ES2578165T3 - Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina útil para el tratamiento de diabetes - Google Patents

Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina útil para el tratamiento de diabetes Download PDF

Info

Publication number
ES2578165T3
ES2578165T3 ES12748334.5T ES12748334T ES2578165T3 ES 2578165 T3 ES2578165 T3 ES 2578165T3 ES 12748334 T ES12748334 T ES 12748334T ES 2578165 T3 ES2578165 T3 ES 2578165T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
diabetes
acceptable salt
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12748334.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Chafiq Hamdouchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46690732&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2578165(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2578165T3 publication Critical patent/ES2578165T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto que es:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el asterisco (*) identifica un carbono quiral.

Description

DESCRIPCION
Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina util para el tratamiento de diabetes
La diabetes es un problema de atencion sanitaria grave al que se enfrenta el mundo en desarrollo. Sena deseable proporcionar un tratamiento oral seguro y efectivo para la diabetes. Se cree que algunos tratamientos orales exitosos 5 disponibles comercialmente para la diabetes tipo 2 (T2D) actuan a traves de la modulacion del receptor gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR). La administracion de estas medicinas se ha asociado con efectos adversos indeseados que algunas veces incluyen hipoglicemia, dano hepatico, enfermedad gastrointestinal, ganancia de peso, u otros efectos indeseados que pueden estar asociados con la actividad de gama PPAR. Se desean nuevas opciones de tratamiento que ofrezcan un perfil de seguridad mas deseable para gestionar la TD2 para tratar o 10 prevenir efectivamente la diabetes en muchos pacientes. En particular, se desean especialmente procedimientos de tratamiento basados en mecanismos novedosos que puedan minimizar o evitar los efectos que han sido asociados con la activacion de gama PPAR.
Se ha informado de que el receptor 40 acoplado a la protema G (GPR-40), conocido tambien como receptor 1 de acido graso libre (FFA1 o FFAR1), se expresa predominantemente a altos niveles en celulas beta pancreaticas de roedor, lmeas 15 de celulas de insulinoma e isletas humanas. Este receptor es activado por acidos grasos de cadena larga y media. La dependencia de la glucosa de la secrecion de insulina es una caractenstica importante de la activacion de GPR-40, convirtiendo este receptor en un objetivo excelente para el desarrollo de terapias eficaces con un perfil de seguridad deseado para su uso en el tratamiento de T2D. Los compuestos que ofrecen eficacia y un perfil de seguridad mas deseable en comparacion con terapias existentes, tales como insulina y sulfonilureas, pueden ser especialmente 20 deseables.
Dos solicitudes de patente publicadas recientemente, US20110092531 y W02011066183 divulgan compuestos que poseen un grupo espiro-bidclico que exhibe actividad GPR-40.
Esta invention proporciona un compuesto para el tratamiento de diabetes, particularmente T2D. El compuesto para esta invention es un potente activador de GPR-40. Esta invencion proporciona una novedosa option de tratamiento deseada 25 que actua a traves de un mecanismo farmacologico que es unico en comparacion con los tratamientos disponibles comercialmente y ademas proporciona un compuesto que activa selectivamente GPR-40 en comparacion con gama PPAR.
El perfil farmacologico del compuesto de esta invencion, como un activador de GPR-40 selectivo, puede ser particularmente deseable para su uso en el tratamiento de T2D. Ademas, la modulacion GPR-40 selectiva puede 30 proporcionar un perfil de seguridad particularmente deseable para su uso en el tratamiento de T2D evitando los efectos asociados con la modulacion gama PPAR.
La presente invencion proporciona un compuesto de la Formula I siguiente:
35
40
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la presente invencion puede tener un carbono quiral identificado en la estructura anterior con un asterisco 45 (*). El compuesto preferente tiene la configuration mostrada anteriormente, la cual por convention se conoce como la
configuracion S.
imagen1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I tal corno se ha descrito anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con uno o mas vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
La presente invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I tal como se ha descrito anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con uno o mas vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente uno o mas agentes terapeuticos.
La presente invencion proporciona un compuesto segun la Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como se ha descrito anteriormente para su uso en terapia.
En todavfa otra forma, la presente invencion proporciona un compuesto tal como se ha descrito anteriormente segun la Formula I, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de la diabetes en un mairnfero que lo necesita. Preferentemente, el uso es para el tratamiento de la diabetes de tipo dos y el mai^ero es un ser humano.
La presenta invencion proporciona el uso de un compuesto segun la Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes. Preferentemente, el medicamento es para el tratamiento de la diabetes de tipo dos y para el tratamiento de mamnferos, particularmente seres humanos.
En otra forma mas, la presente invencion proporciona un compuesto intermedio de la Formula II
imagen2
en la que R se selecciona de entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquilo C-M-cicloalquilo C3-6, fenilo y alquilfenilo C1-5 para proporcionar un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los grupos R preferentes incluyen alquilo C1-2, haloalquilo C1-2, fenilo y alquilfenilo C1-2. Los grupos R particularmente preferentes incluyen metilo, etilo, fenilo y bencilo.
La presente invencion proporciona tambien un procedimiento de preparacion de acido (3S)-3-[4-[[5-[(8-metoxi-3,4-dihidro- 2H-quinolin-1-il)metil]-2-tienil]metoxi]fenil]hex-4-inoico descrito anteriormente para la Formula I. El procedimiento comprende desproteger o desesterificar el compuesto intermediario segun la Formula II para preparar el compuesto de Formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Una persona con conocimientos en la materia entendera facilmente y sera capaz de implementar reacciones de desproteccion sin experimentacion indebida. Esas personas con conocimientos en la materia reconoceran que, ademas del acido carboxflico y acido carboxflico protegido, pueden usarse otros grupos funcionales que pueden ser convertidos facilmente a un acido carboxflico en lugar del acido carboxflico o acido protegido. Dichos grupos funcionales, preparaciones y transformaciones de estos grupos en acidos carboxflicos pueden encontrarse en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" por Larock. R.C, Wiley VCH, 1999 y en "March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure" Smith, M.B., y March, J., Wiley-Interscience, 6a Ed. 2007.
El compuesto de la presente invencion, el acido (3S)-3-[4-[[5-[(8-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)metil]-2- tienil]metoxi]fenil]hex-4-inoico, puede proporcionarse como una sal farmaceuticamente aceptable. “Sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales del compuesto de la invencion consideradas como aceptables para uso clmico y/o veterinario.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Las sales farmaceuticamente aceptables y la metodologfa comun para prepararlas son bien conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N° 1, Enero 1977.
La expresion "vehmulo, diluyente o excipientes farmaceuticamente aceptables" significa que el vehmulo, diluyente y los excipientes son farmaceuticamente compatibles con los otros ingredientes de la composicion.
Ciertos sustituyentes han sido eliminados en los siguientes Esquemas en aras de la claridad y no se pretende limitar en modo alguno las ensenanzas de los Esquemas. Ademas, los isomeros, enantiomeros o diastereomeros individuales pueden ser separados en cualquier punto conveniente en la smtesis del compuesto de Formula I por medio de procedimientos tales como cromatograffa quiral. Ademas, los intermedios descritos en los Esquemas y las preparaciones siguientes contienen un numero de grupos de nitrogeno, hidroxi y protectores de acido, tales como esteres. El grupo protector variable puede ser el mismo o diferente en cada caso, dependiendo de las condiciones de reaccion particulares y las transformaciones particulares a realizar. Las condiciones de proteccion y desproteccion son bien conocidas por la persona con conocimientos en la materia y se describen en la literatura. Vease, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene y P. Wuts, eds., 2a ed. 1991).
Las abreviaturas usadas en la presente memoria se definen segun Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984. Otras abreviaturas se definen como se indica a continuacion: “ADDP" se refiere a 1-(azodicarbonil)dipiperidina; "BSA" se refiere a albumina de suero bovino; "DIBAL-H" se refiere a hidruro de diisobutilaluminio; "DIPEA" se refiere a diisopropiletil amina; "DMEM" se refiere a medio Eagle modificado por Dulbecco; "DTT" se refiere a ditiotreitol; "ESI" se refiere a ionizacion por electropulverizacion; 'EtOAc" se refiere a acetato de etilo; 'EtOH" se refiere a alcohol etflico o etanol; "F12" se refiere a medio F12 de Ham; “FBS" se refiere a suero bovino fetal; "HEK" se refiere a rinon embrionico humano; "IC50" se refiere a la concentracion de un agente que produce el 50% de la respuesta inhibidora maxima posible para ese agente; “MeOH" se refiere a alcohol metflico o metanol; "NBS" se refiere a N-bromosuccinimida; "PPAR" se refiere a receptor activado por proliferador de peroxisoma; "PPRE" se refiere a elemento de respuesta del proliferador de peroxisoma; "RFU" se refiere a unidad de fluorescencia relativa; "RPMI" se refiere a Roswell Park Memorial Institute; "RT" se refiere a temperatura ambiente; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; y "TK" se refiere a timidina cinasa.
El termino alquilo, tal como se usa en la presente memoria, es una cadena alquilo recta tal como etilo o n-propilo, o una cadena alquilo ramificada tal como isopropilo o ter-butilo. El termino haloalquilo C1-4 se refiere a un grupo aquilo que tiene 1, 2, 3 o mas grupos halo unidos a los carbonos de la cadena alquilo. Si hay dos o mas halogenos, no es necesario que los halogenos esten unidos al mismo carbono. Este termino incluye tambien perhaloalquilos en los que todos los atomos de nitrogeno del grupo alquilo se reemplazan con un halogeno.
En los esquemas de reaccion siguientes, a menos que se indique lo contrario, todos los sustituyentes son tal como se ha definido previamente. Los reactivos y los materiales de partida son en general facilmente disponibles para una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Otros pueden ser elaborados mediante tecnicas estandares de qmmica organica y heterodclica, que son analogas a las smtesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, y los procedimientos siguientes descritos en las Preparaciones y los Ejemplos incluyen cualquier procedimiento novedoso.
imagen3
5
10
15
20
25
30
35
imagen4
imagen5
Preparaciones y Ejemplos
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran adicionalmente la invention y representan la srntesis t^pica del compuesto de Formula (I). Los compuestos son nombrados por IUPACNAME ACDLABS o Symyx Draw 3.2.
Preparacion 1
8-Metoxiquinolina
Anadir hidroxido de potasio (435 g, 7,76 mol) a una solution de 8-hidroxi quinolina (250 g, 1,724 mol) en THF (10 l) a temperature ambiente y agitar. Anadir yoduro de metilo (435 g, 2,58 mol) gota a gota y agitar durante la noche. Filtrar la mezcla de reaction y lavar el solido con THF (2 l). Concentrar la solucion hasta la sequedad; anadir agua; extraer con diclorometano (2 x 3 l); combinar las capas organicas; y lavar con salmuera. Recoger las capas organicas y secar sobre sulfato de sodio. Eliminar los solidos mediante filtracion. Recoger el filtrado y concentrar bajo presion reducida para dar un aceite rojo, el cual solidifica en reposo, para dar el compuesto del tftulo (281 g, 102%), el cual puede ser usado sin purification adicional. ESI (m/z) 160(M+H).
Preparacion 2
8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Anadir cianoborohidruro de sodio (505 g, 8,11 mol) en EtOH (1 l) a una solucion de 8-metoxi quinolina (425 g, 2,673 mol) en EtOH (9 l), y agitar. Enfriar la mezcla de reaccion a una temperatura interna de 0°C y anadir HCI (35%, 1,12 l, 10,962 mol) gota a gota durante 60 minutos de manera que la temperatura interna no se eleve por encima de 20°C. Permitir que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
la mezcla de reaccion se caliente a temperatura ambiente y despues calentar a reflujo durante 2,5 horas. Enfriar a temperature ambiente y agitar durante la noche. Anadir hidroxido de amonio (25%, 1 l); diluir con agua (15 l); y extraer la mezcla con diclorometano (3 x 10 l). Combinar las capas organicas y secar sobre sulfato de sodio. Eliminar los solidos mediante filtracion. Recoger el filtrado y concentrar bajo presion reducida para dar un residuo. Purificar el residuo mediante cromatograffa flash en gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:10) para dar el compuesto del tftulo (357 g, 82%). ESI (m/z) 164 (M+H).
Preparacion 3
Metil-5-metiltiofen-2-carboxilato
Anadir cloruro de tionilo (153 ml, 2,1 mol) gota a gota durante 20 minutos a una solucion de acido 5-metiltiofen-2- carboxflico (100 g, 0,703 mol) en Me0H (1 l) a 0°C y agitar. Una vez completada la adicion, calentar la mezcla de reaccion a reflujo durante 3,5 horas. Enfriar y concentrar en vado para dar un aceite espeso. Diluir el aceite con EtOAc (500 ml) y lavar secuencialmente con agua (300 ml), a continuacion, con salmuera (300 ml). Secar la capa organica sobre sulfato de sodio. Eliminar los solidos mediante filtracion. Recoger el filtrado y concentrar bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (106 g, 97%), el cual se usa sin purificacion adicional. ESI (m/z) 156 (M+H).
Preparacion 4
Metil 5-(bromometil)tiofen-2-carboxilato
Anadir NBS recristalizada recientemente (323,8 g, 1,81 mol) a una solucion de metil-5-metiltiofen-2-carboxilato (258 g, 1,65 mol) en cloroformo (2,6 l) a temperatura ambiente, y agitar. Anadir peroxido de benzoilo (3,99 g, 0,016 mol) y calentar la mezcla de reaccion a reflujo durante 7 horas. Enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y filtrar a traves de tierra diatomacea. Lavar la torta de filtro con cloroformo (250 ml). Recoger las capas organicas y eliminar el solvente para dar el compuesto del tftulo (388 g, 100%), el cual se usa sin purificacion adicional. ESI (m/z) 236 (M+H).
Preparacion 5
Metil-5-[(8-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)metil]tiofen-2-carboxilato
Anadir metil-5-(bromoetil)tiofen-2-carboxilato (432,5 g, 1,84 mol) en EtOH (500 ml) a una solucion de 8-metoxi-1,2,3,4- tetrahidroquinolina (300 g 1,84 mol) en EtOH (1 l) y agitar. Anadir DIPEA (641 ml, 3,67 mol) gota a gota y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reaccion, eliminar el EtOH en vado, y anadir agua (5 l). Extraer la fraccion acuosa con EtOAc (3 x 3 l); combinar las capas organicas; y secar sobre sulfato de sodio. Filtrar la solucion y concentrar bajo presion reducida para dar un residuo. Purificar el residuo mediante cromatograffa flash en gel de sflice eluyendo con acetato de etilo:hexano (6:94) para dar el compuesto del tftulo (325 g, 56%). ESI (m/z) 318 (M+H).
Preparacion 6
(5-[(8-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)metil]-2-tienil]metanol
Anadir DIBAL-H (1 M en tolueno 2,7 l, 2,66 mol) lentamente mediante una canula durante un periodo de 1,5 horas a una solucion agitada de metil-5-(8-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)tiofen-2-carboxilato (281 g, 0,886 mol) en THF (4 l) a -70°C. Supervisar la terminacion de la reaccion mediante cromatograffa de capa delgada (TLC). Una vez completada la reaccion, permitir que la mezcla de reaccion se caliente a 20°C y anadir una solucion saturada de cloruro de amonio. Anadir una solucion de tartrato de potasio sodico (1,3 kg en 5 l de agua), y agitar durante la noche. Separar la capa organica; extraer la fase acuosa con EtOAc (2 x 5 l); a continuacion, combinar las capas organicas; y secar las capas organicas combinadas sobre sulfato de sodio. Eliminar los solidos mediante filtracion. Eliminar el solvente del filtrado bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco (252 g, 98%). ESI (mlz) 290 (M+H).
Preparacion 7
Etil (3S)-3-[4-[[5-((8-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)metil]-2-tienil]metoxi]fenil]hex-4-ionato
Anadir tributilfosfina (50% solucion en EtOAc, 543 ml, 1,34 mol) a una solucion de ADDP (282,5 g, 1,5 eq) en THF (3 l) y enfriar la mezcla a una temperatura interna de 0°C, despues agitar durante 15 minutos. Anadir 3-(4-hidroxifenil)hex-4- ionato de (S)-etilo (173,5 g, 0,747 mol) en THF (3 l) gota a gota durante 15 minutos; a continuacion anadir 5-((8-metoxi- 3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)tiofen-2-il)metanol (216 g, 0,747 mol) en THF (5 l) gota a gota. Permitir que la mezcla de reaccion se caliente a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Filtrar la mezcla de reaccion a traves de tierra diatomacea y lavar la torta de filtro con acetato de etilo (2 l). Concentrar el filtrado organico hasta la sequedad. Anadir agua (4 l); extraer con acetato de etilo (3 x 5 l); combinar las capas organicas; y secar las capas organicas combinadas sobre sulfato de sodio. Eliminar los solidos mediante filtracion y concentrar bajo presion reducida para dar un aceite. Purificar el residuo mediante cromatograffa flash en gel de sflice eluyendo con acetato de etilo:hexano (6:94) para dar el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
compuesto del tftulo (167 g, 44%). ESI (m/z) 504 (M+H).
Ejemplo 1
Acido (3S)-3-[4-[[5-[(8-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)metil]-2-tienil]metoxi]fenil]hex-4-inoico
imagen6
Anadir una solucion de hidroxido de potasio (49,76 g, 0,88 mol) en agua (372 ml) a una solucion de (S)-etil-3-(4-((5-8- metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil)tiofen-2-il)metoxi)fenil)hex-4-ionato (149 g, 0,296 mol) en EtOH (1,49 l) a temperature ambiente y agitar durante la noche. Concentrar la mezcla de reaccion hasta la sequedad y anadir agua (1,3 l). Extraer la solucion resultante con EtOAc (2 x 300 ml) y separar. Ajustar el pH de la capa acuosa a pH = 6 con HCI 2 N. Recoger los solidos resultantes. Recristalizar los solidos a partir de MeOH caliente (298 ml, 2 vol) para dar el compuesto del tftulo (91 g. 65%). ESI (m/z) 476 (M+H).
GPR40: Informacion
Los resultados de estudios usando ratones transgenicos que sobre-expresan el gen GPR40 humano bajo control del promotor de la insulina II proporcionados recientemente por Nagasumi apoyan adicionalmente la tesis de que el GPR40 desempena un papel importante en GDIS y en la regulacion de los niveles de glucosa en plasma in vivo, especialmente en modelos de roedores de resistencia a la insulina. Nagasumi K, et. al., Overexpression of GPR40 in pancreatic p-cells augments glucose-stimulated insulin secretion and improves glucose tolerance in normal and diabetic mice, Diabetes 58: 1067-1076, 2009. Vease tambien, Briscoe CP et al., The orphan G protein-coupled receptor GPR40 is activated by medium and long chain fatty acids, Journal Biological Chemistry 278: 11303 - 11311, 2003. Estos hallazgos apoyan adicionalmente que el desarrollo de nuevos compuestos moduladores de GPR40 puede ser particularmente deseado para su uso en el tratamiento de T2D.
Ensayo primario de flujo de calcio
El compuesto de Ejemplo 1 se ensaya esencialmente tal como se describe a continuacion y exhibe un valor EC50 para el ensayo primario de flujo de calcio menor de 1 pM.
Este ensayo se uso para seleccionar compuestos mediante la medicion del incremento de los niveles de calcio intracelular que resultan cuando un ligando se une y activa GPR40, demostrando de esta manera la potencia y la eficacia de los agonistas de GPR40. Para el estudio, se usan celulas HEK293 que sobre-expresan el ADNc del GPR40 humano, mantenidas en medio Eagle modificado por Dulbecco con medio F12 en una relacion 3:1 suplementadas con 10% de FBS y 800 pg/ml de geneticina a 37°C y 5% de CO2. Los ensayos agonistas se realizan usando un kit de ensayo Calcium 4 Dye (Molecular Devices) en presencia de 0,1% de BSA libre de acido graso en el tampon de ensayo (1x HBSS (solucion salina balanceada de Hank) y HEPES (acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetansulfonico) 20 mM. La activacion del receptor se mide como un incremento en el calcio intracelular usando el dispositivo lector Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR). Se usa el maximo cambio en fluorescencia con relacion a la lrnea base para determinar la respuesta agonista. Se calcula un valor EC50 (concentracion efectiva a la mitad de la respuesta maxima) del compuesto usando el software Excel Fit (version 4; IDBS) trazando una grafica de la concentracion en funcion de las unidades de fluorescencia relativa (RFUs). El porcentaje de eficacia se calcula en base a la respuesta maxima presentada por el compuesto en comparacion con el ligando natural, acido linoleico. El compuesto de ensayo del Ejemplo 1 tiene un EC50 de 152 +/- 52 nM con 84 +/- 24% de eficacia cuando se examina en este ensayo. Estos resultados demuestran adicionalmente la potencia y la eficacia deseadas de este compuesto como un agonista de GPR40.
Ensayos de secrecion de insulina dependiente de la glucosa (GDIS)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Debido a que se conoce que la activacion de GPR40 resulta en la secrecion de insulina, la cual es dependiente de altas concentraciones de glucosa, se desarrollan dos sistemas de ensayo separados (una lmea celular de insulinoma e isletas de roedor primarias) para caracterizar adicionalmente los compuestos que se conoce que incrementan el calcio intracelular en el ensayo primario de GPR40 descrito anteriormente.
Se realizan ensayos GDIS usando la lmea celular de insulinoma de raton Min6. Las celulas Min6 se mantienen en medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene aminoacidos no esenciales, 10% de FBS, 2-mercaptoetanol 50 mM y 1% de penicilina y estreptomicina a 37°C mas 5% de CO2, El dfa del experimento, las celulas se lavan dos veces con 200 |jl de tampon de enjuague de Krebs pre-calentado sin glucosa. La adicion de 200 jl de tampon de enjuague Krebs pre-calentado que contiene glucosa 2,5 mM se usa para someter a inanicion las celulas, seguida por la adicion de compuestos en presencia de una alta concentracion de glucosa (25 mM). La placa se incuba a 37°C durante 2 horas. Al final de la incubacion durante 2 horas, el sobrenadante se transfiere suavemente a una placa de filtro Millipore y se centrifuga a 200 g (fuerza gravitacional) durante 3 minutos. La insulina se ensaya usando un kit de estimacion Mercodia Insulin. La adicion del Ejemplo 1 a 0,01, 0,1, 1,0, y 10,0 jM mas glucosa 25 mM a las celulas Min6 resulto en un incremento dependiente de la dosis en la secrecion de insulina con un incremento estadfsticamente significante (P < 0,01) (2,68 veces en comparacion con la conseguida con glucosa 25 mM) a la dosis de 1,0 jM.
Se usan tambien ensayos de GDIS usando isletas pancreaticas de Langerhans de roedor primario para caracterizar el compuesto ejemplificado. Las isletas pancreaticas se afslan de ratas SD (Sprague Dawley) macho mediante digestion de colagenasa y separacion en gradiente de densidad Histopaque. Las isletas se cultivan durante la noche en medio RPMI- 1640 con GlutaMAXn (forma dipeptfdica estabilizada de l-glutamina (N° catalogo Invitrogen 61870-010)) para facilitar la recuperacion desde el procedimiento de aislamiento. La secrecion de insulina se determina mediante una incubacion de 90 minutos en tampon EBSS (Solucion salina balanceada de Earle) en una placa de 48 pocillos. Brevemente, en primer lugar, las isletas se pre-incuban en EBSS con glucosa 2,8 mM durante 30 minutos y, a continuacion, se transfieren a una placa de 48 pocillos (cuatro isletas/pocillo) que contiene 150 jI de glucosa 2,9 mM, y se incuban con 150 jl de EBSS con glucosa 2,8 u 11,2 mM en presencia o ausencia del compuesto de ensayo durante 90 minutos. El tampon se elimina de los pocillos al final de la incubacion, y se ensaya para determinar los niveles de insulina usando el kit Rat Insulin ELISA (Mercodia). En este sistema de ensayo, la incubacion del Ejemplo 1 a 1, 3, y 10 jM con isletas de rata y glucosa 11,2 mM resulta en un incremento estadfsticamente significante (P <0,05) en insulina a 3,0 uM (2,1 veces) en comparacion el conseguido con glucosa 11,2 mM. De esta manera, el compuesto de Ejemplo 1 induce produccion de insulina bajo las condiciones de este ensayo.
Ensayos de selectividad:
Ensayos funcionales y de enlace a receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) a, 5 y y:
Debido a que se conoce que el GPR40 es activado por ligandos a PPARy el compuesto ejemplificado se examina en ensayos funcionales y de enlace a PPARa, PPAR8 y PPARy, para determinar la selectividad del compuesto del Ejemplo 1 para GPR40. El compuesto del Ejemplo 1 se ensaya esencialmente tal como se describe a continuacion para el enlace a PPAR y exhibe valores de enlace mayores de 1000 nM con concentraciones de 10 jM del compuesto de ensayo y, de esta manera, se considera negativo para actividad PPAR.
Las afinidades de enlace del compuesto para los receptores 8, a, y y, se valoran usando tecnologfa de ensayo de proximidad de centelleo (SPA). Se uso Repeticion Directa 2 (DR2) de oligonucleotido biotinilado para enlazar los receptores a perlas de SPA revestidas con estreptavidina y silicato de itrio. Los receptores de PPAR a, 8 y y el receptor X retinoide a (RXR) son sobre-expresados en celulas HEK293, y los lisados celulares que contienen los receptores espedficos se usan en los ensayos individuales. El DR2 se une a las perlas SPA durante un periodo de 30 minutos en un tampon de enlace que contiene HEPES 10 mM a pH 7,8, KCI 80 mM, MgCh 0,5 mM, DTT 1 mM, 0,5% de acido 3[(3- colamidopropil)dimetilamonio]- propansulfonico (CHAPS), y 4,4% de suero bovino. Los lisados celulares se incuban en cada pocillo con una de entre 11 concentraciones del compuesto en presencia de un compuesto de referencia de agonista dual de PPAR a/8 radio-marcado (-0,033,8 jCi 3H) (acido butanoico, 2-[4-[2-[[[(2,4-difluorofeniflamino)carbonil] heptilamino]etilfenoxi]-2- metilo, vease Burris T.P. et al. Molecular Pharmacoloqv 2005, 67, (3) 948-954) para los ensayos del receptor alfa y delta y un compuesto de referencia agonista de PPARy radio-marcado (-0,037,3 jCi 3H) (acido propanoico, 2-metil-2-[4-[3-[propil[5-(2-piridinil)-2- tienil]sulfonil]amino]propil]fenoxi] vease Burris T.P. et al. Molecular Pharmacoloqv 2005, 67, (3) 948-954) para los ensayos del receptor gama, 110,3 jg de perlas SPA revestidas con e estreptavidina e itrio, HD Oligo DR2 0,126 nM, y 0,3 jg de PPARa con 0,5 jg de RXRa, 0,5 jg de PPAR8 con 0,5 jg RXRa, o 1,25 jg de PPARy con 3,03 jg de RXRa en el tampon de enlace anterior mas 14% de glicerol y 5 jg de ADN de esperma de salmon cortado. La union no espedfica se determina en presencia de 10.000 nM del compuesto de referencia agonista dual PPARa/8 no marcado para los ensayos del receptor alfa y delta y el compuesto de referencia del agonista PPARy para el ensayo del receptor gama. La reaccion de union (100 jl por pocillo en una placa de 96 pocillos [Costar 3632]) se incuba durante 10 horas y se cuentan las desintegraciones por minutos (dpm) en un dispositivo Wallac Microbeta. La afinidad de union al receptor (IC50) para el compuesto se determina ajustando una curva de respuesta de concentracion de 11 puntos con una ecuacion logfstica de 4 parametros. Ki se determina a partir de IC50 usando la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ecuacion Cheng-Prussoff y Kd se determina mediante union de saturacion. Para el compuesto del Ejemplo 1, no se detecta union en ninguno de los tres ensayos de union a PPAR con concentraciones de hasta 10 pM. De esta manera, los ensayos expuestos en la presente memoria apoyan la tesis de que el compuesto del Ejemplo 1 activa selectivamente GPR40 mientras evita la actividad PPAR indeseada. Los valores IC50 relativos para el compuesto ejemplificado cuando se ensayan hasta 30 pM son mayores de 10 pM para las isoformas de PPAR, apoyando la tesis de que el compuesto ejemplificado evita la actividad de PPAR mientras proporciona la activacion de GPR40 deseada.
Los ensayos funcionales del indicador Gal4 PPARa, Gal4 PPAR8 y PPARy se usan tambien para supervisar la selectividad del compuesto ejemplificado. Celulas CV1, las cuales se derivan a partir del tejido renal de mono verde africano, se transfectan con varios plasmidos de receptor e indicador usando Fugene. Para los ensayos Gal4 PPARa y PPAR8, un plasmido indicador que contiene cinco copias aleatorias del elemento de respuesta Gal4 de la protema de transcripcion de levadura, clonado aguas arriba de un gen de luciferasa de libelula accionado por el promotor tardm principal de adenovirus, se transfecta junto con un plasmido accionado por virus de simio 40 (SV40) que expresa constitutivamente una protema Idbrida que contiene el dominio de union a ADN Gal4 (DBD), y la union de ligando PPARa o PPAR8. Para el ensayo PPARy, los plasmidos que codifican para PPARy y RXRa, ambos accionados por un promotor de citomegalovirus (CMV), se transfectan junto con un plasmido que contiene ADNc indicador de luciferasa accionado por el promotor TK y un elemento de respuesta del receptor (2X PPRE). Las celulas se transfectan en matraces de cultivo celular de T225 cm2 en medio DMEM con FBS tratado con carbono activado al 5%. Despues de una noche de incubacion, las celulas transfectadas son tripsinizadas; se colocan en discos opacos de 96 pocillos (15.000 celulas/pocillo) en medio DMEM que contiene FBS tratado con carbon activado al 5%, incubado durante 4 horas; y expuesto a entre 0,17 r|M y 10 pM de compuesto de ensayo o de referencia en diluciones semi-logantmicas. Despues de 24 horas de incubacion con el compuesto, las celulas se someten a lisis y la actividad de luciferasa se determina como una medida de la activacion de receptor por luminiscencia. Los datos se ajustan a un modelo logfstico de ajuste de cuatro parametros para determinar los valores EC50. El maximo porcentaje de estimulacion se determina en funcion de la estimulacion maxima obtenida con 10 pM de un compuesto de referencia de agonista PPAR apropiado. No se detecto activacion funcional de PPARa, PPAR8, o PPARy con el compuesto del Ejemplo 1 cuando se examino hasta 10 pM en los ensayos funcionales/co-transfeccion (CTF) de PPAR espedficos descritos anteriormente. De esta manera, el ensayo apoya la tesis de que el compuesto ejemplificado evita la actividad agonista de PPAR, tal como se desea.
Eficacia in vivo: Ensayo de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (IPGTT)
Para examinar la capacidad del compuesto ejemplificado para activar GPR40 in vivo, resultando en una eficacia anti- diabetica, es decir, reduccion de los niveles de glucosa en plasma, se completo un estudio de ensayo de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (ipGTT) de 4 dfas, y a continuacion los datos se muestran para el compuesto ensayado.
Ratones macho Balb/c (ratones albinos) (8-9 semanas de edad) son alojados individualmente, y alimentados con dieta de comida normal de roedor y agua ad libitum. Los animales se pesan; se aleatorizan por peso corporal; y sus pesos corporales diarios se registran. Los animales se dosifican una vez por dfa oralmente durante tres dfas usando una formulacion con metilcelulosa y tween-80. La noche anterior al Dfa 4, los animales son sometidos a ayuno durante la noche. La manana del Dfa 4, los animales se dosifican oralmente con el compuesto o solo vehmulo, 60 minutos antes del ensayo de tolerancia a la glucosa (glucosa 2 g/kg, i.p.). Los niveles de glucosa en sangre se determinan a partir de sangrados de la cola tomados en los minutos 0, 3, 7, 15, 30 y 60 despues de la estimulacion con glucosa. El perfil de excursion de glucosa en sangre desde t=0 hasta t=60 minutos se usa para integrar un area bajo la curva (AUC) para cada tratamiento. El porcentaje de reduccion en glucosa se calcula a partir de los datos AUC del compuesto con respecto al AUC del grupo de vehmulo. El compuesto de ensayo se administra oralmente a 0,3, 1,0, 3,0, 10 o 30 mg/kg, y un control positivo de acido (3-[4-(2-metil-benciloxi)-fenil]-hex-4-inoico, vease W02005086661) se administra a 10 mg/kg. Los niveles de glucosa se reducen significantemente en comparacion con los conseguidos con el control de vehmulo en los puntos de tiempo de 15 minutos con las dosis de 3, 10 y 30 mg/kg y en los puntos de tiempo de 30 y 60 minutos con las dosis de 1,0, 3,0, 10 y 30 mg/kg del Ejemplo 1. Los niveles de glucosa se reducen en los puntos de tiempo de 15, 30 y 60 minutos para el control positivo. El ED50 para este compuesto basado en las AUCs para la reduccion de glucosa es de 1,0 mg/kg. Los resultados de este estudio demuestran que la activacion de GPR40 por el Ejemplo 1 conduce a una eficacia anti- diabetica in vivo.
El compuesto ejemplificado de la presente invention puede ser formulado facilmente en composiciones farmaceuticas segun las practicas aceptadas conocidas en la tecnica, tales como las que pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences", Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990, tales como comprimidos, capsulas solidas o rellenas de gel, polvos, suspensiones o soluciones. La composition puede incluir tambien uno o mas vehmulos, excipientes y diluyentes farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos no limitativos de vehmulos, excipientes y diluyentes farmaceuticamente aceptables que son adecuados para dichas formulaciones incluyen los siguientes: almidon, azucares, manitol, y derivados de sflice; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinil-pirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolucion tales como parafina; aceleradores de la resorption tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos tales como alcohol cetflico,
9
monoestearato de glicerol; vehfculos adsorptivos tales como caolm y bentonita; y lubricantes tales como talco, calcio y estearato de magnesio y polietilenglicoles solidos.
Las composiciones farmaceuticas preferentes incluyen las formuladas como un comprimido o una capsula para su administracion oral. El comprimido o la capsula puede incluir un compuesto de la presente invencion en una cantidad 5 efectiva para tratar la diabetes, particularmente diabetes de tipo dos.
La formulacion farmaceutica se administra a un paciente en cantidades efectivas para tratar la diabetes, mas particularmente, diabetes de tipo dos. Una cantidad apropiada o dosis efectiva para tratar un paciente puede ser determinada por un profesional de la salud.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es:
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el asterisco (*) identifica un carbono quiral.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos uno de entre un vehfculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, para su uso en terapia.
  4. 4. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de la diabetes en un mairnfero.
  5. 5. Un compuesto segun la Formula II
    imagen2
    en la que R se selecciona de entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquilo C-M-cicloalquilo C3-6, fenilo y alquilfenilo C1-5, en la que el asterisco (*) identifica un carbono quiral.
  6. 6. Un procedimiento de preparation de acido (3S)-3-[4-[[5-[(8-metoxi-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)metil]-2-
    tienil]metoxi]fenil]hex-4-inoico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dicho procedimiento des-esterificar un compuesto de Formula II;
    10
    imagen3
    en la que R se selecciona de entre alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquilo Ci-4-cicloalquilo C3-6, fenilo y alquilfenilo C1-5 para proporcionar un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
ES12748334.5T 2011-08-17 2012-08-09 Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina útil para el tratamiento de diabetes Active ES2578165T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161524462P 2011-08-17 2011-08-17
US201161524462P 2011-08-17
PCT/US2012/050051 WO2013025424A1 (en) 2011-08-17 2012-08-09 A Novel 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline Derivative Useful for the Treatment of Diabetes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2578165T3 true ES2578165T3 (es) 2016-07-21

Family

ID=46690732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12748334.5T Active ES2578165T3 (es) 2011-08-17 2012-08-09 Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina útil para el tratamiento de diabetes

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8431706B2 (es)
EP (1) EP2744806B1 (es)
JP (1) JP5903162B2 (es)
KR (1) KR101570624B1 (es)
CN (1) CN103687856B (es)
AP (1) AP3589A (es)
AR (1) AR087451A1 (es)
AU (1) AU2012295372A1 (es)
BR (1) BR112014003079A2 (es)
CA (1) CA2843474C (es)
CL (1) CL2014000357A1 (es)
CO (1) CO6880069A2 (es)
CR (1) CR20140052A (es)
DO (1) DOP2014000018A (es)
EA (1) EA022165B1 (es)
EC (1) ECSP14013211A (es)
ES (1) ES2578165T3 (es)
GT (1) GT201400022A (es)
IL (1) IL230635A (es)
IN (1) IN2014MN00191A (es)
MA (1) MA35351B1 (es)
MX (1) MX2014001832A (es)
PE (1) PE20140831A1 (es)
PH (1) PH12014500366A1 (es)
SG (1) SG11201401793PA (es)
TN (1) TN2014000058A1 (es)
TW (1) TWI537262B (es)
UA (1) UA110983C2 (es)
WO (1) WO2013025424A1 (es)
ZA (1) ZA201400705B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2013MU03577A (es) 2013-11-14 2015-07-31 Cadila Healthcare Ltd
EP3076959B1 (en) 2013-12-04 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3102198B1 (en) 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
CN109666027A (zh) * 2017-10-17 2019-04-23 中国科学院上海药物研究所 一类酰胺结构的gpr40激动剂化合物及其用途
US11964938B2 (en) 2018-01-08 2024-04-23 Celon Pharma S.A. 3-phenyl-4-hexynoic acid derivatives as GPR40 agonists
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
EP3820572B1 (en) 2018-07-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US12516036B2 (en) 2019-05-31 2026-01-06 Hyundai Pharm Co., Ltd. Crystal form of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative
TWI751585B (zh) * 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
JP2022552655A (ja) 2019-10-07 2022-12-19 キャリーオペ，インク． Ｇｐｒ１１９アゴニスト
WO2021083270A1 (zh) * 2019-10-31 2021-05-06 中国石油化工股份有限公司 负载型催化剂及其制备方法和应用
IL295825A (en) 2020-02-28 2022-10-01 Kallyope Inc gpr40 agonists
WO2021236617A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Kallyope, Inc. Ampk activators
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators
KR102699076B1 (ko) * 2021-04-01 2024-08-27 현대약품 주식회사 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도
CN115317484B (zh) * 2022-08-26 2023-07-18 北京箭牧科技有限公司 Ly2922470在制备预防或治疗脑血管疾病或组织缺血再灌注损伤药物中的应用
CN115671105B (zh) * 2022-11-22 2023-10-27 北京箭牧科技有限公司 Ly2922470在制备预防或治疗肾脏疾病药物中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
NZ527276A (en) * 2001-03-27 2004-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as urotensin II receptor antagonists
JP5299810B2 (ja) * 2004-02-27 2013-09-25 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝疾患の治療に使用するための、化合物、薬学的組成物及び方法
US7786165B2 (en) * 2004-03-15 2010-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
JP4859665B2 (ja) * 2004-03-30 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
AR078948A1 (es) 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
CA2843474C (en) 2015-12-15
JP2014521744A (ja) 2014-08-28
PE20140831A1 (es) 2014-07-14
MX2014001832A (es) 2014-02-27
WO2013025424A1 (en) 2013-02-21
DOP2014000018A (es) 2014-04-15
ECSP14013211A (es) 2014-03-31
TN2014000058A1 (en) 2015-07-01
CO6880069A2 (es) 2014-02-28
CA2843474A1 (en) 2013-02-21
EP2744806A1 (en) 2014-06-25
AP3589A (en) 2016-02-15
UA110983C2 (uk) 2016-03-10
IN2014MN00191A (es) 2015-08-21
GT201400022A (es) 2015-01-16
CN103687856B (zh) 2015-07-22
EA022165B1 (ru) 2015-11-30
CL2014000357A1 (es) 2014-09-05
JP5903162B2 (ja) 2016-04-13
KR101570624B1 (ko) 2015-11-19
BR112014003079A2 (pt) 2017-02-21
TW201319060A (zh) 2013-05-16
US20130045990A1 (en) 2013-02-21
MA35351B1 (fr) 2014-08-01
NZ621248A (en) 2015-08-28
IL230635A (en) 2015-11-30
EA201490269A1 (ru) 2014-05-30
TWI537262B (zh) 2016-06-11
CR20140052A (es) 2014-06-20
AR087451A1 (es) 2014-03-26
PH12014500366A1 (en) 2014-04-14
AP2014007436A0 (en) 2014-02-28
IL230635A0 (en) 2014-03-31
ZA201400705B (en) 2015-11-25
CN103687856A (zh) 2014-03-26
SG11201401793PA (en) 2014-09-26
EP2744806B1 (en) 2016-04-27
US8431706B2 (en) 2013-04-30
AU2012295372A1 (en) 2014-01-23
KR20140041835A (ko) 2014-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2578165T3 (es) Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina útil para el tratamiento de diabetes
ES2526568T3 (es) Compuestos novedosos de espiropiperidina
JP5269087B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
KR102397720B1 (ko) 암을 치료하기 위한 방법
JP6152227B2 (ja) 新規トリアゾロ−ピリジン化合物
CN105142642A (zh) 癌症治疗方法
JP2011503117A (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
BRPI0711642A2 (pt) compostos inibidores de replicação do virus da imunodeficiência humana, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, seus usos, e artigo de manufatura
EP3573960B1 (en) N-{[2-(piperidin-1-yl)phenyl](phenyl)methyl}-2-(3-oxo-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-7-yl)acetamide derivatives and related compounds as ror-gamma modulators for treating autoimmune diseases
PT1919869E (pt) Derivados de indole activadores de ppar
JP2016533364A (ja) 癌を処置する方法
US11077115B2 (en) Rorgamma modulators and uses thereof
TW201625610A (zh) 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物
WO2018138356A1 (en) Rorgamma modulators and uses thereof
ES2787625T3 (es) Activadores de hERG policíclicos
KR20250004039A (ko) Tead 억제제로서 바이사이클 화합물
NZ621248B2 (en) A Novel 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline Derivative Useful for the Treatment of Diabetes
WO2026018015A2 (en) Novel methods and uses
EA043327B1 (ru) Способ лечения рака