ES2580127T3 - Procedimiento de tratamiento de la nefropatía crónica - Google Patents

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ES2580127T3 ES07717051.2T ES07717051T ES2580127T3 ES 2580127 T3 ES2580127 T3 ES 2580127T3 ES 07717051 T ES07717051 T ES 07717051T ES 2580127 T3 ES2580127 T3 ES 2580127T3
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Abstract

Citrato férrico para su uso en un procedimiento de prevención, reversión, mantenimiento o ralentización de la progresión de la nefropatía crónica, en el que el citrato férrico puede obtenerse por un procedimiento que comprende las etapas de: a) obtención de cloruro férrico hexahidratado; b) adición de hidróxido de sodio al cloruro férrico hexahidratado en condiciones estables para producir una mezcla que comprende polióxido de hierro; c) aislamiento de un precipitado a partir de la mezcla; d) adición de ácido cítrico cristalino al precipitado; e) calentamiento del ácido cítrico cristalino y el precipitado para formar una solución de citrato férrico; y f) precipitación de citrato férrico a partir de la solución de citrato férrico por un disolvente orgánico.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de tratamiento de la nefropatía crónica
5 La presente solicitud reivindica prioridad del documento PCT/US2006/032.585, presentado el 18 de agosto de 2006, y la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/763.253, presentada el 30 de enero de 2006.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
10 La presente invención se refiere a los usos de compuestos de citrato férrico de calidad farmacéutica para su uso en un procedimiento de prevención, reversión, mantenimiento y ralentización de la progresión de una nefropatía crónica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
15 La nefropatía crónica es una pérdida gradual y progresiva de la capacidad de los riñones de excretar residuos, concentrar la orina y conservar los electrolitos. A diferencia de la insuficiencia renal aguda con su pérdida abrupta pero reversible de función renal, las funciones renales en la nefropatía crónica progresan y se deterioran irreversiblemente hacia la nefropatía en fase terminal (NPFT). Los pacientes que sufren NPFT no pueden sobrevivir
20 sin diálisis o trasplante de riñón.
La National Kidney Foundation de EE.UU. define nefropatía crónica según la presencia o ausencia de daño renal y el nivel de la función renal, con independencia del tipo (diagnóstico clínico) de nefropatía. La principal medida de la función renal es la filtración glomerular (FG), que a menudo se estima como el aclaramiento de creatinina en el suero
25 y las concentraciones de creatinina en la orina. La insuficiencia o nefropatía crónica se define como la que tiene una filtración glomerular inferior a 60 ml/min durante tres meses o más. La National Kidney Foundation de EE.UU. ha sugerido una clasificación en cinco fases de la disfunción renal basándose en la filtración glomerular:
Fases de disfunción renal (adaptado de la National Kidney Foundation-K/DOQI)
30
Fase
Descripción Aclaramiento de creatinina (~FG: ml/min/1,73 m2) Consecuencias metabólicas
1
FG normal o aumentada – Personas con mayor riesgo o con daño renal temprano >90 -
2
Insuficiencia renal temprana 60-89 La concentración de hormona paratiroidea comienza a elevarse (FG~60-80)
3
Insuficiencia renal moderada (insuficiencia renal crónica) 30-59 Disminución en la absorción de calcio (FG<50) Disminución en la actividad de las lipoproteínas Malnutrición Inicio de hipertrofia ventricular izquierda Inicio de anemia
4
Insuficiencia renal grave 15-29 Las concentraciones de triglicéridos comienzan a elevarse Hiperfosfatemia Acidosis metabólica Tendencia a la hiperpotasemia
5
Nefropatía en fase terminal (uremia) <15 Se desarrolla azoemia
Según la National Kidney Foundation de EE.UU., hay más de 20 millones de ciudadanos estadounidenses, que representan aproximadamente el 11% de la población, que sufren nefropatía crónica, con otros 20 millones en riesgo especial. La alta tasa de prevalencia de la nefropatía crónica supone una carga importante en el sistema sanitario. 35 Uno de los costes económicos más visibles asociados con la nefropatía crónica es el desarrollo de nefropatía en
2
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cristalino al precipitado; e) calentamiento del ácido cítrico cristalino y el precipitado para formar una solución de citrato férrico; y f) precipitación de citrato férrico a partir de la solución de citrato férrico por un disolvente orgánico. Este procedimiento de síntesis se ha descrito en la presente memoria descriptiva para producir citrato férrico que tiene una mejor tasa de disolución (por ejemplo, una tasa de disolución de al menos 2 mg/cm2/min), con lo que
5 produce los efectos terapéuticos descritos anteriormente. El citrato férrico puede tener una tasa de disolución comprendida entre 2 y 4 mg/cm2/min. Según la presente invención, el citrato férrico se administra a una dosis de 2 a 20 g/día. El citrato férrico puede administrarse preferentemente por vía oral.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de
10 prevención, reversión, mantenimiento o ralentización de la progresión de la nefropatía crónica, en el que la composición comprende citrato férrico, y el citrato férrico puede obtenerse por un procedimiento que comprende las etapas de: a) obtención de un cloruro férrico hexahidratado; b) adición de hidróxido de sodio al cloruro férrico hexahidratado en condiciones estables para producir una mezcla que comprende polióxido de hierro; c) aislamiento de un precipitado a partir de la mezcla; d) adición de ácido cítrico cristalino al precipitado; e) calentamiento del ácido
15 cítrico cristalino y el precipitado para formar una solución de citrato férrico; y f) precipitación de citrato férrico a partir de la solución de citrato férrico por un disolvente orgánico:
En general, el sujeto es un ser humano o un animal. El sujeto puede tener nefropatía en fase terminal, o estar sometiéndose a diálisis renal. En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de citrato
20 férrico que tiene una tasa de disolución de al menos 2 mg/cm2/min. En una realización, la tasa de disolución es de 2 mg/cm2/min a 4 mg/cm2/min. En general, la composición está en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo en forma de un comprimido, un polvo, una suspensión, una emulsión, una cápsula, una gragea, un gránulo, un trocisco, una píldora, un líquido, un licor o un jarabe. Dicha tasa de disolución puede ser de 2 a 4 mg/cm2/min.
25 La presente invención proporciona también un régimen terapéutico para tratar a un sujeto que tiene nefropatía crónica, comprendiendo el régimen una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable y una cantidad eficaz de compuesto de citrato férrico que tiene una tasa de disolución de al menos 2 mg/cm2/min, en el que la composición farmacéutica se administra en regímenes de dosis única o múltiples. Tal como se muestra en la Tabla 1, el citrato férrico que tiene una tasa de disolución de al menos 2 mg/cm2/min sería útil en el presente
30 procedimiento. Por ejemplo, la tasa de disolución del compuesto de citrato férrico puede ser de 2,5 mg/cm2/min a 3,0 mg/cm2/min, o de 3,0 mg/cm2/min a 3,5 mg/cm2/min, o de 3,5 mg/cm2/min a 4,0 mg/cm2/min. En general, al menos una parte de la composición farmacéutica se administra por vía oral. En una realización, el sujeto tiene nefropatía en fase terminal, y el procedimiento puede comprender opcionalmente diálisis renal o diálisis peritoneal.
35 La presente invención proporciona también una forma que puede administrarse por vía oral de citrato férrico para la prevención, reversión, mantenimiento o ralentización de la progresión de la nefropatía crónica, la forma que puede administrarse por vía oral es preparada a partir de una composición farmacéutica que comprende una forma de un citrato férrico que puede obtenerse por el procedimiento que comprende las etapas de: a) obtención de un cloruro férrico hexahidratado; b) adición de hidróxido de sodio al cloruro férrico hexahidratado en condiciones estables para
40 producir una mezcla que comprende polióxido de hierro; c) aislamiento de un precipitado a partir de la mezcla; d) adición de ácido cítrico cristalino al precipitado; e) calentamiento del ácido cítrico cristalino y el precipitado para formar una solución de citrato férrico; y f) precipitación de citrato férrico a partir de la solución de citrato férrico por un disolvente orgánico. Dicho citrato férrico tiene una tasa de disolución de al menos 2 mg/cm2/min. En una realización, la tasa de disolución es de 2 mg/cm2/min a 4 mg/cm2/min. En general, dicha forma que puede administrarse por vía
45 oral puede ser un comprimido, un polvo, una suspensión, una emulsión, una cápsula, una gragea, un gránulo, un trocisco, una píldora, un líquido, un licor o un jarabe.
La presente invención proporciona también el uso de la composición farmacéutica anterior en la preparación de un medicamento para tratar a un sujeto que tiene nefropatía crónica. En una realización, el sujeto tiene nefropatía en
50 fase terminal o está sometiéndose a diálisis renal.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar realizaciones de la invención pero no pretenden limitar el alcance de la invención.
55 EJEMPLO 1
Procedimiento general para síntesis de un compuesto de citrato férrico de calidad farmacéutica
Se han desvelado procedimientos generales para la síntesis de compuestos de citrato férrico en el documento
9
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imagen10
Evaluación de laboratorio de suero PO4. Los pacientes con valores séricos en el Día -7 de PO4 ≥ 5,5 mg/dL y ≤ 10 mg/dL pueden ser aleatorizados antes de que se complete el periodo de reposo farmacológico de 2 semanas. El día de aleatorización se convertirá automáticamente en el Día 0. Los pacientes con un nivel de fosfato en el Día -7 de ≥ 10 mg/dL serán retirados del estudio y se les indicará que reanuden sus medicaciones previas al estudio.
5 Día de estudio 0 (aleatorización y dosificación)
1.
Exploración física, lo que incluye peso y constantes vitales.
2.
Consulta sobre episodio adversos.
10 3. Consulta sobre medicación concomitante.
4. Evaluaciones de laboratorio de referencia:
a.
PO4 en suero;
b.
Ca en suero;
15 c. Panel de hierro: hierro sérico, ferritina, porcentaje de saturación de transferrina y capacidad de unión de hierro total. Las evaluaciones de laboratorio de referencia pueden realizarse hasta 3 días antes del Día 0.
5. Se aleatorizarán los pacientes con un nivel de PO4 ≥ ,5 mg/dL y ≤ 10 mg/dL y se dispensará un suministro de 15
días de medicación del estudio. Se indicará a los pacientes que inicien la medicación del estudio en un plazo de 10 20 minutos después de terminar la siguiente comida en el Día 0.
Día de estudio 14 (evaluación en el punto medio)
En el Día de estudio 14 +/- 1 día se realizarán los siguientes procedimientos: 25
1.
Exploración física que incluye peso y constantes vitales.
2.
Consulta sobre episodio adverso.
3.
Consulta sobre medicación concomitante.
4. Dispensación de un suministro adicional de 15 días de la medicación del estudio. Todas las cápsulas devueltas 30 deben contarse y anotarse en el Formulario de informe de casos.
5. Evaluación de laboratorio:
a. Hematología: RSC con recuento diferencial, plaquetas.
b. Productos químicos: sodio, potasio, cloro, bicarbonato, nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina, glucosa (aleatoria), 35 AST, ALT, ALP, bilirrubina total, proteínas totales, albúmina, calcio, fosfato, magnesio.
c.
Panel de hierro: hierro sérico, ferritina, porcentaje de saturación de transferrina y capacidad de unión de hierro total.
d.
Niveles de colesterol total y LDL.
40 Nota: Los pacientes con un nivel de fosfato en el Día 14 de > 10 mg/dL se retirarán del estudio y se les indicará que reanuden sus medicaciones anteriores al estudio.
Día de estudio 28 (Evaluación de final del estudio)
45 En el Día de estudio 28 +/- 1 día o en el día de terminación temprana se realizarán los siguientes procedimientos.
1.
Exploración física que incluye peso y constantes vitales
2.
Consulta sobre episodio adverso.
3.
Consulta sobre medicación concomitante.
50 4. Evaluación de laboratorio:
a.
Hematología: RSC con recuento diferencial, plaquetas
b.
Productos químicos: sodio, potasio, cloro, bicarbonato, nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina, glucosa (aleatoria),
AST, ALT, ALP, bilirrubina total, proteínas totales, albúmina, calcio, fosfato, magnesio. 55 c. Niveles de colesterol total y LDL
d. Panel de hierro: hierro sérico, ferritina, porcentaje de saturación de transferrina y capacidad de unión de hierro total.
5. ECG de 12 derivaciones
14
imagen11
imagen12
TABLA 7 Episodios adversos emergentes del tratamiento
Placebo (N=16) # Episodio (%)
2 g/día (N=33) # Episodio (%) 4 g/día (N=34) # Episodio (%) 6 g/día (N=33) # Episodio (%)
Número total de sujetos con al menos un episodio adverso (T#at1AE)
7 (43,8) 16 (48,5) 12 (35,3) 17 (51,5)
Clasificado por término preferido (TP)
Dolor abdominal
0(0,0) 0 (0,0) 4 (11,8) 2(6,1)
Diarrea
2 (12,5) 3(9,1) 1 (2,9) 1 (3,0)
Clasificado por clase de órgano de sistema/TP
Trastornos digestivos (véase TP anterior)
4 (25,0) 8 (24,2) 10 (29,4) 10 (30,3)
Trastornos generales
2 (12,5) 4 (12,1) 2(5,9) 4(12,1)
Infecciones e infestaciones
2 (12,5) 0 (0,0) 3 (8,8) 1 (3,0)
Trastornos cutáneos y de tejidos SC
0 (0,0) 3(9,1) 0 (0,0) 4 (12,1)
Clasificado por COS/TP/gravedad
T#at1AE, leve
7 (43,8) 13 (39,4) 9 (26,5) 14 (42,4)
T#at1AE, moderado
0 (0,0) 6 (18,2) 3 (8,8) 2(6,1)
T#at1AE, grave
1 (6,3) 0 (0,0) 2(5,9) 1 (3,0)
Trastornos GI, leves
4 (25,0) 6(18,2) 8 (23,5) 9 (27,3)
Clasificado por COS/TP/relación
T#at1AE, claramente
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
T#at1AE, probablemente
1 (6,3) 2(6,1) 2 (5,9) 5 (15,2)
T#at1AE, posiblemente
3 (18,8) 5 (15,2) 6 (17,6) 2(6,1)
Trastorno digestivo, claramente
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Trastorno digestivo, probablemente
1 (6,3) 2 (6,1) 2 (5,9) 5(15,2)
Trastorno digestivo, posiblemente
3 (18,8) 3(9,1) 6 (17,6) 1 (3,0)
Tal como se muestra en las Figuras 2 y 3, los tratamientos que usan citrato férrico de calidad farmacéutica
5 proporcionan varias ventajas con respecto al citrato férrico de calidad química. En general, mientras el citrato férrico de calidad farmacéutica muestra una eficacia aproximadamente igual a la del citrato férrico de calidad química, consigue estos resultados con menos efectos secundarios adversos que el citrato férrico de calidad química.
La Figura 2 indica también que los efectos secundarios asociados con la administración de citrato férrico de calidad
10 farmacéutica no fueron estadísticamente diferentes de los asociados con el placebo. Una ventaja de este perfil de seguridad es que un paciente individual puede tener su dosificación de citrato férrico de calidad farmacéutica valorada en una amplia variedad de dosis con menos preocupación acerca de los efectos secundarios. De esta forma, el tratamiento individual de un paciente puede adaptarse para que se adecue a sus necesidades y tolerancias específicas.
15 Disminución en el nivel de creatinina en suero
El valor de la filtración glomerular (FG) está relacionado con el daño renal estructural y se usa como regla práctica para medir la función renal. La FG puede estimarse mediante los biomarcadores de creatinina en suero. A medida
20 que se deteriora la función renal, el riñón pierde su función de excretar la creatinina de manera efectiva y provoca la retención de creatinina en el organismo. Por tanto, el aumento de creatinina en suero indica un descenso de la FG y es un signo importante de deterioro renal.
En una extensión abierta de un estudio clínico de fase II: "estudio aleatorizado en doble ciego controlado con
25 placebo y de una diversidad de dosis de los efectos del citrato férrico en el fosfato en suero en pacientes con nefropatía en fase terminal (NPFT)", a algunos de los pacientes se les administraron 2-6 g/día de citrato férrico y se vigiló el nivel sérico de creatinina para evaluar la función renal. Varios pacientes que recibieron 6 g/día de citrato férrico parecieron mostrar una tendencia a una disminución del nivel sérico de creatinina, lo que implica que el citrato férrico puede modificar, ralentizar y detener o prevenir la nefropatía crónica en progresión. En las Figuras 5-6 se
30 muestran los resultados de 2 pacientes.
17

Claims (1)

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    imagen2
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