, factor 1 de crecimiento parecido a insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidermico, inhibidores del factor de crecimiento transformante alfa, factor de crecimiento transformante beta, proteina morfogenetica osea, hormona paratiroidea, osteoprotegerina, un factor de crecimiento de fibroblastos, Vitamina D, vitronectina, inhibidor activador del plasminogeno o un inhibidor de proteasas tal como un inhibidor de la metaloproteasa o elementos que se sabe que son beneficiosos para la formacion osea, tales como calcio, fluor, magnesio, boro o una combinacion de los mismos.
El metodo para tratar o prevenir la enfermedad osea metastasica puede comprender administrar un compuesto de la invencion juntamente con un agente quimioterapeutico. Los agentes quimioterapeuticos que pueden administrarse conjuntamente con los compuestos de la invencion incluyen: aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, bcg, bicalutamida, bleomicina, buserelina, busulfan, campotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, estradiol, estramustina, etoposido, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteina, goserelina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, imatinib, interferon, irinotecan, ironotecan, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotida, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfimero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, suramina, tamoxifeno, temozolomida, teniposido, testosterona, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno, topotecan, trastuzumab, tretinoina, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina.
Se han desarrollado muchas terapias de combinacion para el tratamiento del cancer. Los compuestos de la invencion pueden administrarse conjuntamente con una terapia de combinacion. Los ejemplos de las terapias de combinacion con que compuestos de la invencion pueden administrarse conjuntamente se incluyen en la Tabla 1.
Tabla 1: Terapias combinatorias ejemplares para el tratamiento del cancer.
Nombre
Agentes terapeuticos
ABV
Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina
ABVD
Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina
AC (Mama)
Doxorubicina, Ciclofosfamida
AC (Sarcoma)
Doxorubicina, Cisplatino
AC (Neuroblastoma)
Ciclofosfamida, Doxorubicina
ACE
Ciclofosfamida, Doxorubicina, Etoposido
ACe
Ciclofosfamida, Doxorubicina
AD
Doxorubicina, Dacarbazina
AP
Doxorubicina, Cisplatino
ARAC-DNR
Citarabina, Daunorubicina
B-CAVe
Bleomicina, Lomustina, Doxorubicina, Vinblastina
BCVPP
Caumustina, Ciclofosfamida, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona
BEACOPP
Bleomicina, Etoposido, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Filgrastim
BEP
Bleomicina, Etoposido, Cisplatino
BIP
Bleomicina, Cisplatino, Ifosfamida, Mesna
BOMP
Bleomicina, Vincristina, Cisplatino, Mitomicina
CA
Citarabina, Asparaginasa
CABO
Cisplatino, Metotrexato, Bleomicina, Vincristina
CAF
Ciclofosfamida, Doxorubicina, Fluorouracilo
CAL-G
Ciclofosfamida, Daunorubicina, Vincristina
Prednisona, Asparaginasa
CAPM
Ciclofosfamida, Doxorubicina, Metotrexato, Procarbazina
CAP
Ciclofosfamida, Doxorubicina, Cisplatino
CaT
Carboplatino, Paclitaxel
CAV
Ciclofosfamida, Doxorubicina, Vincristina
CAVE ADD
CAV y Etoposido
CA-VP16
Ciclofosfamida, Doxorubicina, Etoposido
CC
Ciclofosfamida, Carboplatino
CDDP/VP-16
Cisplatino, Etoposido
CEF
Ciclofosfamida, Epirubicina, Fluorouracilo
CEPP(B)
Ciclofosfamida, Etoposido, Prednisona, con o sin Bleomicina
CEV
Ciclofosfamida, Etoposido, Vincristina
CF
Cisplatino, Fluorouracilo o Carboplatino Fluorouracilo
CHAP
Ciclofosfamida o Ciclofosfamida, Altretamina, Doxorubicina, Cisplatino
ChIVPP
Clorambucilo, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona
CHOP
Ciclofosfamida, Doxorubicina, Vincristina, Prednisona
CHOP-BLEO
Anadir Bleomicina a CHOP
CISCA
Ciclofosfamida, Doxorubicina, Cisplatino
CLD-BOMP
Bleomicina, Cisplatino, Vincristina, Mitomicina
CMF
Metotrexato, Fluorouracilo, Ciclofosfamida
CMFP
Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracilo, Prednisona
CMFVP
Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracilo, Vincristina, Prednisona
CMV
Cisplatino, Metotrexato, Vinblastina
CNF
Ciclofosfamida, Mitoxantrona, Fluorouracilo
CNOP
Ciclofosfamida, Mitoxantrona, Vincristina, Prednisona
COB
Cisplatino, Vincristina, Bleomicina
CODE
Cisplatino, Vincristina, Doxoruvicina, Etoposido
COMLA
Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexato, Leucovorina, Citarabina
COMP
Ciclofosfamida, Vincristina, Metotrexato, Prednisona
Regimen Cobre
Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracilo, Vincristina, Prednisona
COP
Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona
COPE
Ciclofosfamida, Vincristina, Cisplatino, Etoposido
COPP
Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona
CP (Leucemia linfodtica cronica)
Clorambucilo, Prednisona
CP (Cancer de ovario)
Ciclofosfamida, Cisplatino
CT
Cisplatino, Paclitaxel
CVD
Cisplatino, Vinblastina, Dacarbazina
CVI
Carboplatino, Etoposido, Ifosfamida, Mesna
CVP
Ciclofosfamida, Vincristina, Prednisona
CVPP
Lomustina, Procarbazina, Prednisona
CYVADICP
Ciclofosfamida, Vincristina, Doxorrubicina, Dacarbazina
DA
Daunorubicina, Citarabina
DAT
Daunorubicina, Citarabina, Tioguanina
DAV
Daunorubicina, Citarabina, Etoposido
DCT
Danurobicina, Citarabina, Tioguanina
DHAP
Cisplatino, Citarabina, Dexametasona
DI
Doxorubicina, Ifosfamida
DTIC/Tamoxifeno
Dacarbazina, Tamoxifeno
DVP
Daunorubicina, Vincristina, Prednisona
EAP
Etoposido, Doxorubicina, Cisplatino
EC
Etoposido, Carboplatino
EFP
Etoposido, Fluorouracilo, Cisplatino
ELF
Etoposido, Leucovorina, Fluorouracilo
EMA 86
Mitoxantrona, Etoposido, Citarabina
EP
Etoposido, Cisplatino
EVA
Etoposido, Vinblastina
FAC
Fluorouracilo, Doxorubicina, Ciclofosfamida
FAM
Fluorouracilo, Doxorubicina, Mitomicina
FAMTX
Metotrexato
FAP
Fluorouracilo, Doxorubicina, Cisplatino
F-CL
Fluorouracilo, Leucovorina
FEC
Fluorouracilo, Ciclofosfamida, Epirubicina
FED
Fluorouracilo, Etoposido, Cisplatino
FL
Futamida, Leuprolida
FZ
Flutamida, implante de acetato de Goserelina
HDMTX
Metotrexato, Leucovorina
Hexa-CAF
Altretamina, Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracilo
ICE-T
Ifosfamida, Carboplatino, Etoposido, Paclitaxel, Mesna
IDMTX/6-MP
Metotrexato, Mercaptopurina, Leucovorina
IE
Ifosfamida, Etoposido, Mesna
IfoVP
Ifosfamida, Etoposido, Mesna
IPA
Ifosfamida, Cisplatino, Doxorubicina
M-2
Vincristina, Carmustina, Ciclofosfamida, Prednisona, Melfalan
MAC-III
Metotrexato, Leucovorina, Dactinomicina, Ciclofosfamida
MACC
Metotrexato, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Lomustina
MACOP-B
Metotrexato, Leucovorina, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Bleomicina, Prednisona
MAID
Mesna, Doxorubicina, Ifosfamida, Dacarbazina
m-BACOD
Bleomicina, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Vincristina, Dexametasona, Metotrexato, Leucovorina
MBC
Metotrexato, Bleomicina, Cisplatino
MC
Mitoxantrona, Citarabina
MF
Metotrexato, Fluorouracilo, Leucovorina
MICE
Ifosfamida, Mitoxantrona, Etoposido
MINE
Carmustina, Etoposido, Citarabina, Melfalan
mini-BEAM
Bleomicina, Vincristina, Cisplatino, Mitomicina
MOBP
Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina
MOP
Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina
MOPP
Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona
MOPP/ABV
Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina
MP (Mieloma multiple)
Melfalan, Prednisona
MP (cancer de prostata)
Mitoxantrona, Prednisona
MTX/6-MO
Metotrexato, Mercaptopurina
MTX/6-MPNP
Metotrexato, Mercaptopurina, Vincristina, Prednisona
MTX-CDDPAdr
Metotrexato, Leucovorina, Cisplatino, Doxorubicina
MV (cancer de mama)
Mitomicina, Vinblastina
MV (leucemia mielodtica aguda)
Mitoxantrona, Etoposido
Metotrexato de M-VAC
Vinblastina, Doxorubicina, Cisplatino
MVP Mitomicina
Vinblastina, Cisplatino
MVPP
Mecloretamina, Vinblastina, Procarbazina, Prednisona
NFL
Mitoxantrona, Fluorouracilo, Leucovorina
NOVP
Mitoxantrona, Vinblastina, Vincristina
OPA
Vincristina, Prednisona, Doxorubicina
OPPA
Anadir Procarbazina a OPA.
PAC
Cisplatino, Doxorubicina
PAC-I
Cisplatino, Doxorubicina, Ciclofosfamida
PA-CI
Cisplatino, Doxorubicina
PC
Paclitaxel, Carboplatino o Paclitaxel, Cisplatino
PCV
Lomustina, Procarbazina, Vincristina
PE
Paclitaxel, Estramustina
PFL
Cisplatino, Fluorouracilo, Leucovorina
POC
Prednisona, Vincristina, Lomustina
ProMACE
Prednisona, Metotrexato, Leucovorina, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Etoposido
ProMACE/cytaBOM
Prednisona, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Etoposido, Citarabina, Bleomicina, Vincristina, Metotrexato, Leucovorina, Cotrimoxazol
PRoMACE/MOPP
Prednisona, Doxorubicina, Ciclofosfamida, Etoposido, Mecloretamina, vincristina, Procarbazina, Metotrexato, Leucovorina
Pt/VM
Cisplatino, Teniposido
PVA
Prednisona, Vincristina, Asparaginasa
PVB
Cisplatino, Vinblastina, Bleomicina
PVDA
Prednisona, Vincristina, Daunorubicina, Asparaginasa
SMF
Estreptozoina, Mitomicina, Fluorouracilo
TAD
Mecloretamina, Doxurubicina, Vinblastina, Vincristina, Bleomicina, Etoposido, Prednisona
TCF
Paclitaxel, Cisplatino, Fluorouracilo
TIP
Paclitaxel, Ifosfamida, Mesna, Cisplatino
TTT
Metotrexato, Citarabina, Hidrocortisona
Topo/CTX
Ciclofosfamida, Topotecan, Mesna
VAB-6
Ciclofosfamida, Dactinomicina, Vinblastina, Cisplatino, Bleomicina
VAC
Vincristina, Dactinomicina, Ciclofosfamida
VACAdr
Vincristina, Ciclofosfamida, Doxurubicina, Dactinomicina, Vincristina
VAD
Vincristina, Doxurubicina, Dexametasona
VATH
Vinblastina, Doxurubicina, Tiotepa, Flouximesterona
VBAP
Vincristina, Carmustina, Doxorubicina; Prednisona
VBCMP
Vincristina, Carmustina, Melfalan, Ciclofosfamida, Prednisona
VC
Vinorelbina, Cisplatino
VCAP
Vincristina, Ciclofosfamida, Doxorubicina, Prednisona
VD
Vinorelbina, Doxorubicina
VelP
Vinblastina, Cisplatino, Ifosfamida, Mesna
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VIP
Etoposido, Cisplatino, Ifosfamida, Mesna
VM
Mitomicina, Vinblastina
VMCP
Vincristina, Melfalan, Ciclofosfamida, Prednisona
VP
Etoposido, Cisplatino
V-TAD
Etoposido, Tioguanina, Daunorubicina, Citarabina
5+2
Citarabina, Daunorubicina, Mitoxantrona
7+3
Citarabina con/, Daunorubicina o Idarubicina o Mitoxantrona
“8 en 1"
Metilprednisolona, Vincristina, Lomustina, Procarbazina, Hidroxiurea, Cisplatino, Citarabina, Dacarbazina
Un compuesto de la invencion puede administrate conjuntamente con metodos no quimicos de tratamiento del cancer. Un compuesto de la invencion puede administrate conjuntamente con terapia de radiacion. Un compuesto de la invencion puede administrarse conjuntamente con cirugia, con termoablacion, con terapia de ultrasonidos dirigida o con crioterapia.
Diferentes compuestos de la invencion pueden administrarse conjuntamente con uno o mas otros compuestos de la invencion. Ademas, tales combinaciones pueden administrarse conjuntamente con otros agentes terapeuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento de una afeccion del metabolismo oseo, tales como los agentes identificados anteriormente.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende: a) una o mas formas de dosificacion unica de un compuesto de la invencion; b) una o mas formas de dosificacion unica de un agente quimioterapeutico como se menciona anteriormente; y c) instrucciones para la administration del compuesto de la invencion y del agente quimioterapeutico.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una formulation farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un compuesto de la invencion; y
b) instrucciones para la administracion de las formulaciones farmaceuticas, por ejemplo, para tratar o prevenir cualquiera de las afecciones analizadas anteriormente, por ejemplo, la perdida osea.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente adecuado para el tratamiento o la prevention de la perdida osea (por ejemplo, un bisfosfonato) como se menciona anteriormente. El kit puede comprender adicionalmente una segunda formulacion farmaceutica (por ejemplo, como una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la perdida osea (por ejemplo, un bisfosfonato) como se menciona anteriormente.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un compuesto de la invencion; y
b) instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica para tratar o inhibir el desarrollo de osteoporosis, para tratar o inhibir el desarrollo de periodontitis, para tratar o inhibir el desarrollo de la enfermedad osea metastasica, para disminuir la incidencia de la metastasis osea o para retrasar la aparicion de la metastasis osea.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente quimioterapeutico como se menciona anteriormente. El kit puede comprender adicionalmente una segunda formulacion farmaceutica (por ejemplo, como una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente quimioterapeutico como se menciona anteriormente.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la perdida osea (por ejemplo, un bisfosfonato) como se menciona anteriormente; y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica y una segunda formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion para tratar o inhibir la perdida osea, para tratar o inhibir el desarrollo de osteoporosis, para tratar o inhibir el desarrollo de periodontitis, para tratar o inhibir el
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desarrollo de la enfermedad osea metastasica, para disminuir la incidencia de la metastasis osea o para retrasar la aparicion de la metastasis osea.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente quimioterapeutico como se menciona anteriormente; y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica con un compuesto de la invencion para tratar o inhibir la perdida osea, para tratar o inhibir el desarrollo de osteoporosis, para tratar o inhibir el desarrollo de periodontitis, para tratar o inhibir el desarrollo de la enfermedad osea metastasica, para disminuir la incidencia de la metastasis osea o para retrasar la aparicion de la metastasis osea.
Mucositis
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la mucositis que comprende administrar un compuesto de la invencion. La mucositis, para los fines de la presente solicitud, se refiere a la lesion mucosa inducida por o asociada a la administracion de radiacion o farmacos (quimioterapia) para el tratamiento del cancer y las enfermedades relacionadas. La mucositis se manifiesta normalmente como ulceraciones, necrosis tisular y atrofia de las membranas mucosas en cualquier lugar a lo largo del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano. Por ejemplo, los metodos pueden usarse para tratar ulceraciones y necrosis tisular asociadas a la terapia de radiacion y/o a la quimioterapia.
Se desvela en el presente documento un metodo para prevenir el desarrollo de mucositis inducida por quimioterapia o por terapia de radiacion que comprende administrar un compuesto de la invencion. Un compuesto de la invencion puede administrarse conjuntamente con quimioterapia o terapia de radiacion.
Se desvela en el presente documento un metodo para mejorar las tasas de supervivencia reduciendo la incidencia de la mucositis inducida por quimioterapia o por terapia de radiacion que comprende administrar un compuesto de la invencion. La tasa de la mucositis grave que amenaza la vida, de grado 4 en la escala WHO, se esperaria reducirse desde una incidencia media del 60 % en pacientes sin tratar hasta un 20 % o menos en pacientes que reciben un tratamiento objeto.
El metodo para tratar o prevenir la mucositis puede comprender administrar un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente adicional util en el tratamiento de la mucositis. El compuesto de la invencion puede administrarse conjuntamente con un agente antimicrobiano. El compuesto de la invencion puede administrarse conjuntamente con un factor de crecimiento. El compuesto de la invencion puede administrarse conjuntamente con un agente que inhiba la sintesis de ceramida, un agente que bloquee la actividad de la ceramida o un agente que degrade la ceramida.
El metodo para tratar o prevenir la mucositis puede comprender administrar un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente quimioterapeutico. Los agentes quimioterapeuticos que pueden administrarse conjuntamente con los compuestos de la invencion incluyen cualquier agente quimioterapeutico adecuado o terapia de combinacion como se ha expuesto anteriormente.
Diferentes compuestos de la invencion pueden administrase conjuntamente con uno o mas otros compuestos de la invencion. Ademas, tales combinaciones pueden administrarse conjuntamente con otros agentes terapeuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o la prevention de la mucositis, tales como los agentes identificados anteriormente.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende: a) una o mas formas de dosificacion unica de un compuesto de la invencion; b) una o mas formas de dosificacion unica de un agente quimioterapeutico como se menciona anteriormente; y c) instrucciones para la administracion del compuesto de la invencion y del agente quimioterapeutico.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un compuesto de la invencion; y
b) instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica, por ejemplo, para tratar o prevenir la mucositis, para prevenir el desarrollo de mucositis inducida por quimioterapia o por terapia de radiacion o para mejorar las tasas de supervivencia reduciendo la incidencia de la mucositis inducida por terapia.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la mucositis (por ejemplo, un agente antimicrobiano, un factor de crecimiento, un agente que inhiba la sintesis de ceramida, un agente que bloquee la actividad de la ceramida o un agente que degrade la ceramida)
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como se menciona anteriormente. El kit puede comprender adicionalmente una segunda formulacion farmaceutica (por ejemplo, como una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la mucositis (por ejemplo, un agente antimicrobiano, un factor de crecimiento, un agente que inhiba la sintesis de ceramida, un agente que bloquee la actividad de la ceramida o un agente que degrade la ceramida) como se menciona anteriormente.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente quimioterapeutico como se menciona anteriormente. El kit puede comprender adicionalmente una segunda formulacion farmaceutica (por ejemplo, como una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente quimioterapeutico como se menciona anteriormente.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la mucositis (por ejemplo, un agente antimicrobiano, un factor de crecimiento, un agente que inhiba la sintesis de ceramida, un agente que bloquee la actividad de la ceramida o un agente que degrade la ceramida) como se menciona anteriormente; y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica con un compuesto de la invencion, por ejemplo, para tratar o prevenir la mucositis, para prevenir el desarrollo de mucositis inducida por quimioterapia o por terapia de radiacion o para mejorar las tasas de supervivencia reduciendo la incidencia de la mucositis inducida por terapia.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente quimioterapeutico como se menciona anteriormente; y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica con un compuesto de la invencion, por ejemplo, para tratar o prevenir la mucositis, para prevenir el desarrollo de mucositis inducida por quimioterapia o por terapia de radiacion o para mejorar las tasas de supervivencia reduciendo la incidencia de la mucositis inducida por terapia.
Enfermedad cardiovascular
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular en un paciente que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion. El metodo puede comprender la administracion opcional conjunta con una estatina.
Enfermedad cardiovascular se refiere a uno o mas estados de enfermedad del arbol cardiovascular (incluyendo el corazon). Las enfermedades del arbol cardiovascular y las enfermedades de los organos dependientes incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a ninguno cualquiera o mas de:
trastornos del musculo cardiaco (cardiomiopatia o miocarditis) tales como cardiomiopatia idiopatica, cardiomiopatia metabolica que incluye cardiomiopatia diabetica, cardiomiopatia alcoholica, cardiomiopatia inducida por farmacos, cardiomiopatia isquemica y cardiomiopatia hipertensa;
trastornos ateromatosos de los vasos sanguineos principales (enfermedad macrovascular) tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carotidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias iliacas, las arterias femorales y las arterias popliteas;
trastornos toxicos, inducidos por farmacos y metabolicos (incluyendo, pero no limitados a, hipertensos y/o diabeticos) de los vasos sanguineos pequenos (enfermedad microvascular) tales como las arteriolas retinianas, las arteriolas glomerulares, los vasa nervorum, las arteriolas cardiacas y los lechos capilares asociados del ojo, del rinon, del corazon y de los sistemas nerviosos central y periferico; y
la ruptura de la placa de lesiones ateromatosas de los vasos sanguineos principales tales como la aorta, las arterias coronarias, las arterias carotidas, las arterias cerebrovasculares, las arterias renales, las arterias iliacas, las arterias femorales y las arterias popliteas.
Todavia otros trastornos que deben tratarse con compuestos de la invencion incluyen restenosis, por ejemplo, despues de la intervencion coronaria, y trastornos relacionados con un nivel anormal de colesterol de alta densidad y de baja densidad.
Se desvelan en el presente documento metodos para tratar una enfermedad o un trastorno vascular. El trastorno vascular puede incluir cualquier enfermedad o trastorno vascular que comprenda un elemento autoinmune, por ejemplo uno que este causado por una respuesta autoinmune. Los trastornos vasculares ejemplares incluyen uno o mas de enfermedad y fenomeno de Raynaud, uveitis anterior, vasculitis, trastorno vascular obliterante, formacion de ateroma, arterioesclerosis, arteritis (por ejemplo, arteritis Takayasu, arteritis temporal/arteritis de celulas gigantes), hiperplasia miointima (natural o despues de una angioplastia), engrosamiento inflamatorio y autoinmune de la capa
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intima y/o muscular de los vasos sangumeos, lesiones inflamatorias de los vasos sangumeos, enfermedad ca^aca ateroesclerotica, lesion por reperfusion, perturbaciones de la conduccion ca^aca, miocarditis e infarto de miocardio.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir el ataque cardiaco o la arritmia en un paciente que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion. Se desvela en el presente documento un metodo para prevenir la muerte cardiaca en un paciente que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion. El metodo puede comprender la administracion conjunta opcional con una estatina.
Los compuestos de la invencion son capaces de solucionar la inflamacion. Se cree que varios aspectos de la enfermedad cardiovascular, en particular la formacion de placas en las paredes de los vasos ateroescleroticos, estan intimamente relacionados con la inflamacion. Hoy en dia se cree que los marcadores en suero de la inflamacion tales como el CRP pueden ser tan predictivos del riesgo de enfermedad cardiovascular como los niveles elevados de LDL. De esta manera, los compuestos de la invencion son utiles tratando o previniendo la enfermedad cardiovascular. Los compuestos de la invencion pueden ser utiles para el tratamiento o la prevencion de la inflamacion arterial y/o de la arterioesclerosis.
Otro mecanismo por el que los compuestos de la invencion pueden ser eficaces tratando o previniendo la enfermedad cardiovascular es inhibir las modificaciones estructurales y funcionales del HDL que son un efecto inmediato de la respuesta a la fase aguda comunmente vista en la enfermedad cardiovascular con placas activas de la pared de los vasos ateroescleroticos. De esta manera, los compuestos de la invencion pueden aumentar los niveles del HDL (o prevenir la disminucion de los niveles de HDL) y restaurar los efectos de barrido del HDL. Esto puede dar lugar a una relacion mejorada de LDL/HDL en suero.
Ademas de los niveles de HDL aumentados, las estatinas tambien demuestran una actividad anti-inflamatoria que contribuye a su capacidad de disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular y tratar la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, el potencial completo anti-inflamatorio de las estatinas no puede utilizarse clinicamente como una monoterapia debido a las altas dosis requeridas, que pueden dar lugar a una tasa aumentada y un nivel de gravedad de los eventos adversos limitantes del tratamiento, en particular toxicidad hepatica.
Ventajosa y sorprendentemente, el tratamiento o la prevencion de la enfermedad cardiovascular con una combinacion de estatina y un compuesto de la invencion da lugar a una potenciacion mutua tanto de las propiedades anti-inflamatorias como de las propiedades que elevan el HDL en suero de las dos clases de compuestos mientras que se evitan los riesgos asociados a dosis altas de estatinas solas.
En los metodos, en los que se administra un compuesto de la invencion conjuntamente con una estatina (es decir, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa), la estatina puede elegirse de cualquier estatina conocida en la tecnica. Las estatinas adecuadas para dicha administracion conjunta incluyen, pero no se limitan a, mevastatina (ester de (1S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-7-metil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenilo del acido (2S)-2-metil butanoico), atorvastatina (acido (pR,5R)-2-(4-fluorofenil)-p,5-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino)carbonil]-1H-pyrrol-1-heptanoico), fluvastatina (acido (3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H- indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), lovastatina (ester de (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8- [2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenilo del acido 2(S)-2-metil-butanoico), pravastatina (acido (pR,5R,1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-p,p,6-trihidroxi-2-metil-8-[(2S)-2-metil-1-oxobutoxi]-1-
naftaleneheptanoico), simvastatina (ester de (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)- tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenilo del acido 2,2-dimetil-butanoico), rosuvastatina (acido (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-[metil(metilsulfonil)amino]-5-pirimidinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), eptastatina, pitavastatina (acido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3-quinolinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), cerivastatina (acido (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-5-(metoximetil)-2,6-bis(1-metiletil)-3-piridinil]-3,5-dihidroxi-6- heptenoico), berivastatina (ester de (R*,S*-(E)-7-(4-(4-fluorofenil)espiro(2H-1-benzopiran-2,1'-ciclopentan)-3-il)-3,5- dihidroxi-etilo), dalvastatina ((4R,6S)-rel-6-[(1E)-2-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4,4,6,6-tetrametil-1-ciclohexen-1- il]etenil]tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona), glenvastatina ((4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3- piridinil]etenil]tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona), RP 61969 ([2S-[2a(E),4p]]-;4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-[2- (tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etenil]-1-(2H)-isoquinolinona), SdZ-265859, BmS-180431 (acido (3R,5S,6E)- rel-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoico), CP-83101 (ester de metilo del acido (3R,5S,6E)-rel-3,5-dihidroxi-9,9-difenil-6,8-nonadienoico), dihidromevinolina (ester de (1S,3S,4aR,7S,8S,8aS)- 1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenilo del acido (2S)-2-metil-butanoico) y L-669262 (ester 2 de (1S,7R,8R,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-6-oxo-8-[2- [(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenilo del acido 2-dimetil-butanoico).
Por ejemplo, las estatinas adecuadas para su uso en los metodos incluyen estatinas de formula 200:
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en la que
5 R201 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o aralquilo;
R202, R203 y R204 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo, alquenilo o alquinilo;
R205 y R206 se seleccionan independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
aralquilo, alcoxi o aralcoxi; y
R240 se selecciona de hidrogeno, R241 o M;
10 R241 es un grupo ester fisiologicamente aceptable e hidrolizable; y
M es un cation farmaceuticamente aceptable;
o enantiomeros o sales o hidratos de la misma.
15 Otras estatinas adecuadas para su uso en los metodos incluyen las estatinas de formula 201: A-B en la que
A se selecciona de
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B se selecciona de:
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C1 y C2 se unen por un enlace sencillo o uno doble;
R207 se selecciona de CO2R215, CONR211R212 o CH2OR213, o R207 y R209 pueden formar una lactona;
R215 se selecciona de H o un resto salino cationico, o CO2R215 forma un resto ester farmaceuticamente aceptable;
R208, R209 y R210 se seleccionan independientemente de H, C(O)R2i4 o C(O)NR2iiR2i2; R211 y R212 se seleccionan independientemente de H, alquilo, alquenilo o alquinilo;
R213 se selecciona de H o C(O)R2i4; y
R214 se selecciona de alquilo, alquenilo o alquinilo.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los metodos incluyen las estatinas de formula 202:
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en la que
R222 se selecciona de
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R216 se selecciona de OH, C6H5CO2 o R221CO2;
R221 es un alquilo C1-C5, un alquenilo C2-C5 o un alquinilo C2-C5, ramificado o de cadena recta;
R217, R218 y R219 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5 o acilo C1-C5; y
R220 se selecciona de H o CH3.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los metodos incluyen las estatinas de formula 203:
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en la que
R227 es -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH(CH3)-;
R223 es 1 -naftilo; 2-naftilo; ciclohexilo; norbornilo; 2-, 3- o 4-piridinilo; fenilo, fenilo sustituido con fluor, cloro, bromo, hidroxilo; trifluorometilo, alquilo, alquenilo o alquinilo de uno a cuatro atomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro atomos de carbono o alcaniloxi de dos a ocho atomos de carbono;
R224 o bien R225 es -CONR228R229 donde R228 y R229 son independientemente hidrogeno; alquilo, alquenilo o alquinilo de uno a seis atomos de carbono; 2-, 3- o 4-piridinilo; fenilo; fenilo sustituido con fluor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo o carboalcoxi de tres a ocho atomos de carbono; y el otro de R224 o R225 es hidrogeno; alquilo, alquenilo o alquinilo de uno a seis atomos de carbono; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; fenilo o fenilo sustituido con fluor, cloro, bromo, hidroxilo; trifluorometilo; alquilo, alquenilo o alquinilo de uno a cuatro atomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro atomos de carbono o alcanoiloxi de dos a ocho atomos de carbono; y R226 es alquilo, alquenilo o alquinilo de uno a seis atomos de carbono; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo o trifluorometilo;
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o los acidos de hidroxilo y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, derivados de la apertura del anillo de lactona.
Otras estatinas adecuadas para el uso en los metodos incluyen las estatinas de formula 204:
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en la que
uno de R230 y R231 es
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y el otro es alquilo, alquenilo o alquinilo C1-6 primario o secundario que no contiene un atomo de carbono asimetrico, cicloalquilo C3-6 o fenil-(CH2)m-;
R234 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, n-butilo, i-butilo, t-butilo, alcoxi C1-3, n- butoxi, i-butoxi, trifluorometilo, fluor, cloro, fenoxi o benciloxi;
R235 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, alcoxi C1-3, trifluorometilo, fluor, cloro, fenoxi o benciloxi;
R236 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-2, alquenilo C2, alquinilo C2, alcoxi C1-2, fluor o cloro; m se selecciona de 1, 2 o 3, con la condicion de que tanto R235 como R236 debe ser hidrogeno cuando R234 es hidrogeno, R236 debe ser hidrogeno cuando R235 es hidrogeno, no mas de uno de R234 y R235 es trifluorometilo, no mas de uno de R234 y R235 es fenoxi y no mas de uno de R234 y R235 es benciloxi;
R232 se selecciona de alquilo C1-3, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, n-butilo, i-butilo, t-butilo, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-3, n-butoxi, i-butoxi, trifluorometilo, fluor, cloro, fenoxi o benciloxi;
R233 se selecciona de hidrogeno, alquilo C1-3, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, alcoxi C1-3, trifluorometilo, fluor, cloro, fenoxi o benciloxi, con la condicion de que R233 debe ser hidrogeno cuando R232 es hidrogeno, no mas de uno de R232 y R233 es trifluorometilo, no mas de uno de R232 y R233 es fenoxi y no mas de uno de R232 y R233 es benciloxi;
R237 se selecciona de -(CH)n o -CH=CH-, en el que n es 0, 1,2 o 3;
R238 se selecciona de
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R239 se selecciona de hidrogeno o alquilo C1-3, alquenilo C2-3 o alquinilo C2-3;
R240 se selecciona de hidrogeno, R241 o M;
R241 es un grupo ester fisiologicamente aceptable e hidrolizable; y M es un cation farmaceuticamente aceptable.
Otras estatinas adecuadas para el uso en los metodos incluyen las estatinas de formula 205:
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en la que
R242 se selecciona de
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o lactonas de anillo cerrado, sales o esteres de las mismas.
Otras estatinas adecuadas para su uso en los metodos incluyen estatinas de formula 206:
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R243 se selecciona de H o CH3;
R244 se selecciona de 1,1 -dimetilpropilo; cicloalquilo C3-10; alquenilo C2-10; alquilo C1-10 sustituido con CF3; fenilo; halofenilo, fenil-alquilo C1-3; fenil-alquilo C1-3 en el cual el sustituyente es halo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; las lineas de puntos en X, Y y X representan posibles dobles enlaces, dichos dobles enlaces, cuando los hay, estando X o bien Z en combination o X, Y o Z solos; o el acido dihidroxi correspondiente de formula 206a
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o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho acido, un ester de alquilo C1-4 de dicho acido o un ester de fenildimetilamino- o de acetilamino-sustituido-alquilo C1-4 de dicho acido. Otras estatinas adecuadas para su uso
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en los metodos incluyen estatinas de formula 207:
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en el que
R245 es alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, arilo o aralquilo, cada uno de los cuales puede tener uno o mas sustituyentes;
R246 y R247 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo o arilo, y cada uno de dichos alquilo inferior, alquenilo, alquinilo y arilo puede tener uno o mas sustituyentes;
R248 es hidrogeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo o un cation capaz de formar una sal no toxica farmaceuticamente aceptable;
R249 es azufre, oxigeno o sulfonilo, o imino que puede tener un sustituyente; y la lmea de puntos representa la presencia o la ausencia de un doble enlace;
o la lactona de anillo cerrado correspondiente.
La sintesis de diversas estatinas se expone en los documentos US RE37314, US 4444784, US 4346227, US 5354772, US 4681893 y US 2005/0228042.
Se desvela en el presente documento un metodo para elevar la concentration de HDL en suero (o prevenir una disminucion de la concentracion de HDL en suero) o disminuir la relation LDL/HDL en suero en un paciente, comprendiendo dicho metodo administrar a dicho paciente un compuesto de la invention, opcionalmente en combination con una estatina. El paciente a tratarse en este metodo puede tener un nivel de colesterol en suero mayor de 189 mg/dl, preferentemente mayor de 200 mg/dl y mas preferentemente mayor de 240 mg/dl; y/o una concentracion de LDL en suero mayor de 130 mg/dl, preferentemente mayor de 160 mg/dl y mas preferentemente mayor de 189 mg/dl. Ademas del colesterol en suero y/o los niveles de LDL, otros factores a considerarse son la presencia o la ausencia de enfermedad coronaria y factores de riesgo, tales como la edad (45 o mas para hombres, 55 o mas para mujeres), el historial familiar de enfermedad cardiaca coronaria, fumar, alta presion sangurnea, nivel de colesterol HDL en suero o presencia de diabetes.
Se desvela en el presente documento un metodo para disminuir los niveles de trigliceridos en un paciente, comprendiendo dicho metodo administrar a un paciente un compuesto de la invencion, opcionalmente en combinacion con una estatina.
El paciente a tratarse en este metodo puede estar ya recibiendo un farmaco para disminuir el colesterol. El paciente puede ya estar tomando una estatina, tal como una de las estatinas descritas anteriormente; y continuara tomando ese farmaco conjuntamente con un compuesto de la invencion. Alternativamente, el compuesto de la invencion puede usarse como reemplazamiento para el farmaco para disminuir el colesterol previamente administrado.
Se desvela en el presente documento un metodo para reducir la dosis de una estatina requerida para lograr un aumento deseado del HDL en suero, una disminucion de la relacion LDL/HDL en suero o el nivel de colesterol total en suero y/o una disminucion del nivel de trigliceridos. Reducir la dosis de estatinas manteniendo propiedades potentes reductoras de lipidos en suero es deseable debido a los efectos secundarios asociados a ciertas estatinas. Los efectos secundarios bien conocidos incluyen, cambios deletereos en la funcion hepatica, dolor muscular, debilidad, sensibilidad muscular, miopatia. Otros efectos secundarios de las estatinas inducen reduction de la cognition, deterioro de la memoria, depresion, irritabilidad, dolor no muscular, neuropatia periferica, trastornos del sueno, disfuncion sexual, fatiga, mareos, hinchazon, acortamiento de la respiration, cambios en la vision, cambios en la regulation de la temperatura, nauseas, dolor de tripa, sangrado y zumbido en los oidos u otros ruidos.
La dosis de una estatina puede reducirse al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 % o mas. La reduccion actual en la dosis de estatinas dependera de la naturaleza del compuesto de la invencion que se administra, de la cantidad de compuesto de la invencion que se administra y de la reduccion del nivel de lipidos y/o de trigliceridos deseada, asi como otros factores expuestos en otra parte en la presente solicitud que se consideran normalmente al tratar una enfermedad o afeccion. La cantidad de compuesto de la invencion administrada en este metodo tambien dependera de los factores expuestos anteriormente, asi como de la naturaleza y de la cantidad de estatina que se administra. La cantidad del compuesto de la invencion administrada en este metodo puede ser menos del 5 %, menos del 10 %, menos del 15 %, menos del 20 %, menos del 25 %, menos del 30 %, menos del 40 %, menos del 50 %, menos del 60 %, menos del 70 %, menos del 80 % o menos del 90 % de la
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dosis del compuesto de la invencion requerido para producir un efecto antiinflamatorio. Alternativamente, la cantidad del compuesto de la invencion administrada puede estar por encima del 110 %, por encima del 120 %, por encima del 130 %, por encima del 140 %, por encima del 150 %, por encima del 160 %, por encima del 170 %, por encima del 180 %, por encima del 190 % o incluso por encima del 200 % de la dosis del compuesto de la invencion requerido para producir un efecto antiinflamatorio.
El metodo para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular puede comprender la etapa adicional de administrar conjuntamente al paciente otro agente adecuado para tratar la enfermedad cardiovascular, tal como, por ejemplo, un inhibidor de la ciclooxigenasa, un antagonista del receptor de tromboxano, un imitador de la prostaciclina, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un vasodilatador, un farmaco protector del cerebro, un estimulante metabolico cerebral, un anticoagulante, un farmaco antiplaquetario, un farmaco trombolitico, un agente antihipertensivo, un bloqueante del canal de calcio, un farmaco antianginoso, un diuretico, una solucion cardioplegica, un agente cardiotonico, un farmaco antiarritmico, un agente fibrinolitico, una solucion esclerosante, un agente vasoconstrictor, un donante de oxido nitrico, un bloqueante del canal de potasio, un bloqueante del canal de sodio, un farmaco antihiperlipidemico, un inmunosupresor o un agente natriuretico.
Los ejemplos de un inhibidor de la ciclooxigenasa incluyen, pero no se limitan a, celecoxib, rofecoxib, meloxicam, valdecoxib, aspirina o indometacina.
Un ejemplo de un antagonista del receptor de tromboxano es ifetroban.
Los ejemplos de vasodilatadores incluyen, por ejemplo, benciclano, cinarizina, citicolina, ciclandelato, ciclonicato, ebumamonina, fenoxezil, flunarizina, ibudilast, ifenprodilo, lomerizina, naflol, nikamato, nosergolina, nimodipina, papaverina, pentifilina, nofedolina, vincamina, vinpocetina, vichizilo, pentoxifilina, derivados de prostaciclina (tales como prostaglandina E1 y prostaglandina I2), un farmaco bloqueante del receptor de endotelina (tal como bosentan), diltiazem, nicorandilo y nitroglicerina.
Los ejemplos del farmaco protector cerebral incluyen capturadores de radicales (tales como edaravona, vitamina E y vitamina C), antagonistas del glutamato, antagonistas de AMPA, antagonistas del cainato, antagonistas de NMDA, antagonistas de GABA, factores de crecimiento, antagonistas opioides, precursores de fosfatidilcolina, agonistas de la serotonina, farmacos inhibidores del canal de Na+/Ca2+ y farmacos de apertura del canal de K+.
Los ejemplos de los estimulantes metabolicos cerebrales incluyen amantadina, tiaprida y acido gamma- aminobutirico.
Los ejemplos del anticoagulante incluyen heparinas (tales como heparina sodica, heparina potasica, dalteparina sodica, dalteparina calcica, heparina calcica, parnaparina sodica, reviparina sodica y danaparoid sodico), warfarina, enoxaparina, argatroban, batroxobina y citrato sodico.
Los ejemplos del farmaco antiplaquetario incluyen clorhidrato de ticlopidina, dipiridamol, ciclostazol, icosapentano de etilo, clorhidrato de sarpogrelato, clorhidrato de dilazep, trapidilo, un agente antiinflamatorio no esteroideo (tal como aspirina), beraprost sodico, iloprost e indobufeno.
Los ejemplos del farmaco trombolitico incluyen uroquinasa, activador del plasminogeno tisular (tPA), tPA recombinante, activadores del plasminogeno de tipo tisular (tales como alteplasa, tisoquinasa, nateplasa, pamiteplasa, monteplasa y rateplasa), estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, complejo activador de estreptoquinasa-plasminogeno anisoilado (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories), activadores del plasminogeno de la glandula salivar de animales y nasaruplasa.
Los ejemplos del farmaco antihipertensivo incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (tales como captoprilo, alaceprilo, lisinoprilo, imidaprilo, quinaprilo, temocaprilo, delaprilo, benazeprilo, cilazaprilo, trandolaprilo, enalaprilo, ceronaprilo, fosinoprilo, imadaprilo, mobertprilo, perindoprilo, ramiprilo, espiraprilo, zofenoprilo, pentoprilo, randolaprilo y las sales de tales compuestos), antagonistas de la angiotensina II (tales como losartan, candesartan, valsartan, eprosartan e irbesartan), farmacos bloqueantes del canal de cacio (tales como aranidipina, efonidipina, nicardipina, bamidipina, benidipina, manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, amlodipina, diltiazem, bepridilo, clentiazem, fendilina, galopamilo, mibefradilo, prenilamina, semotiadiol, terodilina, verapamilo, cilnidipina, elgodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, nimodipina, cinnarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclana, etafenona y perhexilina), farmacos bloqueantes del receptor de p-adrenalina (propranolol, pindolol, indenolol, carteolol, bunitrolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, timolol, nipradilol, penbutolol, nadolol, tilisolol, carvedilol, bisoprolol, betaxolol, celiprolol, bopindolol, bevantolol, labetalol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, befunolol, bucumolol, bufetolol, buferalol, buprandolol, butilidine, butofilolol, carazolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, moprolol, nadoxolol, nevibolol, oxprenolol, practol, pronetalol, sotalol, sufinalol, talindolol, tertalol, toliprolol, xibenolol y esmolol), farmacos bloqueantes del receptor a (tales como amosulalol, prazosina, terazosina, doxazosina, bunazosina, urapidilo, fentolamina, arotinolol, dapiprazol, fenspirida, indoramina, labetalol, naftopidilo, nicergolina, tamsulosina, tolazolina, trimazosina y yohimbina), inhibidores de los nervios simpaticos (tales como clonidina,
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guanfacina, guanabenz, metildopa y reserpina), hidralazina, todralazina, budralazina y cadralazina.
Los ejemplos del farmaco antianginoso incluyen farmacos de nitrato (tales como nitrito de amilo, nitroglicerina e isosorbida), farmacos bloqueantes del receptor de p-adrenalina (ejemplificados anteriormente), farmacos bloqueantes del canal de calcio (ejemplificados anteriormente), trimetazidina, dipiridamol, etafenona, dilazep, trapidilo, nicorandilo, enoxaparina y aspirina.
Los ejemplos del diuretico incluyen diureticos de tiazida (tales como hidroclorotiazida, meticlotiazida, bendrofluazida, clorotiazida, triclormetiazida, bencilhodroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, politiazida, benztiazida y penflutizida), diureticos en bucle (tales como furosemida, acido etacrinico, bumetanida, piretanida, azosemida y torasemida), diureticos ahorradores de K+ (espironolactona, triamtereno, amilorida y canrenoato potasico), diureticos osmoticos (tales como isosorbida, D-manitol y glicerina), diureticos no triazidicos (tales como meticrano, tripamida, clortalidona y mefrusida) y acetazolamida.
Los ejemplos del cardiotonico incluyen formulaciones de Digitalis (tales como digitoxina, digoxina, metildigoxina, deslanosido, vesnarinona, lanatosido C y proscilaridina), formulaciones de xantina (tales como aminofilina, colina teofilina, diprofilina y proxifilina), formulaciones de catecolamina (tales como dopamina, dobutamina y docarpamina), inhibidores de PDE III (tales como amrinona, olprinona y milrinona), denopamina, ubidecarenona, pimobendan, levosimendan, acido aminoetilsulfonico, vesnarinona, carperitida y daropato de colforsina.
Los ejemplos del farmaco antiarritmico incluyen ajmalina, pirmenol, procainamida, cibenzolina, disopiramida, quinidina, aprindina, mexiletina, lidocaina, feniloina, pilsicainida, propafenona, flecainida, atenolol, acebutolol, sotalol, propranolol, metoprolol, pindolol, amiodarona, nifekalant, diltiazem, bepridil, moricizina, tocainida, encainida, propafenona, esmolol, artilida, bretilio, clofilio, isobutilida, sotalol, azimilida, dofetilida, dronedarona, ersentilida, ibutilida, tedisamilo, trecetilida, digitalis, adenosina, cloruro de niquel e iones magnesio y verapamilo.
Los ejemplos del farmaco antihiperlipidemico incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatina sodica, fluvastatina sodica, clinofibrato, clofibrato, simfibrato, fenofibrato, bezafibrato, colestimida, colestiramina, mevastatina (ester de (1S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-7-metil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenilo del acido (2S)-2-metil butanoico), fluvastatina (acido (3R,5S,6E)-rel-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1 H-indol-2-il]- 3,5-dihidroxi-6-heptenoico), lovastatina (ester de (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2- [(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenilo del acido 2(S)-2-metil-butanoico), pravastatina (acido (pR,5R,1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-p,p,6-trihidroxi-2-metil-8-[(2S)-2-metil-1-oxobutoxi]-1-
naftaleneheptanoico), rosuvastatina (acido (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-[metil(metilsulfonil)amino]- 5-pirimidinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), eptastatina, pitavastatina (acido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)- 3-quinolinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), cerivastatina (acido (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorofenil)-5-(metoximetil)-2,6-bis(1- metiletil)-3-piridinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico), berivastatina (ester de (R*,S*-(E)-7-(4-(4-fluorofenil)espiro(2H-1- benzopiran-2,1'-ciclopentan)-3-il)-3,5-dihidroxi-etilo), dalvastatina ((4R,6s)-rel-6-[(1E)-2-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)- 4,4,6,6-tetrametil-1-ciclohexen-1-il]etenil]tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona), glenvastatina ((4R,6S)-6-[(1 E)-2-[4-(4- fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil]etenil]tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona), RP 61969 ([2S-[2a(E),4p]]-;4-(4- fluorofenil)-2-(1-metiletil)-3-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etenil]-1-(2H)-isoquinolinona), sDz-265859, BMS-180431 (acido (3R,5S,6E)-rel-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadienoico), CP-83101 (ester de metilo del acido (3R,5S,6E)-rel-3,5-dihidroxi-9,9-difenil-6,8-nonadienoico), dihidromevinolina (ester de (1 S,3S,4aR,7S,8S,8aS)-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H- piran-2-il]etil]-1-naftalenilo del acido (2S)-2-metil-butanoico) y L-669262 (ester 2 de (1S,7R,8R,8aR)-1,2,6,7,8,8a- hexahidro-3,7-dimetil-6-oxo-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenilo del acido 2- dimetil-butanoico).
Los ejemplos del inmunosupresor incluyen azatioprina, mizoribina, ciclosporina, tacrolimo, gusperimo y metotrexato.
El metodo para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular puede comprender administrar un compuesto de la invention conjuntamente con medios no quimicos para el tratamiento o la prevention de la enfermedad cardiovascular, tales como parte de un regimen que incluye la intervention fisica (por ejemplo, angioplastia coronaria transluminal percutanea, cirugia coronaria o cirugia vascular). El regimen que incluye la intervencion fisica puede incluir de forma adicional administrar conjuntamente otro agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la enfermedad cardiovascular, tal como los agentes listados anteriormente.
Debe entenderse que los metodos de tratamiento o prevencion de la enfermedad cardiovascular pueden incluir administrar conjuntamente uno o mas de los agentes anteriores bien como una forma de dosificacion separada o como parte de una composition que tambien comprende una estatina, un compuesto de la invencion y opcionalmente ademas que comprende una estatina. Ademas, el uso de una composicion que comprende tanto una estatina como un compuesto de la invencion de acuerdo con la presente invencion en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, no imposibilita la administration separada pero conjunta de otra estatina.
El metodo para aumentar la concentration de HDL en suero, reducir la relation LDL/HDL en suero, reducir la concentration de colesterol total en suero y/o disminuir el nivel de trigliceridos en un paciente puede comprender
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adicionalmente administrar a dicho paciente otro ingrediente activo distinto de una estatina. Tal ingrediente activo adicional puede seleccionarse de un reactivo que disminuya el colesterol distinto de estatina, tales como secuestradores de acidos biliares (colesevelam, colestiramina y colestipol), niacina, fibratos (gemfibrozilo, probucol y clorfibrato).
Diferentes compuestos de la invencion pueden administrarse conjuntamente con uno o mas otros compuestos de la invention. Ademas, tales combinaciones pueden administrarse conjuntamente con otros agentes terapeuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o la prevention de la enfermedad cardiovascular, tales como los agentes identificados anteriormente.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una o mas formas de dosificacion unica de un compuesto de la invencion;
b) una o mas formas de dosificacion unica de una estatina como se menciona anteriormente; y
c) instrucciones para la administration del compuesto de la invencion y de la estatina.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una formulation farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un compuesto de la invencion; y
b) instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica, por ejemplo, para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentration de HDL en suero (o prevenir una disminucion de la concentration de HDL en suero), disminuir la relation LDL/HDL en suero y/o disminuir los niveles de trigliceridos.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion conjuntamente con un agente adecuado para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentracion de HDL en suero (o prevenir una disminucion de la concentracion de HDL en suero), disminuir la relacion LDL/HDL y/o disminuir los niveles de trigliceridos (por ejemplo, una estatina u otro agente adecuado para tratar la enfermedad cardiovascular, tal como, por ejemplo, un inhibidor de la ciclooxigenasa, un antagonista del receptor de tromboxano, un imitador de prostaciclinas, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un vasodilatador, un farmaco protector del cerebro, un estimulante metabolico cerebral, un anticoagulante, un farmaco antiplaquetario, un agente trombolitico, un agente hipertensivo, un bloqueante del canal de calcio, un farmaco antianginoso, un diuretico, una solution cardioplegica, un agente cardiotonico, un agente antiarritmico, un agente fibrinolitico, una solucion esclerosante, un agente vasoconstrictor, un donante de oxido nitrico, un bloqueante del canal de potasio, un bloqueante del canal de sodio, un farmaco antihiperlipidemico, un inmunosupresor o un agente natriuretico) como se menciona anteriormente. El kit puede comprender adicionalmente una segunda formulacion farmaceutica (por ejemplo, como una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentracion de HDL en suero (o prevenir una disminucion de la concentracion de HDL en suero), disminuir la relacion LDL/HDL y/o disminuir los niveles de trigliceridos (por ejemplo, una estatina u otro agente adecuado para tratar la enfermedad cardiovascular, tal como, por ejemplo, un inhibidor de la ciclooxigenasa, un antagonista del receptor de tromboxano, un imitador de prostaciclinas, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un vasodilatador, un farmaco protector del cerebro, un estimulante metabolico cerebral, un anticoagulante, un farmaco antiplaquetario, un agente trombolitico, un agente hipertensivo, un bloqueante del canal de calcio, un farmaco antianginoso, un diuretico, una solucion cardioplegica, un agente cardiotonico, un agente antiarritmico, un agente fibrinolitico, una solucion esclerosante, un agente vasoconstrictor, un donante de oxido nitrico, un bloqueante del canal de potasio, un bloqueante del canal de sodio, un farmaco antihiperlipidemico, un inmunosupresor o un agente natriuretico) como se menciona anteriormente.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentracion de HDL en suero (o prevenir una disminucion de la concentracion de HDL en suero), disminuir la relacion LDL/HDL y/o disminuir los niveles de trigliceridos (por ejemplo, una estatina u otro agente adecuado para tratar la enfermedad cardiovascular, tal como, por ejemplo, un inhibidor de la ciclooxigenasa, un antagonista del receptor de tromboxano, un imitador de prostaciclinas, un inhibidor de la fosfodiesterasa, un vasodilatador, un farmaco protector del cerebro, un estimulante metabolico cerebral, un anticoagulante, un farmaco antiplaquetario, un agente trombolitico, un agente hipertensivo, un bloqueante del canal de calcio, un farmaco antianginoso, un diuretico, una solucion cardioplegica, un agente cardiotonico, un agente antiarritmico, un agente fibrinolrtico, una solucion esclerosante, un agente vasoconstrictor, un donante de oxido nitrico, un bloqueante del canal de potasio, un bloqueante del canal de sodio, un farmaco antihiperlipidemico, un inmunosupresor o un agente natriuretico); y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica con un compuesto de la invencion, por ejemplo, para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentracion de HDL en suero (o prevenir una disminucion de la concentracion de HDL en suero), disminuir la relacion LDL/HDL en suero y/o disminuir los niveles de trigliceridos.
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Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende una estatina como se menciona anteriormente; y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica con un compuesto de la invention, por ejemplo, para tratar o prevenir la enfermedad cardiovascular, elevar la concentration de HDL en suero (o prevenir una disminucion de la concentracion de HDL en suero), disminuir la relation LDL/HDL en suero y/o disminuir los niveles de trigliceridos.
Enfermedades inflamatorias generates
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria en un paciente que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion.
Los ejemplos de afecciones inflamatorias, que pueden tratarse o prevenirse mediante la administracion de un compuesto de la invencion incluyen, pero no se limitan a, inflamacion de los pulmones, de las articulaciones, del tejido conjuntivo, de los ojos, de la nariz, del intestino, del rinon, del higado, de la piel, del sistema nervioso central, del sistema vascular y del corazon. Las afecciones inflamatorias que pueden tratarse mediante los compuestos de la invencion incluyen inflamacion debida a la infiltration de los leucocitos u otras celulas efectoras inmunes en el tejido afectado. Otros ejemplos relevantes de afecciones inflamatorias que pueden tratarse mediante la presente invencion incluyen inflamacion causada por agentes infecciosos, incluyendo, pero no limitado a, virus, bacterias, hongos y parasitos.
Las afecciones inflamatorias del pulmon incluyen, pero no se limitan a, asma, sindrome de distres respiratorio adulto, bronquitis, inflamacion pulmonar, fibrosis pulmonar y fibrosis quistica (que puede adicional o alternativamente implicar al tracto gastro-intestinal u otro tejido o tejidos). Las afecciones inflamatorias de las articulaciones incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artriticas. Los trastornos oculares con un componente inflamatorio incluyen, pero no se limitan a, uveitis (incluyendo iritis), conjuntivitis, escleritis, queratoconjuntivitis seca y enfermedades retinianas, incluyendo, pero no limitado a, retinopatia diabetica, retinopatia de prematuridad, retinitis pigmentosa y degeneration macular seca y humeda relacionada con la edad. Las afecciones inflamatorias del intestino incluyen la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa y la proctitis distal.
Las afecciones inflamatorias de la piel incluyen, pero no se limitan a, afecciones asociadas a la proliferation celular, tales como psoriasis, eccema y dermatitis (por ejemplo, dermatitis eccematosas, dermatitis topica y seborreica, dermatitis de contacto alergica o irritante, eccema craquele, dermatitis fotoalergica, dermatitis fototoxica, fitofotodermatitis, dermatitis por radiation y dermatitis por estasis). Otras enfermedades inflamatorias de la piel incluyen, pero no se limitan a, escleroderma, ulceras y erosiones que resultan de traumatismos, quemaduras, trastornos ampulosos o isquemia de la piel o de las membranas mucosas, varias formas de ictiosis, epidermolisis ampulosa, cicatrices hipertroficas, queloides, cambios cutaneos intrinsecos de la edad, fotoenvejecimiento, formation de ampollas por friction provocadas por el cizallamiento mecanico de la piel y atrofia cutanea que resulta del uso topico de corticosteroides. Las afecciones inflamatorias adicionales de la piel incluyen inflamacion de las membranas mucosas, tales como queilitis, labios agrietados, mucositis y vulvovaginitis.
Los trastornos inflamatorios del sistema inmune incluyen, pero no se limitan a, tiroiditis autoinmune (enfermedad de Hashimoto), diabetes Tipo I e inflamacion aguda y cronica de la corteza adrenal. Las afecciones inflamatorias del sistema cardiovascular incluyen, pero no se limitan a, dano por infarto coronario, enfermedad vascular periferica, miocarditis, vasculitis, revascularization de la estenosis, arterioesclerosis y enfermedad vascular asociada a diabetes Tipo II.
La afeccion inflamatoria del rinon, incluye, pero no se limita a, glomerulonefritis, nefritis intersticial, nefritis por lupus, nefritis secundaria a la enfermedad de Wegener, fallo renal agudo secundario a nefritis aguda, sindrome de Goodpasture, sindrome post-obstructivo e isquemia tubular.
Las afecciones inflamatorias del higado incluyen, pero no se limitan a, hepatitis (que surge a partir de infection virica, respuestas autoinmunes, tratamientos farmacologicos, toxinas, agentes ambientales o como una consecuencia secundaria de un trastorno primario).
Las afecciones inflamatorias del sistema nervioso central incluyen, pero no se limitan a, esclerosis multiple y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o demencia asociada a la infeccion por VIH.
Otras afecciones inflamatorias incluyen enfermedad periodontal, necrosis tisular en inflamacion cronica, choque endotoxico, trastornos de proliferacion del musculo liso, enfermedad de injerto contra hospedador, dano tisular posterior a la lesion de reperfusion de isquemia y rechazo de injerto despues de una cirugia de trasplante.
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Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la inflamacion asociada al sanado de heridas post-quirurgicas en un paciente que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion.
Debe observarse que los compuestos de la presente invencion pueden usarse para tratar o prevenir cualquier enfermedad que tenga un componente inflamatorio, tales como aquellas enfermedades citadas anteriormente. Ademas, las afecciones inflamatorias citadas anteriormente se entiende que son ejemplares mas que exhaustivas.
Los expertos en la materia reconoceran que las afecciones inflamatorias adicionales (por ejemplo desequilibrio inmune sistemico o local o disfuncion debido a una lesion, un trastorno heredado o un intoxicante o perturbante ambiental a la fisiologia del sujeto) pueden tratarse o prevenirse mediante los compuestos de la presente invencion. De esta manera, los metodos desvelados en el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir cualquier enfermedad que tenga un componente inflamatorio, incluyendo, pero no limitado a, aquellas enfermedades citadas anteriormente.
Se desvelan en el presente documento tambien metodos para tratar o prevenir artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, uveitis, inflamacion ocular, asma, inflamacion pulmonar, fibrosis quistica, psoriasis, inflamacion arterial, enfermedades cardiovasculares, esclerosis multiple o enfermedad neurodegenerativa administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion.
Se desvelan en el presente documento tambien metodos para tratar la isquemia administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la invencion. La isquemia puede ser isquemia cardiaca, isquemia cerebral, isquemia intestinal (por ejemplo colitis isquemica o isquemia mesenterica) o isquemia cutanea.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria en un paciente que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion conjuntamente con un glucocorticoide.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir una afeccion inflamatoria (por ejemplo, cualquiera de las afecciones inflamatorias descritas anteriormente) que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion conjuntamente con un glucocorticoide.
Los compuestos de la invencion son capaces de solucionar la inflamacion. Tambien se sabe que los glucocorticoides tienen un papel tratando la inflamacion. Sin embargo, el potencial completamente anti-inflamatorio de los glucocorticoides normalmente se limita clinicamente como una monoterapia debido a la tasa y la severidad de eventos adversos limitantes del tratamiento que acompanan a los regimenes de dosificacion altos o prolongados. Por ejemplo, la administracion de los glucocorticoides puede dar como resultado efectos secundarios que imitan la enfermedad de Cushing. Estos efectos secundarios y otros asociados al uso de los glucocorticoides incluyen aumento del apetito y ganancia de peso, depositos de grasa en el pecho, en la cara, en la espalda superior y en el estomago, retention de agua y sal que da lugar a hinchazon y edema, presion sanguinea alta, diabetes, cicatrizado lento de las heridas, osteoporosis, cataratas, acne, debilidad muscular, delgadez de la piel, susceptibilidad a la infection aumentada, ulceras de estomago, sudoracion aumentada, cambios de humor, problemas psicologicos tales como depresion, y supresion adrenal y crisis. Ventajosamente, el tratamiento de la enfermedad inflamatoria con una combination de un glucocorticoide y un compuesto de la invencion potencia las propiedades anti-inflamatorias de ambas clases de compuestos reduciendo los efectos asociados a altas dosis de glucocorticoides solos.
En los metodos desvelados en el presente documento, en los que un glucocorticoide se administra conjuntamente con un compuesto de la invencion, el glucocorticoide puede elegirse de cualquier glucocorticoide conocido en la tecnica. Los glucocorticoides adecuados para dicha administracion conjunta incluyen, pero no se limitan a, alclometasona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, desoxicortona,
dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocortal, halcinonida, halometasona, hidrocortisona/cortisol, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona/prednisolona, prednilidno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, ulobetasol, mometasona, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, fluocinolona, hemihidrato de flunisolida, furoato de mometasona monohidrato, desoximetasona, diacetato de diflorasona, acetato de hidrocortisona, difluorocortolona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluorocortolona, prednisolona, prednisona, cortisol, 6a-metilprednisolona, dipropionato de alclometasona, fluclorolona acetonida, fluocinolona acetonida, benzoato de betametasona, butilo de fluocoritina, dipropionato de betametasona, preparaciones de fluocortolona, valerato de betametasona, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, propionato de clobetasol, butirato de clobetasol, hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, acetato de metilprednisolona, valerato de diflucortolona, pivalato de flumetasona o triamcinolona acetonida o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
El paciente a tratarse mediante un metodo desvelado en el presente documento puede estar ya recibiendo un farmaco antiinflamatorio (distinto a un glucocorticoide). Por ejemplo, el paciente puede ya estar tomando un
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glucocorticoide, tal como uno de los glucocorticoides descritos anteriormente, y continuara tomando ese farmaco conjuntamente con un compuesto de la invention. Alternativamente, el compuesto de la invention se usara como un reemplazamiento para el farmaco antiinflamatorio previamente administrado.
Se desvela adicionalmente en el presente documento un metodo para reducir la dosis de un glucocorticoide requerido para lograr un efecto antiinflamatorio deseado. Reducir la dosis de glucocorticoide manteniendo las propiedades potentes antiinflamatorias es altamente deseable debido a los efectos secundarios asociados a ciertos glucocorticoides. Los efectos secundarios de los glucocorticoides incluyen aumento del apetito y ganancia de peso, depositos de grasa en el pecho, en la cara, en la espalda superior y en el estomago, retention de agua y sal que da lugar a hinchazon y edema, presion sanguinea alta, diabetes, cicatrizado lento de las heridas, osteoporosis, cataratas, acne, debilidad muscular, delgadez de la piel, susceptibilidad a la infection aumentada, ulceras de estomago, sudoracion aumentada, cambios de humor, problemas psicologicos tales como depresion, y supresion adrenal y crisis.
Por ejemplo, la dosis de un glucocorticoide puede reducirse al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 % o mas. La reduction actual en la dosis de glucocorticoides dependera de la naturaleza del compuesto de la invencion que se administra, de la reduccion de la inflamacion deseada, y de otros factores expuestos en otra parte en la presente solicitud que se consideran normalmente al tratar una enfermedad o afeccion. La cantidad de compuesto de la invencion administrada en este metodo tambien dependera de los factores expuestos anteriormente, asi como de la naturaleza y de la cantidad de glucocorticoide que se administra. La cantidad del compuesto de la invencion administrada en este metodo puede ser menos del 5 %, menos del 10 %, menos del 15 %, menos del 20 %, menos del 25 %, menos del 30 %, menos del 40 %, menos del 50 %, menos del 60 %, menos del 70 %, menos del 80 % o menos del 90 % de la dosis del compuesto de la invencion requerido para producir un efecto antiinflamatorio sin la administration conjunta con un glucocorticoide.
El metodo para tratar o prevenir la enfermedad inflamatoria desvelada en el presente documento puede comprender la etapa adicional de administrar conjuntamente al paciente otro agente antiinflamatorio, tal como, por ejemplo, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), estabilizador de mastocitos o un modificador de leucotrienos.
El uso de una composition que comprende un compuesto de la invencion y un glucocorticoide en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, no excluye la administracion separada pero conjunta de otro corticosteroide.
El uso de una composicion que comprende tanto un compuesto de la invencion como un glucocorticoide en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, no excluye la administracion separada pero conjunta de otro glucocorticoide.
Diferentes compuestos de la invencion pueden administrarse conjuntamente con uno o mas otros compuestos de la invencion administrando conjuntamente un glucocorticoide. Ademas, tales combinaciones pueden administrarse conjuntamente con otros agentes terapeuticos, tales como otros agentes anti-inflamatorios.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende: a) una o mas formas de dosificacion unica de un compuesto de la invencion; b) una o mas formas de dosificacion unica de un glucocorticoide como se menciona anteriormente; y c) instrucciones para la administracion del compuesto de la invencion y del glucocorticoide.
Se describe en el presente documento un kit que comprende:
a) una formulation farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un compuesto de la invencion; y
b) instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica, por ejemplo, para tratar o prevenir un trastorno o una afeccion como se ha analizado anteriormente, por ejemplo, una enfermedad inflamatoria.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion conjuntamente con un glucocorticoide como se menciona anteriormente. El kit puede comprender adicionalmente una segunda formulacion farmaceutica (por ejemplo, como una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un glucocorticoide como se menciona anteriormente.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente adecuado para el tratamiento o la prevention de una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un estabilizador de mastocitos o un modificador de leucotrienos) como se menciona anteriormente. El kit puede comprender adicionalmente una segunda formulacion farmaceutica (por ejemplo, como una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad inflamatoria (por ejemplo, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un estabilizador de mastocitos o un modificador de leucotrienos) como se menciona anteriormente.
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Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad inflamatoria y por ejemplo, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un estabilizador de mastocitos o un modificador de leucotrienos) como se menciona anteriormente; y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica con un compuesto de la invention, por ejemplo para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria.
La presente invencion proporciona un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un glucocorticoide como se menciona anteriormente; y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica con un compuesto de la invencion, por ejemplo para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria.
Enfermedades metabolicas
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir trastornos complejos que tienen un componente inflamatorio en un paciente que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion. En ciertas realizaciones, el trastorno complejo que tiene un componente inflamatorio es diabetes tipo 2 u obesidad.
Se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir trastornos metabolicos en un paciente que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion. El trastorno metabolico puede seleccionarse de un trastorno de la alimentation, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertension o sindrome metabolico.
Adicionalmente se desvela en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la diabetes tipo 1 en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion. Se describe adicionalmente en el presente documento un metodo para tratar un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion. Se desvela adicionalmente en el presente documento un metodo para tratar un paciente que muestra uno o mas signos de alerta de la diabetes tipo 1, tal como sed extrema; miccion frecuente; somnolencia o letargia; azucar en la orina; cambios repentinos de la vision; apetito aumentado; perdida de peso repentina; olor afrutado, dulce o parecido al vino en el aliento; respiration pesada, elaborada; estupor; o inconsciencia, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion.
Se desvela adicionalmente en el presente documento un metodo para tratar o prevenir la diabetes tipo 2 en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion. Se describe adicionalmente en el presente documento un metodo para tratar un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion. Se desvela adicionalmente en el presente documento un metodo para tratar un paciente que muestra uno o mas signos de alerta de la diabetes tipo 2, tal como sed extrema; miccion frecuente; somnolencia o letargia; azucar en la orina; cambios repentinos de la vision; apetito aumentado; perdida de peso repentina; olor afrutado, dulce o parecido al vino en el aliento; respiracion pesada, elaborada; estupor; o inconsciencia, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invencion.
Se desvela adicionalmente en el presente documento un metodo para proteger, por ejemplo, promoviendo el crecimiento y/o la supervivencia de las celulas beta de los islotes de Langerhans de la toxicidad activada por lipidos o glucosa en un paciente que comprende administrar al paciente un compuesto de la invencion.
Los metodos para tratar o prevenir un trastorno complejo que tiene un componente inflamatorio, tal como diabetes tipo 2, o para tratar la diabetes tipo 1 pueden comprender la etapa adicional de administrar conjuntamente al paciente otro tratamiento para la diabetes incluyendo, pero no limitado a, sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, acetohexamida, tolazamida, gliclazida, gliquidona o glimepirida), medicaciones que disminuyen la cantidad de glucosa producida por el higado (por ejemplo, metformina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida o nateglinida), medicaciones que disminuyen la absorcion de carbohidratos desde el intestino (por ejemplo, inhibidores de la alfa glucosidasa tales como acarbosa), medicaciones que efectuan control glucemico (por ejemplo, pramlintida o exenantida), inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina), tratamiento de insulina o combinaciones de los anteriores.
Los metodos para tratar o prevenir un trastorno complejo que tiene un componente inflamatorio, tal como la obesidad, pueden comprender la etapa adicional de administrar conjuntamente al paciente otro tratamiento para la obesidad incluyendo, pero no limitado a, orlistat, sibutramina, fendimetrazina, fentermina, dietilpropiona, benzfetamina, mazindol, dextroanfetamina, rimonabant, cetilistat, GT 389-255, APD356, pramlintida/AC137, PII3-36, AC 162352/PII3-36, oxintomodulina, TM 30338, AOD 9604, oleoil-estrona, bromocriptina, efedrina, leptina, pseudoefedrina o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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Diferentes compuestos de la invencion pueden administrate conjuntamente con uno o mas otros compuestos de la invention. Ademas, tales combinaciones pueden administrate conjuntamente con otros agentes terapeuticos, tales como otros agentes adecuados para el tratamiento o la prevention de trastornos metabolicos, tales como los agentes identificados anteriormente.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una formulation farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un compuesto de la invencion; y
b) instrucciones para la administration de la formulacion farmaceutica por ejemplo, para tratar o prevenir trastornos complejos que tienen un componente inflamatorio (por ejemplo, diabetes tipo 2 u obesidad), tratar o prevenir trastornos metabolicos (por ejemplo, trastorno de la alimentation, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertension o sindrome metabolico), tratar o prevenir la diabetes tipo 1, tratar un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, tratar un paciente que muestra signos de alerta de la diabetes tipo 1 o proteger (por ejemplo, promoviendo el crecimiento y/o la supervivencia de) las celulas beta de los Islotes de Langerhans de la toxicidad activada por lipidos o glucosa.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la diabetes (por ejemplo, sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, acetohexamida, tolazamida, gliclazida, gliquidona o glimepirida), medicaciones que disminuyen la cantidad de glucosa producida por el higado (por ejemplo, metformina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida o nateglinida), medicaciones que disminuyen la absorcion de carbohidratos desde el intestino (por ejemplo, inhibidores de la alfa glucosidasa tales como acarbosa), medicaciones que efectuan control glucemico (por ejemplo, pramlintida o exenantida), inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina), tratamiento de insulina o combinaciones de los anteriores) como se menciona anteriormente. El kit puede comprender adicionalmente una segunda composition farmaceutica (por ejemplo, como una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la diabetes (por ejemplo, sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, tolbutamida, gliburida, glipizida, acetohexamida, tolazamida, gliclazida, gliquidona o glimepirida), medicaciones que disminuyen la cantidad de glucosa producida por el higado (por ejemplo, metformina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida o nateglinida), medicaciones que disminuyen la absorcion de carbohidratos desde el intestino (por ejemplo, inhibidores de la alfa glucosidasa tales como acarbosa), medicaciones que efectuan control glucemico (por ejemplo, pramlintida o exenantida), inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sitagliptina), tratamiento de insulina o combinaciones de los anteriores) como se menciona anteriormente.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion de la formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion conjuntamente con un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la obesidad, como se menciona anteriormente. El kit puede comprender adicionalmente una segunda formulacion farmaceutica (por ejemplo, como una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la obesidad, como se menciona anteriormente.
Se desvela en el presente documento un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la obesidad como se menciona anteriormente; y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica con un compuesto de la invencion, por ejemplo, para tratar o prevenir trastornos complejos que tienen un componente inflamatorio (por ejemplo, diabetes tipo 2 u obesidad), tratar o prevenir trastornos metabolicos (por ejemplo, trastorno de la alimentacion, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertension o sindrome metabolico), tratar o prevenir la diabetes tipo 1, tratar un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, tratar un paciente que muestra signos de alerta de la diabetes tipo 1 o proteger (por ejemplo, promoviendo el crecimiento y/o la supervivencia de) las celulas beta de los Islotes de Langerhans de la toxicidad activada por lipidos o glucosa.
Se desvela adicionalmente en el presente documento un kit que comprende:
a) una primera formulacion farmaceutica (por ejemplo, una o mas formas de dosificacion unica) que comprende un agente adecuado para el tratamiento o la prevencion de la obesidad como se menciona anteriormente; y
b) instrucciones para la administracion de la primera formulacion farmaceutica con un compuesto de la invencion, por ejemplo, para tratar o prevenir trastornos complejos que tienen un componente inflamatorio (por ejemplo, diabetes tipo 2 u obesidad), tratar o prevenir trastornos metabolicos (por ejemplo, trastorno de la alimentacion, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hipertension o sindrome metabolico), tratar o prevenir la diabetes tipo 1, tratar un paciente en riesgo de desarrollar diabetes tipo 1, tratar un paciente que muestra signos de alerta de la diabetes tipo 1 o proteger (por ejemplo, promoviendo el crecimiento y/o la supervivencia de) las celulas beta de los Islotes de Langerhans de la toxicidad activada por lipidos o glucosa.
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Afecciones oftalmicas
La presente invencion proporciona el compuesto 1001 para su uso en un metodo para tratar o prevenir una afeccion oftalmica en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente el compuesto 1001 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Se desvela adicionalmente en el presente documento un metodo para tratar o prevenir una afeccion oftalmica (tal como ojos secos) en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de formula IV,
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
X se selecciona de -C=C-, -C(R7)=C(R7)-, -(ciclopropil)-, -(ciclobutil)-, -(ciclopentil)- y -(ciclohexil)-;
R1 se selecciona de -ORa, -N(Ra)-SO2-Rc y -N(Ra)(Rb), en el que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroalquilo y Rc se selecciona de alquilo Ci-Cs, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R2 se selecciona de -CH2-, -C(O)-, -SO2-, -PO(OR)- y tetrazol;
R se selecciona de hidrogeno y alquilo;
R3 se selecciona de un anillo carbodclico, un anillo heterodclico, -(CH2)n, CH2C(O)CH2 y -CH2-O-CH2, en el que n es un numero entero de 1 a 3;
cualquier atomo de hidrogeno en R3 se reemplaza opcional e independientemente por halo, alquilo (C1-C5), perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi u O-alquilo (C1-C5); y
cualquiera dos atomos de hidrogeno unidos a un atomo de carbono comun en R3 opcionalmente se toman juntos con el atomo de carbono al que se unen para formar un anillo carbodclico o heterodclico;
cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, O- heteroarilo, -O-c(O)-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo y -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en los que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro;
cada uno de R5a y R5b se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, alquilo (C1-C5), perfluoroalquilo, arilo y heteroarilo, preferentemente hidrogeno, halo y alquilo (C1-C5);
R6 se selecciona de fenilo, -alquilo (C1-C5), cicloalquilo (C3-C7), -C=C-fenilo, -C=C-cicloalquilo (C3-C7)-, -C=C- alquilo (C1-C5) y -O-fenilo, en el que el fenilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo (C1-C5), O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro,
Y R6 se selecciona adicionalmente de -C=CH cuando:
a) X es -C(R7)=C(R7)- o -(ciclopropil)-; o
b) cada uno de R4a y R4b es hidrogeno o halo; o
c) cada uno de R5a y R5b es halo; o
d) R2 es -CH2-;
cada R7 se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo (C1-C5) o dos apariciones de R7 pueden opcionalmente tomarse juntas con los carbonos a los que se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros; cada uno de R10a y R10b se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo (C1-C5), perfluoroalquilo, O- alquilo (C1-C5), arilo y heteroarilo o R10a y R10b se toman juntos con el atomo de carbono al que se unen para formar un anillo carbodclico o heterodclico;
y cada doble enlace esta independientemente en una configuracion E o Z.
En ciertos ejemplos, R1 es -OM, donde M es un cation seleccionado de amonio, tetra-alquilamonio, Na, K, Mg y Zn. En ciertos ejemplos, R2 y R1 juntos son
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En ciertos ejemplos, X es -CeC-. En ciertos ejemplos, X es -C(R7)=C(R7)-, -(ciclopropil)-, -(ciclobutil)-, -(ciclopentil)- o -(ciclohexil)-. En ciertos ejemplos, X es -C(R7)=C(R7)-. En ciertos ejemplos, X es -(ciclopropil)-. En ciertos ejemplos, X es -CeC- o -C(R7)=C(R7)-. En ciertos ejemplos en los que X es )-, -(ciclopropil)-, -(ciclobutil)-, -(ciclopentil)- o - (ciclohexil)-, la olefina y el carbono que lleva R4a se unen a carbonos adyacentes en el sistema de anillo de )-, - (ciclopropil)-, -(ciclobutil)-, -(ciclopentil)- o -(ciclohexil)-.
En ciertos ejemplos, R4b es hidrogeno. En ciertos ejemplos, R4b es halo, -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, O- heteroarilo, -O-C(O)-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, - O-C(O)-O-heteroarilo u -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4b es fluor. En ciertos ejemplos, R4b es hidrogeno, -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, O-heteroarilo, -O- C(O)-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, -O-C(O)-O- heteroarilo u -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4b se selecciona de -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, O-heteroarilo, -O-C(O)-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)- heteroarilo o -O-C(O)-N(Ra)(Rb). En ciertos ejemplos, R4b es hidrogeno, halo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O- arilo u -O-C(O)-O-heteroarilo, en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4b se selecciona de hidrogeno, halo u -O-alquilo (C1-C5). En ciertos ejemplos, R4b es -O-arilo, O-heteroarilo, -O-C(O)- alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, -O-C(O)-O-heteroarilo u -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4b se selecciona de -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, O-heteroarilo, -O-C(O)-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)- heteroarilo -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, -O-C(O)-O-heteroarilo y -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4b se selecciona de hidrogeno o halo.
En ciertas realizaciones, R4b esta en una configuracion (R). En ciertos ejemplos, R4b esta en una configuracion (S).
En ciertos ejemplos, R4a es hidrogeno. En ciertos ejemplos, R4b es halo, -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, O- heteroarilo, -O-C(O)-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, - O-C(O)-O-heteroarilo u -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4a es fluor. En ciertos ejemplos, R4a es hidrogeno, -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, O-heteroarilo, -O- C(O)-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, -O-C(O)-O- heteroarilo u -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4a se selecciona de -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, O-heteroarilo, -O-C(O)-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)- heteroarilo y -O-C(O)-N(Ra)(Rb). En ciertos ejemplos, R4a es hidrogeno, halo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O- arilo u -O-C(O)-O-heteroarilo, en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4a se selecciona de hidrogeno, halo u -O-alquilo (C1-C5). En ciertos ejemplos, R4a es -O-arilo, O-heteroarilo, -O-C(O)- alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)-heteroarilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, -O-C(O)-O-heteroarilo u -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo, tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4a se selecciona de -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, O-heteroarilo, -O-C(O)-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-arilo, -O-C(O)- heteroarilo -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, -O-C(O)-O-heteroarilo y -O-C(O)-N(Ra)(Rb), en el que cualquier alquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo (C1-C5), -O-alquilo (C1-C5), hidroxilo, carboxilo, ester, alcoxicarbonilo, acilo,
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tioester, tioacilo, tioeter, amino, amido, acilamino, ciano y nitro. En ciertos ejemplos, R4a se selecciona de hidrogeno o halo.
En ciertos ejemplos, R4a esta en una configuracion (S). En ciertos ejemplos, R4a esta en una configuracion (R).
En ciertos ejemplos en los que R4a es -OH, R5a se selecciona de hidrogeno o alquilo (C1-C5). En ciertos ejemplos en los que R4a se selecciona de -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-C(O)-alquilo (C1C5), -O-C(O)-arilo, - O-C(O)-heteroarilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, -O-C(O)-O-heteroarilo y -O-C(O)-N(Ra)(Rb), R5a se selecciona de hidrogeno o alquilo (C1-C5). En ciertos ejemplos, R5a se selecciona de fluor. En ciertos ejemplos, R5a se selecciona de hidrogeno y alquilo (C1-C5).
En ciertos ejemplos en los que R4b es -OH, R5b se selecciona de hidrogeno o alquilo (C1-C5). En ciertos ejemplos en los que R4b se selecciona de -OH, -O-alquilo (C1-C5), -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-C(O)-alquilo (C1C5), -O-C(O)-arilo, - O-C(O)-heteroarilo, -O-C(O)-O-alquilo (C1-C5), -O-C(O)-O-arilo, -O-C(O)-O-heteroarilo y -O-C(O)-N(Ra)(Rb), R5b se selecciona de hidrogeno o alquilo (C1-C5). En ciertos ejemplos, R5b se selecciona de fluor. En ciertos ejemplos, R5b se selecciona de hidrogeno y alquilo (C1-C5).
En ciertos ejemplos, R2 es -CH2-. En ciertos ejemplos, R2 es -C(O)-.
En ciertos ejemplos, Ra se selecciona de H y alquilo C1-C6. En ciertos ejemplos, Ra se selecciona de arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo.
En ciertos ejemplos, Rb se selecciona de H y alquilo C1-C6. En ciertos ejemplos, Rb se selecciona de arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo.
En ciertos ejemplos, Rc es alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo. En ciertos ejemplos, Rc se selecciona de arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo.
En ciertos ejemplos en los que R3 se selecciona de un anillo carbociclico, un anillo heterociclico, -(CH2V y CH2C(O)CH2, cualquier atomo de hidrogeno en R3 se reemplaza opcional e independientemente por halo, alquilo (C1-C5), perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi u O-alquilo C1-C5. En ciertos ejemplos en los que R3 es -CH2-O- CH2, cualquier atomo de hidrogeno en R3 se reemplaza opcional e independientemente por halo, alquilo (C1-C5), perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo u O-alquilo C1-C5. En ciertos ejemplos, R3 se selecciona de -(CH2)n y -CH2-O-CH2, en el que n es un numero entero de 1 a 3 y hasta dos atomos de hidrogeno en R3 se reemplazan opcional e independientemente por alquilo (C1-C5). En ciertos ejemplos, R3 se selecciona de un anillo carbociclico, un anillo heterociclico y CH2C(O)CH2, en el que n es un numero entero de 1 a 3; cualquier atomo de hidrogeno en R3 se reemplaza opcional e independientemente por halo, alquilo (C1-C5), perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi u O- alquilo C1-C5; y cualesquiera dos atomos de hidrogeno unidos a un atomo comun en R3 se toman opcionalmente junto con el atomo de carbono al que se unen para formar un anillo carbociclico o heterociclico.
En ciertos ejemplos, R10a es hidrogeno. En ciertos ejemplos, R10a se selecciona de alquilo (C1-C5), perfluoroalquilo, O-alquilo (C1-C5), arilo y heteroarilo o R10a se toma junto con R10b y el atomo de carbono al que se unen para formar un anillo carbociclico o heterociclico.
En ciertos ejemplos, R10b es hidrogeno. En ciertos ejemplos, R10b se selecciona de alquilo (C1-C5), perfluoroalquilo, O-alquilo (C1-C5), arilo y heteroarilo o R10b se toma junto con R10a y el atomo de carbono al que se unen para formar un anillo carbociclico o heterociclico.
En ciertos ejemplos, R1 es -ORa. En ciertos ejemplos, R1 se selecciona de -N(Ra)-SO2-Rc y -N(Ra)(Rb). En ciertos ejemplos, R1 es -N(Ra)-SO2-Rc. En ciertos ejemplos, R1 se selecciona de -ORa y -N(Ra)(Rb). En ciertos ejemplos, R1 es -N(Ra)(Rb). En ciertos ejemplos, R1 se selecciona de -ORa y -N(Ra)-SO2-Rc.
En ciertos ejemplos, R7 es hidrogeno. En ciertos ejemplos, R7 es alquilo (C1-C5) o dos apariciones de R7 pueden opcionalmente tomarse juntas con los carbonos a los que estan unidas para formar un anillo de 5 o 6 miembros.
En ciertos ejemplos, X es -CeC- y R4b es hidrogeno.
En ciertos ejemplos, X es -CeC- y R4a es hidrogeno.
En ciertos ejemplos, X es -CeC-, R4a es fluor y R5a es fluor.
En ciertos ejemplos, X es -CeC-, R4b es fluor y R5b es fluor.
En ciertos ejemplos, X es -CeC- y cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente de -OH, -O-alquilo (C1-
C5), O-arilo, O-heteroarilo, -O-C(O)-alquilo (C1-C5), O-C(O)-arilo, O-C(O)-heteroarilo y -O-C(O)-N(Ra)(Rb).
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En ciertos ejemplos, X es -C=C- y R2 es -CH2-.
En ciertos ejemplos, X es -(ciclopropil)-, -(ciclobutil)-, -(ciclopentil)- y -(ciclohexil)-. En ciertos ejemplos, X es - (ciclopropil)-.
En ciertos ejemplos, X es -C(R7)=C(R7).
En ciertos ejemplos, cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; Rc es alquilo Ci- C6; R3 se selecciona de -(CH2)n y -CH2-O-CH2, en los que n es un numero entero de 1 a 3 y hasta dos atomos de hidrogeno en R3 se reemplazan opcional e independientemente por alquilo C1-C5; cada uno de R4a y R4b se selecciona independientemente de hidrogeno, halo, -OH, -O-alquilo (C1-C5); y cada uno de R10a y R10b es hidrogeno.
En ciertos ejemplos, cada doble enlace esta en una configuracion E. En ciertos ejemplos, cada doble enlace esta en una configuracion Z. En ciertos ejemplos, un doble enlace esta en una configuracion E y un doble enlace esta en una configuracion Z.
En ciertos ejemplos, la invencion contempla cualquier combinacion de lo anterior. Aquellos expertos en la materia reconoceran que todas las combinaciones especificas de los posibles restos individuales de las regiones variables de los compuestos como se desvela en el presente documento, por ejemplo, R1, R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, R7, Ri0a, Ri0b, Ra, Rb, rc, n y x, son posibles. Como un ejemplo, cualquiera de los diversos ejemplos particulares recitados para R4a puede combinarse con cualquiera de los diversos ejemplos particulares recitados de X.
En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona de uno cualquiera de:
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Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula I,
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    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
    Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, acilo (por ejemplo, alcoxiacilo, aminoacilo), aminocarbonilo, alcoxicarbonilo o sililo;
    E es isopropoxi;
    Rh y Ri se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o heteroarilo;
    R5 se selecciona de i-iv como sigue: i) CH2CH(R6)CH2, donde R6 es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo, heteroarilo, fluor, hidroxilo o alcoxi; ii) CH2C(R6Rz)CH2, donde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, arilo o fluor o R6 y R7 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico; iii) CH2OCH2, CH2C(O)CH2 o CH2CH2; o iv) R5 es un anillo carbociclico, heterodclico, arilo o heteroarilo; y
    R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo o R8 y R9 estan conectados juntos para formar un anillo carbociclico o heterociclico.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto se representa por la formula II,
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde el compuesto se representa por la formula III,
    imagen3
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, en donde el compuesto se representa por la formula 1001,
    imagen4
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    5
    10
    15
    20
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    30
    35
    40
    45
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 4 para su uso en un metodo para tratar o prevenir una afeccion oftalmica, comprendiendo dicho metodo administrar dicho compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto para su uso de la reivindicacion 5, en donde el metodo comprende administrar a un ojo mas de 2 microgramos al dia del compuesto, tal como de 2 a 175 microgramos.
  7. 7. Una composition farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 7, en donde la composicion es una solution acuosa adecuada para la administration topica a un ojo, teniendo la solucion una concentration mayor de 30 microgramos/mililitro del compuesto, tal como una concentracion de 30 microgramos/mililitro a 2000 microgramos/mililitro del compuesto.
  9. 9. La composicion reivindicacion 7, en donde la composicion es una solucion acuosa que tiene un pH en el intervalo de 5,5 a 7,4, adecuado para la administracion topica a un ojo, comprendiendo adicionalmente la composicion uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, en donde la composicion se caracteriza por que a) el compuesto representado por la formula 1001 esta presente en una concentracion por encima de 90 micromolar, b) la composicion comprende adicionalmente uno o mas tensioactivos, uno o mas demulcentes y/o uno o mas emulsionantes y/o c) la composicion esta sustancialmente libre de conservantes.
  10. 10. La composicion farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para su uso en un metodo para tratar o prevenir una afeccion oftalmica.
  11. 11. La composicion para su uso de la reivindicacion 10, en donde la afeccion oftalmica es ojos secos.
  12. 12. La composicion para su uso de la reivindicacion 10, en donde la afeccion oftalmica es una enfermedad ocular con un componente inflamatorio.
  13. 13. La composicion para su uso de la reivindicacion 10, en donde la afeccion oftalmica es conjuntivitis, en particular en donde la afeccion oftalmica es conjuntivitis alergica.
  14. 14. La composicion para su uso de la reivindicacion 10, en donde la afeccion oftalmica es inflamacion post- operatoria.
  15. 15. La composicion para su uso de la reivindicacion 10, en donde la inflamacion post-operatoria es inflamacion post- LASIK de la cornea.
  16. 16. La composicion para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en donde el metodo comprende administrar topicamente a un ojo la composicion farmaceutica.
  17. 17. La composicion para su uso de las reivindicaciones 5 o 6 o la composicion para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en donde el compuesto o la composicion farmaceutica se administran una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al dia.
  18. 18. Un producto farmaceutico envasado para transportar gotas oculares a un ojo que necesita tratamiento para una afeccion oftalmica, en el que las gotas oculares comprenden el compuesto de la reivindicacion 4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9.
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    Figura 7
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