ES2579756T3 - Medio cromatográfico con pH estable que utiliza plantilla multicapa orgánica / inorgánica injertada - Google Patents

Medio cromatográfico con pH estable que utiliza plantilla multicapa orgánica / inorgánica injertada Download PDF

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ES2579756T3 ES05815108.5T ES05815108T ES2579756T3 ES 2579756 T3 ES2579756 T3 ES 2579756T3 ES 05815108 T ES05815108 T ES 05815108T ES 2579756 T3 ES2579756 T3 ES 2579756T3
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Abstract

Medio cromatográfico con pH estable que comprende un gel de sílice adsorbente, en el que el adsorbente tiene un revestimiento de uno o más modificadores químicos presentes en su superficie seleccionados del grupo que consiste de organosilanos, en el que los organosilanos tienen la fórmula R1 aR2 bSiX4-a-b or R (R1 aSiX3-a)n, en la que R es un grupo alifático sustituido o no sustituido, cíclico, arílico o resto orgánico aromático que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, R1 y R2 son enlaces orgánicos que contienen 1 a 4 átomos de carbono, X es un grupo saliente unido al átomo de silicio, a y b son números enteros positivos iguales a 0 ó 1, a más b es igual a 1 ó 2 pero nunca 0, y n es un número positivo entero entre 2 y 8. en el que el gel de sílice adsorbente es producido por las etapas de: a) interactuación de las moléculas del modificador con grupos primarios de silanol en la superficie del gel de sílice adsorbente anhidra y covalentemente enlazándolo mediante la formación de enlaces verticales de siloxano, a la vez que se pierden los grupos salientes correspondientes; b) hidrolización de la superficie cuando los grupos salientes sin reaccionar se hidrolizan en presencia de humedad; c) deshidratación para promover la policondensación al curar el adsorbente durante varias horas a una temperatura elevada y a continuación a presión reducida para reticular estéricamente silanoles muy bien situados para la producción de una red horizontal y vertical de polisiloxano con moléculas de agua que abandonan la superficie; y además en la que las etapas a-c se repiten varias veces.

Description

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DESCRIPCION
Medio cromatografico con pH estable que utiliza plantilla multicapa organica / inorganica injertada
ANTECEDENTES
Un area de enfoque para la mejora continua de la cromatograffa de columna de la cromatograffa de Kquidos de alto rendimiento (High-Performance Liquid Chromatography, o HPLC por sus siglas en ingles) ha aumentado la estabilidad del pH. La flexibilidad para operar la columna con un amplio intervalo de pH proporciona otra dimension de control en la separacion de compuestos ionizables, una clase sobre la que caen una gran mayona de los compuestos farmacos de moleculas pequenas, y que se ha convertido en una herramienta valiosa para los cromatografos. Al alterar el pH de la fase movil, la carga de muchos compuestos ionizables puede ser alterada, a su vez alterando la retencion del compuesto, por lo tanto, la selectividad de la columna. Esto permite el "ajuste" de la separacion para satisfacer las necesidades espedficas. Como se muestra en la figura 1, el uso de un pH elevado para farmacos basicos, puede en particular, mejorar su retencion y la selectividad.
Los fabricantes de columna y el mundo academico, han hecho grandes esfuerzos para mejorar la estabilidad del pH de los medios de basados en gel de sflice. Dado que el sflice sin modificar es inherentemente inestable y comienza a disolverse cerca y por encima de un pH 7, una multitud de procesos de qrnmica de superficie como la de union, de revestimiento, y de encapsulado final se han empleado como "escudo" para la sflice de los efectos nocivos de las fases moviles con pH mas alto con algun grado del exito. Otras estrategias han conducido a la exploracion de adsorbentes a base de polfmeros, que son estables en todo el intervalo de pH. Sin embargo, la HPLC adsorbente basada en polfmeros sufre de una mala morfologfa ffsica debido a la amplia distribucion del tamano del poro, de numerosos microporos, y de baja estabilidad mecanica y estructural en comparacion con sus homologos de sflice. Estas deficiencias generalmente dan como resultado limitaciones en la fase movil, una mala eficiencia en columna y separacion, lo que limita su uso en aplicaciones de alto rendimiento.
Las siguientes publicaciones se consideran estar relacionadas con el campo de la presente invencion:
1. L. Sander and S. Wise, Synthesis and Characterization of Polymeric C18 Stationary Phases for Liquid Chromatography, en Anal. Chem. 1984, 56, 504-510. G.
2.2. G. Schomburg et al. Immobilization of Stationary Liquids on Silica Particles by y-Radiation, en Chromatographia Vol. 18,5,1984,265-274.
3.3. Y. Ohutsu et al., Structures and Chromatographic Characteristics of capsule-Type Silica Gels Coated with Hydrophobic Polymers in RPLC, en Chromatographia Vol. 24,1987,380-384.
4.4. G. Schomburg, Polymer Coating of Surfaces in Column Liquid Chromatography and Capillary Electrophoresis, en Trends in Analytical Chemistry, Vol. 10,5, 1991, 163-169.
5.5. M. Hanson et al., Review. Polymer-coated Reversed Phase Packings in HPLC, en Journal of Chromatography A, 656 (1993), 369-380.
6.6. S. Kobayashi et al., Synthesis and Characterization of a Polymercoated c18 Stationary Phases with High Carbon Content for LC, en Journal of Chromatography A, 828 (1998), 75-81.
7.7. N. Umeda et al., Synthesis of Multilayered Silica-based Hybrid Films from Difunctional Organosilanes by Co-Hydrolysis and Polycondensation with Tetraethoxysilane, en Journal of Organometallic Chemistry, Vol. 686, 1-2, 2003, 223227.
8.8. D. Mochizuki et al., Molecular Manipulation of Two- and Three-Dimensional Silica Nanostructures by Alkoxysilylation of Layered Silacate Octosilicate and Subsequent Hydrolysis of Alkoxy Groups, en Journal of ACS, 2005.
Se considera que las siguientes patentes estan igualmente relacionadas con el campo de la presente invencion:
Patente de los EEUU numero 4,539,061; patente de los EEUU numero 5,376,172; patente de los EEUU numero 6,261,357; patente de los EEUU numero 6,686,035; y patente internacional WO 03/089106 A2. Los medios hforidos organicos/inorganicos, a veces denominados como "hfbridos" son materiales compuestos, que incorporan tanto componentes inorganicos como organicos a fin de proporcionar propiedades ventajosas que no se encuentran individualmente en estos materiales. Mas recientemente, los materiales hfbridos se han explorado para su uso como un medio de HPLC con la esperanza de llevar lo mejor de ambas plataformas a la HPLC - la morfologfa fisicoqmmica superior y resistencia mecanica de sflice
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inorganica, y la estabilidad de pH e inercia ionica de poKmeros organicos. Una columna de HPLC actual se describe en la patente de los EEUU numero 6,686,035. Esta columna se basa en una partfcula fubrida organica/inorganica porosa "pura" de primera generacion formada por rutas sol-gel convencionales que incorporan grupos organicos, es decir, metilo (-CH3), a traves de su estructura base de sflice de tipo enrejado, y la superficie modificada por la union con diferentes silanos de alquilo por medios convencionales. La incorporacion de grupos organicos de metilo produce algunas propiedades de un medio a base de polfmero, proporcionando resistencia a la degradacion a pH alto.
Si bien este enfoque de una partfcula fubrida pura ha dado mayor estabilidad del pH durante muchos medios puramente basados en sflice, la tecnologfa tambien ha introducido algunos inconvenientes similares del polfmero como una menor eficiencia, prolongacion de picos mas grandes, reduccion de la resistencia mecanica, y una contrapresion elevada en comparacion con medios a base de sflice de partfcula similar y tamano de poro. Algunas de las deficiencias antes mencionadas, al menos parcialmente, se pueden atribuir a las distribuciones de tamano de poro mas amplio en comparacion con las fases de medios a base de sflice como se muestra en la figura 2a. Ademas, gran parte del componente organico puede permanecer atrapado y como resultado su inutilizacion (perdida) dentro de las paredes de la partfcula (interior) en lugar de concentrarse en la superficie donde la hidrolisis comienza primero a ocurrir durante la exposicion a pH alto. Esencialmente, estos grupos metilo "atrapados" no contribuiran a la disolucion reducida hasta que el medio ya ha sido danado hasta el punto de una perdida completa o significativa de rendimiento. Al mismo tiempo, la presencia de grupos de metilo de enlace sencillo adherido (colgante) y correlacionados con ellos, grupos de silanol aislados en coordinacion plena sobre las paredes con estructura de silicio-oxfgeno enrejada ofrece un elemento de la heterogeneidad a la estructura de gel de sflice de otra forma homogenea que a su vez resulta en una menor estabilidad mecanica y estructural de toda la partfcula. Ademas, los grupos silanol aislados mencionados anteriormente mientras esten estericamente impedidos a una reaccion de proteccion terminal eficaz todavfa pueden interactuar activamente con las moleculas pequenas de algunos analitos.
La patente '035 describe otro producto HPLC. Este producto se basa en una partfcula porosa organica / inorganica fubrida formado por rutas sol-gel convencionales que incorporan enlaces etano organicos (-CH2-CH2-) a lo largo de su estructura de base del enrejado de sflice, y superficie derivatizada con diferentes fases de alquilo por medios convencionales. Este enfoque con partfculas enlazadas de etano fubridas organicas/inorganicas alivian drasticamente algunos de los problemas asociados con el producto anteriormente descrito. La introduccion de la qrnmica de enlace que ancla una molecula de etano en sus dos lados a atomos vecinos de silicio, mejora la resistencia estructural general (a diferencia del producto anterior) debido a la ausencia de restos organicos de enlace sencillo adherido (colgante) y los correspondientes de grupos silanol. Sin embargo, esta qrnmica todavfa lleva un elemento de heterogeneidad en toda la partfcula. Todavfa hay restos organicos interiores no utilizados repartidos por toda la estructura de red del silicio-oxfgeno que se encuentran lejos de una superficie cromatograficamente activa y por lo tanto no pueden contribuir a su estabilidad hidrolttica. Aparte de lo anterior, este nuevo producto HPLC tiene contrapresiones todavfa un poco altas, menor eficiencia, y prolongacion de picos mas altos si se compara con la vanguardia de HPLC de columna a base de sflice de la misma categona. Esto puede atribuirse de nuevo a una mas amplia distribucion de tamano de poro en comparacion con fases de medios a base de sflice como se muestra en la figura 2b.
La patente de los EEUU numero 3,722,181 da a conocer un procedimiento para la fabricacion de un relleno cromatografico con una fase estacionaria polimerica. Reactivos de hidroxisilano se prepolimerizan en presencia de una cantidad limitada de agua. Despues de tal prepolimerizacion, el reactivo de silano se hace reaccionar en la superficie del sustrato, y luego es polimerizado para formar la fase estacionaria enlazada qmmicamente. De esta manera, sigue habiendo necesidad de un medio de cromatograffa de alto rendimiento que conserve de cerca la morfologfa ffsica ideal y la fuerza de sflice, mientras que proporciona estabilidad al pH e inercia a interacciones ionicas mas cercanas que las de un polfmero.
BREVE RESUMEN
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona un medio cromatografico que comprende un gel de sflice adsorbente de acuerdo con la reivindicacion 1. El adsorbente tiene uno o mas modificadores qrnmicos presentes en su superficie. Los modificadores qrnmicos son organosilanos trifuncionales o difuncionales. El gel de sflice adsorbente puede ser partfculas porosas o no porosas de sflice, membranas, soportes monoltticos, capilares fusionados, o de silicio y obleas de vidrio que tienen silanoles en su superficie. Los organosilanos pueden tener la formula R1aR2bSiX4-a-b o R (R1aSiX3-a)n, en el que R es un alifatico sustituido, cfclico, anlico o aromatico resto organico que contiene 1 a 8 atomos de carbono; R1 y R2 son enlaces organicos que contienen de 1 a 4 atomos de carbono; X es un grupo saliente unido al atomo de silicio; a y b son numeros enteros positivos iguales a 0 o 1; a mas b es igual a 1 o 2 pero nunca 0; y n es un numero entero positivo entre 2-8. En una realizacion preferida, R puede ser un grupo alifatico no sustituido, dclico, anlico o resto organico aromatico que contiene 1 a 8 atomos de carbono. En una realizacion mas preferida, R es un, resto organico alifatico saturado no sustituido que contiene 1 a 8 atomos de carbono. En otra realizacion preferida, R contiene de 1 a 3 atomos de carbono. En aun otra realizacion preferida,
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R1 y R2 contiene de 1 a 2 atomos de carbono.
El grupo saliente X puede ser Cl, OCH3, OC2H5, (CH3W (CHaCH2)2N, I, Br, CN, OOCH3, O (CO) CH3O O3SCF3. En una realizacion preferida, n es igual a 2. Los medios cromatograficos pueden comprender ademas organosilanos adicionales que tienen la formula R1SiX3,R1R2SiX2, o R1R22SiX, en la que R1 y R2 son enlaces organicos. La presente invencion proporciona ademas un metodo de formacion de un gel de sflice adsorbente como se define en la reivindicacion 1 para su uso en las separaciones cromatograficas que se ha modificado qmmicamente por policondensacion en superficie de un modificador organico/inorganico segun la reivindicacion 10.
El metodo incluye las siguientes etapas: hacer reaccionar el adsorbente de gel de sflice anhidra con un modificador inorganico/organico; hidrolizar cualquier grupos salientes que no han reaccionado; y deshidratando el adsorbente.
El modificador inorganico/organico tiene la formula R1aR2bSiX4-a-b o R (R1aSiX3-a)n, en la que R es un enlace alifatico sustituido, dclico, anlico o aromatico que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, R1 y R2 son enlaces organicos que contienen 1 a 4 atomos de carbono, X es un grupo saliente unido al atomo de silicio, a y b son numeros enteros positivos iguales a 0 o 1, a mas b es igual a 1 o 2 pero nunca 0, y n es un positivo numero entero entre 2-8.
En una realizacion preferida, el metodo se realiza de 2 a 15 veces. En una realizacion mas preferida, el metodo realiza de 2 a 4 veces.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Estas y otras caractensticas y ventajas de las diversas realizaciones descritas en este documento se entenderan mejor con respecto a la siguiente descripcion y a los dibujos, en los que numeros iguales se refieren a partes similares, y en los que:
La figura 1 muestra el efecto de un pH alto en la retencion y la selectividad de farmacos basicos;
La figura 2a muestra la distribucion de tamano de poro de medios de divinilbenceno basados en polfmeros, partfcula de base C18 de primera generacion hnbrida, y medios de base C18 de sflice pura;
La figura 2b muestra la distribucion del tamano de poro de TMIOG (por sus siglas en ingles de "Templated Multilayer Inorganic/Organic Grafting") de C18 de base de sflice, partfcula tnbrida de base C18 de primera generacion, y partfcula de base C18 de segunda generacion de un medio de enlace hnbrido;
La figura 3 es una representacion grafica de gel de sflice multicapa inorganico/organico injertado;
La figura 4 es un grafico que muestra la estabilidad de gel de sflice TMIOG de base C18 y columnas de partfculas hnbridas de base C18 de primera generacion en condiciones de ejecutar alto gradiente de pH; y
La figura 5 es un grafico que muestra la estabilidad de gel de sflice TMIOG de base C18 y columnas de partfculas hnbridas de primera generacion de base C18 en condiciones de ejecutar alto pH isocratico.
DESCRIPCION DETALLADA
La presente invencion se refiere a adsorbentes avanzados de gel de sflice para su uso en separaciones cromatograficas que se hayan modificado qmmicamente por policondensacion de superficie de una composicion inorganica/organica. El adsorbente de gel de sflice o sustrato puede ser cualquier partfcula, membrana, soporte monolftico, capilar cerrado, oblea de silicio o de vidrio poros o no poroso de sflice con grupos de silicio-hidroxilo (silanoles) en su superficie. El modificador organico/inorganico qmmico puede ser cualquier trifuncional y/o difuncional de organosilano de la siguiente formula general R1aR2bSiX4-a-b o R (R1aSiX3-a)n, donde R es un grupo alifatico sustituido o no sustituido, cfclico, anlico o aromatico, pero preferiblemente un resto organico alifatico no sustituido, saturado que contiene 1 a 8, pero preferiblemente 1-3 atomos de carbono, R1 y R2 son enlaces organicos que contienen 1-4 pero preferiblemente 1-2 atomos de carbono, X es un grupo saliente unido al atomo de silicio, por ejemplo, Cl, OCH3, OC2H5, (CH3W (CH3CH2W I, Br, CN, OOCH3, O(CO)CH3, O3SCF3, donde a y b son numeros enteros positivos iguales a 0 o 1, y a mas b es igual a 1 o 2 pero nunca 0, n es un entero positivo igual a 2 a 8, pero preferiblemente 2.
El modificador qmmico inorganico/organico o organosilano como se describe anteriormente se aplica por medio de policondensacion en superficie de la fase lfquida y/o vapor en tres etapas. Durante la primera etapa del proceso tiene lugar una reaccion qmmica cuando las moleculas de modificador interactuan con grupos primarios de silanol en la superficie del adsorbente de gel de sflice anhidro y se unen covalentemente a la misma mediante la formacion de
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enlaces de siloxano verticales, mientras que pierden los correspondientes grupos salientes. El segundo etapa del proceso consiste en la hidrolizacion de la superficie cuando los grupos salientes sin reaccionar se hidrolizan en presencia de humedad. Por lo tanto, se crean silanoles secundarios (unidos a las moleculas de organosilano). La tercera etapa del proceso es la deshidratacion para promover la policondensacion. Durante esta etapa, el adsorbente se cura durante varias horas a temperatura elevada y a continuacion a presion se reduce durante la reticulacion de silanoles estericamente muy bien situados. Como resultado se forma una red de polisiloxano horizontal y vertical de uniones con las moleculas de agua que salen de la superficie.
Este proceso de injerto inorganico/organico se repite varias veces, por ejemplo de 2 a 15, pero preferiblemente de 2 a 4, la creando un revestimiento inorganico/organico multicapa hibridado en superficie como a se muestra graficamente en la figura 3. Este proceso da una mayor concentracion de grupos organicos en toda su profundidad que en la capa superficial correspondiente de parffculas cromatograficas hffbridas de corriente continua “pura".
Los silanoles secundarios de la ultima capa pueden servir como los puntos de fijacion para su posterior modificacion en la superficie los comunmente empleados mono-, di-, o tri-organosilanos funcionales de las resinas
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cromatograficas, de las siguientes formulas generales R SiX3, R R SiX2, R R 2SiX respectivamente, donde R y R son enlaces organicos. Por ultimo, se aplica encapsulado final con medios convencionales conocidos en la materia.
El proceso descrito anteriormente se denomina Injerto Inorganico/Organico con Plantilla de Multiples Capas (TMIOG acronimo del ingles de "Templated Multilayer Inorganic/Organic Grafting") y adsorbentes de gel de sflice modificada utilizando esta tecnica se pueden utilizar en muchas tecnicas cromatograficas tales como la cromatograffa de ffquidos (LC), incluyendo sus diversas formas, tales como la cromatograffa de fase invertida, cromatograffa de fase normal, cromatograffa de filtracion en gel, cromatograffa de intercambio ionico y cromatograffa de afinidad, asf como la extraccion en fase solida (SPE), y cromatograffa por aplicacion de presion o flash.
Los medios cromatografico resultantes exhibe un intervalo de pH mas amplio y mejor estabilidad de pH en comparacion con otros adsorbentes basados en gel de sflice, como se muestra en las figuras 4 y 5, al tiempo que conservan todos los demas aspectos positivos atribuidos al sustrato de gel de sflice. Este tipo de funcionamiento se puede explicar por las siguientes conclusiones:
En primer lugar, mediante la utilizacion de la morfologfa de gel de sflice como una plantilla (de afff el termino "plantilla") la tecnologfa TMIOG descrita produce medios cromatograficos que tienen distribucion de tamano de poro mas estrecho que los actuales adsorbentes fffbridos puros a base de poffmeros o (figuras 2a, 2b), y producen columnas de relleno con eficiencia y formas solutas de picos comparables a las columnas de HPLC a base de gel de sflice con tecnologfa de ultima generacion.
En segundo lugar, la preservacion de la estructura homogenea y totalmente coordinada de la pared (nucleo) del sustrato del gel de sflice asegura que la resistencia mecanica y estructural del adsorbente esta intacta. El empleo de sustrato de gel de sflice en la tecnologfa TMIOG tambien proporciona contrapresiones mas bajas que en poffmero de tamano de parffcula similar o adsorbentes fffbridos puros.
En tercer lugar, la ausencia de los silanoles aislados adyacentes a grupos organicos en la pared de gel de sflice a diferencia de las parffculas de la primera generacion de hffbridos minimiza las posibilidades de interacciones secundarias inesperadas.
En cuarto lugar, un aumento de la concentracion de la fraccion organica colocada estrategicamente en la superficie de las parffculas de gel de sflice, donde mas se necesitan, ya que es donde se inicia la disolucion de las parffculas a un pH alto, en lugar de estar dispersos a lo largo de las paredes de la parffcula proporciona la mejora de la estabilidad de pH y un amplio rango de pH disponible a partir del uso descrito de los adsorbentes de base tecnologica TMIOG. En la realizacion preferida, la concentracion de atomos de carbono en la capa superficial de 20- angstrom de profundidad de las parffculas TMIOG en comparacion con la misma capa de parffculas hffbridas puras de primera generacion es 6 veces mayor. A continuacion se muestra un calculo que demuestra esta afirmacion. La actual tecnologfa hffbrida pura primera generacion utiliza un trimetoximetilsilano [TEOMS] por cada dos moleculas de tetraetilortosilicato [TEOS], o en otras palabras solamente 1/3 de las moleculas precursoras contiene un grupo metilo. Mientras tanto, en la superficie modificada por TMIOG cada molecula tiene un grupo etilo unido. Como resultado, la cantidad de atomos de C en una primera generacion hffbrido en comparacion con TMIOG es de 1/3 dividido por 2 (metilo en lugar de un grupo etilo), por lo tanto es 6 veces mas bajo. Del mismo modo, la concentracion de atomos de carbono en la capa superficial a 20-angstrom de profundidad en una realizacion preferida de parffculas TMIOG en comparacion con la misma capa de segunda generacion de parffculas hffbridas enlazadas es 3 veces mas alta.
En quinto lugar, la mayoffa de medios cromatograficos organosilicatados son propensos a un cierto grado de un grupo de hidrolisis unido durante el uso. El nivel de dicha hidrolizacion (sangrado, enlace de escision) depende de la tecnologfa que se utilice para el enlace y del encapsulado final. Por lo general, los enlaces de encapsulado final como trimetilsililo (TM S) son los primeros para apartar de la exposicion de gel de sflice subyacente a un ataque hidrofftico con una potencial amenaza de disolucion. La aplicacion de la tecnologfa divulgada TMIOG asegura que
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incluso si tal disociacion tiene lugar el sustrato de gel de s^lice estara todavfa bien protegido por una red de varias capas reticuladas horizontal y vertical del revestimiento inorganico/organico.
Uno de los ultimos y mas importantes aspectos ventajosos de utilizar injerto inorganico/organico con plantilla de multiples capas modificado para mejorar cromatograficamente un adsorbente basado gel de sflice existente, en oposicion a la formacion de un totalmente nuevo adsorbente por co-polimerizacion, es que se puede realizar sin afectar en gran medida la estructura ffsico-qmmica espedfica del adsorbente. En la presente invencion, un adsorbente a base de gel de sflice disponible con caractensticas fisicoqmmicas deseadas tales como el tamano de partfcula y distribucion de tamano de partfcula, tamano de poro y distribucion del tamano de poro, area de la superficie, o el volumen de poros se puede seleccionar y luego rociar injerto modificado una composicion qrnmica inorganica/organica deseable. Este tipo de flexibilidad agiliza enormemente la parte de investigacion y desarrollo de nuevos disenos de productos adecuados para aplicaciones espedficas.
La presente invencion puede ilustrarse adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos que describen la preparacion de adsorbentes TMIOG modificados.
Ejemplo 1
Etapa 1. Se colocaron 55,3 gramos de 5 micrometros, 380 m2/g de area de superficie, 110 angstrom de tamano de poro y 1 ml/g de volumen de poros de adsorbente de gel de sflice en un matraz previamente pesado de 500 ml de fondo redondo de tres bocas y luego en un horno de vado y se seco a 120°C durante al menos 2 horas. Despues de la liberacion del vado, el matraz con sflice se peso de nuevo, y se conecto. El peso exacto de sflice seco que se hubo calculado fue de 50,0 gramos.
Etapa 2. Se anadieron 250 ml de HPLC de grado tolueno al matraz y mezclo con sflice. Despues, se anadieron 17,4 gramos de tris(dimetilamino)etilsilano (TDMAES) al matraz de reaccion. Todo el sistema se coloco una camisa con temperatura controlada de calentamiento y reflujo durante 8 horas con agitacion. Despues de enfriarse, la suspension de reaccion se filtro y se lavo con tolueno, metanol, agua caliente (70°C) y acetona para eliminar cualquier reactivo sin reaccionar, asf como para deshidrolizar cualquier grupo saliente sin reaccionar. Una vez lavado y filtrado, el producto se coloco en el horno para secado y curado a 80°C durante 12 horas y luego al vado durante otras 2 horas a la misma temperatura. El contenido de carbono del adsorbente que se hubo medido fue de 3,14% por medio de un analizador elemental.
La etapa 2 se repitio 1 vez mas. El contenido final de carbono que se midio fue de 3,78%.
En este punto se considero modificar el adsorbente con TMIOG. Luego, fue sometido a una derivacion adicional con un enlace de octadecilsilano (ODS) y encapsulado con TMS. Se cree que cualquier procedimiento de encapsulado es adecuado para el producto modificado con TMIOG.
Ejemplo 2
Etapa 1. Se colocaron 55,5 gramos de 5 micrometros, 380 m2/g de area de superficie, 110 angstrom de tamano de poro y 1 ml/g de volumen de poros de adsorbente de gel de sflice en un matraz previamente pesado de 500 ml de fondo redondo de tres bocas y luego en un horno de vado y se seco a 120°C durante al menos 2 horas. Despues de la liberacion del vado, el matraz con sflice se peso de nuevo, y se conecto. El peso exacto de sflice seco que se hubo calculado fue de 51,4 gramos.
Etapa 2. Se anadieron 255 ml de HPLC de grado tolueno al matraz y mezclo con sflice. Despues, se anadieron 20,4 gramos de TDMAES al matraz de reaccion. Todo el sistema se coloco una camisa con temperatura controlada de calentamiento y reflujo durante 8 horas con agitacion. Despues de enfriarse, la suspension de reaccion se filtro y se lavo con tolueno, metanol, agua caliente (70°C) y acetona para eliminar cualquier reactivo sin reaccionar, asf como para deshidrolizar cualquier grupo saliente sin reaccionar. Una vez lavada y filtrada, el producto se coloco en el horno para secado y curado a 80°C durante 12 horas y luego al vado durante otras 2 horas a la misma temperatura. El contenido de carbono del adsorbente que se hubo medido fue de 2,93% por medio de un analizador elemental.
La etapa 2 se repitio 2 veces mas. El contenido final de carbono que se midio fue de 7,77%.
En este punto se considero modificar el adsorbente con TMIOG. Luego, fue sometido a una derivacion adicional con un enlace de octadecilsilano (ODS) y encapsulado con TMS. Se cree que cualquier procedimiento de encapsulado es adecuado para el producto modificado con TMIOG.
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Ejemplo 3
Etapa 1. Se colocaron 55,0 gramos de 10 micrometros, 380 m2/g de area de superficie, 110 angstrom de tamano de poro y 1 ml/g de volumen de poros de adsorbente de gel de sflice en un matraz previamente pesado de 500 ml de fondo redondo de tres bocas y luego en un horno de vado y se seco a 120°C durante al menos 2 horas. Despues de la liberacion del vado, el matraz con sflice se peso de nuevo, y se conecto. El peso exacto de sflice seco que se hubo calculado fue de 50,6 gramos.
Etapa 2. Se anadieron 255 ml de HPLC de grado tolueno al matraz y mezclo con sflice. Despues, se anadieron 20,4 gramos de etiltriclorosilano al matraz de reaccion. A continuacion, se anadieron 25 g de piridina al matraz. Todo el sistema se coloco una camisa con temperatura controlada de calentamiento y reflujo durante 8 horas con agitacion. Despues de enfriarse, la suspension de reaccion se filtro y se lavo con tolueno, metanol, y agua caliente (70°C) para eliminar cualquier reactivo sin reaccionar, sub productos, asf como para deshidrolizar cualquier grupo saliente sin reaccionar. Una vez lavado y filtrado, el producto se coloco en el horno para secado y curado a 80°C durante 12 horas y luego al vado durante otras 2 horas a la misma temperatura. El contenido de carbono del adsorbente que hubo medido fue de 3,61% por medio de un analizador elemental.
La etapa 2 se repitio 2 veces mas. El contenido final de carbono que se midio fue de 5,21%.
En este punto se considero modificar el adsorbente con TMIOG. Luego, fue sometido a una derivacion adicional con un enlace de octadecilsilano (ODS) y encapsulado con TMS. Se cree que cualquier procedimiento de encapsulado es adecuado para el producto modificado con TMIOG.
Ejemplo 4
Etapa 1. Se colocaron 52,0 gramos de 10 micrometros, 380 m2/g de area de superficie, 110 angstrom de tamano de poro y 1 ml/g de volumen de poros de adsorbente de gel de sflice en un matraz previamente pesado de 500 ml de fondo redondo de tres bocas y luego en un horno de vado y se seco a 120°C durante al menos 2 horas. Despues de la liberacion del vado, el matraz con sflice se peso de nuevo, y se conecto. El peso exacto de sflice seco que se hubo calculado fue de 49,1 gramos.
Etapa 2. Se anadieron 244 ml de HPLC de grado tolueno al matraz y mezclo con sflice. Despues, se anadieron 17 gramos de bistris(dimetilamino)etanosililo al matraz de reaccion. Todo el sistema se coloco una camisa con temperatura controlada de calentamiento y reflujo durante 8 horas con agitacion. Despues de enfriarse, la suspension de reaccion se filtro y se lavo con tolueno, metanol, y agua caliente (70°C) para eliminar cualquier reactivo sin reaccionar, asf como para deshidrolizar cualquier grupo saliente sin reaccionar. Una vez lavado y filtrado, el producto se coloco en el horno para secado y curado a 80°C durante 12 horas y luego al vado durante otras 2 horas a la misma temperatura. El contenido de carbono del adsorbente que se hubo medido fue de 2,35% por medio de un analizador elemental.
La etapa 2 se repitio 3 veces mas. El contenido final de carbono que se midio fue de 3,55%.
En este punto se considero modificar el adsorbente con TMIOG. Luego, fue sometido a una derivacion adicional con un enlace de octadecilsilano (ODS) y encapsulado con TMS. Se cree que cualquier procedimiento de encapsulado es adecuado para el producto modificado con TMIOG.
Ejemplo 5
Etapa 1. Se colocaron 10,23 gramos de 5 micrometros, 380 m2/g de area de superficie, 110 angstrom de tamano de poro y 1 ml/g de volumen de poros de adsorbente de gel de sflice en un matraz previamente pesado de 250 ml de fondo redondo de tres bocas y luego en un horno de vado y se seco a 120°C durante al menos 2 horas. Despues de la liberacion del vado, el matraz con sflice se peso de nuevo, y se conecto.
Etapa 2. Se anadieron 51 ml de HPLC de grado tolueno al matraz y mezclo con sflice. Despues, se anadieron 3,56 gramos de 1,3-bis(triclorosilil)propano al matraz de reaccion. Todo el sistema se coloco una camisa con temperatura controlada de calentamiento y reflujo durante 3 horas con agitacion. Despues de enfriarse, la suspension de reaccion se filtro y se lavo con tolueno, metanol, y agua caliente (70°C) para eliminar cualquier reactivo sin reaccionar, asf como para deshidrolizar cualquier grupo saliente sin reaccionar. Una vez lavado y filtrado, el producto se coloco en el horno para secado y curado a 80°C durante 12 horas y luego al vado durante otras 2 horas a la misma temperatura. El contenido de carbono del adsorbente que se hubo medido fue de 2,66% por medio de un analizador elemental.
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La etapa 2 se repitio 2 veces mas. El contenido final de carbono que se midio fue de 4,32%.
En este punto se considero modificar el adsorbente con TMIOG. Luego, fue sometido a una derivacion adicional con un enlace de octadecilsilano (ODS) y encapsulado con TMS. Se cree que cualquier procedimiento de encapsulado es adecuado para el producto modificado con TMIOG.
Ejemplo 6
Etapa 1. Se colocaron 10,28 gramos de 5 micrometros, 380 m2/g de area de superficie, 110 angstrom de tamano de poro y 1 ml/g de volumen de poros de adsorbente de gel de sflice en un matraz previamente pesado de 250 ml de fondo redondo de tres bocas y luego en un horno de vado y se seco a 120°C durante al menos 2 horas. Despues de la liberacion del vado, el matraz con sflice se peso de nuevo, y se conecto.
Etapa 2. Se anadieron 52 ml de HPLC de grado tolueno al matraz y mezclo con sflice. Despues, se anadieron 3,58 gramos de bis(trietoxisilil)octano al matraz de reaccion. Todo el sistema se coloco una camisa con temperatura controlada de calentamiento y reflujo durante 3 horas con agitacion. Despues de enfriarse, la suspension de reaccion se filtro y se lavo con tolueno, metanol, y agua caliente (70°C) para eliminar cualquier reactivo sin reaccionar, asf como para deshidrolizar cualquier grupo saliente sin reaccionar. Una vez lavado y filtrado, el producto se coloco en el horno para secado y curado a 80°C durante 12 horas y luego al vado durante otras 2 horas a la misma temperatura.
La etapa 2 se repitio 2 veces mas. El contenido final de carbono que se midio fue de 2,51%.

Claims (15)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Medio cromatografico con pH estable que comprende un gel de s^lice adsorbente, en el que el adsorbente tiene un revestimiento de uno o mas modificadores qmmicos presentes en su superficie seleccionados del grupo que consiste de organosilanos, en el que los organosilanos tienen la formula R1aR2bSiX4-a-b or R (R1aSiX3-a)n, en la que R es un grupo alifatico sustituido o no sustituido, dclico, anlico o resto organico aromatico que contiene de 1 a 8 atomos de carbono, R1 y R2 son enlaces organicos que contienen 1 a 4 atomos de carbono, X es un grupo saliente unido al atomo de silicio, a y b son numeros enteros positivos iguales a 0 o 1, a mas b es igual a 1 o 2 pero nunca 0, y n es un numero positivo entero entre 2 y 8.
    en el que el gel de sflice adsorbente es producido por las etapas de:
    a) interactuacion de las moleculas del modificador con grupos primarios de silanol en la superficie del gel de sflice adsorbente anhidra y covalentemente enlazandolo mediante la formacion de enlaces verticales de siloxano, a la vez que se pierden los grupos salientes correspondientes;
    b) hidrolizacion de la superficie cuando los grupos salientes sin reaccionar se hidrolizan en presencia de humedad;
    c) deshidratacion para promover la policondensacion al curar el adsorbente durante varias horas a una temperatura elevada y a continuacion a presion reducida para reticular estericamente silanoles muy bien situados para la produccion de una red horizontal y vertical de polisiloxano con moleculas de agua que abandonan la superficie;
    y ademas en la que las etapas a-c se repiten varias veces.
  2. 2. El medio cromatografico de la reivindicacion 1, en el que el gel de sflice adsorbente se selecciona del grupo que consiste en partfculas porosas o no porosas de sflice, membranas, soportes monoltticos, capilares fusionados, y obleas de silicio o vidrio que tienen silanoles en su superficie.
  3. 3. El medio cromatografico de la reivindicacion 1, en el que R es un grupo alifatico no sustituido, cfclico, anlico o resto organico aromatico que contiene de 1 a 8 atomos de carbono.
  4. 4. El medio cromatografico de la reivindicacion 3, en el que R es un resto no sustituido, saturado alifatico organico que contiene de 1 a 8 atomos de carbono.
  5. 5. El medio cromatografico de la reivindicacion 1, en el que R contiene de 1 a 3 atomos de carbono.
  6. 6. El medio cromatografico de la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 contienen de 1 a 2 atomos de carbono.
  7. 7. El medio cromatografico de la reivindicacion 1, en el que X se selecciona del grupo que consiste en Cl, OCH3, OC2H5, (CH3)2N, (CH3CH2W I, Br, CN, OOCH3, O(CO)CH3, y O3SCF3.
  8. 8. El medio cromatografico de la reivindicacion 1, en el que n es igual a 2.
  9. 9. El medio cromatografico de la reivindicacion 1 que comprende ademas organosilanos que tienen la formula R1SiX3, R1R2SiX2, o R1R22SiX, en el que R1 y R2 son enlaces organicos unidos a una capa superior del revestimiento y X es un grupo saliente unido al atomo de silicio.
  10. 10. Procedimiento para formar un medio cromatografico de pH estable que comprende un gel de sflice adsorbente como se define en la reivindicacion 1 para su uso en separaciones cromatograficas que se ha modificado qmmicamente por policondensacion de superficie de un modificador organico/inorganico que comprende las etapas de:
    a) interactuacion de las moleculas del modificador con grupos primarios de silanol en la superficie del gel de sflice adsorbente anhidra y covalentemente enlazandolo mediante la formacion de enlaces verticales de siloxano, a la vez que se pierden los grupos salientes correspondientes;
    b) hidrolizacion de la superficie cuando los grupos salientes sin reaccionar se hidrolizan en presencia de humedad;
    c) deshidratacion para promover la policondensacion al curar el adsorbente durante varias horas a una temperatura elevada y a continuacion a presion reducida para reticular estericamente silanoles muy bien situados para la produccion de una red horizontal y vertical de polisiloxano con moleculas de agua que abandonan la superficie;
    y ademas en la que las etapas a-c se repiten varias veces.
    5 11. El metodo de la reivindicacion 10, en el que las etapas a, b, y c se llevan a cabo de 2 a 15 veces.
  11. 12. El metodo de la reivindicacion 11, en el que las etapas a, b, y c se realizan de 2 a 4 veces.
  12. 13. El medio cromatografico con pH estable segun la reivindicacion 1, en el que el gel de sflice adsorbente se 10 selecciona del grupo que consiste en partfculas porosas de sflice, membranas, soportes monoltticos, capilares
    fusionados, y obleas de silicio o de vidrio que tienen silanoles en su superficie.
  13. 14. El medio cromatografico con pH estable segun la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 contiene 1 a 2 atomos de carbono.
    15
  14. 15. El medio cromatografico con pH estable segun la reivindicacion 1, en el que X se selecciona del grupo que consiste en Cl, OCH3, OC2H5, (CHa^N, (CH3CH2W I, Br, CN, OOCH3, O(CO)CH3, y O3SCF3.
  15. 16. El medio cromatografico con pH estable segun la reivindicacion 13, en el que n es igual a 2.
    20
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