ES2582877T3 - Formulaciones de sulfato de atazanavir con un efecto de pH mejorado - Google Patents

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Abstract

Un comprimido que comprende sulfato de atazanavir, cobicistat, un agente acidificante y un agente retardante de la precipitación, en el que el agente retardante de la precipitación se selecciona entre polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.

Description

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DESCRIPCION
Formulaciones de sulfato de atazanavir con un efecto de pH mejorado Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y a sus usos medicos.
Antecedentes de la invencion
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como agente etiologico responsable del sindrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), una enfermedad grave caracterizada por la destruction del sistema inmunitario y la incapacidad de luchar contra infecciones oportunistas que suponen una amenaza para la vida.
La patente de Estados Unidos n.° 5.849.911 expedida a Fassler et al., desvela una serie de azapeptidos inhibidores de la proteasa del VIH (que incluye atazanavir) que tienen la estructura
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en la que
Ri es alcoxicarbonilo inferior,
R2 es alquilo inferior secundario o terciario o alquiltio inferior-alquilo inferior,
R3 es fenilo que esta no sustituido o sustituido con uno o mas radicales alcoxi inferior, o cicloalquilo C4-C8,
R4 es fenilo o ciclohexilo cada uno sustituido en position 4 con heterociclilo insaturado que esta unido por medio de un atomo de carbono en el anillo, tiene de 5 a 8 atomos en el anillo, contiene de 1 a 4 atomos heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno, azufre, sulfinilo (-SO-) y sulfonilo (-SO2-) y esta no sustituido o sustituido con alquilo inferior o con fenil-alquilo inferior,
R5, independientemente de R2, tiene uno de los significados mencionados para R2, y
R6, independientemente de Ri, es alcoxicarbonilo inferior, o una de sus sales, a condition de que este presente al menos un grupo formador de sales, que incluye varias de sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
La patente de Estados Unidos n.° 6.087.383 expedida a Singh et al., desvela la sal bisulfato del azapeptido inhibidor de la proteasa del VIH conocido como atazanavir, que tiene la estructura
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La publication de patente de Estados Unidos n.° US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005, desvela procesos para preparar el inhibidor de la proteasa del VIH bisulfato de atazanavir y nuevas formas del mismo.
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El documento WO2009/002821 publicado el 31 de diciembre de 2008 desvela comprimidos que contienen sulfato de atazanavir, opcionalmente con otros agentes activos, por ejemplo, agentes contra el VIH, granulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular que se puede usar para preparar los comprimidos, composiciones que comprenden una pluralidad de los granulos, procesos para la fabricacion de los granulos y comprimidos, y metodos de tratamiento del VIH.
El documento WO2009/084036 describe una forma solida de dosificacion que comprende ritonavir y atazanavir, o sales farmaceuticamente aceptables de estos agentes, y un vehiculo farmaceutico, un agente tensioactivo y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables.
El atazanavir esta disponible en el mercado como medicamento de prescripcion en Bristol-Myers Squibb Company, Nueva York, con el nombre comercial REYATAZ® (sulfato de atazanavir) para el tratamiento del VIH. Aprobado en 2003 por la Administracion de Alimentos y Farmacos de Estados Unidos, REYATAZ® (sulfato de atazanavir) actualmente esta disponible en forma de capsulas de 100 miligramos ("mg"), 150 mg, 200 mg y 300 mg. La demanda de REYATAZ® (sulfato de atazanavir) por parte del paciente ha sido sustancial y continua creciendo.
Los antagonistas de los receptores H2 son una clase de farmacos usados para bloquear la accion de la histamina sobre las celulas parietales en el estomago, disminuyendo la produccion de acido por estas celulas. Los antagonistas H2 tipicos incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina, y nizatidina. Los inhibidores de la bomba de protones son un grupo de farmacos cuya accion principal es una reduccion pronunciada y duradera de la produccion de acido gastrico. Los inhibidores de la bomba de protones tipicos incluyen derivados de bencimidazol y derivados de imidazopiridina. Un antiacido incluye cualquier sustancia, generalmente una base o sal basica, que neutraliza la acidez del estomago. Se ha observado que el sulfato de atazanavir en forma de dosificacion en capsula presenta absorcion dependiente del pH y la absorcion oral del farmaco se puede reducir cuando el farmaco se administra con antagonistas H-2, inhibidores de la bomba de protones o antiacidos. En consecuencia, se desean formas de dosificacion, formulaciones de productos y procesos de fabricacion mejorados que puedan disminuir la dependencia del pH de la forma de dosificacion y mejorar la absorcion oral de sulfato de atazanavir cuando se administra con antagonistas H-2, inhibidores de la bomba de protones o antiacidos.
Sumario de la invencion
A continuacion se describen nuevas formulaciones y procesos de fabricacion de comprimidos y capsulas de sulfato de atazanavir para mitigar la sensibilidad al pH de las formas de dosificacion. Cuando se prepara en una forma en comprimidos, los comprimidos opcionalmente pueden incluir otros ingredientes activos, por ejemplo, otros agentes antirretrovirales.
La presente invencion esta dirigida a una composicion en forma de comprimido que comprende sulfato de atazanavir, GS 9350 (cobicistat), un agente acidificante y un polimero retardante de la precipitacion. La inclusion del agente acidificante puede ayudar a mantener un bajo pH microambiental durante la disolucion, y se puede mejorar con la inclusion de un polimero retardante de la precipitacion. El polimero retardante de la precipitacion comprendido en el comprimido de la invencion se selecciona entre polivinilpirrolidona (en lo sucesivo denominada "PVP"), copolimero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo (en lo sucesivo "PVP-VA"), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (o acetato succinato de hipromelosa) (en lo sucesivo denominado "HPMC-AS") y sus mezclas.
Ademas, se proporcionan metodos de preparation de las composiciones de la invencion mediante un proceso de granulation humeda y seca, o procesos de extrusion de fusion en caliente o de secado por pulverization.
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, el metodo en el que se prepara el sulfato de atazanavir no es critico. Por ejemplo, el sulfato de atazanavir esta presente como Forma A, Forma E3 o Patron C, preferentemente en particular en la forma farmaceuticamente aceptable M/53486-EP. A menudo, las formas cristalinas de atazanavir y sus sales estan en forma esencialmente pura. Estas formas se describen, por ejemplo, en la publication de patente de Estados Unidos n.° US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005. El termino "farmaceuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que, dentro del ambito del criterio medico, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritation, respuesta alergica u otras complicaciones problematicas acordes con una relation beneficio/riesgo razonable. El termino "esencialmente puro", como se usa en este documento, significa un compuesto que tiene una pureza quimica de al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferentemente al menos aproximadamente el 95 % en peso, mas preferentemente al menos aproximadamente el 98 % en peso del compuesto y menos de aproximadamente el 10 % en peso, preferentemente menos de aproximadamente el 5 % en peso, y mas preferentemente menos de aproximadamente el 2 % en peso de otros compuestos que tienen una estructura quimica diferente al compuesto.
En un metodo adecuado, se puede preparar atazanavir en forma de su base libre por tratamiento de una solution de una sal de triamina protegida de la estructura
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(en la que PG representa un grupo protector tal como t-butiloxicarbonilo (Boc) o trifluoroacetilo, preferentemente Boc, con un acido, preferentemente acido clorhidrico (cuando se usa Boc), o una base (cuando se usa trifluoroacetilo) en presencia de un disolvente organico tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o metanol, disolvente que preferentemente es cloruro de metileno, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 °C, preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 °C, para formar la sal acida de triamina, preferentemente la sal de cloruro de hidrogeno de la estructura
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y sin aislar la sal acida de triamina, haciendo reaccionar la sal acida de triamina con un ester activo de un acido de la estructura
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preferentemente, el ester activo de la estructura
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en presencia de una base tal como K2HPO4, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, carbonato de sodio o carbonato de potasio, preferentemente K2HPO4, en presencia de un disolvente organico tal como cloruro de metileno, una mezcla de acetato de etilo y acetato de butilo, acetonitrilo o acetato de etilo, preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 °C, preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 °C para formar la base libre de atazanavir.
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El material de partida triamina protegida se puede preparar haciendo reaccionar el epoxido
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en la que PG preferentemente es Boc tal como N-(terc-butiloxicarbonil)-2(S)-amino-1-fenil-3(R)-3,4-epoxi-butano, con el carbamato de hidrazina
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en la que PG preferentemente es Boc en presencia de alcohol isopropilico u otro alcohol tal como etanol o butanol.
Un metodo adecuado para la preparacion de cristales de la Forma A de la sal de sulfato de atazanavir emplea una tecnica de cristalizacion cubica modificada en la que la base libre de atazanavir se disuelve en un disolvente organico en el cual la sal de sulfato de atazanavir es esencialmente insoluble e incluye acetona, una mezcla de acetona y N-metil pirrolidona, etanol, una mezcla de etanol y acetona y similares, para proporcionar una solucion que tiene una concentracion de base libre de atazanavir dentro del intervalo de aproximadamente el 6,5 a aproximadamente el 9,7 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 6,9 a aproximadamente el 8,1 % en peso de base libre de atazanavir.
La solucion de base libre de atazanavir se calienta a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 35 a aproximadamente 55 °C, preferentemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 °C, y se hace reaccionar con una cantidad de acido sulfurico concentrado (que contiene de aproximadamente el 95 a aproximadamente el 100 % de H2SO4) para reaccionar con menos de aproximadamente el 15 %, preferentemente de aproximadamente el 5 a menos de aproximadamente el 12 %, mas preferentemente de aproximadamente el 8 a aproximadamente el 10 % en peso de la base libre de atazanavir total. Por lo tanto, la solucion de partida de base libre de atazanavir inicialmente se hara reaccionar con menos de aproximadamente el 15 %, preferentemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 12 % en peso de la cantidad total de acido sulfurico a emplear. Durante la reaccion, la mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 35 a aproximadamente 55 °C, preferentemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 °C.
Se deja que la reaccion continue durante un periodo de aproximadamente 12 a aproximadamente 60 minutos, preferentemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 minutos.
La mezcla de reaccion se siembra con cristales de la Forma A de sulfato de atazanavir empleando una cantidad de cristales de siembra dentro del intervalo de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 80 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 8 % en peso, en base al peso de la base libre de atazanavir restante en la mezcla de reaccion mientras se mantiene la mezcla de reaccion a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 35 a aproximadamente 55 °C, preferentemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 °C.
La reaccion se deja continuar hasta que comienza la cristalizacion. A continuacion, se anade acido sulfurico en varias etapas a una velocidad creciente de acuerdo con la ecuacion cubica que se describe en la publicacion de patente de Estados Unidos n.° US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005 para formar sulfato de atazanavir que, tras el secado, produce cristales de la Forma A.
El tamano de particula y la morfologia del cristal de la sal de sulfato de atazanavir formada dependen de la velocidad de adicion del acido sulfurico, que determina la velocidad de cristalizacion. Se ha descubierto que una tecnica de cristalizacion "cubica" modificada (acido anadido a un ritmo creciente de acuerdo con una ecuacion cubica) proporciona cristales de sulfato de atazanavir relativamente mas grandes y mejor definidos, junto con un intervalo de tamano de particula mas estrecho y menos finos, que una cristalizacion a una velocidad de adicion constante. Se ha demostrado que el caudal inicial lento de acido favorece el crecimiento de cristales sobre la nucleacion secundaria. Por lo tanto, a medida que el area especifica aumenta con el tamano de particula, el lecho de siembra es capaz de aceptar un caudal de acido creciente sin inducir nucleacion secundaria. La velocidad de adicion inicial lenta da tiempo para que los cristales crezcan mas grandes, aumentando el tamano medio. La cristalizacion cubica proporciona una torta de filtro menos compresible, que ayuda a la extraction efectiva de liquidos de la torta y el lavado, ademas de proporcionar un producto que se seca mas facilmente con menos grumos duros que el producto cristalizado a una velocidad de adicion constante.
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El material de Patron C se puede preparar, por ejemplo, exponiendo cristales de la Forma A a agua seguido de secado. El material de Patron C tambien se puede formar exponiendo cristales de la Forma A a una humedad relativa elevada superior a aproximadamente el 95 % de humedad relativa, preferentemente de aproximadamente el 95 a aproximadamente el 100 % de HR (vapor de agua), durante al menos 24 horas, preferentemente de aproximadamente 24 a aproximadamente 48 horas. El material de Patron C tambien se puede preparar por granulacion humeda de la Forma A de sulfato de atazanavir para producir granulos de sulfato de atazanavir y secando despues los granulos.
La Forma E3 se puede preparar, por ejemplo, suspendiendo la base libre de atazanavir en etanol, tratando la suspension con acido sulfurico concentrado empleando una relacion molar de acido:base libre con el intervalo de 1:1 aproximadamente a 1,1:1 aproximadamente, calentando la solucion resultante a una temperatura de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 °C, sembrando la solucion con cristales E3 de sulfato de atazanavir empapados en etanol, tratando la mezcla con heptano (u otro disolvente tal como hexano o tolueno), filtrando y secando para producir la Forma E3 de sulfato de atazanavir (solvato de trietanol). La etapa de siembra empleara una cantidad de cristales de siembra para efectuar la formacion de cristales de E3, por ejemplo una relacion molar de cristales de siembra E3 de sulfato de atazanavir:base libre dentro del intervalo de 0,02:1 aproximadamente a 0,04:1 aproximadamente.
Se describen mas detalles sobre la preparacion del sulfato de atazanavir adecuado para su uso de acuerdo con la presente invencion, por ejemplo, en la publicacion de patente de Estados Unidos n.° US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005.
La presente invencion contempla el uso de cualquier ingrediente farmaceuticamente aceptable, tales como, por ejemplo, lubricantes, disgregantes, aglutinantes, cargas (tambien denominadas "coadyuvantes de compresion"), tensioactivos, recubrimientos de pelicula y disolventes. Ejemplos de algunos de estos ingredientes se exponen a continuacion y se describen con mas detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edicion, Ed. A. Wade y P.J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, Londres, Inglaterra. La seleccion y cantidades de dichos ingredientes para su uso de acuerdo con la presente invencion no son criticas y pueden ser determinadas por un experto en la materia.
Ejemplos de lubricantes adecuados para su uso de acuerdo con la invencion incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, acido estearico, acido palmitico, estearil fumarato de sodio, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, cera de carnauba, y polietilenglicol. De acuerdo con la invencion, los ingredientes tambien denominados "deslizantes" estan destinados a su inclusion dentro del ambito de los lubricantes. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dioxido de silicio, silicato de calcio, fosfato de calcio y talco.
Ejemplos de disgregantes adecuados para su uso de acuerdo con la invencion incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa sodica, crospovidona, almidon de patata, almidon pregelatinizado, almidon de maiz, glicolato de almidon sodico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sodica, acido alginico, dioxido de silicio coloidal, goma guar, silicato de magnesio y aluminio, potasio poliacrilina y alginato de sodio.
Ejemplos de aglutinantes adecuados para su uso de acuerdo con la invencion incluyen, pero no se limitan a, goma arabiga, carbomero, dextrina, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, glucosa, lactosa, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, polivinilpirrolidona, almidon de maiz, almidon pregelatinizado, acido alginico, alginato de sodio, zeina, cera de carnauba, parafina, esperma de ballena, polietilenos y cera microcristalina.
Ejemplos de cargas adecuadas para su uso de acuerdo con la invencion incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, almidon, almidon pregelatinizado, dextrosa, dextratos, dextrina, manitol, fructosa, xilitol, sorbitol, almidon de maiz, almidon de maiz modificado, sales inorganicas tales como carbonato de calcio, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, fosfato de calcio, fosfato dicalcico, fosfato de calcio tribasico, sulfato de calcio, dextrina/dextratos, maltodextrina, azucares compresibles, azucar de confiteria, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, caolin, maltodextrina, polimetacrilatos, cloruro de potasio, cloruro de sodio, sacarosa, esferas de azucar y talco.
Ejemplos de agentes acidificantes adecuados para su uso de acuerdo con la invencion incluyen, pero no se limitan a acido citrico, acido fumarico, acido tartarico, y acido ascorbico.
Agentes retardantes de la precipitacion adecuados para su uso de acuerdo con la invencion son polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.
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De acuerdo con la invencion, cuando los ingredientes se incorporan antes de la granulacion, se denominan "intragranulares", es dedr, dentro del granulo. Cuando los ingredientes se incorporan despues de la granulacion, se denominan "extragranulares".
En un aspecto de la invencion, el sulfato de atazanavir en la Forma A cristalina se mezcla con uno o mas agentes acidificantes tales como, por ejemplo, acido citrico, acido tartarico, acido fumarico, acido ascorbico y, opcionalmente, uno o mas polimeros retardantes de la precipitacion tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, y opcionalmente con una o mas cargas adecuadas y opcionalmente con uno o mas desintegrantes. La mezcla se granula en mojado o en seco produciendo la porcion intragranular. Los granulos normalmente se mezclan con los ingredientes extragranulares, por ejemplo, cargas, disgregantes, y lubricantes, y opcionalmente agentes acidificantes y agentes retardantes de la precipitacion, y se comprimen en comprimidos.
Normalmente, el granulo comprende aproximadamente el 10-80 por ciento en peso ("% en p/p") de sulfato de atazanavir, mas habitualmente de aproximadamente el 40 al 70 % en p/p de sulfato de atazanavir, en base al peso total del granulo.
Los granulos tambien comprenden de aproximadamente el 5 al 30 % en p/p de agente acidificante, mas habitualmente de aproximadamente el 10 al 25 % en p/p en base al peso total del granulo.
El granulo tambien puede comprender, por ejemplo, aproximadamente el 1-20 % en p/p, en base al peso total del granulo, de un disgregante.
El granulo opcionalmente ademas puede comprender, por ejemplo, aproximadamente el 0-15 % en p/p de agente retardante de la precipitacion en base al peso total del granulo.
El granulo ademas puede comprender, por ejemplo, de aproximadamente el 0 al 20 % en p/p, en base al peso total del granulo, de una carga.
Normalmente, los comprimidos contienen aproximadamente el 20-70 % en p/p de granulos, mas habitualmente de aproximadamente el 30 al 60 % en p/p de los granulos, en base al peso total del comprimido. La composicion extragranular opcionalmente puede incluir el 5-20 % en p/p de agentes acidificantes, y el 1-5 % en p/p de agente retardante de la precipitacion. Tambien se pueden incorporar otros excipientes extragranulares, tales como cargas, disgregantes, y lubricantes.
En un aspecto, una composicion de sulfato de atazanavir se puede preparar por un proceso que comprende: (a) mezclar sulfato de atazanavir y un agente acidificante para formar una primera mezcla; y (b) granular la primera mezcla para formar una mezcla granulada. Normalmente, el proceso ademas comprende: (c) mezclar la mezcla granulada con un ingrediente extragranular para formar una segunda mezcla; y (d) comprimir la segunda mezcla para formar un comprimido.
Con el fin de preparar la composicion del presente documento descrita anteriormente, se puede emplear un proceso de granulacion humeda o en seco a disposition del experto en la materia. Cuando se emplea el proceso de granulacion humeda, el sulfato de atazanavir puede existir en forma de "Patron C" en los comprimidos.
En otro aspecto, se puede preparar una composicion de sulfato de atazanavir por un proceso que comprende: (a) combinar sulfato de atazanavir y un polimero para formar una primera combination; (B) extrudir la primera combination para formar un material extrudido; (C) mezclar el material extrudido con un agente de acidification para formar una segunda combinacion; y (d) comprimir la segunda combinacion para formar un comprimido.
Por ejemplo, en este aspecto, se puede preparar una composicion de dispersion solida amorfa de sulfato de atazanavir y uno o mas polimeros tales como PVP y PVP-VA por un proceso de extrusion de fusion en caliente calentando una composicion de sulfato de atazanavir y el polimero(s) a una temperatura de aproximadamente 160190 °C. El material extrudido se puede formular con agente acidificante adicional y opcionalmente polimeros retardantes de la precipitacion. Se pueden anadir otros ingredientes de formation de comprimidos tales como cargas, disgregantes, y lubricantes, y la mezcla final se comprime en comprimidos. En este aspecto de la invencion, el material extrudido puede contener, por ejemplo, aproximadamente el 10-60 % en p/p de sulfato de atazanavir amorfo junto con aproximadamente el 90-40 % en p/p de PVP-VA y/o PVP. Mas habitualmente, el material extrudido contiene aproximadamente el 20-45 % en p/p de sulfato de atazanavir, con aproximadamente el 80-55 % en p/p de PVP y/o PVP-VA. Normalmente, los comprimidos contienen aproximadamente el 20-60 % en p/p de extrudido, mas habitualmente de aproximadamente el 30-55 % en p/p de material extrudido, en base al peso total del comprimido. El material extrudido normalmente se mezcla con aproximadamente el 10-30 % en p/p de agentes acidificantes y opcionalmente el 1-5 % en p/p de excipientes retardantes de la precipitacion. Tambien se pueden incorporar a la composicion otros excipientes tales como, por ejemplo, cargas, disgregantes, y lubricantes.
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En otro aspecto, una composicion de sulfato de atazanavir se puede preparar por un proceso que comprende: (a) proporcionar una solucion de sulfato de atazanavir y un agente acidificante disuelto en un disolvente; (b) secar por pulverizacion la solucion para formar partfculas; (c) mezclar las partfculas con un ingrediente extragranular para formar una mezcla seca por pulverizacion; y (d) comprimir la mezcla seca por pulverizacion para formar un comprimido.
Por ejemplo, en este aspecto, se proporciona una composicion de dispersion solida amorfa de sulfato de atazanavir, un copolimero a base de oxido de etileno y oxido de propileno tal como, por ejemplo, copolimeros Pluronic® disponibles en BASF Corporation, Florham Park, Nueva Jersey, un agente acidificante, y opcionalmente, un polimero retardante de la precipitacion, y se pueden preparar, por ejemplo, por un proceso de secado por pulverizacion usando un disolvente tal como, por ejemplo, metanol o una solucion de metanol/agua (por ejemplo, aproximadamente el 5-10 % en p/p). La temperatura de entrada en el aparato de secado por pulverizacion normalmente es de aproximadamente 60-100 °C, mientras que la temperatura de salida es de aproximadamente 3060 °C. El material seco por pulverizacion normalmente tiene un tamano de particula correspondiente a los porcentajes volumetricos acumulados del 90 %, es decir, d90, por debajo de aproximadamente 50 micrometros ("|jm"). A menudo, no se requiere molienda posterior; sin embargo, si se desea, el material seco por pulverizacion se puede moler. En este aspecto, el material seco por pulverizacion contiene aproximadamente el 10-60 % en p/p de sulfato de atazanavir amorfo junto con aproximadamente el 10-40 % en p/p de agente acidificante y, opcionalmente, aproximadamente el 5-30 % en p/p de un polimero retardante de la precipitacion. Mas habitualmente, las particulas contienen aproximadamente el 20-45 % en p/p de sulfato de atazanavir, con aproximadamente el 15-30 %% en p/p de agente acidificante y, opcionalmente, aproximadamente el 10-20 % en p/p de un polimero retardante de la precipitacion. El material seco por pulverizacion se puede mezclar con el 10-30 % en p/p de agentes acidificantes y opcionalmente el 1-5 % en p/p de excipientes retardantes de la precipitacion. Tambien se pueden incorporar a la composicion otros excipientes tales como cargas, disgregantes, y lubricantes.
En otro aspecto de la invencion, ademas de cobicistat, en el comprimido esta incluido uno o mas agentes que tienen actividad contra el VIH, y/o la capacidad de mejorar la farmacocinetica del atazanavir. Tal como se usa en este documento, el termino "actividad contra el VIH" significa que el agente es eficaz contra el virus del VIH. Se pueden seleccionar otros agentes, por ejemplo, del grupo que consiste en inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH analogos de nucleosidos, inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusion del VIH, inhibidores de la union del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemacion o maduracion del VIH, e inhibidores de la integrasa de VIH.
Otro aspecto de la invencion es el comprimido en el que el otro agente es un inhibidor de la transcriptasa inversa de VIH analogo de nucleosidos seleccionado del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. Una combinacion preferida con atazanavir es aquella en la que los otros agentes son disoproxil fumarato de tenofovir y emtricitabina. Una dosis habitual para el farmaco Truvada™ (emtricitabina-disoproxil fumarato de tenofovir) es un comprimido de emtricitabina 200 mg mas tenofovir 300 mg una vez al dia. Una dosis habitual para el farmaco Epzicom™ (abacavir- lamivudina) es sulfato de abacavir 600 mg y lamivudina 300 mg. Las dosificaciones adecuadas para la terapia de combinacion con atazanavir pueden ser determinadas por los expertos en la materia.
Otro aspecto de la invencion es el comprimido en el que el otro agente es un inhibidor no nucleosido de la transcriptasa inversa del VIH seleccionado del grupo que consiste en delavirdina, efavirenz, nevirapina y UK 453061 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invencion es el comprimido en el que el otro agente es un inhibidor de la proteasa del VIH seleccionado del grupo que consiste en amprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. El ritonavir es un farmaco preferido para su uso en combinacion con sulfato de atazanavir como agente adicional que tiene actividad contra el VIH. Sin embargo, el ritonavir se usa mas habitualmente como agente de refuerzo de otro farmaco, por ejemplo, atazanavir. Cuando se administra como refuerzo del inhibidor de la proteasa, la dosificacion normalmente oscila de 100-400 mg dos veces al dia o, si se usa como parte de un regimen de una vez al dia, 100-200 mg una vez al dia.
Otro aspecto de la invencion es el comprimido en el que el otro agente es un inhibidor de la fusion del VIH seleccionado entre enfuvirtida o T-1249, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invencion es el comprimido en el que el otro agente es un inhibidor de CCR5 seleccionado del grupo que consiste en maraviroc, Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140, PF-232798 y UK-427857, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invencion es el comprimido en el que el otro agente es el inhibidor de CXCR4 AMD-3100 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invencion es el comprimido en el que el otro agente es el inhibidor de la gemacion o maduracion PA-457, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invention es el comprimido en el que el otro agente es el inhibidor de la integrasa raltegravir, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. El nombre quimico de la sal de potasio es sal monopotasica de N- [(4-fluorofenil)metil]-1,6-dihidro-5-hidroxi-1-metil-2-[1-metil-1-[[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino]etil]-6-oxo- 4-pirimidinacarboxamida. El raltegravir se describe, por ejemplo, en el documento WO 2003/035077 publicado el 1
5 de mayo de 2003 y Drugs of the Future 2007, 32 (2): 118-122, Y Wang, et al. Las dosificaciones habituales de
raltegravir en monoterapia son 100, 200, 400 y 600 mg administradas dos veces al dia. Las dosificaciones adecuadas para la terapia de combination con atazanavir pueden ser determinadas por los expertos en la materia.
Otro aspecto de la invencion es el comprimido en el que el otro agente es elvitegravir.
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Otro aspecto de la invencion es el comprimido en el que los otros agentes son emtricitabina y disoproxil fumarato de tenofovir.
La Tabla 1 incluye algunos agentes utiles en el tratamiento del sida e infection por VIH que pueden ser adecuados
15 para su uso de acuerdo con esta invencion como los otros agentes que tienen actividad contra el VIH, asi como
otros farmacos que se pueden co-administrar.
Tabla 1. ANTIVIRALES
Nombre del medicamento
Fabricante Indication
097 (inhibidor no nucleosido de la transcriptasa inversa)
Hoechst/Bayer Infeccion por VIH, sida, ARC
Amprenavir 141 W94 GW 141 (inhibidor de la proteasa)
Glaxo Wellcome Infeccion por VIH, sida, ARC
Abacavir (1592U89) GW 1592 (inhibidor de la TI)
Glaxo Wellcome Infeccion por VIH, sida, ARC
Acemanano
Carrington Labs (Irving, TX) ARC
Aciclovir
Burroughs Wellcome Infeccion por VIH, sida, ARC, en combinacion con AZT
AD-439
Tanox Biosystems Infeccion por VIH, sida, ARC
AD-519
Tanox Biosystems Infeccion por VIH, sida, ARC
Adefovir dipivoxil AL-721
Gilead Sciences Ethigen (Los Angeles, CA) Infeccion por VIH, ARC, PGL VIH positivo, el sida
Interferon alfa del VIH en combinacion con Retrovir
Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi
Ansamicina LM 427
Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC
Anticuerpo que neutraliza interferon alfa aberrante pH labil
Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) sida, ARC
AR177
Aronex Pharm Infeccion por VIH, sida, ARC
Beta-fluoro-ddA
Nat'1 Cancer Institute Enfermedades asociadas al sida
BMS-232623 (CGP-73547) (inhibidor de la proteasa)
Bristol-Myers Squibb/Novartis Infeccion por VIH, sida, ARC
BMS-234475 (CGP-61755) (inhibidor de la proteasa)
Bristol-Myers Squibb/Novartis Infeccion por VIH, sida, ARC
CI-1012
Warner-Lambert Infeccion por VIH-1
Cidofovir
Gilead Science Retinitis por CMV, herpes, virus del papiloma
Sulfato de curdlan
AJI Pharma EE.UU. Infeccion por VIH
Globina inmune de citomegalovirus
Medlmmune Retinitis por CMV
Cytovene
Syntex Vista comprometida
Ganciclovir
CMV periferica, retinitis por CMV
Delaviridina (inhibidor de RT)
Pharmacia-Upjohn Infeccion por VIH, sida, ARC
Sulfato de dextrano
Ueno Fine Chem.Ind. Ltd. (Osaka, Japon) sida, ARC, VIH positivo asintomatico
ddC dideoxicitidina
Hoffman-La Roche Infeccion por VIH, sida, ARC
ddI didesoxiinosina
Bristol-Myers Squibb Infeccion por VIH, sida, ARC; combinacion con AZT/d4T
DMP-450 (inhibidor de la proteasa)
AVID (Camden, Nueva Jersey) Infeccion por VIH, sida, ARC
Efavirenz (DMP 266) (-) 6-cloro-4-(S)- ciclopropiletinil-4 (S) trifluoro-metil-1,4- dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, STOCRINE (inhibidor de la TI no nucleosido)
DuPont Merck Infeccion por VIH, sida, ARC
EL10
Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infeccion por VIH
Emtricitabina (Emtriva®) (inhibidor de la transcriptasa inversa)
Gilead Infeccion por VIH, el sida
Famciclovir
Smith Kline herpes zoster, herpes simplex
FTC (inhibidor de la transcriptasa inversa)
Universidad de Emory Infeccion por VIH, sida, ARC
GS 840 (inhibidor de la transcriptasa inversa)
Gilead Infeccion por VIH, sida, ARC
HBY097 (inhibidor de la TI no nucleosido)
Hoechst Marion Roussel Infeccion por VIH, sida, ARC
Hipericina
VIMRx Pharm. Infeccion por VIH, sida, ARC
Interferon beta recombinante humano
Triton Biosciences (Almeda, CA) sida, sarcoma de Kaposi, ARC
Interferon alfa-n3
Interferon Sciences ARC, sida
Indinavir
Merck Infeccion por VIH, sida, ARC, seropositivos asintomaticos, tambien en combinacion con AZT/ddI/ddC
ISIS 2922
ISIS Pharmaceuticals Retinitis por CMV
KNI-272
Nat'l Cancer Institute Enfermedades asociadas al VIH
Lamivudina, 3TC (inhibidor de la transcriptasa inversa)
Glaxo Wellcome Infeccion por VIH, sida, ARC, tambien con AZT
Lobucavir
Bristol-Myers Squibb Infeccion por CMV
Nelfinavir (inhibidor de la proteasa)
Agouron Pharmaceuticals Infeccion por VIH, sida, ARC
Nevirapina (inhibidor de la TI)
Boeheringer Ingelheim Infeccion por VIH, sida, ARC
Novapren
Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Inhibidor del VIH
Secuencia del octapeptido peptido T
Peninsula Labs (Belmont, CA) sida
Fosfonoformiato trisodico
Astra Pharm.Products, Inc. Retinitis por CMV, infeccion por VIH, otras infecciones por CMV
PNU-140690 (inhibidor de la proteasa)
Pharmacia Upjohn Infeccion por VIH, sida, ARC
Probucol
Vyrex Infeccion por VIH, el sida
RBC-CD4
Sheffield Med. Tech (Houston, TX) Infeccion por VIH, sida, ARC
Ritonavir (inhibidor de la proteasa)
Abbott Infeccion por VIH, sida, ARC
Saquinavir (inhibidor de la proteasa)
Hoffmann-La Roche Infeccion por VIH, sida, ARC
Estavudina; d4T Didehidrodeoxi-timidina
Bristol-Myers Squibb Infeccion por VIH, sida, ARC
Valaciclovir
Glaxo Wellcome Infecciones genitales por VHS y CMV
Virazol ribavirina
Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) Seropositivos asintomaticos, LAS, ARC
VX-478
Vertex Infeccion por VIH, sida, ARC
Zalcitabina
Hoffmann-La Roche Infeccion por VIH, sida, ARC, con AZT
Zidovudina; AZT
Glaxo Wellcome Infeccion por VIH, sida, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinacion con otras terapias
Sal de disoproxil fumarato de tenofovir (Viread®) (inhibidor de la transcriptasa inversa)
Gilead Infeccion por VIH, el sida
Combivir® (inhibidor de la transcriptasa inversa)
GSK Infeccion por VIH, el sida
succinato de abacavir (Ziagen o ®) (inhibidor de la transcriptasa inversa)
GSK Infeccion por VIH, el sida
Fuzeon (enfuvirtida, T-20)
Roche/Trimeris Infeccion por VIH, sida, inhibidor de la fusion viral
Trizivir®
Infeccion por VIH, el sida
Kaletra®
Abbott Infeccion por VIH, sida, ARC
INMUNOMODULADORES
Nombre del medicamento
Fabricante Indication
AS-101
Wyeth-Ayerst sida
Bropirimina
Pharmacia Upjohn sida avanzado
Acemanano
Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) sida, ARC
CL246,738
American Cyanamid Lederle Laboratorios sida, sarcoma de Kaposi
EL10
Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) Infection por VIH
FP-21399
Fuki Immunopharm Bloques de fusion del VIH con celulas CD4+
Interferon gamma
Genentech ARC, en combinacion con TNF (factor de necrosis tumoral)
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos
Genetics Institute Sandoz sida
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos
Hoechst-Roussel Immunex sida
Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos
Schering-Plough sida, combinacion con AZT
Factor inmunoestimulante de la particula nuclear de VIH
Rorer Seropositivos por VIH
IL-2 Interleucina-2
Cetus sida, en combinacion con AZT
IL-2 Interleucina-2
Hoffman-LaRoche Immunex sida, ARC, VIH, en combinacion con AZT
IL-2 Interleucina-2 (aldeslukin)
Chiron sida, aumento en el recuento de celulas CD4
Inmunoglobulina intravenosa (humana)
Cutter Biological (Berkeley, CA) sida pediatrico, en combinacion con AZT
IMREG-1
IMREG (Nueva Orleans, LA) sida, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL
IMREG-2
IMREG (Nueva Orleans, LA) sida, sarcoma de Kaposi, ARC, PGL
Imuthiol dietil ditio carbamato
Instituto Merieux sida, ARC
Interferon alfa-2
Schering Plough Sarcoma de Kaposi con AZT, sida
Metionina-encefalina
TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) sida, ARC
Factor estimulante de colonias de granulocitos MTP-PE-muramil tripeptido
Ciba-Geigy Corp. Amgen Sarcoma de Kaposi sida, en combinacion con AZT
Remune
Inmune Response Corp. Inmunoterapeutico
rCD4 CD4 recombinante humana soluble
Genentech sida, ARC
Hibridos rCD4-IgG
sida, ARC
CD4 recombinante humana soluble
Biogen sida, ARC
Interferon alfa 2a
Hoffman-La Roche en combinacion con AZT Sarcoma de Kaposi, sida, ARC
T4 soluble SK & F 106528
Smith Kline Infeccion por VIH
Timopentina
Instituto de Investigacion de Inmunobiologia (Annandale, NJ) Infeccion por VIH
Factor de necrosis tumoral; TNF
Genentech ARC, en combinacion con interferon con gamma
ANTI-INFECCIOSOS
Nombre del medicamento
Fabricante Indicacion
Clindamicina con primaquina
Pharmacia Upjohn PCP
Fluconazol
Pfizer Meningitis criptococica, candidiasis
Pastille Nystatin Pastille
Squibb Corp. Prevention de la candidiasis oral
Ornidil eflornitina
Merrell Dow PCP
Isetionato de pentamidina (IM e IV)
Lyphomed (Rosemont, IL) Tratamiento de PCP
Trimetoprim
Antibacteriano
Trimetoprim/sulfa
Antibacteriano
Piritrexim
Burroughs Wellcome Tratamiento de PCP
Isetionato de pentamidina para inhalation
Fisons Corporation Profilaxis de PCP
Espiramicina
Rhone-Poulenc diarrhea Criptosporidiana
Intraconazole-R51211
Janssen-Pharm. Histoplasmosis; meningitis criptococica
Trimetrexato
Warner-Lambert PCP
Daunorrubicina
NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi
Eritropoyetina humana recombinante
Ortho Pharm. Corp. Anemia severa asociada a terapia con AZT
Hormona del crecimiento humana recombinante
Serono Emaciacion relacionada con el sida, caquexia
Acetato de megestrol
Bristol-Myers Squibb Tratamiento de la anorexia asociada a sida
Testosterona
Alza, Smith Kline Emaciacion relacionada con el sida
Nutricion enteral total
Norwich Eaton Pharmaceuticals Diarrea y mala absorcion relacionada con el sida
Cuando en el comprimido se incluye otro agente que tiene actividad contra el VIH, se puede incluir en la misma fase que el sulfato de atazanavir o en su formulacion, es decir, como comprimido monolitico, o se puede incluir dentro de otra fase, es decir, un comprimido multicapa. Cuando se incluye en un comprimido monolitico, el otro agente se 5 puede mezclar intragranularmente con el sulfato de atazanavir o su formulacion o se puede anadir extragranularmente. Cuando se incluye en un comprimido multicapa, el sulfato de atazanavir esta en una capa y el otro agente (o agentes) estan en otra capa, por ejemplo, bicapa. Como alternativa, cuando se combina mas de un agente adicional que tiene actividad contra el VIH con sulfato de atazanavir, por ejemplo, ritonavir, emtricitabina y tenofovir, en un comprimido multicapa, puede ser deseable separar ciertos agentes incorporandolos en capas 10 separadas.
Ademas, aunque especificamente se han descrito algunos otros agentes que tienen actividad contra el VIH, en las composiciones de la presente invencion se pueden incluir agentes distintos de los descritos especificamente. Ademas, en las composiciones de la presente invencion se puede incluir mas de un agente distinto que tiene 15 actividad contra el VIH.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido que comprende sulfato de atazanavir, cobicistat, un agente acidificante y un agente retardante de la precipitacion, en el que el agente retardante de la precipitacion se selecciona entre polivinilpirrolidona,
    5 polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.
  2. 2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que el agente acidificante se selecciona del grupo que consiste en acido citrico, acido tartarico, acido fumarico, acido ascorbico y sus mezclas.
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  3. 3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 para su uso en un metodo de tratamiento de una infeccion por VIH en un paciente.
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