ES2583375T3 - Proceso para la preparación de compuestos nucleósidos 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo - Google Patents

Proceso para la preparación de compuestos nucleósidos 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación del derivado de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de fórmula I**Fórmula** en la que R1 se selecciona de alquilo C1-4, que comprende las etapas a) transformar el derivado de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribonolactona de fórmula II**Fórmula** en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4 en el cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo de fórmula III**Fórmula** en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4 b) acoplar el cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo de fórmula III a N-benzoil citosina de fórmula VIa**Fórmula** para formar el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de fórmula IV**Fórmula** en la que R2 es como en el caso anterior y Bz es benzoilo c) alcohólisis del derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de fórmula IV para dar la (2'R)-2'- desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de fórmula V**Fórmula** y d) acilar la (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de fórmula V para formar el derivado de (2'R)-2'-desoxi-2'- fluoro-2'-metilcitidina de fórmula I,**Fórmula** caracterizado por que la etapa de acoplamiento b) comprende b1) la sililación de N-benzoil citosina de fórmula VIa**Fórmula** para formar la N-benzoil citosina sililada de fórmula VIb**Fórmula** en presencia de un acetato de alquilo C3-4 como disolvente y b2) el acoplamiento de la N-benzoil citosina sililada de fórmula VIb al cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-Dribofuranosilo de fórmula III**Fórmula** en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4, para formar el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de fórmula IV**Fórmula** en la que R2 es como en el caso anterior y Bz es benzoilo, en presencia de diclorometano como disolvente y un ácido de Lewis.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de compuestos nucleosidos 2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo
La presente invencion se refiere a un proceso mejorado para la preparacion de derivados de (2'R)-2'-desoxi-2'- fluoro-2'-metilcitidina de formula I
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en la que R1 se selecciona de alquilo C1-4,
que tienen el potencial de ser utiles como profarmacos para inhibidores potentes de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (HCV) (PCT Int. Publ. WO 2007/065829).
La preparacion de los derivados de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula I pueden seguir las etapas conocidas:
a) transformation del derivado de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribonolactona de formula II
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en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4
en el cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo de formula III
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en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4
b) acoplar el cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo de formula III a N-benzoil citosina de formula VIa
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para formar el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV
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en la que R2 es como en el caso anterior y Bz es benzoilo
c) alcoholisis del derivado de (2,R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2,-metilcitidina de formula IV para dar la (2'R)-2'- desoxi-2,-fluoro-2,-metilcitidina de formula V
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y finalmente
d) acilar la (2,R)-2,-desoxi-2,-fluoro-2’-metilcitidina de formula V para formar el derivado de (2’R)-2’-desoxi-2’- fluoro-2’-metilcitidina de formula I.
Se comprobo que los derivados de la etapa crucial para una smtesis a escala tecnica de la (2,R)-2’-desoxi-2’-fluoro- 2’-metilcitidina de formula I es la etapa de acoplamiento b). De acuerdo con el documento PCT Int. Appl. WO 2008/045419 esta etapa requiere el uso de cantidades sustanciales de clorobenceno como disolvente. Debido a la naturaleza corrosiva de este disolvente, hay reservas a la hora de aplicar el disolvente en procesos a gran escala. Ademas se observo que la refrigeracion era dificil de controlar en relacion con la exotermia y la liberation de HCl. Ademas, la filtration subsiguiente del exceso de precipitado de N-benzoil citosina resulto ser muy lenta y en consecuencia resulto ser un factor limitante en cuanto a la capacidad de aumento de escala. Otros ejemplos de la smtesis de nucleosidos de pirimidina se desvelan en los documentos EP2048151A y WO2006/031725.
El objetivo de la presente invention, por tanto, era mejorar la smtesis de la etapa b) de tal manera que el proceso se pueda aplicar a escala tecnica.
El objetivo de la invencion se puede lograr con el proceso de la presente invencion, que comprende la preparation del derivado de (2,R)-2’-desoxi-2,-fluoro-2’-metilcitidina de formula I
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en la que R1 se selecciona de alquilo C1-4 que comprende las etapas
a) transformation del derivado de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribonolactona de formula II
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en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4
en el cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo de formula III
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en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4
b) acoplar el cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo de formula III a N-benzoil citosina de formula VIa
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para formar el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV
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en la que R2 es como en el caso anterior y Bz es benzoilo
c) alcoholisis del derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV para dar la (2'R)-2'- desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula V
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y
d) acilar la (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula V para formar el derivado de (2'R)-2'-desoxi-2'- fluoro-2-metilcitidina de formula I,
caracterizado por que la etapa de acoplamiento b) comprende bi) la sililacion de la N-benzoil citosina de formula VIa
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para formar la N-benzoil citosina sililada de formula VIb
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en presencia de un acetato de alquilo C3-4 como disolvente y
b2) el acoplamiento de la N-benzoil citosina sililada de formula VIb al cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil- D-ribofuranosilo de formula III
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en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4,
para formar el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV
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en la que R2 es como en el caso anterior y Bz es benzoilo, en presencia de diclorometano como disolvente y un acido de Lewis.
Las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos terminos usados para describir la presente invencion.
El termino "alquilo C1-4" tal como se usa en el presente documento indica un resto hidrocarbonado monovalente saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 4 atomos de carbono, particularmente metilo, etilo, n- propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o t-butilo.
El termino "alquilo C3-4" como se usa en el presente documento indica un resto hidrocarbonado monovalente saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 3 a 4 atomos de carbono, en particular n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o t butilo, mas en particular i-propilo o n-butilo.
Etapa a)
La transformacion en la etapa a) comprende una reduccion en presencia de un agente reductor y una cloracion posterior en presencia de un agente de cloracion.
El agente reductor hidruro de bis-(2-metoxietoxi) (2,2,2-trifluoroetoxi) aluminio por regla general se preforma a partir
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de hidruro de bis-(2-metoxietoxi) de sodio y aluminio, que esta disponible en el mercado con el nombre comercial Red-Al (Vitride®, solucion en tolueno) y trifluoroetanol.
La reduccion generalmente se lleva a cabo en un disolvente organico tal como tolueno a una temperatura de reaccion de 0 °C a -30 °C.
Despues de completar la reduccion, la mezcla de reaccion se somete a la reaccion de cloracion.
El agente de cloracion por regla general se selecciona entre cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo u oxicloruro de fosforo.
Preferentemente, se usa cloruro de sulfurilo en presencia de cantidades cataliticas de bromuro de tetrabutilamonio.
La adicion del agente de cloracion por regla general se lleva a cabo a una temperatura de -20 °C a 0 °C, y a continuacion la reaccion puede proseguir convenientemente a una temperatura de reaccion entre 20 °C y 30 °C.
El cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo de formula III se puede separar de la mezcla de reaccion aplicando tecnicas conocidas por los expertos en la materia.
Etapa b)
El acoplamiento de la etapa b) se caracteriza por las etapas bi) la sililacion de la N-benzoil citosina de formula Via
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para formar la N-benzoil citosina sililada de formula VIb
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en presencia de un acetato de alquilo C3-4 como disolvente y
b2) el acoplamiento de la N-benzoil citosina sililada de formula VIb al cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D- ribofuranosilo de formula III
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en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4,
para formar el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV
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en la que R2 es como en el caso anterior y Bz es benzoilo, en presencia de diclorometano como disolvente y un acido de Lewis.
Etapa bi
La sililacion se puede realizar con un agente de sililacion adecuado, tal como con hexametildisilazano por lo general en presencia de sulfato de amonio.
Los disolventes de acetato de alquilo C3-4 adecuados son i-propilo o n-butilo.
La reaccion, por regla general se lleva a cabo a temperaturas superiores a 85 °C, es decir, en particular a la temperatura de reflujo del disolvente, durante aproximadamente 3 h a 8 h.
La solucion resultante de la N-benzoil citosina sililada de formula VIb se puede usar directamente, de manera adecuada despues de la concentracion, para la siguiente etapa de reaccion b2).
Etapa b2
Para la etapa b2) el primer disolvente se intercambia completamente con diclorometano.
Son adecuados acidos de Lewis comunes conocidos en la tecnica para la conversion en la etapa b2). Se han logrado buenos resultados particulares con tetracloruro de estano.
Por lo general, la reaccion se realiza a una temperatura de reaccion de 70 °C a 90 °C y una presion de 2 bar a 3 bar, mas en particular a una temperatura de reaccion de 75 °C a 85 °C y a una presion de 250 kPa.
En una realizacion adicional particular, la mezcla de reaccion, despues de la finalizacion de la reaccion de acoplamiento en la etapa b2), se inactiva mediante la adicion a una mezcla de acido acetico y agua de 97:3 (p/p) a 80:20 (p/p), mas en particular de 95:5 (p/p) a 90:10 (p/p), a una temperatura de 10 °C a 30 °C, mas en particular a una temperatura de 15 °C a 25 °C.
En una realizacion adicional particular, el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV, asi obtenido en la etapa b2) se puede purificar adicionalmente por extracciones multiples del estano con una mezcla de agua y acido acetico y la posterior cristalizacion sustituyendo parte del diclorometano por metanol.
La relacion de agua y acido acetico en la mezcla convenientemente es 1 a 3:1 (v/v).
Las extracciones se repiten hasta que el contenido de estano en el producto aislado sea de forma reproducible < 20 ppm. Por regla general este objetivo se puede alcanzar con 3 a 4 ciclos de extraccion.
La relacion de metanol y diclorometano en la mezcla para la cristalizacion generalmente es de 2 a 5 1 (p/p).
Etapa c)
La alcoholisis en la etapa c) se lleva a cabo en presencia de una base y un alcohol como disolvente.
Las bases adecuadas son bases organicas tales como alcoxidos de metales alcalinos, en particular metoxido de sodio.
En un modo de realizacion particular, se usa de 0,03 equivalentes a 0,10 equivalentes de metoxido sodico en metanol como disolvente.
Por lo general, la reaccion de alcoholisis se realiza a una temperatura de reaccion de 50 °C a 65 °C.
Al termino de la alcoholisis la (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula V por regla general se puede
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separar de la mezcla de reaccion aplicando tecnicas conocidas por el experto en la materia, por ejemplo por cristalizacion en isopropanol/metanol.
Etapa d)
La acilacion en la etapa d) por regla general se realiza con un cloruro de alcanoilo C1-4 en presencia de una mezcla de disolvente organico/agua a temperaturas de -5 °C y 5 °C.
En una forma de realizacion particular el cloruro de isobutirilo es el cloruro de alcanoilo C1-4 seleccionado y el tetrahidrofurano es el disolvente organico seleccionado.
El aislamiento del derivado de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula I de la mezcla de reaccion puede seguir los metodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante una extraccion de la mezcla de reaccion neutralizada con acetato de etilo y la subsiguiente cristalizacion en una mezcla de un alcohol C1-4 y n- heptano. Los alcoholes C1-4 adecuados son metanol, etanol y i-propanol. En una realizacion particular la cristalizacion se realiza con una mezcla de i-propanol y n-heptano de 3:7 (v/v).
Ejemplos
Las abreviaturas usadas incluyen: diclorometano (DCM), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), hexametildisilazano (HMDS), etanol (EtOH), acetato de etilo (AcOEt), metanol (MeOH), metilo (Me), etilo (Et), isopropanol, fenilo (Ph), benzoilo (Bz), temperatura ambiente (ta o RT), trietilamina (TEA o Et3N), tetrahidrofurano (THF).
Ejemplo 1:
Etapa a: Preparation de cloruro-3,5-dibenzoato de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-a/P-D-eritro-pentofuranosilo
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Una solution de 132 g de trifluoroetanol en 110 g de tolueno se anadio lentamente de -30 a -10 °C a una solution de 381 g de Red-Al (Vitride®, solucion al 66,5 % en tolueno) en 90 g de tolueno y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. Despues se dejo que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, a la que se puede almacenar durante varias semanas.
Se anadio 114,7 g de este reactivo Red-Al modificado en 2 a 3 horas de -15 a -20 °C a una suspension de 60 g de 3,5-dibenzoato de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribonolactona en 108 g de tolueno y 78 g de acetato de butilo y la mezcla resultante se agito durante 1 a 2 horas. Tras la finalization de la reaccion se anadio 0,6 g de bromuro de tetrabutilamonio. La solucion se trato a continuation de -20 a 0 °C en 1 hora con 75,0 g de cloruro de sulfurilo. Despues de completar la adicion, la mezcla se calento de 17 a 20 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 a 5 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de 15 a 40 °C a una solucion preformada de 180 g de citrato de sodio dihidratado en 420 g de agua. El primer reactor y las lineas de transferencia se aclararon con 60 g de acetato de butilo. A continuacion se anadio 38 g de hidroxido de sodio (42 % en agua) y la mezcla bifasica se agito durante 1 hora a 30-35 °C. Las capas se dejaron sedimentar durante al menos 30 minutos y se elimino la fase acuosa inferior. La capa organica se lavo a 28-35 °C primero con una solucion acuosa de 60 g de citrato de sodio dihidratado en 140 g de agua, seguido de 200 g de agua. A partir de la capa organica, se separaron por destilacion agua, tolueno y acetato de butilo a una temperatura maxima de 50 °C y se sustituyen por acetato de isopropilo para dar 301,5 g de una solucion de acetato de isopropilo que contiene el 18,0 % (p/p) del compuesto del titulo como una mezcla a/p-anomerica (86 % de rendimiento) que se uso sin purification adicional en la siguiente etapa b).
Etapa b: Preparacion de 3'.5'-dibenzoato de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina
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A una suspension de N-benzoil citosina (30,2 g, 140,3 mmol) y sulfato de amonio (400 mg, 2,8 mmol) en acetato de isopropilo (320 ml) se le anadio hexametildisilazano (22,5 g, 139,4 mmol) a temperatura de reflujo en 30 a 60 minutos y la mezcla resultante se agito a temperatura de reflujo (88-90 °C) hasta que se obtuvo una solucion transparente (5 horas aproximadamente). A continuacion, la solucion se concentro a presion reducida a 40 °C aproximadamente hasta un volumen residual de 90 ml aproximadamente. Se anadieron 200 g de cloruro 3,5- dibenzoato de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-a/p-D-eritro-pentofuranosilo (18 % (p/p) en solucion de acetato de isopropilo; 91,3 mmol) y la mezcla resultante se concentro a presion reducida a 40 °C aproximadamente hasta un volumen residual de 90 ml aproximadamente. El resto se trato con 200 ml de n-heptano y los disolventes se eliminan por completo a 40 °C aproximadamente para dar un aceite viscoso. El aceite se diluyo con 340 ml de diclorometano y la solucion turbia resultante se trato a > 30 °C con tetracloruro de estano (46,4 g, 178,1 mmol). El reactor se cerro y la mezcla resultante se calienta a 75-80 °C (~250 kPa). La mezcla se agito a esta temperatura durante 20 horas y posteriormente se enfrio a temperatura ambiente. A continuacion se anadio la mezcla de reaccion en 1 a 2 horas a 18-25 °C a una mezcla preformada de 72 g de acido acetico y 5,4 g de agua y la suspension gris obtenida se agito posteriormente a 22 °C durante una hora mas. La suspension se filtro y las lfneas de transferencia y la torta del filtro se lavaron en porciones con 160 ml de diclorometano. Al filtrado se le anadieron agua (170 ml) y acido acetico (170 ml) y la mezcla bifasica se agito durante 20 minutos a 30 °C. Las capas se dejaron separar durante 30 minutos. La fase organica inferior se separo y posteriormente se lavo tres veces con una mezcla de agua (150 ml) y acido acetico (50 ml). A continuacion la capa organica se filtro (usando un cartucho de filtro ZetaCarbon™). El filtrado se diluyo con 300 ml de metanol y de la mezcla resultante se separo diclorometano/metanol por destilacion a presion atmosferica y el disolvente extrafdo se reemplazo continuamente por metanol manteniendo el volumen constante en el reactor a 850-900 ml. La destilacion se detuvo cuando la temperatura del lote fue de 52 °C. La suspension resultante se enfrio a 20 °C en 3 horas y se agito a esta temperatura durante 2 horas. Los cristales se separaron por filtracion, se lavo con metanol (200 ml) y se seco a 55 °C/< 1 kPa para dar 34,9 g (67 % de rendimiento) del compuesto del tftulo con un ensayo (HPLC) del 99,8 % (p/p) y un contenido de estano de 9 ppm.
Etapa c: Preparacion de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina
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A una suspension de 3',5'-dibenzoato de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina (62,1 g, 108,6 mmol) en metanol (420 ml) se le anadio a 60 °C metoxido sodico (25 % (p/p) en metanol (1,17 g, 5,4 mmol, 0,05 eq) y la suspension resultante se agito posteriormente a 60 °C durante 4 horas. A continuacion, se anadio acido isobutrnco (0,58 g, 6,5 mmol, 0,06 eq) y la mezcla resultante se filtro. A partir del filtrado el metanol se separo por destilacion a presion atmosferica y el disolvente extrafdo se reemplazo continuamente por isopropanol manteniendo el volumen constante en el reactor a ~ 300 ml. En total, se han usado 400 ml de isopropanol para el intercambio de disolvente. La suspension resultante se enfrio de 80 a -2 °C en 5 horas y, posteriormente, se agito a esta temperatura durante 4 horas. Los cristales se separaron por filtracion, se lavo con isopropanol y se seco a 70 °C/< 1 kPa para proporcionar 25,6 g (91 % de rendimiento) del compuesto del tftulo con un ensayo (HPLC) del 99,6 % (p/p).
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Etapa d: Preparation de 3,.5,-diisobutirato de (2,R)-2,-desoxi-2,-fluoro-2,-metilcitidina (Mericitabine)
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Ejemplo 1:
En un recipiente con camisa se suspendieron 20,0 g de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina, 1,08 g de DMAP y 54,4 g de TEA en 82,4 g de agua y 184 g de THF y la mezcla se enfrio a 0 ± 5 °C. Se anadieron 40 g de cloruro de isobutirilo en 1 a 2 horas a 0 ± 5 °C. Tras completar la adicion, la solution se calento a temperatura ambiente y el pH se ajusto a pH 6,0 a 7,0 con acido clorhidrico concentrado. A continuation se anadieron 120 g de acetato de etilo y la mezcla bifasica se agito durante 20 minutos. Las capas se dejaron separar durante 20 minutos. La capa acuosa se separo (y se desecho) y la capa organica se lavo primero con una mezcla de 56 g de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 38 g de agua seguido de 72 g de agua. La capa organica se concentro a vacio hasta un volumen de < 50 ml con una temperatura de la camisa de 50 a 70 °C. Se cargaron 325 g de isopropanol en porciones mientras la solucion se concentraba a vacio. Se separo un total de 250 g de isopropanol por destilacion del recipiente. La mezcla se calento a 70-75 °C y se anadieron 275 g de n-heptano a esta temperatura en 3 a 4 horas. A continuacion, la suspension formada se enfrio a -5 a 0 °C en 6 horas. Despues de 2 horas de agitation a esta temperatura, los cristales se separaron por filtration, se lavo con una mezcla de 10 g de isopropanol y 30 g de n-heptano y se seco a 50 ± 5 °C/< 1 kPa para proporcionar 26,7 g (86 % de rendimiento) del compuesto del titulo con un ensayo (HPLC) del 99,3 % (p/p).
Ejemplo 2:
En un reactor de doble camisa de 1000 ml se anadieron 40,0 g de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina, 0,12 g de DMAP, y 98 g de TEA a 40 °C a una mezcla de 160 g de agua y 350 g de THF. La solucion resultante se enfrio a 0 ± 5 °C y se anadieron 68 g de cloruro de isobutirilo en 4 a 5 horas a 0 ± 5 °C. Tras completar la adicion, la solucion se agito durante una hora mas a 0 °C. El pH se ajusto a 0 °C con acido sulfurico acuoso al 20 % a pH 6,0 a 7,0. Se anadieron 150 g de acetato de etilo y la mezcla bifasica se agito durante 20 minutos a 0 °C. Las capas se dejaron separar durante 20 minutos. La capa acuosa se separo (y se desecho) y la capa organica se trato con 100 g de agua y el pH de la mezcla se ajusto a 0 °C con hidroxido de sodio acuoso al 28 % a pH 10,5 a 11,0. Se anadio acetato de etilo (110 g) y se dejo que la mezcla bifasica se calentase a temperatura ambiente y se agito a esta temperatura durante 2 horas. Las capas se dejaron separar durante 20 minutos. La capa acuosa se separo (y se desecho). La capa organica se lavo una vez con acido sulfurico acuoso diluido (110 g) y a continuacion con agua (50 g). De la capa organica, se eliminaron completamente por destilacion el acetato de etilo, el THF, y el agua y se sustituyeron por isopropanol. La mezcla resultante (que contiene aproximadamente el 17 % (p/p) del compuesto del titulo) se calento a 65-70 °C y se anadieron 130 g de n-heptano a esta temperatura en 30 minutos. Despues de la siembra, la mezcla se enfrio a 55 °C en 3 a 5 horas y se anadieron 170 g de n-heptano a esta temperatura en una hora. La suspension resultante se enfria a 0 °C en 3 a 5 horas. A esta temperatura se anadieron 600 g adicionales de n- heptano en una hora y la suspension se agito durante 2 horas. Los cristales se separaron por filtracion, se lavo con 150 g de n-heptano y se seco a 50 ± 5 °C/< 1 kPa para dar 55,2 g (90 % de rendimiento) del compuesto del titulo con un ensayo (HPlC) del 99,4 % (p/p).

Claims (20)

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    15
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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion del derivado de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula I
    imagen1
    en la que R1 se selecciona de alquilo C1-4, que comprende las etapas
    a) transformar el derivado de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribonolactona de formula II
    imagen2
    en el cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo de formula III
    imagen3
    R2CO| f
    en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4
    b) acoplar el cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D-ribofuranosilo de formula III a N-benzoil citosina de formula VIa
    imagen4
    para formar el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV
    imagen5
    en la que R2 es como en el caso anterior y Bz es benzoilo
    c) alcoholisis del derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV para dar la (2'R)-2'- desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula V
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    imagen6
    y
    d) acilar la (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula V para formar el derivado de (2'R)-2'-desoxi-2'- fluoro-2'-metilcitidina de formula I,
    caracterizado por que la etapa de acoplamiento b) comprende
    bi) la sililacion de N-benzoil citosina de formula Via
    imagen7
    para formar la N-benzoil citosina sililada de formula VIb
    imagen8
    en presencia de un acetato de alquilo C3-4 como disolvente y
    b2) el acoplamiento de la N-benzoil citosina sililada de formula VIb al cloruro de (2R)-2-desoxi-2-fluoro-2-metil-D- ribofuranosilo de formula IN
    imagen9
    en la que R2 es fenilo o alquilo C1-4,
    para formar el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'-desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV
    imagen10
    en la que R2 es como en el caso anterior y Bz es benzoilo, en presencia de diclorometano como disolvente y un acido de Lewis.
  2. 2. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que R2 es fenilo.
  3. 3. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que R1 es i-propilo.
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    50
  4. 4. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que se usa acetato de i-propilo o de n-butilo como disolvente para la etapa bi).
  5. 5. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 4, caracterizado por que la sililacion en la etapa bi) se realiza con hexametildisilazano en presencia de sulfato de amonio.
  6. 6. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que el acido de Lewis usado en la etapa b2) es tetracloruro de estano.
  7. 7. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 6, caracterizado por que el acoplamiento en la etapa b2) se realiza a una temperatura de reaccion de 70 °C a 90 °C y una presion de 2 bar a 3 bar.
  8. 8. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 6 y 7, caracterizado por que la mezcla de reaccion, despues de la finalizacion de la reaccion de acoplamiento en la etapa b2) se inactiva con una mezcla de acido acetico y agua de 97:3 (p/p) a 80:20 (p/p) a una temperatura de 10 °C a 30 °C.
  9. 9. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1,6, 7 y 8, caracterizado por que el derivado de (2'R)-N-benzoil-2'- desoxi-2'-fluoro-2'-metilcitidina de formula IV, obtenido en la etapa b2) se purifica adicionalmente por extracciones multiples del estano con una mezcla de agua y acido acetico y la posterior cristalizacion sustituyendo parte del diclorometano con metanol.
  10. 10. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado por que la relacion de agua y acido acetico para la extraccion es de 1 a 3:1 (v/v) y la relacion de metanol y diclorometano para la cristalizacion es de 2 a 5:1 (p/p).
  11. 11. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que la transformacion en la etapa a) comprende una reduccion en presencia de un agente reductor y una cloracion posterior en presencia de un agente de cloracion.
  12. 12. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizado por que el agente reductor se preforma a partir de hidruro de bis-(2-metoxietoxi) de sodio y aluminio y trifluoroetanol.
  13. 13. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizado por que el agente de cloracion se selecciona entre cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo u oxicloruro de fosforo.
  14. 14. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 13, caracterizado por que el agente de cloracion es cloruro de sulfurilo en presencia de cantidades cataliticas de bromuro de tetrabutilamonio.
  15. 15. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que la alcoholisis en la etapa c) se lleva a cabo en presencia de una base y un alcohol como disolvente.
  16. 16. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 15, caracterizado por que la base es metoxido sodico y el disolvente organico es metanol.
  17. 17. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 16, caracterizado por que se usan 0,03-0,10 equivalentes de metoxido sodico a una temperatura de reaccion de 50 °C a 65 °C.
  18. 18. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que la acilacion en la etapa d) se realiza con un cloruro de alcanoilo Ci-4 en presencia de una mezcla de disolvente organico/agua a temperaturas de -5 °C y 5 °C.
  19. 19. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 18, caracterizado por que el cloruro de alcanoilo Ci-4 es cloruro de isobutirilo y el disolvente organico es tetrahidrofurano.
  20. 20. Proceso de acuerdo con la reivindicacion 18, caracterizado por que el derivado de (2'R)-2'-desoxi-2'-fluoro-2'- metilcitidina de formula I obtenido de la etapa d) se cristaliza en una mezcla de un alcohol Ci-4 y n-heptano.
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