ES2582557T3 - Proceso para la preparación de compuestos hidroxilados de ciclopentilpirimidina - Google Patents
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Abstract
Un proceso que comprende ciclar un compuesto de formula II:**Fórmula** o una de sus sales, para formar un compuesto de formula I**Fórmula** o una de sus sales, en la que: R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino; R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb; Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido; o Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros; Rc es independientemente hidrogeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; y M es Li o Mg.
Description
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DESCRIPCION
Proceso para la preparation de compuestos hidroxilados de ciclopentilpirimidina Campo de la invention
En el presente documento se desvelan procesos para preparar y purificar compuestos de ciclopentilpirimidina con actividad terapeutica, contra enfermedades como el cancer, como inhibidores de la actividad de AKT quinasa.
Antecedentes de la invencion
Las enzimas de la protema quinasa B/AKT son un grupo de serina/treonina quinasas que se sobreexpresan en ciertos tumores humanos. La publication de solicitud de patente internacional n.° W02008/006040 y la patente de Estados Unidos n.° 8.063.050 describen una serie de inhibidores de la AKT, incluyendo el compuesto (S)-2-(4- clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (isopropilamino)propan-l-ona (GDC-0068). Si bien los procesos descritos en el documento W02008/006040 y en la patente de Estados Unidos n.° 8.063.050 son utiles para proporcionar compuestos hidroxilados de ciclopenta[d]pirimidina como inhibidores de la protema quinasa AKT, se necesitan procesos alternativos o mejorados, incluyendo procesos para la fabrication a gran escala de estos compuestos.
El documento EP-A-1 188 754 desvela derivados de pirimidina similares a los compuestos intermedios utilizados en el presente proceso.
Breve sumario de la invencion
Se desvelan procesos para la preparacion, separation y purification de los compuestos que se detallan en el presente documento. Los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen inhibidores de la protema quinasa AKT, sus sales, y compuestos intermedios utiles en la preparacion de dichos compuestos.
Un aspecto incluye un proceso que incluye la ciclacion de un compuesto de formula II
o una de sus sales, para formar un compuesto de formula I
o una de sus sales, en la que:
R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino;
R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido; o
Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros;
Rc es independientemente hidrogeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; y M es Li o Mg.
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Otro aspecto incluye un proceso que incluye la puesta en contacto de un compuesto de formula III, o una de sus sales, con un agente de metalacion de magnesio o de litio:
en la que R3 es bromo o yodo; para formar el compuesto de formula II o una de sus sales.
Otro aspecto incluye un proceso que incluye la puesta en contacto de un compuesto de formula IV
o una de sus sales, con un compuesto
o una de sus sales, en la que Lv es un grupo saliente, y cada R3 es independientemente yodo o bromo, para formar el compuesto de formula III o una de sus sales.
Otro aspecto incluye un proceso que incluye la bromacion o yodacion de un compuesto de formula V
o una de sus sales, en la que R4 es -Cl o -OH, para formar un compuesto de formula IV. Otro aspecto incluye un compuesto de formula II
o una de sus sales, en la que:
R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino (vease el parrafo [0025]);
R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido; o
Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros;
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Rc es independientemente hidrogeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; y M es Li o Mg.
Otro aspecto incluye un compuesto de formula III
o una de sus sales, en la que:
R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino (vease el parrafo [0025]);
R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORb, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o
Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros; y R3 es bromo o yodo.
Otro aspecto incluye un compuesto de formula IV
o una de sus sales, en la que:
R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb; y cada R3 es independientemente yodo o bromo.
Descripcion detallada de la invencion
Ahora se hara referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invencion, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y formulas acompanantes. Aunque la invencion se describira junto con las realizaciones enumeradas, se debe entender que no se pretende limitar la invencion a esas realizaciones. Por el contrario, la invencion pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan estar incluidas dentro del alcance de la presente invencion como se define por las reivindicaciones. Un experto en la materia reconocera muchos metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que se podrian usar en la practica de la presente invencion. La presente invencion no esta en modo alguno limitada a los metodos y materiales descritos. En caso de que uno o mas de los materiales incorporados de la bibliografia y similares difiera o contradiga esta solicitud, incluyendo pero no limitado a los terminos definidos, el uso de terminos, tecnicas descritas, o similares, prevalece esta solicitud.
''Acilo'' significa un grupo carbonilo que contiene un sustituyente representado por la formula -C(O)-R en la que R es hidrogeno, alquilo, un cicloalquilo, un heterociclilo, alquilo sustituido con cicloalquilo o alquilo sustituido con heterociclilo en el que el alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo estan opcionalmente sustituidos de forma independiente y son como se define en el presente documento. Los grupos acilo incluyen alcanoilo (por ejemplo, acetilo), aroilo (por ejemplo, benzoilo) y heteroaroilo (por ejemplo, piridinoilo).
El termino "alquilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce atomos de carbono, y en otra realizacion de uno a seis atomos de carbono, en el que el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1 -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3, 2-pentilo (-
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CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-
CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (- CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-
CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil- 2 butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, 1-octilo y similares.
El termino "alquileno" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado divalente lineal o ramificado de uno a doce atomos de carbono, y en otra realizacion de uno a seis atomos de carbono, en el que el radical alquileno puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y similares.
El termino "alquenilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce atomos de carbono, y en otra realizacion de dos a seis atomos de carbono, con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un doble enlace carbono-carbono sp2, en el que el radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento, e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), 1-propenilo, 1 -buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo y similares.
El termino "alquinilo" tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a doce atomos de carbono, y en otra realizacion de dos a seis atomos de carbono, con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un triple enlace carbono-carbono sp, en el que el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH) y propinilo (propargilo, -CH2CECH).
El termino "alcoxi" se refiere a un radical monovalente lineal o ramificado representado por la formula -OR en la que R es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo, que ademas puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, mono-, di- y tri-fluorometoxi y ciclopropoxi.
"Amino" significa aminas primarias (es decir, NH2), secundarias (es decir, -NRH), terciarias (es decir, -NRR) y cuaternarias (es decir, -N+RRRX-), que estan opcionalmente sustituidas, en las que R es independientemente un grupo alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con cicloalquilo o alquilo sustituido con heterociclilo en el que el grupo alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo son como se definen en la presente memoria. Aminas secundarias y terciarias particulares son alquilamina, dialquilamina, arilamina, diarilamina, aralquilamina y diaralquilamina en las que los alquilos y arilos son como se definen en el presente documento y de forma independiente estan opcionalmente sustituidos. Aminas secundarias y terciarias particulares son metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, fenilamina, bencilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina y diisopropilamina.
Los terminos "cicloalquilo", "carbociclo", "carbociclilo" y "anillo carbodclico" como se usan en el presente documento se usan indistintamente y se refieren a un radical hidrocarbonado ciclico no saturado o parcialmente insaturado que tiene de tres a doce atomos de carbono, y en otra realizacion de tres a ocho carbono atomos. El termino "cicloalquilo" incluye estructuras de cicloalquilo monociclicas y policiclicas (por ejemplo, biciclicas y triciclicas), en las que las estructuras policiclicas incluyen opcionalmente un anillo cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado condensado a un anillo heterociclico o cicloalquilo saturado, parcialmente insaturado o aromatico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo y similares. Los carbociclos biciclicos incluyen los que tienen de 7 a 12 atomos en el anillo dispuestos, por ejemplo, como un sistema biciclo[4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o como sistemas puente, tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
El termino "arilo" como se usa en el presente documento significa un radical hidrocarbonado aromatico monovalente de 6-20 atomos de carbono derivado de la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un sistema de anillo aromatico parental. Arilo incluye radicales biciclicos que comprenden un anillo aromatico condensado a un anillo carbodclico o heterociclico saturado, parcialmente insaturado o aromatico. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, indeno, indano, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
Los terminos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterodclico" como se utilizan en el presente documento se usan indistintamente y se refieren a un radical carbodclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 12 miembros en el anillo, atomos en los que al menos un atomo del anillo es un heteroatomo independientemente seleccionado entre nitrogeno, oxigeno y azufre, con los atomos del anillo restantes que son C, en los que uno o mas atomos del anillo
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pueden estar opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos a continuacion. Una realizacion incluye heterociclos de 3 a 7 miembros en el anillo, atomos en los que al menos un atomo del anillo es un heteroatomo seleccionado independientemente entre nitrogeno, ox^geno y azufre, con los atomos del anillo restantes que son C, en los que uno o mas atomos en el anillo pueden estar opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos a continuacion. El radical puede ser un radical de carbono o radical heteroatomo. El termino "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi. "Heterociclilo" tambien incluye radicales en los que los radicales heterociclo estan condensados con un anillo carbociclico o heterociclico saturado, parcialmente insaturado o aromatico. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H- piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilquinolizinilo y N-piridil ureas. Los restos espiro tambien se incluyen dentro del alcance de esta definicion. El heterociclo puede estar unido a C o unido a N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Ademas, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Los ejemplos de grupos heterociclicos en los que 2 atomos de carbono del anillo estan sustituidos con restos oxo (=O) son isoindolin-1,3-dionilo y 1,1-dioxo- tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo del presente documento estan opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
El termino "heteroarilo" como se usa en el presente documento, se refiere a un radical monovalente aromatico de un anillo de 5, 6, o 7 miembros e incluye sistemas de anillos condensados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-10 atomos que contienen al menos una heteroatomo seleccionado independientemente entre nitrogeno, oxigeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Tambien se incluyen restos espiro dentro del alcance de esta definicion. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos de forma independiente con uno o mas sustituyentes descritos en el presente documento.
"Grupo saliente" se refiere a una porcion de un primer reactivo en una reaccion quimica que se desplaza a partir de la primera sustancia reaccionante en la reaccion quimica. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, hidrogeno, halogeno, grupos hidroxilo, grupos sulfhidrilo, grupos amino (por ejemplo -NRR, en la que R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R esta opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos sililo (por ejemplo -SiRRR, en la que R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R esta opcionalmente sustituido de forma independiente), -N(R)OR (en la que R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R esta opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos alcoxi (por ejemplo -OR, en la que R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R esta opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos tiol (por ejemplo -SR, en la que R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R esta opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos sulfoniloxi (por ejemplo -OS(O)i-2R, en la que R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R esta opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos sulfamato (por ejemplo -OS(O)i-2NRR, en la que R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R esta opcionalmente sustituido de forma independiente), grupos carbamato (por ejemplo -OC(O)2NRR, en la que R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R esta opcionalmente sustituido de forma independiente), y grupos carbonato (por ejemplo -OC(O)2RR, en la que R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo o heterociclilo y R esta opcionalmente sustituido de forma independiente). Ejemplos de grupos sulfoniloxi incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilsulfoniloxi (por ejemplo, metil sulfoniloxi (grupo mesilato) y trifluorometilsulfoniloxi (grupo triflato)) y grupos arilsulfoniloxi (por ejemplo p-toluenosulfoniloxi (grupo tosilato) y p- nitrosulfoniloxi (grupo nosilato)). Otros ejemplos de grupos salientes incluyen grupos amino sustituidos y no sustituidos, tales como amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilamino, alcoxilamino, N-alquil-N-alcoxiamino, acilamino, sulfonilamino y similares.
"Grupo protector de amino" como se usa en el presente documento se refiere a grupos empleados habitualmente para evitar que los grupos amino reaccionen durante las reacciones realizadas sobre otros grupos funcionales. Ejemplos de dichos grupos protectores incluyen carbamatos, amidas, grupos alquilo y arilo, iminas, asi como muchos derivados de N-heteroatomos que pueden eliminarse para regenerar el grupo amina deseado. Grupos protectores de amino particulares son Ac (acetilo), trifluoroacetilo, ftalimida, Bn (bencilo), Tr (trifenilmetilo o tritilo), bencilidenilo, p-toluenosulfonilo, Pmb (p-metoxibencil), Boc (terc-butiloxicarbonilo), Fmoc (9-
fluorenilmetiloxicarbonilo) y Cbz (carbobenciloxi). Otros ejemplos de estos grupos se encuentran en: Wuts, P. G. M y Greene, T. W. (2006) Frontmatter, en Protective Groups in Organic Synthesis de Greene, Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey, EE.UU. El termino "amino protegido" se refiere a un grupo amino sustituido con uno de los grupos protectores de amino mencionados.
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El termino "sustituido" como se usa en el presente documento significa cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo, alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo) en los que al menos un atomo de hidrogeno se sustituye con un sustituyente. En el caso de un sustituyente oxo ("=O") se sustituyen dos atomos de hidrogeno. "Sustituyentes" en el contexto de esta invention incluyen, pero no se limitan a, halogeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, alquilo sustituido, tioalquilo, haloalquilo (incluyendo perhaloalquilo), hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, -NReRf, -NReC(=O)Rf, -NReC(=O)NReRf, -NReC(=O)ORf-NReSO2Rf, -ORe, -C(=O)Re- C(=O)ORe, -C(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf, -SRe, -SORe,-S(=O)2Re, -OS(=O)2Re, -S(=O)2ORe, en las que Re y Rf son
iguales o diferentes y son independientemente hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido.
El termino "halo" o "halogeno" como se usa en el presente documento significa fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino "un" como se usa en el presente documento significa uno o mas.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parametro en el presente documento incluye (y describe) formas de realization que se refieren a ese valor o parametro per se y en una realization mas o menos el 20 % del valor dado. Por ejemplo, la description que haga referencia a "aproximadamente X" incluye la description de "X".
"Sales farmaceuticamente aceptables" incluye tanto sales de adicion de acidos como de bases. Sales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen- bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmaceuticamente aceptable puede implicar la inclusion de otra molecula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraion. El contraion puede ser cualquier resto organico o inorganico que estabilice la carga sobre el compuesto original.
"Sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia y las propiedades biologicas de las bases libres y que no son biologicamente o de otra forma indeseables, formadas con acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido carbonico, acido fosforico y similares, y los acidos organicos se pueden seleccionar entre la clase de acidos alifaticos, cicloalifaticos, aromaticos, aralifaticos, heterociclicos, carboxilicos, y sulfonicos de acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido gluconico, acido lactico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido maleico, acido malonico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido aspartico, acido ascorbico, acido glutamico, acido antranilico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido embonico, acido fenilacetico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p- toluenosulfonico, acido salicilico y similares.
"Sales de adicion de base farmaceuticamente aceptables" incluyen las derivadas de bases inorganicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Particularmente, las sales de adicion de base son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas ciclicas y resinas de intercambio ionico basicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliaminas y similares. Particularmente, las bases organicas no toxicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeina.
Los compuestos de la presente invencion, a menos que se indique lo contrario, incluyen compuestos que difieren solo por la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion, en los que uno o mas atomos de hidrogeno se sustituyen con deuterio o tritio, o uno o mas atomos de carbono se sustituyen con un atomo de carbono 13C o 14C, o uno o mas atomos de nitrogeno se sustituyen con un atomo de nitrogeno 15N, o uno o mas atomos de azufre se sustituyen con un atomo de azufre 33S, 34S o 36S, o uno o mas atomos de oxigeno se sustituyen con un atomo de oxigeno 17O u 18O estan dentro del alcance de esta invencion.
Un aspecto proporciona un proceso que comprende ciclar un compuesto de formula II
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o una de sus sales, para formar un compuesto de formula I
o una de sus sales, en la que:
R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino;
R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido; o
Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros;
Rc es independientemente hidrogeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; y M es Li o Mg.
Otro aspecto incluye el compuesto de formula I, o una de sus sales, producido de acuerdo con el proceso que comprende ciclar un compuesto de formula II o una de sus sales.
Otro aspecto proporciona un proceso que comprende la puesta en contacto de un compuesto de formula III
o una de sus sales, en la que:
R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino;
R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido; o
Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros;
Rc es independientemente hidrogeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; y R3 es bromo o yodo;
con un agente de metalacion que comprende magnesio o litio, para formar un compuesto de formula I o una de sus sales.
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Otro aspecto incluye el compuesto de formula I o II, o una de sus sales, producido de acuerdo con el proceso que comprende la puesta en contacto de un compuesto de formula III con un agente de metalacion que comprende magnesio o litio.
En otra realization, los procesos anteriores ademas comprenden la puesta en contacto de un compuesto de formula IV:
o una de sus sales, con un compuesto
o una de sus sales, para formar un compuesto de formula III en la que:
R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino;
R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;
Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido; o
Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros;
Rc es independientemente hidrogeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; y cada R3 es independientemente bromo o yodo; y Lv es un grupo saliente.
Otro aspecto incluye el compuesto de formula III, o una de sus sales, producido de acuerdo con el proceso que comprende la puesta en contacto de un compuesto de formula IV o una de sus sales, con un compuesto
Lv-N N-R1
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o una de sus sales.
En otra realizacion, los procesos anteriores ademas comprenden la bromacion o yodacion de un compuesto de formula V
o una de sus sales para formar un compuesto de formula IV o una de sus sales, en la que R4 es -Cl o -OH.
En una realizacion, los procesos anteriores ademas comprenden la bromacion de un compuesto de formula V, o una de sus sales, en la que R4 es -OH.
En una realizacion, la bromacion anterior ademas comprende la puesta en contacto del compuesto de formula V, o una de sus sales, con un agente de bromacion para formar un compuesto de formula IV, o una de sus sales, en la que R3 en la formula IV es Br.
Los agentes de bromacion incluyen, por ejemplo, PBr3, PBr5, O=PBr3, P(OH)Br3, Br2 (en un ejemplo con una fosfina, tal como PR3 en la que R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo), HBr, O=SBr2, otras sales de bromuro tales como NaBr, KBr y CuBr2 (en un ejemplo con agentes de fluoracion tales como 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2] octano bis(tetrafluoroborato) o Selectfluor®), y hexabromoacetona (en un ejemplo con un
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tribromoacetato de alquilo tal como tribromoacetato de etilo).
En una realizacion, el agente de bromacion comprende bromo y fosforo, por ejemplo, PBr3, PBr5, O=PBr3, P(OH)Br3 y Br2 en combinacion con una fosfina, tal como PR3 en la que R es un alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo.
En una realizacion, los procesos anteriores ademas comprenden la yodacion de un compuesto de formula V, en la que R4 es -Cl.
En una realizacion, la yodacion anterior ademas comprende la puesta en contacto del compuesto de formula V, o una de sus sales, con un agente de yodacion para formar un compuesto de formula IV, o una de sus sales, en la que R3 en la formula IV es I.
Los agentes de yodacion incluyen, por ejemplo, sales de yoduro, tales como Nal, KI o HI (en un ejemplo, se generan in situ a partir de una sal de yoduro y acido, tal como yoduro de sodio o potasio con acido tal como acido metanosulfonico).
Otro aspecto incluye el compuesto de formula IV, o una de sus sales, producido de acuerdo con el proceso que comprende la bromacion o yodacion de un compuesto de formula V.
En ciertas realizaciones, cuando R1 de la formula I es un grupo protector de amino, el proceso ademas comprende la desproteccion del grupo protector de amino para proporcionar un compuesto de la formula I en la que R1 es H. En un ejemplo, R1 es terc-butoxicarbonilo (Boc) y el proceso ademas comprende la eliminacion del grupo Boc poniendo en contacto el compuesto de formula I con un acido, por ejemplo, acido clorhidrico, sulfurico, trifluorometanosulfonico o trifluoroacetico.
En ciertas realizaciones, R1 es un grupo protector de amino, por ejemplo, un grupo carbamoilo extraible (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo). En algunas realizaciones, R1 de formula (II) y/o de formula (I) es un grupo acilo sustituido tal como un -C(O)-alquilo sustituido.
En ciertas realizaciones, R1 es -C(O)-Rd o -C(O)ORd, y Rd es independientemente hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, Rc es alquilo C1-6 o hidrogeno, en el que dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con oxo, halo o fenilo.
En ciertas realizaciones, Rd es alquilo C1-6 o hidrogeno, en el que dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con oxo, halo o fenilo. En ciertas realizaciones, Rd es terc-butilo.
En ciertas realizaciones, R1 es hidrogeno.
En ciertas realizaciones, R2 es -COORa o -CONRaRb.
En ciertas realizaciones, R2 es -COOH o -COOCH3.
En ciertas realizaciones, R2 es -C(O)N(Ra)ORb. En ciertas realizaciones, R2 es -C(O)N(CH3)OCH3.
En ciertas realizaciones, R2 es -CN, -COOH o -CONRaRb. En ciertas realizaciones, R2 es -COOMe o -COOEt. En ciertas realizaciones, R2 es -COOPr.
En ciertas realizaciones, Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
En ciertas realizaciones, Ra y Rb son independientemente hidrogeno, alquilo C1-6 o -O (alquilo C1-6).
En ciertas realizaciones, Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros.
En ciertas realizaciones, Ra y Rb son independientemente hidrogeno o alquilo C1-6, en el que dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con oxo, halo o fenilo.
En ciertas realizaciones, Ra y Rb son metilo.
En ciertas realizaciones, Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un grupo morfolinilo.
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En ciertas realizaciones, M es Mg.
En ciertas realizaciones, M es Li.
En ciertas realizaciones, R3 es yodo. En otra realizacion, R3 es bromo.
En ciertas realizaciones, R4 es OH. En ciertas realizaciones, R4 es Cl.
En algunas realizaciones, el agente de metalacion comprende uno o mas de litio y magnesio. En algunas realizaciones, el agente de metalacion es un compuesto organico de magnesio tal como un reactivo de Grignard (por ejemplo, un haluro de alquilmagnesio C1-C6, por ejemplo, iPrMgCl.) En algunas realizaciones, el agente de metalacion es un compuesto de organolitio tal como un alquil Ci-C6-litio (por ejemplo, n-butil-litio y t-butil-litio).
En algunas realizaciones, el agente de metalacion es uno o mas de (i) LiR y (ii) MgR2, en las que cada R es independientemente halogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un anillo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, cada R es independientemente halogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido.
En un aspecto, el proceso para preparar un compuesto de formula I, o una de sus sales, a partir de un compuesto de las formulas II o III se puede llevar a cabo en un disolvente de eter o de hidrocarburo o una mezcla de estos disolventes, (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), metil terc-butil eter (MTBE), metil ciclopentil eter (CPME), dietil eter, diisopropil eter, difenil eter, tolueno, etilbenceno, xileno, cumeno, pentano o heptano). Se pueden usar otras condiciones adecuadas (por ejemplo, temperatura de reaccion a o por debajo de 20 °C, tal como a aproximadamente -10 °C, o a aproximadamente -78 °C), llevando a cabo la reaccion en condiciones sustancialmente anhidras (por ejemplo, menos de aproximadamente 100 ppm, 50 ppm o menos de aproximadamente 10 ppm de agua), y llevar a cabo la reaccion bajo una atmosfera inerte, por ejemplo, bajo una atmosfera de helio, neon, argon o nitrogeno). En una variation particular, se lleva a cabo un proceso para preparar un compuesto de formula I, o una de sus sales, a partir de un compuesto de las formulas II o III en atmosfera de nitrogeno en THF a una temperatura de entre aproximadamente -25 °C y aproximadamente -5 °C, o a aproximadamente -10 ± 2 °C, en condiciones anhidras.
En otra realizacion, los compuestos de formula I se usan en la preparation de inhibidores de la AKT quinasa para el tratamiento de enfermedades y trastornos sensibles a la inhibition de la AKT, como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 8.063.050 de Mitchell, et al.
Otro aspecto incluye un proceso de production de un compuesto de formula 2.2, o una de sus sales,
que comprende reducir estereoselectivamente un compuesto de formula I, o una de sus sales,
O
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para formar un compuesto de formula 2.1, o una de sus sales,
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y la reaccion del compuesto de formula 2.1 o una de sus sales con un compuesto de la formula
o una de sus sales, para formar un compuesto de formula 2.2.
Otro aspecto incluye el compuesto de formula 2.2, o una de sus sales, producido de acuerdo con el proceso que comprende reducir estereoselectivamente un compuesto de formula I, o una de sus sales, para formar un compuesto de formula 2.1, o una de sus sales, y la reaccion del compuesto de formula 2.1 o una de sus sales con un compuesto de la formula
o una de sus sales.
Los compuestos que se detallan en el presente documento pueden contener uno o mas centros quirales. Por consiguiente, si se desea, dichos compuestos se pueden preparar o aislarse como estereoisomeros puros (tales como enantiomeros o diastereomeros individuales, o como mezclas enriquecidas con estereoisomeros). Todos estos estereoisomeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta invencion, a menos que se indique lo contrario. Los estereoisomeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar usando, por ejemplo, materiales de partida opticamente activos o reactivos estereoselectivos muy conocidos en la tecnica. Como alternativa, las mezclas racemicas o enriquecidas con estereoisomeros de dichos compuestos se pueden separar usando, por ejemplo, cromatografia en columna quiral, agentes de resolucion quirales y similares.
Para fines ilustrativos, el Esquema 1 muestra un metodo general para preparar los compuestos de la presente invencion asf como intermedios clave. Para una descripcion mas detallada de las etapas de reaccion individuales, vease la seccion de Ejemplos a continuacion. Los expertos en la materia apreciaran que se pueden usar otras rutas de sfntesis para sintetizar los compuestos de la invencion. Aunque los materiales y reactivos de partida espedficos se representan en el Esquema y se describen a continuacion, otros materiales de partida y reactivos se pueden sustituir facilmente para proporcionar varios derivados y/o condiciones de reaccion. Ademas, muchos de los compuestos preparados por los metodos descritos a continuacion se pueden modificar adicionalmente a la luz de esta divulgacion usando la qufmica convencional bien conocida por los expertos en la materia.
yodacion
Esquema 1
base
hidro isis basica
RaONHR-HCI
agente de acoplamiento
N(Rb)OR
OH opcional
haluro de alquilmagnesio N ru
El esquema 1 ilustra un metodo para preparar un compuesto de la formula I, en la que R1, Ra y Rb se definen independientemente como anteriormente para la formula I. La reaccion del compuesto 1.1 con un agente de 5 yodacion (por ejemplo, sal de yoduro, tal como Nal opcionalmente con un acido), da diyodopirimidina 1.2, que reacciona con una piperazina mono-protegida para proporcionar el ester de metilo 1.3. El ester de metilo se convierte en una amida 1.5 a traves del intermedio acido 1.4 preparado por hidrolisis basica del ester. La amida 1.5 se metala con un agente de metalacion, tal como un reactivo de Grignard (por ejemplo, i-PrMgCl), y se cicla para formar la ciclopentil cetona I.
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Otro aspecto proporciona el uso de compuestos de formula I como productos intermedios para la preparacion de compuestos farmaceuticamente activos, tales como los inhibidores de la AKT descritos en la patente de Estados Unidos n.° 8.063.050, expedida el 22 de noviembre de 2011 a Mitchell. Por ejemplo, como se muestra a continuacion en el Esquema 2, los compuestos de formula I se pueden usar para preparar (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((5R,7R)-7- 15 hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H--ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona, como se
describe en la patente de Estados Unidos n.° 8.063.050, expedida el 22 de noviembre de 2011, como se describe, por ejemplo, en el Ejemplo 14, que se incorpora en el presente documento por referencia.
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El Esquema 2 ilustra un metodo para preparar un compuesto de formula 2.2. La reduccion asimetrica de los compuestos de formula I da los compuestos de formula 2.1, en la que R1 se ha definido anteriormente para la formula I. Cuando R1 es un grupo protector, por ejemplo un grupo Boc, el compuesto 2.1 se puede hacer reaccionar con HCl, acilado y funcionalizado, por ejemplo, por desproteccion posterior, para dar el compuesto 2.2.
Otro aspecto incluye un producto producido por cualquier proceso, o esquema de ejemplo proporcionado en el presente documento.
Ejemplos
La invencion se puede entender mejor por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustracion y no pretenden ser limitantes.
Las abreviaturas usadas en el presente documento son las siguientes:
Aq.: acuosa DIPA: diisopropilamina DIPEA: diisopropiletilamina MTBE: metil t-butil eter TMSCl: clorotrimetilsilano
MsDPEN: N-metanosulfonil-1,2-difeniletilendiamina
TsDACH: N-(p-toluenosulfonil)-1,2-diaminociclohexano
Dppp: 1,3-bis(difenilfosfino)propano
NMM: 4-metilmorfolina
PhMe: tolueno
CPME: ciclopentil metil eter
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
CDI: 1,1-carbonildiimidazol
Ejemplo 1
3-(4,6-dicloropirimidin-5-il) butanoato de (R)-metilo
En una mezcla de 3-(4,6-dihidroxipirimidin-5-il) butanoato de (R)-metilo (1,00 kg, 4,70 mol), tolueno (4,00 l), y 2,6- lutidina (0,550 l, 4,70 mol) se anadio oxicloruro de fosforo (0,960 l, 10,6 mol) lentamente a 50 °C. La mezcla se agito
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a 70 °C durante 24 h. La solution se enfrio a 0 °C. A la mezcla se le anadio lentamente hidroxido de sodio acuoso al 20 % (aproximadamente 40,0 mol, 1,60 kg en 8,00 l de H2O), manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C, para obtener un valor de pH final entre 5 y 6. Se anadio acetato de etilo (2,50 l), se agito durante 0,5 h, y a continuation se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1,00 l). Los compuestos organicos se combinaron y se lavaron con acido clorhidrico 1 N (2 x 2,50 l), y salmuera (2,50 l). Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a traves de un filtro de fibra de vidrio. La solucion se concentro a aproximadamente 3,00 ml/g, y se diluyo con acetonitrilo a aproximadamente 7,00 ml/g. La secuencia se repitio dos veces para eliminar el residuo de acetato de etilo y tolueno (confirmado por analisis de RMN 1H). La solucion en bruto restante se uso directamente para la siguiente etapa sin purification o aislamiento adicionales. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 8,62 (s, 1H), 4,15 (ddq, J = 8,1, 7,2, 7,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 16,5, 8,1 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS calculado para C9HnCl2N2O2 [M + H]+: 249,0192, encontrado 249,0190.
Ejemplo 2
3-(4,6-diyodopirimidin-5-il) butanoato de (R)-metilo
En una solucion de 3-(4,6-dicloropirimidin-5-il) butanoato de (R)-metilo (36,0 g, 145 mmol) en acetonitrilo (540 ml) se anadio yoduro de sodio (152 g, 1,02 mol). La mezcla se agito a 25 °C durante 30 min y a continuacion se enfrio a aproximadamente 5 °C. Se anadio acido metanosulfonico (9,41 ml, 1,00 equivalentes) durante 5 min. La mezcla se agito a aproximadamente 5 °C durante 3 h. El reactor se enfrio a aproximadamente 5 °C y se anadio N,N- diisopropiletilamina (20,3 ml, 116 mmol). La mezcla se agito durante 1 h mientras la mezcla se calienta a 20 °C. Se anadio una solucion de sulfito de sodio saturado hasta que no se observo mas cambio de color para eliminar el yodo. Se anadio agua (540 ml) y el pH se ajusto entre aproximadamente 5 y 7. La mezcla bifasica se concentro a presion reducida a una temperatura de menos de 40 °C para eliminar el acetonitrilo. La suspension acuosa se filtro para dar 48,8 g (rendimiento 78 %) de producto solido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CDCh 5 8,21 (s, 1H), 4,02 (ddq, J = 7,8, 7,5, 7,2 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 16,5, 7,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 16,5, 7,5 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS calculado para C9H11I2N2O2 [M + H]+: 432,8904, encontrado 432,8906.
Ejemplo 3
4-(6-yodo-5-(4-metoxi-4-oxobutan-2-il) pirimidin-4-il) piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
En una solucion de 3-(4,6-diyodopirimidin-5-il) butanoato de (R)-metilo (212 g, 491 mmol) y Boc-piperazina (101 g, 540 mmol) en metanol (424 ml) se anadio N,N- diisopropiletilamina (94,3 ml, 540 mmol). La mezcla se calento a 60 °C durante 24 h. El metanol se separo por destilacion a presion reducida por debajo de 40 °C. A la mezcla se le anadio 318 ml de tetrahidrofurano. El proceso anterior de intercambio de disolvente se repitio dos veces. A la mezcla se le anadieron 424 ml de tetrahidrofurano, 212 ml de cloruro de amonio acuoso saturado, y 21,2 ml de agua. La capa organica se lavo con 212 ml (1,00 vol.) de cloruro de amonio acuoso saturado. Esta solucion de tetrahidrofurano se uso para la siguiente etapa sin purificacion adicional (91 % de rendimiento en peso). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 8,25 (s, 1H), 3,80-3,67 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,60-3,56 (m, 4H), 3,21-3,18 (m, 4H), 3,14 (dd, J = 16,2, 9,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 16,2, 5,7 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS calculado para C18H28O4IN4 [M + H]+: 491,1150, encontrado 491,1154.
5
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Ejemplo 4
Acido (R)-3-(4-(4-(terc-butoxicarbonil) piperazin-1-il)-6-yodo-pirimidin-5-il) butanoico
En una solucion de 4-(6-yodo-5-(4-metoxi-4-oxobutan-2-il) pirimidin-4-il) piperazin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (219 g, 0,447 mol) en tetrahidrofurano (657 ml) se anadio una solucion de monohidrato de hidroxido de litio (56,2 g, 1,34 mol) en 329 ml de agua a 25 °C. La mezcla se agito a 25 °C durante 5 h. La capa acuosa inferior se descarto. La mezcla se acidifico con acido clorhidrico 1 N a 5 °C para dar un valor de pH final de entre aproximadamente 1 y 2. Las capas se separaron. A continuacion, la capa superior se extrajo con acetato de isopropilo (440 ml x 3), se combino con la capa inferior, y se lavo con agua (220 ml x 2). Los disolventes se separaron por destilacion a presion reducida por debajo de 50 °C. El acetato de isopropilo residual se sometio a destilacion azeotropica con heptano a presion reducida por debajo de 50 °C. El producto precipito gradualmente y se filtro para dar un polvo entre blanquecino y amarillo claro (196 g, rendimiento 84 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 8,27 (s, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 3,59-3,56 (m, 4H), 3,23-3,14 (m, 5H), 2,86 (dd, J = 16,5, 5,4 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H). HRMS calculado para C17H26O4IN4 [M + H]+: 477,0993, encontrado 477,0995.
Ejemplo 5
4-(6-yodo-5-(4-(metoxi (metil) amino)-4-oxobutan-2-il) pirimidin-4-il) piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
En una solucion de acido (R)-3-(4-(4-(terc-butoxicarbonil) piperazin-1 -il)-6-yodopirimidin-5-il) butanoico (100 g, 210 mmol) en tetrahidrofurano (700 ml) se anadio 1,1'-carbonildiimidazol (40,9 g, 252 mmol) en porciones. La mezcla de reaccion se agito a 20 °C durante 1 h y se enfrio a 5 °C. Se anadio clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (41,0 g, 420 mmol) en porciones, seguido de N-metilmorfolina (6,94 ml, 63,0 mmol). La mezcla se agito a 5 °C durante aproximadamente 1 h, se calento lentamente hasta temperatura ambiente, y se agito durante 24 h. Se anadieron cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml) y agua (150 ml) para obtener una clara separacion de fases. La capa organica se lavo con cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml) y salmuera (200 ml). El agua residual se destilo azeotropicamente a menos de 500 ppm por co-evaporacion con tetrahidrofurano. El producto, se uso en forma de solucion en tetrahidrofurano para la siguiente etapa sin purificacion o aislamiento adicionales (rendimiento en peso: > 99 %. RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5 8,23 (s, 1H), 3,84 (ddq, J = 9,0, 7,2, 5,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,61-3,57 (m, 4H), 3,42 (dd, J = 16,5, 9,0 Hz, 1H), 3,25-3,21 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,76 (dd, J = 16,5, 5,1 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,47 (d, J = 7,2 Hz, 3H). HRMS calculado para C19H31IN5O4 [M + H]+: 520,1415, encontrado 520,1413.
Ejemplo 6
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4-(5-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo Metodo A:
Una solucion de 4-(6-yodo-5-(4-(metil(fenil)amino)-4-oxobutan-2-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc- butilo (109 g, 210 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) se purgo con nitrogeno durante 30 min. Se anadio una solucion de cloruro de isopropil magnesio (159 ml, 210 mmol, 1,32 M en tetrahidrofurano) gota a gota a -15 °C. La mezcla se agito a -10 °C durante 1 h y se transfirio lentamente en frio a cloruro de amonio acuoso al 20 % en peso (600 ml) con agitacion, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Despues, la capa organica se lavo con cloruro de amonio acuoso saturado (500 ml). El tetrahidrofurano se separo por destilacion a presion reducida por debajo de 40 °C. Se anadio lentamente terc-butil metil eter (350 ml) mientras se mantenia la temperatura interna entre 35 °C y 40 °C, seguido por heptano (350 ml). La mezcla se enfrio lentamente hasta 20 °C y el producto precipito gradualmente durante el proceso. La suspension se filtro y la torta se seco a 40 °C al vacio para dar un solido de color gris (52,3 g, rendimiento del 75 % en dos etapas). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 8,73 (s, 1H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,73-3,49 (m, 7H), 2,96 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H), 2,33 (dd, J = 16,5, 1,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H). HRMS calculado para C17H25N4O3 [M + H]+: 333,1921, encontrado 333,1924.
Metodo B:
La Tabla 1 muestra un ejemplo de sustratos que se usaron para la preparacion de 4-(5-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, de acuerdo con el procedimiento anterior. El compuesto en la columna del sustrato se usa en lugar de 4-(6-yodo-5-(4-(metil(fenil)amino)-4-oxobutan-2-il) pirimidin-4-il) piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en el procedimiento anterior, las condiciones de la reaccion se muestran en la columna de Escala y condiciones, con todas las demas condiciones que son esencialmente iguales. La cantidad que se muestra en la columna Rendimiento representa el porcentaje de area del pico del producto ciclado en la mezcla de reaccion en bruto tal como se mide por HPLC-MS. La cantidad que se muestra entre parentesis representa el rendimiento aislado. El producto final, 4-(5-metil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, no se aislo en las reacciones siguientes.
- 6.5
- BOC 6 N CH3 0 N 1 500 mg; -20 °C 90 (33)
- 6.6
- BOC 6 N Me O kV^M'"1 V'Br "B i-PrMgCl ■ LiCl (2,2 equivalentes); temperatura ambiente; 42 h 26
- 6.7
- BOC 1 0 N Me O VXB, /-PrMgCl ■ LiCl (2,2 equivalentes); temperatura ambiente; 3 horas 15
- 6.8
- BOC ft N Me O Br n-BuLi (4,0 equivalentes) THF, -78 °C, 60 min, se inactivo con NH4Cl a-78 °C 78
- 6.9
- BOC 6 N Me O n'^y^^A'oh ^Kr'Br n-BuLi (3,0 equivalentes) THF, -78 °C, 30 min, se inactivo con MeOH a -78 °C 45
Los experimentos descritos en los Ejemplos 1 a 6a se llevaron a cabo a escalas de kilogramo, con rendimientos obtenidos comparables o mejores.
5
Claims (23)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Un proceso que comprende ciclar un compuesto de formula II:
imagen1 o una de sus sales, para formar un compuesto de formula Iimagen2 o una de sus sales, en la que:R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino;R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido; oRa y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros;Rc es independientemente hidrogeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; y M es Li o Mg. - 2. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende ademas la puesta en contacto de un compuesto de formula III, o una de sus sales, con un agente de metalacion de magnesio o de litio:
imagen3 en la que R3 es bromo o yodo; para formar el compuesto de formula II o una de sus sales. - 3. El proceso de las reivindicaciones 1-2, que ademas comprende la puesta en contacto de un compuesto de formula IV:
imagen4 5101520253035404550o una de sus sales, con un compuestoimagen5 o una de sus sales, en donde Lv es un grupo saliente y cada R3 es independientemente yodo o bromo, para formar el compuesto de formula III o una de sus sales. - 4. El proceso de las reivindicaciones 1-3, que ademas comprende la bromacion o la yodacion de un compuesto de formula V:
imagen6 o una de sus sales, en donde R4 es -Cl o -OH, para formar un compuesto de formula IV. - 5. El proceso de las reivindicaciones 1-4, en el que M es Mg.
- 6. El proceso de las reivindicaciones 2-5, en el que el agente de metalacion es un haluro de alquilmagnesio.
- 7. El proceso de las reivindicaciones 2-6, en el que el agente de metalacion es iPrMgCl.
- 8. El proceso de las reivindicaciones 1-7, en el que R1 es -C(O)ORd, en donde Rd es hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido.
- 9. El proceso de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 es un grupo Boc.
- 10. El proceso de las reivindicaciones 1-9, en el que R2 es -COORa o -CONRaRb.
- 11. El proceso de las reivindicaciones 1-10, en el que R2 es -C(O)N(Ra)ORb.
- 12. El proceso de las reivindicaciones 1-11, en el que R2 es -C(O)N(CH3)OCH3.
- 13. El proceso de las reivindicaciones 2-12, en el que R3 es yodo.
- 14. El proceso de las reivindicaciones 3-13, en el que Lv es hidrogeno y R1 es un grupo protector de amino.
- 15. El proceso de las reivindicaciones 1-14, en el que R1 se selecciona entre acetilo, trifluoroacetilo, ftalimidilo,bencilo, trifenilmetilo, bencilidenilo, p-toluenosulfonilo, p-metoxibencilo, terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo y carbobenciloxi.
- 16. Un compuesto de formula II:
imagen7 una de sus sales, en la que:R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino, seleccionado entre carbamatos, amidas, alquilo, grupos arilo, iminas, preferentemente acetilo, trifluoroacetilo, ftalimida, bencilo, trifenilmetilo, bencilidenilo, p-toluenosulfonilo, p-metoxibencilo, terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo y carbobenciloxi;R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;51015202530354045Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido; o Ra y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros;Rc es independientemente hidrogeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; y M es Li o Mg. - 17. El compuesto de la reivindicacion 16, en el que R1 es un grupo Boc, R2 es -C(O)N(Ra)ORb y M es Mg.
- 18. Un compuesto de formula III:
imagen8 una de sus sales, en la que:R1 es hidrogeno o un grupo protector de amino, seleccionado entre carbamatos, amidas, alquilo, grupos arilo, iminas, preferentemente acetilo, trifluoroacetilo, ftalimida, bencilo, trifenilmetilo, bencilidenilo, p-toluenosulfonilo, p-metoxibencilo, terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo y carbobenciloxi.R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORb, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; oRa y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros; y R3 es bromo o yodo. - 19. El compuesto de la reivindicacion 18, en el que R1 es hidrogeno o un grupo Boc, R2 es -CONRa(ORb) y R3 es yodo.
- 20. Un compuesto de formula IV:
imagen9 una de sus sales, en la que:R2 es -CN, -COORa o -CONRaRb;Ra y Rb son independientemente hidrogeno, -ORc, alquilo C1-12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-12 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-8 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido o heterociclilo de 3 a 12 miembros sustituido o no sustituido; oRa y Rb se toman junto con el atomo al que estan unidos para formar un heterociclilo de 3-7 miembros;Rc es independientemente hidrogeno o alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; y cada R3 es independientemente yodo o bromo. - 21. El compuesto de la reivindicacion 20, en el que R2 es -C(O)N(Ra)ORb.
- 22. El proceso de las reivindicaciones 1-7, en el que R1 es un grupo protector de amino.
- 23. El proceso de las reivindicaciones 1-7, en el que R1 es -C(O)ORd, en donde Rd es alquilo C1-6 en donde dicho alquilo esta opcionalmente sustituido con oxo, halo o fenilo.
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