ES2581386T3 - Activadores de la glucoquinasa - Google Patents

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Lars Thore Burgdorf
Ulrich Emde
Johannes Gleitz
Norbert Beier
Christine Charon
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Abstract

Uso de un compuesto seleccionado a partir del grupo compuesto por: ácido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-5-metil-pirazol-1-il}-acético, ácido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2- carbonil)-amino]-pirazol-1-il}-acético, tiazol-2-ilamida del ácido 4-metil-tiofeno-2-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 5-cloro-4-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, ácido {5-metil-3-[(4-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-5 pirazol-1-il}- acético, tiazol-2-ilamida del ácido 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-tiofeno-3-carboxílico, (4-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, éster etílico del ácido {2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético, éster etílico del ácido 2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxílico, éster etílico del ácido 4-metil-2-[(5- propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, (1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-metoximetil-tiofeno-2-carboxílico, (5-metil-1-piridin-2-ilmetil-1Hpirazol- 3-il)-amida del ácido 4-metil-tiofeno-2-carboxílico, (5-metil-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4- metoximetil-tiofeno-2-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 3-cloro-4-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 4-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 5-nitro-tiofeno-3-carboxílico, ácido {2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético, (1H-benzoimidazol-2-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3- carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico, ácido 2-[(5-propiltiofeno- 3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxílico, (1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del ácido 4-metil-tiofeno-2- carboxílico, [1,3,4]tiadiazol-2-ilamida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, (1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida del ácido 5- propil-tiofeno-3-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 5-metil-tiofeno-2-carboxílico, ácido 4-metil-2-[(5-propil-tiofeno-3- carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico, (5-fluoro-piridin-2-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, (1-metil-1H20 pirazol-3-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 5-amino-tiofeno-3-carboxílico, (5- terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, (4-cloro-piridin-2-il)-amida del ácido 5-propiltiofeno- 3-carboxílico, pirimidin-2-ilamida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 4-etil-5-propiltiofeno- 2-carboxílico, (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, (2-etil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, pirimidin-4-ilamida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, (1-piridin-2-ilmetil-1H pirazol-3-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, (1H-pirazol-3-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, (4-metil-piridin-2-il)-amida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, éster etílico del ácido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2- carbonil)-amino]-pirazol-1-il}-acético, piridin-2-ilamida del ácido 5-propil-tiofeno-3-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 4-bencilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 4-dietilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 5-metil-4-fenilsulfamoil-tiofeno-2-carboxílico, tiazol-2-ilamida del ácido 4-metanosulfonil-5- propoxi-tiofeno-2-carboxílico y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, neuropatía y/o nefropatía.

Description

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DESCRIPCION
Activadores de la glucoquinasa ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La invencion tiene el objeto de encontrar compuestos nuevos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellos que puedan usarse para la preparacion de medicamentos.
La presente descripcion se refiere a compuestos que son utiles en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades mediadas por niveles deficientes de actividad glucoquinasa, como diabetes mellitus, y metodos de preparacion de dichos compuestos. Ademas, se proporcionan metodos de tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por la baja activacion de la actividad glucoquinasa o que pueden tratarse mediante la activacion de la glucoquinasa, que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de esta invencion.
La identificacion de pequenos compuestos que activan, regulan y/o modulan especlficamente la transduccion de senales de la glucoquinasa es, por tanto, deseable y un objetivo de la presente invencion. Asimismo, el objetivo de esta invencion era la preparacion de nuevos compuestos para la prevencion y/o tratamiento de la diabetes de tipo 1 y 2, la obesidad, la neuropatla y/o la nefropatla.
Hemos encontrado sorprendentemente que determinados derivados tiofeno activan la glucoquinasa; por tanto, estos compuestos son especialmente adecuados para la prevencion y el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y 2, la obesidad, la neuropatla y la nefropatla. Se ha encontrado que los compuestos segun la invencion y sus sales tienen propiedades farmacologicas muy valiosas a la vez que se toleran bien.
En particular, muestran efectos de activacion de la glucoquinasa.
Por tanto, la presente invencion se refiere a compuestos segun la invencion como medicamentos y/o principios activos de medicamentos en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas y al uso de compuestos segun la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas.
El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlfero, por ejemplo, una especie de primate, especialmente humanos; roedores, como ratones, ratas y hamsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son interesantes para las investigaciones experimentales, donde proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad progresiva asociada a menudo con la obesidad que se caracteriza por deficiencia de insulina y resistencia a la insulina, o ambas. La glucemia en ayunas y postprandial esta elevada, exponiendo al paciente a complicaciones agudas y cronicas (micro y macrovasculares) que inducen ceguera, insuficiencia renal, cardiopatla, ictus y amputaciones. Se ha demostrado que la mejora del control glucemico reduce el riesgo de estas complicaciones. Debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, es necesaria una estrategia de tratamiento adaptable para mantener el control glucemico. Existen dos formas de diabetes mellitus: de tipo 1, diabetes juvenil o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), y de tipo 2, diabetes del adulto o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). Los pacientes con diabetes de tipo 1 presentan una insuficiencia de insulina absoluta debido a la destruccion inmunologica de las celulas b del pancreas que sintetizan y secretan la insulina. La diabetes de tipo 2 es de etiologla mas compleja y se caracteriza por una deficiencia de insulina relativa, reduccion de la accion de la insulina y resistencia a la insulina. La DMNID de inicio temprano o la diabetes hereditaria juvenil de tipo 2 (MODY) comparten muchas de las caracterlsticas de la forma mas frecuente de DMNID cuya aparicion tiene lugar a mediana edad (Rotter y col. 1990). Se ha observado un tipo de herencia claro (autosomica dominante) para la MODY. Al menos se han identificado tres mutaciones diferentes en las familias con MODY (Bell y col. 1996).
La importancia de la glucoquinasa (GK) en la homeostasis de la glucosa se ha demostrado por la asociacion de mutantes de GK con la diabetes mellitus en humanos (MODY-2) y por la alteracion del metabolismo de la glucosa en ratones transgenicos y en ratones con genes silenciados (Froguel y col. 2003; Bali y col. 1995, Postic y col. 1999).
La GK, tambien conocida como hexoquinasa IV o D, es una de las cuatro isoenzimas de la hexoquinasa que transforma metabolicamente la glucosa en glucosa 6-fosfato (Wilson, 2004). Se sabe que la GK se expresa en celulas neuronales/neuroendocrinas, hepatocitos y celulas pancreaticas y tiene una funcion principal en la homeostasis del organismo completo (Matschinsky y col. 1996; 2004). La GK tiene una funcion importante como sensor de glucosa para controlar la homeostasis de la glucemia potenciando la secrecion de insulina a partir de las celulas b del pancreas y del metabolismo de la glucosa en el hlgado, as! como mediante el aumento de la secrecion
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de GLP1 a partir de las celulas L. Las celulas b, sensibles a la glucosa en el nucleo arqueado (ARC) del hipotalamo pueden depender de la GK para detectar una elevacion de la glucosa y facilitar la secrecion de insulina inducida por glucosa.
El mecanismo de accion multiple sugiere que los activadores de GK ejerceran sus efectos biologicos en pacientes diabeticos y obesos mejorando la apreciacion general de la glucosa corporal, lo que proporciona la expectativa racional de que el aumento de la actividad GK podrla ser una nueva estrategia terapeutica para los trastornos metabolicos. Es previsible que los activadores de GK restablezcan los niveles de hormonas pancreaticas apropiados y la secrecion de incretina asociada con una supresion de la produccion de glucosa hepatica sin inducir hipoglucemia severa.
Las siguientes estructuras son conocidas en la tecnica. Sin embargo, nunca se han descrito como activadores de la GK.
(5-Cloro-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico,
Tiazol-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico,
Tiazol-2-ilamida del acido tiofeno-3-carboxllico,
Tiazol-2-ilamida del acido tiofeno-2-carboxllico,
Tiazol-2-ilamida del acido 6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxllico Ester etllico del acido 4-metil-2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxllico Tiazol-2-ilamida del acido 5-metil-tiofeno-2-carboxllico Isoxazol-3-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico y Tiazol-2-ilamida del acido 4-dimetilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico
RESUMEN DE LA INVENCION
Los compuestos segun la invencion y tambien las materias primas para su preparacion se preparan, ademas, mediante metodos conocidos per se, como se describe en la literatura (por ejemplo en trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Metodos de qulmica organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos en las condiciones de reaccion que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. Tambien puede hacerse uso aqul de variantes conocidas per se, que no se mencionan en este documento con mayor detalle.
Si se desea, las materias primas pueden formarse tambien in situ de modo que no se alslen de la mezcla de reaccion, sino que en su lugar se conviertan inmediatamente en los compuestos de la invencion.
Las materias primas generalmente son conocidas. Si son nuevas, sin embargo, se pueden preparar por metodos conocidos per se.
Los compuestos de la invencion se pueden obtener por ejemplo mediante:
Ruta A
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O
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Ruta B O
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O
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Estas reacciones se llevan a cabo mediante metodos conocidos por los expertos en la materia.
La reaccion generalmente se lleva a cabo en un solvente inerte, en presencia de un agente de union a acido, preferiblemente un hidroxido de metal alcalino o alcalinoterreo, carbonato o bicarbonato u otra sal de un acido debil de metales alcalinos o alcalinoterreos, preferiblemente de potasio, sodio, calcio o cesio. La adicion de una base 10 organica, como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina tambien puede ser favorable.
En la literatura se describen radicales de este tipo para la activacion del grupo carboxilo en reacciones tlpicas de acilacion (por ejemplo en trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metodos de qulmica organica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Los esteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo, mediante la adicion de HOBt o N- 15 hidroxisuccinimida.
Son solventes inertes adecuados, por ejemplo, hidrocarburos, como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eteres, como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano (tHf) o dioxano; eteres glicolicos, como eter monometllico o 20 monoetllico de etilenglicol o eter dimetllico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfoxidos, como dimetilsulfoxido (DMSO); disulfuro de carbono; acidos carboxllicos, como acido formico o acido acetico; compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno; esteres, como acetato de etilo, o mezclas de dichos solventes.
Dependiendo de las condiciones utilizadas, el tiempo de reaccion esta entre algunos minutos y 14 dlas, y la temperatura de reaccion esta entre aproximadamente -30 °C y 140 °C, normalmente entre -10 °C y 110 °C, en particular entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C.
Se pueden convertir otros radicales reduciendo los grupos nitro (por ejemplo mediante la hidrogenacion en nlquel 5 Raney o Pd/carbono en un solvente inerte, como metanol o etanol) a grupos amino o hidrolizando grupos ciano a grupos COOH.
Ademas, los grupos amino libres pueden acetilarse de forma convencional usando un cloruro o un anhldrido de acido, o se pueden alquilar usando un haluro de alquilo sustituido o no, de forma ventajosa en un solvente inerte, como diclorometano o THF y/o en presencia de una base, como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 10 y +30 °C.
Los grupos ester se pueden saponificar, por ejemplo, usando NaOH o KOH en agua, agua/THF o agua/dioxano a temperaturas de entre 0 y 100 °C. Los acidos carboxllicos se pueden convertir, por ejemplo, usando cloruro de tionilo, en los correspondientes cloruros de acido carboxllico, y estos ultimos se pueden convertir en carboxamidas. La eliminacion de agua a partir de estas de una forma conocida proporciona carbonitrilos.
15 Sales farmaceuticas y otras formas
Los compuestos mencionados segun la invencion pueden usarse en sus formas finales no sales. Por otro lado, la presente invencion tambien abarca el uso de estos compuestos en la forma de sus sales farmaceuticamente aceptables, que se pueden obtener a partir de diversos acidos y bases organicos e inorganicos mediante procedimientos conocidos en la materia. Las formas de sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de 20 la invencion se preparan, en su mayor parte, mediante metodos convencionales. Si el compuesto contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas puede formarse mediante la reaccion del compuesto con una base adecuada para obtener la sal de adicion de base correspondiente. Estas bases son, por ejemplo, hidroxidos de metales alcalinos, incluyendo hidroxido de potasio, hidroxido de sodio e hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos, como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo etoxido 25 de potasio y propoxido de sodio; y diversas bases organicas, como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la invencion tambien estan incluidas. En el caso de determinados compuestos de la invencion, las sales de adicion de acido pueden formarse tratando estos compuestos con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrogeno, como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sus correspondientes sales, 30 como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquilo y monoarilsulfonatos, como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros acidos organicos y sus correspondientes sales, como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. En consecuencia, entre las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, 35 camforato, camforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogeno fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, 40 monohidrogenofosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, sin embargo, esto no representa restriccion alguna.
Adicionalmente, entre las sales de base de los compuestos segun la invencion se incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso(III), manganeso(II), potasio, sodio y cinc, aunque no se pretende que esto represente una restriccion. De las sales mencionadas anteriormente, se da 45 preferencia a las de amonio, a las sales de metales alcalinos sodio y potasio y a las sales de metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la invencion que derivan de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables se incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo tambien aminas sustituidas naturales, aminas clclicas y resinas de intercambio ionico basicas, por ejemplo, arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), 50 diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliaminas, procalna, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), aunque no se pretende que esto represente una restriccion.
55 Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos con nitrogeno pueden cuaternizarse usando agentes como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10- C18), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo, y haluros de aril-alquilo
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(C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Usando estas sales pueden prepararse tanto compuestos hidrosolubles como liposolubles segun la invencion.
Las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente que se prefieren son acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sodico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, aunque esto no pretende representar una limitacion.
Las sales de adicion de acido de compuestos basicos de la invencion se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del acido deseado, provocando la formacion de la sal de manera convencional. La base libre puede regenerarse poniendo la forma de sal en contacto con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren en un determinado aspecto de sus correspondientes formas de sales con respecto a determinadas propiedades flsicas, como solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion, las sales por los demas se corresponden con las respectivas formas de base libre de las mismas.
Como se ha mencionado, las sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion se forman con metales o aminas, como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o aminas organicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas organicas preferidas son N,N'- dibenciletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
Las sales de adicion de base de compuestos acidos segun la invencion se preparan poniendo en contacto la forma de acido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, provocando la formacion de la sal de manera convencional. El acido libre puede regenerarse poniendo la forma de sal en contacto con un acido y aislando el acido libre de manera convencional. Las formas de acido libre difieren en un determinado respecto de sus correspondientes formas de sales con respecto a determinadas propiedades flsicas, como solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los fines de la invencion las sales por los demas se corresponden con las respectivas formas de acido libre de las mismas.
Si un compuesto segun la invencion contiene mas de un grupo que es capaz de formar sales farmaceuticamente aceptables de este tipo, la invencion tambien incluye sales multiples. Entre las formas de sales multiples tlpicas se incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, bifosfato, disodio y trihidrocloruro, aunque no se pretende que esto represente una restriccion.
Con respecto a lo establecido anteriormente, puede observarse que la expresion «sal farmaceuticamente aceptable» en la conexion presente se refiere a un principio activo que comprende un compuesto de la invencion en forma de una de sus sales, en especial si esta forma de sal confiere propiedades farmacocineticas mejoradas al principio activo en comparacion con la forma libre del principio activo o cualquier otra forma de sal del principio activo utilizada anteriormente. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del principio activo tambien puede proporcionar este principio activo por primera vez con una propiedad farmacocinetica deseada que no tenia antes y puede incluso tener una influencia positiva sobre la farmacodinamica de este principio activo con respecto a su eficacia terapeutica en el organismo.
Los compuestos segun la invencion pueden ser quirales debido a su estructura molecular y pueden, por consiguiente, aparecer en diversas formas enantiomericas. Por tanto, pueden aparecer en forma racemica u opticamente activa.
Puesto que la actividad farmaceutica de los racematos o estereoisomeros de los compuestos segun la invencion puede diferir, puede ser deseable usar los enantiomeros. En estos casos, el producto final, o incluso los productos intermedios, pueden separarse en compuestos enantiomericos por medios qulmicos o flsicos conocidos por el experto en la materia o incluso emplearse como tal en la slntesis.
En el caso de aminas racemicas, los diastereomeros se forman a partir de la mezcla mediante reaccion con un agente de resolucion opticamente activo. Son ejemplos de agentes de resolucion adecuados los acidos opticamente activos, como las formas R y S del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico, acidos amino adecuadamente protegidos en N (por ejemplo, N- benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina) o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos. Tambien resulta ventajosa la resolucion cromatografica de enantiomeros con la ayuda de un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o pollmeros de metacrilato quiralmente derivatizados inmovilizados en gel de sllice). Los eluyentes adecuados para este objetivo son mezclas de solventes acuosos o alcoholicos, como por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en una proporcion 82:15:3.
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La invencion ademas se refiere al uso de los compuestos y/o sus sales fisiologicamente aceptables para la preparacion de un medicamento (composicion farmaceutica), en especial mediante metodos no qulmicos. Estos se pueden convertir en una forma farmaceutica adecuada aqul junto con al menos un excipiente o adyuvante solido, llquido y/o semillquido y, si se desea, en combinacion con uno o mas principios activos adicionales.
La invencion ademas se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto segun la invencion y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Dicha unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, en especial preferiblemente de 5 mg a 100 mg, de un compuesto segun la invencion, dependiendo de la enfermedad tratada, el metodo de administracion y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmaceuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que comprendan una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria, o parte de la dosis, como se indica anteriormente, o una fraccion correspondiente de la misma de un principio activo. Ademas, las formulaciones farmaceuticas de este tipo pueden prepararse usando un proceso que es generalmente conocido en la tecnica farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para su administracion mediante cualquier metodo adecuado deseado, por ejemplo, mediante metodos orales (incluyendo bucal o sublingual), rectales, nasales, topicos (incluyendo bucal, sublingual o transdermico), vaginales o parenterales (incluyendo subcutaneo, intramuscular, intravenoso o intradermico). Estas formulaciones pueden prepararse usando todos los procesos conocidos en la tecnica farmaceutica mediante, por ejemplo, combinacion del principio activo con el excipiente (o excipientes) o el adyuvante (o adyuvantes).
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion oral pueden administrarse como unidades independientes como, por ejemplo, capsulas o comprimidos; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en forma de espuma; o emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de administracion oral en forma de comprimido o capsula, el principio activo puede combinarse con un excipiente inerte, oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, como por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente farmaceutico triturado de forma similar, como, por ejemplo, un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo, almidon o manitol. Tambien pueden estar presentes un agente aromatizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las capsulas se producen preparando una mezcla de polvo como se describe anteriormente y rellenando el envoltorio de gelatina conformado con la mezcla. Pueden anadirse a la mezcla en polvo agentes deslizantes y lubricantes, como por ejemplo, acido sillcico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida antes de la operacion de relleno. Asimismo, puede anadirse un desintegrante o solubilizante, como por ejemplo, agar-agar, carbonato calcico o carbonato sodico para mejorar la disponibilidad del medicamento despues de que se haya tomado la capsula.
Ademas, si se desea o es necesario, pueden incorporarse tambien a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, as! como colorantes adecuados. Entre los aglutinantes idoneos se incluyen almidon, gelatina, azucares naturales, como por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes a base de malz, caucho natural y sintetico, como por ejemplo, de acacia, tragacanto o alginato sodico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Entre los agentes lubricantes utilizados en estas formas de dosis se incluyen oleato sodico, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico y similares. Entre los agentes desintegrantes se incluyen, sin restricciones, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, anadiendo un lubricante y un desintegrante y prensando la mezcla completa para obtener los comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto fragmentado de forma adecuada con un diluyente o una base, como se describe anteriormente y, opcionalmente, con un aglutinante, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la disolucion, como por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorcion, como por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un absorbente, como por ejemplo, bentonita, caolina o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciendola con un aglutinante, como por ejemplo, sirope, pasta de almidon, mucllago de acadia o soluciones de celulosa o materiales polimericos y haciendola pasar a traves de un tamiz. Como alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a traves de una maquina de comprimidos, dando lugar a trozos de forma no uniforme que se rompen para formar los granulos. Los granulos pueden lubricarse mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para evitar que se peguen a los moldes de vaciado de comprimidos. La mezcla con lubricante se prensa a continuacion para obtener los comprimidos. Los compuestos segun la invencion tambien
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pueden combinarse con un excipiente inerte de flujo libre y, a continuacion, prensarse directamente para obtener los comprimidos sin llevar a cabo los pasos de granulacion o prensado en seco. Puede presentarse una capa protectora transparente u opaca compuesta por una capa de sellado de laca shellac, una capa de azucar o material polimerico y una capa brillante de cera. Pueden anadirse colorantes a estos recubrimientos para diferenciar entre distintas unidades de dosis.
Pueden prepararse llquidos orales, como por ejemplo, soluciones, jarabes y elixires en forma de unidades de dosis de modo que una cantidad determinada comprenda una cantidad preespecificada de los compuestos. Los siropes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solucion acuosa con un aromatizante adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden formularse mediante dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Pueden, asimismo, anadirse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados y eteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes como, por ejemplo, aceite de menta, edulcorantes naturales o sacarina, u otro aromatizante artificial y similares.
Las formulaciones de unidad de dosis para administracion oral pueden, si se desea, estar encapsuladas en microcapsulas. La formulacion tambien puede prepararse de manera que se prolongue o retrase la liberacion, por ejemplo, recubriendo o incluyendo el material particulado en pollmeros, cera y similares.
Los compuestos segun la invencion y sus sales o solvatos tambien pueden administrarse en forma de sistemas de administracion de liposomas, como por ejemplo, veslculas unilamelares pequenas, veslculas unilamelares grandes y veslculas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfollpidos, como por ejemplo, colesterol, estearilamina y fosfatidilcolinas.
Los compuestos segun la invencion y sus sales o solvatos pueden tambien administrarse usando anticuerpos monoclonales como vehlculos individuales a los que se unen las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien pueden conjugarse con pollmeros solubles como vehlculos que dirigen el medicamento. Estos pollmeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli-(oxido de etileno)polilisina sustituido con radicales palmitoilo. Los compuestos pueden ademas unirse a una clase de pollmeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberacion controlada de un medicamento, por ejemplo, acido polilactico, poli-epsilon-caprolactona, acido polihidroxibutf rico, poliortoesteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copollmeros de bloque de hidrogeles entrecruzados o anfipaticos.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion transdermica pueden administrarse como yesos independientes para un contacto proximo y extenso con la epidermis del receptor. Por tanto, por ejemplo, el principio activo puede administrarse a partir del yeso mediante iontoforesis, como se describe en terminos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmaceuticos adaptados para la administracion topica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema topica. En el caso de la formulacion para obtener una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de crema paraflnica o miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para obtener una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en los ojos incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vehlculo adecuado, en particular, un solvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para aplicacion topica en la boca abarcan pastillas para chupar, pastillas y colutorios.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion nasal en las que la sustancia vehlculo es un solido comprenden un polvo grueso con un tamano de partlcula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrometros que se administra de manera que se aspira, es decir, mediante inhalacion rapida a traves de las fosas nasales a partir de un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administracion como aerosol nasal o gotas nasales con un llquido como sustancia vehlculo abarcan soluciones de principios activos en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion mediante inhalacion abarcan vapores o polvos finamente particulados, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para la administracion vaginal pueden administrarse como ovulos 5 vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosol.
Entre las formulaciones farmaceuticas adaptadas para administracion parenteral se incluyen soluciones acuosas y no acuosas esteriles para inyeccion que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos, mediante las cuales la formulacion se hace isotonica con la sangre del receptor que se va a tratar, y suspensiones acuosas y no acuosas esteriles, que pueden comprender medios de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden 10 administrarse en recipientes de dosis unica o multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales sellados, y conservarse liofilizadas, de modo que solo sea necesaria la adicion del llquido vehlculo esteril, por ejemplo agua para inyeccion, inmediatamente antes de su uso.
Las soluciones y suspensiones para inyeccion preparadas segun el protocolo pueden prepararse a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles.
15 Resulta evidente que, ademas de los constituyentes especialmente mencionados anteriormente, las formulaciones tambien pueden comprender otros agentes normales en la tecnica con respecto al tipo de formulacion en particular; por tanto, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administracion oral pueden comprender aromatizantes.
Una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion depende de varios factores, como 20 por ejemplo, la edad y peso del ser humano o animal, la enfermedad precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion y el metodo de administracion y es determinada finalmente por el doctor o veterinario responsable del tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto segun la invencion esta generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamlfero) al dla y, en particular, tlpicamente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al dla. Por tanto, la cantidad real al dla para un 25 mamlfero adulto que pesa 70 kg normalmente esta entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis individual al dla o normalmente en una serie de dosis divididas (como por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al dla, de modo que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato del mismo puede determinarse como la fraccion de la cantidad eficaz del compuesto segun la invencion per se. Puede asumirse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras afecciones mencionadas 30 anteriormente.
USO
Los presentes compuestos son adecuados como principios activos farmaceuticos para mamlferos, en especial para humanos, en el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatla y/o la nefropatla.
Por tanto, la invencion se refiere al uso de compuestos segun la reivindicacion 1 y a sales, solvatos y 35 estereoisomeros, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipos 1 y 2, la obesidad, la neuropatla y/o la nefropatla.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse como agentes profilacticos o terapeuticos para tratar enfermedades o trastornos mediados por niveles deficientes de actividad glucoquinasa o que pueden tratarse mediante la activacion de la glucoquinasa incluyendo, pero sin limitaciones, diabetes mellitus, alteracion de la 40 tolerancia a la glucosa, IFG (alteracion de la glucosa en ayunas) e IFG (alteracion de la glucemia en ayunas), as! como otras enfermedades y trastornos como los que se describen a continuacion.
Ademas, los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse para prevenir la progresion del tipo prediabetes, alteracion de la tolerancia a la glucosa, IFG (alteracion de la glucosa en ayunas) o iFg (alteracion de la glucemia en ayunas) en la diabetes mellitus.
45 Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse como agentes profilacticos o terapeuticos de complicaciones diabeticas como, pero sin limitaciones, neuropatla, nefropatla, retinopatla, cataratas, macroangiopatla, osteopenia, coma hiperosmolar diabetico, enfermedades infecciosas (p. ej., infeccion respiratoria, infeccion urinaria, infeccion del aparato digestivo, infeccion de los tejidos blandos dermicos, infeccion de las extremidades inferiores, etc.), gangrena diabetica, xerostomia, disminucion del sentido de la audicion, enfermedad 50 cerebrovascular, alteracion de la circulacion periferica, etc.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse como agentes profilacticos o terapeuticos en el tratamiento de enfermedades y trastornos como, pero sin limitaciones, obesidad, sindrome metabolico (sindrome
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X), hiperinsulinemia, trastorno sensorial inducido por hiperinsulinemia, dislipoproteinemia (lipoprotelnas anomalas en sangre) incluyendo dislipidemia diabetica, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia (exceso de lipoprotelnas en sangre) incluyendo tipo I, Il-a (hipercolesterolemia), Il-b, III, IV (hipertrigliceridemia) y V (hipertrigliceridemia), niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, aterosclerosis y sus secuelas, restenosis vascular, enfermedad neurodegenerativa, depresion, trastornos del SNC, esteatosis hepatica, osteoporosis, hipertension, enfermedades renales (p. ej., nefropatla diabetica, nefritis glomerular, glomeruloesclerosis, slndrome nefrotico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedad renal terminal, etc.), infarto de miocardio, angina de pecho y enfermedad cerebrovascular (p. ej., infarto cerebral, apoplejla cerebral).
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse como agentes profilacticos o terapeuticos en el tratamiento de enfermedades y trastornos como, pero sin limitaciones, osteoporosis, hlgado graso, hipertension, slndrome de resistencia a la insulina, enfermedades inflamatorias (p. ej., artritis reumatoide cronica, espondilitis deformante, osteoartritis, lumbago, gota, inflamacion postoperatoria o traumatica, remision de hinchazon, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, hepatitis [incluyendo esteatohepatitis no alcoholica], neumonla, colitis inflamatoria, colitis ulcerosa), pancreatitis, slndrome de obesidad visceral, caquexia (p. ej., caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabetica, caquexia hemopatica, caquexia endocrinopatica, caquexia infecciosa, caquexia inducida por slndrome de inmunodeficiencia adquirida), slndrome de ovario poliqulstico, distrofia muscular, tumor (p. ej., leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de piel, etc.), slndrome de intestino irritable, diarrea aguda o cronica, espondilitis deformante, osteoartritis, remision de la hinchazon, neuralgia, faringolaringitis, cistitis, slndrome de muerte subita del lactante (SMSL) y similares.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en combinacion con uno o mas farmacos adicionales como se describe a continuacion. La dosis del segundo farmaco puede seleccionarse apropiadamente en base a una dosis empleada a nivel cllnico. La proporcion entre el compuesto de la presente invencion y el segundo farmaco puede determinarse de forma adecuada segun el sujeto de administracion, la via de administracion, la enfermedad objetivo, la situacion cllnica, la combinacion y otros factores. En casos en los que el sujeto de administracion es un humano, por ejemplo, el segundo farmaco puede usarse en una cantidad de 0,01 a 100 partes en peso por parte en peso del compuesto de la presente invencion.
El segundo compuesto de la formulacion de combinacion farmaceutica o pauta posologica preferiblemente tiene actividades complementarias al compuesto de la presente invencion de modo que no se afecten de forma adversa entre si. Dichos farmacos estan presentes de forma adecuada en combinacion con cantidades que son eficaces para el objetivo previsto. Por consiguiente, otro aspecto descrito en este documento es una composicion que comprende un compuesto de la presente invencion, o un solvato, metabolito, sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con un segundo farmaco, como se describe en este documento.
El compuesto de la presente invencion y los principios farmaceuticamente activos adicionales pueden administrarse juntos en una composicion farmaceuticamente unitaria o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede ocurrir de forma simultanea o secuencial en cualquier orden. Dicha administracion secuencial puede realizarse proxima en el tiempo o distante en el tiempo. Las cantidades del compuesto de la presente invencion y los segundos principios activos, as! como los momentos de administracion relativos se seleccionaran para conseguir el efecto terapeutico combinado deseado.
La politerapia puede proporcionar «sinergia» y comprobarse que es «sinergica», es decir, el efecto logrado cuando los principios activos se usan a la vez es mayor que la suma de los efectos obtenidos usando los compuestos por separado. Puede obtenerse un efecto sinergico cuando los principios activos: 1) se coformulan y administran o suministran de forma simultanea en una formulacion de administracion unitaria combinada; 2) se administran mediante la alternancia o en paralelo como formulaciones independientes o 3) mediante alguna otra pauta. Cuando se administra como terapia alterna, puede obtenerse un efecto sinergico cuando los compuestos se administran o suministran de forma secuencial, por ejemplo, mediante diferentes inyecciones en jeringas independientes. En general, durante la terapia de alternancia, se administra una dosis eficaz de cada principio activo de forma secuencial, es decir, en serie, mientras que en la politerapia, las dosis eficaces de dos o mas principios activos se administran conjuntamente.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse, por ejemplo en combinacion con farmacos adicionales como un agente terapeutico para diabetes mellitus y/o un agente terapeutico para complicaciones diabeticas, como se define anteriormente.
Entre los ejemplos de agentes terapeuticos conocidos para la diabetes mellitus que pueden usarse en combinacion con un compuesto de la presente invencion se incluyen preparaciones de insulina (p. ej., preparaciones de insulina animal extralda de pancreas bovino o porcino; preparaciones de insulina humana sintetizada mediante tecnicas de ingenierla genetica usando Escherichia coli o una levadura), un fragmento de insulina o sus derivados (p. ej., INS-i), agentes para mejorar la resistencia a la insulina (p. ej., clorhidrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona o su malato; GI-262570, JTT-50 1, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-Oil, FK-614), inhibidores de la alfa-glucosidasa (p. ej., voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), biguanidas (p. ej., fenformina, metformina, buformina), secretagogos
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de insulina (sulfonilureas [p. ej., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol]), repaglinida, nateglinida, mitiglinida o su sal de calcio hidratada, GLP- 1J, inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV (p. ej., NVP-DPP-278, PT-100), agonistas beta-3 (p. ej., CL-316243, SR- 58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-I96085, AZ-40140, etc.), agonistas de amilina (p. ej., pramlintida), inhibidores de la fosfotirosina fosfatasa (p. ej., acido vanadico), inhibidores de la gluconeogenesis (p. ej., inhibidores de la glucogeno fosforilasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, antagonistas del glucagon), inhibidores del SGLT (cotransportador de sodio-glucosa) (p. ej., T-1095) y similares.
Entre los ejemplos de agentes terapeuticos conocidos para complicaciones diabeticas se incluyen inhibidores de la aldosa reductasa (p. ej., tolrestat, epairestat, zenarestat, zopobestat, minairestat, fidarestat [SNK-860], CT-i12), factores neurotroficos (p. ej., NGF, NT-3, BDNF), promotores de secrecion-produccion de factores neurotroficos, inhibidores de PKC (p. ej., LY-333531), inhibidores de AGE (p. ej., ALT946, pimagedina, piratoxatina, bromuro de N- fenaciltriazolio [ALT766], EXO-226), antioxidantes de oxlgeno activo (p. ej., acido tioctico) y vasodilatadores cerebrales (p. ej., tiapurida, mexiletina).
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse, por ejemplo, en combinacion con farmacos antihiperlipidemicos. Los datos epidemiologicos han establecido con firmeza la hiperlipidemia como principal factor de riesgo causante de enfermedad cardiovascular (ECV) debido a la aterosclerosis. En los ultimos anos se ha hecho hincapie en la reduccion de los niveles plasmaticos de colesterol y, especialmente de colesterol de lipoprotelnas de baja densidad, como un paso esencial para la prevencion de la ECV.
La enfermedad cardiovascular es especialmente prevalente entre las personas con diabetes, al menos en parte debido a la existencia de multiples factores de riesgo independientes en esta poblacion. El tratamiento eficaz de la hiperlipidemia en la poblacion general y en las personas con diabetes en particular es, por tanto, de una importancia medica excepcional. Entre los ejemplos de farmacos antihiperlipidemicos se incluyen compuestos estatina que son inhibidores de la slntesis del colesterol (p. ej., cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina o sus sales, etc.), inhibidores de la sintasa de escualeno o compuestos fibrato (p. ej., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) que presentan una accion de reduccion de los trigliceridos y similares.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse, por ejemplo, en combinacion con farmacos hipotensores. La hipertension se ha asociado con niveles elevados de insulina en sangre, afeccion conocida como hiperinsulinemia. La insulina, una hormona peptldica cuyas acciones principales son promover la utilizacion de la glucosa, la slntesis de protelnas y la formacion y almacenamiento de llpidos neutros, tambien actua promoviendo el crecimiento de las celulas vasculares y el aumento de la retencion de sodio renal, entre otras cosas. Estas ultimas funciones pueden conseguirse sin que se vean afectados los niveles de glucosa y son causas conocidas de hipertension. El crecimiento de la vasculatura periferica, por ejemplo, puede causar estrechamiento de los capilares perifericos, mientras que la retencion de sodio aumenta el volumen de sangre. Por tanto, la reduccion de los niveles de insulina en pacientes hiperinsulinemicos puede prevenir el crecimiento vascular anomalo y la retencion de sodio renal causada por niveles altos de insulina y, por tanto, aliviar la hipertension. Entre los ejemplos farmacos hipotensores se incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (p. ej., captoprilo, enalaprilo, delaprilo), antagonistas de la angiotensina II (p. ej., candesartan, cilexetilo, losartan, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, tasosartan), antagonistas de calcio (p. ej., manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina, efonidipina) y clonidina.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden usarse, por ejemplo, en combinacion con farmacos antiobesidad. El termino «obesidad» supone un exceso de tejido adiposo. La obesidad es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo de muchas enfermedades muy frecuentes como diabetes, aterosclerosis e hipertension. En cierto grado, el apetito es controlado por areas discretas del hipotalamo: un centro de la alimentacion en el nucleo ventrolateral del hipotalamo (VLH) y un centro de la saciedad en el hipotalamo ventromedial (VMH). La corteza cerebral recibe senales positivas del centro de la alimentacion que estimulan a comer y el centro de la saciedad modula este proceso enviando impulsos inhibidores al centro de alimentacion. Varios procesos reguladores pueden influir sobre estos centros hipotalamicos. El centro de la saciedad puede activarse por el aumento de la glucemia y/o la insulina que se produce tras una comida. Entre los ejemplos de farmacos antiobesidad se incluyen farmacos antiobesidad que actuan sobre el sistema nervioso central (p. ej., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex), inhibidores de la lipasa pancreatica (p. ej., orlistat), agonistas beta-3 (p. ej., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, bMs-196085, Az-40|40), peptidos anorexlgenos (p. ej., leptina, CNTF [factor neurotrofico ciliar] y agonistas de colecistoquinina (p. ej., lintitripta, FPL-15849).
ENSAYOS
Ensayo de analisis de activacion de la glucoquinasa
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La actividad GK (enzima humana o de rata) se determina mediante un ensayo con enzima conjugada usando piruvato quinasa (PK) y lactato deshidrogenasa (LDH) como enzimas conjugadas. La actividad GK se calcula a partir del descenso de NADH controlado mediante fotometrla con un lector de placas de microvaloracion (MTP) a 340 nm.
Para los fines de cribado, el ensayo de GK se realiza de forma rutinaria en un formato de 384-MTP en un volumen total de 33 pl/pocillo. Se mezclaron 10 pl de la solucion de regeneracion de ATP (en tampon HEPES*, pH 7,0, piruvato quinasa a 6,73 U/ml, lactato deshidrogenasa a 6,8 U/ml) y 10 pl de la solucion glucoquinasa/glucosa (15 pg/ml de glucosa 6,6 mM, en tampon HEPES*, pH 7,0; la concentracion de la solucion stock de glucosa era de 660 mM en H2O de Millipore) junto con 3 pl de una solucion de DMSO al 10 % (en tampon HEPES*, pH 7,0) que contenla 3,3 veces las cantidades de los compuestos para obtener concentraciones finales del compuesto en el intervalo comprendido entre 1 nM y 30 pM (en ocasiones 300 pM) en la solucion del ensayo (v. a continuacion). Las soluciones se mezclaron durante 5 s, y tras la centrifugacion a 243*g durante 5 min, las soluciones se preincubaron durante 25 min a temperatura ambiente.
La reaccion se inicio mediante la adicion de 10 pl de la solucion NADH/ATP (NADH 4,29 mM, ATP 4,95 mM, en tampon HEPES*). La MTP se agito durante 5 segundos y, a continuacion, se monitorizo la absorbancia a 340 nm de forma continua en un lector de MTP (TECAN Spectro fluor plus) durante los siguientes 27 min (con un tiempo de ciclo de lectura de MTP de 199 s). Las concentraciones finales de los diversos componentes eran las siguientes: Hepes 49,5 mM, pH 7,0; PEP 1,49 mM; NADH 1,3 mM; KCl 49,5 mM; MgCh 4,96 mM; Mg-ATP 1,5 mM; DTT 1,98 mM; piruvato quinasa 2,04 U/ml; lactato deshidrogenasa 2,06 U/ml; DMSO al 0,91 %; glucoquinasa 0,15 pg/pocillo y los compuestos de ensayo en el intervalo de entre 1 nM y 300 pM.
El cambio en la densidad optica (ADO340 nm) en presencia del compuesto se expreso en relacion con el ADO340 nm, ctrl de la incubacion control (en presencia de glucosa 2 mM y DMSO al 0,91 %), teniendo en cuenta la densidad optica de la muestra blanco (incubacion en ausencia de glucosa 2 mM). Para la determinacion de la mitad de la concentracion eficaz maxima (EC50), se representaron los valores porcentuales del control en una grafica semilogarltmica frente a la concentracion del compuesto de interes. Los puntos de datos se ajustaron a una funcion de curva sigmoidea (f(x) = ((%-Ctrlmax - %-Ctrlmin)/(1 - (EC50/x**n(Hill))) + %-Ctrlmin)) mediante un analisis de regresion no lineal.
* Tampon Hepes (Hepes 50 mM, pH 7,0; MgCl2 5 mM; KCl 50 mM; PEP 1,5 mM; BSA al 0,1 %). Se anadio DTT al tampon Hepes a partir de una solucion stock concentrada 200 veces (en H2O Millipore) preparada cada dla. La concentracion final de DTT en el tampon Hepes es de 2 mM.
Cultivo de celulas INS-1 pancreaticas
Las celulas INS-1 se cultivaron en un medio completo RPMI1640 que contenla piruvato sodico 1 mM, 2- mercaptoetanol 50 pM, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM, penicilina 100 Ul/ml y 100 pg/ml de estreptomicina (CM), suplementado con glucosa 10 mM y suero de ternera fetal (STF) al 10 % (v/v) inactivado por calor, como se describe en Asfari y col. (Endocrinology 130: 167-178, 1992).
Ensayo de secrecion de insulina
Las celulas INS-1 se dispusieron y cultivaron en placas de 48 pocillos. Tras 2 dlas de cultivo, se elimino el medio y las celulas se cultivaron durante 24 h con un cambio de medio a glucosa 5 mM y STF al 1 %. A continuacion, las celulas se lavaron con tampon HEPES bicarbonato de Krebs-Ringer (KRBH; NaCl 135 mM; KCl 3,6 mM; NaHCO3 5 mM; NaH2PO4 0,5 mM; MgCl2 0,5 mM; CaCl2 1,5 mM y HEPES 10 mM; pH 7,4), BSA al 0,1 % con glucosa 2,8 mM y se preincubaron durante 30 min a 37 °C en el mismo tampon. A continuacion las celulas se lavaron dos veces y se incubaron durante 1 h en KRBH BSA al 0,1 % con glucosa 2,8 o 4,2 mM y diferentes concentraciones de la molecula analizada. La concentracion de insulina en los sobrenadantes recogidos se midio con un ELISA empleando un anticuerpo de rata frente a insulina (Insulin Rat Elit PLUS, ref. cat. 10-1145-01).
Para ilustrar la invencion se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entendera que estos ejemplos no limitan la invencion y solo pretenden sugerir un metodo para poner en practica la invencion.
Los expertos en la materia reconoceran que las reacciones qulmicas descritas pueden adaptarse facilmente para preparar varios activadores de la glucoquinasa diferentes de la invencion y se considera que los metodos alternativos de preparacion de los compuestos de esta invencion estan dentro del objetivo de esta descripcion. Por ejemplo, la slntesis de compuestos no incluidos como ejemplos segun la invencion puede realizarse con exito mediante modificaciones aparentes para los expertos en la materia, por ejemplo, mediante grupos de interferencia protegidos de forma adecuada, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la tecnica distintos a los descritos y/o realizando modificaciones habituales en las condiciones de reaccion. Alternativamente, se reconocera
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que otras reacciones descritas en este documento o conocidas en la tecnica tienen aplicabilidad a la preparacion de otros compuestos de la invencion.
Anteriormente y a partir de ahora, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, «proceso convencional» significa que: se anade agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, entre 2 y 10, dependiendo de la constitucion del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase organica se seca sobre sulfato sodico y se evapora, y el producto se purifica mediante cromatografla en gel de sllice y/o mediante cristalizacion. Valores de Rf en gel de sllice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometrla de masas (EM): EI (ionizacion por impacto electronico) M+
FAB (bombardeo rapido de atomos) (M+H)+
ESI (ionizacion por electropulverizacion) (M+H)+ (a menos que se indique lo
contrario)
Puntos de fusion (p.f.): los puntos de fusion se determinan con un aparato BUCHI Melting Point B-540.
Condiciones de CL-EM
Los datos de masa (MH+, administrados como valores m/z) se obtuvieron de las mediciones de CL-EM y se registraron con un sistema Hewlett Packard de la serie HP 1100 con un detector ELS Secex 75 de ERC con las siguientes caracterlsticas: fuente de iones: electropulverizacion (modo positivo); barrido: 100-1000 m/z; voltaje de fragmentacion: 60 V; Temperatura del gas: 300°C, DAD: 220 nm.
Caudal: 2,4 ml/min. El divisor utilizado reducla el caudal despues de la DAD para la EM a 0,75 ml/min.
Columna: Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6 Solvente: LiChrosolv (Merck KGaA)
Solvente A: H2O (TFA al 0,01 %)
Solvente B: ACN (TFA al 0,01 %)
Metodo A: en 2,6 min de 96 % de A a 100 % de B. Seguido de 0,7 min a 100 % de B.
Condiciones de la SFC para la separacion de enantiomeros Berger SFCTM Minigram (tubos: modo preparativo) columna: Chiralpak AS-H (Daicel), 5 pm; 4,6 mm x 250 mm
eluyente: metodo A: 85 % de CO2/15 % de MeOH; metodo B: 70 % de CO2/30 % de MeOH flujo: 5 ml/min
presion de salida: 100 bares temperatura de la columna: 35 °C UV: 250 nm
inyecciones preparativas: metodo A: 100 pl de una solucion de 4 mg/ml de ACN/MeOH (1:1); metodo B: 100 pl de una solucion de 5 mg/ml de ACN/MeOH (3:2)
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N
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(5-Cloro-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico
Se disuelven acido 5-propiltiofeno-3-carboxllico (1,5 mmol), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil- 5 carbodiimida (1,1 eq), 2-amino-5-clorpiridina (1,1 eq.), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (1,1 eq) y 4-metilmorfolina (1,6 eq.) en DMF y se agita durante cuatro dlas a temperatura ambiente. Se anade agua a la solucion de reaccion y se extrae con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavan con NaOH 1N y salmuera, se secan sobre N2SO4 y el solvente se elimina al vaclo. Se obtiene el acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico despues de la cromatografla en columna (heptano/acetato de etilo) como un solido incoloro con un rendimiento del 11 %. HPLC 10 (metodo A): 3,56 min; CL-EM (metodo A): 2,58 min, 281,00 (MH+); RMN 1H (DMSO-d6 500 MHz): 8 [ppm] 10,715 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J=2,6 Hz), 8,343 (d, 1H, J=1,1 Hz), 8,2 (d, 1H, J=8,9 Hz), 7,933 (dd, 1H, J=2,6 Hz, J=8,9 Hz), 7,415 (d, 1H, J=1,1 Hz), 2,779 (t, 2H, J=7,4 Hz), 1,657 (sextuplete, 2H, J=7,4 Hz), 0,942 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Los compuestos siguientes se pueden sintetizar por medio de una ruta de reaccion similar a la del ejemplo 1:
Ejemplo 2
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S
S
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N
Tiazol-2-ilamida del acido tiofeno-3-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 48 %, HPLC (metodo A): 2,81 min, CLEM (metodo A): 1,59 min, 211 m/z (MH+)
Ejemplo 3
O
S
N
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N
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N
Tiazol-2-ilamida del acido 4-metil-tiofeno-2-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 51 %, HPLC (metodo A): 2,99 min, CLEM (metodo A): 1,83 min, 225 m/z (MH+)
5 Ejemplo 5
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Tiazol-2-ilamida del acido 5-cloro-4-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxllico: solido incoloro, rendimiento del 4 %, HPLC (metodo A): 2,92 min, CLEM (metodo A): 1,72 min, 323 m/z (MH+)
Ejemplo 6
O S'
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S
Tiazol-2-ilamida del acido benzo[b]tiofeno-3-carboxllico: solido incoloro, rendimiento del 5 %, HPLC (metodo A): 3,21 min, CLEM (metodo A): 2,12 min, 261 m/z (MH+)
Ejemplo 7
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S
Tiazol-2-ilamida del acido 6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3-carboxllico: solido incoloro, rendimiento del 10 %, HPLC (metodo A): 3,47 min, CLEM (metodo A): 2,46 min, 279,2 m/z (MH+)
5 Ejemplo 9
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Tiazol-2-ilamida del acido 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-tiofeno-3-carboxllico: solido incoloro, rendimiento del 41 %, HPLC (metodo A): 3,19 min, CLEM (metodo A): 2,08 min, 385 m/z (MH+)
Ejemplo 10
O
N
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(4-Metil-tiazol-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 42 %, HPLC (metodo A): 3,37 min, CLEM (metodo A): 2,35 min, 267,2 m/z (MH+)
Ejemplo 11
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Ester etliico del acido 2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 5 %, HPLC (metodo A): 3,49 min, CLEM (metodo A): 2,45 min, 325,2 m/z (MH+)
5 Ejemplo 13
O
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Ester etllico del acido 4-metii-2-[(5-propii-tiofeno-3-carbonii)-amino]-tiazoi-5-carbox^iico: solido incoloro, rendimiento del 39 %, HPLC (metodo A): 3,64 min, CLEM (metodo A): 2,66 min, 339,2 m/z (MH+)
Ejemplo 14
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(1-Piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metoximetil-tiofeno-2-carboxllico: CLEM 329,2 m/z (MH+) Ejemplo 16
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(5-Metil-1-piridin-2-ilmetil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metil-tiofeno-2-carboxllico: CLEM 313,1 m/z (MH+) Ejemplo 17
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(5-Metil-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metoximetil-tiofeno-2-carboxllico: CLEM 343,2 m/z 10 (MH+)
Ejemplo 18
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S^v
N
Tiazol-2-ilamida del acido 4-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 71 %, HPLC (metodo A): 3,49 min, CLEM (metodo A): 2,45 min, 321 m/z (MH+)
5 Ejemplo 20
O
O
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N
S^\
N
Tiazol-2-ilamida del acido 5-nitro-tiofeno-3-carboxllico: solido de color marron, rendimiento del 36 %, HPLC (metodo A): 2,97 min, CLEM (metodo A): 1,79 min, 256 m/z (MH+)
Ejemplo 21
O
N^\ ll
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N
N
(1H-Benzoimidazol-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 37 %, HPLC (metodo A): 3,12 min, CLEM (metodo A): 1,81 min, 286,2 m/z (MH+)
Ejemplo 22
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imagen33
(1-Piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metil-tiofeno-2-carboxllico: CLEM 291,1 m/z (MH+) Ejemplo 24
imagen34
[1,3,4]Tiadiazol-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 27 %, HPLC (metodo A): 3,16 min, CLEM (metodo A): 2,02 min, 254 m/z (MH+)
Ejemplo 25
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10 (1H-[1,2,4]Triazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 60 %, HPLC (metodo A): 3,23 min, CLEM (metodo A): 2,23 min, 237,2 m/z (MH+)
Ejemplo 26
imagen36
N
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(5-Fluoro-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido de color amarillo, rendimiento del 31 %, HPLC (metodo A): 3,4 min, CLEM (metodo A): 2,38 min, 265,2 m/z (MH+)
5 Ejemplo 28
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Isoxazol-3-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido incoloro, rendimiento del 16 %, HPLC (metodo A): 3,21 min, CLEM (metodo A): 2,11 min, 237,2 m/z (MH+)
Ejemplo 29
10
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(1 -Metil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido incoloro, rendimiento del 70 %, HPLC (metodo A): 3,08 min, CLEM (metodo A): 1,95 min, 250,2 m/z (MH+)
Ejemplo 30
imagen40
imagen41
(4-Cloro-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: aceite incoloro, rendimiento del 4 %, HPLC (metodo A): 3,41 min, CLEM (metodo A): 2,58 min, 281 m/z (MH+)
5 Ejemplo 32
O
N
imagen42
N
N
Pirimidin-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: aceite de color amarillo, rendimiento del 14 %, HPLC (metodo A): 2,87 min, CLEM (metodo A): 1,76 min, 248,2 m/z (MH+)
Ejemplo 33
10
imagen43
Tiazol-2-ilamida del acido 4-etil-5-propil-tiofeno-2-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 44 %, HPLC (metodo A): 3,44 min, CLEM (metodo A): 2,49 min, 281,2 m/z (MH+); RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 8 [ppm] 12,489 (s, 1H), 8,078 (s, 1H), 7,523 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,229 (d, 1H, J=3,5 Hz), 2,742 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,542 (t, 2H, J=7,6 Hz), 1,62 (sextuplete, 2H, J=7,6 Hz), 1,182 (t, 3H, J=7,6 Hz), 0,949 (t, 3H, J=7,2 Hz),
15
imagen44
(6-Cloro-piridazin-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido incoloro, rendimiento del 4 %, HPLC (metodo A): 3,32 min, CLEM (metodo A): 2,3 min, 282,2 m/z (MH+)
5 Ejemplo 35
imagen45
(2-Etil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido incoloro, rendimiento del 15 %, HPLC (metodo A): 3,08 min, CLEM (metodo A): 2 min, 246,2 m/z (MH+)
Ejemplo 36
imagen46
Pirimidin-4-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido de color amarillo, rendimiento del 60 %, HPLC (metodo A): 2,97 min, CLEM (metodo A): 2,07 min, 248,2 m/z (MH+)
imagen47
(1-Piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido de color beige, rendimiento del 86 %, HPLC (metodo A): 2,89 min, CLEM (metodo A): 1,91 min, 327,2 m/z (MH+)
5 Ejemplo 38
imagen48
(1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: solido de color amarillo, rendimiento del 2 %, HPLC (metodo A): 2,95 min, CLEM (metodo A): 1,82 min, 236,2 m/z (MH+)
Ejemplo 39
10
imagen49
(4-Metil-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: aceite de color amarillo, rendimiento del 10 %, HPLC (metodo A): 2,89 min, CLEM (metodo A): 1,79 min, 261,2 m/z (MH+)
Ejemplo 40
\
imagen50
imagen51
Piridin-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico: aceite de color amarillo, rendimiento del 4 %, HPLC (metodo A): 2,87 min, CLEM (metodo A): 1,83 min, 247,2 m/z (MH+).
5 Ejemplo 42
<O
Vo
imagen52
Acido 2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxllico
Se disuelve ester etllico del acido 2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxllico (0,077 mmol) en EtOH (0,5 ml) y se anade NaOH 1N (2,5 eq). La solucion de reaccion se agita durante 20 horas a 40 °C. El pH se ajusta a 10 2 y el precipitado se filtra. Se obtiene el acido 2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxllico como un
solido incoloro con un rendimiento del 61 %. HPLC (metodo A): 3,2 min, CLEM (metodo A): 2,05 min, 297 m/z (MH+)
Los compuestos siguientes se pueden sintetizar por medio de una ruta de reaccion similar a la del ejemplo 42: Ejemplo 43
15
imagen53
imagen54
O
Acido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirazol-1-il}-acetico: CLEM 296 m/z (MH+) Ejemplo 45
O
imagen55
Acido {5-metil-3-[(4-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirazol-1-il}-acetico: CLEM 280 m/z (MH+) Ejemplo 46
imagen56
Acido {2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acetico: solido incoloro, rendimiento del 79 %, HPLC (metodo A): 3,16 min, CLEM (metodo A): 2,03 min, 311 m/z (MH+)
5
10
15
20
25
30
O
imagen57
Acido 4-metil-2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxllico: solido incoloro, rendimiento del 87 %, HPLC (metodo A): 3,12 min, CLEM (metodo A): 1,9 min, 3l1 m/z (MH+)
Ejemplo 48
imagen58
Tiazol-2-ilamida del acido 4-dietilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico
Etapa A: se disuelve acido 5-metil-tiofeno-2-carboxllico (30,5 mmol) en etanol (53 ml), se anade H2SO4 (0,5 eq) y la mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 3 dlas. El solvente se elimina al vaclo y el material restante se disuelve en diclorometano. La capa organica se extrae con NaHCO3 saturado y se lava con salmuera. La capa organica se seca sobre Na2SO4 y el solvente se elimina al vaclo. Se obtiene el ester etllico del acido 5-metil-tiofeno- 2-carboxllico como un aceite de color marron con un rendimiento del 67 %. HPLC (metodo A): 3,36 min, CLEM (metodo A): 2,20 min, 171,2 m/z (MH+)
Etapa B: se disuelve ester etllico del acido 5-metil-tiofeno-2-carboxllico (11,7 mmol) en acido clorosulfonico (4 ml) a -4 °C y se agita durante 3 horas. La solucion de reaccion se diluye con diclorometano y se anade agua con hielo. La capa organica se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y el solvente se elimina al vaclo. Se obtiene el ester etllico del acido 4-clorosulfonil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico como un aceite de color marron con un rendimiento del 35 %. HPLC (metodo A): 3,57 min, CLEM (metodo A): 2,48 min, 269,0 m/z (MH+)
Etapa C: se disuelve ester etllico del acido 4-clorosulfonil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico (0,9 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y se anade una suspension de dietetilamina (1,1 eq.), acetato sodico (2 eq) en diclorometano (1 ml). La reaccion se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adicion de agua, la reaccion se extrae con diclorometano. Se obtiene el ester etllico del acido 4-dietilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico despues de la eliminacion del solvente organico al vaclo como un aceite de color amarillo con un rendimiento del 32 %. HPLC (metodo A): 3,47 min, CLEM (metodo A): 2,37 min, 306,2 m/z (MH+)
Etapa D: se disuelve ester etllico del acido 4-dietilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico (0,29 mmol) en EtOH (0,5 ml) y se anade NaOH 1N (2,5 eq). La solucion de reaccion se agita durante 24 horas a 40 °C. El pH se ajusta a 2 y el precipitado se filtra. Se obtiene el acido 4-dietilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico como un solido incoloro con un rendimiento del 84 %. HPLC (metodo A): 3,03 min, CLEM (metodo A): 1,81 min, 278,2 m/z (MH+)
Etapa E: se disuelven acido 4-dietilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico (0,25 mmol), hidrocloruro de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,1 eq), 2-amino-tiazol (1,1 eq.), 1-hidroxibenzotriazolhidrato (1,1 eq) y 4- metilmorfolina (1,6 eq.) en DMF y se agita durante cuatro dlas a temperatura ambiente. Se anade agua a la solucion de reaccion y se extrae con diclorometano. Las capas organicas combinadas se lavan con NaOH 1N y salmuera, se secan sobre N2SO4 y el solvente se elimina al vaclo. Se obtiene tiazol-2-ilamida del acido 4-dietilsulfamoil-5-metil-
tiofeno-2-carboxllico tras la cromatografla en columna (heptano/acetato de etilo) como un solido de color beige con un rendimiento del 49 %. HPLC (metodo A): 3,24 min, CLEM (metodo A): 2,12 min, 360,1 m/z (MH+); RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): d [ppm] 12,875 (a, 1H), 8,371 (a, 1H), 7,55 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,276 (a, 1H), 3,253 (c, 4H), 2,696 (s, 3H), 1,096 (t, 6H).
5 Los compuestos siguientes se pueden sintetizar por medio de reacciones similares a las del ejemplo 48:
Ejemplo 49
imagen59
Tiazol-2-ilamida del acido 4-bencilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico: solido de color beige, HPLC (metodo A): 3,24 min, CLEM (metodo A): 2,08 min, 394 m/z (MH+)
10 Ejemplo 50
imagen60
Tiazol-2-ilamida del acido 4-dimetilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico: solido de color beige, HPLC (metodo A): 3,07 min, CLEM (metodo A): 1,88 min, 332 m/z (MH+)
Ejemplo 51
15
imagen61
Tiazol-2-ilamida del acido 5-metil-4-fenilsulfamoil-tiofeno-2-carboxllico: solido de color marron, HPLC (metodo A): 3,2 min, CLEM (metodo A): 2,07 min, 380,1 m/z (MH+)
Ejemplo 52
imagen62
20 Tiazol-2-ilamida del acido 4-metanosulfonil-5-propoxi-tiofeno-2-carboxllico
Etapa A: se disuelve 1-propanol (1 mmol) en THF (4 ml) y NaH (5,1 eq., suspension al 60 % en parafina llquida) y se anade acido 5-cloro-4-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxllico (1 eq.). La suspension se agita durante cuatro horas a 60 °C y 15 horas a temperatura ambiente. Despues de eliminar el solvente al vaclo, el producto se extrae con diclorometano y agua, se ajusta el pH de la fase acuosa a 2 con HCl 1N y se extrae con diclorometano. Las capas 5 organicas se combinan y el solvente se elimina al vaclo. Se obtiene el acido 4-metanosulfonil-5-propoxi-tiofeno-2- carboxllico como un solido de color marron con un rendimiento del 56 %. HPLC (metodo A): 2,77 min, CLEM (metodo A): 1,49 min, 265,0 m/z (MH+)
Etapa B: se disuelve acido 4-metanosulfonil-5-propoxi-tiofeno-2-carboxllico (0,5 mmol) en tionilcloruro (1 ml) y THF (1 ml) y se calienta a 60 °C durante 2 horas. El solvente se elimina al vaclo. El solido restante se disuelve en 10 diclorometano (0,75 ml) y trietilamina (0,1 ml) y se anade 2-aminotiazol (1,5 eq.). La suspension se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtra y se lava con diclorometano. Se obtiene tiazol-2- ilamida del acido 4-metanosulfonil-5-propoxi-tiofeno-2-carboxllico como un solido de color beige con un rendimiento del 51 %. HPLC (metodo A): 3,00 min, CLEM (metodo A): 1,87 min, 347 m/z (MH+); RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 [ppm] 12,81 (s, 1H), 8,376 (s, 1H), 7,523 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,244 (d, 1H, J=3,5 Hz), 4,341 (t, 2H, J=6,3 Hz), 15 3,203 (s, 3H), 1,908-1,820 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J=7,5 Hz).
Ejemplo 53
imagen63
S
imagen64
\X
N
Tiazol-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico
Ejemplo 54
20 Datos farmacologicos
Tabla 1 Ensayo de activacion de glucoquinasa
Ejemplo
Veces de activacion de hGK a 30 pM EC50/pM de hGK
1
2
1,3
3
1,3
4
3,4
5
1,9 5,9
6
1,2
7
1,2
8
1,6
9
10
5,2 9,3
11
4,9 15
Ejemplo
Veces de activacion de hGK a 30 pM EC50/pM de hGK
12
2,6 5
13
1,5
14
2,1
15
3
16
1,3
17
1,8
18
1,2
19
1,5
20
1,4
21
2,4
22
23
3,8
24
2,4
25
26
1,5
27
2,1
28
2
29
5,5
30
31
2,7
32
33
9,4
34
35
1,2
36
2,7
37
3,6
38
2,7
Ejemplo
Veces de activacion de hGK a 30 pM EC50/pM de hGK
39
2,4
40
2,6 4,2
41
2,5
42
3,3 9
43
1,2
44
1,7
45
46
2,1
47
48
6,4 3,9
49
1,3
50
2,6 3,9
51
52
2,1 10
53
5,6 10
Los ejemplos siguientes hacen referenda a preparaciones farmaceuticas:
Ejemplo A: viales para inyeccion
Una solucion de 100 g de un principio activo segun la invencion y 5 g de hidrogenofosfato disodico en 3 l de agua 5 bidestilada se ajusta a pH 6,5 usando acido clorhldrico 2N, se esteriliza por filtracion, se transfiere a viales para inyeccion, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella en condiciones esteriles. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg del principio activo.
Ejemplo B: supositorios
Una mezcla de 20 g de un principio activo segun la invencion se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de 10 manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg del principio activo.
Ejemplo C: solucion
Se prepara una solucion de 1 g de un compuesto activo segun la invencion, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ■ 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, la solucion se lleva a 1 litro y se esteriliza mediante radiacion. Esta solucion puede usarse en forma de colirio.
15 Ejemplo D: pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo segun la invencion con 99,5 g de vaselina en condiciones asepticas.
Se prensa una mezcla de 1 kg de principio activo segun la invencion, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para obtener comprimidos de forma habitual, de manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
5 Ejemplo F: grageas
Los comprimidos se prensan de forma analoga al ejemplo E y, posteriormente, se recubren de forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidon de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
Ejemplo G: capsulas
Se introducen 2 kg de principio activo segun la invencion dentro de capsulas duras de gelatina de forma habitual, de 10 modo que cada capsula contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo H: ampollas
Una solucion de 1 kg de principio activo segun la invencion en 60 l de agua bidestilada se esteriliza por filtracion, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones esteriles y se sella en condiciones esteriles. Cada ampolla contiene 10 mg del principio activo.
15 Bibliografla
Wilson JE: The hexokinase gene family. En Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. Vol. 16. Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004 Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41.
20 Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger, 2004
Rotter y col. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (Eds) NY, 378-413 Bell y col. 1996 Froguel y col. 2003 25 Bali y col. 1995
Postic y col. 1999

Claims (2)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Uso de un compuesto seleccionado a partir del grupo compuesto por:
    acido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-5-metil-pirazol-1-il}-acetico, acido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2- carbonil)-amino]-pirazol-1-il}-acetico, tiazol-2-ilamida del acido 4-metil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-cloro-4-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxllico, acido {5-metil-3-[(4-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirazol-1-il}- acetico, tiazol-2-ilamida del acido 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-tiofeno-3-carboxllico, (4-metil-tiazol-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, ester etllico del acido {2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acetico, ester etllico del acido 2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxllico, ester etllico del acido 4-metil-2-[(5- propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxllico, (1H-imidazol-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1-piridin-2-ilmetil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metoximetil-tiofeno-2-carboxllico, (5-metil-1-piridin-2-ilmetil-1H- pirazol-3-il)-amida del acido 4-metil-tiofeno-2-carboxllico, (5-metil-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4- metoximetil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 3-cloro-4-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-il- amida del acido 4-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-nitro-tiofeno-3-carboxllico, acido {2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acetico, (1H-benzoimidazol-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3- carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carboxllico, acido 2-[(5-propil- tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxllico, (1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metil-tiofeno-2- carboxllico, [1,3,4]tiadiazol-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida del acido 5- propil-tiofeno-3-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-metil-tiofeno-2-carboxllico, acido 4-metil-2-[(5-propil-tiofeno-3- carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxllico, (5-fluoro-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1-metil-1H- pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-amino-tiofeno-3-carboxllico, (5- terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (4-cloro-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil- tiofeno-3-carboxllico, pirimidin-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-etil-5-propil- tiofeno-2-carboxllico, (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (2-etil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, pirimidin-4-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1-piridin-2-ilmetil-1H- pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (4-metil-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, ester etllico del acido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2- carbonil)-amino]-pirazol-1-il}-acetico, piridin-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-bencilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-dietilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-metil-4-fenilsulfamoil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-metanosulfonil-5- propoxi-tiofeno-2-carboxllico
    y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes,
    para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, neuropatla y/o nefropatla.
  2. 2. Un medicamento que comprende al menos un compuesto seleccionado a partir del grupo compuesto por:
    acido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-5-metil-pirazol-1-il}-acetico, acido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2- carbonil)-amino]-pirazol-1-il}-acetico, tiazol-2-ilamida del acido 4-metil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-cloro-4-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxllico, acido {5-metil-3-[(4-metil-tiofeno-2-carbonil)-amino]-pirazol-1-il}- acetico, tiazol-2-ilamida del acido 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-tiofeno-3-carboxllico, (4-metil-tiazol-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, ester etllico del acido {2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acetico, ester etllico del acido 2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxllico, ester etllico del acido 4-metil-2-[(5- propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxllico, (1H-imidazol-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1-piridin-2-ilmetil-1 H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metoximetil-tiofeno-2-carboxllico, (5-metil-1-piridin-2-ilmetil-1H- pirazol-3-il)-amida del acido 4-metil-tiofeno-2-carboxllico, (5-metil-1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metoximetil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 3-cloro-4-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2- ilamida del acido 4-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-nitro-tiofeno-3-carboxllico, acido {2-[(5-propil-tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acetico, (1H-benzoimidazol-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3- carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-(4-cloro-bencenosulfonil)-3-metil-tiofeno-2-carboxllico, acido 2-[(5-propil- tiofeno-3-carbonil)-amino]-tiazol-4-carboxllico, (1-piridin-2-ilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida del acido 4-metil-tiofeno-2- carboxllico, [1,3,4]tiadiazol-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida del acido 5- propil-tiofeno-3-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-metil-tiofeno-2-carboxllico, acido 4-metil-2-[(5-propil-tiofeno-3- carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxllico, (5-fluoro-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1-metil-1H- pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-amino-tiofeno-3-carboxllico, (5- terc-butil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (4-cloro-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil- tiofeno-3-carboxllico, pirimidin-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-etil-5-propil- tiofeno-2-carboxllico, (6-cloro-piridazin-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (2-etil-2H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, pirimidin-4-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1-piridin-2-ilmetil-1H- pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (1H-pirazol-3-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, (4-metil-piridin-2-il)-amida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, ester etllico del acido {3-[(4-metoximetil-tiofeno-2-
    carbonil)-amino]-pirazol-1-il}-acetico, piridin-2-ilamida del acido 5-propil-tiofeno-3-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-bencilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-dietilsulfamoil-5-metil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 5-metil-4-fenilsulfamoil-tiofeno-2-carboxllico, tiazol-2-ilamida del acido 4-metanosulfonil-5- propoxi-tiofeno-2-carboxllico
    5 y/o sus sales, solvatos y estereoisomeros, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o adyuvantes.
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