ES2580779T3 - Pirimidinas fusionadas - Google Patents

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ES2580779T3 ES10703014.0T ES10703014T ES2580779T3 ES 2580779 T3 ES2580779 T3 ES 2580779T3 ES 10703014 T ES10703014 T ES 10703014T ES 2580779 T3 ES2580779 T3 ES 2580779T3
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Thomas Maier
Swen HÖLDER
Gerrit Beneke
Florian Dehmel
Armin ZÜLCH
Andreas Strub
Barbara Beckers
Stuart Ince
Hartmut Rehwinkel
Ningshu Liu
Ulf Bömer
Thomas Bär
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre**Fórmula** * marca el punto de la unión, R1 es hidrógeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4Calquilamino), halógeno, amino, -SR2, -SO-R2, SO2-R2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 2-4C-alquenilo, 2- 4C-alquinilo, 1-4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halógeno), 3-7C-cicloalcoxi, NR10R11, -C(O)NR12R13, - C(NH)NH2, -C(O)OR2, o un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxígeno, nitrógeno y azufre, R2 es hidrógeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4Calquilamino) o 3-7C-cicloalquilo, R3 es hidrógeno, 1-4C-alquilo o halógeno, 1-4-C-alcoxi R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que R4 está opcionalmente sustituido en forma independiente una o dos veces con R5A, R5A es 1-4C-alquilo, halógeno o 1-4C-alcoxi o NR10R11, R5 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, halógeno, 1-4C-alcoxi, NR10R11 o 3-7C-cicloalquilo, R6 es hidrógeno o 1-4C-alquilo, R7 es -W-Y, W es un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxígeno, nitrógeno y azufre o un heteroarileno bicíclico que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxígeno, nitrógeno y azufre y en el que el heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros y el heteroarileno bicíclico están opcionalmente sustituidos con R8, R8 es hidrógeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halógeno o hidroxi, Y es hidrógeno, arilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxígeno, nitrógeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en forma independiente una o más veces con R9 y opcionalmente también está sustituido con R9A R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, halógeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2 R9A es 1-4Calquilo o halógeno n es 1 o 2, m es 1 o 2, a condición de que cuando - n es 2 y m es 2, y- W es un heteroarileno monocíclico de 5 miembros y - R4 es fenilo o tienilo entonces A: R1 debe ser SR2, SOR2 o SO2R2, o B: R4 debe sustituirse con R5A, o C: R5 debe ser halógeno o D: R9 debe ser hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2 R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo, R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo, o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Description

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Pirimidinas fusionadas
Campo de aplicacion de la invencion
La invencion se relaciona con compuestos de pirimidinas fusionadas, que se usan en la industria farmaceutica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas.
Antecedentes tecnicos conocidos
El cancer es la segunda causa de muerte mas prevalente en los EE.UU., ya que provoca 450.000 muertes por ano. Si bien se ha hecho un progreso sustancial en la identificacion de algunas causas probables ambientales y hereditarias de cancer, existe la necesidad de modalidades terapeuticas adicionales dirigidas al cancer y enfermedades relacionadas. En particular, existe la necesidad de procedimientos terapeuticos para tratar enfermedades asociadas con un crecimiento/proliferacion desregulado.
El cancer es una enfermedad compleja que surge despues de un proceso de seleccion de celulas con capacidades funcionales adquiridas, tal como una resistencia/supervivencia mejorada con relacion a la apoptosis, y un potencial proliferativo ilimitado. Por consiguiente, es preferible desarrollar farmacos para la terapia contra el cancer abordando las distintas caractensticas de los tumores establecidos.
Una via que se ha mostrado que interviene en senales de supervivencia importantes para celulas de mairnferos comprende las tirosina quinasas receptoras, tales como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento epidermico humano 2/3 (HER2/3) o el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R). Despues de la activacion de los receptores respectivos por el ligando, estos receptores activan la via de la fosfatidilinositol 3-quinasa (Pi3K)/Akt. La via de la fosfatidilinositol 3-quinasa (Pi3K)/protema quinasa Akt es clave para el control del crecimiento, la proliferacion y la supervivencia celular, y dirige la progresion de los tumores. Entonces, dentro de la clase de las quinasas de senalizacion espedficas para serina-treonina, Akt (protema quinasa B; PKB) con las isoenzimas Akt1 (PKBa), Akt2 (PKB p) y Akt3 (PKB y) es de gran interes para la intervencion terapeutica. Akt es activada principalmente de una manera dependiente de Pi3- quinasa, y la activacion es regulada por el supresor de tumores PTEN (homologo de fosfatasa y tensina), que funciona esencialmente como un antagonista funcional de Pi3K.
La via Pi3K/Akt regula las funciones celulares fundamentales (por ejemplo, la transcripcion, la traduccion, el crecimiento y la supervivencia) y participa en enfermedades humanas que incluyen diabetes y cancer. Comunmente la via esta sobreactivada en una amplia serie de entidades tumorales, tales como los carcinomas de mama y prostata. La regulacion positiva puede deberse a la sobreexpresion o la activacion constitutiva de tirosina quinasas receptoras (por ejemplo EGFR, HER2/3), que aparecen corriente arriba y participan en su activacion directa, o mutantes de ganancia o perdida de funcion de algunos de los componentes, tales como la perdida de PTEN. La via es atacada por alteraciones genomicas que incluyen mutaciones, amplificaciones y reordenamientos con mayor frecuencia que cualquier otra via en el cancer humano, con la posible excepcion de las vfas de p53 y el retinoblastoma. Las alteraciones de la via Pi3K/Akt desencadenan una cascada de acontecimientos biologicos que dirigen la progresion, la supervivencia, la angiogenesis y la metastasis tumoral.
La activacion de las Akt quinasas promueve un incremento en la captacion de nutrientes, la cual le confiere a las celulas un metabolismo dependiente de glucosa que redirige los precursores lipfdicos y los aminoacidos a procesos anabolicos que contribuyen al crecimiento y la proliferacion celular. Este fenotipo metabolico con Akt sobreactivada puede producir tumores malignos que presentan una conversion metabolica hacia la glicolisis aerobica (el efecto Warburg). En este sentido, se ha establecido que la via Pi3K/Akt es clave para la supervivencia a pesar de la presencia de condiciones desfavorables para el desarrollo, tales como el agotamiento de la glucosa o la hipoxia.
Otro aspecto de la via PI3K/Akt activada es la proteccion de las celulas de la muerte celular programada (“apoptosis”), por lo que se considera que transduce una senal de supervivencia. Al actuar como modulador de la senalizacion anti-apoptotica en las celulas tumorales, la via Pi3K/Akt, en particular, la propia Akt, es un blanco para la terapia contra el cancer. La Akt activada fosforila y regula diversos blancos, por ejemplo, BAD, GSK3 o FKHRL1, que afectan a distintas vfas de senalizacion tales como la supervivencia de la celula, la smtesis de protemas o el movimiento celular. Esta via Pi3K/Akt tambien tiene una funcion importante en la resistencia de las celulas tumorales a las terapias anti-cancer convencionales. Por lo tanto, el bloqueo de la via Pi3K/Akt simultaneamente podna inhibir la proliferacion de las celulas tumorales (por ejemplo, mediante la inhibicion del efecto metabolico) y sensibilizarlas ante los agentes pro-apoptoticos.
La inhibicion de Akt sensibilizo selectivamente las celulas tumorales a estfmulos apoptoticos tales como Trail, Camptotecina y Doxorrubicina. Segun los antecedentes geneticos/los aspectos moleculares de los tumores, los inhibidores de Akt tambien podnan inducir la muerte de las celulas por apoptosis en una monoterapia.
En las Solicitudes de Patente Internacionales WO2004096131, WO2005100344, WO2006036395, WO2006065601, WO2006091395 y WO2006135627 se describen inhibidores de Akt y se desvelan procedimientos para obtener
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inhibidores de AKT. En una divulgacion reciente, Y. Li et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836 y en las referencias citadas en la misma) detallan la dificultad de hallar inhibidores optimos de Akt. La aplicacion potencial de inhibidores de Akt en multiples situaciones de enfermedad, tal como por ejemplo, cancer, hace que sea muy deseable la provision de nuevos inhibidores de Akt alternativos de los que se pueden obtener actualmente.
Descripcion de la invencion
Una solucion para el problema anterior es la provision de inhibidores alternativos de Akt. Ahora se ha encontrado que los nuevos compuestos de pirimidinas fusionadas, que se describen con detalle mas adelante, tienen actividad como inhibidores de Akt.
De acuerdo con un primer aspecto, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I)
R6
imagen1
R5 (I)
N/(CH2)n
(CH2)m
R7
en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre
imagen2
imagen3
imagen4
*marca el punto de la union,
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, -SR2, -SO-R2, SO2-R2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 2-4C-alquenilo, 2- 4C-alquinilo, 1-4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno), 3-7C-cicloalcoxi, NR10R11, -C(O)NRl2R13, - C(NH)NH2, -C(O)OR2, o un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
R2 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno, 1-4C-alcoxi
R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que R4 esta opcionalmente sustituido en forma independiente una o dos veces con R5A,
R5A es 1-4C-alquilo, halogeno o 1-4C-alcoxi o NR10R11,
R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi, NR10R11 o 3-7C-cicloalquilo,
R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R7 es -W-Y,
W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre o un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre y en el que el heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros y el heteroarileno bidclico estan opcionalmente sustituidos con R8,
R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido en forma independiente una o mas veces con R9 y opcionalmente tambien esta sustituido con R9A
R9 es 1-4C-alquilo, 1-4c-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2 R9A es 1-4Calquilo o halogeno
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n es 1 o 2, m es 1 o 2,
a condicion de que cuando
- n es 2 y m es 2,
y
- W es un heteroarileno monodclico de 5 miembros y
- R4 es fenilo o tienilo Entonces
A:
R1 debe ser SR2, SOR2 o SO2R2, o B:
R4 debe sustituirse con R5A, o C:
R5 debe ser halogeno o D:
R9 debe ser hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2
R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la presente invencion son compuestos de formula (I), como se ha descrito anteriormente, en los que
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, -SR2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 2-4C-alquenilo, 2-4C-alquinilo, 1- 4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno), 3-7C-cicloalcoxi, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, - C(O)OR2, o un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
R2 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno,
R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que R4 se sustituye opcionalmente con R5A,
R5A es 1-4C-alquilo, halogeno o 1-4C-alcoxi o NR10R11,
R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi, NR10R11 o 3-7C-cicloalquilo,
R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R7 es -W-Y,
W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre o un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre y en el que el heteroarileno bidclico se sustituye opcionalmente con R8,
R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con R9,
R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2 n es 1 o 2,
m es 1 o 2, a condicion de que cuando n es 2 y m es 2, W no es un heteroarileno monodclico de 5 miembros, R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
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o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la presente invencion son compuestos de formula (I), como se ha descrito anteriormente, en el que
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, -SR2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 2-4C-alquenilo, 2-4C-alquinilo, 1- 4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno), 3-7C-cicloalcoxi, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, - C(O)OR2, o un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
R2 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno,
R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que fenilo y tienilo se sustituyen con R5A y piridinilo, tiazolilo u oxazolilo estan opcionalmente sustituidos con R5A,
R5A es 1-4C-alquilo, halogeno o 1-4C-alcoxi o NR10R11,
R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi, NR10R11 o 3-7C-cicloalquilo,
R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R7 es -W-Y,
W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre o un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre y en el que el heteroarileno bidclico se sustituye opcionalmente con R8,
R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con R9,
R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2 n es 1 o 2, m es 1 o 2,
R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero
Un compuesto de formula (I)
R6
imagen5
R5 (I)
^(CH2)n
(CH2)m
R7
en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre
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* marca el punto de la union,
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, -SR2, -SO-R2, SO2-R2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-alcoxi, NRl0R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, o un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
R2 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno, 1-4C-alcoxi
R4 es fenilo, y en el que R4 esta opcionalmente sustituido en forma independiente una o dos veces con R5A,
R5A halogeno,
R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, NR10R11 R6 es hidrogeno R7 es -W-Y,
W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre o un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre y en el que el heteroarileno bidclico estan opcionalmente sustituidos con R8,
R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y
opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno,
nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con R9 y opcionalmente tambien se
sustituye con R9A
R9 es 1-4C-alquilo, halogeno,
n es 1 o 2,
m es 1 o 2,
a condicion de que
cuando
- n es 2 y m es 2, y
- W es un heteroarileno monodclico de 5 miembros y
- R4 es fenilo o tienilo entonces
A:
R1 debe ser SR2, SOR2 o SO2R2, o B:
R4 debe sustituirse con R5A, o C:
R5 debe ser halogeno o D:
R9 debe ser hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o C(O)NH2
R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo o 3-7C-cicloalquilo,
R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 en los que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre
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imagen9
imagen10
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en el que
R1 es hidrogeno, halogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), NR10R11, -SR2, 3-7C- cicloalquilo, COOR2, o un heteroarileno monodclico de 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno, 1-4C- alcoxi,
R2 es 1-4C-alquilo
R3 es hidrogeno, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alquilo, halogeno
R4 es fenilo y en el que R4 se sustituye opcionalmente una o dos veces con R5A,
R5A es halogeno,
R5 es hidrogeno, NR10R11, 1-4C-alquilo,
R6 es hidrogeno R7 W-Y
W es 1,2,4-triazolileno o un sistema de anillos fusionados seleccionado entre
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*
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N
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en los que A es -N= o -CH=, y Z es -N= o -CR8=, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R8
R8 es ciano, halogeno, trifluorometilo, amino, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alquilo Y es hidrogeno, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-pirimidinilo, R9 es 1-4C-alquilo, halogeno n es 1 o 2, m es 1 o 2, a condicion de que cuando
- n es 2 y m es 2, y
- W es un heteroarileno monodclico de 5 miembros y
- R4 es fenilo o tienilo entonces
A:
R1 debe ser SR2, SOR2 o SO2R2, o
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B:
R4 debe sustituirse con R5A, o C:
R5 debe ser halogeno o D:
R9 debe ser hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2
R10/R11 son en forma independiente hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 en los que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre
imagen17
imagen18
imagen19
en los que
R1 es hidrogeno, halogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), NR10R11, -SR2, 3-7C- cicloalquilo, COOR2, o un heteroarileno monodclico de 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno, 1-4C- alcoxi,
R2 es 1-4C-alquilo
R3 es hidrogeno, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alquilo, halogeno
R4 es fenilo y en el que R4 se sustituye opcionalmente una o dos veces con R5A,
R5A es halogeno,
R5 es hidrogeno, NR10R11, 1-4C-alquilo,
R6 es hidrogeno R7 W-Y
W es 1,2,4-triazolileno o un sistema de anillos fusionado seleccionado entre
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en los que A es -N= o -CH=, y Z es -N= o -CR8=, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R8
R8 es ciano, halogeno, trifluorometilo, amino, 1-4C-alcoxi, 1-4C-alquilo Y es hidrogeno, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-pirimidinilo, R9 es 1-4C-alquilo, halogeno n es 1 o 2, m es 1 o 2, a condicion de que cuando
- n es 2 y m es 2, y
- W es un heteroarileno monodclico de 5 miembros y
- R4 es fenilo o tienilo entonces
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A:
R1 debe ser SR2, SOR2 o SO2R2, o B:
R4 debe sustituirse con R5A, o C:
R5 debe ser halogeno o D:
R9 debe ser hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2
R10/R11 son en forma independiente hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion son compuestos de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 en los que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre
imagen21
imagen22
imagen23
en los que
R1 es hidrogeno, bromo, cloro, fluor, 1-3C-alquilo, hidroximetilo, metoxi, NR10R11, -S-R2, -SOR2, SO2R2, 3-4C- cicloalquilo, COOR2, o un heteroarileno monodclico de 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno,
R2 es metilo
R3 es hidrogeno, bromo, metoxi
R4 es fenilo y en el que R4 se sustituye opcionalmente una o dos veces con R5A,
R5A es fluor,
R5 es hidrogeno, NR10R11, metilo,
R6 es hidrogeno R7 W-Y
W es 1,2,4-triazolileno o un sistema de anillos fusionado seleccionado entre
imagen24
en los que A es -N= o -CH=, y Z es -N= o -CR8=, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R8 R8 es ciano, fluor, trifluorometilo, amino,
Y es hidrogeno, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-pirimidinilo,
R9 es metilo, cloro n es 1 o 2, m es 1 o 2, a condicion de que cuando
- n es 2 y m es 2, y
- W es un heteroarileno monodclico de 5 miembros y
- R4 es fenilo o tienilo
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entonces
A:
R1 debe ser SR2, o
B:
R4 debe sustituirse con R5A,
R10/R11 son en forma independiente hidrogeno, 1-3C-alquilo, ciclobutilo
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Un aspecto preferido de la invencion es el grupo de compuestos derivados de las subcombinaciones de todos los residuos de los ejemplos espedficamente desvelados.
Segun se hace referencia en los documentos de prioridad EP 09075072.0 y EP 09152914.9, algunos aspectos adicionales de la presente invencion son:
• A:
compuestos de formula (I)
R6
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R5 (I)
N/(CH2)n
(CH2)m
R7
en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre
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imagen28
en los que
* marca el punto de la union,
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, -SR2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 2-4C-alquenilo, 2-4C- alquinilo, 1-4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno), 3-7C-cicloalcoxi, NR10R11, - C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, o un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
R2 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno,
R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que R4 se sustituye opcionalmente con R5A,
R5A es 1-4C-alquilo, halogeno o 1-4C-alcoxi o NR10R11,
R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi, NR10R11 o 3-7C-cicloalquilo,
R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R7 es -W-Y,
W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1,2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno,
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nitrogeno y azufre o un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre ox^geno, nitrogeno y azufre y en el que el heteroarileno bidclico se sustituye opcionalmente con R8,
R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con R9,
R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2 n es 1 o 2,
m es 1 o 2, a condicion de que cuando n es 2 y m es 2, W no es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros,
R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero,
• B:
compuestos de formula (I) como se ha descrito anteriormente en los que
R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que fenilo y tienilo se sustituyen con R5A y piridinilo, tiazolilo u oxazolilo estan opcionalmente sustituidos con R5A, y
R7 es -W-Y,
W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
Y es un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el heteroarilo se sustituye con R9 y opcionalmente tambien esta sustituido con R9A,
R9A es 1-4C-alquilo o halogeno, n es 2, m es 2,
y todos los otros residuos se definen en un aspecto A anterior.
• C:
compuestos de formula (I) como ha descrito anteriormente, en los que
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno), NR10R11, -C(O)NR12R13, o -C(O)OR2,
R2 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno,
R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que R4 se sustituye opcionalmente con R5A,
R5A es 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi o NR10R11,
R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi, NR10R11 o 3-7C-cicloalquilo,
R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R7 es -W-Y,
W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre o un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre y en el que el heteroarileno bidclico se sustituye opcionalmente con R8,
R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con R9,
R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano o -C(O)NH2, n es 1 o 2,
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m es 1 o 2, a condicion de que cuando n es 2 y m es 2, W no es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros,
R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes son hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes son hidrogeno o 1-4C-alquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
• D:
compuestos de formula (I) en los que
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno), NR10R11, -C(O)NR12R13, o -C(O)OR2,
R2 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno,
R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que fenilo y tienilo se sustituyen con R5A y piridinilo, tiazolilo u oxazolilo estan opcionalmente sustituidos con R5A,
R5A es 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi o NR10R11,
R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi, NR10R11 o 3-7C-cicloalquilo,
R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R7 es -W-Y,
W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
Y es un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el heteroarilo se sustituye con R9 y opcionalmente tambien esta sustituido con R9A,
R9 es 1-4Calquilo, 1-4C-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano o -C(O)NH2,
R9A es 1-4C-alquilo o halogeno, n es 2, m es 2,
R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes son hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes son hidrogeno o 1-4C-alquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero,
• E:
compuestos de formula (I) como se ha descrito anteriormente, en los que
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-alcoxi o NR10R11,R2 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno,
R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo,
R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi o NR10R11,
R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R7 es -W-Y,
W es 1,2,4-triazolileno o un heteroarileno bidclico seleccionado entre
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en los que
* marca el punto de conexion, A es CH o N,
Z es N o CR8,
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R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre ox^geno, nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con R9,
R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano o -C(O)NH2, n es 1 o 2,
m es 1 o 2, a condicion de que cuando n es 2 y m es 2, W no es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros,
R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes son hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes son hidrogeno o 1-4C-alquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero,
• F:
compuestos de acuerdo a formula (I) como se ha descrito anteriormente, en los que
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-alcoxi o NR10R11 R2 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno,
R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi o NR10R11,
R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R7 es -W-Y,
W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
Y es un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el heteroarilo se sustituye con R9,
R9 es hidroxilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano o -C(O)NH2, n es 2, m es 2,
R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes son hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes son hidrogeno o 1-4C-alquilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero,
• G:
compuestos de formula (I) como se ha descrito anteriormente, en los que
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, halogeno R3 es hidrogeno,
R4 es fenilo,
R5 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R6 es hidrogeno,
R7 es -W-Y,
W es 1,2,4-triazolileno o un sistema de anillos fusionado seleccionado entre
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en los que * marca el punto de conexion,
A es CH o N,
Z es N o CR8,
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R8 es hidrogeno, halogeno, 1-4C-haloalquilo o ciano,
Y es hidrogeno o piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con R9)
R9 es 1-4C-alquilo,
m,n son ambos 1 o ambos 2,
a condicion de que cuando n es 2 y m es 2, W no es 1,2,4-triazolileno,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
• H:
compuestos de formula (I) como se ha descrito anteriormente, en los que
R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, halogeno R3 es hidrogeno,
R4 es fenilo,
R5 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
R6 es hidrogeno,
R7 es -W-Y,
W es 1,2,4-triazolileno,
Y es piridinilo y en el que el piridinilo se sustituye con R9,
R9 es hidroxi o 1-4C-haloalquilo, n es 2, m es 2,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero,
• I:
compuestos de formula (I) como se ha descrito anteriormente, en los que R1 es hidrogeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fluoro o cloro,
R3 es hidrogeno,
R4 es fenilo,
R5 es hidrogeno o metilo,
R6 es hidrogeno,
R7 es -W-Y,
W es 1,2,4-triazolileno o un sistema de anillos fusionado seleccionado entre
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en los que * marca el punto de conexion,
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N
Aes CH o N,
Z es N o CR8,
R8 es hidrogeno, fluoro, trifluorometilo o ciano,
Y es hidrogeno o piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con R9) R9 es metilo,
m,n son ambos 1 o ambos 2,
a condicion de que cuando n es 2 y m es 2, W no es 1,2,4-triazolileno,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
• J:
compuestos de formula (I) como se ha descrito anteriormente, seleccionados entre el grupo que consiste en
6-fenil-7-(4-{[3-(5-piridin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-il]metil}fenil)imidazo[1,2-a]pirimidina,
2-metil-6-fenil-5-(4-{[3-(5-piridin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-il]metil}fe-nil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina,
2-ciclobutil-6-fenil-5-(4-{[3-(5-piridin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-il]me-til}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-
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3-fluoro-6-fenil-7-(4-{[3-(5-piridin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-il]metil}fenil)imidazo[1,2-a]pirimidina,
3- Cloro-6-fenil-7-(4-{[3-(5-piridin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-il]metil}fenil)imidazo[1,2-a]pirimidina, 2-{1-[4-(6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-c]piridina, 2-{1-[4-(6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 7-{4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina, 2-{1-[4-(6-Fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-benzimidazol-5-carbonitrilo, 2-{1-[4-(6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-quinoxalina,
1 -{1-[4-(6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina, 2-{1-[4-(6-feml-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-benzimidazol-5-carbonitrilo, 5-{4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-2-metil-6-feml-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidina,
5- {4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 2-{1-[4-(6-feml-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-imidazo(4,5-c]piridina, 2-{1-[4-(6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-imidazo(4,5-b]piridina,
6- fenil-5-{4-[4-(6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-pirazolo[1,5-a]pirimidina, 5-{4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidina,
1 -{1-[4-(6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina,
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2-metil-6-fenil-5-{4-[4-(6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-[1,2,4]-triazolo[1,5-
a]pirimidina,
1 -{1-[4-(2-metil-6-fenil-{1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-
4- ilamina,
5- {4-[4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero,
compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionados entre el grupo que consiste en
2-metil-6-fenil-5-(4-{4-[5-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-fenil)-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina,
2-metil-6-feml-5-(4-(4-[5-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-NmetN}-fenN)-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina,
2,7-dimetil-6-fenil-5-(4-{4-[5-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-fenil)-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina,
5-(5-{1-[4-(2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
piridin-2-ol,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Otro aspecto de la invencion son los aspectos A-I anteriores en combinacion con la siguiente condicion:
“cuando
- n es 2 y m es 2,
y
- W es un heteroarileno monodclico de 5 miembros y
- R4 es fenilo o tienilo entonces
A:
R1 debe ser SR2, SOR2 o SO2R2, o
B:
R4 debe sustituirse con R5A, o
C:
R5 debe ser halogeno o
D:
R9 debe ser hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2”
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a]pirimidin-7-il)-amina,
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a]pirimidina,
2-metansulfonil-6-fenil-5-{4-[4-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5-
a]pirimidina,
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ester metflico del acido 6-fenil-7-{4-[3-[5-piridin-2-iMH-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-imidazo[1,2- a]pirimidin-2-carbox^lico,
6- fenil-7-{4-[3-[5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-metanol, 6-(2,5-difluorofenil)-2-metil-5-{4-[4-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidina,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en los que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
imagen34
y R3 es hidrogeno,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
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En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
imagen35
R4
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
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imagen36
R4
y R3 es hidrogeno,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
imagen37
R3 es hidrogeno, R6 es hidrogeno y R4 es fenilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
imagen38
R3 es hidrogeno, R6 es hidrogeno, m=n=2 y R4 es fenilo no sustituido y W no es un heteroarileno de 5 miembros. o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
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En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
imagen39
R4
R6 es hidrogeno, y R4 es fenilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
R3 N
R5
R3 es hidrogeno, R6 es hidrogeno y R4 es fenilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
imagen40
imagen41
R3 es hidrogeno, R6 es hidrogeno, m=n=2 y R4 es un fenilo mono o disustituido y W es un heteroarileno de 5 miembros,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
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R4
R6 es hidrogeno, m=n=2 y R4 es un fenilo mono o disustituido y W es un heteroarileno de 5 miembros, o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero los otros residuos se definen como se hace en las reivindicaciones o en las
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realizaciones relacionadas con un residuo espedfico a continuacion.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
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R4
R6 es hidrogeno, m=n=2 y R4 es un fenilo disustituido y W es un heteroarileno de 5 miembros, o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero los otros residuos se definen como se hace en las reivindicaciones o en las realizaciones relacionadas con un residuo espedfico a continuacion.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
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R3 es hidrogeno, R6 es metilo, y R4 es fenilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
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R4
R6 es metilo, y R4 es fenilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman el siguiente sistema de anillos
M
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R4
R3 es hidrogeno, R6 es metilo y R4 es fenilo,
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o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado es
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R3 es hidrogeno, R6 es hidrogeno, R4 es fenilo, R7 es -W-Y, W es 1,2,4-triazolileno, e Y es piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con R9), o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado es
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R4
R6 es hidrogeno, R4 es fenilo, R7 es -W-Y, W es 1,2,4-triazolileno, e Y es piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con R9),
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado es
R3 N
R5
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R3 es hidrogeno, R6 es hidrogeno, R4 es fenilo, R7 es -W-Y, W es 1,2,4-triazolileno, e Y es piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con R9),
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado es
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R3 es hidrogeno o halogeno, R6 es hidrogeno, R4 es fenilo, R7 es -W-Y, W es 1,2,4-triazolileno e Y es piridin-2-ilo o
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Y es hidrogeno y W es un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno adicionales opcionalmente sustituidos con R8,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado es
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R4
R1 es 1-4Calquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, SR2, R6 es hidrogeno, R4 es fenilo o fenilo sustituido una o dos veces con R5A, R5 es 1-4Calquilo, NR10R11, R7 es -W-Y, W es 1,2,4-triazolileno, e Y es piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con metilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado es
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R4
R1 es 1-4Calquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, SR2, R6 es hidrogeno, R4 es fenilo o fenilo sustituido una o dos veces con R5A, R5 es 1-4Calquilo, NR10R11, R7 es -W-Y, W es 1,2,4-triazolileno, e Y es piridin-2-ilo el cual se sustituye con metilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado es
R'^r^
R3 n
R5
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R3 es hidrogeno, R6 es hidrogeno, R4 es fenilo, R7 es -W-Y, W es 1,2,4-triazolileno, quinoxalinileno, e Y es piridin- 2-ilo opcionalmente sustituido con metilo,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero y los otros residuos se definen como se hace en todos los aspectos incluyendo los aspectos A-I o como en las reivindicaciones.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que m es 1 y n es 1.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que m es 1 y n es 1 e Y es 2-piridinilo opcionalmente sustituido con R9.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que m es 1 y n es 2.
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En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que m es 2 y n es 2.
Otra realizacion de los aspectos previamente mencionados son compuestos de formula (I) en la que W es heteroarileno de 5 miembros el cual se sustituye con R8.
Una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados son compuestos de formula (I) en la que W es un heteroarileno de 6 miembros el cual se sustituye opcionalmente con R8.
Otra realizacion de los aspectos previamente mencionados son compuestos de formula (I) en la que R1 es -S-R2. Para aquellos compuestos no se aplica exclusion alguna.
Otra realizacion de los aspectos previamente mencionados son compuestos de formula (I) en la que R1 es 1-4C- alquilo, 3-5C-cicloalquilo, preferentemente 3-4C-cicloalquilo.
Otra realizacion de los aspectos previamente mencionados son compuestos de formula (I) en la que R1 y R5 no son hidrogeno.
Otra realizacion de los aspectos previamente mencionados son compuestos de formula (I) en la que R4 es fenilo.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 es fenilo el cual se sustituye dos veces con R5A.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que el anillo By la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre
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y los residuos R1 y R3 no son hidrogeno.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 es NR10R11.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que Y es hidrogeno.
En otra realizacion de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I) como un N-oxido de dicho compuesto.
En otra realizacion de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I) como un tautomero de dicho compuesto.
En otra realizacion de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I) como un estereoisomero de dicho compuesto.
En otra realizacion la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino), halogeno, amino, -SR2, - SOR2, -SO2R2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 2-4C-alquenilo, 2-4C-alquinilo, 1-4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno), 3-7C-cicloalcoxi, NR10R11, C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino), halogeno, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno) o NR10R11.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-alcoxi o NR10R11.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R1 es hidrogeno, metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, 3-4C-cicloalquilo, metoxi, amino, o mono- o di-1-4C-alquilamino.
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En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R3 es hidrogeno.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R4 es fenilo o tienilo.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5A es halogeno.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5A es fluor.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi o NR10R11.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, amino o mono- o di-1-4C-alquilamino.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 es hidrogeno o 1-4C-alquilo.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R5 es hidrogeno o metilo.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R6 es hidrogeno.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R8 es hidrogeno, fluoro, trifluorometilo o ciano.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que W es 1,2,4-triazolileno.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que Y es piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con R9 y R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano o -C(O)NH2.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que Y es piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con R9 y R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, amino, mono-o di-1-4C-alquilamino, ciano o -C(O)NH2.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi o halogeno.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10, R11, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo.
En una realizacion adicional de los aspectos previamente mencionados, la invencion se relaciona con compuestos de formula (I), en la que R10, R11, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo.
Definiciones
1-4C-Alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 atomos de carbono. Algunos ejemplos son metilo, etilo, n propilo, iso-propilo, n butilo, iso-butilo, sec-butilo y ferc-butilo.
Los radicales mono- o di-1-4C-alquilamino contienen ademas del atomo de nitrogeno, uno o dos de los radicales 1- 4C-alquilo previamente mencionados. Algunos ejemplos son los radicales metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino.
Los radicales mono- o di-1-4C-alquilaminocarbonilo contienen ademas del grupo carbonilo uno de los radicales mono- o di-1-4C-alquilamino previamente mencionados. Algunos ejemplos son N-metilaminocarbonilo, N,N- dimetilaminocarbonilo, N-etilaminocarbonilo, N-propilaminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo y N- isopropilaminocarbonilo.
Halogeno dentro del significado de la presente invencion es yodo, bromo, cloro o fluor.
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1-4C-Haloalquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 atomos de carbono en el cual al menos un hidrogeno se sustituye con un atomo de halogeno. Algunos ejemplos son clorometilo o 2- bromoetilo. Para un grupo C1-C4-alquilo parcial o totalmente fluorado, se consideran los siguientes grupos parcial o totalmente fluorados, por ejemplo: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 1,2- difluoroetilo, 1,1,1 -trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, y pentafluoroetilo. Se considera que los grupos C1-C4-alquilo parcial o totalmente fluorados estan abarcados por el termino 1-4C-haloalquilo.
1- 4C-Alcoxi representa radicales, los cuales ademas del atomo de oxfgeno, contienen un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 atomos de carbono. Los ejemplos que se pueden mencionar son los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi.
3-7C-Cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
3-7C-Cicloalquiloxi significa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi.
2- 4C-Alquenilo es un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 4 atomos de carbono. Algunos ejemplos son los radicales but-2-enilo, but-3-enilo (homoalilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (alilo) y etenilo (vinilo).
2-4C-Alquinilo es un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 4 atomos de carbono. Algunos ejemplos son los radicales but-2-inilo, but-3-inilo (homopropargilo), prop-1-inilo, 1 -metilprop-2-inilo (1- metilpropargilo), prop-2-inilo (propargilo) y etinilo.
El termino “heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros” comprende, sin restringirse a, los radicales heteroarilo de 5 miembros furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (1,2,4- triazolilo, 1,3,4-triazolilo o 1,2,3-triazolilo), tiadiazolilo (1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo o 1,2,4- tiadiazolilo) y oxadiazolilo (1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo o 1,2,4-oxadiazolilo), asf como tambien los radicales heteroarilo de 6 miembros piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo. Los radicales heteroarilo de 5 o 6 miembros preferidos son furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. Radicales heteroarilo de 5 o 6 miembros mas preferidos son furan-2-ilo, tien-2-ilo, pirrol-2-ilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo o piridazin-3-ilo.
La expresion “heteroarileno monodclico de 5 miembros” es un radical divalente en el cual se elimina arbitrariamente un atomo de hidrogeno a partir del “heteroarilo” previamente descrito y puede incluir, sin restringirse a, los radicales heteroarilo de 5 miembros furileno, tienileno, pirrolileno, oxazolileno, isoxazolileno, tiazolileno, isotiazolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno (1,2,4-triazolileno, 1,3,4-triazolileno o 1,2,3-triazolileno), tiadiazolileno (1,3,4- tiadiazolileno, 1,2,5-tiadiazolileno, 1,2,3-tiadiazolileno o 1,2,4-tiadiazolileno) y oxadiazolileno (1,3,4-oxadiazolileno, 1,2,5-oxadiazolileno, 1,2,3-oxadiazolileno o 1,2,4-oxadiazolileno). Los radicales heteroarilo de 5 miembros preferidos son triazolileno, pirazolileno o imidazolileno. Radicales heteroarilo de 5 miembros mas preferidos son 1,2,4- triazolileno, pirazolileno o imidazolileno.
El grupo NR10R11 incluye, por ejemplo, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, N(H)CH2CH3 y N(CH3)CH2CH3.
El grupo C(O)NR12R13 incluye, por ejemplo, C(O)NH2, C(O)N(H)CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)N(H)CH2CH3, C(O)N(CH3)CH2CH3 o C(O)N(CH2CH3)2.
En general y a menos que se mencione de otro modo, los radicales heteroanlicos o heteroarilenicos incluyen todas las formas isomericas posibles de los mismos, por ejemplo los isomeros posicionales de los mismos. De este modo, a modo de ejemplo ilustrativo no restrictivo, el termino piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3-ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el termino tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.
Los constituyentes que estan opcionalmente sustituidos como se define en la presente memoria, pueden estar sustituidos, a menos que se indique de otra manera, una o mas veces, de forma independiente entre sf en cualquier posicion posible. De manera analoga, se comprendera que es posible unir cualquier grupo heteroarilo, si fuera qmmicamente apropiado, al resto de la molecula a traves de cualquier atomo adecuado.
Los grupos heteroanlicos o heteroarilenicos mencionados en la presente memoria pueden estar sustituidos por sus sustituyentes dados o grupos moleculares de origen, a menos que se indique lo contrario, en cualquier posicion posible, tal como por ejemplo, en cualquier atomo de carbono del anillo o atomo de nitrogeno del anillo que sea sustituible.
A menos que se indique lo contrario, los anillos que contienen atomos de nitrogeno en el anillo tipo amino o imino cuaternizables (-N=) preferentemente no se cuaternizan en estos atomos de nitrogeno del anillo tipo amino o imino por los sustituyentes mencionados o grupos moleculares de origen.
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A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier heteroatomo de un anillo heteroanlico o heteroarilenico con valencias libres que se mencione en la presente memoria tiene el/los atomo/s de hidrogeno para corresponderse con las valencias.
Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.
En general, y a menos que se mencione de otra manera, los radicales heteroanlico o heteroarilenico incluyen todas las formas isomericas posibles de los mismos, por ejemplo los isomeros de posicion de los mismos. Asf, a modo de ejemplo ilustrativo no limitativo, el termino piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3-ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el termino tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.
Las sales de los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen todas las sales de adicion de acido inorganicas y organicas, y las sales con bases, especialmente todas las sales de adicion de acido inorganicas y organicas, y las sales con bases farmaceuticamente aceptables, en particular todas las sales de adicion de acido inorganicas y organicas, y las sales con bases farmaceuticamente aceptables que son de uso comun en farmacia.
Un aspecto de la invencion son sales de los compuestos de acuerdo con la invencion que incluyen todas las sales de adicion de acido inorganicas y organicas, en especial todas las sales de adicion de acido inorganicas u organicas farmaceuticamente aceptables, en particular todas las sales de adicion inorganicas y organicas farmaceuticamente aceptables usadas habitualmente en farmacia. Otro aspecto de la invencion son las sales con acidos di y tricarboxflicos.
Los ejemplos de sales de adicion de acido incluyen, pero sin limitacion, clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, sales de acido sulfamico, formatos, acetatos, propionatos, citratos, D-gluconatos, benzoatos, 2-(4- hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, salicitatos, sulfosalicilatos, lactatos, maleatos, lauratos, malatos, fumaratos, succinatos, oxalatos, malonatos, piruvatos, acetoacetatos, tartaratos, estearatos, benzensulfonatos, toluensulfonatos, metansulfonatos, trifluorometansulfonatos, 3-hidroxi-2-naftoatos, bencensulfonatos, naftalindisulfonatos y trifluoroacetatos.
Los ejemplos de sales con bases incluyen, pero sin limitacion, sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, meglumina, amonio, sales opcionalmente derivadas NH3 o aminas organicas que tienen entre 1 y 16 atomos de carbono tales como por ejemplo sales de etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N- metilmorfolina, arginina, lisine, etilendiamina, N-metilpiperindina y guanidinio.
Las sales incluyen sales insolubles en agua y, en particular, sales solubles en agua.
De acuerdo con los especialistas en la tecnica, los compuestos de la formula (I) de acuerdo con esta invencion, asf como sales de los mismos, pueden contener, por ejemplo, cuando se los afsla en forma cristalina, cantidades variables de solventes. Por consiguiente, el alcance de la invencion incluye todos los solvatos, y en particular, todos los hidratos de los compuestos de la formula (I) de acuerdo con esta invencion, y tambien todos los solvatos, y en particular, todos los hidratos de las sales de los compuestos de la formula (I) de acuerdo con esta invencion.
En la presente invencion, el termino “combinacion” se usa de una manera conocida por los especialistas en la tecnica, y puede estar presente como una combinacion fija, una combinacion no fija o un conjunto de partes.
En la presente invencion, una “combinacion fija” se usa de una manera conocida por los especialistas en la tecnica, y se define como una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes juntos en una dosificacion individual o una sola entidad. Un ejemplo de una “combinacion fija” es una composicion farmaceutica en la que estan presentes dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo combinados para una administracion simultanea, tal como en una formulacion. Otro ejemplo de una “combinacion fija” es una combinacion farmaceutica en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en una unidad, pero no combinados.
En la presente invencion, una combinacion no fija o un “conjunto de partes” se usa de una manera conocida por los especialistas en la tecnica, y se define como una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en mas de una unidad. Un ejemplo de una combinacion no fija o un conjunto de partes es una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes separados. Los componentes de la combinacion no fija o el conjunto de partes pueden administrarse de manera separada, consecutiva, simultanea, concurrente o escalonada cronologicamente.
La expresion “agentes (quimioterapeuticos) contra el cancer” incluye, sin limitacion, (i) agentes alquilantes/carbamilantes, tales como Ciclofosfamida (Endoxan®), Ifosfamida (Holoxan®), Tiotepa (Tiotepa Lederle®), Melfalan (Alqueran®) o cloroetilnitrosourea (BCNU); (ii) derivados de platino, tales como cis-platino (Platinex® BMS), oxaliplatino (Eloxatin®), satraplatino o CARBOPLATINO (Cabroplat® BMS); (iii) agentes antimitoticos/inhibidores de la tubulina, tales como alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos, tales como Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®), y analogos, y tambien nuevas formulaciones y
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conjugados de estos (tales como la formulacion nanoparticulada Abraxane®, con paclitaxel unido a albumina), epotilonas, tales como Epotilona B (Patupilone®), Azaepotilona (Ixabepilone®) o ZK-EPO, un analogo de epotilona B completamente sinteticos; (iv) inhibidores de la topoisomerasa, tales como antraciclinas (por ejemplo, Doxorrubicina/Adriblastina®), epipodofilotoxinas (por ejemplo, Etoposido/Etopophos®) y camptotecina y analogos de camptotecina (por ejemplo, Irinotecano/Camptosar® o Topotecan/Hicamtina®); (v) antagonistas de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo (5-FU), Capecitabina (Xeloda®), Arabinosilcitosina/Citarabina (Alexan®) o Gemcitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purinas, tales como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina o fludarabina (Fludara®), y (vii) antagonistas de acido folico, tales como metotrexato (Farmitrexat®) o premetrexed (Alimta®).
La expresion “agente contra el cancer con especificidad por el blanco” incluye, pero sin limitacion, (i) inhibidores de quinasa, tales como, por ejemplo, Imatinib (Glivec®), ZD-1839/Gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar®), SU11248/Sunitinib (Sutent®), OSI-774/Erlotinib (Tarceva®), Dasatinib (Sprycel®), Lapatinib (Tykerb®), o vease tambien mas adelante, Vatalanib, Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (ii) inhibidores de proteasomas, tales como PS-341/Bortezumib (Velcade®); (iii) inhibidores de histona desacetilasa, tales como SAHA (Zolinza®), PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipeptido/FK228, NVP-LBH589, acido valproico (VPA), CRA/PCI 24781, ITF2357, SB939 y butiratos, (iv) inhibidores de la protema de choque termico 90, tales como 17-alilaminogeldanamicina (17- AAG) o 17-dimetilaminogeldanamicina (17-DMAG); (v) agentes de direccionamiento vascular (VTA), tales como fosfato de combretastina A4 o AVE8062/AC7700, y farmacos anti-angiogenicas, tales como anticuerpos contra el VEGF, tales como Bevacizumab (Avastin®), o inhibidores de la KDR tirosina quinasa, tales como PTK787/ZK222584 (Vatalanib®) o Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (vi) anticuerpos monoclonales, tales como Trastuzumab (Herceptina®), Rituximab (MabThera/Rituxan®), Alemtuzumab (Campath®), Tositumomab (Bexxar®),
C225/Cetuximab (Erbitux®), Avastina (vease la descripcion anterior) o Panitumumab (Vectibix®), y tambien mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales, por ejemplo, Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) o Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), y fragmentos de anticuerpos; (vii) agentes terapeuticos basados en oligonucleotidos, tales como G-3139/Oblimersen (Genasense®) o el inhibidor de DNMT1 MG98; (viii) agonistas del receptor de tipo Toll/TLR 9, tales como Promune®, agonistas de TLR 7, tales como Imiquimod (Aldara®) o Isatoribine, y analogos de estos, o agonistas de TLR 7/8, tales como Resiquimod, y tambien ARN inmunoestimulador usado como agonista de TLR 7/8; (ix) inhibidores de proteasas; (x) agentes terapeuticos hormonales, tales como anti-estrogenos (por ejemplo Tamoxifeno o Raloxifeno), anti-androgenos (por ejemplo, Flutamida o Casodex), analogos de LHRH (por ejemplo, Leuprolida, Goserelina o Triptorelina), e inhibidores de aromatasa (por ejemplo, Femara, Arimedex o Aromasina).
Otros “agentes contra el cancer con especificidad por el blanco” incluyen bleomicina, retinoides, tales como el acido retinoico completamente trans (ATRA), inhibidores de la ADN metiltransferasa, tales como la 5-Aza-2'-deoxicitidina (Decitabina, Dacogen®) y la 5-azacitidina (Vidaza®), alanosina, citoquinas, tales como la interleuquina 2, interferones, tales como el interferon a2 o el interferon y, antagonistas de bcl2 (por ejemplo, ABT-737 o analogos), agonistas del receptor de muerte, tales como TRAIL, anticuerpos agonistas de DR4/5, agonistas de FasL y TNF-R (por ejemplo, agonistas del receptor TRAIL, tales como mapatumumab o lexatumumab).
Los ejemplos espedficos incluyen, sin limitacion, 5 FU, actinomicina D, ABARELIX, ABCIXIMAB, ACLARUBICINA, ADAPALENO, ALEMTUZUMAB, ALTRETAMINA, AMINOGLUTETIMIDA, AMIPRILOSA, AMRUBICINA,
ANASTROZOLE, ANCITABINA, ARTEMISININA, AZATIOPRINA, BASILIXIMAB, BENDAMUSTINA,
BEVACIZUMAB, BEXXAR, BICALUTAMIDA, BLEOMICINA, BORTEZOMIB, BROXURIDINA, BUSULFAN, CAMPATH, CAPECITABINA, CARBOPLATINO, CARBOQUONA, CARMUSTINA, CETRORELIX, CLORAMBUCILO, CLORMETINA, CISPLATINO, CLADRIBINA, CLOMIFENO, CICLOFOSFAMIDA, DACARBAZINA, DACLIZUMAB, DACTINOMICINA, DASATINIB, DAUNORUBICINA, DECITABINA, DESLORELINA, DEXRAZOXANO,
DOCETAXEL, DOXIFLURIDINA, DOXORRUBICINA, DROLOXIFENO, DROSTANOLONA, EDELFOSINA, EFLORNITINA, EMITEFUR, EPIRUBICINA, EPITIOSTANOL, EPTAPLATINO, ERBITUX, ERLOTINIB, ESTRAMUSTINA, ETOPOSIDO, EXEMESTANO, FADROZOL, FINASTERIDE, FLOXURIDINA, FLUCITOSINA, FLUDARABINA, FLUOROURACILO, FLUTAMIDA, FORMESTANO, FOSCARNET, FOSFESTROL, FOTEMUSTINA, FULVESTRANT, GEFITINIB, GENASENSE, GEMCITABINA, GLIVEC, GOSERELINA, GUSPERIMUS, HERCEPTINA, IDARRUBICINA, IDOXURIDINA, IFOSFAMIDA, IMATINIB, IMPROSULFAN, INFLIXIMAB, IRINOTECAN, IXABEPILONA, LANREOTIDE, LAPATINIB, LETROZOL, LEUPRORELINA, LOBAPLATINO, LOMUSTINA, LUPROLIDE, MELFALAN, MERCAPTOPURINA, METOTREXATO, METUREDEPA, MIBOPLATINO, MIFEPRISTONA, MILTEFOSINA, MIRIMOSTIM, MITOGUAZONA, MITOLACTOL, MITOMICINA, MITOXANTRONA, MIZORIBINA, MOTEXAFINA, MILOTARG, NARTOGRASTIM, NEBAZUMAB, NEDAPLATINO, NILUTAMIDA, NIMUSTINA, OCTREOTIDE, ORMELOXIFENO, OXALIPLATINO, PACLITAXEL, PALIVIZUMAB, PANITUMUMAB, PATUPILONA, PAZOPANIB, PEGASPARGASA, PEGFILGRASTIM, PEMETREXED, PENTETREOTIDA, PENTOSTATINA, PERFOSFAMIDA, PIPOSULFAN, PIRARRUBICINA, PLICAMICINA, PREDNIMUSTINA, PROCARBAZINA, PROPAGERMANIO, CLORURO DE PROSPIDIO, RALOXIFENO, RALTITREXED, RANIMUSTINA, RANPIRNASA, RASBURICASA, RAZOXANO, RITUXIMAB, RIFAMPICINA, RITROSULFAN, ROMURTIDE, RUBOXISTAURINA, SARGRAMOSTIM, SATRAPLATINO, SIROLIMUS, SOBUZOXANO, SORAFENIB, ESPIROMUSTINA, ESTREPTOZOCINA, SUNITINIB, TAMOXIFENO, TASONERMINA, TEGAFUR, TEMOPORFINA, TEMOZOLOMIDA, TENIPOSIDO, TESTOLACTONA, TIOTEPA, TIMALFASINA, TIAMIPRINA,
topotecAn, toremifeno, trail, trastuzumab, treosulfAn, triaziquona, trimetrexato,
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TRIPTORELINA, TROFOSFAMIDA, UREDEPA, VALRUBICINA, VATALANIB, VANDETANIB, VERTEPORFINA, VINBLASTINA, VINCRISTINA, VINDESINA, VINORELBINA, VOROZOL, ZEVALINA y ZOLINZA.
Los compuestos de acuerdo con la invencion y sus sales pueden existir en la forma de tautomeros que estan incluidos en las realizaciones de la invencion. En particular, aquellos compuestos de la invencion que contienen una unidad de pirazol, por ejemplo, pueden existir como un tautomero 1H, o un tautomero 2H, o incluso una mezcla de los dos tautomeros en cualquier cantidad, o un resto de 1,2,4-triazol, por ejemplo, puede existir como un tautomero 1H, un tautomero 2H o un tautomero 4H, o incluso una mezcla de dichos tautomeros 1H, 2H y 4H en cualquier cantidad:
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1H-tautomero 2H-tautomero 4H-tautomero
Los compuestos de acuerdo con la invencion y las sales de los mismos incluyen estereoisomeros. Cada uno de los centros estereogenicos presentes en dichos estereoisomeros puede tener la configuracion absoluta R o la configuracion absoluta S (de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog). Por lo tanto, los estereoisomeros (1S) y (1R) en el caso de un compuesto de la formula (Ia*)
R6
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(CH2)n
(CH2)m R/
en la que el anillo By la pirimidina a la cual esta fusionado, R4, R5, R6, R7, m y n son como se definieron previamente,
o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
Ademas, la invencion incluye todas las mezclas de los estereoisomeros mencionados previamente, en forma independiente de la relacion, incluyendo los racematos.
Algunos de los compuestos y las sales de acuerdo con la invencion pueden existir en distintas formas cristalinas (formas polimorficas) que se hallan dentro del alcance de la invencion.
Ademas, la invencion desvela derivados de los compuestos de la formula (I) y las sales de los mismos que se convierten en un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo en un sistema biologico (bioprecursores o pro- farmacos). Dicho sistema biologico es, por ejemplo, un organismo mairnfero, en particular un sujeto humano. El bioprecursor, por ejemplo, se convierte en el compuesto de la formula (I) o una sal del mismo en procesos metabolicos.
Los intermediarios usados para la smtesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-4 que se describen a continuacion, asf como su uso para la smtesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-4 son un aspecto adicional de la presente invencion. Son intermediarios preferidos los ejemplos de intermediarios, divulgados mas adelante.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden preparar como se indica a continuacion.
Como se ilustra en el esquema de reaccion 1, los compuestos de la formula (I) en la que el anillo By la pirimidina a la que esta fusionado, r4, R5, R7, m y n tienen los significados mencionados previamente, y R6 es hidrogeno o 1- 4C-alquilo, se pueden obtener mediante la reaccion de aminacion reductora de un compuesto de la formula (III) correspondiente, en la que R significa -C(O)R6, con un derivado de piperidina de la formula (II), en la que R7 tiene los significados mencionados previamente. La aminacion reductora puede efectuarse de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante el uso de NaBH(OAc)3 o NaBH3CN en un solvente apropiado, por ejemplo, DMF, MeOH, tHf o NMP, o mezclas de los mismos.
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Esquema de reaccion 1:
O
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R
Los derivados de amina de la formula (II), en la que R7, m y n tienen los significados mencionados previamente son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos (en determinados casos, pueden contener uno o mas grupos protectores para proteger otras funcionalidades, tales como, sin limitacion, funciones NH). Los derivados amina de la formula (Il) se pueden preparar como una sal adecuada, tal como, por ejemplo una sal clorhidrato, donde la sal clorhidrato puede ser un monoclorhidrato o un diclorhidrato. Las reacciones que emplean sales de los derivados amina de la formula (II) requieren de la adicion de una base adecuada, tal como, por ejemplo trietilamina. A menos que se indique de otra manera, con el fin de calcular las cantidades de base necesarias para las reacciones con las sales de derivados amina de la formula (II), se asume que la sal del derivado amina de la formula (II) es una sal divalente, tal como, por ejemplo la sal diclorhidrato.
Los compuestos de la formula (II), o las sales de los mismos, se usan para la smtesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-4.
Los compuestos de la formula (III) en la que R significa -C(O)H se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes de la formula (III), en la que R significa -C(O)O(1-4C-alquilo), en un procedimiento de una o dos etapas. En el procedimiento de una etapa, el grupo ester es sometido a una reduccion selectiva para proporcionar el grupo aldetndo de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la tecnica, por ejemplo, mediante el uso de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) a baja temperatura, por ejemplo entre -80 y -60 °C. Como alternativa, en el procedimiento de dos etapas, el grupo ester se reduce en el grupo alcohol (-CH2OH) de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante el uso de LiAlH4 o NaBH4, y luego, el alcohol resultante se somete a una oxidacion selectiva para proporcionar el grupo -C(O)H de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la tecnica, por ejemplo, con complejo de SO3-piridina o peryodinano de Dess-Martin.
Como alternativa a la secuencia de reaccion descrita anteriormente, los compuestos de la formula (I) en la que el anillo By la pirimidina a la que esta fusionado, R4, R5, R7, m y n tienen los significados mencionados previamente, y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo se pueden obtener mediante la reaccion de un compuesto correspondiente de la formula (IIIa), en la que X es un grupo saliente apropiado, tal como, por ejemplo, un atomo de halogeno o un ester de sulfona, con derivados de amina de la formula (II), en la que R7, m y n tienen los significados mencionados previamente. La reaccion se lleva a cabo preferentemente en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, DMF, a una
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temperatura de entre 60 y 100 °C en presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina.
Los compuestos de la formula (IIIa) en la que X es un grupo saliente apropiado, por ejemplo, un atomo de halogeno, se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes de la formula (III), en la que R es -CH(R6)OH y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo, por medio de una reaccion de halogenacion. Esta reaccion de halogenacion puede efectuarse, por ejemplo, mediante el uso de PBr3 en diclorometano.
Como alternativa, los compuestos de la formula (IIIa) en la que X es un grupo saliente apropiado, por ejemplo, un atomo de halogeno, se pueden obtener mediante la halogenacion bendlica de los compuestos correspondientes de la formula (III), en la que R es -CH2R6 y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo. La halogenacion bendlica puede efectuarse, por ejemplo, mediante el uso de N-bromosuccinimida (NBS).
Los compuestos de la formula (III) en la que R es -CH(R6)OH y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo se pueden obtener, por ejemplo, a partir de los compuestos correspondientes de la formula (III), en la que R es -C(O)R6, de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la tecnica, por ejemplo, por medio de una reduccion con NaBH4 o LiAlH4.
Como alternativa, los compuestos de la formula (III) en la que R es -CH(R6)OH y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes de la formula (III), en la que R es -CH2R6, por medio de una oxidacion bendlica, la cual se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el uso de cantidades catalfticas o equimolares de SeO2.
En otra alternativa, los compuestos de la formula (III) en la que R es -CH(1-4C-alquil)OH se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes de la formula (III), en la que R es -C(O)H, mediante la adicion de un reactivo metalico organico apropiado, tal como, pero sin limitacion, los reactivos de Gringnard o litio.
Si fuera necesario para las reacciones en el esquema de reaccion 1, en la smtesis de los compuestos de la formula (III) en la que el anillo By la pirimidina a la que esta fusionado, R4 y R5 tienen los significados mencionados previamente, y R es -C(O)R6 o -CH(R6)OH, se pueden proteger estos grupos en algunos o todos los precursores con grupos protectores apropiados conocidos por los especialistas en la tecnica. Los compuestos de la formula (III) en la que el anillo By la pirimidina a la que esta fusionado, R4, y R5 tienen los significados mencionados previamente, y R es un grupo cetona, aldehfdo o alcohol protegido, se pueden desproteger eliminando los grupos protectores de forma conocida en la tecnica, para generar los compuestos correspondientes desprotegidos.
Los compuestos de la formula (III) en la que el anillo By la pirimidina a la que esta fusionado, R4 y R5 tienen los significados mencionados previamente, R es -C(O)O(1-4C-alquilo), -C(O)R6, -CH(R6)OH o -CH2R6, y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo, se pueden obtener mediante la formacion de enlaces C-C, catalizada con metales de transicion, de un compuesto correspondiente de la formula (V), en la que X1 es Cl, Br, I, o -OS(O)2CF3, con un compuesto correspondiente de la formula (IV), en la que A es, por ejemplo,-B(OH)2, -Sn(1-4C-alquilo)3, -ZnCl, - ZnBr, -ZnI, o
O
O'
V
B
Esta reaccion de formacion de enlaces C-C, catalizada con metales de transicion, puede efectuarse, por ejemplo, si A significa -B(OH)2, en una mezcla de 1,2-dimetoxietano y una solucion de Na2CO3 a una temperatura de entre 60 y 100 °C, y empleando un catalizador de Pd, tal como, sin limitacion, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio o Pd(PPh3)4.
Los compuestos de la formula (IV) se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de compuestos disponibles comercialmente empleando procedimientos conocidos por los especialistas en la tecnica.
Los compuestos de la formula (V) en la que el anillo By la pirimidina a la que esta fusionado, y R4 tienen los significados mencionados previamente, X1 es un halogeno o -OS(O)2CF3, y R5 es hidrogeno, se pueden obtener por medio de la reaccion de un compuesto correspondiente de la formula (VI). Esta reaccion se puede llevar a cabo, por ejemplo, con un par de cinc/cobre en una mezcla de acido acetico glacial, metanol y tetrahidrofurano (THF), a temperaturas elevadas de entre 70 y 130 °C. Como alternativa, esta reaccion se puede conseguir por medio de una reaccion con cinc en una mezcla de solucion de amomaco, diclorometano y solucion salina, a temperaturas elevadas de entre 0 y 80 °C.
Como alternativa, los compuestos de la formula (V) en la que R5 es amino o mono o di-1-4C-alquilamino se pueden obtener mediante la reaccion de un compuesto correspondiente de la formula (VI) con el compuesto de amino respectivo correspondiente, por ejemplo, NH2CH3.
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Como alternativa, los compuestos de la formula (V) en la que R5 es 1-4C-alquilo o 3-7C-cicloalquilo se pueden obtener mediante la reaccion de un compuesto correspondiente de la formula (VI) con reactivos apropiados para la formacion de enlaces C-C catalizada o no catalizada, tales como, pero sin limitacion, acidos boronicos, reactivos de cinc, reactivos de estano, sales de cianuro y reactivos de Gringnard. Los catalizadores apropiados para estas conversiones son, por ejemplo, determinados complejos de Pd o Cu, tales como Pd(PPh3)4.
Como alternativa, los compuestos de la formula (V) en la que R5 es un 1-4C-alcoxilo se pueden obtener mediante la reaccion de un compuesto correspondiente de la formula (VI) con los compuestos de la formula NaO(1-4C-alquilo) respectivos en los solventes respectivos de la formula HO(1-4C-alquilo).
Como una alternativa adicional, los compuestos de la formula (V) en la que el anillo By la pirimidina a la que esta fusionado, y R4 tienen los valores indicados previamente, X1 es un halogeno o -OS(O)2CF3, y R5 significa 1-4C- alquilo o 3-7-cicloalquilo se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los compuestos de la formula (Xa) correspondientes, mediante tratamiento con POCl3 en el caso de que X1 signifique Cl, PBr3 o POBr3 en el caso de que X1 signifique Br, y/o mediante un tratamiento con antndrido de acido trifluorometansulfonico si X1 significa - OS(O)2CF3.
Los compuestos de la formula (VI) en la que el anillo By la pirimidina a la que esta fusionado, y R4 tienen los valores indicados previamente, y X1 es halogeno o -OS(O)2CF3 se pueden sintetizar a partir de los compuestos de la formula (VII) correspondientes, por ejemplo, con POCl3, PBr3, POBr3 o antndrido de acido trifluorometansulfonico.
Los compuestos de la formula (VII), en la que el anillo By la pirimidina a la cual esta fusionado y R4 tienen los valores indicados previamente, se pueden preparar con la condensacion del correspondiente amino heterociclo de la formula (IX) y los esteres malonato de la formula (VIII), en en la que R' significa 1-4C alquilo. Esta reaccion puede efectuarse, por ejemplo, en DMF a temperaturas elevadas de entre 80 y 200 °C, y empleando una base tal como diaza(1,3)biciclo[5.4.0]undecano (DBU) o tributilamina.
Los compuestos de la formula (Xa) en la que el anillo By la pirimidina a la que esta fusionado, y R4 tienen los significados mencionados previamente, y R5 es 1-4C-alquilo o 3-7-cicloalquilo se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los compuestos correspondientes de la formula (XI), con los compuestos de la formula (IX) correspondientes. Esta reaccion se puede efectuar, por ejemplo, en DMF a temperaturas elevadas de entre 80 y 200 °C, y empleando una base tal como DBU o tributilamina.
Los compuestos de las formulas (VIII), (IX) y (XI) se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de compuestos disponibles comercialmente, de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la tecnica.
Esquema de reaccion 2
R6
imagen60
,(CH2)n
\ p7
(CH2)m R7
R6
R3
imagen61
„(CH,)n
\ /^R7
(CH2)m R7
N
N
Los compuestos de las formulas (XII) y (XIII) en el esquema de reaccion 2, en el que R1, R3, R4, R5, R6 y R7, m y n tienen los valores indicados previamente, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de las formulas (XIV) y (XV), en las que R es -C(O)O(1-4C-alquilo), -C(O)R6, -CH(R6)OH o -CH2R6, y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo, por medio de una reaccion de aminacion reductora, de una manera analoga a la descrita previamente para la conversion de los compuestos de la formula (III) en los compuestos de la formula (I) en el esquema de reaccion 1.
Los compuestos de la formula (XIV) y (XV), en la que R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados previamente y R es -C(O)O(1-4C-alquilo), -C(O)R6, -Ch(R6)OH o -CH2R6 y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo y R1 es halogeno,
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se pueden sintetizar directamente mediante una reaccion de halogenacion de los correspondientes compuestos de la formula (XVI) y (XVII). Por ejemplo, por tratamiento con N-bromosuccinimida si R1 significa Br o N- clorosuccinimida si R1 significa Cl o N-yodosuccinimida si R1 significa I. Si R1 significa F en los compuestos de la formula (XIV) y (XV), esta conversion se puede lograr, por ejemplo, por tratamiento de los compuestos de la formula (XVI) y (XVI), respectivamente, con bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, por ejemplo en cloroformo a temperaturas tales como 80-130 °C.
Los compuestos de las formulas (XIV) y (XV) en las que R1 significa 1-3C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, -CN, 2-4C- alquenilo y 2-4C-alquinilo se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes de las formulas (XIV) y (XV), en las que R1 significa halogeno, mediante la reaccion con un reactivo metalico organico, tal como, sin limitacion, 1-3C-alquil-B(OH)2, 1-3C-alquil-ZnCl, 1-3C-alquil-ZnBr, 1-3C-alquil-ZnI, 3-7C-cicloalquil-B(OH)2, 3-7C- cicloalquil-ZnCl, 3-7C-cicloalquil-ZnBr, 3-7C-cicloalquil-ZnI, 2-4C-alquenil-B(OH)2, 2-4C-alquenil-ZnCl, 2-4C-alquenil- ZnBr, 2-4C-alquenil-ZnI, 2-4C-alquinil-B(OH)2, 2-4C-alquinil-ZnCl, 2-4C-alquinil-ZnBr, 2-4C-alquinil-ZnI, Zn(CN)2 y 2- 4C-alquinilos con un enlace triple terminal, por ejemplo, empleando catalizadores de Pd conocidos por los especialistas en la tecnica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 o 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio.
Los compuestos de las formulas (XIV) y (XV) en las que R1 significa 1-4C-alquilo se pueden sintetizar a partir de los compuestos las formulas (XIV) y (XV) respectivos, en las que R1 significa 1-4C-alquenilo o 1-4C-alquinilo, por ejemplo, por hidrogenacion.
Los compuestos de las formulas (XVI) y (XVII) en el esquema de reaccion 2, en el que R3, R4 y R5 tienen el significado descrito previamente y R es -c(o)o(l-4C-alquilo), -C(O)R6, -CH(R6)OH o -CH2R6, y r6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo se pueden preparar como se describe en el esquema de reaccion 1 para los compuestos de la formula (III).
Si fuera necesario para las reacciones en el esquema de reaccion 2, en la smtesis de los compuestos de las formulas (XII) y (XIII) en las que R es -C(O)R6 o -CH(R6)OH, y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo, se pueden proteger estos grupos en algunos o todos los precursores con grupos protectores apropiados conocidos por los especialistas en la tecnica. Los compuestos de las formulas (XII) y (XIII) en las que R es un grupo cetona, aldetndo o alcohol protegido, se pueden desproteger eliminando los grupos protectores de manera conocida en la tecnica, para generar los compuestos correspondientes desprotegidos.
Esquema de reaccion 3
O
f/ X
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imagen63
R4
R4
(XXIII)
(XXII)
imagen64
R
R
N
y
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R HN'
(CH2)n
\ ^^R7 (CH2)m R7
(II)
R6
imagen66
(XIX)
Como se ilustra en el esquema de reaccion 3, los compuestos de la formula (XVIII) en la que uno de Ra y Rb significa R1, y el otro R3, y en el que R1, R3, R4, R6, R7, m y n tienen los significados indicados previamente, se pueden preparar por medio de una reaccion de aminacion reductora de los compuestos de la formula (XIX) correspondientes, en la que R es -C(O)O(1-4C-alquilo), -C(O)R6, -CH(R6)OH o -CH2R6, y R6 es hidrogeno o 1- 4C-alquilo, con un compuesto de la formula (II). Esta reaccion de aminacion reductora se puede llevar a cabo de una manera analoga a la descrita previamente en el esquema de reaccion 1 para la conversion de los compuestos de la formula (III) en los compuestos de la formula (I).
Los compuestos de la formula (XIX) en la que uno de Ra y Rb significa R1, y el otro, el de R3, en la que R1, R3, R4 tienen los valores indicados previamente, y en la que R es -C(O)O(1-4C-alquilo), -C(O)R6, -CH(R6)OH o -CH2R6 y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo, se pueden preparar mediante la reaccion de un compuesto de la formula (XX), en la que X2 significa halogeno o un ester de sulfona, con un compuesto de la formula (XXI) correspondiente. Esta
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reaccion se puede conducir, por ejemplo, en etanol a reflujo.
Los compuestos de la formula (XX) se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de compuestos disponibles comercialmente empleando procedimientos conocidos por los especialistas en la tecnica.
Los compuestos de la formula (XXI) en la que R4 tiene el significado descrito previamente y R tiene los significados de -C(O)O(1-4C-alquilo), -C(O)R6, -CH(R6)OH o -CH2R6 y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo se pueden preparar, por ejemplo, a partir de los compuestos correspondientes de la formula (XXII), mediante una reaccion con clorhidrato de guanidina y NaOCH3 en metanol.
Los compuestos de la formula (XXII) en la que R4 tiene el significado descrito previamente y R significa -C(O)O(1- 4C-alquilo), -C(O)R6, -CH(R6)OH o -CH2R6, y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de la formula (XXIII). Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, por medio de una reaccion con dimetilacetal de N,N-dimetilformamida en DMF, a una temperatura elevada de entre 80 y 120 °C.
Los compuestos de la formula (XXIII) se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir de compuestos disponibles comercialmente empleando procedimientos conocidos por los especialistas en la tecnica.
Si fuera necesario para las reacciones en el esquema de reaccion 3, para la smtesis de los compuestos de la formula (XIX), en la que R es -C(O)O(1-4C-alquilo), -C(O)R6 o -CH(R6)oH, y R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo, se pueden proteger estos grupos en algunos o todos los precursores con grupos protectores apropiados conocidos por los especialistas en la tecnica. Los compuestos de la formula (XIX) en la que R es un grupo cetona, aldehndo o alcohol protegido se pueden desproteger eliminando los grupos protectores de manera conocida en la tecnica, para generar los compuestos correspondientes desprotegidos.
Un aspecto preferido de la invencion es el proceso para la preparacion de los compuestos de las reivindicaciones 14 de acuerdo con los ejemplos.
Opcionalmente, los compuestos de la formula (I) se pueden convertir en sus sales, u opcionalmente, las sales de los compuestos de la formula (I) se pueden convertir en los compuestos libres. Los procesos correspondientes son conocidos por los especialistas en la tecnica.
Opcionalmente, los compuestos de la formula (I) se pueden convertir en sus N-oxidos. El N-oxido tambien se puede introducir por medio de un intermediario. Los N-oxidos se pueden preparar por tratamiento de un precursor apropiado con un agente oxidante, tal como acido meta-cloroperbenzoico, en un solvente apropiado, tal como diclorometano, a temperaturas adecuadas, tal como entre 0 °C y 40 °C, en general se prefiere temperatura ambiente. Otros procesos correspondientes para formar N-oxidos son conocidos por el especialista.
Los especialistas en la tecnica han de saber que, si hay una cantidad de centros reactivos en un compuesto de partida o intermediario, puede ser necesario bloquear uno o mas centros reactivos de manera temporal por grupos protectores para permitir que una reaccion tenga lugar espedficamente en el centro de reaccion deseado. Se encuentra una descripcion detallada del uso de una gran cantidad de grupos protectores efectivos, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3a edicion, o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se afslan y se purifican de una manera conocida per se, por ejemplo, eliminando el solvente por destilacion al vado y recristalizando el residuo obtenido a partir de un solvente apropiado, o sometiendolo a uno de los procedimientos de purificacion convencionales, tal como una cromatograffa en columna en un material de soporte apropiado.
Las sales de los compuestos de la formula (I) de acuerdo con la invencion se pueden obtener disolviendo el compuesto libre en un solvente apropiado (por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metiletilcetona o metilisobutilcetona, un eter, tal como eter dietflico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifatico de bajo peso molecular, tal como metanol, etanol o isopropanol) que contiene el acido o la base deseada, o al cual se le agrega posteriormente el acido o la base deseada. El acido o la base se pueden emplear en la preparacion de la sal, dependiendo de si se desea un acido o una base mono o polibasica, y dependiendo de que sal se desea, en una relacion cuantitativa equimolar o una que difiere de esta. Las sales se obtienen realizando una filtracion, una nueva precipitacion o una precipitacion con una sustancia que no es solvente para la sal, o evaporando el solvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres, que a su vez, se pueden convertir en las sales. De este modo, las sales no farmaceuticamente aceptables que se pueden obtener, por ejemplo, como productos de un proceso de fabricacion a escala industrial, se pueden convertir en sales farmaceuticamente aceptables en procesos conocidos por los especialistas en la tecnica.
Los diastereomeros puros y los enantiomeros puros de los compuestos y las sales de acuerdo con la invencion se pueden obtener, por ejemplo, por smtesis asimetrica, usando compuestos de partida quirales en la smtesis, y separando las mezclas enantiomericas y diastereomericas obtenidas en la smtesis.
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Las mezclas enantiomericas y diastereomericas se pueden separar en los enantiomeros puros y los diastereomeros puros de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la tecnica. Preferentemente, las mezclas diastereomericas se separan por cristalizacion, en particular, cristalizacion fraccionada, o cromatograffa. Las mezclas enantiomericas se pueden separar, por ejemplo, formando diastereomeros con un agente auxiliar quiral, resolviendo los diastereomeros obtenidos y eliminando el agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirales, por ejemplo, se pueden usar acidos quirales tales como por ejemplo acido mandelico para separar las bases enantiomericas, y se pueden usar bases quirales para separar los acidos enantiomericos, por medio de la formacion de sales diastereomericas. Ademas, pueden formarse derivados diastereomericos, tales como esteres diastereomericos, a partir de mezclas enantiomericas de alcoholes o mezclas enantiomericas de acidos, respectivamente, usando acidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Ademas, se pueden usar complejos diastereomericos o clatratos diastereomericos para separar las mezclas enantiomericas. Como alternativa, las mezclas enantiomericas se pueden separar usando columnas de separacion quiral en cromatograffa. Otro procedimiento apropiado para aislar enantiomeros es la separacion enzimatica.
Utilidad comercial
Los compuestos de la formula (I) y los estereoisomeros de los compuestos de la formula (I) de acuerdo con la invencion se mencionaran de aqu en adelante como compuestos de la invencion. En particular, los compuestos de la invencion son farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de acuerdo con la invencion tienen propiedades farmaceuticas valiosas que favorecen su uso comercial. En particular, inhiben la via Pi3K/Akt y presentan actividad en las celulas. Se espera que tengan aplicacion comercial en la terapia de enfermedades (por ejemplo, enfermedades dependientes de la sobreactivacion de Pi3K/Akt). Se considera que una activacion anomala de la via PI3K/AKT es una etapa esencial para el comienzo y el mantenimiento de tumores humanos y por lo tanto su inhibicion, por ejemplo con inhibidores de AKT, constituye un enfoque valido para el tratamiento de tumores humanos. Por una revision reciente, vease Garcia-Echeverria et al (Oncogene, 2008, 27, 551-5526).
La actividad celular y terminos analogos en la presente invencion se usan como es conocido por los especialistas en la tecnica, como un ejemplo, la inhibicion de la fosforilacion, la inhibicion de la proliferacion celular, la induccion de apoptosis o la quimiosensibilizacion.
La quimiosensibilizacion y los terminos analogos en la presente invencion se usan de una manera conocida por los especialistas en la tecnica. Estos esffmulos incluyen, por ejemplo, efectores del receptor de muerte y las vfas de supervivencia, y tambien agentes citotoxicos/quimioterapeuticos y dirigidos, y finalmente radioterapia. La induccion de la apoptosis y los terminos analogos de acuerdo con la presente invencion se usan para identificar un compuesto que ejecuta una muerte celular programada en las celulas en contacto con dicho compuesto, o en combinacion con otros compuestos de uso rutinario en terapia.
En la presente invencion, la apoptosis se usa de una manera conocida por los especialistas en la tecnica. La induccion de la apoptosis en las celulas en contacto con el compuesto de esta invencion puede no estar ligada necesariamente a la inhibicion de la proliferacion celular. Preferentemente, la inhibicion de la proliferacion y/o la induccion de la apoptosis son espedficas para las celulas con crecimiento celular aberrante.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la presente invencion inhiben la actividad de la protema quinasa en las celulas y los tejidos, lo que provoca una desviacion hacia las protemas sustrato desfosforiladas, y como consecuencia funcional, por ejemplo, la induccion de la apoptosis, la detencion del ciclo celular y/o la sensibilizacion frente a farmacos quimioterapeuticas o farmacos contra el cancer con especificidad por el blanco. En una realizacion preferida, la inhibicion de la via Pi3K/Akt induce efectos celulares como los mencionados en la presente memoria, sola o en combinacion con farmacos citotoxicos o farmacos contra el cancer dirigidos convencionales.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion presentan propiedades anti-proliferativas, pro-apoptoticas y/o de quimiosensibilizacion. Por consiguiente, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, en particular, el cancer. Entonces, los compuestos de la presente invencion se usan en la produccion de un efecto anti-proliferativo, pro-apoptotico y/o de quimiosensibilizacion en mairffferos, tales como seres humanos, que sufren trastornos hiperproliferativos tal como el cancer.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion presentan propiedades anti-proliferativas y/o pro-apoptoticas en mairffferos, tales como seres humanos, debido a la inhibicion metabolica de las celulas cancerosas que pueden sobrevivir a pesar de condiciones desfavorables para el desarrollo, tales como el agotamiento de la glucosa, la hipoxia, u otra tension qrnmica.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invencion son utiles para tratar, mejorar o prevenir enfermedades de comportamiento benigno o maligno como se describe en la presente memoria, tal como, por ejemplo, para inhibir la neoplasia celular.
En la presente invencion, la neoplasia se usa de una manera conocida por los especialistas en la tecnica. Una neoplasia benigna se describe como la hiperproliferacion de celulas incapaces de formar un tumor metastasico agresivo in vivo. Por el contrario, una neoplasia maligna se describe como celulas con multiples anomaffas celulares y bioqmmicas, capaces de formar una enfermedad sistemica, por ejemplo, capaces de formar metastasis tumorales
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en organos distantes.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden usar preferentemente para el tratamiento de las neoplasias malignas. Los ejemplos de neoplasias malignas que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la presente invencion incluyen tumores solidos y hematologicos. Los tumores solidos pueden ser, por ejemplo, tumores de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periferico, colon, glandulas endocrinas (por ejemplo, la tiroides y la corteza adrenal), esofago, endometrio, celulas germinales, cabeza y cuello, rinon, hngado, pulmon, laringe e hipofaringe, mesoteliomas, tumores de ovario, pancreas, prostata, recto, renales, de intestino delgado, tejido blando, testfculo, estomago, piel, ureter, vagina y vulva. Las neoplasias malignas incluyen los tipos de cancer hereditarios, por ejemplo, el retinoblastoma y el tumor de Wilms. Ademas, las neoplasias malignas incluyen los tumores primarios en dichos organos y los tumores secundarios correspondientes en organos distantes (“metastasis tumorales”). Los tumores hematologicos pueden ser, por ejemplo, formas agresivas e indoloras de leucemia y linfoma, a saber, el linfoma no Hodgkin, la leucemia mieloide cronica y aguda (CML/AML), la leucemia linfoblastica aguda (ALL), la enfermedad de Hodgkin, el mieloma multiple y el linfoma de celulas T. Tambien se incluye el smdrome mielodisplastico, la neoplasia de celulas plasmaticas, los smdromes paraneoplasticos y los canceres de sitio primario desconocido, y tambien los tumores malignos relacionados con el SIDA.
Cabe destacar que una neoplasia maligna no requiere necesariamente la formacion de metastasis en organos distantes. Determinados tumores ejercen efectos devastadores sobre el organo primario mismo debido a sus propiedades de crecimiento agresivas. Esto puede provocar la destruccion del tejido y la estructura del organo, lo que finalmente resulta en el fallo de la funcion de organo asignada y la muerte.
La resistencia a farmacos es particularmente importante con relacion al fallo frecuente de las terapias convencionales contra el cancer. Esta resistencia a farmacos es causada por diversos mecanismos celulares y moleculares. Un aspecto de la resistencia a farmacos es provocado por la activacion constitutiva de senales de supervivencia anti-apoptoticas con PKB/Akt como una quinasa de senalizacion clave. La inhibicion de la via Pi3K/Akt resulta en una resensibilizacion por agentes quimioterapeuticos convencionales o agentes terapeuticos contra el cancer espedficos de diana. Como consecuencia, la aplicacion comercial de los compuestos de acuerdo con la presente invencion no se limita al tratamiento de primera lmea de los pacientes con cancer. En una realizacion preferida, los pacientes con cancer con resistencia a agentes quimioterapeuticos contra el cancer o farmacos contra el cancer con especificidad por el blanco tambien son susceptibles a un tratamiento con estos compuestos, por ejemplo, ciclos de tratamiento de segunda o tercera lmea. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invencion se podnan usar en combinacion con farmacos quimioterapeuticos o dirigidos convencionales para resensibilizar los tumores a estos agentes.
En el contexto de sus propiedades, funciones y utilidades mencionadas en la presente memoria, los compuestos de acuerdo con la presente invencion se distinguen por los efectos inesperadamente valiosos y deseables relacionados con ellos, tales como, por ejemplo, una ventana terapeutica superior, una biodisponibilidad superior (tal como, por ejemplo, una buena absorcion oral), una toxicidad baja, y/u otros efectos beneficiosos relacionados con sus cualidades terapeuticas y farmaceuticas.
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion sirven para el tratamiento, la prevencion o la mejora de las enfermedades de comportamiento benigno y maligno como se ha descrito previamente, tales como, por ejemplo, la neoplasia benigna o maligna, particularmente el cancer, en especial un cancer que es sensible a la inhibicion de la via Pi3K/Akt.
Ademas, la presente invencion incluye un procedimiento para el tratamiento, la prevencion o la mejora de mairnferos, incluyendo seres humanos, que sufren una de las condiciones, alteraciones, trastornos o enfermedades mencionadas previamente. El procedimiento se caracteriza por que se administra una cantidad con actividad farmacologica, terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos de acuerdo con la presente invencion al sujeto que necesita el tratamiento.
Ademas, la presente invencion desvela un procedimiento para el tratamiento, la prevencion o la mejora de enfermedades que responden a la inhibicion de la via Pi3K/Akt en un marnffero, incluyendo un ser humano, que comprende administrarle una cantidad con actividad farmacologica, terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos de acuerdo con la presente invencion a dicho mamffero.
Ademas, la presente invencion desvela un procedimiento para tratar enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, y/o trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, tales como, por ejemplo cancer, en particular, cualquiera de las enfermedades cancerosas descritas previamente, en un mamffero, que comprende administrarle una cantidad con actividad farmacologica y terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos de acuerdo con la presente invencion a dicho mamffero.
Ademas, la presente invencion desvela un procedimiento para inhibir la hiperproliferacion celular o detener el crecimiento celular aberrante en un mamffero, que comprende administrarle una cantidad con actividad farmacologica, terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos de acuerdo con la presente invencion a dicho mamffero.
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Ademas, se desvela un procedimiento para inducir la apoptosis en la terapia de neoplasias benignas o malignas, en particular cancer, que comprende administrar una cantidad con actividad farmacologica, terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos de acuerdo con la presente invencion a un sujeto que necesita dicha terapia.
Ademas, se desvela un procedimiento para inhibir la actividad de la protema quinasa en celulas, que comprende administrar una cantidad con actividad farmacologica, terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos de acuerdo con la presente invencion a un paciente que necesita dicha terapia.
Ademas, se desvela un procedimiento para sensibilizar un mairnfero ante los agentes quimioterapeuticos o los agentes contra el cancer con especificidad por el blanco, que comprende administrar una cantidad con actividad farmacologica, terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos de acuerdo con la presente invencion a dicho mamnfero.
Ademas, se desvela un procedimiento para tratar una neoplasia benigna y/o maligna, particularmente un cancer, en un mamffero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad con actividad farmacologica, terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas de los compuestos de acuerdo con la presente invencion a dicho mamffero.
Ademas, la presente invencion se relaciona con los compuestos para la produccion de composiciones farmaceuticas que se emplean para el tratamiento, la profilaxis y/o mejora de una o mas de las enfermedades mencionadas.
Ademas, la presente invencion se relaciona con los compuestos para la fabricacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento, la prevencion o la mejora de enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, tales como, por ejemplo, neoplasias benignas o malignas, en particular, cancer.
Ademas, la presente invencion se relaciona con los compuestos de acuerdo con esta invencion para la produccion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento, la prevencion o la mejora de una neoplasia benigna o maligna, particularmente un cancer, tal como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades cancerosas descritas previamente.
Ademas, la invencion se relaciona con un compuesto de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades (hiper)proliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, que incluyen neoplasia benigna y neoplasia maligna, incluyendo cancer.
La invencion se relaciona ademas con el uso de un compuesto de acuerdo con la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la produccion de una composicion farmaceutica para el tratamiento, la prevencion o la mejora de una enfermedad mediada por una funcion desregulada de una sola protema quinasa o multiples protema quinasas y/o trastornos que responden a la induccion de apoptosis.
Ademas, la invencion se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades (hiper)proliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, que incluyen neoplasia benigna y neoplasia maligna, incluyendo cancer.
Ademas, la presente invencion se relaciona con el uso de compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la presente invencion, para la fabricacion de composiciones farmaceuticas que se pueden usar para provocar sensibilizacion a agentes quimioterapeuticos y/o agentes contra el cancer con especificidad por el blanco.
Ademas, la presente invencion se relaciona con el uso de compuestos de acuerdo con la presente invencion para la fabricacion de composiciones farmaceuticas que se pueden usar para provocar sensibilizacion a la terapia con radiacion de aquellas enfermedades mencionadas en la presente memoria, en particular cancer.
Ademas, la presente invencion se relaciona con el uso de los compuestos de acuerdo con la presente invencion para la fabricacion de composiciones farmaceuticas que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades sensibles a la terapia de inhibicion de la protema quinasa y distintas de la neoplasia celular. Estas enfermedades no malignas incluyen, pero sin limitacion, hiperplasia prostatica benigna, neurofibromatosis, dermatosis y smdromes mielodisplasicos.
Ademas, la presente invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de los compuestos de acuerdo con esta invencion y un vehmulo o un diluyente farmaceuticamente aceptable.
Ademas, la presente invencion se relaciona con composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas de los compuestos de acuerdo con esta invencion y adyuvantes y/o excipientes farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con esta invencion se preparan por procesos conocidos per se y familiares para los especialistas en la tecnica. Como composiciones farmaceuticas, los compuestos de la invencion (= compuestos activos) se emplean solos o preferentemente en combinacion con adyuvantes y/o excipientes farmaceuticos apropiados, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, pfldoras,
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pastillas, granulos, capsulas, comprimidos oblongos, supositorios, parches (por ejemplo, TTS), emulsiones (tales como, por ejemplo, micro-emulsiones o emulsiones lipfdicas), suspensiones (tales como, por ejemplo, nano suspensiones), geles, solubilizados o soluciones (por ejemplo, soluciones esteriles), o se encapsulan en liposomas o se preparan como complejos de inclusion de beta-ciclodextrina o derivados de beta-ciclodextrina, o similares, siendo el contenido de compuesto activo ventajosamente de entre 0,1 y 95 %, y donde, mediante la seleccion apropiada de adyuvantes y/o excipientes, es posible obtener una forma de administracion farmaceutica (por ejemplo, una forma de liberacion retardada o una forma enterica) adaptada exactamente al compuesto activo y/o al inicio de la accion deseado.
Los especialistas en la tecnica estan familiarizados con los adyuvantes, los vetnculos, los excipientes, los diluyentes, los transportadores o los coadyuvantes que son apropiados para las formulaciones, las preparaciones o las composiciones farmaceuticas deseadas, en virtud de su conocimiento experto. Ademas de los solventes, se pueden usar formadores de gel, bases de unguentos y otros excipientes para compuestos activos, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes (tales como, por ejemplo, triricinoleato de polioxietilenglicerol 35, PEG 400, Tween 80, Captisol, Solutol HS15, o similares), colorantes, agentes formadores de complejos, promotores de la permeacion, estabilizadores, cargas, aglutinantes, espesantes, agentes disgregantes, tampones, reguladores del pH (por ejemplo, para obtener formulaciones neutras, alcalinas o acidas), polfmeros, lubricantes, agentes de recubrimiento, propulsores, agentes para ajustar la tonicidad, agentes tensioactivos, aromatizantes, edulcorantes o colorantes.
En particular, se usan adyuvantes y/o excipientes de un tipo apropiado para la formulacion deseada y el modo de administracion deseado.
La administracion de los compuestos, las composiciones farmaceuticas o las combinaciones de acuerdo con la invencion puede realizarse de acuerdo con cualquiera de los modos de administracion generalmente aceptados disponibles en la tecnica. Los ejemplos ilustrativos de modos de administracion incluyen la administracion intravenosa, oral, nasal, parenteral, topica, transdermica y rectal. Se prefiere la administracion oral e intravenosa.
En general, las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion pueden administrarse de modo que la dosis del compuesto activo se halle en el intervalo usual para los inhibidores de la via Pi3K/Akt. En particular, se prefiere una dosis en el intervalo de entre 0,01 y 4000 mg de compuesto activo por dfa, para un paciente adulto promedio que tiene un peso corporal de 70 kg. Con relacion a esto, vale destacar que la dosis depende, por ejemplo, del compuesto espedfico usado, la especie tratada, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto tratado, el modo y el cronograma de administracion, la velocidad de excrecion, la gravedad de la enfermedad a tratar, y la combinacion de farmacos.
La composicion farmaceutica puede administrarse en una sola dosis por dfa o en varias subdosis, por ejemplo, entre 2 y 4 dosis por dfa. Una unidad de dosis individual de la composicion farmaceutica puede contener, por ejemplo, entre 0,01 mg y 4000 mg, preferentemente entre 0,1 mg y 2000 mg, mas preferentemente entre 0,5 y 1000 mg, mas preferentemente entre 1 y 500 mg del compuesto activo. Ademas, la composicion farmaceutica puede adaptarse para una administracion semanal, mensual o con una frecuencia aun menor, por ejemplo, usando un implante, por ejemplo, un implante subcutaneo o intramuscular, usando el compuesto activo en forma de una sal apenas soluble, o usando el compuesto activo unido a un polfmero.
La eleccion del regimen de dosificacion y la duracion de la medicacion optima, en particular la dosis y el modo de administracion optima de los compuestos activos necesarios en cada caso, puede ser determinada por los especialistas en la tecnica.
Ademas, la presente invencion se relaciona con combinaciones que comprenden uno o mas primeros principios activos seleccionados entre los compuestos de la invencion, y uno o mas segundos principios activos seleccionados entre agentes quimioterapeuticos contra el cancer y agentes contra el cancer con especificidad por el blanco, por ejemplo, para el tratamiento, la prevencion o la mejora de enfermedades que responden o son sensibles a la inhibicion de la via Pi3K/Akt, tales como las enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, y/o los trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, particularmente el cancer, tales como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades cancerosas descritas previamente.
Ademas, la invencion se relaciona con el uso de una composicion farmaceutica que comprende uno o mas de los compuestos de acuerdo con esta invencion como unico(s) ingrediente(s) activo(s) y un vetnculo o un diluyente farmaceuticamente aceptable en la fabricacion de productos farmaceuticos para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas previamente.
Segun la enfermedad particular para tratar o prevenir, opcionalmente se pueden coadministrar agentes adicionales con actividad terapeutica que normalmente se administran para tratar o prevenir dicha enfermedad, con los compuestos de acuerdo con esta invencion. Segun se usan en la presente memoria, los agentes terapeuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular son conocidos como apropiados para la enfermedad que se trata.
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Los agentes contra el cancer mencionados previamente en la presente memoria como asociados de combinacion de los compuestos de acuerdo con esta invencion han de incluir los derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos, tales como, por ejemplo, sus sales farmaceuticamente aceptables.
Los especialistas en la tecnica han de conocer la o las dosificaciones diarias totales y la o las formas de administracion de los uno o mas agentes terapeuticos adicionales coadministrados. Dichas dosificaciones diarias totales pueden variar dentro de un intervalo amplio.
Al practicar la presente invencion, los compuestos de acuerdo con esta invencion pueden administrarse en combinacion con otra terapia, de manera separada, consecutiva, simultanea, concurrente o escalonada cronologicamente (tal como, por ejemplo, como formas de dosificacion unitarias combinadas, formas de dosificacion unitarias separadas, formas de dosificacion unitarias discretas adyacentes, combinaciones fijas o no fijas, conjuntos de partes, o mezclas), con uno o mas agentes terapeuticos convencionales (agentes quimioterapeuticos y/o agentes contra el cancer con especificidad por el blanco), en particular, agentes contra el cancer conocidos en la tecnica, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados previamente.
En este contexto, la presente invencion se relaciona tambien con una combinacion que comprende un primer principio activo, que es al menos un compuesto de acuerdo con esta invencion, y un segundo principio activo, que es al menos un agente contra el cancer conocido en la tecnica, tal como, por ejemplo, uno o mas de los agentes mencionados previamente en la presente memoria, para un uso separado, consecutivo, simultaneo, concurrente o escalonado cronologicamente en una terapia, tal como, por ejemplo, la terapia de cualquiera de las enfermedades mencionadas en la presente memoria.
Ademas, la presente invencion se relaciona con una composicion farmaceutica que comprende un primer principio activo, que es al menos un compuesto de acuerdo con esta invencion, y un segundo principio activo, que es al menos un agente contra el cancer conocido en la tecnica, tal como, por ejemplo, uno o mas de los mencionados previamente, y opcionalmente, un vehnculo o un diluyente farmaceuticamente aceptable, para un uso separado, consecutivo, simultaneo, concurrente o escalonado cronologicamente en una terapia.
Ademas, la presente invencion se relaciona con un producto de combinacion que comprende
a) al menos un compuesto de acuerdo con esta invencion formulado con un vehnculo o un diluyente farmaceuticamente aceptable, y
b) al menos un agente contra el cancer conocido en la tecnica, tal como, por ejemplo, uno o mas de los mencionados previamente en la presente memoria, formulados con un vehnculo o un diluyente farmaceuticamente aceptable.
Ademas, la presente invencion se relaciona con un conjunto de partes que comprende una preparacion de un primer principio activo, que es un compuesto de acuerdo con esta invencion, y un vehnculo o un diluyente
farmaceuticamente aceptable; una preparacion de un segundo principio activo, que es un agente contra el cancer conocido en la tecnica, tal como uno de los mencionados previamente, y un vehnculo o un diluyente
farmaceuticamente aceptable; para un uso simultaneo, concurrente, consecutivo, separado o escalonado cronologicamente en una terapia. Opcionalmente, dicho conjunto comprende instrucciones para su uso en terapia, por ejemplo, para tratar enfermedades hiperproliferativas y enfermedades que responden o son sensibles a la inhibicion de la via Pi3K/Akt, tales como, por ejemplo, neoplasias benignas o malignas, en particular cancer, mas precisamente, cualquiera de las enfermedades cancerosas descritas previamente.
Ademas, la presente invencion se relaciona con una preparacion combinada que comprende al menos un compuesto de acuerdo con esta invencion y al menos un agente contra el cancer conocido en la tecnica, para una administracion simultanea, concurrente, consecutiva o separada.
Ademas, la presente invencion se relaciona con combinaciones, composiciones, formulaciones, preparaciones o conjuntos de acuerdo con la presente invencion que tienen actividad de inhibicion de la via Pi3K/Akt.
Ademas, se desvela un procedimiento de tratamiento en una terapia de combinacion de enfermedades
hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, tales como, por ejemplo, cancer, en un paciente, que comprende administrar una combinacion, una composicion, una formulacion, una preparacion o un conjunto como se describe en la presente memoria a dicho paciente que lo necesita.
Ademas, se desvela un procedimiento para tratar enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno, y/o trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, tales como, por ejemplo, cancer, en un paciente, que comprende administrar en una terapia de combinacion de manera separada, simultanea, concurrente, consecutiva o escalonada cronologicamente una cantidad con actividad farmaceutica, terapeuticamente eficaz y tolerable de una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto de acuerdo con esta invencion y un vehnculo o un diluyente farmaceuticamente aceptable, y una cantidad con actividad farmaceutica, terapeuticamente eficaz y tolerable de uno o mas agentes contra el cancer conocidos en la tecnica, tales como, por ejemplo, uno o mas de los mencionados en la presente memoria, a dicho paciente que lo necesita.
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Ademas, se desvela un procedimiento para el tratamiento, la prevencion o la mejora de enfermedades
hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, tales como, por ejemplo, una
neoplasia benigna o maligna, por ejemplo, un cancer, en particular, cualquiera de las enfermedades cancerosas mencionadas en la presente memoria, en un paciente, que comprende administrar de manera separada, simultanea, concurrente, consecutiva o escalonada cronologicamente a dicho paciente que no necesite una cantidad de un primer compuesto activo que es un compuesto de acuerdo con la presente invencion, y una cantidad de al menos un segundo compuesto activo, siendo dicho al menos un segundo compuesto activo un agente terapeutico convencional, particularmente al menos un agente contra el cancer conocido en la tecnica, tal como, por ejemplo, uno o mas de los agentes quimioterapeuticos y los agentes contra el cancer con especificidad por el blanco mencionados en la presente memoria, en el que las cantidades del primer compuesto activo y dicho segundo activo dan como resultado un efecto terapeutico.
Ademas, se desvela un procedimiento para el tratamiento, la prevencion o la mejora de enfermedades
hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, tales como, por ejemplo, una
neoplasia benigna o maligna, por ejemplo, un cancer, en particular, cualquiera de las enfermedades cancerosas mencionadas en la presente memoria, en un paciente, que comprende administrar una combinacion de acuerdo con la presente invencion.
Ademas, la presente invencion se relaciona con el uso de una composicion, una combinacion, una formulacion, una preparacion o un conjunto de acuerdo con esta invencion en la fabricacion de un producto farmaceutico, tal como, por ejemplo, un envase comercial o un medicamento, para el tratamiento, la prevencion o la mejora de enfermedades hiperproliferativas, tales como, por ejemplo, el cancer, y/o trastornos que responden a la induccion de la apoptosis, en particular, aquellas enfermedades mencionadas en la presente memoria, tales como, por ejemplo, la neoplasia maligna o benigna.
Ademas, la presente invencion se relaciona con un envase comercial que comprende uno o mas compuestos de la presente invencion, junto con instrucciones para el uso simultaneo, concurrente, consecutivo o separado con uno o mas agentes quimioterapeuticos y/o agentes contra el cancer con especificidad por el blanco, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados en la presente memoria.
Ademas, la presente invencion se relaciona con un conjunto de elementos comercial que consiste esencialmente en uno o mas compuestos de la presente invencion como unico principio activo, junto con instrucciones para el uso simultaneo, concurrente, consecutivo o separado con uno o mas agentes quimioterapeuticos y/o agentes contra el cancer con especificidad por el blanco, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados en la presente memoria.
Ademas, la presente invencion se relaciona con un envase comercial que comprende uno o mas agentes quimioterapeuticos y/o agentes contra el cancer con especificidad por el blanco, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados en la presente memoria, junto con instrucciones para el uso simultaneo, concurrente, consecutivo o separado con uno o mas compuestos de acuerdo con la presente invencion.
Las composiciones, las combinaciones, las preparaciones, las formulaciones, los conjuntos o los envases mencionados en el contexto de la terapia de combinacion de acuerdo con esta invencion tambien pueden incluir mas de uno de los compuestos de acuerdo con esta invencion y/o mas de uno de los agentes contra el cancer conocidos en la tecnica que han sido mencionados.
El primer y el segundo principio activo de una combinacion o un conjunto de partes de acuerdo con esta invencion pueden proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, una en forma independiente de la otra) que se combinan posteriormente para un uso simultaneo, concurrente, consecutivo, separado o escalonado cronologicamente en una terapia de combinacion; o se envasan y se presentan juntos como componentes separados de una envase de combinacion, para un uso simultaneo, concurrente, consecutivo, separado o escalonado cronologicamente en una terapia de combinacion.
El tipo de formulacion farmaceutica del primer y el segundo principio activo de una combinacion o un conjunto de partes de acuerdo con esta invencion puede ser concordante, es decir, ambos ingredientes estan formulados en comprimidos o capsulas separadas, o pueden ser diferentes, es decir, apropiados para distintas formas de administracion, tales como, por ejemplo, un principio activo esta formulado como un comprimido o una capsula, y el otro esta formulado, por ejemplo, para una administracion intravenosa.
Las cantidades del primer y el segundo principio activo de las combinaciones, las composiciones o los conjuntos de acuerdo con esta invencion pueden constituir juntas una cantidad terapeuticamente eficaz para el tratamiento, la profilaxis o la mejora de una enfermedad hiperproliferativa y/o un trastorno que responde a la induccion de la apoptosis, particularmente una de las enfermedades mencionadas en la presente memoria, tales como, por ejemplo, una neoplasia maligna o benigna, especialmente un cancer, tal como cualquiera de las enfermedades cancerosas mencionadas en la presente memoria.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden usar en el tratamiento pre o post- quirurgico del cancer.
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Ademas, los compuestos de la presente invencion se pueden usar en combinacion con una terapia con radiacion.
Una combinacion de acuerdo con esta invencion puede hacer referencia a una composicion que comprende el o los compuestos de acuerdo con esta invencion y el o los otros agentes activos contra el cancer en una combinacion fija (forma de dosificacion individual fija), o un medicamento envasado que comprende los dos o mas principios activos como formas de dosificacion discretas separadas (combinacion no fija). En el caso de un envase de medicamento que comprende los dos o cada tarjeta de blister preferentemente contiene los medicamentos que han de ser tomados en un dfa del tratamiento. Si los medicamentos han de ser tomados en distintos momentos del dfa, los medicamentos pueden hallarse en distintas secciones de la tarjeta de blister, de acuerdo con los distintos intervalos de horas del dfa en los que deben tomarse los medicamentos (por ejemplo, la manana y la tarde, o la manana, el mediodfa y la tarde). Las cavidades en forma de blister para los medicamentos que han de ser tomados juntos en un momento particular del dfa estan acomodadas en funcion de los intervalos de horas del dfa respectivos. Por supuesto, las diversas horas del dfa tambien se indican en el blister de una manera claramente visible. Por supuesto, tambien es posible, por ejemplo, indicar un penodo en el que han de tomarse los medicamentos, por ejemplo, indicando las horas.
Las secciones diarias pueden representar una lmea de la tarjeta de blister, y entonces, las horas del dfa se identifican en una secuencia cronologica en esta columna.
Los medicamentos que han de tomarse en un momento del dfa en particular estan colocados juntos bajo la hora apropiada en la tarjeta de blister, preferentemente separados por una distancia pequena, lo que permite sacarlos a presion del blister con facilidad, y que tiene el efecto adicional de que no se olvide olvide retirar la forma de dosificacion del blister.
En los siguientes ejemplos se ilustra la invencion con mayor detalle sin restringirla. De manera analoga, es posible preparar otros compuestos de acuerdo con la invencion, cuya preparacion no se describe de manera explfcita.
Los compuestos que se mencionan en los ejemplos y sus sales representan realizaciones preferidas de la invencion asf como la reivindicacion que abarca todas las subcombinaciones de los residuos del compuesto de la formula (I) segun se desvela en los ejemplos espedficos.
La expresion “de acuerdo con” dentro de la seccion experimental se utiliza en el sentido de que el procedimiento en cuestion se utilizara en “forma analoga”.
Parte experimental:
En la siguiente tabla se indican las abreviaturas usadas en este parrafo y la seccion de ejemplos, siempre que no esten explicadas en el cuerpo del texto. Se indican las formas de los picos de NMR como aparecen en los espectros, no se han considerado los posibles efectos de orden superior. Los nombres qrnmicos se generaron usando AutoNom2000, tal como esta implementado en MDL ISIS Draw. En algunos casos se usaron los nombres aceptados en general de reactivos disponibles comercialmente en lugar de los nombres generados con AutoNom2000. Puede ser necesario purificar los compuestos y los intermediarios producidos de acuerdo con los procedimientos de la invencion. La purificacion de compuestos organicos es bien conocida por los especialistas en la tecnica, y puede haber diversas formas para purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser necesaria una purificacion. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cristalizacion. En algunos casos, las impurezas pueden eliminarse por agitacion usando un solvente apropiado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cromatograffa. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por HPLC preparativa. En algunos casos, los procedimientos de purificacion que se describieron previamente pueden proporcionar aquellos compuestos de la presente invencion que poseen una funcionalidad suficientemente basica o acida en la forma de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invencion que sea suficientemente basico, por ejemplo una sal trifluoroacetato o formiato o, en el caso de un compuesto de la presente invencion que sea suficientemente acido, por ejemplo una sal de amonio. Una sal de este tipo se puede transformar en la forma de su base libre o de su acido libre, respectivamente, utilizando diversos procedimientos conocidos por el especialista en la tecnica o se pueden usar como sales en los subsiguientes ensayos biologicos. Se podra comprender que la forma espedfica (por ejemplo, la sal, la base libre...) de un compuesto de la presente invencion aislado como se describe en la presente no es necesariamente la unica forma en la cual se puede emplear dicho compuesto en un ensayo biologico con el fin de cuantificar la actividad biologica espedfica.
Abreviatura
Significado
Ac
acetilo
ACN
Acetonitrilo
br
amplio
d
Doblete
(continuacion)
Abreviatura
Significado
DBU
diaza(1,3)biciclo[5.4.0]undecano
dd
doblete de doblete
DCM
diclorometano
DIBAL
Hidruro de diisobutilaluminio
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
Eq
equivalente
ESI
ionizacion por electronebulizacion
EtOAc
acetato de etilo
HBTU
Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HPLC
cromatograffa Kquida de alto rendimiento
EM-CL
Espectrometna de masas de cromatograffa ffquida
m
Multiplete
EM
espectrometna de masas
NBS
W-bromosuccinimida
NIS
W-yodosuccinimida
NMP
W-metilpirrolidinona
NMR
espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear: los desplazamientos qmmicos (5) se expresan como ppm.
q
cuarteto
qn
quinteto
rf
a reflujo
t.a. o ta
temperatura ambiente
TR
tiempo de retencion (en minutos), medido por UPLC con un procedimiento convencional, a menos que se indique
s
singulete
t
Triplete
TLC
cromatograffa en capa fina
THF
Tetrahidrofurano
Otras abreviaturas tienen los significados conocidos per se por el especialista.
Los diversos aspectos de la invencion que se describen en esta solicitud se ilustran con los siguientes ejemplos que 5 no pretenden limitar la invencion en modo alguno.
Ejemplos
Procedimiento convencional UPLC-MS
Se condujo un UPLC-MS analttico bajo las siguientes condiciones a menos que se indique de otra manera.
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Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm; Eluyente A: agua + acido formico 0,05 %; eluyente B: acetonitrilo/acido formico 0,05 %; gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; Caudal 0,8 ml/min; Temperatura: 60 °C; Inyeccion: 2 pl; barrido DAD: 210-400 nm.
Las masas (m/z) se informan por ionizacion por electronebulizacion en modalidad positiva a menos que se indique la modalidad negativa (ES-)
Ejemplos de Intermediarios
Ejemplo de Intermediario 1.0: 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldehido
imagen67
O
Paso 1: 6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-5,7-diol
Se disolvieron 18,3 g (0,0776 mol) de malonato de dietilfenilo y 20,5 g (0,0776 mol) de sulfato de 2-aminoimidazol en 93 ml de DMF y 35 ml de DBU y la mezcla se calento a 100 °C durante 15 h. El solvente se elimino, el residuo se disolvio en agua y se precipito nuevamente ajustando el pH a 1 con 2 mol/l de HCl. El precipitado se recogio mediante filtracion para obtener el producto deseado.
MS (M+1): 228
Paso 2: 5,7-dicloro-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se disolvieron 8 g de 6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-5,7-diol en 40 ml de POCl3 y 6,7 ml (52,8 mmol) de dimetilanilina. La mezcla se calento a 100 °C durante 2 h. El solvente se elimino, el residuo se disolvio en una mezcla de diclorometano, agua y hielo, la fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano combinada se lavo con solucion de cloruro de sodio, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/acetato de etilo) para dar el producto deseado. MS (M+1) 264
Senales de 1H RMN caractensticas (200 MHz, d6-DMSO): 8,1 (d, 1H); 7,9 (d,1H)
Paso 3: 7-cloro-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se suspendieron 10 g de 5,7-dicloro-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina y 7,3 g de par cinc/cobre en 5 ml de acido acetico glacial, 10 ml de metanol y 60 ml de THF y la mezcla se calento a 50 °C durante 1 h. La mezcla se filtro sobre celite, se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo para obtener el producto en bruto, una mezcla del producto deseado y 6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina. Esta mezcla se uso para la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
MS (M+1): 230/232
Senales de 1H RMN caractensticas (200 MHz, d6-DMSO): 9,1 ppm (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,9 (d,1H)
Step4: 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo
A una mezcla de 6 g del producto en bruto obtenido en el paso 3 y 5,1 g de acido 4-formilfenilboronico en 210 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 0,96 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano aducto y 42 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p. La mezcla resultante se calento a 80 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante 15 h. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporo. El residuo se suspendio en acetato de etilo y la mezcla resultante se agito durante 2 ha temperatura ambiente. El producto se recogio mediante filtracion y se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 300
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10 ppm (s,1H), 9,1 ppm (s, 1H), 8,0 ppm (d, 1H)
imagen68
Paso 1: 6-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-5,7-diol
Se disolvieron 7,2 g (39,3 mmol) de sulfato de 1H-imidazol-2-ilamina en 45 ml de DMF. Se agregaron 10 g (39,3 5 mmol) de (4-fluorofenil)malonato de dietilo. Despues de la adicion por goteo de 17,6 ml (118 mmol) de 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno la mezcla de la reaccion se agito a 100 °C durante una noche. El DMF se elimino y el residuo oleoso marron oscuro se trato con 150 ml de agua (disolucion completa). Se agrego HCl 2 M (60 ml) a temperatura ambiente hasta alcanzar un pH de 1. Despues de agitar durante 1 h con enfriamiento en bano de hielo los cristales formados se recogieron mediante filtracion para dar el producto (5,78 g = 53,9 %), el cual se uso sin 10 purificacion adicional. Se obtuvo otra cosecha de 0,48 g (4,5 %) mediante tratamiento del residuo solido en el matraz con agua y HCl 2 M. Despues de agitar durante una hora se recogieron los cristales.
MS (CI, M+1): 246
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 10,90-12,70 (ancho, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H).
Paso 2: 5,7-dicloro-6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
15 Se disolvieron 6,2 g (25,3 mmol) de 6-(4-Fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-5,7-diol en 28,7 ml (308 mmol) de POCh y 5,1 ml (40,5 mmol) de N,N-dimetilanilina. La mezcla se calienta a 100 °C durante 2 h. Se evaporo el POCl3 y el residuo oleoso se trato con agua helada (precaucion: fue necesario agitar y enfriar debido al fuerte desarrollo de calor). Se formo un precipitado. Despues de la adicion de 30 ml de diclorometano el precipitado se recogio mediante filtracion mediante un filtro de microfibra de vidrio y se lavo con diclorometano/ agua. El precipitado se recogio 20 mediante filtracion, se lavo con agua y se seco. Se obtuvieron 5,78 g (77 %) del producto deseado. El material filtrado se extrajo dos veces con diclorometano (150 ml cada). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se seco (Na2SO4). Despues de la evaporacion del solvente el residuo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol) para dar otros 0,43 g (6 %) del derivado dicloro.
MS (CI, M+1): 282
25 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H).
Paso 3: 7-cloro-6-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina
Se colocaron 5,3 g (18,9 mmol) de 5,7-dicloro-6-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina en 480 ml de etanol, 184 ml de THF y 342 ml de agua. Despues de la adicion de 4,7 g (89,5 mmol) de NH4Cl y 7,9 g (120 mmol) de cinc la mezcla se agito energicamente a temperatura ambiente durante dos horas y media. La mezcla de la reaccion se filtro 30 mediante un filtro de microfibra de vidrio y se lavo con exceso de metanol. El solvente se elimino y el residuo se redisolvio en acetato de etilo (1 l). Despues de lavar dos veces con salmuera el solvente se evaporo (sin secado previo debido al material solido en el solvente). Se obtuvieron 3,83 g (81,8 %) del producto deseado con 11 % del compuesto bisdescloro el cual se usa sin purificacion adicional.
MS (CI, M+1): 248
35 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,09 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,29-7,40 (m, 2H).
Paso 4: 4-[6-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-benzaldel'ffdo
Se colocaron 2,8 g (11,3 mmol) de 7-Cloro-6-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina en 39 ml de dimetoxietano (no completamente disuelto). Se agregaron 1,86 g (12,4 mmol) de acido 4-formilfenilboronico y 22 ml de solucion de Na2CO3 (10 %). Despues de la adicion de 0,42 g (0,51 mmol) 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(II) la 40 mezcla de la reaccion se purgo 3x con argon y se calento a 90 °C. Despues de agitar durante 22 h a 90 °C ocurrio la disolucion completa. La mezcla de la reaccion se enfrio y se trato con 100 ml de agua y 150 ml de diclorometano. Despues de la agitacion energica a temperatura ambiente durante una hora la fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (100 ml cada una). Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con agua (50 ml cada una), se seco (Na2SO4) y el solvente se elimino. El producto en bruto se purifico 45 mediante cromatograffa (gel de sflice, diclorometano/ metanol). Se obtuvo 1,52 g (42,4 %) del compuesto puro y dos fracciones mas (224,6 mg = 6,3 % y 456,9 mg = 12,7 %) con producto contaminado.
MS (CI, M+1): 318
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,76-7,88 (m, 3H), 7,48-7,59 (m, 2H), 7,127,34 (m, 4).
imagen69
Se suspenden 2,2 g (7,35 mmol) de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo (Ejemplo de Intermediario 1.0) en 44 ml de etanol y 11 ml de diclorometano. Se agregan 0,56 g (14,7 mmol) de NaBH en porciones a -10 °C, 5 despues de lo cual la suspension se disuelve, y la mezcla de la reaccion se agita durante 90 minutos a esta temperature. La reaccion se detiene con 50 ml de agua, el bano de fno se elimina y la agitacion se continua durante 30 minutos. Los solventes se evaporan y el residuo (fase acuosa) se extrae tres veces con diclorometano (50 ml cada una). Los extractos organicos combinados se lavan con agua y salmuera y se secan (Na2SO4). Despues de la filtracion y evaporacion del solvente el residuo se purifica mediante cromatograffa (gel de sflice, eluyentes: 10 diclorometano/ metanol). Se obtienen 1,41 g (62,1 %) del alcohol deseado.
MS (CI, M+1): 302
1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,40 (s,1H), 7,83 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 7,18-7,39 (m, 7H), 4,70 (s, 2H). Ejemplo de Intermediario 1.3: 4-[6-(2-fluorofenM)-imidazo[1,2-a]pirimidm-7-M]-benzaldehido
O
15 Paso 1: 6-(2-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-5,7-diol
Se disuelven 5 g (27,5 mmol) de sulfato de 1H-imidazol-2-ilamina en 31,7 ml de DMF. Se agregan 7 g (27,5 mmol) de (2-fluorofenil)malonato de dietilo. Despues de la adicion por goteo de 12,3 ml (82,6 mmol) de 1,8-diazabici- clo[5,4,0]undec-7-eno la mezcla de la reaccion se agita a 100 °C durante una noche. El DMF se evapora y el residuo oleoso marron oscuro se trata con 150 ml de agua (disolucion completa). Se agrega HCl 2M (60 ml) a temperatura 20 ambiente hasta alcanzar un pH de 1. Despues de agitar durante 1 h con enfriamiento en bano de hielo los cristales formados se recogen mediante filtracion para dar el producto (3,43 g = 48,3 %), el cual se usa sin purificacion adicional. Se obtiene otra cosecha de 0,41 g (6,1 %) evaporando el solvente, tratando el residuo oleoso con agua y HCl 2M. Despues de agitar durante cinco horas los cristales se recogen y se lava con agua.
MS (CI, M+1): 246
25 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 12,52 (ancho, 1H), 11,12 (ancho, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20-7,32 (m, 2H),
7,05-7,18 (m, 2H).
Paso 2: 5,7-dicloro-6-(2-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina
Se disuelven 3,63 g (14,8 mmol) de 6-(2-Fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-5,7-diol en 16,8 ml (180 mmol) de POCl3 y 2,9 ml (23,7 mmol) de N,N-dimetilanilina. La mezcla se calienta a 100 °C durante 6 h. Se agregan 18,4 ml de 30 POCla y 1,5 ml de N,N-dimetilanilina adicionales y la mezcla se calienta a 100 °C durante dos dfas. El calentamiento se continua durante otros dos dfas a 120 °C. El POCl3 se evapora y el residuo oleoso se trata con agua helada (precaucion: se necesita agitacion y enfriamiento debido al fuerte desarrollo de calor). Se forma un precipitado. Despues de la adicion de 30 ml de diclorometano y la agitacion durante diez minutos el precipitado se recoge mediante filtracion, se lava con diclorometano/ agua y se seca. El producto en bruto (1,4 g, fuertemente 35 contaminado) se trata con 30 ml de NaOH 2N y se agita energicamente durante una hora. El precipitado se retira por filtracion, se lava con exceso de agua y se seca. Se obtienen 0,96 g (23,1 %) del producto deseado (contaminado). El material filtrado se descarta.
MS (CI, M+1): 282
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8,10 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,48-7,67 (m, 2H), 7,32-7,48 (m, 2H).
40 Paso 3: 7-cloro-6-(2-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina
Se colocan 0,86 g (3,05 mmol) de 5,7-dicloro-6-(2-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina en 1,5 ml de metanol y 8,6 ml
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de THF. Despues de la adicion de 0,589 g (4,6 mmol) de par cinc/cobre la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reaccion se filtra mediante un filtro de microfibra de vidrio y se lava con exceso de metanol. El solvente se evapora y el residuo se trata y se evapora tres veces con tolueno. Despues de la cromatograffa sobre gel de sflice (eluyentes diclorometano/ metanol) se obtienen 672,4 mg (89 %) del producto deseado con el compuesto bisdescloro el cual se usa sin purificacion adicional.
MS (CI, M+1): 248
Paso 4: 4-[6-(2-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-benzaldel'ndo
Se colocan 665 mg (2,68 mmol) de 7-cloro-6-(2-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina en 9,2 ml de dimetoxietano (no completamente disuelto). Se agregan 442,9 mg (2,95 mmol) de acido 4-formilfenilboronico y 5,3 ml de solucion Na2CO3 (10 %). Despues de la adicion de 98,6 mg (0,12 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(II) la mezcla de la reaccion se purga 3x con argon y se calienta a 90 °C durante 20 horas. La mezcla de la reaccion se enfna y se trata con 30 ml de agua y 150 ml de diclorometano. Despues de la agitacion energica a temperatura ambiente durante 90 minutos la fase organica se separa. La fase acuosa se extrae con diclorometano (100 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se seca (Na2SO4). El solvente se elimina y el producto en bruto se purifica mediante cromatograffa (gel de sflice, diclorometano/ metanol). Se obtienen 404,8 mg (47,5 %) del producto deseado (contaminado).
MS (CI, M+1): 318
Ejemplo de Intermediario 2.0: 4-(6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldehido
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Paso 1: 6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Una solucion de 10 g de 1,2,4-triazol-3-amina y 33,7 g de fenilmalonato de dietilo en N,N-dibutilbutan-1-amina se agito a 185 °C durante una noche. La solucion se diluyo con solucion de NaOH al 10 % p/p, la mezcla resultante se agito durante 30 min y la fase organica se separo. La capa acuosa se extrajo con eter dietflico, se acidifico con HCl concentrado hasta que se completo la precipitacion del producto y el precipitado se recogio mediante filtracion para dar el producto, el cual se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 229
Senales de 1H RMN (200 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 8,7 ppm (s, 1H)
Paso 2: 5,7-dicloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se suspendieron 2,45 g de 6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol en 4,1 ml de POCl3 y la mezcla se agito durante 4 ha 100 °C. El solvente se elimino, el residuo se disolvio en una mezcla de diclorometano, agua y hielo, la fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano combinada se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El producto en bruto se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 265
Senales de 1H RMN (200 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 8,8 ppm (s,1H)
Paso 3: 5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 0,5 g de 5,7-dicloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 0,22 ml de acido acetico glacial, 0,5 ml de metanol, 3 ml de THF y 366 mg de par Zn/Cu se agitaron durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de celite, se evaporo hasta secar y el residuo se purifico sobre gel de sflice (diclorometano / acetato de etilo) para dar el producto deseado.
MS (M+1): 231/233
Senales de 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 9,6 ppm (s, 1H); 8,8 ppm (s, 1H)
Paso 4: 4-(6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo
A una mezcla de 130 mg de 5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina y 93 mg de acido 4-formilfenilboronico en 5 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 1,2 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 65 mg de tetrakis (trifenilfosfin) paladio(0) y la mezcla resultante se calento a 90 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante 18 h. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y
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extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporo y el residuo se suspendio en metanol. El producto cristalino se aislo mediante filtracion para dar el producto deseado. El material filtrado se evaporo hasta secar, se disolvio en acetato de etilo y se precipito producto adicional mediante la adicion de eter de petroleo.
MS (M+1): 301
Senales de 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10 ppm (s,1H), 9,6 ppm (s,1H); 8,8 ppm (d, 1H)
Ejemplo de Intermediario 3.0: 4-(2-Metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldehido
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Paso 1: 2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Una solucion de 25,0 g de 3-amino-5-metiltriazol y 66,0 ml de fenilmalonato de dietilo en 100 ml de N,N-dibutilbutan- 1-amina se agito a 185 °C durante 20 h. La mezcla de la reaccion consistio en dos capas despues de enfriar a temperatura ambiente. La capa superior se retiro y la capa inferior se diluyo con solucion de NaOH al 10 % p/p y agua. La capa acuosa se extrajo con eter diefflico y se acidifico con HCl concentrado hasta completarse la precipitacion del producto. El precipitado se recogio mediante filtracion para dar el producto, el cual se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 243
Senales de 1H RMN (200 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 7,4 ppm (m, 2H); 7,3 ppm (m, 2H); 7,2 ppm (m, 1H); 2,4 ppm (s, 3H)
Paso 2: 5,7-dicloro-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se suspendieron 35,0 g de 2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol en 80 ml de POCl3 y se agregaron 27,47 ml de N,N-dimetilanilina. La mezcla se agito a 100 °C durante 1 h. El exceso de POCh se retiro y el residuo se disolvio en una mezcla de diclorometano, agua y hielo. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El producto en bruto se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 279
Paso 3: 5-cloro-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se disolvieron 34,5 g de 5,7-dicloro-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina en 500 ml de diclorometano. Se agregaron 500 ml de salmuera, 250 ml de solucion acuosa de amomaco al 25 % y 34,0 g de polvo de cinc y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de la reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con diclorometano y agua. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano combinada se seco sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/ acetato de etilo) para dar el compuesto deseado.
MS (M+1): 245
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 9,45 ppm (s, 1H); 2,6 ppm (s, 3H)
Paso 4: 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo
A una mezcla de 6,90 g de 5-cloro-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina y 4,65 g de acido 4-formilfenilboronico en 100 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 55 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 1,03 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). La mezcla resultante se calento a 90 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante 18 h. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / metanol) para dar el producto deseado.
MS (M+1): 315
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,4 ppm (s, 1H); 7,8 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H); 2,6 ppm (s, 3H)
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Paso 1: 6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Se agitan 4 g (40,95 mmol) de 3-amino-5-metil-1,2,4-triazol, 10 g de (2,4-difluorofenil)malonato de dietilo y 9 g de tributilamina a 180 °C durante una noche. La solucion se diluye con Solucion NaOH 2 N y agua y la mezcla resultante se extrae tres veces con eter mefflico ferc-bufflico. Estos extractos organicos se descartan. La fase acuosa se acidifica a 0 °C con HCl concentrado. El precipitado se recoge mediante filtracion, se lava con agua y se seca. Este producto (4,47 g = 33,4 %) se usa sin purificacion adicional.
MS (CI, M+1): 279
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 7,25-7,61 (m, 1H), 7,09-7,22 (m, 1H), 6,95-7,09 (m, 1H), 2,40 (s, 3H).
Paso 2: 5,7-dicloro-6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se agitan 4,45 g (16 mmol) de -(2,4-Difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol, 8,9 ml (95,96 mmol) de POCla y 3 ml (23,8 mmol) de N,N-dimetilanilina a 100 °C durante una noche. La mezcla se vierte lentamente y cuidadosamente (fuerte desarrollo de calor) sobre una gran cantidad de agua helada. Despues de la agitacion energica durante una hora el precipitado se recoge mediante filtracion y se purifica mediante cromatograffa (2,85 g = 48 %)
MS (CI, M+1): 315
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 7,48-7,68 (m, 2H), 7,25-7,42 (m, 1H), 2,57 (s, 3H).
Paso 3: 5-cloro-6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se colocan 2,35 g (7,5 mmol) de 5,7-dicloro-6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina en 189 ml de etanol, 135 ml de agua y 73 ml de THF. Se agregan 1,89 g (35,3 mmol) de NH4Cl y 3,1 g (47,7 mmol) de polvo de cinc y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de la reaccion se filtra y los solventes organicos se eliminan. El residuo se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre Na2SO4. Despues de la evaporacion del solvente, el residuo se purifica mediante cromatograffa. Se obtienen 1,2 g (51,6 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 280;
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,58 (s, 1H), 7,53-7,65 (m, 1H), 7,40-7,53 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 2,52 (s, 3H). Paso 4: 4-[6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldehido
A una mezcla de 1 g (3,56 mmol) de la 5-cloro-6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina descrita en el paso 3 y 587,6 mg (3,9 mmol) de acido 4-formilfenilboronico en 12 ml de 1,2-dimetoxietano se agregan 131 mg (0,16 mmol) de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y 6,9 ml de una solucion de carbonato de sodio (10 %). La mezcla resultante se calienta a 90 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante 2 h. La mezcla de la reaccion se diluye con agua y se extrae tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio; el solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / metanol) para dar 1,01 g (77 %) del aldehfdo deseado.
MS (CI, M+1): 351
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,90 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,16-7,27 (m, 2H), 2,55 (s, 3H).
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Paso 1: 6-(3-fluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Se agitan 5 g (51,87 mmol) de 3-amino-5-metil-1,2,4-triazol, 16,2 g (67,4 mmol) de (3-fluorofenil)malonato de dietilo y 20,4 ml de tributilamina a 180 °C durante una noche. La mezcla se diluye con solucion de NaOH 2 N y agua y se extrae tres veces con eter metilico ferc-butflico. Estos extractos organicos se descartan. La fase acuosa se acidifica a 0 °C con HCl concentrado hasta pH 3. El precipitado blanco se recoge mediante filtracion, se lava con agua (4 l) y se seca al vado a 50 °C. Se obtienen 11,97 g (88,7 %) del producto y se utilizan sin purificacion adicional.
MS (CI, ES+): 261
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 6,88-7,39 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Paso 2: 5,7-dicloro-6-(3-fluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se colocan 11,97 g (46 mmol) de (3-Fluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol en 8,76 ml (69 mmol) de N,N-dimetilanilina. Se agregan 25,7 ml (276 mmol) de POCh lentamente manteniendo la temperatura a 20 °C (bano de hielo). Despues de retirar el bano de hielo la mezcla de la reaccion se calienta a 100 °C durante dos horas. La mezcla cambio su color a gris-verde. Se vierte lentamente y cuidadosamente (fuerte desarrollo de calor) sobre una gran cantidad de agua helada y se agita durante una noche. El precipitado se recoge mediante filtracion y se seca. Se obtienen 10,4 g (76,1 %) del producto deseado.
MS (CI, ES+): 297
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 7,52-7,68 (m, 1H), 7,23-7,44 (m, 3H), 2,56 (s, 3H).
Paso 3: 5-cloro-6-(3-fluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se colocan 10,4 g (35 mmol) de 5,7-dicloro-6-(3-fluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina en 898 ml de etanol. Se agregan 8,8 g (164,5 mmol) de NH4Cl, 630 ml de agua, 340 ml de THF y 14,6 g (224 mmol) de polvo de cinc. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de la reaccion se filtra y los solventes organicos se eliminan. El residuo se diluye con agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera y se seca sobre Na2SO4. Despues de la evaporacion del solvente el residuo se purifica mediante cromatograffa para dar 0,73 g (7,9 %) del producto deseado. debido a este bajo rendimiento las tortas de filtrado de cinc y Na2SO4 se extraen con metanol para dar 2,3 g de material de partida. 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,50 (s, 1H), 7,50-7,61 (m, 1H), 7,28-7,48 (m, 3H), 2,50 (s, 3H).
Paso 4: 4-[6-(3-fluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldel'ndo
A una mezcla de 0,73 g (2,8 mmol) de 5-cloro-6-(3-fluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina y 458,3 mg (3,1 mmol) de acido 4-formilfenilboronico en 14 ml de 1,2-dimetoxietano se agregan 5,2 ml de una solucion de carbonato de sodio (10 %) y 102 mg (0,13 mmol) de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). La mezcla resultante se calienta a 90 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante una noche. La mezcla de la reaccion se diluye con agua y se extrae tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. Despues de la evaporacion del solvente el residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) para dar 0,85 g (87,3 %) del aldehfdo deseado.
Ejemplo de Intermediario 4.0: 4-(2-ciclopropM-6-feml-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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Este compuesto se prepare de una manera acorde a 4-(2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- benzaldelffdo usando 5-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-amina en el primer paso.
MS (M+1): 341
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,96 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 0,99-1,13 (m, 4H)
Ejemplo de Intermediario 4.1: 2-cidopropil-4-[6-(4-ffuorofenM)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M]-benzaldehido
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Paso 1: 2-cidopropil-6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Se agitan 10,2 g (81,9 mmol) de 5-ciclopropil-1,2,4-triazol-3-ilamina, 25 g (98,3 mmol) de (4-fluorofenil)malonato de dietilo y 32,2 ml (135,2 mmol) de tributilamina a 180 °C durante 18 horas. La solucion se diluye con 120 ml de solucion de NaOH 2 N y 120 ml de agua y la mezcla resultante se extrae tres veces con eter mefflico ferc-bufflico. Estos extractos organicos se descartan. La fase acuosa se acidifica a pH 1 con HCl 2 N. El precipitado se recoge mediante filtracion, se lava con exceso de agua y se seca. Este material (13,5 g = 57,6 %) se usa sin purificacion adicional.
MS (CI, M+1): 287
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 7,35-7,52 (m, 2H), 6,98-7,18 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 1H), 0,90-1,18 (m, 4H).
Paso 2: 5,7-dicloro-2-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se agitan 13,5 g (47,2 mmol) de 2-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol, 53,5 ml (574,3 mmol) de POCl3 y 9,6 ml (74,5 mmol) de N,N-dimetilanilina a 100 °C durante 21 horas. Se agregan 26,7 ml de POCl3 y 4,8 ml de N,N-dimetilanilina adicionales y la mezcla de la reaccion se calienta (100 °C) durante otras 18 horas. La mezcla se vierte lentamente y cuidadosamente (fuerte desarrollo de calor) sobre una gran cantidad de agua helada. Despues de la agitacion energica durante una hora el precipitado se recoge mediante filtracion. El material precipitado adicional se recoge y se seca tambien. Los precipitados combinados dan 7,81 g = 50,7 % del producto. MS (CI, M+1): 323
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 7,32-7,58 (m, 4H), 2,18-2,30 (m, 1H), 0,95-1,20 (m, 4H).
Paso 3: 5-cloro-2-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se colocan 7,78 g (24,1 mmol) de 5,7-dicloro-2-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina en 612 ml de etanol, 435 ml de agua y 234 ml de THF. Despues de la adicion de 6,1 g (114 mmol) de NH4Cl, se agregan 10,1 g (154 mmol) de polvo de cinc y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La agitacion se continua durante una noche. La mezcla de la reaccion se filtra mediante un filtro de microfibra de vidrio y el filtro se lava con exceso de metanol. La suspension de cinc se agita dos veces con acetato de etilo/ metanol (250 ml cada una) y los filtrados organicos combinados se evaporan. El residuo se extrae con acetato de etilo (1 l). La fase organica se lava dos veces con salmuera y se seca sobre Na2SO4. Despues de la evaporacion del solvente, el residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice (eluyentes diclorometano/ metanol) para dar 0,76 g (10,4 %) del producto deseado. Adicionalmente se obtienen 3,57 g los cuales son una mezcla del producto deseado y el derivado bis descloro (relacion 6:4).
MS (CI, M+1): 289
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) del producto puro: 9,40 (s, 1H), 7,52-7,62 (m, 2H), 7,29-7,42 (m, 2H), 2,10-2,28 (m, 1H), 0,92-1,18 (m, 4H).
Paso 4: 2-ciclopropil-4-[6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldel'ffdo
A una mezcla de 3,57 g de la 5-cloro-2-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (60 % pura) descrita en el paso 3 y 1,22 g (8,1 mmol) de acido 4-formilfenilboronico en 25 ml de 1,2-dimetoxietano se agregan 273 mg (0,33 mmol) de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y 14,5 ml de una solucion de carbonato de sodio (10 %). La mezcla resultante se calento a 90 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante 20 h. La mezcla de la reaccion se diluye con 100 ml de agua y 250 ml de diclorometano. Despues de la agitacion energica durante una hora, la fase organica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / metanol) para dar 1,68 g (31,6 %) del aldehfdo deseado contaminado con 2-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina. A pesar de la impureza el aldehfdo se
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usa en la siguiente reaccion.
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Este compuesto se preparo de una manera acorde a 4-(2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- benzaldehndo usando 5-ciclobutil-1,2,4-triazol-3-amina en el primer paso.
MS (M+1): 355
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,97 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,31-7,33 (m, 3H), 7,22-7,25 (m, 2H), 3,77 (qn, 1H), 2,35-2,42 (m, 4H), 1,90-2,12 (m, 2H)
Ejemplo de Intermediario 6.0: 7-(4-formilfenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-carbonitrilo
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Se suspendieron 350 mg de 4-(3-bromo-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo, 5,6 mg de Zn, 63,7 mg de Zn(CN)2 y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano aducto en dimetilacetamida y la mezcla se calento durante 45 min bajo irradiacion de microondas a 160 °C. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla con agua y diclormetano, extrayendo la capa acuosa dos veces y secando las capas organicas combinadas sobre Na2SO4. El compuesto se aislo mediante evaporacion del solvente y cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol).
MS (M+1): 325
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s,1H), 9,1 ppm (s,1H), 8,7 ppm (s,1H);
Ejemplo de Intermediario 7.0: 4-(3-fluoro-6-femlimidazo[1,2-a]pirimidm-7-il)benzaldehido
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Se disolvieron 500 mg de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo y 880 mg de bistetrafluoroborato de 1- clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano en 25 ml de cloroformo y se calento bajo irradiacion de microondas a 120 °C. Despues de 45 min y 4 h se agregaron porciones adicionales de 200 mg de bistetrafluoroborato de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano y el calentamiento se continuo a 120 °C. La reaccion se proceso despues de 5 h diluyendo con agua y extrayendo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El material en bruto se purifico sobre gel de sflice (diclorometano/acetato de etilo).
MS (M+1): 318
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 8,9 ppm (s,1H); 7,6 ppm (d, 1H);
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Paso 1: 7-cloro-N-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-5-amina
Se disolvieron 850 mg de 5,7-dicloro-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina (preparada como se describe en el ejemplo 1) en 18 ml de una solucion 8 M de MeNH2 en metanol y se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. El producto precipito despues de la dilucion con agua y enfriamiento a 0 °C. El material solido se recogio mediante filtracion y se lavo dos veces con agua para dar el material deseado.
MS (M+1): 259
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 8,0 ppm (d,1H); 2,3 ppm (d, 3H)
Paso 2: 4-[5-(metilamino)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]benzaldel'ndo
A una mezcla de 550 mg del producto de Paso 1 y 350 mg de acido 4-formilfenilboronico en 10 ml de 1,2- dimetoxietano, se agregaron 55 mg de tetrakis (trifenilfosfin) paladio(0) y 4 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y la mezcla resultante se calento mediante microondas durante 2 h. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se suspendio en acetato de etilo y la mezcla resultante se agito durante 2 ha temperatura ambiente. El producto se recogio mediante filtracion y se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 329
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 9,9. ppm (s, 1H), 2,4 ppm (d, 3H)
Ejemplo de Intermediario 9.0: 4-(3-bromo-6-femlimidazo[1,2-a]pirimidm-7-M)benzaldehido
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Se sometieron a reflujo 1,5 g de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo y 0,9 g de NBS en 30 ml de cloroformo durante 1 h. El solvente se elimino mediante destilacion y el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna (diclorometano / metanol).
MS (M+1): 378/380
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10 ppm (s,1H), 9,7 ppm (s,1H); 8,0 (s, 1H)
Ejemplo de Intermediario 10.0: 4-(3-doro-6-femMmidazo[1,2-a]pirimidm-7-M)benzaldehido
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El compuesto se sintetizo de una manera acorde a 4-(3-bromo-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ffdo usando NCS en lugar de NBS.
Ejemplo de Intermediario 11.0: 4-{6-feml-3-[(trimetMsiMl)etmM]imidazo[1,2-a]pirimidm-7-M}benzaldehido
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Se suspendieron 400 mg de 4-(3-bromo-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ffdo, 820 mg de trimetil[(tributilestanil)etinil]silano y 60 mg de Pd(PPh3)4 en 8 ml de tolueno bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento (microondas) a 130 °C durante 1 h. El solvente se evaporo y el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna (diclorometano / metanol)
MS (M+1): 396
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10 ppm (s,1H), 8,7 ppm (s,1H); 8,2 ppm (s, 1H); 0,3 ppm (s, 9H)
Ejemplo de Intermediario 12.0: 4-(3-metil-6-feml-imidazo[1,2-a]pirimidm-7-M)-benzaldehido
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El compuesto se sintetizo de una manera acorde a 7-(4-formilfenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-carbonitrilo usando MeZnCl en lugar de Zn y ZnCN2.
Ejemplo de Intermediario 13.0: 4-(6-feml-3-vimMmidazo[1,2-a]pirimidm-7-M)benzaldehido
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Se suspendieron 500 mg de 4-(3-bromo-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ffdo, 180 mg de K2CO3, 215 mg de Et4NCl, 25 mg de PdCl2(PPh3)2 y 620 mg de tributil(vinil)estanano en 10 ml de THF. La mezcla se calento a 110 °C durante 45 min. Esta mezcla se proceso diluyendo con agua y extrayendo con diclorometano. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto en bruto, el cual se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo / diclorometano).
MS (M+1): 326
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,1 ppm (s, 1H); 8,2 ppm (s, 1H), 6,0 ppm (d, 1H) 5,4 ppm (d, 1H),
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Paso 1: 1-[4-(dimetoximetil)fenil]-2-feniletanol
Una mezcla de 2,4 g de limaduras de Mg (0,1 mol) y 2 ml de 1-bromo-4-(dimetoximetil)benceno (0,012 mol) en THF (10 ml) se calento bajo una atmosfera de nitrogeno hasta que la reaccion comenzo. Subsiguientemente se agregaron 14,71 ml mas de 1-bromo-4-(dimetoximetil)benceno (0,088 mol) disuelto en 30 ml de THF lentamente y la reaccion se mantuvo a reflujo durante 1 h y se mezclo para completar la formacion del agente de Gringnard. Se agrego una solucion de 11,70 ml de fenilacetaldehndo (0,1 mol) en 100 ml de THF a 0 °C y la reaccion se mantuvo a reflujo durante 2 h al completarse la adicion. La mezcla se proceso vertiendola en NH4Cl acuoso saturado y extrayendo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y los solventes se evaporaron bajo presion reducida. El producto oleoso marron-negro se uso para el siguiente paso sin purificacion.
Paso 2: 1-[4-(dimetoximetil)fenil]-2-feniletanona
Se agregaron 29,16 g (0,183 mol) de complejo trioxido de azufre piridina en porciones a una solucion de 33 g de 1- [4-(dimetoximetil)fenil]-2-feniletanol en diclormetano (540 ml), dMsO (140 ml) y trietilamina (25,5 ml) a 10 °C. La mezcla se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Se agrego agua y la fase organica se separo, se lavo con HCl 1 mol/l, 3 veces con solucion de tiosulfato de sodio al 5 % p/p y solucion saturada de NaCl. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice (n-Hexano/EtOAc) para dar el producto deseado.
MS (M+1): 271
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 8,1 ppm (d, 2H); 7,6 ppm (d, 2H); 5,4 ppm (s, 1H), 4,3 ppm (s, 2H)
Paso 3: 1-[4-(dimetoximetil)fenil]-3-(dimetilamino)-2-fenilprop-2-en-1-ona
Se agitaron 5 g de 1-[4-(dimetoximetil)fenil]-2-feniletanona y 4,43 g de N,N-dimetilformamida dimetilacetal durante 18 ha 100 °C en DMF. El solvente se elimino y el producto en bruto se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 326.
Paso 4: 4-[4-(dimetoximetil)fenil]-5-fenilpirimidin-2-amina
Se disolvieron 5 g del producto de Paso 3 y 3 g de clorhidrato de guanidina en 100 ml de metanol y se agregaron 2,7 g de NaOMe. La mezcla se calento a reflujo durante 17 h. El producto se precipito al cabo de la dilucion de la mezcla con agua y se recogio mediante filtracion y se lavo dos veces con agua.
MS (M+1): 322
Paso 5: 7-(4-formilfenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Se suspendieron 200 mg del producto de paso 2 en 5 ml de EtOH y se agregaron 183 mg de 3-bromo-2- oxopropanoato de etilo y la solucion se agito bajo reflujo durante 5 h. El solvente se evaporo, el residuo se suspendio en una mezcla de agua e isopropanol, se agito durante 24 h y finalmente se recogio mediante filtracion. MS (M+1): 372
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Este compuesto se preparo de una manera acorde a 7-(4-formilfenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo usando 1-bromobutan-2-ona en lugar de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo en el paso 5.
Ejemplo de Intermediario 15.1: 4-(2-metil-6-feml-imidazo[1,2-a]pmmidm-7-M)-benzaldehido
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Paso 1: 2-metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-5,7-diol
Se disuelven 18 g (135 mmol) de 5-Metil-1H-imidazol-2-ilamina en 155 ml de DMF y se agregan 31,8 g (135 mmol) de fenilmalonato de dietilo. Despues de la adicion por goteo de 61,5 g (404 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno la mezcla de la reaccion se agita a 100 °C durante 16 h. Se elimino el DMF y el residuo oleoso marron oscuro se trata con 150 ml de agua (disolucion completa). Se agrega HCl 2M (250 ml) a temperatura ambiente hasta alcanzar un pH de 1. Despues de agitar durante 1 h con enfriamiento en bano de hielo los cristales formados se recogen mediante filtracion para dar el producto (10,2 g = 31 %), el cual se usa sin purificacion adicional.
MS (CI, M+1): 242
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 12,25 (ancho, 1H), 10,97 (ancho, 1H), 7,33-7,48 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,057,18 (m, 1H), 2,21 (s, 3H).
Paso 2: 5,7-dicloro-2-metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidina
Se disuelven 10,2 g (42,3 mmol) de 2-Metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-5,7-diol en 48 ml (515 mmol) de POCl3 y 8,6 ml (67,6 mmol) de N,N-dimetilanilina. La mezcla se calienta a 100 °C durante 16 h. Debido a la presencia de material de partida se agregan 18,4 ml de POCh y 1,5 ml de N,N-dimetilanilina adicionales. El calentamiento se continua durante dos dfas. El POCh se evapora y el residuo oleoso se trata con agua helada (precaucion: se necesita agitacion y enfriamiento debido al fuerte desarrollo de calor). Se forma un precipitado. Despues de la adicion de 30 ml de diclorometano el precipitado se recoge mediante filtracion y se lava con diclorometano/ agua. El precipitado en bruto se agita con NaOH 2 N (200 ml) durante una hora y se recoge mediante filtracion, se lava con agua y se seca. Se obtienen 10,54 g (89,6 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 278
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 7,82 (s, 1H), 7,38-7,58 (m, 5H), 2,40 (s, 3H).
Paso 3: 7-cloro-2- metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidina
Se disuelven 8,3 g (30 mmol) de 5,7-dicloro-2-metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidina en 14,5 ml de metanol y 85 ml de THF. Despues de la adicion de 3,4 ml de acido acetico se agregan 5,8 g (45 mmol) de par cinc/cobre en porciones y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante cuatro horas y media. La mezcla de la reaccion se filtra mediante un filtro de microfibra de vidrio y se lavo con exceso de metanol. El solvente se elimina y el residuo se disuelve nuevamente en acetato de etilo. Despues de lavar dos veces con salmuera y secar sobre Na2SO4, el solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) para dar solo 260 mg del compuesto deseado. Se agrega NaOH 2N a la suspension de cinc/cobre de la reaccion hasta un pH de 8. Luego la suspension se trata cuatro veces con 300 ml de acetato de etilo/ metanol (1 %) cada vez. La mezcla de solventes se decanta cada vez y los extractos se combinan. Despues de la evaporacion de los solventes se obtienen 3,1 g del producto deseado. La repeticion de este proceso da 2,32 g adicionales de producto. Conjuntamente se obtiene 74,4 % del material deseado.
MS (CI, M+1): 244
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8,99 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,40-7,58 (m, 5H),
2,35 (s, 3H).
Paso 4: 4-(2-metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ffdo
5 Se coloca 2,3 g (9,4 mmol) de 7-Cloro-2-metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidina en 32 ml de dimetoxietano (no completamente disuelto). Se agregan 18,5 ml de solucion de Na2CO3 (10 %) y 1,56 g (10,4 mmol) de acido 4- formilfenilboronico. Despues de la adicion de 0,35 g (0,43 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(II) la mezcla de la reaccion se purga 3x con argon y se calienta a 90 °C. Despues de agitar durante 18 h a 90 °C tiene lugar la disolucion completa. La mezcla de la reaccion se enfffa y se trata con 100 ml de agua y 150 ml de 10 diclorometano. Despues de la agitacion energica a temperatura ambiente durante una hora la fase organica se separa, se lava dos veces con agua (100 ml cada vez) y se seca (Na2SO4). Despues de la eliminacion del solvente el producto en bruto se purifica mediante cromatograffa (Isolute, diclorometano/ metanol). Se obtienen 1,82 g (61,5 %) del compuesto puro y 0,82 g (27,7 %) del producto que contiene trazas del material de partida.
MS (CI, M+1): 314
15 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,29
7,35 (m, 3H), 7,18-7,28 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo de Intermediario 15.2: 4-(3-bromo-2-metil-6-femMmidazo[1,2-a]pirimidm-7-il)-benzaldehdo
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Se disuelven 0,2 g (0,64 mmol) de 4-(2-Metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ffdo, descrito en el Ejemplo 20 de Intermediario 15.1, en 2,8 ml de cloroformo y se trata con 170 mg (0,96 mmol) de N-bromosuccinimida. La mezcla se calienta durante 2,5 horas a reflujo. El solvente se elimina y el residuo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, diclorometano/ metanol). Se obtienen 198,4 mg (75,3 %) del compuesto deseado.
MS (CI, M+1): 392
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,97 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,75-7,86 (m, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,21-7,39 (m, 5H). 25 2,40 (s, 3H).
Ejemplo de Intermediario 16.0: 4-(6-femlpirazolo[1,5-a]pirimidm-5-il)benzaldehido
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Paso 1: 6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Una solucion de 9 g de 3-amino pirazol y 25,6 g de fenilmalonato de dietilo en N,N-dibutilbutan-1-amina se agito a 30 185 °C durante una noche. La mezcla de la reaccion consisffa en dos capas despues de enfriar a temperatura
ambiente. La capa superior se retiro y la capa inferior se diluyo con diclorometano y metanol. La solucion resultante se concentro y se extrajo con una mezcla de eter diefflico y solucion de NaOH al 10 % p/p. La capa organica se descarto y la capa acuosa se acidifico con HCl concentrado. El producto precipitado se recogio mediante filtracion. MS (M+1): 228
35 Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) caracteffsticas: 7,9 ppm (d, 1H),
Paso 2: 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Se suspendieron 3 g de 6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol en 6 ml de POCl3 y la mezcla se agito durante 20 ha 100 °C durante 2 h. El solvente se elimino, el residuo se disolvio en una mezcla de diclorometano, agua y hielo, la fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas se 40 secaron sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el producto en bruto, el cual se purifico mediante cromatograffa de
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columna sobre gel de s^lice (diclorometano / metanol).
MS (M+1): 264
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) caractensticas: 8,4 ppm (d, 1H), 6,9 ppm (d, 1H),
Paso 3: 5-cloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 1 g de 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina, 0,5 ml acido acetico glacial, 1 ml de metanol, 6 ml de THF y 730 mg de par Zn/Cu se agitaron durante 3 ha 50 °C. La mezcla se filtro a traves de celite, se evaporo hasta secar y el residuo se purifico sobre gel de sflice (hexanos / acetato de etilo) para dar 550 mg de una mezcla 1:1 del producto deseado y el material de partida, la cual se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 230
Paso 4: 4-(6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo
A una mezcla de 300 mg de la mezcla del paso 3 y 360 mg de acido 4-formilfenilboronico en 9 ml de 1,2- dimetoxietano se agregaron 1,8 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 36 mg de dicloro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y la mezcla resultante se calento a 80 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante 18 h. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron y el residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/metanol). El producto se cristalizo a partir de acetato de etilo.
MS (M+1): 300
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10 ppm (s,1H), 9,2 ppm (s,1H); 8,3 ppm (m, 1H)
Ejemplo de Intermediario 17.0: 4-(3-etM-6-femMmidazo[1,2-a]pirimidm-7-M)benzaldehido
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Se disolvieron 100 mg de 4-(6-fenil-3-vinilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo (preparado como se describe bajo Ejemplo de Intermediario 13) en una mezcla de 5 ml de THF y 5 ml de EtOH. Se agregaron 10 mg de Pd/C al 10 % y la mezcla se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 2 h. La mezcla se filtro a traves de Celite, el solvente se evaporo y el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / metanol).
MS (M+1): 328
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 8,8 ppm (s, 1H); 7,7 ppm (s, 1H); 3,0 ppm (qu, 2H); 1,3 ppm (t, 3H)
Ejemplo de Intermediario 18.0: 4-(6-Feml-2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]pirimidm-7-M)-benzaldehido
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Este compuesto se preparo de una manera acorde a 7-(4-formilfenil)-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo usando 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona en lugar de 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo en el paso 5.
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Paso 1: 5-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
Una solucion de 3,8 g de 1H-imidazol-2-ilamina y 6 g de 3-oxo-2-fenilbutanoato de etilo se suspendio en una mezcla de 32 ml de DMF y 32 ml de N,N-dibutilbutan-1-amina y se calento mediante irradiacion de microondas a 180 °C durante 10 h. La mezcla de la reaccion se diluyo con agua y diclorometano, las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna (gel de sflice, diclorometano / metanol).
MS (M+1): 226
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) caractensticas: 7,1 ppm (d, 1H); 2,3 ppm (s, 3H)
Paso 2: 7-cloro-5-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se calentaron 250 mg del producto de Paso 1 y 10 ml de POCh a 100 °C durante 1 h. El exceso de POCl3 se retiro mediante destilacion y el residuo se trato con hielo y se diluyo con diclorometano. Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto.
MS (M+1): 244
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) caractensticas: 8,4 ppm (d, 1H); 8,3 ppm (d, 1H); 2,6 ppm (s, 3H)
Paso 3: 4-(5-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo
A una mezcla de 220 mg del producto obtenido en el paso 2 y 131 mg de acido 4-formilfenilboronico en 10 ml de 1,2- dimetoxietano se agregaron 25 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano aducto y 7 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y la mezcla resultante se calento a 120 °C mediante irradiacion de microondas bajo una atmosfera de gas inerte durante 1 h. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / metanol).
MS (M+1): 314
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 8,1 ppm (d, 1H); 7,8 ppm (d, 2H); 7,5 ppm (d, 2H); 2,6 ppm (s, 3H)
Ejemplo de Intermediario 20.0: 4-(2-IsopropM-6-fenM[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)benzaldehido
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Paso 1: 2-Isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Una solucion de 5,00 g de 3-amino-5-isopropil-1,2,4-triazol y 11,24 g de fenilmalonato de dietilo en 18 ml de N,N- dibutilbutan-1-amina se agito a 185 °C durante una noche. La solucion se diluyo con solucion de NaOH al 20 % p/p, la mezcla resultante se agito durante 30 min. La capa acuosa se lavo con eter dietflico, se acidifico a 0 °C con HCl concentrado hasta completarse la precipitacion del producto. El precipitado se recogio mediante filtracion para dar el producto, el cual se uso sin purificacion adicional.
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MS (M+1): 271
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 3,1 (s, 1H); 1,3 (d, 6H)
Paso 2: 5,7-Didoro-2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se suspendieron 6,1 g de 2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol en 13 ml de POCI3. Se agregaron 4,20 g de N,N-dimetilanilina y la mezcla se agito a 100 °C durante 2 h. El solvente se elimino y el residuo se trato con hielo y agua hasta la precipitacion del producto. El precipitado se recogio mediante filtracion para dar el producto, el cual se uso sin purificacion adicional MS (M+1): 307
Senales de 1H RMN (200 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 7,6 ppm (m, 3H); 7,4 ppm (m, 2H); 1,4 ppm (d, 6H)
Paso 3: 5-Cloro-2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se disolvieron 6,00 g de 5,7-dicloro-2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina en 360 ml de diclorometano. Se agregaron 360 ml de salmuera, 120 ml de solucion de amomaco al 25 % p/p y 6,00 g de polvo de cinc y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de la reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con diclorometano y agua. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases de diclorometano combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto contema 5,7-dicloro-2- isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina. El producto en bruto se disolvio nuevamente en diclorometano: se agregaron 360 ml de salmuera, 120 ml de solucion de amomaco al 25 % p/p y 6,00 g de polvo de cinc y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de la reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con diclorometano y agua. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El producto se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 273
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 9,5 ppm (s, 1H); 1,4 ppm (d, 6H)
Paso 4: 4-(2-Isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldelmdo
A una mezcla de 5,30 g de 5-cloro-2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina y 3,80 g de acido 4- formilfenilboronico en 160 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 33 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 0,71 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y la mezcla resultante se calento a 90 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante 18 h. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporo y el residuo se suspendio en acetato de etilo. El solido insoluble se filtro y el material filtrado se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / acetato de etilo) para dar el producto.
MS (M+1): 343
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10 ppm (s, 1H); 9,5 ppm (s, 1H); 1,4 ppm (d, 6H)
Ejemplo de Intermediario 21.0: 4-(7-metoxi-6-femlpirazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)benzaldehido
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Paso 1: 5-Cloro-7-metoxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Se disolvio 1,00 g de 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina (preparada como se ha descrito anteriormente) en 20 ml de metanol y 20 ml de diclormetano. Se agregaron 1,2 g de metilato de sodio a 0 °C y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La solucion se diluyo con agua y diclorometano. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El producto en bruto se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 260
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) caractensticas: 8,3 ppm (d, 1H); 6,7 ppm (d, 1H); 4,1 ppm (s, 3H)
Paso 2: 4-(7-Metoxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldeh^do
A una solucion de 1,00 g de 5-cloro-7-metoxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina y 0,69 g de acido 4-formilfenilboronico
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en 20 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 7,3 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 0,14 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). La mezcla se calento durante 45 min bajo irradiacion de microondas a 120 °C. Esta mezcla se proceso diluyendo con agua y extrayendo con diclorometano. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto, el cual se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (metanol / diclorometano).
MS (M+1): 330
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 8,3 ppm (d, 1H); 6,7 ppm (d, 1H) Ejemplo de Intermediario 22.0: 4-(3-Cloro-6-fenMpirazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)benzaldehido
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Se sometieron a reflujo 0,4 g de 6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo (preparado como se ha descrito anteriormente) y 0,19 g de N-clorosuccinimida en 10 ml de cloroformo durante 5d. El solvente se elimino mediante destilacion y el producto en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / acetato de etilo).
MS (M+1): 334
Senales de 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,3 ppm (s, 1H); 8,5 ppm (s, 1H); 7,9 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H)
Ejemplo de Intermediario 23.0: 4-(3-Bromo-6-fenMpirazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)benzaldehido
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Se sometio a reflujo 1,0 g de 6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo (preparado como se ha descrito anteriormente) y 0,65 g de N-bromosuccinimida en 30 ml de Cloroformo durante 5 h. Esta mezcla se proceso diluyendo con agua y extrayendo con diclorometano. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto, el cual se suspendio en acetato de etilo / eter de petroleo. El producto solido deseado se aislo mediante filtracion.
MS (M+1): 378 / 380
Senales de 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,3 ppm (s, 1H); 8,5 ppm (s, 1H); 7,9 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H)
Ejemplo de Intermediario 24.0: 5-(4-Formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
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Se suspendieron 400 mg de 4-(3-bromo-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo (preparado como se ha descrito anteriormente), 7,0 mg de polvo de cinc, 75,0 mg de Zn(CN)2 y 39,0 mg de dicloruro[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano aducto en 10 ml de dimetilacetamida y la mezcla se calento durante 45 min bajo irradiacion de microondas a 160 °C. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla con 5 agua y diclorometano, extrayendo la capa acuosa dos veces y secando las capas organicas combinadas sobre Na2SO4. El compuesto se aislo mediante evaporacion del solvente y cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/ acetato de etilo).
MS (M+1): 325
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,5 ppm (s, 1H); 8,9 ppm (s, 1H); 7,9 10 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H)
Ejemplo de Intermediario 25.0: 4-{6-Feml-3-[(trimetMsiNl)etiml]pirazolo[1,5-a]pirimidm-5-il}benzaldehdo
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Se suspendieron 400 mg de 4-(3-bromo-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo (preparado como se ha descrito anteriormente), 820 mg de trimetil[(tributilestanil)etinil]silano y 60 mg de Pd(PPh3)4 en 8 ml de tolueno bajo 15 una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento (irradiacion de microondas) a 130 °C durante 1 h. Esta mezcla se proceso diluyendo con agua y extrayendo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto, el cual se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo / diclorometano).
MS (M+1): 396 y 428 [MH+ + 32 (MeOH)]
20 Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,3 ppm (s, 1H); 8,5 ppm (s, 1H); 7,9 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H); 0,3 ppm (s, 9H)
Ejemplo de Intermediario 26.0: 4-(6-Feml-3-vimlpirazolo[1,5-a]pirimidm-5-il)benzaldehido
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Se suspendieron 400 mg de 4-(3-bromo-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo (preparado como se ha 25 descrito anteriormente), 504 mg de tributil(vinil)estanano, 176 mg de cloruro de tetraetilamonio, 147 mg de K2CO3 y 19 mg de Pd(PPh3)2Cl2 en 10 ml de THF bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento (irradiacion de microondas) a 110 °C durante 45 min. Esta mezcla se proceso diluyendo con agua y extrayendo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto, el cual se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo / diclorometano).
30 MS (M+1): 326
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,2 ppm (s, 1H); 8,5 ppm (s, 1H); 7,8 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H); 6,9 ppm (q, 1H); 6,1 ppm (d, 1H), 5,3 ppm (d, 1H)
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Se disolvieron 275 mg de 4-(6-fenil-3-vinilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo en 10 ml de THF y 10 ml de etanol. Se agrego Pd/C (10 % p/p) y se agito bajo una atmosfera de H2 a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se filtro a traves de Celite. El material filtrado se concentro y el residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de s^lice (diclorometano/ acetato de etilo) para dar el compuesto deseado.
MS (M+1): 328
Senales de 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) caracteffsticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,1 ppm (s, 1H); 8,2 ppm (s, 1H); 7,8 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H); 2,8 ppm (q, 2H); 1,3 ppm (t, 3H)
Ejemplo de Intermediario 28.0: 4-(3-MetM-6-fenMpirazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)benzaldehido
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A una mezcla de 0,50 g de 4-(3-bromo-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo (preparado como se describe bajo Ejemplo de Intermediario 23) y 0,12 g de acido metilboronico en 17 ml de tolueno se agregaron 0,83 g de fosfato de potasio tribasico, 0,029 g de acetato de paladio y 0,11 g de S-PHOS. La mezcla de reaccion se calento durante 1 h bajo irradiacion de microondas a 120 °C. Esta mezcla se proceso diluyendo con agua y extrayendo con diclorometano. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto, el cual se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo / diclorometano).
MS (M+1): 314
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caracteffsticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,1 ppm (s, 1H); 7,8 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H); 2,4 ppm (s, 3H)
Ejemplo de Intermediario 29.0: 4-(2,7-DimetM-6-fenM[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)benzaldehido
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Paso 1: 2,7-Dimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-ol
Una solucion de 1,5 g de 3-amino-5-metiltriazol y 3,3 g de 3-oxo-2-fenilbutanoato de etilo se disolvio en una mezcla de 21 ml de DMF y 21 ml de N,N-dibutilbutan-1-amina y se calento mediante irradiacion de microondas a 180 °C durante 6 h. La mezcla de la reaccion formo dos fases. La fase de DMF se separo y se concentro. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna sobre gel de sflice (diclorometano / metanol).
MS (M+1): 241
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) caracteffsticas: 13,0 ppm (m, 1H); 2,3 ppm (m, 6H)
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Se suspendieron 1,34 g del producto de Paso 1 en 20 ml de POCI3. Se agrego 1,06 ml de N,N-dimetilanilina y la mezcla se calento a 100 °C durante 45 min. El exceso de POCh se retiro mediante destilacion y el residuo se trato con hielo. El producto deseado precipito y se recogio mediante filtracion.
MS (M+1): 259
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) caractensticas: 7,6 ppm (m, 3H); 7,4 ppm (m, 2H); 2,6 ppm (s, 3H); 2,6 ppm (s, 3H)
Paso 3: 4-(2,7-Dimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo
A una mezcla de 1,25 g de 5-cloro-2,7-dimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina y 0,87 g de acido 4- formilfenilboronico en 25 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 0,18 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroce- no]paladio (II) diclorometano aducto y 9,30 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p. La mezcla resultante se calento a 110 °C mediante irradiacion de microondas bajo una atmosfera de gas inerte durante 45 min. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / metanol). El producto deseado se suspendio en acetato de etilo / eter de petroleo y se aislo mediante filtracion.
MS (M+1): 329
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 7,8 ppm (m, 2H); 7,5 ppm (m, 2H); 2,6 ppm (s, 3H); 2,6 ppm (s, 3H)
Ejemplo de Intermediario 30.0: 4-(2-Etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldehido
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Paso 1: 2-Etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Una solucion de 5,00 g de 3-amino-5-etil-1,2,4-triazol y 15,00 g de fenilmalonato de dietilo en 18 ml de N,N- dibutilbutan-1-amina se agito a 185 °C durante una noche. La solucion se diluyo con Solucion 5 N de NaOH, la mezcla resultante se agito durante 30 min. La capa acuosa se lavo con eter dietflico, se acidifico a 0 °C con HCl concentrado hasta completarse la precipitacion del producto. El precipitado se recogio mediante filtracion para dar el producto, el cual se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 257
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 7,4 ppm (m, 2H); 7,3 ppm (m, 2H); 7,1 ppm (m, 1H); 2,8 ppm (q, 2H); 1,3 ppm (t, 3H)
Paso 2: 5,7-Dicloro-2-etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se suspendieron 5,7 g de 2-etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol en 12 ml de POCl3. Se agregaron 4,30 ml de N,N-dimetilanilina y la mezcla se agito a 100 °C durante 20 h. El solvente se elimino, el residuo se trato con hielo y agua hasta la precipitacion del producto. El precipitado se recogio mediante filtracion para dar el producto, el cual se uso sin purificacion adicional MS (M+1): 293
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 2,9 ppm (q, 2H); 1,4 ppm (t, 3H)
Paso 3: 5-Cloro-2-etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se disolvieron 6,00 g de 5,7-dicloro-2-etil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina en 180 ml de diclorometano. Se agregaron 180 ml de salmuera saturada, 120 ml de solucion de amomaco al 25 % p/p y 6,00 g de polvo de cinc y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de la reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con diclorometano y agua. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El residuo contema 2-etil-6- fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina. Esta mezcla se uso sin purificacion adicional para la siguiente reaccion.
MS (M+1): 259
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 9,5 ppm (s, 1H); 2,9 ppm (q, 2H); 1,4 ppm (t, 3H)
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A una mezcla de 3,90 g del producto en bruto obtenido en el paso 3 y 3,00 g de acido 4-formilfenilboronico en 180 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 0,55 g de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y 25 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p. La mezcla resultante se calento a 90 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante 20 h. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporo y el residuo se suspendio en acetato de etilo. El producto en bruto se aislo mediante filtracion, el cual se purifico sobre gel de sflice (diclorometano / metanol).
MS (M+1): 329
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,5 ppm (s, 1H); 2,9 ppm (q, 2H); 1,4 ppm (t, 3H)
Ejemplo de Intermediario 31.0: 4-(2-Metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldehido
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Paso 1: 2-Metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Una solucion de 4,5 g de 5-amino-3-metilpirazol y 12,2 ml de fenilmalonato de dietilo en N,N-dibutilbutan-1-amina se agito a 185 °C durante una noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de la reaccion formo dos capas. La capa superior se retiro y la capa inferior se diluyo con diclorometano y metanol. La solucion resultante se concentro y se extrajo con una mezcla de eter dietflico y solucion de NaOH al 10 % p/p. La capa organica se descarto y la capa acuosa se acidifico con HCl concentrado. El producto precipitado se recogio mediante filtracion. MS (M-1): 240
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) caractensticas: 5,9 ppm (s, 1H); 2,3 ppm (s, 3H)
Paso 2: 5,7-Dicloro-2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Se suspendieron 6,1 g de 2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol en 15 ml de POCl3. Se agregaron 5,00 ml de N,N-dimetilanilina y la mezcla se agito a 100 °C durante 3 h. El exceso de POCl3 se retiro y el residuo se trato con hielo y agua hasta la precipitacion del producto. El precipitado se recogio mediante filtracion y se purifico sobre gel de sflice (diclorometano / acetato de etilo) para dar el producto deseado.
MS (M+1): 278
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 7,5 ppm (m, 5H); 6,7 ppm (s, 1H)
Paso 3: 5-Cloro-2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina
Se disolvieron 2,47 g de 5,7-dicloro-2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina en 80 ml de diclorometano. Se agregaron 80 ml de salmuera, 40 ml de solucion de amomaco al 25 % p/p y 2,47 g de polvo de cinc y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 d. Se agregaron cuatro porciones adicionales de 4,2 equivalentes de polvo de cinc a lo largo de 4 dfas.
La mezcla de la reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con diclorometano y agua. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano combinada se seco sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El residuo se purifico sobre gel de sflice (diclorometano/acetato de etilo) para dar el producto deseado.
MS (M+1): 244
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 9,1 ppm (s, 1H); 6,6 ppm (s, 1H); 2,4 ppm (s, 3H)
Paso 4: 4-(2-Metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo
A una mezcla de 1,35 g de 5-cloro-2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina y 1,04 g de acido 4-formilfenilboronico en 20 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 10,8 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 120 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). La mezcla resultante se calento a 100 °C mediante irradiacion de microondas bajo una atmosfera de gas inerte durante 75 min. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/metanol) para dar el producto deseado.
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MS (M+1): 314
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,1 ppm (s, 1H); 7,8 ppm (m, 2H); 7,5 ppm (m, 2H)
Ejemplo de Intermediario 32.0: 4-(2-CidopropM-6-fenM-pirazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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Este compuesto se preparo de una manera acorde a 4-(2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo usando 3-ciclopropil-1H-pirazol-5 amina en el primer paso.
Ejemplo de Intermediario 33.0: 2,7-DimetN-6-fenN-5-(4-{[4-(5-piridm-2-iMH-1,2,4-triazol-3-N)piperidm-1- il]metil}fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
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Este compuesto se preparo de una manera acorde a 4-(2,7-dimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzaldel"ndo usando 3-amino-5-metilpirazol en el primer paso.
Ejemplo de Intermediario 34.0: 4-(6-Tiofen-3-M-pirazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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Paso 1: 5,7-Dicloro-6-tiofen-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina
A 3,80 g de 3-aminopirazol y 8,50 g de acido 3-tienilmalonico se agregaron por goteo a lo largo de 2 minutos 106 ml de POCla y se agito a 90 °C durante 48 horas. La mezcla se vertio sobre hielo y se agito durante 1 hora. El precipitado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y se disolvio en etanol caliente. El licor madre se agrego con hidroxido de sodio y acetato de etilo. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo.
Paso 2: 5-Cloro-6-tiofen-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Se disolvieron 2,450 g de 5,7-dicloro-2-metil-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidina en 79 ml de diclorometano. Se agregaron 79 ml de salmuera, 40 ml de solucion de amomaco al 25 % p/p y 2,54 g de polvo de cinc y la mezcla se agito a 60 °C durante 1,5 h. La mezcla de la reaccion se filtro a traves de arena y se lavo con diclorometano y agua. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano combinada se seco sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El residuo se purifico sobre gel de sflice (diclorometano/acetato de etilo) para dar el producto deseado.
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A una mezcla de 276 mg de 5-cloro-6-tiofen-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina y 228 mg acido 4-formilfenilboronico en 13 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 1,8 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 48 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II). La mezcla resultante se calento a 80 °C bajo una atmosfera de gas inerte durante 7 h. Se agrego una porcion adicional de 228 mg de acido 4-formilfenilboronico y 48 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio (II) y la mezcla se calento a 80 °C durante 2 h. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El residuo solido se agito en eter dietflico, se filtro y se seco para dar el producto deseado.
Ejemplo de Intermediario 35.0: 4-(6-Tiofen-3-M-imidazo[1,2-a]pirimidm-7-M)-benzaldehdo
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Este compuesto se preparo de una manera acorde a 4-(6-tiofen-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo usando 2-aminoimidazol en el primer paso.
Ejemplo de Intermediario 36.0: 4-(2-Bromo-6-fenM[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)benzaldehido
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Paso 1: 2-Amino-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Una solucion de 9,0 g de 3,5-diamino-1,2,4-triazol y 22,4 ml de fenilmalonato de dietilo en N,N-dibutilbutan-1-amina se calento bajo irradiacion de microondas a 180 °C durante 8 h. La mezcla de la reaccion formo dos capas despues de enfriar a temperatura ambiente. La capa superior se retiro y el solvente de la capa inferior se evaporo. El residuo se trato con agua y se acidifico con HCl 5N. El producto precipitado se recogio mediante filtracion y se seco. El producto en bruto se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 244
Paso 2: 5,7-Dicloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina
Se suspendieron 29 g de 2-amino-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol en 150 ml de POCl3. Se agregaron 17,14 ml de N,N-dimetilanilina y la mezcla se agito a 100 °C durante 2 h. El exceso de POCh se retiro mediante evaporacion y el residuo se trato con hielo y una mezcla de agua / etanol (9:1) hasta la precipitacion del producto. El precipitado se recogio mediante filtracion y se seco para dar el producto deseado.
MS (M+1): 280
Senales de 1H RMN (200 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 7,6 ppm (m, 3H); 7,4 ppm (m, 2H)
Paso 3: 2,7-Dibromo-5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Se suspendieron 25,0 g de 5,7-dicloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-amina en 250 ml de acido bromhndrico (48 % p/p). Se agrego una solucion de 18,4 g de nitrito de sodio en 60 ml de agua por goteo durante 20 min. La mezcla resultante se calento a 65 °C. Despues de 1 y 2,5 h se agregaron porciones adicionales de 3,1 g de nitrito de sodio disuelto en 10 ml de agua. La mezcla de la reaccion se diluyo con 500 ml de agua y 1 l de acetato de etilo despues de 3 h. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con Solucion 1N de NaOH, con solucion saturada de Na2CO3 y salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El residuo solido se agito en etanol
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durante 2 h. El producto en bruto se filtro, se seco y se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 389
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 7,6 ppm (m, 3H); 7,4 ppm (m, 2H)
Paso 4: 2-Bromo-5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
Una mezcla de 29,4 g de 2,7-dibromo-5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, 125 ml de metanol, 500 ml de THF, 12,9 ml de acido acetico glacial y 14,7 g de par Zn/Cu se agitaron a 45 °C. Despues de 3 y 5 horas se agregaron porciones adicionales de 7,3 g de par Zn/Cu. La mezcla se filtro a traves de celite y el material filtrado se diluyo con agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de Na2CO3, se seco sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El residuo solido se agito en una mezcla de 2-propanol/etanol (3:1) durante 2 h. El producto en bruto se filtro y se seco y se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 355
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 9,6 ppm (s, 1H); 7,6 ppm (m, 1H)
Paso5: 4-(2-Bromo-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo
A una mezcla de 1,0 g de 2-bromo-5-cloro-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina y 0,48 g de acido 4- formilfenilboronico en 10 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 6,2 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 118 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) y la mezcla resultante se calento a 100 °C mediante irradiacion de microondas bajo una atmosfera de gas inerte durante 50 min. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / acetato de etilo) para dar el producto deseado.
MS (M+1): 379 / 380
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,6 ppm (s; 1H); 7,9 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H)
Ejemplo de Intermediario 37.0: 4-{6-Feml-2-[(trimetMsiMl)etmM][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M}benzaldehido
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Se suspendieron 300 mg de 4-(2-bromo-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo (preparado como se ha descrito anteriormente), 613 mg de trimetil[(tributilestanil)etinil]silano y 46 mg de Pd(PPh3)4 en 12 ml de tolueno bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento (irradiacion de microondas) a 120 °C durante 1 h. Esta mezcla se proceso diluyendo con agua y extrayendo con diclorometano. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentro para dar el producto en bruto, el cual se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (acetato de etilo / diclorometano).
MS (M+1): 397
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,5 ppm (s, 1H); 7,9 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H); 0,3 ppm (s, 9H)
Ejemplo de Intermediario 38.0: 4-(2-metM-6-tiofen-3-M-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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Este compuesto se preparo de una manera acorde a 4-(6-tiofen-3-il-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo usando 5-metil-1,2,4-triazol-3-amina en el primer paso.
Ejemplo de Intermediario 39.0: 4-(2-DimetMammo-6-feml-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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A 200 mg de 4-(2-bromo-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo (preparado como se ha descrito anteriormente) en 6 ml de DMF se agregaron 0,24 ml de una solucion de dimetilamina (60 % en agua). La mezcla se calento bajo irradiacion de microondas a 100 °C durante 2,5 horas. El solvente se elimino y el residuo solido se trato con acetato de etilo / eter de petroleo (1:1) y se agito durante 2 horas. El producto deseado se filtro, se seco y se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 344
Ejemplo de Intermediario 39.1: 4-(2-etMammo-6-feml-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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A 90 mg de 4-(2-bromo-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo (preparado como se ha descrito anteriormente) en 2 ml de NMP se agregaron 0,71 ml de etilamina. La mezcla se calento bajo irradiacion de microondas a 100 °C durante 80 min y luego durante una noche a 100 °C bajo calentamiento convencional. Al enfriar la reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vacfo para dar el compuesto del tftulo en bruto como un aceite anaranjado el cual se uso en el siguiente paso sin purificacion adicional.
UPLC-MS: TR = 1,11 min; m/z = 344,51
Ejemplo de Intermediario 39.2: 4-(2-metMammo-6-feml-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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Se preparo 4-(2-metilamino-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo en forma analoga al Ejemplo de Intermediario 3.0 Pasos1-4, excepto que en el paso 1 3-amino-5-metiltriazol se reemplazo por W*3*-metil-1H- [1,2,4]triazol-3,5-diamina (preparada usando el siguiente procedimiento).
UPLC-MS: TR = 1,02 min; m/z = 330,1
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8 9,95 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,29 - 7,30 (m, 3H), 7,19 - 7,21 (m, 3H), 7,00 (q, 1H), 2,84 (d, 3H) ppm
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Preparacion de N*3*-metil-1H-[1,2,4]triazol-3,5-diamina
Una suspension de N-ciano-N,S-dimetilisotiourea (14,22 g, 0,108 mol) e hidrato de hidrazina al 80 % (13,1 ml) en etanol (54 ml) se calento a reflujo durante 2 horas, despues de las cuales la suspension se disolvio. Al enfriar la mezcla se concentro al vado para dar un aceite incoloro el cual se trituro con eter de petroleo a 0 °C hasta que se observo la precipitacion. El solido se filtro, se lavo con eter de petroleo y se seco para dar el compuesto del tttulo como un solido violeta (12,75 g) el cual se uso completamente en el siguiente paso sin purificacion adicional.
MS (ESI, M+1): 114
Ejemplo de Intermediario 39.3: 4-(2-isopropMammo-6-feml-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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Se preparo 4-(2-isopropilamino-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo en forma analoga al Ejemplo de Intermediario 39.2 a partir de la isotiourea apropiada.
UPLC-MS: TR = 1,20 min; m/z = 358,54
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 9,95 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,28 - 7,30 (m, 3H), 7,18 - 7,21 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 3,80 - 3,91 (m, 1H), 1,18 (d, 6H) ppm
Ejemplo de Intermediario 39.4: 4-(2-metMsulfaml-6-feml-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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Se preparo 4-(2-Metilsulfanil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo en forma analoga al Ejemplo de Intermediario 3.0 Pasos1-4, excepto que en el paso 1 3-amino-5-metiltriazol se reemplazo por 5-metilsulfanil-2H- [1,2,4]triazol-3-ilamina.
UPLC-MS: TR = 1,30 min; m/z = 347,25
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 9,96 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 3H), 7,22 - 7,25 (m, 2H), 2,66 (s, 3H) ppm
Ejemplo de Intermediario 40.0: 4-(6-Feml-2-trifluorometM-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-M)-benzaldehido
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Este compuesto se preparo de una manera acorde a 4-(6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo usando 5-trifluorometil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilamina en el primer paso.
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Ejemplo de Intermediario 41.0: 4-[7-(DimetNammo)-2-metN-6-fenM[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidm-5-
iljbenzaldehdo
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Paso 1: 5-Cloro-N,N,2-trimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina
A 500 mg de 5,7-dicloro-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (preparada como se ha descrito anteriormente) en 25 ml de DMF se agregaron 0,8 ml de una solucion de dimetilamina (60 % en agua). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de la reaccion se diluyo con agua y diclorometano. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se elimino mediante evaporacion. El residuo se suspendio en eter dietflico y se agito durante 5 horas. El producto deseado se filtro, se seco y se uso sin purificacion adicional para el siguiente paso.
MS (M+1): 288
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) caractensticas: 2,8 ppm (s, 6H); 2,4 ppm (s, 3H)
Paso 2: 4-[7-(Dimetilamino)-2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]benzaldel'ndo
A una mezcla de 370 mg de 5-cloro-N,N,2-trimetil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina y 231 mg de acido 4- formilfenilboronico en 7 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 2,5 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 47 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II). La mezcla resultante se calento a 130 °C mediante irradiacion de microondas bajo una atmosfera de gas inerte durante 1 hora. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / metanol) para dar el producto deseado.
MS (M+1): 358
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 7,7 ppm (m, 2H); 7,4 ppm (m, 2H); 2,8 ppm (s, 6H)
Material de partida para el Ejemplo de Intermediario 41.11: 5-cloro-6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-il-metilamina
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Paso 1: 6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol
Se calientan 20 g (124,1 mmol) de 5-piridin-2-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina y 52,8 g (223,4 mmol) de fenilmalonato de dietilo en 48,8 ml (204,8 mmol) de tributilamina a 180 °C durante una noche. Despues de la adicion de 27 ml adicionales de fenilmalonato de dietilo la mezcla de la reaccion se calienta durante otra noche a 180 °C. La mezcla de la reaccion se diluye con agua y NaOH 2 N y se extrajo tres veces con eter metflico ferc-butflico. Los extractos organicos se descartan despues de la verificacion por TLC. La fase acuosa se acidifica con HCl de 2 M hasta alcanzar un pH de 1. El precipitado formado se recoge mediante filtracion, se lava con exceso de agua y se seca. Se obtienen 18,96 g (45 %) del producto deseado los cuales se usan en el siguiente paso sin purificacion adicional.
MS (ES+, M+1): 306
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,79 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05-8,13 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,23-7,39 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 1H).
Se disuelven 11,34 g (37,1 mmol) de 6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5,7-diol en 42,2 ml (452,4 mmol) de POCh y 7,5 ml (59,4 mmol) de N,N-dimetilanilina. La mezcla se calienta a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de la reaccion se vierte sobre exceso de hielo y agua helada (precaucion: fuerte desarrollo de calor). 5 Despues de agitar durante 1 hora el precipitado formado se retira por filtracion y se lava con agua. El material filtrado se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secan sobre Na2SO4 y el solvente se evapora. El precipitado y el residuo de la extraccion se manipulan separadamente. Despues de secar a 50 °C el precipitado da 1,06 g (8,3 %) y el residuo del extracto 6,84 g (53,8 %).
MS (ES+, M+1): 342
10 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8,79 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,40-7,65 (m, 6H).
Paso 3: 5-cloro-6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-metilamina
Se coloca 1 g (2,9 mmol) de 5,7-dicloro-6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina en 8,2 ml de DMF (disolucion incompleta). Despues de la adicion de 3,65 ml de una solucion 2 M (7,3 mmol) de metilamina en THF la mezcla de la reaccion se calienta en un horno de microondas a 100 °C durante 20 minutos. De la solucion marron 15 traslucida se evapora el DMF, el residuo se diluye con salmuera y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secan sobre Na2SO4 y el solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa (gel de sflice, eluyentes: diclorometano, metanol). Se obtienen 265 mg (26,9 %) del producto deseado. MS (ES+, M+1): 337
1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8,79 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,35-7,55 (m, 6H), 6,80 (ancho, 1H), 2,52 (d, 20 3H).
Material de partida para el Ejemplo de Intermediario 41.12: 5-cloro-6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-il-isopropilamina
imagen121
5-cloro-6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-isopropilamina
25 Se coloca 1 g (2,9 mmol) de 5,7-dicloro-6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina descrita en el ejemplo anterior en 10 ml de DMF (disolucion incompleta). Despues de la adicion de 0,62 ml (7,3 mmol) de isopropilamina la mezcla de la reaccion se calienta en un horno de microondas a 100 °C durante 20 minutos. De la solucion marron traslucida se evapora el DMF, el residuo se diluye con salmuera y agua y se extrae tres veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secan sobre Na2SO4 y el solvente se evapora. La reaccion se repite dos 30 veces con 1 g de material de partida resp. 200 mg. Los residuos en bruto despues del proceso se combinan y se purifican conjuntamente mediante cromatograffa (gel de sflice, eluyentes: diclorometano, metanol) para dar 856,1 mg (36,5 %) del producto deseado.
"h-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8,72 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,38-7,56 (m, 7H), 3,38 (ancho, 1H), 1,00 (d, 6H).
35 Los siguientes intermediarios se prepararon en forma analoga al Ejemplo de Intermediario 41.0 usando el intermediario y la amina apropiados en el paso 1.
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Intermediario Ejemplo
Estructura / Nombre Informacion analttica
41.2 a]pirimidin- 5- il)- benzaldehndo
yVy r^Y^0 -YY vY UPLC-MS: TR = 1,21 min; m/z = 372,56 1H RMN (300 MHz, d6-DMS0): 8 9,88 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,26 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 3,50 (m, 1H), 0,96 (d, 6H) ppm (singulete de metilo oscurecido por el solvente)
Y^nh YY
4-(7-isopropilamino-2-metil-6-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- benzaldehndo
41.3
YY^o UPLC-MS: TR = 1,13 min; m/z = 358,29
YVY ^N\^\ Y/ YY 1H RMN (300 MHz, d6-DMS0): 8 9,89 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 2,99 (m, 2H), 0,87 (t, 3H) ppm (singulete de metilo oscurecido por el solvente)
Y/NH YY
4-(7-etilamino-2-metil-6-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- benzaldehndo
41.4
yVy YY YY UPLC-MS: TR = 0,90 min; m/z = 374,29
_-NH HO YY
4-(7-etilamino-2-metil-6-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- benzaldehndo
41.5
UPLC-MS: TR = 1,27 min; m/z = 384,55
y^Y .NH CY YY YY YY 1H RMN (300 MHz, d6-DMS0): 8 9,88 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,20 - 7,27 (m, 5H), 3,59 - 3,73 (m, 1H), 1,95 - 2,06 (m, 2H), 1.66 - 1,74 (m, 2H), 1,38 - 1,48 (m, 1H), 1,03 - 1,17 (m, 1H) ppm (singulete de metilo oscurecido por el solvente)
4-(7-ciclobutilamino-2-metil-6-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- benzaldehndo
41.6
n^/nY rNY /YYo YyY YY UPLC-MS: TR = 1,12 min; m/z = 370,19
^,-NH YY
4-(2-ciclopropil-7-metilamino-6-fenil- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- benzaldehndo
Intermediario Ejemplo
Estructura / Nombre Informacion analttica
41.7
CXXX /NH 4-(5-metilamino-6-fenil-imidazo[1,2- a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo 1H-RMN (300 MHz, d6-DMS°): 9,89 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,58-7,71 (m, 3H), 7,13-7,38 (m, 7H), 2,39 (d, 3H).
41.8
-cxjxr /NH 4-(2-metN-5-metilamino-6-fenN- imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo MS (ES+): 343 1H-RMN (400 MHz, d6-DMS°): 9,89 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,21 (“s”, 5H), 2,31 (s y d, 6H).
41.9
-yNH 4-(2-metil-5-isopropilamino-6-fenil- imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo MS (ES+): 371 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 9,92 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,28 (s, 1H, bajo la senal del solvente), 7,09-7,21 (m, 2H), 4,27 (d, 1H), 3,90-4,06 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,07 (d, 6H).
41.10
ctyt \^/nh 4-(5-isopropilamino-6-fenil-imidazo[1,2- a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo 1H-RMN (400 MHz, d6-DMS°): 9,90 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,68 (d y d, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,19-7,29 (m, 5H), 6,35 (d, 1H), 3,00-3,12 (m, 1H), 0,92 (d, 6H).
41.11
\=n 'r"^ z-NH 4-(7-metilamino-6-fenil-2-piridin-2-il- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pinmidin-5-il)- benzaldehndo MS (CI, M+1): 407 1H-RMN (300 MHz, d6-DMS°): 9,90 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95-8,06 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,49-7,57 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 2,55 (d, 3H).
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Intermediario Ejemplo
Estructura / Nombre Informacion analttica
41.12
W rNYY Ynh y 4-(7-isopropilamino-6-fenil-2-piridin-2-il- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- benzaldehfdo MS (CI, M+1): 435 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,90 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,50-7,59 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,21-7,37 (m, 5H), 6,99 (d, 1H), 3,59-3,73 (m, 1H), 1,08 (d, 6H).
Ejemplo de Intermediario 42.0 y 42.1: 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo y acido 5-(4-formMfenM)-6-feml-pirazolo[1,5-a]pirimidm-2-carboxiMco
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Paso 1: 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Se disolvieron 9,0 g de acido 5-nitro-3-pirazolcarboxflico en metanol absoluto y se agregaron 7,6 ml de cloruro de tionilo por goteo a -10 °C. La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente y se sometio a reflujo durante 4 h. El solvente se evaporo y el producto en bruto se uso sin purificacion adicional por el siguiente paso.
MS (M+1): 171
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 7,5 ppm (s, 1H); 3,9 ppm (s, 3H)
Paso 2: 3-amino-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
A 14,0 g de 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo en 200 ml de metanol se agregaron 1,2 g de Pd/C (10 % p/p). La mezcla se agito bajo una atmosfera de H2 a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtro a traves de Celite. El material filtrado se concentro y el producto en bruto se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 141
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 5,7 ppm (s, 1H); 3,8 ppm (s, 3H)
Paso 3: 5,7-dihidroxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo
Una solucion de 5,0 g de 3-amino-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo, 8,3 ml de malonato de dietilfenilo y 50 ml de diisopropiletilamina en 50 ml de DMF se calento a 150 °C durante 40 h. El solvente se elimino, el residuo solido se disolvio en 2-propanol y la mezcla se agito durante 3 horas. El producto deseado se filtro, se seco y se uso sin purificacion adicional.
MS (M+1): 286
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 6,0 (s, 1H); 3,8 (s, 3H)
Paso 4: 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo
Se suspendieron 6,4 g de 5,7-dihidroxi-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo en 60 ml de POCl3. La mezcla se calento a 100 °C durante 30 min. El solvente se elimino, el residuo se trato con hielo y agua hasta la precipitacion del producto. El precipitado se recogio mediante filtracion, el cual se purifico mediante recristalizacion a partir de etanol.
MS (M+1) 322
Senales de 1H RMN caractensticas (300 MHz, d6-DMSO): 7,4 ppm (s, 1H); 3,9 ppm (s, 3H)
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Se disolvieron 2,00 g de 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo en 40 ml de diclorometano. Se agregaron 40 ml de salmuera, 20 ml de solucion de amomaco al 25 % p/p y 1,22 g de polvo de cinc y la mezcla se agito a 60 °C durante 3 h. La mezcla de la reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con diclorometano y agua. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano combinada se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El producto en bruto contema 5,7-dicloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2- carboxilato de metilo. El producto en bruto se disolvio nuevamente en 20 ml de diclorometano. Se agregaron 20 ml de salmuera, 10 ml de solucion de amomaco al 25 % p/p y 0,60 g de polvo de cinc y la mezcla se agito a 60 °C durante 45 min. La mezcla de la reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con diclorometano y agua. La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano combinada se seco sobre Na2SO4, el solvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / acetato de etilo) para dar el compuesto deseado.
MS (M+1): 287
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 9,4 ppm (s, 1H); 7,2 ppm (s, 1H); 3,9 ppm (s, 3H)
Paso 6: 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo y acido 5-(4-formilfenil)-6- fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxflico
A una mezcla de 1,0 g de 5-cloro-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo y 670 mg de acido 4- formilfenilboronico en 14 ml de 1,2-dimetoxietano se agregaron 6,7 ml de una solucion de carbonato de sodio al 10 % p/p y 130 mg de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]-paladio (II). La mezcla resultante se calento a 110 °C mediante irradiacion de microondas bajo una atmosfera de gas inerte durante 1 hora. La preparacion se llevo a cabo diluyendo la mezcla de la reaccion con agua y diclorometano, separando las fases y extrayendo de la fase acuosa con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano / acetato de etilo) para dar el producto deseado (5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo). La fase acuosa contema el acido libre del producto deseado (acido 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxflico), la cual se aislo mediante acidificacion de la capa acuosa y extraccion con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo. El residuo se suspendio en acetato de etilo y eter de petroleo (1:1) durante 2 horas. El producto se recogio mediante filtracion y se uso sin purificacion adicional. 5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo:
MS (M+1): 358
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,4 ppm (s, 1H); 7,9 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H); 3,9 ppm (s, 3H)
5-(4-formilfenil)-6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-acido carboxflico:
MS (M+1): 344
Senales de 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) caractensticas: 10,0 ppm (s, 1H); 9,3 ppm (s, 1H); 7,9 ppm (m, 2H); 7,6 ppm (m, 2H)
Ejemplo de Intermediario 42.2: ester metilico del acido 6-(2,6-difluoro-feml)-5-(4-formil-feml)-pirazolo[1,5- a]pirimidm-3-carboxilico
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Paso 1: ester metilico del acido 5-cloro-6-(2,6-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxflico
Se disuelven 5 g (13,96 mmol) de ester metilico del acido 5,7-dicloro-6-(2,6-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- carboxflico en una mezcla de 355 ml de etanol, 253 ml de agua y 136 ml de THF. Despues de la adicion de 5,8 g (89 mmol) de cinc en porciones, la mezcla se agita energicamente a temperatura ambiente durante tres horas. La agitacion se continua durante una noche. La mezcla de la reaccion se filtra mediante un filtro de microfibra de vidrio y se lava con exceso de etanol. El solvente se retira y el residuo se disuelve nuevamente en acetato de etilo. Despues de lavar dos veces con salmuera y secar sobre Na2SO4, el solvente se evapora y el residuo se usa en el siguiente paso como el producto en bruto contaminado (2,3 g = 51 %).
Paso 2: eter metilico del acido 6-(2,6-difluorofenil)-5-(4-formilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxflico
Se colocan 2,3 g (7,1 mmol) de ester metilico del acido 5-cloro-6-(2,6-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- carboxflico en 24 ml de dimetoxietano. Se agregan 13,9 ml de solucion de Na2CO3 (10 %) y 1,18 g (7,8 mmol) de
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acido 4-formilboronico. Despues de la adicion de 0,26 g (0,32 mmol) de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocendidoropaladio(II) la mezcla de la reaccion se purga 3x con argon y se calienta a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de la reaccion se enfna, se trata con agua y se extrae 3 veces con diclorometano. La fase organica se lava con salmuera y se seca (Na2SO4). El solvente se elimina y el producto en bruto se purifica mediante cromatograffa (gel de sflice, diclorometano/ metanol). Se obtienen 2,57 g (64,4 %) del compuesto ligeramente contaminado.
MS (CI, M+1): 394
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,43-7,60 (m, 3H), 7,097,21 (m, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo de Intermediario 42.3: ester metilico del acido 6-(2,4-difluorofenM)-5-(4-formN-fenM)-pirazolo[1,5- a]pirimidm-3-carboxiMco
imagen126
O
Paso 1: ester metilico del acido 5-cloro-6-(2,4-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxflico
Se disuelven 500 mg (1,4 mmol) de ester metilico del acido 5,7-dicloro-6-(2,4-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- carbox^lico en una mezcla de 0,68 ml de metanol y 3,9 ml de THF. Despues de la adicion de 0,16 ml de acido acetico y 264 mg (2 mmol) de par cinc/cobre, la mezcla se agita energicamente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reaccion se filtra mediante un filtro de microfibra de vidrio y se lava con exceso de metanol. El solvente se elimina y el residuo se purifica mediante cromatogratia (gel de sflice, acetato de etilo/ hexano). Se obtienen 134 mg (29,7 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 290
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,58-7,70 (m, 1H), 7,41-7,55 (m, 1H), 7,21-7,34 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).
Paso 2: ester metilico del acido 6-(2,4-difluorofenil)-5-(4-formilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxflico
Se colocan 130 mg (0,4 mmol) de ester metilico del acido 5-cloro-6-(2,4-difluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- carboxflico en 1,4 ml de dimetoxietano (disolucion incompleta). Se anaden 0,8 ml de solucion de Na2CO3 (10 %) y 66 mg (0,44 mmol) de acido 4-formil-fenilboronico. Despues de la adicion de 15 mg (0,02 mmol) de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(II) la mezcla de la reaccion se purga 3x con argon y se calienta a 90 °C durante 18 horas (disolucion completa). La mezcla de la reaccion se enfna, se trata con agua y se diluye con diclorometano. La fase acuosa se extrae otra vez con diclorometano y las fases organicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (Na2SO4). El solvente se elimina y el producto en bruto se purifica mediante cromatogratia (gel de sflice, diclorometano/ metanol). Se obtienen 69,4 mg (41,7 %) del aldeltido deseado.
MS (CI, M+1): 394
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 10,03 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,78-7,87 (m, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,21-7,30 (m, 1H), 6,90-7,02 (m, 1H), 6,78-6,89 (m, 1H), 4,00 (s, 3H).
Ejemplo de Intermediario 43.0: 7-[4-(1-bromoetil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina (mezcla racemica)
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Paso 1: 1 -[4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)fenil]etanol (mezcla racemica)
Se disolvieron 100 mg de 4-(6-feniNmidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'tido (preparado como se describe por ejemplo 1) en 2 ml de THF y se agrego 1 ml de una solucion 2 M de MeZnCl. La mezcla se calento (100 °C, microondas) durante 2 h, se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con una mezcla de diclorometano y agua. Las capas organicas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporo. El producto en bruto se purifico mediante cromatogratia sobre gel de sflice (diclorometano / acetato de etilo)
MS (M+1): 316
Senales de 1H RMN (d6-DMSO, 300 MHz) caracteristicas: 9,0 ppm (s, 1H); 7,9 ppm (d, 1H); 7,8 ppm (d, 1H); 4,7 ppm (m, 1H), 1,2 ppm (d, 3H)
Paso 2: 7-[4-(1-bromoetil)fenil]-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina (mezcla racemica)
Se disolvieron 100 mg del producto de Paso 1 en diclorometano, se enfrio a 0 °C y se agregaron 86 mg de PBr3. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h. Se agrego hielo, la mezcla se extrajo con diclorometano y agua, la capa organica se seco sobre Na2SO4 y el solvente se evaporo.
El producto en bruto se puede usar sin purificacion adicional.
MS (M+1): 378 / 380
Ejemplo de Intermediario 44.0: sal clorhidrato de 2-(5-azetidin-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
imagen128
Procedimiento A
Paso 1: piridin-2-carbohidrazonamida
Una solucion de 20 g de piridin-2-carbonitrilo (192 mmol) e hidrato de hidrazina (3 Eq.) en etanol (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La masa de la reaccion luego se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, y la porcion organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacfe para dar el compuesto deseado.
MS (M+1): 137,07
1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 8,53 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 5,42 (bs, 2H), 4,60 (bs, 2H).
Paso 2: ester ferc-butilico del acido 3-[1-ammo-1-piridm-2-il-met-(Z)-iliden-hidrazmocarboml]-azetidm-1- carboxilico
A una solucion de acido 1-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxflico en diclorometano (0,56 ml por mmol de acido 1- (ferc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxflico) se agrego carbonildiimidazol (1 Eq.) en porciones pequenas durante un periodo de 30 min. Luego se agrego piridin-2-carbohidrazonamida a la mezcla de la reaccion y se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentro al vacfe y la masa de la reaccion luego se agito en agua durante 30 min. El solido precipitado se filtro y se seco para dar el compuesto deseado.
MS (M+1): 319,93
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 10,90 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,24-4,17 (m, 4H), 4,09-4,03 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Paso 3: ester ferc-butilico del acido 3-(5-piridm-2-iMH-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidm-1-carboxnico
El ester ferc-butilico del acido 3-[1-amino-1-piridin-2-il-met-(Z)-iliden-hidrazinocarbonil]-azetidin-1-carboxflico obtenido en el paso 2 se fundio a 220 °C bajo una atmosfera de nitrogeno durante 1 h. La reaccion luego se enfrio hasta que se pudo agregar de manera segura etanol al fundido aun caliente. Se agrego suficiente etanol para disolver el solido. El etanol se evaporo para obtener el compuesto en bruto deseado, el cual se uso sin purificacion adicional en el siguiente paso.
MS (M+1): 302,35
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 12,97 (bs, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,3-4,27 (m, 4H), 4,03-4,0 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Se suspendio ester ferc-butilico del acido 3-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-carbox^lico (3,13 g, 10,39 mmol) en una solucion de HCl en dioxano (4 M, 80 ml) y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reaccion se diluyo con eter dietilico, se filtro y el residuo se suspendio en acetonitrilo y se agito durante 5 45 min a temperatura ambiente. El solido (hidroscopico) se aislo mediante filtracion, se disolvio parcialmente en
metanol caliente y la adicion de eter dietilico resulto en la precipitacion de un solido amarillo pegajoso que no se pudo filtrar. La mezcla se concentro al vacfe y se seco en un horno de vacfe (40 °C) para obtener el compuesto deseado como un solido amarillo claro.
MS (M+1): 202,13
10 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 9,61 (bs, 1H), 9,25 (bs, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,16 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 4,10-4,27 (m,
5H).
Procedimiento B
Paso 1: ester ferc-butilico del acido 3-hidrazmocarboml-azetidm-1-carboxnico
Se suspendio acido 1-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxflico (5 g, 24,8 mmol) en diclorometano (15 ml) y se 15 agrego 1,1'-carbonildiimidazol (4,56 g, 28,1 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agrego por goteo a una solucion de hidrato de hidrazina (1,94 ml, 39,9 mmol) en diclorometano (5 ml). Despues de completarse la adicion, la mezcla se agito durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se lavo con solucion acuosa saturada de Na2CO3 (2x), salmuera, se seco (Na2SO4) y se concentro bajo vacfe para dar un solido blanco cristalino, el cual se trituro con eter dietilico durante 20 una noche, se filtro y se seco con aire durante 5 h para dar un solido blanco.
Paso 2: ester ferc-butilico del acido 3-(5-piridm-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidm-1-carboxnico
Se disolvio ester ferc-butilico del acido 3-hidrazinocarbonil-azetidin-1-carboxflico (2,74 g, 12,73 mmol) y 2-ciano- piridina (1,45 g, 13,95 mmol) en 2-etoxietanol (30 ml) y se agrego una solucion al 30 %p de NaOMe en MeOH (1,19 ml, 6,38 mmol). La mezcla resultante se calento a 130 °C y se agito durante una noche. Al enfriar la mezcla se 25 neutralizo mediante la adicion de acido acetico y se dividio entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se seco (Na2SO4) y se concentro al vacfe para dar un solido amarillo. La purificacion adicional se logro mediante trituracion con eter dietilico seguido por recristalizacion a partir de MeOH.
Paso 3: sal clorhidrato de 2-(5-azetidin-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
Se preparo como se ha descrito anteriormente para el Procedimiento A Paso 4.
30 Ejemplo de Intermediario 44.1: diclorhidrato de 2-[5-(azetidin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-6-metilpiridina
imagen129
Este intermediario se preparo en forma analoga al Ejemplo 44.0, procedimiento A.
Paso 1: 6-metilpiridin-2-carbohidrazonamida
Se disuelven 11,97 g (101,4 mmol) de 6-metilpiridin-2-carbonitrilo en 25 ml de etanol. Despues de la adicion de 36,3 35 ml (304,05 mmol) de hidrato de hidrazina (w = 30 %) la mezcla de la reaccion se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. El producto precipitado (K1 = 1,45 g) se retiro por filtracion y el material filtrado se evapora a 1/3 de su volumen. Despues de diluir con agua la mezcla de la reaccion se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavan con salmuera y se secan (Na2SO4). El solvente se elimino para dar un K2 (11,11 g) del producto deseado. El rendimiento general es 78,9 %.
40 MS (ES+, M+1): 151
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 7,65 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,65 (ancho, 2H), 5,19 (ancho, 2H), 2,51 (s, 3H, bajo la senal del solvente).
5
10
15
20
25
30
35
Paso 2: 3-({2-[amino(6-metilpiridin-2-il)metilen]hidrazino}carbonil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solucion de 8,21 g (54,7 mmol) de acido 1-(ferc-butoxicarbornl)azetidin-3-carboxflico en 80 ml de diclorometano se agregan 8,86 g (54,7 mmol) de carbonildiimidazol a lo largo de 30 min. Despues de agitar durante cinco minutos se agregan 11 g (54,7 mmol) de 6-metilpiridin-2-carbohidrazonamida y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evapora y el residuo se trata con agua. El precipitado formado se retira por filtracion y se seca para dar 16,47 g (81,3 %) del compuesto deseado como una mezcla de tautomeros.
MS (CI, M+1): 334
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 10,09, 9,87 (s, 1H combinado), 7,64-7,89 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 1H), 6,59 (ancho, 2H), 3,80-4,10 (m, 4H), 3,25-3,45 (m, 1H, bajo la senal de agua del solvente, 2,52 (s, 3H), 1,35 (“s”, 9H).
Paso 3: 3-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se calientan 16,4 g (49,3 mmol) de 3-({2-[amino(6-metilpiridin-2-il)metilen]hidrazino}carbonil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo bajo una atmosfera de nitrogeno hasta el punto de fusion (220 °C) y se mantiene ailf durante 90 minutos. Se agrega etanol cuidadosamente a la mezcla de la reaccion durante la fase de enfriamiento (a aproximadamente 135 °C). La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente y el etanol se evapora. Debido a una reaccion incompleta el residuo se calienta otra vez a 220 °C durante una hora y la preparacion se repite para dar 12,91 g (74,58 %) del producto en bruto deseado (el subproducto es el compuesto ciclizado que perdio el grupo Boc).
'h-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 14,30 (ancho, 1H), 7,75-7,89 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 3,82-4,49 (m, 4H), 3,32-3,48 (m, 1H, en parte bajo la senal de agua del solvente), 2,52 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
Paso 4: diclorhidrato de 2-[5-(azetidin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-6-metilpiridina
Se disuelven 11,6 g (36,8 mmol) de 3-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo en 150 ml de dioxano. Se agregan 27,6 ml de HCl en dioxano (4 M) por goteo y la mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reaccion se evapora hasta secar para dar 13,1 g (76,6 %) de la sal deseada la cual es 60 % pura y se usa sin purificacion adicional.
Ejemplo de Intermediario 45.0: sal clorhidrato de 2-(5-pirrolidin-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
imagen130
Se preparo de acuerdo a los procedimientos para sal clorhidrato de 2-(5-azetidin-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina. MS (M+1): 216
Ejemplo de Intermediario 46.0: sal clorhidrato de 5-fluoro-2-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol
imagen131
A una mezcla de acido piperidin-4-carboxflico (18,33 g, 0,14 mol) y 4-fluoro-bencen-1,2-diamina (18,01 g, 0,14 mol) se agrego acido polifosforico (138,39 g) y la mezcla se calento a 180 °C (temperatura interna) durante 2 h 45 minutos. La mezcla de la reaccion se enfrio, se recalento a 80 °C y la reaccion se detuvo mediante la adicion cuidadosa de agua (300 ml). La mezcla se basifico (pH 8) mediante la adicion de NaOH acuoso concentrado. La fase acuosa se extrajo en forma secuencial con 3:7 isopropanol:CH2Cl2 (2 x 200 ml) y CH2Cl2 (150 ml) y la fase
organica combinada se seco (Na2SO4) y se concentro. La fase acuosa se extrajo nuevamente con n-butanol (2 x 200 ml), la capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro. El producto en bruto se agito en eter dietflico, se filtro y se seco para dar 5-fluoro-2-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol en bruto. La purificacion adicional se logro preparando la sal clorhidrato.
5 De este modo, se disolvieron 10 g del 5-fluoro-2-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol en bruto en MeOH (85 ml) y se agrego una solucion de HCl en dioxano (20 ml) por goteo, y el compuesto del tftulo se obtuvo mediante filtracion.
MS (M+1): 220,1
1H RMN (d6-DMSO + D2O): 8 7,78 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,08 (m, 2H)
10 Los siguientes intermediarios se prepararon analogamente a diclorhidrato de 5-fluoro-2-piperidin-4-il-1H- benzoimidazol reemplazando 4-fluoro-bencen-1,2-diamina con la diamina apropiada.
Intermediario
Ejemplo
46.1
Estructura / Nombre
imagen132
F
Informacion analttica
1H RMN (d6-DMSO + D2O): 8 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,32 (m,. 2H), 2,1 (m, 2H)
sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-5- trifluorometil-1H-benzoimidazol
46.2
imagen133
MS (M+1): 203,1
1H RMN (d6-DMSO + D2O): 8 9,28 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,04 (m, 2H)
sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-3H- imidazo[4,5-c]piridina
46.3
imagen134
MS (M+1): 203,1
1H RMN (d6-DMSO + D2O): 8 8,58 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 3,36-3,5 (m, 3H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,04 (m, 2H)
sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-3H- imidazo[4,5-b]piridina
5
10
15
20
25
imagen135
A una solucion de ester mono-ferc-bufflico del acido piperidin-1,4-dicarboxnico (14,1 g, 0,061 mol) en DMF (282 ml) se agrego HBTU (27,76 g, 0,073 mol), DMAP (10,2 g, 0,084 mol) y diisopropiletilamina (24,2 ml). La mezcla de la reaccion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de agregar 3,4-diaminobenzonitrilo (8 g, 0,059 mol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente antes de detener la reaccion vertiendose en agua (2 l). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 y la fase organica se lavo en forma sucesiva con Solucion acuosa 1M de HCl y solucion acuosa al 10 % de Na2CO3, se seco (Na2SO4) y se concentro al vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de sflice dio el compuesto del fftulo.
Paso 2: ester ferc-butilico del acido 4-(5-ciano-1H-benzoimidazol-2-M)-piperidin-1-carboxnico
Una solucion de ester ferc-bufflico del acido 4-(2-amino-4-ciano-fenilcarbamoil)-piperidin-1-carboxflico (6 g) en EtOH (61 ml) y solucion acuosa 2 M de NaOH (61 ml) se calento a 75 °C (temperatura del bano) durante una noche. El calentamiento se detuvo, la reaccion se enfrio (bano de agua helada) y se detuvo vertiendose en solucion acuosa saturada de acido citrico (250 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (5 x) y el extracto organico combinado se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. La purificacion mediante cromatograffa sobre gel de silice dio el compuesto del fftulo.
Paso 3: sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo
A una solucion de ester ferc-bufflico del acido 4-(5-ciano-1H-benzoimidazol-2-il)-piperidin-1-carboxflico (3,2 g, 10 mmol) en dioxano (13 ml) se agrego una solucion de HCl en dioxano (25 %, 14,3 ml). El precipitado resultante se filtro para dar el compuesto del fftulo.
MS (M+1): 227,1
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO + D2O): 8 8,22 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 3,42-3,5 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,09 (m, 2H)
Ejemplo de Intermediario 48.0: sal clorhidrato de 9-piperidin-4-il-9H-purin-6-ilamina
imagen136
Se preparo de acuerdo con los procedimientos que se dan en el documento WO2006065601. MS (M+1): 219,2
imagen137
A una solucion agitada de ester ferc-butilico del acido 4-quinoxalin-2-il-piperidin-1-carbox^lico (200 mg, 0,64 mmol, obtenido por v^a comercial) en 0,5 ml de dioxano/MeOH (2:3), a temperatura ambiente se agrego una solucion de 5 HCl en dioxano (1,6 ml, 10 Eq.). La mezcla se agito durante 2 h antes de filtrar el solido, se lavo con CAN y se seco para dar el compuesto del t^tulo.
MS (M+1): 214,2
1H RMN (300 MHz, d6-DMSO + D2O): 8 9,45 (ancho s, 1H), 9,15 (ancho s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 4H)
10 Ejemplo de Intermediario 50.0: sal clorhidrato de 2-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-6-trifluorometil- piridina
imagen138
Paso 1: ester ferc-butflico del acido 4-[5-(6-trifluorometil-piridm-2-M)-1H-[1,2,4]triazol-3-M]-piperidm-1- carboxilico
15 Se disolvio ester ferc-butilico del acido 4-hidrazinocarbonil-piperidin-1-carbox^lico (2,36 g, 9,68 mmol, obtenido por via comercial) y 6-trifluorometil-piridin-2-carbonitrilo (2 g, 11,6 mmol, obtenido por via comercial) en 2-etoxietanol (24 ml) y se agrego una solucion al 25 %p de NaOMe en MeOH (1,11 ml, 4,84 mmol). La mezcla resultante se calento a 130 °C y se agito durante una noche. Al enfriar la mezcla se neutralizo mediante la adicion de acido acetico y se dividio entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se lavo con salmuera, se seco 20 (Na2SO4) y se concentro al vacfo para dar el compuesto del titulo en bruto como un solido amarillo el cual se uso sin
purificacion adicional en el siguiente paso.
Paso 3: sal clorhidrato de 2-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-6-trifluorometil-piridina
Una mezcla de ester ferc-butilico del acido 4-[5-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1- carboxflico (3,26 g) y HCl 4 M en dioxano (47 ml) se agito a temperatura ambiente hasta completarse la reaccion. La 25 reaccion se diluyo con Et2O y se agito durante 30 minutos. El solido se filtro, se coloco en ACN y se agito durante 15 minutos. El solido se filtro, se disolvio en MeOH caliente, se enfrio a 0 °C y se trituro con Et2O. El solido resultante se filtro y se seco para dar el compuesto del tttulo.
MS (M+1): 298
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO, senales caracteristicas): 8 9,16 (ancho s, 1H), 8,93 (ancho s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,19 30 (t, 1H), 7,93 (dd, 1H).
5
10
15
20
25
imagen139
Este intermediario se preparo de acuerdo con sal clorhidrato de 2-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-6- trifluorometil-piridina (Ejemplo de Intermediario 50.0).
1H RMN (300 MHz, 400 MHz): 8 9,22 (m, 1H), 9,0 (m, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 2H), 1,91-2,01 (m, 2H)
Ejemplo de Intermediario 51.0: 2-metoxi-5-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina
imagen140
Una mezcla de ester ferc-butilico del acido 4-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1 -carboxilico (1,23 g, preparado en forma analoga al Ejemplo de Intermediario 44) en THF (15 ml) se trato con HCl 4 M en dioxano (1,19 ml) y la reacciOn se agito a 50 °C durante 1 hora. Al enfriar, la reacciOn se agito durante una noche a temperatura ambiente. Los volatiles se eliminaron al vado y el residuo se disolviO en agua, se basificO con soluciOn acuosa 2 M de NaOH y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 / MeOH, la fase organica se lavO con salmuera y se concentrO al vado para dar el compuesto del titulo en bruto el cual se usO sin purificaciOn adicional.
MS (M+1): 260,25
Los compuestos de fOrmula general (I) se pueden preparar tipicamente de acuerdo a los siguientes Procedimientos Generales, o su preparaciOn se ilustra mediante los ejemplos espedficos a continuaciOn. La preparaciOn de ejemplos adicionales no mencionados aqrn se puede lograr por analogfa a, modificaciOn de, o adaptaciOn a partir de, estos procedimientos o procedimientos conocidos.
Procedimiento General 1: Aminacion reductora (uso de sal de amina)
A una soluciOn de 0,75 mmol del intermediario aldehfdo en THF (6 ml) se agrega trietilamina (2 Eq.). La mezcla de la reacciOn se agita durante 5 minutos antes de agregar la sal de amina (1,5 Eq.) y acido acetico (2,5 Eq.). La mezcla de la reacciOn se agita durante 10 minutos antes de agregar NaBH(OAc)3 (6 Eq.) por porciones a lo largo de 40 minutos. La mezcla de la reacciOn se agita durante una noche a temperatura ambiente, antes de detener con metanol y concentrar al vado. El residuo se coloca en cloroformo y se lava con agua, se seca y se concentra al vado. La purificaciOn de acuerdo con tecnicas convencionales da el compuesto deseado.
En el caso en que se utilice la base libre de la amina, los procedimientos generales precedentes se pueden modificar omitiendo la trietilamina.
Procedimiento General 2: Aminacion mediante un intermediario metansulfonato (uso de la sal de amina)
A la solucion agitada del intermediario alcohol bendlico (0,52 mmol) en 15 ml de diclorometano se agrega cloruro de 5 metansulfonilo (1,1 eq) a 0 °C seguido por trietilamina (1,5 eq). La mezcla de la reaccion se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 h. La reaccion se detiene con agua y se extrae con DCM. La capa organica se seca y se concentra. Se coloca entonces en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. El bruto se disuelve en 5 ml de DMF. A esta solucion se agrega la sal clorhidrato de amina (1 eq) y trietilamina (4 eq). La mezcla de la reaccion se calienta a 80 °C durante 3 h. La mezcla de la reaccion se detiene con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa 10 organica se seca y se concentro. La purificacion mediante tecnicas convencionales obtiene el compuesto deseado.
En el caso en que se utilice la base libre de la amina, el procedimiento general precedente se puede modificar reduciendo el numero de equivalentes de trietilamina de 4 a 2.
Ejemplo 1.0: 6-fenil-7-(4-{[3-(5-piridin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-il]metil}fenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
15 Se disolvieron 274 mg (1 mmol) de sal clorhidrato de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina en 5 ml de metanol. Despues de la adicion de 0,28 ml (2 mmol) de trietilamina, 250 mg (0,84 mmol) de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7- il)benzaldelffdo disuelto en 5 ml de DMF, 0,13 ml (2,20 mmol) de acido acetico y 356 mg (1,68 mmol) de NaBH(OAc)3, la mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente. Se agregaron dos porciones adicionales de 2 equivalentes NaBH(OAc)3 cada una despues de 1,5 y 3 horas. Despues de 4 horas el solvente se elimino 20 mediante evaporacion. La evaporacion se repitio despues de la adicion de tolueno. El residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/metanol) para dar 291 mg del producto deseado.
MS (M+1): 485 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,02 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (s, ancho, 1H), 7,29-7,40 (m, 5 H), 7,19-7,29 (m, 4 H), 3,70-3,83 (m, 1H), 3,56-3,70 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 2H).
25 Ejemplo 2.0: 2-metil-6-fenil-5-(4-{[3-(5-piridin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-il]metil}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidina
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Se disolvieron 77 mg (0,38 mmol) de sal clorhidrato de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina en 6 ml de metanol y 0,1 ml de trietilamina. Despues de la adicion de 100 mg (0,31 mmol) de 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5- 30 a]pirimidin-5-il)benzaldelffdo disuelto en 6 ml de DMF, 0,06 ml de acido acetico y 131 mg (0,76 mmol) de
NaBH(OAc)3 la mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente. Se agregaron tres porciones adicionales de 2 equivalentes NaBH(OAc)3 cada una despues de 2, 4 y 6 horas. El solvente se elimino mediante evaporacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/metanol) para dar 42 mg del producto deseado.
35 MS (M+1): 500
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,33 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,09 (d 7,41 (m, 5H), 7,22-7,30 (m, 4H), 3,60-3,89 (m, 4H), 3,32-3,49 (m
, 1H), 7,98 (s, ancho, 1H), 7,49 (s, ancho, 1H), 7,30, 3H), 2,58 (s, 3H).
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Este compuesto se preparo en forma analoga al Ejemplo 2.0 usando 4-(2-ciclobutil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5- 5 a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo en lugar del 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo. A partir de
100 mg de 4-(2-ciclobutil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo se obtienen 39 mg del producto deseado despues de la cromatograffa.
MS (M+1): 540
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,33 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, ancho, 1H), 7,49 (s, ancho, 1H), 10 7,31-7,41 (m, 5H), 7,22-7,31 (m, 4H), 3,60-3,89 (m, 6H), 3,42 (m, 2H), 2,38-2,48 (4H), 2,05-2,19 (m, 1H), 1,95-2,05
(1H).
Ejemplo 4.0: 3-fluoro-6-fenil-7-(4-{[3-(5-piridin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-il]metil}fenil)imidazo[1,2-
a]pirimidina
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15 Este compuesto se preparo analogamente haciendo reaccionar 90 mg (0,28 mmol) de 4-(3-fluoro-6-fenil-imidazo[1,2- a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo con 93 mg (0,34 mmol) de sal clorhidrato de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina de acuerdo al procedimiento en el ejemplo 1. Despues de cuatro horas y media la mezcla de la reaccion se proceso y se purifico de la manera habitual como se describe en el ejemplo 1. Se obtuvieron 81 mg del producto deseado.
MS (M+1): 503
20 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,80 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (1H, ancho), 7,59 (s, ancho, 1H), 7,48
(s, ancho, 1H), 7,30-7,40 (m, 3 H), 7,20-7,30 (m, 6 H), 3,70-3,83 (m, 1H), 3,58-3,70 (m, 4H), 3,30-3,42 (m, 2H).
Ejemplo 5.0: 3-Cloro-6-fenil-7-(4-{[3-(5-piridin-2-il-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-il]metil}fenil)imidazo[1,2-
a]pirimidina
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25 Se hicieron reaccionar 200 mg (0,6 mmol) de 4-(3-cloro-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo con 197 mg (0,72 mmol) de sal clorhidrato de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina de acuerdo al procedimiento en el ejemplo 1. Despues de cuatro horas y media la mezcla de la reaccion se proceso y se purifico de la manera habitual como se describe en el ejemplo 1. Se obtuvieron 162 mg del producto deseado.
MS (M+1): 519
30 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,72 (s, 1H), 8,68 (s, ancho, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,90-8,00 (2H), 7,50 (s, ancho, 1H),
7,20-7,40 (m, 9 H), 3,60-3,89 (m, 4H), 3,30-3,54 (m, 3H).
5
10
15
20
25
Ejemplo 6.0: 2-{1-[4-(6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-c]piridina
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Se disolvieron 121 mg (0,6 mmol) de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina en 3 ml de metanol. Se agregaron 0,2 ml (1,2 mmol) de trietilamina en 3 ml de DMF, 150 mg (0,5 mmol) de 4-(6-fenilimidazo[1,2- a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo, 0,08 ml (1,3 mmol) de acido acetico y 200 mg (1 mmol) de NaBH(OAc)3. La mezcla de la reaccion se agito a temperatura ambiente y despues de 1 y 2 horas se agregaron dos porciones adicionales de 2 equivalentes de NaBH(OAc)3 cada una. El solvente se elimino mediante evaporacion y el residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/metanol) para dar 126 mg del producto deseado.
MS (M+1): 486
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,05 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (d, ancho, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,19-7,29 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 2,78-2,98 (m, ancho, 3H), 1,95-2,18 (m, 4H), 1,73-1,95 (m, 2H).
Ejemplo 7.0: 2-{1-[4-(6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
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Haciendo reaccionar 150 mg (0,5 mmol) de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo con 122 mg (0,6 mmol) de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina como se describe en el ejemplo 6.0 se obtuvo el compuesto deseado (166 mg) despues de la purificacion sobre gel de sflice.
MS (M+1): 486
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,03 (s, 1H), 8,25 (s, ancho, 1H), 7,82-7,95 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 9H), 7,15 (m, 1H), 3,53 (s, ancho, 2H), 2,80-2,98 (m, ancho, 3H), 1,70-2,28 (m, 6H).
Ejemplo 8.0: 7-{4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidina
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F
Se hicieron reaccionar 150 mg (0,5 mmol) de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo con 132 mg (0,6 mmol) de sal clorhidrato de 6-fluoro-2-piperidin-4-il-1H-benzimidazol analogamente a como se describe en el Ejemplo 6.0. El compuesto deseado (165 mg) se obtuvo despues de la purificacion sobre gel de sflice.
MS (M+1): 503
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,02 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,15-7,53 (m, 12H), 6,90-7,00 (m, 1H), 3,50 (s, ancho, 2H), 2,70-3,00 (m, ancho, 3H), 1,75-2,20 (m, 6H).
5
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Se hicieron reaccionar 150 mg (0,5 mmol) de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo descrito en el ejemplo 1 y 136 mg (0,6 mmol) de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-3H-benzimidazol-5-carbonitrilo y se purifico como se describe en el Ejemplo 6.0. Se obtuvieron 199 mg del compuesto deseado.
MS (M+1): 510
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,02 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,45-7,68 (m, 2H), 7,19-7,40 (m, 10H), 3,50 (s, ancho, 2H), 2,75-3,00 (m, ancho, 3H), 1,77-2,20 (m, 6H).
Ejemplo 10.0: 2-{1-[4-(6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-quinoxalina
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Se hicieron reaccionar 160 mg (0,53 mmol) de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo y 182 mg (0,64 mmol) de 2-piperidin-4-il-quinoxalina durante dos dfas a temperatura ambiente y se purifico como se describe en el ejemplo 6.0. Se obtuvieron 87,3 mg del compuesto deseado.
MS (M+1): 497
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,03 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 7,99-8,10 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,75-7,80 (m, 3H), 7,307,39 (m, 5H), 7,21-7,39 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,90-3,02 (m, ancho, 3H), 2,05-2,20 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 4H).
Ejemplo 11.0: 1-{1-[4-(6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamina
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Se hicieron reaccionar 300 mg (1 mmol) de 4-(6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo y 306 mg (1,20 mmol) de 1-piperidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina durante cuatro dfas (se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de cuatro, seis, ocho, 24 y 28 horas (dos equivalentes cada una)) a temperatura ambiente y se purifico como se ha descrito anteriormente. Se obtuvieron 210 mg del compuesto deseado.
MS (M+1): 502
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (s, ancho, 2H), 7,20-7,40 (m, 9H), 4,59 (m, ancho, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,83-2,99 (m, ancho, 2H), 2,06-2,20 (m, 4H), 1,78-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 12.0: 2-{1-[4-(6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-benzimidazol-5-
carbonitrilo
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35
Se disolvieron 265 mg (1 mmol) de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-3H-benzimidazol-5-carbonitrilo en 5 ml de metanol. Se agregaron 204 mg (2 mmol) de trietilamina, 250 mg (0,84 mmol) de 4-(6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzaldel"ndo, 5 ml de DMF, 12,5 ml de diclorometano y 131 mg (2,2 mmol) de acido acetico y despues de 30 minutos de agitacion se agregaron 355 mg (1,68 mmol) de NaBH(OAc)3. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de una, dos, tres y cuatro horas (dos equivalentes cada vez) y la mezcla de la reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. El proceso y la purificacion habituales como se describe en experimentos precedentes da 138 mg del material deseado.
MS (M+1): 510
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,12 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,48-7,62 (m, 2H), 7,15-7,39 (m, 10H), 6,79 (d,1H), 3,50 (s, 2H), 2,78-2,95 (m, 3H), 1,92-2,18 (m, 4H), 1,73-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 13.0: 5-{4-[4-(6-fluoro-1H-benzoimidazol-2-M)-piperidm-1-NmetM]-fenM}-2-metM-6-feml-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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Se trataron 200 mg (0,64 mmol) de 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo y 184 mg (0,76 mmol) de sal clorhidrato de 6-fluoro-2-piperidin-4-il-1H-benzimidazol como se describe en el Ejemplo 2.0. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de 24 y 26 horas (dos equivalentes cada vez). Despues de agitar a temperatura ambiente durante cinco dfas y del proceso y purificacion habituales se obtuvieron 142 mg del compuesto deseado. MS (M+1): 518
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,32 (s, 1H), 7,20-7,45 (m, 11H), 6,95 (m,1H), 3,52 (s, 2H), 2,77-2,95 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 1,92-2,03 (m, 2H), 1,78-2,02 (m, 2H).
Ejemplo 14.0: 5-{4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidina
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Se trataron 200 mg (0,64 mmol) de 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo y 181 mg (0,76 mmol) de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina como se describe en el Ejemplo 2.0. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de una, dos, tres, cuatro y media, cinco y media, y siete y media horas (dos equivalentes cada vez). Los solventes se evaporaron y el proceso y la purificacion habituales dieron 108 mg del compuesto deseado.
MS (M+1): 501
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,33 (s, 1H), 8,80 (ancho, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,20-7,45 (m, 10H), 3,52 (s, 2H), 2,792,98 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,05-2,20 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 1,78-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 15.0: 2-{1-[4-(6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-imidazo(4,5-c]piridina
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Se hicieron reaccionar 252 mg (1,06 mmol) de 2-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-c]piridina y 250 mg (0,84 mmol) de 4- (6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo como se describe en el Ejemplo 12.0. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de una, tres y cinco horas (dos equivalentes cada vez) y la mezcla de la reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. Debido a que la reaccion no se habfa completado, se agregaron 20 ml de THF y
10 ml de acido acetico. Se agregaron otros dos equivalentes de NaBH(OAc)3. Debido a que despues de una hora de agitacion a temperatura ambiente la reaccion no ha^a cambiado se agregaron 126 mg adicionales de 2-piperidin-4- il-3H-imidazo[4,5-c]piridina y otros dos equivalentes de NaBH(OAc)3. La reaccion se proceso despues de agitar a temperatura ambiente durante 70 horas. Despues de la purificacion se obtuvieron 28 mg del material deseado.
5 MS (M+1): 486
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,12 (s, 1H), 8,78 (ancho, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,21-7,49 (m, 10H), 6,79 (d,1H), 3,50 (s, 2H), 2,80-2,97 (m, 3H), 1,92-2,18 (m, 4H), 1,73-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 16.0: 2-{1-[4-(6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-imidazo(4,5-b]piridina
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10 Se agitaron 251,4 mg (0,84 mmol) de 4-(6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo, una suspension en 10 ml de DMF y 238 mg (1 mmol) de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina y se trato como se describe en el ejemplo 15.0. Despues de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de la reaccion se proceso como se describe en el ejemplo 15. Despues de la purificacion se obtuvieron 90 mg del producto deseado. MS (M+1): 486
15 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,12 (s, 1H), 8,30 (ancho, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,19-7,39 (m, 10H), 7,10-7,20 (m, 1H),
6,80 (d,1H), 3,50 (s, 2H), 2,79-2,95 (m, 3H), 1,75-2,20 (m, 6H).
Ejemplo 17.0: 6-fenil-5-{4-[4-(6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-pirazolo[1,5- a]pirimidina
F
^F
F
20 Se trataron 250 mg (0,84 mmol) de 4-(6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo y 308 mg (1 mmol) de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-6-trifluorometil-1H-benzimidazol como se ha descrito anteriormente. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de una, dos y tres horas (dos equivalentes cada vez). Despues de una hora adicional de agitacion a temperatura ambiente se agregaron 31 mg adicionales de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il- 6-trifluorometil-1H-benzimidazol y dos equivalentes NaBH(OAc)3. Despues de agitar durante una noche y dos 25 adiciones mas de NaBH(OAc)3 los solventes se evaporaron. El proceso y la purificacion dan 208 mg del compuesto deseado.
MS (M+1): 553
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,12 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,71 (ancho, 1H), 7,48 (ancho, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H), 6,79 (d,1H), 3,51 (s, 2H), 2,79-2,98 (m, 3H), 1,93-2,18 (m, 4H), 1,75-1,93 (m, 2H).
30 Ejemplo 18.0: 5-{4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
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Se trataron 250 mg (0,84 mmol) de 4-(6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo y 258 mg (1 mmol) de sal clorhidrato de 6-fluoro-2-piperidin-4-il-1H-benzimidazol como se ha descrito anteriormente. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de una, dos y tres horas (dos equivalentes cada vez). Despues de una hora adicional de agitacion 35 a temperatura ambiente se agregaron 26 mg adicionales de sal clorhidrato de 6-fluoro-2-piperidin-4-il-1H- benzimidazol y dos equivalentes de NaBH(OAc)3. Despues de agitar durante una noche y dos adiciones mas de NaBH(OAc)3 los solventes se evaporaron. El proceso y la purificacion dan 249 mg del compuesto deseado.
MS (M+1): 503
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,12 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,12-7,45 (m, 11H), 6,95 (ancho, 1H), 6,79 (d,1H), 3,50 (s, 2H), 2,75-3,00 (m, 3H), 1,75-2,15 (m, 6H).
Ejemplo 19.0: 1-{1-[4-(6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- 5 ilamina
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Se trataron 250 mg (0,84 mmol) de 4-(6-fenilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo y 257 mg (1 mmol) de 1- piperidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina como se ha descrito anteriormente. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de una, dos y tres horas (dos equivalentes cada vez). Despues de agitar adicionalmente a 10 temperatura ambiente se agregaron 26 mg de 1-piperidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina y dos equivalentes NaBH(OAc)3 adicionales. Despues de agitar durante una noche y dos adiciones mas de NaBH(OAc)3 los solventes se evaporaron. El proceso y la purificacion dan 108 mg del compuesto deseado.
MS (M+1): 502
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,12 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (ancho, 2H), 7,20-7,36 (m, 15 10 H), 6,79 (d,1H), 4,56 (ancho, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,84-2,96 (m, 2H), 2,07-2,23 (m, 4H), 1,79-1,92 (m, 2H).
Ejemplo 20.0: 2-{1-[4-(2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-3H-benzimidazol- 5-carbonitrilo
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Se trataron 200 mg (0,64 mmol) de 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo y 200 mg (0,64 20 mmol) de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-3H-benzimidazol-5-carbonitrilo como se describe en el ejemplo 2.0. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de 24 y 26 horas (dos equivalentes cada vez). Despues de cinco dfas de agitacion a temperatura ambiente los solventes se evaporaron y el residuo se purifico mediante cromatograffa. Se obtuvieron 121 mg del compuesto deseado.
MS (M+1): 525
25 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,35 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,20-7,39 (m, 10H), 3,50 (s, 2H),
2,80-2,95 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,93-2,18 (m, 4H), 1,75-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 21.0: 2-metil-6-fenil-5-{4-[4-(6-trifluorometil-1H-benzimidazol-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-[1,2,4]- triazolo[1,5-a]pirimidina
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30 Se trataron 200 mg (0,64 mmol) de 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ffdo y 232 mg (0,64 mmol) de sal clorhidrato de 2-piperidin-4-il-6-trifluorometil-1H-benzimidazol como se describe en el ejemplo 2.0. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de 24 y 26 horas (dos equivalentes cada vez). Despues de cinco dfas de agitacion a temperatura ambiente los solventes se evaporaron y el residuo se purifico mediante cromatograffa. Se obtuvieron 109 mg del compuesto deseado.
35 MS (M+1): 568
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,38 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (ancho, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (d, ancho, 1H), 7,227,40 (m, 9H), 3,51 (s, 2H), 2,80-2,95 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,93-2,18 (m, 4H), 1,78-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 22.0: 1-{1-[4-(2-metil-6-fenil-{1,2,4]-triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamina
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Se trataron 200 mg (0,64 mmol) de 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo y 194 mg (0,64 5 mmol) de 1-piperidin-4-il-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamina como se describe en el ejemplo 2. Se agrego NaBH(OAc)3 adicional despues de 24 y 26 horas (dos equivalentes cada vez). Despues de cinco d^as de agitacion a temperatura ambiente los solventes se evaporaron y el residuo se purifico mediante cromatograffa. Se obtuvieron 48 mg del compuesto deseado.
MS (M+1): 517
10 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63 (ancho, 2H), 7,20-7,40 (m, 9H), 4,59
(ancho, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,91 (ancho, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,08-2,23 (m, 4H), 1,79-1,91 (m, ancho, 2H).
Ejemplo 23.0: 5-{4-[4-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidina
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15 Este compuesto se obtiene de manera analoga.
Ejemplo 24.0: (±)-2-metil-6-fenil-5-{4-[3-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-pirrolidin-1-ilmetil]-fenil}-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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Una mezcla de 4-(2-metil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo (300 mg, 0,95 mmol), sal clorhidrato 20 de 2-(5-pirrolidin-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina (358 mg), trietilamina (0,32 ml) y AcOH (0,098 ml) en NMP (8,1 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. Se agrego triacetoxiborhidruro de sodio (222 mg) y la mezcla se agito durante 4 h. La mezcla se diluyo con agua, se filtro y el material filtrado se concentro al vado. El residuo se codestilo con tolueno y para dar el producto en bruto el cual se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (50 mg).
25 MS (M+1): 514
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 9,30 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 9H), 3,60 (s, parcialmente oscurecido por solvente), 2,91 - 2,96 (m, 1H), 2,58 - 2,69 (m, 2H), 2,51 (s, 3H, mas senales adicionales oscurecidas por el solvente), 2,05 - 2,24 (m, 2H) ppm
El siguiente ejemplo se preparo analogamente, mediante aminacion reductora con los intermediarios aldehfdo y 30 amina apropiados:
5
10
15
20
25
30
Ejemplo
Estructura / Nombre Informacion analttica
24.1
"6 'H-RMN (300 MHz, d6-DMSO + TFA): 8 9,40 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,02 - 8,05 (m, 1H), 7,95 - 7,97 (m, 1H), 7,74 -7,81 (m, 2H), 7,42 -7,48 (m, 4H), 7,22 - 7,33 (m, 5H), 4,36 (s, 2H), 3,10 - 3,48 (m, 5H), 2,53 (s, 3H), 2,04 -2,20 (m, 4H) ppm
2-{1-[4-(2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)-bencil]-piperidin-4-il}-quinoxalina
Ejemplo 25.0: 3-metil-7-(4-{3-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-ilmetil}-fenil)-6-fenil-
imidazo[1,2-a]pirimidina
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Se disuelven 168 mg de 2-(5-Azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (Ejemplo de Intermediario 44.1; 60 % puro) en 2,8 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,1 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 100 mg (0,32 mmol) de 4-(3-Metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo (Ejemplo de Intermediario 12.0) y 0,03 ml de acido acetico y la mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 74,4 mg (0,35 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturadoy el precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 36,6 mg (21 %) del producto deseado.
MS (ES+, M+1): 513
1H-RMN (300 MHz, CDCls): 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,60-7,78 (m, 2H), 7,10-7,43 (m, 10H), 3,90-4,05 (m, 1H), 3,63-3,81 (m, 4H), 3,45-3,59 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Ejemplo 26.0: 3-bromo-2-metil-6-fenil-7-{4-[3-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-
imidazo[1,2-a]pirimidina
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Se disuelven 147,6 mg de 2-(5-Azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl (Ejemplo de Intermediario 44.0) en 4,3 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,16 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 192 mg (0,49 mmol) de 4-(3-Bromo-2-metil-6-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)benzaldel'ndo y 0,05 ml de acido acetico y la mezcla de la reaccion se agita durante 23 horas a temperatura ambiente. Se agregan 114,1 mg (0,54 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante tres dfas. La mezcla de la reaccion se trata con 30 ml de NaHCO3 saturado y se agita durante 45 minutos. El precipitado se retira por filtracion, se lavo con agua y se seco. Despues de la cromatograffa del precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 3,5 mg (1,2 %) del producto deseado.
MS (ES+, M+1): 579
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8,69 (d, 1H), 8,10-8,25 (m, 2H), 7,78-7,91 (m, 1H), 7,09-7,52 (m, 10H), 3,91-4,08 (m, 1H), 3,65-3,85 (m, 4H), 3,40-3,61 (m, 2H), 2,53 (s, 3H).
Ejemplo 27.0: ester metilico del acido 6-(2,6-difluorofeml)-5-(4-{3-[5-(6-metMpiridm-2-M)-1H-[1,2,4]triazol-3-M]- azetidm-1-ilmetM}-feml)-pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxiMco
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Se disuelven 394,5 mg de 2-(5-Azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (60 % puro) en 7 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,3 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 350 mg (0,89 mmol) de ester metflico del acido 6-(2,6-Difluoro-fenil)-5-(4-formilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbox^lico 5 y 0,09 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 207,4 mg (0,98 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 191,9 mg (34,6 %) del producto deseado.
10 MS (CI, M+1): 593
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 14,25 (s, ancho., 1H), 9,63 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,70-7,88 (m, 2H), 7,42-7,56 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H), 7,05-7,20 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,49-3,80 (m, 5H), 3,20-3,35 (m, 2H, bajo la senal de agua del solvente), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 28.0: ester metflico del acido 6-(2,6-difluorofeml)-5-(4-{3-[5-(piridm-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidm- 15 1-ilmetil}-feml)-pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxnico
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El compuesto se prepara en forma analoga al Ejemplo 27.0. Se hacen reaccionar 348,5 mg de 2-(5-Azetidin-3-il-
[1.2.4] triazol-3-il)-piridina x 2 HCl con 500 mg (1,27 mmol) de ester metflico del acido 6-(2,6-difluorofenil)-5-(4- formilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxflico. Despues del proceso y la purificacion habituales se obtienen 254
20 mg (32,9 %) del compuesto del tttulo.
MS (CI, M+1): 579
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 14,40 (s, ancho., 1H), 9,64 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,83-8,06 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 1H), 7,20-7,34 (m, 4H), 7,07-7,20 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,49-3,80 (m, 5H), 3,20-3,35 (m, 2H, bajo la senal de agua del solvente).
25 Ejemplo 29.0: 2-isopropil-6-feml-5-{4-[3-[5-piridm-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidm-1-ilmetil}-feml}-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina
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imagen187
Se disuelven 176,1 mg (0,64 mmol) de 2-(5-Azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 5 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,2 ml (1,4 mmol) de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante dos horas y media. Se 30 agregan 200 mg (0,58 mmol) de 4-(2-isopropil-6-fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzaldel'ndo (Ejemplo de Intermediario 20.0) y 0,06 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante tres dfas a temperatura ambiente. Se agregan 136 mg (0,64 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se agita durante dos horas. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del 35 precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 215 mg (62,8 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 528
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8,67-8,72 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,10-7,48 (m, 10 H), 3,90-4,02 (m, 1H), 3,69-3,85 (m, 4H), 3,45-3,61 (m, 2H), 3,31 (h, 1H), 1,49 (d, 6H).
Los siguientes ejemplos se prepararon analogamente:
Ejemplo
Estructura / Nombre Informacion analttica
30.0
2-{1-[4-(2-isopropil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)bencil]-piperidin-4-il}-quinoxalina MS (CI, M+1): 540 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,30 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,92-8,03 (m, 2H), 7,69-7,80 (m, 2H), 7,19-7,35 (m, 9H), 3,49 (s, 2H), 3,20 (h, 1H), 2,863,01 (m, 3H), 2,00-2,17 (m, 2H), 1,901,98 (m, 4H), 1,39 (d, 6H).
31.0
/vN^^ N-f\=y 2-isopropil-5-(4-{3-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazolo-3-il]- azetidin-1-ilmetil}-fenil)-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina MS (CI, M+1): 542 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8,69 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,107,50 (m, 10 H), 3,85-4,02 (m, 1H), 3,64-3,82 (m, 4H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,31 (h, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (d, 6H).
5 Ejemplo 32.0: ester metftico del acido 6-(2,4-difluorofenil)-5-(4-{3-[5-(piridm-2-M)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidm- 1-ilmetM}-feml)-pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxilico
imagen188
Se disuelven 49,8 mg (0,18 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 1,4 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,06 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 65 mg (0,17 10 mmol) de ester metilico del acido 6-(2,4-difluorofenil)-5-(4-formilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxflico en 1,5 ml de NMP y 0,02 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 38,5 mg (0,18 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se agita energicamente durante una hora. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del 15 precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 23,4 mg (23 %) del producto deseado.
MS (ES+, M+1): 579
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8,58-8,78 (m, 3H), 8,19 (d, 1H), 7,80-7,90 (m, 1H), 7,32-7,49 (m, 3H), 7,15-7,32 (m, 3H), 6,75-7,00 (m, 2H), 3,90-4,05 (m, 4H), 3,65-3,83 (m, 4H), 3,45-3,60 (m, 2H).
Ejemplo 33.0: 6-(4-fluorofenil)-7-{4-[3-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-imidazo[1,2- 20 a]pirimidina
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n"N
H
10
15
20
25
30
35
Se disuelven 95 mg (0,35 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 2,7 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,1 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 100 mg (0,32 mmol) de 4-[6-(4-Fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-benzaldel'ndo y 0,03 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante tres dfas a temperatura ambiente. Se agregan 73 mg (0,35 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se agita energicamente durante una hora. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 90 mg (54 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 503
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8,70 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,78-7,91 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,30-7,41 (m, 3 H), 6,92-7,28 (m, 6H), 3,95-4,09 (m, 1H), 3,69-3,82 (m, 4H), 3,48-3,61 (m, 2H).
Ejemplo 34.0: 2-(1-{4-[6-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-bencil}-piperidin-4-il)-quinoxalina
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El compuesto se prepara en forma analoga al Ejemplo 33.0. Se hacen reaccionar 216 mg (0,756 mmol) de 2- piperidin-4-ilquinoxalina con 200 mg (0,63 mmol) de 4-[6-(4-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-benzaldel'ndo. Despues del proceso y la purificacion habituales se obtienen 201 mg (58,9 %) del compuesto del tttulo.
MS (CI, M+1): 515
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8,81 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00-8,13 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,69-7,90 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,38-7,47 (m, 2 H), 7,23-7,35 (m, 2 H), 7,12-7,22 (m, 2H), 6,98-7,10 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,90-3,12 (m, 3H), 1,92-2,29 (m, 6H).
Ejemplo 35.0: 6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-(4-{3-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-
ilmetil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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Se disuelven 164,5 mg de 2-(5-Azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (60 % puro) en 4,8 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,2 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 200 mg (0,57 mmol) de 4-[6-(2,4-Difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldel'ndo y 0,06 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 207,4 mg (0,98 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante otra noche. La mezcla de la reaccion se vierte sobre NaHCO3 saturado/ agua helada. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 92,2 mg (27,9 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 550
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8,70 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,66-7,78 (m, 1H), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,09-7,31 (m, 3H), 6,756,98 (m, 2H), 3,86-4,00 (m, 1H), 3,65-3,83 (m, 4H), 3,42-3,59 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 36.0: 2-{1-[4-(6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-quinoxalina
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Se disuelven 195 mg (0,6 mmol) de 2-Piperidin-4-ilquinoxalina en 4,9 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,19 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 170 mg (0,57 mmol) de 4-(6-fenil- imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo (Ejemplo de Intermediario 1.0) y 0,06 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 132 mg (0,63 mmol) de NaBH(OAc)3 en 5 porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionalmente se agregan 75 mg de NaBH(OAc)3 y 0,03 ml de acido acetico y la agitacion se continua durante 23 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se agita energicamente durante una hora. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 127,4 mg (45,2 %) del producto puro. Se obtienen otros 66,1 mg (23,4 %) de 10 producto ligeramente contaminado.
MS (CI, M+1): 497
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8,80 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00-8,12 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,65-7,80 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,49-7,50 (m, 2 H), 7,13-7,49 (m, 7H), 3,55 (s, 2H), 2,89-3,12 (m, 3H), 1,90-2,23 (m, 6H).
Ejemplo 37.0: 2-{1-[4-(2-metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-bencil]-piperidin-4-il}-quinoxalina
15
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Se disuelven 219,2 mg (0,76 mmol) de 2-piperidin-4-ilquinoxalina en 5,5 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,2 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 200 mg (0,64 mmol) de 4-(2-metil-6- fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo y 0,06 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 148 mg (0,7 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la 20 reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionalmente se agregan 75 mg de NaBH(OAc)3 y 0,03 ml de acido acetico y la agitacion se continua durante cuatro dfas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se agita energicamente durante una hora. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Este solido se trata tres veces con 20 ml de diclorometano cada vez. Despues de la filtracion de los extractos de diclorometano combinados el material filtrado se evapora y el residuo se purifica mediante 25 cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol). Despues de una purificacion adicional mediante HPLC se
obtienen 84 mg (25,8 %) del producto puro.
MS (CI, M+1): 511
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8,80 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98-8,11 (m, 2H), 7,66-7,79 (m, 2H), 7,39-7,49 (2H), 7,137,39 (m, 8H), 3,54 (s, 2H), 2,89-3,10 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,90-2,25 (m, 6H).
30 Ejemplo 38.0: 2-metil-7-(4-{3-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-ilmetil}-fenil)-6-fenil-
imidazo[1,2-a]pirimidina
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El compuesto se prepara en forma analoga al Ejemplo 37.0. Se hacen reaccionar 306 mg de 2-(5-Azetidin-3-il-
[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (60 % puro) con 200 mg (0,64 mmol) de 4-(2-metil-6-fenil-imidazo[1,2- 35 a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo. Despues del proceso y la purificacion habituales se obtienen 146 mg (42,6 %) del
compuesto del tttulo.
MS (CI, M+1): 513
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8,29 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,66-7,78 (m, 1H), 7,09-7,48 (m, 11H), 3,90-4,08 (m, 1H), 3,63-3,88 (m, 4H), 3,42-3,60 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
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Se disuelven 164,5 mg de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (60 % puro) en 4,2 ml de NMP. 5 Despues de la adicion de 0,16 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 350 mg de 2-ciclopropil-4-[6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldel'ffdo (50 % puro) y 0,05 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 113,8 mg (0,54 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Despues del proceso habitual y la cromatograffa se obtienen 167 mg (58,3 %) del producto deseado.
10 MS (CI, M+1): 558
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8,61 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,69-7,77 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2 H), 7,10-7,32 (m, 5H), 7,007,10 (m, 2H), 3,90-4,02 (m, 1H), 3,68-3,85 (m, 4H), 3,48-3,60 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 1H), 1,23-1,32 (m, 2H), 1,101,20 (2H).
Ejemplo 40.0: 2-{1-[4-(2-ciclopropil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-quinoxalina
15
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Se disuelven 125,3 mg (0,59 mmol) de 2-piperidin-4-ilquinoxalina en 5,2 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,2 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 200 mg (0,59 mmol) de 4-(2- ciclopropil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ffdo (Ejemplo de Intermediario 4.0) y 0,06 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 137 mg (0,65 20 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se agrega NaHCO3 saturado a la mezcla de la reaccion, el precipitado se retira por filtracion y se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol). Se obtienen 157,8 mg (47,5 %) del producto puro.
MS (ES+, M+1): 538
25 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8,80 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,68-7,80 (m, 2H), 18-7,50 (m, 9H), 3,58 (s,
2H), 2,90-3,10 (m, 3H), 1,93-2,29 (m, 7H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,09-1,20 (2H).
Ejemplo 41.0: 2-ciclopropil-5-(4-{3-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-ilmetil}-fenil)-6-fenil-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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30 El compuesto se prepara en forma analoga al Ejemplo 40.0. Se hacen reaccionar 211,6 mg de 2-(5-azetidin-3-il-
[1.2.4] triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (60 % puro) con 250 mg (0,73 mmol) de 4-(2-ciclopropil-6-fenil-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ffdo (Ejemplo de Intermediario 4.0). Despues del proceso y la purificacion habituales se obtienen 97 mg (23,3 %) del compuesto deseado.
MS (CI, M+1): 540
35 1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8,62 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,66-7,78 (m, 1H), 7,10-7,48 (m, 10H), 3,85-4,01 (m, 1H),
3,65-3,84 (m, 4H), 3,43-3,59 (m, 2H), 2,18-2,30 (m, 1H), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,09-1,20 (2H).
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Una mezcla de 142 mg (0,43 mmol) de 4-(3-etil-6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo y 314 mg (0,65 5 mmol, aproximadamente 60 % puro) de sal clorhidrato de 2-(5-azetidin-3-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metil-piridina en 3,65 ml de NMP se trato con 0,146 ml de trietilamina y 0,045 ml de acido acetico y se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se trato con 101 mg de triacetoxiborhidruro de sodio y se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se dividio entre DCM y solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, la fase organica se seco y se concentro al vacfo y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa de fase inversa 10 para dar 49 mg del compuesto del tftulo contaminado con acido formico.
'h-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8 14,32 (ancho s), 9,00 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 - 7,83 (m, 2H), 7,18 - 7,30 (m, 10H), 3,71 (m, 1H), 3,55 - 3,58 (m, 4H), 2,77 (q, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,27 (t, 3H) ppm [2H de la azetidina oscurecido por el solvente].
Ejemplo 42.1: 2-{1-[4-(3-etil-6-fenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-bencil]-piperidin-4-il}-quinoxalina
15
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El compuesto del tftulo se preparo en forma analoga al Ejemplo 42.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 9,01 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 - 8,04 (m, 2H), 7,73 - 7,81 (m, 2H), 7,21 -7,30 (m, 9H), 3,49 (s, 2H), 2,89 -3,01 (m, 3H), 2,77 (q, 2H), 2,05 -2,12 (m, 2H), 1,82 - 1,90 (m, 4H), 1,28 (t, 20 3H) ppm.
Ejemplo 43.0: metN-(6-feml-5-{4-[3-(5-piridm-2-M-1H-[1,2,4]triazol-3-M)-azetidm-1-NmetM]-feml}-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-amina
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El compuesto del tftulo se preparo en forma analoga al Ejemplo 42.0 mediante aminacion reductora con los 25 intermediarios aldehfdo y amina apropiados. La purificacion del producto en bruto mediante HPLC preparativa dio el compuesto del tftulo contaminado con acido formico.
UPLC-MS: TR = 1,38 min; m/z = 515,65;
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8 14,43 (ancho s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,17 - 7,30 (m, 9H), 6,90 (q, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,60 - 3,67 (m, 4H), (2H oscurecido por el solvente), 2,83 (d, 30 3H) ppm.
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El compuesto del tftulo se preparo en forma analoga al Ejemplo 42.0 mediante aminacion reductora con los 5 intermediarios aldehftdo y amina apropiados. La purificacion del producto en bruto mediante HPLC preparativa dio el compuesto del tftulo contaminado con acido formico.
UPLC-MS: TR = 0,91 min; m/z = 543,68;
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 14,36 (ancho s), 9,00 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,17 - 7,29 (m, 9H), 6,89 (d, 1H), 3,79 - 3,90 (m, 1H), 3,67 - 3,77 (m, 1H), 3,55 - 3,59 (m, 4H), 3,30 (m, 2H 10 parcialmente oscurecido por solvente), 1,17 (d, 6H) ppm.
Ejemplo 44.0: 2,7-dimetil-6-fenil-5-{4-[3-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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El compuesto del tftulo se preparo en forma analoga al Ejemplo 42.0 mediante aminacion reductora con los 15 intermediarios aldehfdo y amina apropiados. La purificacion del producto en bruto mediante HPLC preparativa dio el compuesto del tftulo contaminado con acido formico.
UPLC-MS: TR = 0,77 min; m/z = 512,5 (ES-);
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 14,31 (ancho s), 8,63 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 - 7,34 (m, 3H), 7,19 - 7,22 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,52 - 3,57 (m, 4H), 3,27 (m, 2H parcialmente oscurecido 20 por solvente), 2,53 (s, 3H), 2,52 (s, 3h) ppm.
El siguiente ejemplo se preparo en forma analoga al Ejemplo 44.0 mediante aminacion reductora con los intermediarios aldehfdo y amina apropiados.
Ejemplo
Estructura/ Nombre Informacion analftica
44,1
i i T /NH 1 KJ Nn 2,7-Dimetil-5-(4-{3-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H- [1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-ilmetil}-fenil)-6- fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina UPLC-MS: TR = 0,81 min; m/z = 526,6 (ES-); 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 14,20 (ancho s), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 4H), 7,18 - 7,22 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,52 - 3,57 (m, 4H), 3,27 (m, 2H parcialmente oscurecido por solvente), 2,53 (s, 3H), 2,52 (m, 6H) ppm.
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El compuesto del tftulo se preparo en forma analoga al Ejemplo 42.0 mediante aminacion reductora con los 5 intermediarios aldehndo y amina apropiados. La purificacion del producto en bruto mediante cromatograffa sobre una columna Biotage® Flash-NH2 (gradiente de elucion: 100 % C^Ch - 90 % CH2Cl2 /EtOH) dio el compuesto del tftulo. UPLC-MS: TR = 0,99 min; m/z=567,67 (ES-);
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8 14,36 (ancho s), 8,63 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 4H), 7,18 - 7,20 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 3,61 - 3,71 (m, 2H), 3,50 - 3,53 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), (s, 3H oscurecido 10 por el solvente), 1,93 -2,03 (m, 2H), 1,67 - 1,74 (m, 2H), 1,39 -1,46 (m, 1H), 1,06 -1,16 (m, 1H) ppm.
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma analoga al Ejemplo 45.0 mediante aminacion reductora con los intermediarios aldehfdo y amina apropiados, excepto que los Ejemplos 45.1 y 45.3 se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa.
Ejemplo
Estructura/ Nombre Informacion analftica
45.1
n^n i i T /NH i A ^ N=/ /NH UPLC-MS: TR = 0,76 min; m/z = 541,2 (ES-);
metil-[2-metil-5-(4-{3-[5-(6-metil-piridin-2-il)- 1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-ilmetil}-fenil)- 6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]- amina
45.2
__^ 1 NH \^-nh Kjj N\^y isopropil-(2-metil-6-fenil-5-{4-[3-(5-piridin-2-il- 1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amina punto de fusion 176,8 °C; UPLC-MS: TR = 0,95 min; m/z = 555,59 (ES-); 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 14,38 (ancho s), 8,63 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 5H), 7,03 - 7,09 (m, 4H), 6,63 (d, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,50 - 3,54 (m, 5H), 3,25 (m, 2H parcialmente oscurecido por solvente), (s, 3H oscurecido por el solvente), 0,95 (d, 6H) ppm.
45.3
UPLC-MS: TR = 0,81 min; m/z = 555,5;
>-0^^ K'H /NH KjJ N^~\ (2-ciclopropil-6-fenil-5-{4-[3-(5-piridin-2-il-1H- [1.2.4] triazol-3-il)-azetidin-1 -ilmetil]-fenil}- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-metil-amina 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 14,41 (ancho s), 8,63 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,56 (q, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,19 - 7,24 (m, 5H), 7,02 - 7,08 (m, 4H), 3,69 (m, 1H), 3,50 - 3,54 (m, 4H), (d, 3H, oscurecido por el solvente), (m, 2H parcialmente oscurecido por solvente), 2,06 - 2,14 (m, 1H), 0,95 - 1,05 (m, 2H) ppm.
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Una mezcla de 4-(2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo (300 mg, 0,95 mmol) y sal 5 clorhidrato de 2-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-6-trifluorometil-piridina (662 mg, 1,43 mmol) en NMP (8,1 ml) se trato con Et3N (0,32 ml), seguido por AcOH (98 jL) y la mezcla se agito durante una noche a temperature ambiente. Se agrego NaBH(OAc)3 (222 mg) y la mezcla se agito durante 3 horas. La mezcla se dividio entre CH2Cl2 y solucion acuosa saturada de NaHCO3, la fase organica se lavo con salmuera y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tttulo.
10 MS (M+1): 596,41 (modo positivo); 594,38 (modo negativo)
UPLC-MS: TR = 0,89 min; m/z =594,2 (ES-);
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 14,09 (ancho s), 9,31 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,22 - 7,33 (m, 9H), 3,47 (s, 2H), 2,80 - 2,82 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,03 - 2,08 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,72 - 1,80 (m, 2H) ppm.
Los siguientes ejemplos se pueden preparar en forma analoga al Ejemplo 46.0 haciendo reaccionar el intermediario 15 aldehfdo apropiado con el intermediario amina apropiado.
Ejemplo
Estructura / Nombre Informacion analttica
46.1
---<C 1 T T NH i j f f n \Vv F 2-metil-6-fenil-5-(4-{4-[5-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1- ilmetil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina UPLC-MS: TR = 0,88 min; m/z = 594,3 (ES-); 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 9,31 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,21 - 7,33 (m, 9H), 3,47 (s, 2H), 2,79 - 2,82 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,03 - 2,10 (m, 2H), 1,91 - 1,95 (m, 2H), 1,73 -1,81 (m, 2H) ppm.
46.2
---<C 1 T T NH i f f n \Vv F 2,7-dimetil-6-fenil-5-(4-{4-[5-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1- ilmetil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina UPLC-MS: TR = 0,93 min; m/z = 608,6 (ES-); 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 8,91 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (ancho s, 1H), 7,32 - 7,34 (m, 3H), 7,20 - 7,22 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,76 - 2,79 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,01 - 2,06 (m, 2H), 1,90 - 1,93 (m, 2H), 1,70 - 1,78 (m, 2H) ppm.
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Una mezcla de 4-(2-metil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo (293 mg, 1 mmol) y 2-metoxi-5-(5- piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina (0,58 g) en CH2CI2 (5 ml) y THF (23 ml) se trato con Ti(O/Pr)4 (0,82 ml) y se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se trato con NaBH(OAc)3 (395 mg) y se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con CH2Cl2 y agua y se filtro a traves de Celite. Las fases se separaron y la fase organica se lavo con salmuera. La almohadilla de Celite se lavo con MeOH y las porciones organicas combinadas se concentraron al vado. La purificacion se logro mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo.
MS (M+1): 544 (modo positivo); 542 (modo negativo)
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8 13,72 y 13,58 (ancho s, ancho s), 11,75 (ancho s), 9,35 (s, 1H), 7,85-7,95 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 9H), 6,41 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,67-2,84 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 48.0: ester metilico del acido 6-(2,6-difluorofeml)-5-(4-{4-[5-(6-metilpiridm-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperidm-1-ilmetil}-feml)-pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxNico
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Se disuelven 402 mg (1,27 mmol) de 2-Metil-6-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 10 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,43 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 500 mg (1,27 mmol) de ester metilico del acido 6-(2,6-difluoro-fenil)-5-(4-formilfenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-carboxflico y se agregan 0,13 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 296,3 mg (1,40 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Despues del tratamiento de la mezcla de la reaccion con NaHCO3 saturado el precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatogratia del precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 368,6 mg (44,4 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 621
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 13,65-14,20 (s, muy ancho, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,65-7,85 (m, 2H), 7,427,59 (m, 1H), 7,06-7,39 (m, 7H), 3,81 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,59-2,85 (m, 3H), 2,52 (s, 3H, parcialmente bajo la senal del solvente), 1,62-2,12 (m, 6H).
Ejemplo 48.1: ester metilico del acido 6-(2,6-difluorofenil)-5-(4-{4-[5-(piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]- piperidm-1-ilmetil}-feml)-pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxNico
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El compuesto del titulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 48.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
MS (CI, M+1): 607
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 14,32 y 13,82 (ancho, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (ancho, 1H), 7,80-8,05 (m, 2H), 7,22-7,59 (m, 6H), 7,05-7,22 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,65-2,89 (m, 3H), 1,98-2,12 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 2H), 1,63-1,82 (m, 2H).
5 Ejemplo 49.0: 6-(3-fluorofenil)-2-metil-5-(4-{4-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}- fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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Se disuelven 323 mg (1,02 mmol) de 2-metil-6-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 8,8 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,34 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante dos horas. Se 10 agregan 340 mg (1,02 mmol) de 4-[6-(3-Fluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldel'ndo y 0,1 ml
de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 251 mg (1,12 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la purificacion mediante HPLC preparativa se obtienen 13,2 mg (2,3 %) del producto 15 deseado.
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,40 (s, 1H), 7,68-7,87 (m, 2H), 7,00-7,40 (m, 9H), 3,50 (s, 2H), 2,62-2,90 (m, 3H),
2,52 (s, 3H, bajo la senal del solvente), 2,48 (s, 3H, bajo la senal del solvente), 1,98-2,12 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 2h),
1,67-1,82 (m, 2H).
Ejemplo 49.1: formiato de 6-(3-fluorofenM)-2-metN-5-{4-[4-(5-piridm-2-M)-1H-[1,2,4]triazol-3-M)-piperidm-1- 20 ilmetil]-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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El compuesto del tftulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 49.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 14,30 (ancho, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,13 (formiato), 7,99 (d, 1H), 7,82-7,95 25 (m, 1H), 7,01-7,49 (m, 9H), 3,50 (s, 2H), 2,67-2,88 (m, 3H), 2,52 (s, 3H),1,98-2,12 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 2H), 1,67
1,82 (m, 2H).
Ejemplo 50.0: 5-(4-{4-[5-(4-cloropiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-fenil) 6-(2,4-difluorofenil)- 2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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30 Se disuelven 192 mg (0,57 mmol) de 4-cloro-2-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 4,8 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,19 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 200 mg (0,57 mmol) de 4-[6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldel'ndo y 0,06 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 133 mg (0,63 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 5
horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del precipitado sobre gel de s^lice (diclorometano/ metanol) se obtienen 99,1 mg (27,6 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 598
5 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8,70 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,13-7,43 (m, 6H), 6,73-6,98 (m, 2H), 3,53 (s,
2H), 2,80-3,01 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,75-2,22 (m, 6H, en parte bajo la senal de agua del solvente).
Ejemplo 50.1: 6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-(4-{4-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-
ilmetil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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10 Se disuelven 180 mg (0,57 mmol) de 2-metil-6-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 4,8 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,19 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 200 mg (0,57 mmol) de 4-[6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldel'ndo y 0,06 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 133 mg (0,63 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 5 15 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del precipitado sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol) se obtienen 99,7 mg (28,7 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 578
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,63-7,75 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,10-7,33 (m, 4H), 6,7820 6,98 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,78-3,00 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,75-2,22 (m, 6H, en parte bajo la senal de
agua del solvente).
Ejemplo 50.2: 6-(2,4-difluorofenil)-2-metil-5-[4-{4-(5-pirazin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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25 El compuesto del tftulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 50.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
MS (CI, M+1): 565
1H-RMN (300 MHz, CDCh): 9,40 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,58-8,69 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,15-7,31 (m, 3H), 6,786,96 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,83-3,02 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,89-2,21 (m, 6H, en parte bajo la senal de agua del 30 solvente).
Ejemplo 51.0: 2-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-5-(4-{4-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1- ilmetil}-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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Se disuelven 154 mg (0,49 mmol) de 2-metil-6-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 4,2 ml de 35 NMP. Despues de la adicion de 0,16 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 350 mg (50 % puro) de 2-ciclopropil-4-[6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldel'ndo y 0,05 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan
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113 mg (0,54 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se agita durante 20 minutes. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Despues de la cromatograffa del precipitado sobre gel de sfiice (diclorometano/ metanol) se obtienen 192,2 mg (63,8 %) del producto deseado.
MS (CI, M+1): 586
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8,63 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,12-7,32 (m, 5H), 6,987,10 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,80-3,02 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,80-2,30 (m, 7H, en parte bajo la senal de agua del solvente), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 51.1: 2-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-5-{4-[4-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]- fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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El compuesto del fftulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 51.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
MS (CI, M+1): 572
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8,68 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,31-7,48 (m, 3H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 2H), 6,96-7,10 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,80-3,05 (m, 3H), 1,85-2,30 (m, 7H, parcialmente bajo la senal de agua del solvente), 1,20-1,32 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 51.2: 5-(4-{4-[5-(4-cloropiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-fenil)-2-ciclopropil-6-(4- fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
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Se disuelven 412 mg de 4-cloro-2-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 7,2 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,28 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 600 mg de 2- ciclopropil-4-[6-(4-fluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldehfdo (50 % puro) y 0,09 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 191 mg (0,92 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante tres dfas. Despues del tratamiento de la mezcla de la reaccion con NaHCO3 saturado y agitacion durante una hora no precipita un solido. Se agregan 200 ml de eter ferc-bufflico mefflico y la mezcla se agita durante una hora. Despues de la separacion la fase organica se lava dos veces con agua, se seca y el solvente se evapora. Debido al producto restante en la fase acuosa esta fase se extrae dos veces con eter ferc-bufflico mefflico (200 ml cada una). Las fases organicas combinadas se lavan y se secan. Despues de la eliminacion del solvente el residuo se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/ metanol). Se obtienen 134 mg (25,1 %) del producto puro y 92,5 mg (18,2 %) adicionales del producto ligeramente contaminado.
MS (CI, M+1): 606
1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,30-7,43 (m, 3H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H), 6,99-7,10 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,82-3,01 (m, 3H), 1,80-2,30 (m, 7H, parcialmente bajo la senal de agua del solvente), 1,20-1,30 (m, 2H), 1,10-1,20 (m, 2H).
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Se disuelven 219 mg (0,69 mmol) de 2-Metil-6-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 5,4 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,2 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 200 mg (0,63 mmol) de 4-[6-(4-Fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-benzaldel'ndo y 0,06 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 147 mg (0,69 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se agita durante 20 minutos. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua y se seca. Se obtienen 233 mg (62,6 %) del producto deseado. 100 mg de este material se purifican adicionalmente mediante HPLC para dar 74,3 mg del compuesto del tftulo como formiato.
MS (CI, M+1): 545
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,02 (s, 1H), 8,12 (s, 1H, formiato), 7,90 (d, 1H), 7,70-7,85 (m, 3H), 7,10-7,38 (m, 9H), 3,60 (s, 2H), 2,68-2,98 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,12-2,35 (m, 2H), 1,89-2,03 (m, 2H), 1,70-1,89 (m, 2H).
Ejemplo 52.1: formiato de 6-(4-fluorofenM)-7-{4-[4-(5-piridm-2-M)-1H-[1,2,4]triazol-3-M)-piperidm-1-NmetM)-fenM}- imidazo[1,2-a]pirimidina
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x HCOOH
El compuesto del tftulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 52.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
MS (CI, M+1): 531
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,02 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,10 (s, 1H, formiato), 8,01 (d, 1H), 7,85-7,96 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,43 (ancho, 1H), 7,10-7,35 (m, 8H), 3,58 (s, 2H), 2,69-2,93 (m, 3H), 2,09-2,29 (m, 2H), 1,89-2,03 (m, 2H), 1,70-1,89 (m, 2H).
Ejemplo 52.2: 6-(4-fluorofenil)-7-{4-[4-(5-pirazin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-imidazo[1,2- a]pirimidina
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El compuesto del tftulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 52.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
MS (CI, M+1): 532
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 9,19 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,59-8,72 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,11-7,38 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 2,71-2,93 (m, 3H), 1,68-2,19 (m, 6H).
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Se disuelven 133 mg (0,24 mmol) de 6-(4-fluorofenil)-7-(4-{4-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1- 5 ilmetil}-fenil)-imidazo[1,2-a]pirimidina en 2,5 ml de cloroformo. Despues de la adicion de 65,2 mg (0,37 mmol) de N- bromosuccinimida la mezcla de la reaccion se calienta durante tres horas a reflujo. El solvente se evapora y el residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (eluyentes: diclorometano/ metanol) para dar 97,5 mg (60,8 %) del producto deseado.
MS (ES+, M+1): 623/ 625
10 1H-RMN (300 MHz, CDCls): 8,31 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,32-7,44 (m, 2H), 7,12-7,32
(m, 5H), 6,98-7,11 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,79-3,01 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,88-2,28 (m, 6H).
Ejemplo 53.1: 3-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-{4-[4-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}- imidazo[1,2-a]pirimidina
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15 El compuesto del tftulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 53.0 haciendo reaccionar el material de partida apropiado con N-clorosuccinimida.
MS (CI, M+1): 565/ 567
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8,68 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,72-7,90 (m, 2H), 6,90-7,49 (m, 9H), 3,68 (s, 2H), 2,80-3,11 (m, 3H), 1,91-2,40 (m, 6H).
20 Ejemplo 54.0: 6-(2-fluorofenil)-7-(4-{4-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1-ilmetil}-fenil)- imidazo[1,2-a]pirimidina
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Se disolvieron 398,6 mg (1,26 mmol) de 2-Metil-6-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 10,9 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,42 ml de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se 25 agregan 400 mg (1,26 mmol) de 4-[6-(2-fluorofenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-benzaldel'ndo y 0,13 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 293,9 mg (1,39 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se agita durante 60 minutos. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua, se seca y se purifica mediante HPLC para dar 139,1 mg (19,3 %) del compuesto del 30 tftulo.
MS (CI, M+1): 545
1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8,45 (s, 1H), 7,83-8,01 (m, 2H), 7,65-7,78 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,98-7,50 (m, 9H), 3,53 (s, 2H), 2,80-3,05 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,85-2,25, (m, 6H).
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Se disuelven 143 mg (0,3 mmol) de 6-fenil-7-{4-{3-[5-(piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}- 5 imidazo[1,2-a]pirimidina en 11,8 ml de cloroformo. Se agregan 57,8 mg (0,3 mmol) de N-bromosuccinimida y la mezcla de la reaccion se calienta durante una hora a reflujo. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol). Se obtienen 19,1 mg (10 %) de compuesto puro y 75,8 mg (41 %) de producto ligeramente contaminado.
MS (ES+, M+1): 563/565
10 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8,69 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,12-7,49 (m, 9H), 3,92-4,08
(m, 1H), 3,70-3,91 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 2H).
Ejemplo 56.0: 2-metil-6-fenil-7-{4-{3-[5-(piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-imidazo[1,2- a]pirimidina
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15 Se disuelven 418,6 mg (1,53 mmol) de 2-(5-Azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 12 ml de NMP. Despues de la adicion de 0,43 ml (3,05 mmol) de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 435 mg (1,38 mmol) de 4-(2-Metil-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo y 0,19 ml de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 706,1 mg (3,33 mmol) NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante el fin de 20 semana. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se agita durante dos horas. El precipitado se retira por filtracion, se lava con agua, se seca y se purifica mediante cromatograffa (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol) para dar 182,1 mg (24 %) del compuesto del tftulo.
MS (ES+, M+1): 499
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,90 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (ancho, 1H), 7,47 (ancho, 1H), 7,12-7,38 25 (m, 10H), 3,72 (ancho, 1H), 3,53-3,68 (m, 4H), 3,25-3,40 (m, 2H, bajo la senal de agua del solvente), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 57.0: 3-bromo-2-metil-7-{4-{3-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-6- fenil-imidazo[1,2-a]pirimidina
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Se disuelven 50 mg (0,098 mmol) de 2-metil-7-{4-{3-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1 -ilmetil]- 30 fenil}-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidina en 3,9 ml de cloroformo. Se agregan 19,1 mg (0,11 mmol) de N- bromosuccinimida y la mezcla de la reaccion se calienta durante una hora a reflujo. El solvente se evapora y el residuo se purifica mediante cromatograffa (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol). Se obtienen 19,1 mg (31,5 %) del compuesto deseado.
MS (ES+, M+1): 591/593
35 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,49 (s, 1H), 7,74-7,88 (ancho, 2H), 7,18-7,38 (m, 10H), 3,50-3,80 (m, 5H), 3,23-3,90
(m, 2H, bajo la senal de agua del solvente), 2,52 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
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H
Se disuelven 257 mg (0,94 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 7,3 ml de NMP. Despues 5 de la adicion de 0,26 ml (1,88 mmol) de trietilamina la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 280 mg (0,85 mmol) de 4-(5-metilamino-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo y 0,12 ml (2,05 mmol) de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregan 469,9 mg (2,2 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado. El precipitado se retira por filtracion, se lava con 10 agua, se seca y se purifica mediante cromatograffa (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol) para dar 163 mg (33,5 %) del compuesto deseado del tttulo.
MS (ES+, M+1): 514
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 14,45 (ancho, 1H), 8,63 (ancho, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85-8,00 (ancho con d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (ancho, 1H), 7,13-7,22 (m, 5H), 6,99-7,13 (m, 4H), 3,69 (ancho, 1H), 3,45-3,60 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 15 2h, bajo la senal de agua del solvente), 2,32 (d, 3H).
Ejemplo 59.0: (3-bromo-6-fenil-7-{4-{3-[5-(piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-
imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)-metilamina
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Se disuelven 50 mg (0,097 mmol) de metil-(6-fenil-7-{4-{3-[5-(piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]- 20 fenil}-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)-amina en 3,9 ml de cloroformo. Se agregan 19,1 mg (0,11 mmol) de N- bromosuccinimida y la mezcla de la reaccion se calienta durante una hora a reflujo. El solvente se evapora y el residuo se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol). Se obtienen 15 mg (24,7 %) del compuesto deseado.
MS (ES-): 590/592
25 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8,65 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,12-7,28 (m,
9H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,65-3,78 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 60.0: metil-(2-metil-6-fenil-7-{4-{3-[5-(piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-
imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)-amina
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H
30 Se disuelven 237,8 mg (0,87 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 6,8 ml de NMP. Se agregan 0,24 ml (1,74 mmol) de trietilamina y la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 270 mg (0,79 mmol) de 4-(2-Metil-5-metilamino-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo y 0,11 ml (1,89 mmol) de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante dos dfas a temperatura ambiente. Se agregan 401,1 mg (1,89 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 9 35 dfas. Despues del proceso habitual y la purificacion mediante HPLC se obtienen 29,6 mg (7,1 %) del compuesto deseado del tttulo.
MS (ES+, M+1): 528
1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 8,68 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,89-7,98 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,13-7,30
5
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15
20
25
30
35
Ejemplo 61.0: metil-(2-metil-7-{4-{3-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-6-fenil- imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)-amina
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El compuesto se prepara en forma analoga al Ejemplo 60. Se hacen reaccionar 416 mg de 2-(5-Azetidin-3-il-
[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (60 % puro) con 270 mg (0,79 mmol) de 4-(2-metil-5-metilamino-6-fenil- imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo para dar finalmente despues de la purificacion por HPLC 88,3 mg (20,7 %) del compuesto esperado.
MS (ES+, M+1): 542
1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 7,89 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,15-7,29 (m, 9H), 3,88-4,01 (m, 5H), 3,75-3,86 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplos 62.0 y 63.0: (6-(2,6-difluorofenil)-5-{4-[3-[5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-metanol y (6-(2,6-difluorofeml)-2-metoxi-5-{4-[3-[5-piridm-2-iMH-[1,2,4]triazol-3- il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-metanol
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Se disuelven 240 mg (0,42 mmol) de ester metflico del acido 6-(2,6-difluorofenil)-5-(4-{3-[5-(piridin-2-il)-1H-
[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-ilmetil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbox^lico (ejemplo 28) en 8,3 ml de eter dietilico/ tetrahidrofurano. Se agregan 15,7 mg (0,42 mmol) de LiAlH4 y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se agregan 10 mg adicionales de LiAlH4 y la agitacion se continua durante 5 horas. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 saturado y se extrae tres veces con eter metflico ferc-butilico. Los extractos organicos combinados se lavan con salmuera, se secan y despues de la evaporacion del solvente se purifican mediante HPLC. Se obtiene 1 mg (0,4 %) del derivado metanol y 53,8 mg (21,2 %) del derivado 2-metoxi- metanol.
Derivado metanol:
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 9,01 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,89-7,98 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,28-7,34 (m, 2H), 6,92-7,05 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,85-3,99 (m, 1H), 3,69-3,83 (m, 4H), 3,52-3,66 (m, 2H).
Derivado metoxi-metanol:
MS (ES+, M+1): 581
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 14,40 (ancho, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,85-7,98 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,39-7,50 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 4H), 6,89-7,01 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,62-3,78 (m con s, 4H), 3,50-3,62 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 2H, la senal de agua del solvente influencia la integracion).
Ejemplo 63.1: [6-(2,6-difluorofenil)-2-metoxi-5-(4-{3-[5-(6-metilpiridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1- ilmetil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-metanol
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El compuesto del tftulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 63.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
MS (ES+, M+1): 595
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 14,30 (ancho, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,71-7,87 (m, 3H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,04-7,21 (m, 5 4H), 6,90-7,01 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,62-3,78 (m, 4H), 3,49-3,60 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 2H, la senal de agua del
solvente influencia la integracion), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 63.2: [6-(2,6-difluorofenil)-2-metoxi-5-(4-{4-[5-(6-metilpiridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-piperidin-1- ilmetil}-fenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-metanol
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10 El compuesto del tftulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 63.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 14,18 (ancho, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,73-7,83 (m, 3H), 7,22-7,34 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 4H), 6,90-7,00 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,68-2-82 (m, 3H), 2,52 (s, 3H, bajo la senal del solvente), 1,95-2,08 (m, 2H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,63-1,82 (m, 2H).
15 Ejemplo 63.3: (6-(2,6-difluorofenil)-2-metoxi-5-{4-[4-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]- fenil}-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-metanol
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El compuesto del tftulo se prepara en forma analoga al Ejemplo 63.0 mediante aminacion reductora con el intermediario amina apropiado.
20 MS (ES+,M+1): 609
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 14,33 y 13,82 (ancho, 1H), 8,55-8,70 (m, 2H), 7,73-8,03 (m, 3H), 7,35-7,52 (m, 1H), 7,21-7,35 (m, 1H), 7,05-7,23 (m, 4H), 6,89-7,01 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,68-2-82 (m, 3H), 1,95-2,11 (m, 2H), 1,82-1,95 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 64.0: isopropil-(2-metil-6-fenil-7-{4-{3-[5-(piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}- 25 imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)-amina
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Se disuelven 227,9 mg (0,83 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 6,5 ml de NMP. Se agregan 0,25 ml (1,8 mmol) de trietilamina y la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 280 mg (0,76 mmol) de 4-(2-Metil-5-isopropilamino-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo y 0,08 ml (1,36 mmol) de 30 acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante tres dfas a temperatura ambiente. Se agregan 176,2 mg (0,83 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregan 88 mg adicionales de NaBH(OAc)3 y la agitacion se continua durante 26 horas. Despues del proceso habitual y la purificacion mediante cromatograffa de columna y mediante HPLC se obtienen 4,9 mg (1,1 %) del compuesto deseado del tftulo.
35 MS (ES+): 556
1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 8,66 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,89-7,98 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,12-7,34
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Ejemplo 65.0: isopropil-(2-metil-6-fenil-7-{4-{3-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]- fenil}-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)-amina
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El compuesto se prepara en forma analoga al Ejemplo 64. Se hacen reaccionar 399,3 mg de 2-(5-azetidin-3-il-
[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (60 % puro) con 280 mg (0,76 mmol) de 4-(2-metil-5-isopropilamino-6-fenil- imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo para dar finalmente despues de la purificacion por HPLC 10,4 mg (2,34 %) del compuesto deseado.
MS (ES+, M+1): 570
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 7,96 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,03-7,42 (m, 11H), 4,25 (1H), 3,70-4,10 (m, 6H), 3,53-3,70 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,03 (d, 6H).
Ejemplo 66.0: isopropil-(6-fenil-7-{4-{3-[5-(piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-
imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)-amina
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Se disuelven 253,8 mg (0,93 mmol) de 2-(5-Azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 7,2 ml de NMP. Se agregan 0,26 ml (1,85 mmol) de trietilamina y la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 300 mg (0,84 mmol) de 4-(5-Isopropilamino-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-benzaldel'ndo y 0,12 ml (2,02 mmol) de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregan 463,8 mg (2,2 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche. Despues del proceso habitual y la purificacion mediante cromatograffa de columna (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol) se obtienen 132 mg (27,5 %) del compuesto del tftulo puro y 42 mg (9,2 %) del compuesto del tftulo ligeramente contaminado.
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,65 (ancho, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (ancho, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (ancho, 1H), 7,12-7,30 (m, 5H), 6,97-7,10 (m, 4H), 6,16 (d, 1H), 3,70 (ancho, 1H), 3,48-3,51 (m, 4H), 3,22-3,38 (m, 2h, bajo la senal de agua del solvente), 3,03 (sep., 1H), 0,90 (d, 6H).
Ejemplo 67.0: metil-(6-fenil-2-piridin-2-il-5-{4-[3-[5-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amina
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Ji //
n"N H
Se disuelven 148,4 mg (0,54 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 4,2 ml de NMP. Se agregan 0,15 ml (1,08 mmol) de trietilamina y la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 200 mg (0,49 mmol) de 4-(7-Metilamino-6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo y 0,07 ml (1,18 mmol) de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 271,2 mg (1,28 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche. Despues del proceso habitual y la purificacion mediante cromatograffa de columna (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol) se obtienen 71,6 mg (22 %) del compuesto del tftulo puro.
Ejemplo 68.0: isopropil-(6-fenil-2-piridin-2-il-5-{4-[3-[5-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-M)-azetidin-1-ilmetil]-
5 fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amina
imagen263
imagen264
Se disuelven 138,8 mg (0,51 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 3,9 ml de NMP. Se agregan 0,15 ml (1,08 mmol) de trietilamina y la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 200 mg (0,46 mmol) de 4-(7-Isopropilamino-6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo y 0,05 ml 10 (0,83 mmol) de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se
agregan 107 mg (0,51 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche. Despues del proceso habitual y la purificacion mediante cromatograffa de columna (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol) se obtiene 87,2 mg (30,6 %) del compuesto del tttulo puro.
MS (ES+, M+1): 620
15 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): 8,75 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,50
7,61 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,12-7,38 (m, 9H), 3,94 (hep, 1H), 3,54-3,82 (m, 7H), 1,09 (d, 6H).
Ejemplo 69.0: isopropil-(6-fenil-2-piridin-2-il-5-{4-[3-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1- ilmetil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amina
imagen265
20 Se disuelven 138,8 mg (0,51 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (60 % puro) en 3,9 ml de NMP. Se agregan 0,15 ml (1,08 mmol) de trietilamina y la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 200 mg (0,46 mmol) de 4-(7-Isopropilamino-6-fenil-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- benzaldehfdo y 0,05 ml (0,83 mmol) de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 107 mg (0,51 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se 25 agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de la reaccion se trata con NaHCO3 y el precipitado formado se retira por filtracion. El material filtrado se extrae con eter metflico ferc-butilico. La fase organica se lava con agua, se seca (Na2SO4) y el solvente se elimina. Este residuo y el precipitado se combinan y se purifica mediante cromatograffa de columna (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol) y adicionalmente mediante HPLC para dar 7,4 mg (2,54 %) del compuesto deseado.
30 MS (ES+, M+1): 634
1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8,75 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,14-7,39 (m, 10H), 3,89 (hep, 1H), 3,60-3,78 (m, 5H), 3,49-3,59 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,09 (d, 6H).
Ejemplo 70.0: 2-ciclopropil-6-fenil-5-{4-[3-(5-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
imagen266
°YVO
Se disuelven 221,5 mg (0,81 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl en 6,3 ml de NMP. Se agregan 0,23 ml (1,62 mmol) de trietilamina y la mezcla de la reaccion se agita durante una hora. Se agregan 250 mg (0,73 mmol) de 4-(2-ciclopropil-6-fenil-[1,2,4-a]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo y 0,1 ml (1,76 mmol) de acido acetico. La mezcla de la reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se agregan 404 mg 5 (1,91 mmol) de NaBH(OAc)3 en porciones y la mezcla de la reaccion se agita a temperatura ambiente durante cuatro
horas. La mezcla de la reaccion se trata con Solucion saturada de NaHCO3 y el producto precipitado en bruto se retira por filtracion y se purifica mediante cromatograffa de columna (gel de sflice, eluyentes: diclorometano/ metanol) para dar 229,4 mg (59,4 %) del compuesto del tftulo puro.
MS (ES+, M+1): 526
10 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 14,45 (ancho, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,93 (ancho, 1H), 7,48
(ancho, 1H), 7,18-7,38 (m, 9H), 3,72 (ancho, 1H), 3,50-3,65 (m, 4H), 3,24-3,40 (m, 2H, bajo la senal de agua del solvente), 2,12-2,22 (m, 1H), 0,93-1,13 (m, 4H).
Ejemplo 71.0: 5-(4-{3-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-azetidin-1-ilmetil}-fenil)-2-metilsulfanil-6- fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
imagen267
Una mezcla de 4-(2-metilsulfanil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-benzaldel'ndo (200 mg, 0,548 mmol), 2-(5- Azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (174 mg, 60 % puro), trietilamina (0,168 ml), AcOH (0,075 ml) y NMP (4,6 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. Se agrego triacetoxiborohidruro de sodio (279 mg) y la mezcla se agito durante 3 h. La reaccion se dividio entre CH2Cl2 y agua, la fase organica se separo, se 20 seco y se concentro al vado. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (78 mg) como un solido blanco.
UPLC-MS: TR = 0,96 min; m/z = 546,55;
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 14,15 (ancho s), 9,33 (s, 1H), 7,75 -7,83 (m, 2H), 7,19 - 7,33 (m, 10 H), 3,66 - 3,74 (m, 1H), 3,54 - 3,59 (m, 4H), [2H oscurecido por el solvente], 2,65 (s, 3H), 2,52 (s, 3H) ppm.
25 Ejemplo 72.0: 2-metilsulfanil-6-fenil-5-{4-[3-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
imagen268
imagen269
VO
-N ------
H
N
El compuesto del tftulo se preparo a partir del aldehfdo (200 mg) y el clorhidrato de amina (165 mg) respectivos en forma analoga al Ejemplo 71. La purificacion mediante HPLC preparativa dio el compuesto del tftulo (120 mg) 30 ligeramente contaminado con acido formico UPLC-MS: TR = 0,90 min; m/z = 530,1 (ES-);
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 14,46 (ancho s), 9,33 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,92 (ancho s, 1H), 7,46 (ancho s, 1H), 7,20 - 7,33 (m, 9H), 3,72 (m, 1H), 3,57 - 3,61 (m, 4H), [2H oscurecido por el solvente], 2,65 (s, 3H) ppm.
35 Los siguientes ejemplos se prepararon en forma analoga al Ejemplo 72.0 usando el clorhidrato de amina apropiado.
Ejemplo
Estructura / Nombre Informacion analttica
72.1
^ 1 | T 7nh VN^^ N^ 2-metNsulfanN-6-fenN-5-{4-[4-(5-piridin-2-iMH- [1.2.4] triazol-3-N)-piperidin-1-NmetN]-fenN}- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina UPLC-MS: TR = 0,80 min; m/z = 558,1 (ES-); 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8 14,33 y 13,82 (2 x ancho s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,62 (ancho s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (ancho s, 1H), 7,44 (ancho s, 1H), 7,22 - 7,33 (m, 9H), 3,46 (s, 2H), 2,63 - 2,81 (m, 6H), 2,02 - 2,08 (m, 2H), 1,90 - 1,92 (m, 2H), 1,69 - 1,77 ppm
72.2
1 | T 7nh u ^3 2-metNsulfanN-6-fenN-5-{4-[4-(5-pirimidin-2-iMH- [1.2.4] triazol-3-N)-piperidin-1-NmetN]-fenN}- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina UPLC-MS: TR = 0,85 min; m/z = 561,68; 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 9,33 (s, 1H), 8,88 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,21 - 7,33 (m, 9H), 3,46 (s, 2H), 2,66 - 2,81 (m, 6H), 2,02 - 2,09 (m, 2H), 1,90 - 1,94 (m, 2H), 1,67 - 1,78 (m, 2H) ppm
72.3
s^ 1 | T 7nh ^ WN 2-metNsulfanN-6-fenN-5-{4-[4-(5-pirazin-2-il-1H- [1.2.4] triazol-3-N)-piperidin-1-NmetN]-fenN}- [1.2.4] triazolo[1,5-a]pirimidina UPLC-MS: TR = 0,87 min; m/z = 561,58; 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8 14,20 (ancho s), 9,34 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,67 - 8,71 (m, 2H), 7,24 - 7,35 (m, 9H), 3,49 (s, 2H), 2,79 - 2,84 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,06 - 2,11 (m, 2H), 1,94 - 1,97 (m, 2H), 1,74 - 1,82 (m, 2H) ppm
72.4
N^\ 5-(4-{4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-[1,2,4]triazol-3- N]-piperidin-1-NmetN}-fenN)-2-metNsulfanN-6-fenN- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina UPLC-MS: TR = 0,93 min; m/z = 572,62 (ES-); 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 14,14, 13,80 (2 x ancho s), 9,33 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,21 - 7,33 (m, 10H), 3,46 (s, 2H), 2,65 - 2,81 (m, 6H), 2,00 - 2,07 (m, 2H), 1,88 - 1,92 (m, 2H), 1,67 - 1,78 (m, 2H) ppm
5
10
15
20
25
30
35
40
O
imagen270
imagen271
Paso 1: [4-(2-Metilsulfanil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-fenil]-metanol
Una mezcla de 5-cloro-2-metilsulfanil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina (310 mg, 1,12 mmol), acido [4- (hidroximetil)fenil]boronico (187 mg, 1,23 mmol), 2,32 ml de solucion de Na2CO3 (10 %), 56 mg de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio(N) y 3,6 ml de DME se calento a 100 °C durante 50 min bajo irradiacion de microondas. Paralelamente, se llevo a cabo una segunda reaccion con una porcion de 100 mg de 5-cloro-2- metilsulfanil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina. Al enfriar, ambas mezclas se combinaron, se diluyo con agua y se extrajo con CH2Cl2. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vado para dar el compuesto del tftulo en bruto el cual se uso sin purificacion adicional en el siguiente paso.
UPLC-MS: TR = 1,08 min; m/z = 349,51;
Paso 2: [4-(2-metilsulfanil-6-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-fenil]-metanol
Se agrego acido meta-cloro-perbenzoico (0,517 g, 70 % puro), al producto en bruto del Paso 1 y se agrego CH2Cl2 hasta que la mezcla se disolvio (15,8 ml). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se concentro al vado, se coloco en una pequena cantidad de CH2Cl2 y se filtro. El material filtrado se concentro al vado y el residuo se purifico mediante cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente de elucion: 1:1 hexano:EtOAc a EtOAc) para dar el compuesto del tftulo (180 mg) como una espuma blanca.
UPLC-MS: TR = 0,93 min; m/z = 381,44;
Paso 3: 2-metansulfonil-6-fenil-5-{4-[3-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidina
El alcohol del Paso 2 (180 mg, 0,47 mmol) se disolvio en CH2Cl2 (14 ml) y se agrego trietilamina (0,098 ml) antes de enfriar la mezcla a 0 °C. Se agrego cloruro de metansulfonilo (0,040 ml) por goteo y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se detuvo con agua, se extrajo con CH2Cl2 y la fase organica combinada se lavo con salmuera, se seco y se concentro al vado.
El mesilato en bruto se coloco inmediatamente en DMF (4,5 ml) y se agrego 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)- piridina x 2 HCl (130 mg), seguido por trietilamina (0,264 ml). La mezcla se calento a 80 °C durante 3 horas. Al enfriar la reaccion se detuvo con agua y el solido precipitado se filtro para dar el producto en bruto. La purificacion mediante cromatograffa seguido por HPLC preparativa dio el compuesto del tftulo;
UPLC-MS: TR = 0,80 min; m/z = 564,51.
Ejemplo 73.1: 2-metansulfonil-6-fenil-5-{4-[4-(5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina
O
imagen272
imagen273
El compuesto del tftulo se preparo en forma analoga al Ejemplo 73.0 usando la sal clorhidrato de amina apropiada en el paso 3.
UPLC-MS: TR = 0,77 min; m/z = 590,32 (ES-);
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 14,13 (ancho s), 9,63 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,24 - 7,44 (m, 10H), 3,47 - 3,49 (m, 5H), 2,77 -2,81 (m, 2H), [1H oscurecido por el solvente], 2,01 -2,09 (m, 2H), 1,89 - 1,94 (m, 2H), 1,68 - 1,79 (m, 2H) ppm.
imagen274
imagen275
El compuesto del tftulo se prepara analogamente a las descripciones previamente mencionadas haciendo reaccionar 5 500 mg (1,4 mmol) de ester metilico del acido 7-(4-formilfeml)-6-feml-imidazo[1,2-a]pinmidin-2-carboxflico con 671,9
mg (1,4 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-6-metilpiridina x 2 HCl (60 % puro), para dar 75,6 mg (9,2 %) del producto deseado despues de la purificacion. MS (ES+, M+1): 557
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 14,23 (muy ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,72-7,88 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 10H), 3,88 (s, 3H), 3,50-3,80 (m, 5H), 3,22-3,39 (m, 2H, bajo la senal de agua del solvente), 2,51 (s, 3H).
10 Ejemplo 74.1: ester metilico del acido 6-fenil-7-{4-[3-[5-piridm-2-iMH-[1,2,4]triazol-3-M)-azetidm-1-ilmetil]- feml}-imidazo[1,2-a]pirimidm-2-carboxilico
imagen276
H-"\
'-VV-O
N^N H
El compuesto del titulo se prepara analogamente a las descripciones previamente mencionadas haciendo reaccionar 500 mg (1,4 mmol) de ester metilico del acido 7-(4-formilfenil)-6-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxflico con 383,6 15 mg (1,4 mmol) de 2-(5-azetidin-3-il-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl, para dar 132,6 mg (15,7 %) del producto deseado despues de la purificacion.
MS (ES+, M+1): 543
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 14,42 (muy ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (ancho, 1H), 7,12-7,52 (m, 10H), 3,89 (s, 3H), 3,50-3,82 (m, 5H), 3,22-3,39 (m, 2H, bajo la senal de agua del 20 solvente).
Ejemplo 75.0: 6-fenil-7-{4-[3-[5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-ilmetil]-fenil}-imidazo[1,2-
a]pirimidin-2-il)-metanol
imagen277
N^\
°ty-G
A una solucion de 61,4 mg (0,11 mmol) de ester metilico del acido 6-fenil-7-{4-[3-[5-piridin-2-il-1H-[1,2,4]triazol-3-il)- 25 azetidin-1-ilmetil]-fenil}-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxflico (descrito en el ejemplo 74.1) en 3 ml de THF se agregan 4,3 mg (0,11 mmol) de LiAlH4. Despues de calentar a reflujo durante 5 horas la mezcla de la reaccion se vierte sobre NaHCO3 saturado y se extrae tres veces con eter ferc-butilico metilico. El solvente se elimina y el residuo se purifica mediante cromatogratia HPLC. Se obtienen 2,6 mg (4 %) del producto deseado.
1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8,68 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,79-7,89 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,08-7,50 (10H), 30 4,90 (s, 2H), 3,95-4,12 (m, 1H), 3,62-3,90 (m, 4H), 3,48-3,63 (m, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
El compuesto del tftulo se prepara analogamente a las descripciones previamente mencionadas haciendo reaccionar 276 mg de 4-[6-(2,5-difluorofenil)-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]-benzaldel'ndo el cual es solo 30 % puro, con 71,4 mg de 2-(5-piperidin-4-il-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina x 2 HCl, para dar 42,4 mg (30,2 %) del producto deseado despues de la cromatograffa.
MS (CI, M+1): 564
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 8,72 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,78-7,89 (m, 1H), 7,18-7,84 (m, 5H), 6,98-7,12 (m, 2H), 6,86-6,98 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,78-3,01 (m, 3H), 1,83-2,25 (m, 6H).
Investigaciones biologicas
Los siguientes ensayos se pueden usar para ilustrar la utilidad comercial de los compuestos de acuerdo con la presente invencion.
Ensayo biologico 1.0: Ensayo con Akt1 quinasa
La actividad inhibidora de Akt1 de los compuestos de la presente invencion se puede cuantificar empleando el ensayo Akt1 TR-FRET como se describe en los siguientes parrafos. La quinasa recombinante humana Akt1 de longitud completa marcada con His, expresada en celulas de insecto se obtuvo de Invitrogen (Numero de parte PV 3599). Como sustrato para la reaccion de quinasa se uso el peptido biotinilado biotina-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (extremo C en la forma de amida), que se puede adquirir, por ejemplo, en la comparMa Biosynthan GmbH (Berlm- Buch, Alemania).
Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion concentrada 100x del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulacion negra de poco volumen de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se agregaron 2 pl de una solucion de Akt1 en tampon de ensayo [Tris/HCl 50 mM pH 7,5, MgCh 5 mM, ditiotreitol 1 mM, Triton X-100 (Sigma) 0,02 % (v/v)] y la mezcla se incubo durante 15 min a 22 °C para permitir la pre-union de los compuestos de prueba a la enzima antes de comenzar la reaccion quinasa. A continuacion, se inicio la reaccion quinasa por la adicion de 3 pl de una solucion de adenosina-tri-fosfato (ATP, 16,7 pM => concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es de 10 pM) y sustrato (1,67 pM => concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es de 1 pM) en tampon de ensayo y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 60 min a 22 °C. La concentracion de Akt1 en el ensayo se ajusto segun la actividad del lote de enzima y se considero apropiado un ensayo en el intervalo lineal, con concentraciones tfpicas de enzima en el intervalo de 0,05 ng/pl aproximadamente (concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl).
La reaccion se detuvo por la adicion de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion HTRF (estreptavidina-XL665 [Cisbio] 200 nM y anticuerpo anti-fosfo-Serina [Millipore, N.° cat. 35-001] 1,5 nM y anticuerpo anti-IgG de raton marcado con Eu-W 1024 lAnCE [Perkin Elmer] 0,75 nM) en una solucion acuosa EDTA (EDTA 100 mM, albumina de suero bovino 0,1 % (p/v) en HEPES 50 mM/NaOH pH 7,5).
La mezcla resultante se incubo durante 1 hora a 22 °C para permitir la union del peptido biotinilado a la estreptavidina-XL665 y los anticuerpos. Despues se evaluo la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el quelado de Eu-anti-IgG de raton hacia la estreptavidina-XL665. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, despues de una excitacion a 350 nm, en un lector de HTRF, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomo la relacion entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de enzima sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero sin enzima = 100 % de inhibicion). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la misma placa para microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo entre 20 pM y 1 nM (20 pM, 6,7 pM, 2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 100x con diluciones en serie 1:3) con valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon con un ajuste de 4 parametros usando un software propio de los
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La actividad inhibidora de Akt2 de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo Akt2 TR-FRET como se describe en los siguientes parrafos.
La quinasa recombinante humana Akt2 de longitud completa marcada con His, expresada en celulas de insecto y activada por PDK1, se obtuvo de Invitrogen (numero de parte PV 3975). Como sustrato para la reaccion de quinasa se uso el peptido biotinilado biotina-Ahx-KKLNRTLSFAEPG (extremo C en la forma de amida), que se puede adquirir, por ejemplo, de la comparMa Biosynthan GmbH (Berlm-Buch, Alemania).
Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion concentrada 100x del compuesto de prueba en DMSO en una placa para microtitulacion negra de poco volumen de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se agregaron 2 pl de una solucion de Akt2 en tampon de ensayo [Tris/HCl 50 mM pH 7,5, MgCh 5 mM, ditiotreitol 1 mM, Triton X-100 (Sigma) 0,02 % (v/v)] y la mezcla se incubo durante 15 min a 22 °C para permitir la pre-union de los compuestos de prueba a la enzima antes de comenzar la reaccion quinasa. A continuacion, se inicio la reaccion quinasa por la adicion de 3 pl de una solucion de adenosina-tri-fosfato (ATP, 16,7 pM => concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es de 10 pM) y sustrato (1,67 pM => concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl es de 1 pM) en tampon de ensayo y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 60 min a 22 °C. La concentracion de Akt2 en el ensayo se ajusto segun la actividad del lote de enzima y se considero apropiado un ensayo en el intervalo lineal, con concentraciones tfpicas de enzima en el intervalo de 0,2 ng/pl aproximadamente (concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl).
La reaccion se detuvo por la adicion de 5 pl de una solucion de reactivos de deteccion HTRF (estreptavidina-XL665 [Cisbio] 200 nM y anticuerpo anti-fosfo-Serina [Millipore, N.° cat. 35-001] 1,5 nM y anticuerpo anti-IgG de raton marcado con Eu-W 1024 lAnCE [Perkin Elmer] 0,75 nM) en una solucion acuosa EDTA (EDTA 100 mM, albumina de suero bovino 0,1 % (p/v) en 50 mM HEPES/NaOH pH 7,5).
La mezcla resultante se incubo durante 1 hora a 22 °C para permitir la union del peptido biotinilado fosforilado a la estreptavidina-XL665 y los anticuerpos. Despues se evaluo la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el quelado de Eu-anti-IgG de raton hacia la estreptavidina-XL665. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, despues de una excitacion a 350 nm, en un lector de TR-FRET, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomo la relacion entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de enzima sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero sin enzima = 100 % de inhibicion). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la misma placa para microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo entre 20 pM y 1 nM (20 pM, 6,7 pM, 2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre de concentracion 100x con diluciones en serie 1:3) con valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon con un ajuste de 4 parametros usando un software propio de los autores.
Los compuestos preferidos de la presente invencion presentan los siguientes valores en cualquiera de los ensayos con Akt1 o Akt2 quinasa: CI50 < 5 pM, mas preferentemente, CI50 < 0,5 pM, aun mas preferentemente, CI50 < 0,05 pM.
Ensayos celulares: Ensayo con p-PRAS40 y p-AKT
La evaluacion de las actividades de AKT celular se condujo con las lmeas celulares HEK293-AKT y HEK293- PRAS40. Las lmeas celulares expresan AKT o PRAS40 como fusiones con la protema fluorescente verde (GFP, un aceptor adecuado de TR-FRET para el fluoroforo Tb en estado excitado), respectivamente. Los efectos de los inhibidores de AKT sobre el estado de fosforilacion de las protemas de fusion GFP-PRAS40 o GFP-AKT se detectaron en lisados celulares usando anticuerpos Tb-anti-AKT(S473) y Tb-anti-pPRAS40 [pThr246] LanthaScreen™.
Ensayo biologico 3.1: Ensayo con p-PRAS40
Se plaquearon celulas HEK293-PRAS40 (PerkinElmer N.° 6007688) a razon de 20000 celulas/pocillo en MTP de 384 pocillos. Despues de incubacion durante una noche a 37 °C, se agregaron los compuestos de prueba diluidos en medio de cultivo a las celulas. Despues de 1 hora de tratamiento, las celulas fueron estimuladas con insulina (Insulina N.° 12585-014, Invitrogen) con una concentracion final de 500 pM durante 40 min. A continuacion, las celulas se lisaron con un tampon que contiene Tris 20 mM, pH 7,4, eDtA 5 mM, NaCl 150 mM, NP-40 1 %, inhibidores de fosfatasa/proteasa y Tb-anti-AKT 5 nM. Despues de 2 horas de incubacion a temperatura ambiente, se detecto el valor de tR-FRET usando un lector de placas PHERAstar (BMG LABTECH) y se usa una relacion de emision de 520/490 nm para calcular la CI50.
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El ensayo con fosfo-AKT se realizo de manera analoga al protocolo p-PRAS40, excepto que la lmea celular es HEK293-AKT y la estimulacion es con IGF-1 5 ng/ml.
Los compuestos preferidos de la presente invencion muestran, en cualquiera de los ensayos con p-PRAS40 o p- AKT: CI 50 < 10 |jM, mas preferentemente, CI50 < 1 |jM.
Ensayo biologico 4.0: Ensayos de proliferacion de celulas tumorales
Los compuestos fueron evaluados en un ensayo basado en celulas que mide la capacidad de los compuestos para inhibir la proliferacion de celulas tumorales despues de 72 h de exposicion al farmaco. La viabilidad celular se determina usando el conjunto de viabilidad de celulas luminiscentes Cell Titer-Glo de Promega (N.° cat. G7573). Las celulas se sembraron en placas a razon de 1000-5000 celulas/pocillo (dependiendo de las lmeas celulares) en 100 ml de medio de cultivo sobre placas negras/de fondo claro (Fisher N.° 07-200-565). Para cada lmea celular evaluada, las celulas se sembraron sobre una placa separada para determinar la luminiscencia en los tiempos t = 0 horas y t = 72 horas. Despues de incubar durante una noche a 37 °C, se determinaron los valores de luminiscencia para las muestras de t = 0 por adicion de 100 jl de solucion Cell Titer-Glo por pocillo, transferencia de las placas a un agitador orbital durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego lectura de las placas con un contador HTS para multiples marcas Wallac Victor2 1420 usando la ventana de luminometna (la maxima deteccion de luz se mide a 428 nM). Las placas de dosis para los tiempos de t = 72 horas se trataron con compuestos diluidos en medio de cultivo en un volumen final de 50 jl. Las celulas se incubaron luego durante 72 horas a 37 °C. Los valores de luminiscencia para las muestras de t = 72 horas se determinaron por adicion de 150 jl de solucion Promega CellTiter-Glo, introduccion de las celulas en un agitador durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego lectura de la luminiscencia usando un luminometro Victor. Los datos fueron procesados usando un molde espedfico para el ensayo de luciferasa. Brevemente, los valores de t = 0 se restaron de los valores determinados para los tiempos de t = 72 horas, para muestras tratadas y no tratadas. Las diferencias porcentuales en la luminiscencia entre tratados con farmaco y controles se usaron para determinar el porcentaje de inhibicion del crecimiento.
Los siguientes ensayos celulares adicionales se pueden usar para ilustrar aun mas la utilidad comercial de los compuestos de acuerdo con la presente invencion.
Ensayo biologico 5.0: Ensayo celular de la via PI3K/Akt
Con el fin de estudiar la actividad celular de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, se puede emplear un ensayo basado en el ensayo de inmunoabsorcion ligado a enzima (ELISA) para investigar el efecto inhibidor sobre la fosforilacion de Akt. La evaluacion se basa en un conjunto de elementos para ELISA de tipo sandwich (PathScan™ Fosfo-Akt1 (Ser473); Cell Signaling, EEUU; N.° 7160).
El conjunto para ELISA permite detectar niveles endogenos de protema Akt fosforilada. Se ha aplicado un anticuerpo fosfo-Akt (Ser473) (Cell Signaling, EEUU; N.° 9271) como recubrimiento sobre los micropocillos. Despues de una incubacion con los lisados celulares, el anticuerpo aplicado como recubrimiento captura la protema Akt fosforilada. Despues de un lavado extenso, se agrega un anticuerpo monoclonal contra Akt1 (Cell Signaling, EEUU; N.° 2967) para detectar la protema fosfo-Akt1 capturada. Luego se usa un anticuerpo anti-raton unido a HRP (HRP: peroxidasa de rabano picante; Cell Signaling, EEUU; N.° 7076) para reconocer la deteccion del anticuerpo unido. Despues se agrega el sustrato HRP (= 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB); Cell Signaling, EEUU; N.° 7160) para revelar el color. La magnitud de la densidad optica para este color revelado es proporcional a la cantidad de protema Akt fosforilada.
Se siembran celulas MCF7 (ATCC HTB-22) en placas de 96 pocillos de fondo plano a una densidad de 10000 celulas/pocillo. 24 horas despues de la siembra, las celulas se deprivan de suero usando un medio pobre en suero (medio IMEM que incluye 0,1 % de FCS tratado con carbon (FCS: suero fetal bovino)). Despues de 24 horas, se agrega 1 jl de cada una de las diluciones de compuesto (los compuestos de prueba se disolvieron como soluciones 10 mM en dimetilsulfoxido (DMSO) y luego se diluyeron) en cada pocillo de las placas de 96 pocillos, y se incuba durante 48 horas a 37 °C en una atmosfera humidificada que contiene 5 % de CO2. Para estimular la fosforilacion de Akt, se agrega p-heregulina (20 ng/ml p-HRG) en paralelo a los compuestos. Los pocillos que contienen las celulas control no estimuladas (sin estimulacion con p-heregulina) se incuban con o sin el compuesto diluido. Los pocillos que contienen las celulas control sin tratar (sin compuesto) se rellenan con un medio que contiene 0,5 % v:v de DMSO y se estimulan o no con p -heregulina.
Las celulas se cosechan y se lisan con una sonicacion breve en tampon de lisis celular 1x (Tris 20 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, diaminotetraacetato de etileno (EDTA) 1 mM, acido etilenglicolbis(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacetico (EGTA) 1 mM, 1 % en volumen de Triton X-100, pirofosfato de sodio 2,5 mM, p-glicerolfosfato 1 mM, Na3VO4 1 mM, 1 jg/ml de leupeptina). El lisado se centrifuga durante 10 minutos a 4 °C, y el sobrenadante se transfiere a un nuevo tubo. Se agregan 100 jl de diluyente de muestra (0,1 % en volumen de Tween-20, 0,1 % en volumen de azida de sodio en solucion salina tamponada con fosfato (PBS)) a un tubo de microcentnfuga y se transfieren 100 jl de lisado celular al tubo y se agita. Se agregan 100 jl de cada lisado celular diluido al pocillo del ELISA apropiado, y se incuba durante una noche a 4 °C. Las placas se lavan 4 veces con tampon de lavado 1x (1 % en volumen de Tween-20, 0,33 % en volumen de timol en PBS). Despues, se agregan 100 jl de anticuerpo de deteccion (anticuerpo
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monoclonal de deteccion Akt1 (2H10); Cell Signaling, EEUU; N.° 2967) a cada pocillo, y se continua incubando durante 1 hora a 37 °C. Se repite el procedimiento de lavado entre cada paso. Se agregan 100 jl de un anticuerpo secundario (anticuerpo anti-IgG de raton unido a HRP; Cell Signaling, EEUU; N.° 7076) a cada pocillo, y se incuba durante 30 minutos a 37 °C. Luego se agregan 100 jl de sustrato TMB (0,05 % de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina, 0,1 % de peroxido de hidrogeno, polipeptidos complejos en una solucion tamponada; Cell Signaling, EEUU; N.° 7160) a cada pocillo, y se incuba durante 30 minutos a 25 °C. Finalmente, se agregan 100 jl de solucion de detencion (0,05 % en volumen de compuesto con insaturaciones en los carbonilos a y p) a cada pocillo y se agita suavemente la placa. La absorbancia se mide con A = 450 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, EEUU) 30 minutos despues de agregar la solucion de detencion. El analisis de los datos se realiza usando un programa estadfstico (Excel; Microsoft, EEUU).
Ensayo biologico 6.0: Ensayo celular de pGSK3
Con el fin de estudiar la actividad celular de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, se puede utilizar un ensayo basado en ELISA para la protema glucogeno sintetasa quinasa 3 fosforilada (GSK3). El ensayo se basa en un ELISA de tipo sandwich en fase solida que permite detectar los niveles endogenos de GSK3 fosforilado usando un anticuerpo espedfico para fosfo-GSK3 (Ser9) (BioSource International, Inc.; Catalogo N.° KHO0461). Despues de incubar con los lisados celulares, el anticuerpo aplicado como recubrimiento captura la protema GSK3 fosforilada. Despues de un lavado extenso, se agrega un anticuerpo policlonal contra GSK3 para detectar la protema fosfo-GSK3 capturada. Luego se usa un anticuerpo secundario (anti-IgG de conejo-HRP) para reconocer el anticuerpo de deteccion unido. Despues de la segunda incubacion y un lavado para eliminar el exceso de anti-IgG de conejo-HRP, se agrega una solucion sustrato, que es empleada por la enzima unida para producir color. La intensidad de este producto coloreado es directamente proporcional a la concentracion de GSK-3p [pS9] presente en el especimen original.
Se sembraron celulas MCF7 (ATCC HTB-22) en placas de 96 pocillos de fondo plano a una densidad de 10000 celulas/pocillo. Despues de 24 horas, se agrego 1 jl de cada una de las diluciones del compuesto (los compuestos de prueba se disolvieron como soluciones 10 mM en dimetilsulfoxido (DMSO), y luego se diluyeron) a cada pocillo de las placas de 96 pocillos, y se incubo durante 48 horas a 37 °C en una atmosfera humidificada que contema 5 % de CO2.
Las celulas se cosecharon y se lisaron en tampon de extraccion (Tris 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, NaF 1 mM, Na4P2O7 20 mM, Na3VO4 2 mM, 1 % de Triton X-100, 10 % en volumen de glicerol, 0,1 % en volumen de SDS, 0,5 % en volumen de desoxicolato, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (PMSF)). El lisado se centrifugo durante 10 minutos a 4 °C, y el sobrenadante se transfirio a un nuevo tubo. Se agregaron 50 jl de diluyente de muestra (tampon diluyente convencional, Biosource) y se transfirieron 100 jl de lisado celular al tubo y se agito. Se agregaron 100 jl de cada lisado celular diluido a la placa de pocillos de ELISA apropiada y se incubo 3 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron 4 veces con solucion amortiguadora de lavado 1x (Biosource). Se agregaron 50 jl de anticuerpo de deteccion (anticuerpo de deteccion GSK3 (Ser9); BioSource) a cada pocillo, y se incubo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se repitio el procedimiento de lavado entre cada paso. Se agregaron 100 jl de anticuerpo secundario unido a HRP (anticuerpo anti IgG de raton unido a HRP) a cada pocillo, y se incubo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron 100 jl de sustrato TMB (0,05 % en volumen de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina, 0,1 % en volumen de peroxido de hidrogeno, polipeptidos complejos en una solucion tamponada; Biosource) a cada pocillo, y se incubo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Finalmente, se agregaron 100 jl de solucion de detencion (0,05 % en volumen de compuesto con insaturaciones en los carbonilos a y p) a cada pocillo y se agito suavemente la placa unos pocos segundos. La absorbancia se midio con A = 450 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, EEUU) 30 minutos despues de agregar la solucion de detencion.
El analisis de los datos se realizo usando un programa estadfstico (Excel; Microsoft, EEUU), y se determino la CI50 de la inhibicion de pGSK3.
Ensayo biologico 7.0: Ensayo de proliferacion celular/citotoxicidad
La actividad anti-proliferativa de los compuestos descritos en la presente memoria se puede evaluar usando las lmeas celulares OvCAR3, HCT116 y A549, y el ensayo de viabilidad celular Alamar Blue (resazurina) (O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000). La resazurina se reduce para proporcionar la resorufina fluorescente por la actividad de la deshidrogenasa celular, lo que se correlaciona con celulas viables en proliferacion. Los compuestos de prueba se disuelven como soluciones 10 mM en DMSO y luego se diluyen. Se sembraron celulas, tales como celulas HCT116 o A549, en placas de 96 pocillos de fondo plano a una densidad de 10000 celulas/pocillo (celulas OvCAR3), 1000 celulas/pocillo (celulas HCT116) o 2000 celulas/pocillo (celulas A549) en un volumen de 200 jl/pocillo. A las 24 horas despues de la siembra, se siembra 1 jl de cada una de las diluciones de compuesto en cada pocillo de las placas de 96 pocillos. Cada dilucion de compuesto se evalua al menos por duplicado. Los pocillos que contienen las celulas control sin tratar con 200 jl de DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) que contiene 0,5 % en volumen de DMSO. Despues, las celulas se incuban con las sustancias durante 72 horas a 37 °C en una atmosfera humidificada que contiene 5 % en volumen de CO2. Para determinar la viabilidad de las celulas, se agregan 20 jl de una solucion de resazurina (90 mg/l). Despues de incubar 4 horas a 37 °C, se mide la fluorescencia por extincion a A = 544 nm y emision a A = 590 nm (Wallac Victor2; Perkin Elmer, EEUU). Para calcular
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la viabilidad celular, el valor de emision de las celulas sin tratar se fija como 100 % de viabilidad, y la intensidad de la fluorescencia de las celulas tratadas se fija con relacion a los valores de las celulas sin tratar. Las viabilidades se expresan como valores porcentuales. Los valores de CI50 para la actividad citotoxica correspondientes a los compuestos se determinan a partir de las curvas de concentracion-efecto por medio de una regresion no lineal. El analisis de los datos se realiza usando un programa bioestadfstico (GraphPad Prism, EEUU).
Ensayo biologico 8.0: Ensayo de quimiosensibilizacion
Se puede evaluar la capacidad de los compuestos descritos en el presente documento de sensibilizar celulas cancerosas ante estfmulos apoptoticos. Se evaluan inhibidores de Akt solos y en combinacion con agentes quimioterapeuticos y agentes terapeuticos contra el cancer diana para determinar el efecto sobre la induccion de la apoptosis.
Las celulas cancerosas se siembran en placas de 96 pocillos a concentraciones que vanan entre 2 x 103 y 1 x 104 celulas por pocillo en sus medios de cultivo respectivos. Despues de 48-72 horas, el ensayo de apoptosis se prepara como se indica a continuacion:
Para los ensayos de combinacion un agente quimioterapeutico, se agregan inhibidores de la topoisomerasa especialmente preferidos (tales como doxorrubicina, etoposido, camptotecina o mitoxantrona) o agentes antimitoticos/inhibidores de tubulina (tales como vincristina) y los compuestos a las concentraciones respectivas indicadas, y las placas se incuban a 37 °C en una incubadora con CO2 durante 18 horas. Para los ensayos de combinacion convencionales donde se utilizan tratamientos con agentes quimioterapeuticos, se agregan al mismo tiempo a las concentraciones respectivas indicadas.
Para los ensayos de combinacion que comprenden la adicion de agentes pro-apoptoticos dirigidos, tales como el ligando del receptor de muerte TRAIL/Apo2L (Research Diagnostics), los compuestos se agregan 1,5 horas antes de la adicion de TRAIL, y las placas se incuban otras 3 o 4 horas despues de la adicion de TRAIL. En el caso de las evaluaciones en el tiempo, las placas se incuban durante 2, 3, 4 y 6 horas con ligando TRAIL antes del final del ensayo.
Para ambos procedimientos, los volumenes finales totales no exceden 250 pl. Al final del penodo de incubacion, las celulas se precipitan por centrifugacion (200 x G; 10 minutos a temperatura ambiente) y se descarta el sobrenadante. Las celulas se suspenden nuevamente y se incuban usando tampon de lisis durante 30 minutos a ta (Cell Death Detection ELISAplus, Roche, Cat. N.° 11774425001). Despues de repetir la centrifugacion (200 x G; 10 minutos a ta), se transfiere una alfcuota del sobrenadante a un pocillo recubierto con estreptavidina de una microplaca, a lo que sigue la incubacion (2 horas, ta) y la union de los nucleosomas en el sobrenadante con un anticuerpo anti-histona (marcado con biotina) y un anticuerpo anti-ADN (conjugado con peroxidasa; Cell Death Detection ELISAPLUS, Roche, Cat. N.° 11774425 001). Los complejos de anticuerpo-nucleosoma se unen a la microplaca. Los complejos de anticuerpo-histona inmovilizados se lavan tres veces a ta para eliminar los componentes celulares que no son inmunorreactivos. Se agrega la solucion sustrato (acido 2,2'-AZINO-bis[3- etilbenziazolin-6-sulfonico] (ABTS); Cell Death Detection ELISAPLU , Roche, Cat. N° 11 774 425 001), y las muestras se incuban durante 15 minutos a temperatura ambiente. La cantidad de producto coloreado se determina por espectrofotometna (absorbancia a A= 405 nm). Los datos se expresan como la actividad porcentual respecto del control, con cisplatino como control positivo. La induccion de la apoptosis por cisplatino 50 pM se define arbitrariamente como 100 unidades de cisplatino (100 CPU).
En la siguiente Tabla se muestran datos seleccionados de ejemplos selectos de la presente invencion.
Ejemplo
CI50 de Akt1 (Ensayo biologico 1.0), pM CI50 de Akt2 (Ensayo biologico 2.0), pM
1.0
< 0,050 < 0,5
2.0
0,023 0,065
4.0
< 0,050 < 0,050
5.0
0,006 0,011
6.0
0,157 1,22
7.0
0,056 0,607
9.0
0,083 0,426
10.0
0,004 0,009
12.0
0,039 0,316
13.0
0,112 0,228
Ejemplo
CI50 de Akt1 (Ensayo biologico 1.0), pM CI50 de Akt2 (Ensayo biologico 2.0), pM
14.0
3,0 5,84
16.0
0,042 1,08
17.0
0,338 >20
18.0
0,042 1,09
19.0
0,025 0,332
20.0
0,525 1,01
21.0
1,45 2,5
22.0
0,288 0,417
23.0
0,315 0,759
24.0
0,044 0,435
24.1
4,37 9,88
25.0
0,007 0,018
26.0
0,004 0,004
27.0
0,012 0,115
28.0
0,014 0,761
29.0
0,084 0,035
30.0
6,7 0,509
31.0
0,070 0,014
32.0
0,007 0,214
33.0
0,026 0,253
34.0
0,365 2,29
35.0
0,029 0,042
36.0
0,070 0,589
37.0
0,077 0,256
38.0
0,013 0,016
39.0
0,029 0,027
40.0
0,247 0,273
41.0
0,010 0,010
42.0
0,005 0,019
43.0
0,063
43.1
0,022 0,011
44.0
0,007 0,017
44.1
0,010 0,008
44.2
0,021 0,078
45.0
0,032 0,374
45.1
0,011 0,021
Ejemplo
CI50 de Akt1 (Ensayo biologico 1.0), pM CI50 de Akt2 (Ensayo biologico 2.0), pM
45.2
0,015 0,031
45.2
0,009 0,020
48.0
0,007 0,082
48.1
0,005 0,203
49.0
0,013 0,037
49.1
0,028 0,129
50.0
0,022 0,097
50.1
0,062 0,108
50.2
0,355 1,1
51.0
0,041 0,046
51.1
0,032 0,069
51.2
0,056 0,165
52.0
0,009 0,017
52.1
0,008 0,032
52.2
0,186 1,44
53.0
0,011 0,007
53.1
0,025 0,033
54.0
0,003 0,017
55.0
0,006 0,014
56.0
0,010 0,047
57.0
0,006 0,003
58.0
0,030 0,476
59.0
0,042 0,128
60.0
0,016 0,055
61.0
0,011 0,019
62.0
0,055 0,801
63.0
0,014 0,118
63.1
0,008 0,034
63.2
0,018 0,108
63.3
0,010 0,097
64.0
0,030 0,039
65.0
0,033 0,036
66.0
0,025 0,053
67.0
0,029 0,145
68.0
0,024 0,088
69.0
0,014 0,016
Ejemplo
CI50 de Akt1 (Ensayo biologico 1.0), pM CI50 de Akt2 (Ensayo biologico 2.0), pM
70.0
0,007 0,005
71.0
0,005 0,004
72.0
0,005 0,10
72.1
0,007 0,012
72.2
0,077 0,222
72.3
0,026 0,080
72.4
0,005 0,004
73.1
0,054 0,102
74.0
0,012 0,014
74.1
0,010 0,017
75.0
0,072 0,124
76.0
0,060 0,154

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto de formula (I)
    R6
    imagen1
    R5 (I)
    N/(OH2)n
    (CH2)m
    R7
    en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    * marca el punto de la union,
    R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, -SR2, -SO-R2, SO2-R2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 2-4C-alquenilo, 2- 4C-alquinilo, 1-4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno), 3-7C-cicloalcoxi, NR10R11, -C(O)NRl2R13, - C(NH)NH2, -C(O)OR2, o un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
    R2 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
    R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno, 1-4-C-alcoxi
    R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que R4 esta opcionalmente sustituido en forma independiente una o dos veces con R5A,
    R5A es 1-4C-alquilo, halogeno o 1-4C-alcoxi o NR10R11,
    R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi, NR10R11 o 3-7C-cicloalquilo,
    R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
    R7 es -W-Y,
    W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre o un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre y en el que el heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros y el heteroarileno bidclico estan opcionalmente sustituidos con R8,
    R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
    Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido en forma independiente una o mas veces con R9 y opcionalmente tambien esta sustituido con R9A
    R9 es 1-4C-alquilo, 1-4c-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2 R9A es 1-4Calquilo o halogeno n es 1 o 2, m es 1 o 2, a condicion de que cuando
    - n es 2 y m es 2, y
    -W es un heteroarileno monodclico de 5 miembros y
    - R4 es fenilo o tienilo
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    entonces
    A:
    R1 debe ser SR2, SOR2 o SO2R2, o
    B:
    R4 debe sustituirse con R5A, o
    C:
    R5 debe ser halogeno o
    D:
    R9 debe ser hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2
    R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
    R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
    o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
  2. 2. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1,en el que
    R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, -SR2, -SO-R2, -SO2R2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-alcoxi, NRl0R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, -C(O)OR2, o un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
    R2 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
    R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno, 1-4C-alcoxi
    R4 es fenilo, y en el que R4 esta opcionalmente sustituido en forma independiente una o dos veces con R5A,
    R5A halogeno,
    R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, NR10R11 R6 es hidrogeno R7 es -W-Y,
    W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre o un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre y en el que el heteroarileno bidclico estan opcionalmente sustituidos con R8,
    R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
    Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con R9 y opcionalmente tambien esta sustituido con R9A R9 es 1-4C-alquilo, halogeno, n es 1 o 2, m es 1 o 2, a condicion de que cuando
    - n es 2 y m es 2, y
    -W es un heteroarileno monodclico de 5 miembros y
    - R4 es fenilo o tienilo entonces
    A:
    R1 debe ser SR2, SOR2 o SO2R2, o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    B:
    R4 debe sustituirse con R5A, o
    C:
    R5 debe ser halogeno o
    D:
    R9 debe ser hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2
    R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo o 3-7C-cicloalquilo,
    R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
    o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
  3. 3. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino), halogeno, amino, -SR2, trifluorometilo, ciano, 3-7C-cicloalquilo, 2-4C-alquenilo, 2-4C-alquinilo, 1- 4C-alcoxi (opcionalmente sustituido con halogeno), 3-7C-cicloalcoxi, NR10R11, -C(O)NR12R13, -C(NH)NH2, - C(O)OR2, o un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre,
    R2 es hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C- alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
    R3 es hidrogeno, 1-4C-alquilo o halogeno,
    R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo u oxazolilo y en el que R4 se sustituye opcionalmente con R5A,
    R5A es 1-4C-alquilo, halogeno o 1-4C-alcoxi o NR10R11,
    R5 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, halogeno, 1-4C-alcoxi, NR10R11 o 3-7C-cicloalquilo,
    R6 es hidrogeno o 1-4C-alquilo,
    R7 es -W-Y,
    W es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre o un heteroarileno bidclico que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno y azufre y en el que el heteroarileno bidclico se sustituye opcionalmente con R8,
    R8 es hidrogeno, 1-4C-alquilo, 3-7C-cicloalquilo, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, 1-4C-alcoxi, ciano, halogeno o hidroxi,
    Y es hidrogeno, arilo o un heteroarilo monodclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados en forma independiente entre oxfgeno, nitrogeno, azufre y en el que el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con R9,
    R9 es 1-4C-alquilo, 1-4C-alcoxi, halogeno, hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o -C(O)NH2 n es 1 o 2,
    m es 1 o 2, a condicion de que cuando n es 2 y m es 2, W no es un heteroarileno monodclico de 5 o 6 miembros, R10, R11 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo,
    R12, R13 los cuales pueden ser iguales o diferentes, son hidrogeno, 1-4C-alquilo (opcionalmente sustituido con halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-1-4C-alquilamino) o 3-7C-cicloalquilo, o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1
    R6
    imagen5
    R5 (I)
    ^(OH2)n
    (CH2)m
    R7
    en la que el anillo B y la pirimidina a la cual se encuentra fusionado forman un sistema de anillos seleccionado entre
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    en las que
    R1 es hidrogeno, halogeno, C1-4Calquilo (opcionalmente sustituido con hidroxi), NR10R11, -SR2, 3-7C- cicloalquilo, COOR2, o un heteroarileno monodclico de 6 miembros que comprende 1 atomo de nitrogeno, 1-4C- alcoxi,
    R2 es 1-4Calquilo
    R3 es hidrogeno, 1-4C-alcoxi, halogeno
    R4 es fenilo y en el que R4 se sustituye opcionalmente una o dos veces con R5A,
    R5A es halogeno,
    R5 es hidrogeno, NR10R11, 1-4Calquilo,
    R6 es hidrogeno R7 W-Y
    W es 1,2,4-triazolileno, 2-piridinileno o un sistema de anillos fusionado seleccionado entre
    imagen9
    imagen10
    en la que A es -N= o -CH=, y Z es -N= o -CR8=, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con R8
    R8 es ciano, halogeno, trifluorometilo, amino, 1-4Calquilo Y es hidrogeno, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 2-pirazina, 2-pirimidina, R9 es 1-4Calquilo, halogeno n es 1 o 2, m es 1 o 2, a condicion de que cuando
    - n es 2 y m es 2, y
    -W es un heteroarileno monodclico de 5 miembros y
    - R4 es fenilo o tienilo entonces
    5
    10
    15
    20
    25
    A:
    R1 debe ser SR2, SOR2 o SO2R2, o B:
    R4 debe sustituirse con R5A, o C:
    R5 debe ser halogeno o D:
    R9 debe ser hidroxi, 1-4C-haloalquilo, NR10R11, ciano, o-C(O)NH2
    R10/R11 son en forma independiente hidrogeno, 1-4Calquilo, 3-7Ccicloalquilo,
    o un N-oxido, una sal, un tautomero o un estereoisomero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-oxido, tautomero o estereoisomero.
  5. 5. Procedimiento de fabricacion de compuestos de formula general (I), caracterizado porque un aldehndo o cetona de formula (III) se puede hacer reaccionar con una amina (II) o una sal de la misma, para dar compuestos de formula
    (I),
    imagen11
    imagen12
    N'
    (CHJn
    \ ^R7
    (CH2)m R7
    en las que B, R4, R5, R6, R7, m y n tienen los significados que se indican en la reivindicacion 1 y R significa - C(O)R6.
  6. 6. Procedimiento de fabricacion de compuestos de formula general (I), caracterizado porque un compuesto de formula (IIIa) se puede hacer reaccionar con una amina (II) o una sal de la misma, para dar compuestos de formula
    (I),
    R6
    imagen13
    X
    imagen14
    N
    (CHJn
    (CH2)m R7
    en las que B, R4, R5, R6, R7, m y n tienen los valores indicados en la reivindicacion 1 y X es un grupo saliente adecuado.
  7. 7. Procedimiento de fabricacion de intermediarios de formula general (III), caracterizado porque un compuesto de formula (V) se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula (IV) para dar compuestos de formula (III),
    R
    (Tl
    N. /X1
    R4
    (V) R5
    imagen15
    imagen16
    en las que B, R4, R5 y R6 tienen los valores indicados en la reivindicacion 1 y R tiene los significados -C(O)O(1-4C- alquilo), -C(O)R6, -CH(R6)OH o -CH2R6 y X1 es un grupo saliente adecuado.
  8. 8. Compuestos de formula general (III) y (IIIa),
    5
    imagen17
    R
    R6
    imagen18
    X
    en las que B, R4, R5 y R6 tienen los valores indicados en la reivindicacion 1, R tiene los significados -C(O)O(1-4C- alquilo), -C(O)R6, -cH(R6)OH o -CH2R6 y X es un grupo saliente adecuado.
  9. 9. Uso de los compuestos de formula general (III) y (IIIa), de acuerdo con la reivindicacion 8
    imagen19
    R
    R6
    imagen20
    X
    10 en las que B, R4, R5 y R6 tienen los valores indicados en la reivindicacion 1 y R tiene los valores -C(O)O(1-4C- alquilo), -C(O)R6, -CH(R6)OH o -CH2R6 y X es un grupo saliente adecuado para la fabricacion de un compuesto de formula general (I).
  10. 10. Un compuesto de la formula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades.
    15 11. Un compuesto de la formula general (I) para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que las
    enfermedades son enfermedades y/o trastornos hiperproliferativos que responden a la induccion de apoptosis.
  11. 12. Un compuesto de la formula general (I) para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que las enfermedades y/o los trastornos hiperproliferativos que responden a una induccion de apoptosis son cancer.
  12. 13. Una composicion farmaceutica, que comprende al menos un compuesto de formula general (I) de acuerdo con 20 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con al menos un auxiliar farmaceuticamente aceptable.
  13. 14. Una combinacion, que comprende uno o mas primeros principios activos seleccionados entre un compuesto de formula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o mas segundos principios activos seleccionados entre agentes anticancerosos quimioterapeuticos y agentes anticancerosos espedficos del blanco.
  14. 15. Un compuesto de formula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la produccion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de neoplasias benignas y/o malignas.
  15. 16. Un compuesto de la formula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en la produccion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de cancer.
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