ES2583752T3 - Compuesto quiral de fósforo - Google Patents
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Abstract
Un compuesto quiral de fósforo de la fórmula (I):**Fórmula** en la que R1, R2, R3 son independientemente grupos quirales o aquirales seleccionados de la lista que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, hexilo, F(CF2)m(CH2)n donde m>=1-10 y, n>=0-4, ciclohexilo, mentilo, alilo, bencilo, -CH2O(CH2)2OCH3, fenilo, tolilo, anisilo, trifluorometilfenilo, F(CF2)m(CH2)nC6H4- donde m>=1-10 y n>=0-4, bis(trifluorometilo)fenilo, clorofenilo, pentafluorofenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, NaO3SC6H naftilo, fluorenilo, piridilo y furilo, R4, R5 son independientemente grupos quirales o aquirales seleccionados de la lista que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, hexilo, F(CF2)m(CH2)n donde m>=1-10 y, n>=0-4, ciclohexilo, mentilo, alilo, bencilo, -CH2O(CH2)2OCH3, fenilo, tolilo, anisilo, trifluorometilfenilo, F(CF2)m(CH2)nC6H4- donde m>=1-10 y n>=0-4, bis(trifluorometilo)fenilo, clorofenilo, pentafluorofenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, NaO3SC6H naftilo, fluorenilo, piridilo y furilo, o en el caso de los pares R1/R2 y R4 /R5, R1 /R2 o R4/R5 están interconectadas para formar un anillo.
Description
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DESCRIPCION
Compuesto quiral de fosforo
La presente invencion se refiere a compuestos quirales de fosforo novedosos que pueden ser preparados facilmente a partir de derivados de quinolina, y su uso como catalizador o componentes de catalizador en procesos para la preparacion de productos opticamente activos.
Los compuestos quirales de fosforo son de gran interes como catalizadores o componentes de catalizadores ("ligandos") para la sintesis quimica enantioselectiva de productos opticamente activos (Handbook of Enantioselective Catalysis with Transition Metal Compounds, Vol. II, VCH, Weinheim, 1993). Los productos opticamente activos son de gran importancia economica como agentes aromatizantes, cosmeticos, protectores de plantas, aditivos alimentarios, productos farmaceuticos, o en la preparacion de materiales de alta tecnologia, tal como plasticos especiales (Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer, Berlin, 1999). A la fecha, a pesar de la amplia variedad de compuestos de fosforo quirales conocidos, solo unos pocos miembros han sido puestos en uso en procesos industriales para la preparacion de productos opticamente activos, porque muchos ligandos tienen serias desventajas para aplicaciones tecnicas. Aunque muchos ligandos exhiben alta enantioselectividad, forman los productos quirales deseados con actividades muy bajas o insuficientes quimio- o regioselectividades. Ademas, compuestos de fosforo quirales que actuan como ligandos eficientes estan usualmente disponibles unicamente por sintesis tediosas que usan materiales de partida costosos. En la mayoria de ligandos eficientes, la informacion quiral que da como resultado la formacion selectiva de los productos opticamente activos, esta basada en el uso de bloques de construccion quiral, que son derivados ya sea de compuestos que ocurren naturalmente o por el contrario disponibles comercialmente en una forma puramente optica. En este caso, una variacion estructural en el centro quiral para optimizar el compuesto de fosforo no puede ser realizada en una forma simple, y de forma usual unicamente una de las dos posibles configuraciones esta disponible. Por lo tanto, existe una gran necesidad de compuestos de fosforo quirales novedosos que puedan ser sintetizados en una forma simple y flexible a partir de compuestos de partida facilmente disponibles y baratos, y pueden ser empleados efectivamente como catalizadores o componentes de catalizador para la preparacion de productos quirales en diversos tipos de reaccion.
Francio et al (Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39(8), 1428) se refiere a catalisis asimetrica con ligandos quirales de fosfano/fosforamidita derivados de quinolina (QUINAFOS).
El documento US 6720281 describe compuestos de fosforo novedosos derivados de derivados de quinolina. Estos ligandos son efectivos en muchas circunstancias, sin embargo sigue habiendo una necesidad de proveer compuestos alternativos basados en quinolina que pueden ser usados en catalisis asimetrica.
La presente invencion se refiere a una clase novedosa de compuestos quirales de fosforo de formula general
(I)
en la que R1, R2, R3 son independientemente grupos quirales o aquirales seleccionados de la lista que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, hexilo, F(CF2)m(CH2)n en la que m=1-10 y, n=0- 4, ciclohexilo, mentilo, alilo, bencilo,-CH2O(CH2)2OCH3, fenilo, tolilo, anisilo, trifluorometilofenilo, F(CF2)m(CH2)nC6H4- en la que m=1-10 y n=0-4, bis(trifluorometilo) fenilo, clorofenilo, pentafluorofenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, NaO3SC6H4-, naftilo, fluorenilo, piridilo y furilo, R , R son independientemente grupos quirales o aquirales seleccionados de la lista que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, t-butilo, hexilo, F(CF2)m(CH2)n donde m=1-10 y, n=0-4, ciclohexilo, mentilo, alilo, bencilo,- CH2O(CH2)2OCH3, fenilo, tolilo, anisilo, trifluorometilofenilo, F(CF2)m(CH2)nC6H4- en la que m=1-10 y n=0-4, bis(trifluorometilo) fenilo, clorofenilo, pentafluorofenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, NaO3SC6H4-, naftilo, fluorenilo, piridilo, furilo y furfurilo, o en el caso de parejas R1 /R2 y R4 /R5, R1 /R2 o R4 /R5 estan interconectados. Estos compuestos pueden ser preparados simplemente y en unos pocos pasos a partir de derivados de quinolina como materiales de partida poco costosos. La informacion quiral en la posicion 2 del
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esqueleto de quinolina, que es crftica para la formacion selectiva de los productos opticamente activos deseados, es producida durante la sfntesis y puede variar facilmente seleccionando R3. Los dos isomeros con diferentes configuraciones en la position 2 pueden ser separados efectivamente uno del otro. Los compuestos de la formula (I) pueden ser empleados como catalizadores o componentes de catalizadores eficientes en la preparation de productos opticamente activos, en los que se logran altas actividades y selectividades especialmente en hidroformilacion e hidrogenacion enantioselectiva.
La sfntesis del compuesto (I) puede ser lograda por una variedad de metodologfas de sfntesis. En una realization, la sfntesis de compuestos (I) puede ocurrir a traves de los compuestos "Quinafos" (VI). La sfntesis de los compuestos "Quinafos" (VI) puede iniciarse convenientemente desde 8-fosfinoquinolinas (II) como sigue; (vease Esquema 1).
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Se entendera que, en las descripciones aquf, donde R esta conectado por una lfnea curva (~), pueden estar presentes ambos enantiomeros. Los compuestos (II) son residuos ya conocidos y diferentes.
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R1 y R se pueden preparar facilmente en una escala de multigramo a traves de diferentes rutas (ejemplos tfpicos: Inorg. Chem.1982, 21, 1007; J. Organomet. Chem. 1997, 535, 183). Se pueden preparar por medio de estas sfntesis y modificaciones simples adecuadas, los compuestos de la formula (II) en la que R1 o R2 son los mismos diferentes residuos organicos quirales o aquirales que son derivados de los grupos aromaticos o cicloalifaticos, de cadena recta o ramificada, sustituidos o no sustituidos y que pueden estar interconectados. Los residuos R1 y R2 pueden ser seleccionados independientemente de los grupos metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, hexilo, F(CF2)m(CH2)n- (m=1-10, n=0-4), ciclohexilo, mentilo, alilo, bencilo, CH3O(CH2)2OCH2-, fenilo, tolilo, anisilo, trifluorometilfenilo, F(CF2)m(CH2)nC6H4- (m=1-10, n=0-4), bis(trifluorometilo)fenilo, clorofenilo, pentafluorofenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, NaO3SC6H4-, naftilo, fluorenilo, piridilo o furilo, donde los grupos mencionados no estan destinados a implicar ninguna limitation al alcance de la solicitud. Cuando los dos grupos estan interconectados, pueden formarse puentes quirales o aquirales sustituidos o no sustituidos, que se derivan por ejemplo, de los esqueletos - (CH2)n- (n=2-4), - CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2 CH(CH3)-, 1,1'-bifeni-2,2'-diilo o 1,1'-binaft-2,2'-diilo, donde nuevamente esta lista no implica ninguna limitacion.
La reaction del compuesto (II) con reactivos nucleofflicos R M produce compuestos (III), donde R se refiere la misma definition de R o R . La adicion en la posicion 2 de la quinolina puede ser lograda con compuestos Grignard (M = MgHal, Hal = halogeno) y muchos otros compuestos organometalicos (por ejemplo, M=Li, ZnR, SnR3, SiR3; R= radical alquilo o arilo), de modo que resulta una amplia variedad de
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derivados posibles. La adicion en posicion 2 de la quinolina produce un centro quiral, donde la estereoqulmica en este centro no esta definida en la ausencia de un auxiliar o un catalizador quiral adicional. En la presencia de un auxiliar o catalizador quiral, la adicion de R3M puede ser realizada de una manera enantioselectiva (por ejemplo vease F. Amiot, L. Cointeaux, E. J. Silve, A. Alexakis Tetrahedron 2004, 60, 8221-8231; L. Cointeaux, A. Alexakis Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 925-929). La adicion enantioselectiva puede ser lograda tambien usando reactivos quirales (vease por ejemplo R. Yamaguchi, M. Tanaka, T. Matsuda, T. Okano, T. Nagura, K. Fujita Tetrahedron Letters 2002, 43,8871-8874).
Los compuestos (III) pueden ser convertidos a los derivados de 1,2-dihidroquinolina (IV) por hidrolisis usando por ejemplo agua o acido acuoso. La reaccion con clorofosfinitos (R4O)(R5O)PCl en la presencia de bases tales como trietilamina o piridina produce los compuestos deseados de fosforo de la formula (VI). Un enfoque alternativo descrito anteriormente es la reaccion del compuesto (III) con PCb para formar los derivados de diclorofosfina (V). Un enfoque adicional, no descrito, es la reaccion del compuesto (III) con P(NEt2)2Cl o P(NMe2)2Cl para formar los derivados de (di-etilamino)fosfina o bis(di-metilamino)fosfina, respectivamente, que por reaccion con alcoholes o dioles nuevamente produce compuestos (VI). Los compuestos (III) tambien se pueden hacer reaccionar directamente con cloro-fosfinitos (R4O)(R5O)PCl sin adicion adicional de bases a (VI).
Los residuos R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, aquirales o quirales, y pueden estar interconectados. De otra forma, los residuos tienen la misma definicion que los residuos R1 y R2. Ejemplos de alcoholes y dioles que pueden ser usados para la preparacion de los compuestos correspondientes (R4O)(R5O)PCl o reaccionar directamente con compuestos (V), incluyen metanol, etanol, isopropanol, bencil alcohol, ciclohexanol, alcohol alllico, fenol, metilfenol, clorofenol, naftol, furfurol, etilenglicol,, 1,3-propanodiol, 1,3-pentanodiol, ciclohexanodiol, glicerina, catecol, 2,2'-dihidroxi-1, 1 '-bifenilo, 3,3',5,5'-tetra-tert-butil-2,2'- dihidroxi-1, 1 '-bifenilo,3,3'-di-tert-butil-2,2'-dihidroxi-5,5'-dimetoxi-1,1'-bifenilo, 5,5'-dicloro-4,4',6,6'-tetrametil- 2,2'-dihidroxi-1,1'-bifenilo o 2,2'-dihidroxi-1, 1 '-binaftilo, donde la lista no pretende implicar cualquier limitacion al alcance de la solicitud.
Cuando se usan grupos opticamente activos (R4O)(R5O)P, se obtienen compuestos (VI) como diastereoisomeros que pueden ser separados por cristalizacion, cromatografla u otros metodos de separacion adecuados. De modo alternativo, la separacion de dos estereoisomeros puede ser realizada en el paso de los derivados (IV) de 1,2-dihidroquinolina, que pueden ser separados por metodos convencionales en enantiomeros (IVa) y (IVb) (vease, por ejemplo, Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 1079).
En una realizacion, la slntesis de (I) puede ser por hidrogenacion de un anillo de 1,2-dihidroquinolina (vease Esquema 2).
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(VIII) 1. proteccion N
2. fosforilacion
3. desproteccion N
(R40)(R50)PCI
base
hvh2o
h7h2o
Esquema 2
Por lo tanto los compuestos de la formula (I) pueden ser preparados de los compuestos "Quinafos" (VI) por hidrogenacion selectiva de los dobles enlaces en el anillo de dihidroquinolina en la presencia de catalizadores heterogeneos de hidrogenacion conocidos, por ejemplo paladio, platino, rodio, rutenio, iridio soportados sobre carbono, alumina, sllice, etc. En el Johnson Matthey Technical Handbook 2005 se describen catalizadores adecuados. De modo alternativo, la hidrogenacion puede ser lograda usando catalizadores homogeneos de hidrogenacion que son conocidos por reducir enlaces dobles carbono- carbono, tales como complejos de iridio que portan ligandos de fosfina - oxazolina, catalizador de Crabtree, complejos de rodio que portan ferrocenilo y difosfinas basadas en paracilofano etc. En X. Cui, K. Burgess Chem. Rev. 2005, 105, 3272 se describen catalizadores adecuados. Los catalizadores heterogeneos de paladio pueden ser particularmente adecuados para lograr la transformacion deseada. Todos los procedimientos de hidrogenacion mencionados anteriormente pueden requerir la proteccion de los grupos fosfina y fosforamidita, por ejemplo como los correspondientes derivados de BH3. Los compuestos (I) son obtenidos entonces despues de la remocion de los grupos protectores BH3 por ejemplo con una amina.
De modo alternativo, la hidrogenacion selectiva del enlace doble carbono-carbono del anillo de dihidroquinolina puede ser aplicada al compuesto intermedio (IV). El compuesto resultante (X) puede ser transformado facilmente en el compuesto (I) por el mismo procedimiento usado para preparar compuesto "Quinafos" (VI).
En consecuencia la invencion suministra adicionalmente el compuesto de fosforo quiral intermedio de la formula (X):
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en la que R1, R2, R3 son independientemente grupos quirales o aquirales seleccionados de la lista que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, hexilo, F(CF2)m(CH2)n donde m=1-10 y, n=0-4, ciclohexilo, mentilo, alilo, bencilo, -CH2O(CH2)2OCH3, fenilo, tolilo, anisilo, trifluorometilfenilo, F(CF2)m(CH2)nC6H4- en la que m=1-10 y n=0-4, bis(trifluorometil)fenilo, clorofenilo, pentafluorofenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo,, NaO3SC6H4-, naftilo, fluorenilo, piridilo y furilo, y en los que la pareja R1/R2 puede estar interconectada para formar un anillo.
La hidrogenacion selectiva del enlace doble carbono-carbono del anillo de 1,2-dihidroquinolina tambien puede ser ejecutada en intermedios (VIII), preparados a partir de materiales iniciales (VII), que portan en posicion 8 del anillo de dihidroquinolina un grupo X que es un precursor del sustituyente de fosfina (tal como bromuro, cloruro, yoduro, hidroxi, alkoxi, triflorometilsulfoniloxi etc). Los compuestos (VII) estan facilmente disponibles o pueden ser sintetizados a partir de quinolina usando metodos conocidos. La transformacion de los compuestos (VIII) y (IX) en compuestos (IV) y (X) respectivamente, puede requerir la proteccion de la amina secundaria por metodos estandar, antes de que el grupo fosfina R1R2P sea introducido en posicion 8 a traves de la secuencia de litiacion y reaccion con el electrofilo clorofosfina apropiado o a traves de acoplamiento con un compuesto apropiado que contiene fosforo, en presencia de un catalizador de metal de transicion. Por ejemplo, el acoplamiento con fosfinas secundarias catalizado por Pd o Ni es descrito en A. Stadler, C. O. Kappe Org.Lett 2002, 4, 3541; D. Cai et al. J.Org.Chem 1994, 59, 7180;.J. Xiao et al. Tetrahedron 2004, 60, 4159; el acoplamiento catalizado por cobre con fosfinas secundarias y fosfatos es descrito en D. Gelman, L. Jiang, S.L. Buchwald: Org.Lett. 2003, 5, 2315; D. Van Allen, D. Venkataraman J.Org.Chem. 2003, 68, 4590; y el acoplamiento catalizado por nlquel con clorofosfinas es descrito en S. Lanemann et al. Chem.Commun. 1997, 2359; y las referencias en el mismo.
La hidrogenacion selectiva del enlace doble de carbono-carbono del anillo de 1,2-dihidroquinolina no afecta la obtencion de compuestos con enriquecimiento de enantiomeros (Ia) y (Ib), desde que la resolucion de la mezcla racemica (I) puede ser lograda en cualquier etapa de las rutas sinteticas descritas aqul. El residuo R3, en esta ruta, puede ser introducido por adicion nucleofllica al anillo de quinolina como se divulgo previamente en dicho documento US 6720281.
En una realizacion alternativa, la slntesis del compuesto de la formula (I) puede ser por hidrogenacion asimetrica del anillo de quinolina (vease Esquema 3). Por lo tanto las quinolinas (XII) pueden ser selectivamente hidrogenadas en la presencia de catalizadores homogeneos de hidrogenacion, de metal de transicion, particularmente iridio, que portan uno o mas ligandos quirales, tales como ligandos de difosfina o fosforo - nitrogeno, y yodo para producir productos intermedios enriquecidos en enantiomeros (Xa) o (Xb). Un metodo adecuado es divulgado por W-B. Wang, S-M. Lu, P-Y. Yang, X-W. Han, Y-G. Zhou J.Am.Chem.Soc. 2003, 125, 10536 and W. H. Lam, S. Chan, W.-Y. Yu, Y.-M. Li, R. Guo, Z. Zhou, A. S. C. Chan J.Am.Chem.Soc. 2006, 128, 5955-5965.
Es posible que el grupo fosfina en posicion 8 de la quinolina pueda interactuar con el catalizador homogeneo de metal de transicion y que esta interaccion pueda, en algunos casos, inhibir la hidrogenacion. Para evitar este problema, la hidrogenacion asimetrica puede ser ejecutada en productos intermedios (XI) que portan en la posicion 8 del anillo de dihidroquinolina un grupo X, que es un precursor de los sustituyentes de fosfina (tales como bromuro, cloruro, yoduro, hidroxi, alcoxi, triflorometilsulfoniloxi etc). Los compuestos resultantes (IXa) y (IXb) pueden ser transformados en compuesto (I) a traves de transformaciones conocidas de slntesis. De modo alternativo, la interferencia del grupo fosfina en el producto intermedio (XII) durante la hidrogenacion puede ser evitada transformandolo en el oxido correspondiente o protegiendolo como producto de adicion de BH3. Despues de la hidrogenacion parcial del anillo de quinolina, la reduccion del grupo de oxido de fosfina de nuevo al grupo fosfina usando procedimientos conocidos (por ejemplo con triclorosilano) o tratamiento del producto de adicion de BH3 con una amina, genera compuestos (IXa) y (IXb).
En alternativa a la hidrogenacion catalizada por metal, puede usarse tambien hidrogenacion de transferencia enantioselectiva catalizada por acido Br0nsted, como es reportado por M. Rueping, A. P. Antonchick, T. Theissmann Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3683-3686.
Esta metodologia sintetica tiene la ventaja de fijar el centro estereogenico en posicion 2 sin necesidad de 5 resolucion de la mezcla racemica (I) o cualquiera de los productos intermedios que conducen a (I). Otra ventaja de esta ruta es que el residuo R3 ya esta presente en el anillo de quinolina. Las quinolinas (XI) sustituidas en posicion 2 pueden ser preparadas por una variedad de metodos tales como la sintesis de quinolina de Skraup-Doebner-Von Miller (revision: N.L. Allinger, G.L. Wang, B.B. Dewhurst J.Org.Chem 1974, 12, 1730; S.E. Dinamarca, S. Venkatraman J.Org.Chem 2006, 7, 1668) y la reaccion de Friedlander. 10 Recientemente se han reportado en la literatura nuevas reacciones eficientes de formacion de ciclo catalizadas de iridio y rutenio, para formar quinolinas sustituidas en 2 (K. Taguchi, S. Sakaguchi, Y. Ishii Tetrahedron Letters 2005, 4539 y las referencias de aqui).
Los compuestos (VIII) y (IX) pueden ser sintetizados a partir de compuestos de anilina disponibles facilmente 15 como sigue; (vease Esquema 4).
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COOR1
COOR1
1. proteccion N
2. fosforilacion
3. desproteccion N
Esquema 4
XV
Cat
Los producto intermedios acfclicos (XIV) pueden ser sintetizados facilmente a partir de compuestos (XIII) que usan un acido carboxflico ester o cloruro que tiene el grupo funcional R3, de la formula R7OCHR3CH2COOR6 en donde R6 puede ser H, Cl o alquilo C1-C10 (alifatico, ramificado o cfclico, que incluye bencilo) y R7 puede ser alquilo C1-C10 (alifatico, ramificado o cfclico, que incluye bencilo), tosilo, mesilo, triflato, acetilo, H o un grupo protector sililo tal como TMS. La formacion de ciclo hasta (XV) puede ser lograda por transformaciones estandar. El compuesto (XV) puede ser reducido a un alcohol bencflico (XVI) que dara productos intermedios (VIII) y (IX), usando pasos de eliminacion/hidrogenacion o hidrogenolisis de alcohol bencflico. Las cetonas aromaticas pueden ser hidrogenadas hasta los correspondientes alcoholes en la presencia de una variedad de catalizadores heterogeneos (por ejemplo, paladio en carbono, Johnson Matthey Technical Handbook 2005) o catalizadores homogeneos (por ejemplo, complejos de rutenio o rodio o iridio) tanto con hidrogeno gaseoso como con donantes de hidrogeno tales como acido formico, formiato de sodio, etc, (Johnson Matthey Technical Handbook 2005, R. Noyori, T. Ohkuma Angew.Chem.Int.Ed. 2001, 40, 40; T. Ikariya, K. Murata, R. Noyori Org.Biomol.Chem. 2006, 4, 393). La hidrogenolisis en la presencia de catalizadores heterogeneos de hidrogenacion es favorecida por condiciones acidas, temperaturas elevadas y solventes proticos y conduce directamente al compuesto (IX) sin ninguna necesidad de aislamiento de productos intermedios (VIII).
Los productos intermedios (VIII) y (IX) pueden ser transformados en un compuesto (I) a traves de transformaciones sinteticas conocidas (por ejemplo, como se describe en J. March Advanced Organic Chemistry, Wiley 1992).
Los compuestos (Ia) y (Ib) pueden ser entonces obtenidos en una forma enantiomericamente pura por resolucion de cualquiera de los productos intermedios.
El esquema 5 describe una sfntesis alternativa basada en el concepto de construccion del anillo de
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tetrahidroquinolina.
Este enfoque hace uso de los productos intermedios (XVIII) o (XXI) donde un auxiliar quiral, preferiblemente una amina quiral de la formula H2NCH(CH3)Ar, en donde Ar es un grupo arilo, tal como 2-feniletilamina, ha sido introducido por acoplamiento en los materiales de partida disponibles facilmente (XVII) o (XX). En el termino "arilo" se incluye fenilo, naftilo y compuestos sustituidos de fenilo y naftilo, tales como tolilo o xililo. En compuestos (XVII) y (XX), X puede ser seleccionado de bromuro, cloruro, yoduro, hidroxi, alcoxi, tosilato, mesilato, nonaflato, fluoruro o triflato e Y puede ser seleccionado de fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, tosilo, mesilo, triflato, nonaflato etc. Mediante el uso del acoplamiento quimico de Buchwald-Hartwig (por ejemplo vease J.F. Hartwig et al. J.Org.Chem. 1999, 64, 5575; S. W. Buchwald et al. J.Org.Chem. 2000, 65, 1158;S.L. Buchwald et al. J.Org.Chem. 2000, 65, 1144), pueden acoplarse aminas enantiomericamente puras con haluros de arilo y triflatos, tosilatos, mesilatos, etc., sin perdida de pureza enantiomerica. De modo alternativo, los compuestos deseados pueden ser obtenidos a traves del acoplamiento de Ulmann (por ejemplo vease D. Ma et al. Org.Lett. 2003, 5, 2453).
Los compuestos (XVIII) o (XXI) pueden ser adicionados a un ester insaturado adecuado con alta diatereoselectividad, preferiblemente de la formula R3CH=CHCOOR6, en la cual R6 es H, Cl o alquilo C1- C10, preferiblemente alquilo C1-10. (Este metodo es descrito por ejemplo en S.G. Davies, O. Ichihara Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 1919). En este caso, este procedimiento puede ubicar el centro esterogenico en posicion 2 con alta pureza enantiomerica.
Los productos intermedios (XIX) y (XXII) pueden ser transformados en compuestos (X) y (I) (aqui Xb y Ib) a traves de transformaciones conocidas de sintesis. La desbencilacion en N puede ser lograda en un recipiente usando el mismo catalizador heterogeneo de hidrogenacion empleado para la reduccion de la cetona e hidrogenolisis de derivados de alcohol bencilico. De modo alternativo, pueden emplearse diferentes catalizadores. Son deseables solventes acidos tales como acido acetico o solventes regulados, para prevenir la inhibicion del catalizador.
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De modo alternative, como se describe en Esquema 6, pueden acoplarse los materiales de partida (XVII) o (XX) con p-aminoesteres enantiomericamente puros. (Un metodo adecuado es descrito en D. Ma, C. Xia Org.Lett. 2001, 3, 2583).
En este caso, se obtienen la estereoqufmica deseada de posicion 2 por el uso de sintones enantiomericamente puros disponibles facilmente como p-aminoesteres y acidos, preferiblemente de la formula H2NCHR3CH2COOR6 en la que R6 puede ser H o alquilo C1-10. Los compuestos enantiomericamente puros resultantes (XlVa), (XlVb), (XXIIIa) y (XXIIIb) pueden ser ciclados y reducidos a las siguientes transformaciones qufmicas.
COOR*
COOR*
COOR*
COOR6
COOR'
(XXIIIa)
Esquema 6
(XI Vb)
COOR
(XXIIIb)
En este caso, la estereoqufmica deseada de posicion 2 es obtenida por uso de sintones enantiomericamente puros, disponibles facilmente tales como p-aminoesteres y acidos, preferiblemente de la formula H2NCHR3CH2COOR6 en la que R6 puede ser H o alquilo C1-10. Los compuestos enantiomericamente puros resultantes (XIVa), (XIVb), (XXIIIa) y (XXIIIb) pueden ser transformados en ciclo y reducidos hasta deshidroquinolina que sigue transformaciones qufmicas conocidas.
Los productos intermedios enantiomericamente puros (X) o (IX) pueden ser sintetizados partiendo de (XXIV) o (XXVII) como se muestra en el Esquema 7 (para (IXb) y (Xb)) y luego convertirse adicionalmente a (I) como se describe en el Esquema 3. La secuencia de reaccion esta basada en un reporte de C. Theeraladanon, M. Arisawa, M. Nakagawa, A. Nishida Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 827-831. Esta incluye un acoplamiento de Mitsunobu de (XXIV) o (XXVII) con alcoholes alflicos enantiomericamente puros disponibles facilmente (XXV) y (XXVIII), respectivamente, seguida por una metatesis de cierre de anillo (RCM) para producir (XXVI) y (XXIX), respectivamente. La reduccion del enlace doble C=C (descrito en el Esquema 2) y la escision del grupo tosilo da acceso a (IX) y (X) desde (XXVI) y (XXIX), respectivamente. En algunos casos, podrfa ser mas conveniente ejecutar los dos ultimos pasos en orden invertido, por ejemplo antes la escision del grupo tosilo y despues la reduccion del enlace doble C=C. Los compuestos (IX) pueden ser fosforilados como se muestra en el Esquema 3 o de modo alternativo, los compuestos (XXVI) pueden ser fosforilados para formar compuestos (XXIX).
X Tos (XXVIb)
X Tos (XXVb)
(XXVII)
(XXVIlIb)
(XXIXb)
Esquema 7
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En consecuencia, la invencion provee adicionalmente un metodo para preparar un compuesto de la formula (I) como se define aqm, que comprende el paso de hidrogenar selectivamente un compuesto de la formula (VI) para hidrogenar el enlace doble carbono-carbono en el anillo de dihidroquinolina.
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La invencion provee adicionalmente un metodo para preparar un compuesto de la formula (I) como se define aqm, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la formula (X) con (R5O)(R4O)PCl.
El compuesto (X) puede ser preparado por hidrogenacion selectiva de un compuesto de la formula (IV) para hidrogenar el enlace doble carbono-carbono en el anillo de 1,2-dihidroquinolina.
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De modo alternativo, el compuesto (X) puede ser preparado por hidrogenacion selectiva de un compuesto de la formula (VIII), en la que X es un grupo seleccionado de bromuro, cloruro, yoduro, hidroxi, alcoxi, mesilato, 20 tosilato, nonaflato o triflato, para hidrogenar el doble enlace carbono-carbono en el anillo de dihidroquinolina para formar un compuesto de la formula (IX) y fosforilar el compuesto de la formula (IX) con un compuesto que produce fosforilacion.
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Se entienden por "compuesto que produce fosforilacion" aquellos compuestos de fosforo capaces de desplazar X con la unidad estructural R1R2P.
De modo alternativo, el compuesto (X) puede ser hecho en una forma enriquecida en enantiomeros mediante hidrogenacion asimetrica de un compuesto de la formula (XII) en la presencia de un catalizador homogeneo de hidrogenacion de metal de transition, que tiene uno o mas ligandos quirales, para producir productos intermedios enriquecidos en enantiomeros de las formulas (Xa) o (Xb).
Los compuestos (Xa) o (Xb) pueden ser preparados de modo alternativo mediante hidrogenacion asimetrica de un compuesto de la formula (XI), en la que X es un grupo seleccionado de bromuro, cloruro, yoduro, hidroxi, alcoxi, mesilato, tosilato, nonaflato o triflato, en presencia de un catalizador homogeneo de hidrogenacion de metal de transicion que tiene uno o mas ligandos quirales, para producir productos intermedios enriquecidos en enantiomeros (IXa o IXb), y haciendo reaccionar los productos intermedios (IXa) o (IXb) con un compuesto que produce fosforilacion.
Los compuestos (Xa) o (Xb) pueden ser preparados de modo alternativo por hidrogenacion de un compuesto de cetona de la formula (XXII).
Los compuestos (Xa) o (Xb) puede ser reparados de modo alternativo por;
(i) la realization de una metatesis de cierre de anillo en compuestos de formulas (XXVb) o (XXVa) para formar compuestos (XXVIB) o (XXVIa), respectivamente,
(ii) escision del grupo tosilo para formar compuestos (Vlllb) o (VIIIa) respectivamente,
(iii) hidrogenacion de compuestos (Vlllb) o (VIIIa) para formar compuestos (IXb) o (IXa) respectivamente, y
(iv) fosforilacion de compuestos (IXb) o (IXa) con un compuesto que produce fosforilacion (Xb) o (Xa), respectivamente. Los pasos ii, iii y iv pueden ser ejecutados en diferente orden.
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Los compuestos (Xa) o (Xb) pueden ser preparados de modo alternativo por;
(i) la realization de una metatesis de cierre de anillo de compuestos de la formula (XXVI11b) o (XXVIlIa) para formar compuestos (XXIXb) o (XXIXa), respectivamente,
(ii) escindir el grupo tosilo para formar compuestos (IVb) o (IVa), respectivamente, y
(iii) hidrogenacion de compuestos (IVb) o (IVa), para formar compuestos (Xb) o (Xa), respectivamente.
Los pasos ii y iii pueden ser desarrollados en orden inverso.
Los compuestos de fosforo quirales (I) pueden ser usados en una forma opticamente pura, como una mezcla de diastereoisomeros o en la forma de diastereoisomeros puros, como catalizadores efectivos o componentes de catalizadores en la sfntesis de productos opticamente activos. Son particularmente preferidas las sfntesis en las que se emplean compuestos de la formula (I) como componentes ("ligandos") de catalizadores de metal de transition. Tales catalizadores contienen uno o mas centros de metal de transition que pueden ser el mismo o diferente. Los metales preferidos incluyen Cu, Ag, Au, Ni, Pd, Pt, Co, Rh, Ir, Fe, Ru, Os, Mn, Re, Cr, Mo, W, Ti o Zr. Son particularmente preferidos Cu, Ni, Pd, Pt, Rh, Ir o Ru.
Los catalizadores pueden ser empleados en la forma de compuestos aislados que ya contienen el metal y el ligando (I), o pueden ser formados in situ del ligando (I) y componentes que contienen el metal adecuado. Como componentes que contienen el metal, se pueden usar los propios metales, sales simples o compuestos complejos de los correspondientes metales. La relation molar entre el ligando (I) y el centro de metal pueden ser adaptados de manera optima para la respectiva reaction, y esta usualmente entre 1:1 y 10:1.
La sfntesis catalftica que usa ligandos (I) puede ser ejecutada ya sea en ausencia o presencia de un solvente, en la que el solvente puede tener una influencia positiva en la actividad o enantioselectividad, o puede facilitar la separation del producto y el catalizador. Como solventes, se pueden usar solventes organicos tfpicos, tales como benceno, tolueno, cloruro de metileno, etanol, metanol, tetrahidrofurano, eter dietflico, metil t-butileter o lfquidos ionicos. El agua tambien es adecuada como un solvente cuando el ligando es suficientemente soluble en agua debido a sustituyentes polares adecuados (por ejemplo, COOH, NH3+, SO3-, vease Angew. Chem. 1993, 105, 1588). Las reacciones tambien pueden ser ejecutadas en dioxido de carbono supercrftico como solvente, si la solubilidad adecuada es asegurada por sustituyentes adecuados (por ejemplo, residuos de perfluoroalquilo, vease el documento PCT WO 98/32533). Para facilitar la separacion de los productos de reaccion, los ligandos (I) pueden estar unidos a soportes solidos que usan metodos conocidos (adsorcion, inclusion, enlace covalente: Synthesis 1997, 1217).
El producto de separacion de catalizador se puede lograr mediante la ejecucion de las reacciones bajo condiciones bifasicas (por ejemplo, vease Multiphase Homogeneous Catalysis, Eds.: B. Cornils, W.A. Herrmann, D. Vogt, I. Horvath, H. Olivier-Bourbigon, W. Leitner, S. Mecking; Wiley-VCH, 2005) o por extraction selectiva de los productos con un solvente adicional despues de la reaccion. El alcance de aplicacion de los ligandos (I) incluye reducciones asimetricas (por ejemplo, hidrogenacion, hidrogenacion por
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transferencia), formacion del enlace asimetrico carbono-carbono (por ejemplo, hidroformilacion, acoplamiento de Heck, alquilacion alilica, hidrocianacion, hidrovinilacion, polimerizacion) y formacion de enlace asimetrico entre el carbono y heteroatomos (por ejemplo, hidroboracion, hidrosililacion, hidroaminacion, hidrofosfinacion e hidrofosforilacion).
La hidroformilacion enantioselectiva es un metodo eficiente para la sintesis de aldehndos quirales no racemicos a partir de olefinas (Catalytic Asymmetric Synthesis, Ed.: I. Ojima, VCH, Weinheim, 1993, paginas 273 ss.). Este tipo de reaccion ha encontrado gran interes especialmente como una posible metodologia a bloques de construccion quirales para la produccion de agentes aromatizantes, cosmeticos, protectores de plantas, aditivos alimenticios (vitaminas) y farmaceuticos (Chirality 1991, 3, 355). En particular, se puede citar la preparacion de los medicamentos antiinflamatorios y analgesicos, ibuprofeno y naproxeno, por oxidacion de los correspondientes aldehidos, que pueden ser obtenidos de vinil arenos por medio de hidroformilacion enantioselectiva. Adicionalmente a la enantioselectividad, en esta reaccion, son de particular importancia la quimioselectividad (la reaccion lateral es predominantemente hidrogenacion) y la regioselectividad en favor del aldehido quiral ramificado. Los catalizadores preferidos para la hidroformilacion son formados sobre la base de metales Fe, Co, Ir, Ru, Pt, Rh, mas preferiblemente sobre la base de Pt y Rh. La relacion molar del ligando/metal deberia estar entre 1:1 y 10:1, preferiblemente entre 1:1 y 4:1. La relacion molar del sustrato y el catalizador puede variar ampliamente, y puede ser usada preferiblemente una proporcion de 100:1 y 10,000:1. Se pueden anadir los gases de hidrogeno y monoxido de carbono al reactor, ya sea separadamente o como una mezcla. La presion parcial de los gases individuales esta dentro de un intervalo de 1 a 100 bar. La presion total del gas de sintesis puede estar dentro de un rango de 1 a 200 bar, preferiblemente dentro de un intervalo de 10 a 100 bar. La temperatura de reaccion puede variar ampliamente y esta entre -20°C. y 150°C., preferibl emente entre 20°C. y 80°C.
La hidrogenacion enantioselectiva es un metodo eficiente para la sintesis de compuestos organicos quirales no racemicos (Catalytic Asymmetric Synthesis, Ed.: I. Ojima, VCH, Weinheim, 1993, paginas 1 y ss), que es de gran importancia, en particular, para la preparacion de sustancias biologicamente activas. La hidrogenacion enantioselectiva es conocida por una amplia variedad de grupos funcionales, especialmente para sustratos con dobles enlaces proquirales de C=C, C=N o C=O. La hidrogenacion de deshidroaminoacidos es una metodologia atractiva para aminoacidos naturales y no naturales y ya ha encontrado una aplicacion tecnica, por ejemplo, en la preparacion de L-Dopa, un medicamento contra la enfermedad del Parkinson (Topics in Catalysis 1998, 5, 3). Se forman catalizadores preferidos para hidrogenacion con ligandos de la presente invencion, sobre la base de los metales Pd, Pt, Co, Ir, Rh y Ru. La relacion molar de ligando/metal deberia estar entre 1:1 y 10:1, preferiblemente entre 1:1 y 2.5:1. La relacion molar del sustrato y el catalizador puede variar ampliamente y esta preferiblemente entre 100:1 y 100,000:1. La presion parcial de hidrogeno durante la hidrogenacion deberia estar dentro del intervalo de 0.3 a 200 bar, preferiblemente entre 10 y 100 bar. La temperatura de reaccion puede variar ampliamente y esta entre - 20°C. y 150°C., preferiblemente entre 20°C. y 60°C.
En hidrogenacion de transferencia se puede usar un donante de hidrogeno tal como isopropanol o acido formico con catalizador del tipo [(diamina sulfonilada) RuCl (areno)] para la reduccion del grupos carbonilo. Tambien se pueden usar catalizadores que contienen compuesto de fosforo de acuerdo con la presente invencion. Esta tecnologia suministra un complemento poderoso para hidrogenacion catalitica asimetrica. La hidrogenacion de transferencia, de hecho, es particularmente adecuada para la reduccion asimetrica de cetonas que son sustratos dificiles para hidrogenacion, tales como cetonas acetilenicas y cetonas ciclicas.
La hidroboracion enantioselectiva es un ejemplo tipico de una reaccion con formacion de un enlace carbono- heteroatomo. Ha hallado gran interes dado que los boranos producidos son productos intermedios interesantes para sintesis adicionales (por ejemplo, formacion de alcoholes quirales, formacion de enlaces carbono-carbono, etc.) (Tetrahedron 1997, 53, 4957). Adicionalmente a la enantioselectividad de la formacion del enlace carbono-boro, son tambien caracteristicas importantes de esta reaccion la quimioselectividad (la reaccion secundaria es predominantemente reduccion) y la regioselectividad. Los catalizadores preferidos de la hidroboracion con ligandos (I) son formados sobre la base de Rh. La relacion molar del ligando/metal deberia estar entre 1:1 y 4:1, preferiblemente entre 1:1 y 2:1. La relacion molar del sustrato y catalizador puede variar ampliamente y esta preferiblemente entre 100:1 y 10,000:1. La temperatura de reaccion puede variar ampliamente y esta entre -80°C. y 100°C., preferiblemente entre 2 0°C. y 80°C.
La invencion es ilustrada adicionalmente por referencia de los siguientes ejemplos.
Los solventes anhidros fueron adquiridos de Fluka y usados como se recibieron en botellas SureSeal™ sobre tamices moleculares. Todos los reactivos fueron adquiridos de fuentes comerciales y usados sin purificacion adicional.
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Ejemplo 1: Preparacion de 8-Difenilfosfino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (7)
(a) Slntesis de 8-Difenilfosinoguinolina (1)
A una solucion agitada de 8-bromoquinolina (20.8 g, 100 mmol) en THF seco (200 mL) bajo nitrogeno se anadio n-BuLi (62.5 mL, 1.6 M en hexanos, 100 mmol) a -78 y se agito la mezcla por 30 minutos. Se anadio clorodifenilfosfina (17.9 mL, 100 mmol) y se le permitio a la solucion calentarse hasta llegar a la temperatura ambiente y se agito por 2h. La solucion fue despues enfriada a -78 °C y se inactivo median te adicion de solucion acuosa de NH4Cl saturada (100 mL). Despues de calentarla hasta llegar a temperatura ambiente, la solucion fue filtrada, el solido precipitado fue colectado, se recogio en CH2O2 (200 mL) y se filtro sobre gel de sllice realizando elucion con mas porciones de CH2O2 (4 x 200 mL). Los filtrados combinados fueron evaporados para dar 1 como un solido amarillo palido (19 g, rendimiento 60%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCl3) 5 8.37 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.6 Hz, C2-H), 8.17 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz, C3-H), 7.82 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, C5-H), 7.44 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, C6-H), 7.40 (dd, 1 H, J = 8.0, 4.0 Hz, C4-H), 7.3-7.2 (m, 10H, Ph- H), 7.14 (ddd, 1 H, J= 7.2, 3.6, 1.6 Hz, C7-H) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCla) 5 149.8, 149.6 (d, J = 17.2 Hz), 138.4 (d, J = 12.1 Hz), 137.4 (d, J = 11.1 Hz), 136.2, 134.4, 134.2 (d, J = 21.2 Hz), 128.8, 128.4 (d, J = 19.2), 127.9, 126.57, 121.41 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCl3) 5 15.0 ppm.
b) Slntesis de 8-Difenilfosfino-2-metil-1,2-dihidroquinolina (2)
A una solucion agitada de 8-difenilfosfinoquinolina (1) (10 g, 31.95 mmol) en THF seco (150 mL) bajo nitrogeno se anadio MeLi (39.9 mL, 1.6 M en dietil eter, 1 mmol) a -78 °C y se agito la solucion a 0 ° C por 10 minutos. La solucion fue enfriada hasta -78 °C, se anadio solucion acuosa saturada de NH4Cl (100 mL) y la mezcla fue calentada hasta temperatura ambiente. Se realizo extraccion a los productos con EtOAc, se lavo con agua y NaCl saturado acuoso, se seco (MgSO4) y se evaporo para dar 2 como un aceite amarillo, que solidifico en reposo (10.5 g, cuantitativo). 1H RMN (400.13 MHz, CDCla) 5 7.4-7.25 (m, 10H, Ph-H), 6.86 (dd, 1H, J = 7.2, 1.2, C5-H), 6.63 (ddd, 1H, J = 7.6, 6.0, 1.6 Hz, C7-H), 6.49 (t, 1H, J = 7.6 Hz, C6-H), 6.29 (d, 1H, J = 9.6 Hz, C4-H), 5.54 (ddd, 1 H, J = 10.0, 4.0, 2.0 Hz, C3-H), 4.71 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, N1-H), 4.35 (m, 1H, C2- H), 1.15 (d, 3H, J = 6.4 Hz, C1'-CH3) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 147.0 (d, J = 18.2 Hz), 135.5 (d, J = 13.1 Hz), 135.4 (d, J = 12.1 Hz), 134.2 (d, J = 5.1 Hz), 133.4 (d, J = 18.2 Hz), 133.3 (d, J = 18.2 Hz), 128.5 (d, J = 11.1 Hz), 128.4 (d, J = 12.1 Hz), 128.0, 117.0, 116.1, 48.2, 24.2 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCl3) 5 -23.2 ppm.
c) Conversion de (2) a 8-Difenilfosfinoil-2-metil-1,2-dihidroquinolina (5)
A una solucion de 8-difenilfosfino-2-metil-1,2-dihidroquinolina (2) (10.5 g, 32 mmol) en CH2O2 (100 mL) se 5 anadio H2O2 (6.6 mL, 30% p/p en H2O, 63.9 mmol) a 0 °C y la solucion fue agitada a te mperatura ambiente por 1 hora. La solucion fue entonces enfriada a 0 °C, se anadio solucion acuosa saturada de Na2SO3 (10 mL) y se calento la mezcla hasta temperatura ambiente. Se realizo extraccion a los productos con EtOAc, se lavaron con agua y NaCl acuoso saturado, se seco (MgSO4) y se evaporo para dar 5 como un aceite amarillo (11 g, cuantitativo). 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 5 7.7-7.6 (m, 4H, Ph-H), 7.6-7.5 (m, 2H, Ph-H), 7.5-7.4 (m, 10 4H, Ph-H), 6.97 (bs, 1H, N1-H), 6.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz, C5-H), 6.55 (ddd, 1H, J = 14.0, 8.0, 1.6 Hz, C7-H),
6.36 (ddd, 1 H, J = 10.0, 7.6, 2.8 Hz, C6-H), 6.22 (d, 1 H, J = 10.0 Hz, C4-H), 5.51 (ddd, 1 H, J = 10.0, 4.0, 2.0 Hz, C3-H), 4.43 (m, 1H, C2-H), 1.17 (d, 3H, J = 6.8 Hz, Cr-CH3) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 148.2 (d, J = 5.1 Hz), 146.0 (d, J = 6.1 Hz), 135.7 (d, J = 8.1 Hz), 134.8, 132.4, 131.3 (d, J = 5.1 Hz),131.0 (d, J = 11.1 Hz), 130.8 (d, J = 10.1 Hz), 130.7 (d, J = 10.1 Hz), 130.1, 129.2, 127.2 (d, J = 12.1 Hz), 126.6 (d, J = 15 13.1 Hz), 126.3, 125.0 (d, J = 8.1 Hz), 124.1 (d, J = 13.1 Hz), 122.8, 121.1, 119.7 (d, J = 8.1 Hz), 113.6 (d, J
= 14.1 Hz), 107.3, 106.2, 46.9, 23.5 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCb) 5 36.0 ppm.
d) Conversion de (5) a 8-Difenilfosfinoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (6)
20
Se agito una suspension de 8-difenilfosfinoil-2-metil-1,2-dihidroquinolina (5) (11 g, 32 mmol) y Pd/C (1.1 g, 10 % en peso) en MeOH (40 mL) bajo H2 a presion de 145 psi por 16 horas. Despues, la mezcla fue diluida con EtOAc (200 mL) y se filtro sobre celita (-25 mL). Despues, el filtrado fue evaporado para dar compuesto 6 como un aceite amarillo (11.2 g, cuantitativo). 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 5 7.7-7.6 (m, 4H, Ph-H), 7.625 7.5 (m, 2H, Ph-H), 7.5-7.4 (m, 4H, Ph-H), 7.03 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, C5-H), 6.87 (bs, 1 H, N1-H), 6.58 (dd, 1 H,
J = 14.0, 7.2 Hz, C7-H), 6.39 (ddd, 1 H, J = 10.4, 7.2, 2.8 Hz, C6-H), 3.5-3.4 (m, 1H, C2-H), 2.8-2.7 (m, 2H, C4- H), 1.9-1.8 (m, 1H, C3a-H), 1.6-1.4 (m, 1H, C3b-H), 1.13 (d, 3H, J = 6.4 Hz, Cr-CHa) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 148.9, 132.0 (d, J = 11.1 Hz), 131.5, 131.0 (d, J = 10.1 Hz), 130.7 (d, J = 10.1 Hz), 130.6 (d, J = 10.1 Hz), 130.4 (d, J = 6.1 Hz), 130.3 (d, J = 6.1 H), 130.1 (d, J = 11.1 Hz), 127.0 (d, J = 13.1 Hz), 126.9 (d, 30 J = 12.1 Hz), 120.4 (d, J = 8.1 Hz), 112.5 (d, J = 14.1 Hz), 107.9, 106.9, 45.4, 27.4, 25.5, 20.9 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCb) 5 36.4 ppm.
e) Conversion de (6) a 8-Difenilfosfino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (7)
A una solucion de 8-difenilfosfinoil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (6) (1.5 g, 4.5 mmol) en tolueno seco 35 desgasificado (40 mL) se anadio Et3N desgasificado (3.15 mL, 22.5 mmol) seguido por triclorosilano (2.25
mL, 22.5 mmol). La mezcla fue agitada a 80 por 3 0 minutos antes de anadir cuidadosamente NaOH 2N (150mL) y enfriar a temperatura ambiente. Se realizo despues extraccion a los productos con EtOAc, fueron lavados con agua y NaCL acuoso suturado, se secaron (MgSO4) y sometieron a evaporacion para dar un aceite amarillo. Este aceite fue recogido en CH2Cl2 (100 mL), y se filtro sobre gel de sllice (-25 mL) 5 realizando elucion con porciones adicionales de CH2O2 (4 x 100 mL). Los filtrados combinados fueron entonces evaporados para dar compuesto 7 (1.2 g) como un aceite de color amarillo claro en rendimiento de 80%. 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 5 7.4-7.3 (m, 10H, Ph-H), 6.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz, C5-H), 6.62 (ddd, 1 H, J = 7.2, 6.0, 1.2 Hz, C7-H), 6.52 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, C6-H), 4.65 (bs, 1 H, N1-H), 3.4-3.3 (m, 1H, C2-H), 2.9-2.7
(m, 2H, C4a/b-H), 2.0-1.9 (m, 1H, C3a-H), 1.6-1.5 (m, 1H, C3b-H), 1.11 (d, 3H, J = 6.4 Hz, Cr-CH3) ppm; 13C
10 RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 147.9 (d, J = 18.2 Hz), 147.7 (d, J = 18.2 Hz), 136.1 (d, J = 12.1 Hz), 136.0 (d, J = 13.1 Hz), 135.8 (d, J = 13.1 Hz), 135.7 (d, J = 13.1 Hz), 134.1-133.5 (m), 132.5 (d, J = 12.1 Hz), 132.4 (d, J
= 12.1 Hz), 130.5, (d, J = 13.1 Hz), 12 8.7-128.4 (m), 120.7 (d, J = 12.1 Hz), 117.0, (d, J = 12.1 Hz), 116.3 (d,
J = 12.1 Hz),47.4, 39.6, 26.8, 22.4 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCb) 5 -21.9 ppm.
El producto 7 de tetrahidroquinolina puede ser convertido en un compuesto de la formula (I) por reaccion con 15 un oxiclorofosfito adecuado usando por ejemplo el metodo del ejemplo 4(b).
Ejemplo 2: Preparacion de 8-Difenilfosfino-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroguinolina (3)
20
a) Slntesis de 8-Difenilfosfino-2-fenil-1,2-dihidroquinolina (4)
Se anadio PhLi (0.56 mL, 1.8M en di-n-butil eter, 1 mmol) a una solucion agitada de 8-difenilfosinoquinolina 25 (1) (156 mg, 0.5 mmol) en THF seco (5 mL) a -78 °C y la solucion fue agitada a 0 °C por 10 minutos. La
solucion fue despues enfriada a -78 °C, se anadio solucion de NH4CL acuosa suturada (10 mL) y la mezcla fue calentada a temperatura ambiente. Los productos fueron sometidos a extraccion con EtOAc, lavados con agua y NaCl acuoso suturado, secados (MgSO4) y sometidos a evaporacion para dar 4 (196 mg) cuantitativamente como un aceite amarillo. 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 5 7.4-7.3 (m, 15H, Ph-H), 6.92 (d, 1 30 H, J = 7.2 Hz, C5-H), 6.69 (ddd, 1 H, J = 7.2, 6.0, 1.2 Hz, C7-H), 6.54 (t, 1 H, J = 7.2 Hz, C6-H), 6.38 (d, 1 H, J = 9.6 Hz, C4-H), 5.64 (dd, 1 H, J = 10.0, 4.0 Hz, C3-H), 5.44 (bs, 1H, N1-H), 5.15 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, C2-H) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCla) 5 146.5 (d, J = 19.2 Hz), 145.1, 135.4 (d, J = 8.1 Hz), 135.3 (d, J = 7.1 Hz), 134.5, 133.7 (d, J = 18.2 Hz), 133.6 (d, J = 19.2 Hz), 133.4 (d, J = 19.2 Hz), 127.3, 128.7-128.3 (m), 127.1, 126.0, 125.2, 124.5, 119.1, 117.1, 116.1 (d, J =8.1 Hz), 57.6 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCl3) 5 - 35 23.8 ppm.
b) Conversion de (4) a 8-Difenilfosfinoil-2-fenil-1,2-dihidroquinolina (8)
Siguiendo el procedimiento descrito para la slntesis del compuesto 5, se transformo 8-difenilfosfino-2-metil- 1,2-dihidroquinolina (4) (1.17 g, 3 mmol) en 8 (1.2 g) en rendimiento de 98%. 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 57.8-7.5 (m, 15H, Ph-H), 7.48 (bs, 1 H, N1-H), 7.03 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, C5-H), 6.72 (ddd, 1H, J = 9.2, 7.6, 1.2 5 Hz, C7-H), 6.51 (td, 1 H, J = 7.6, 2.8 Hz, C6-H), 6.40 (dt, 1 H, J = 10.0, 1.6 Hz, C4-H), 5.73 (ddd, 1 H, J = 10.0, 4.4, 2.0 Hz, C3-H), 5.60 (dd, 1 H, J = 3.6, 1.6 Hz, C2-H) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 148.2, 144.4,
132.0 (d, J = 19.2 Hz), 131.9 (d, J = 11.1 Hz), 131.2 (d, J = 10.1 Hz), 131.1 (d, J = 10.1 Hz), 131.0, 130.9,
129.7, 127.8, 127.6 (d, J = 12.1 Hz), 127.5 (d, J = 12.1 Hz), 126.2, 124.9, 124.7, 122.8, 119.1 (d, J = 8.1 Hz),
114.0 (d, J = 14.1 Hz), 108.3, 107.3, 56.0 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCb) 5 34.9 ppm.
10 c) Conversion de (8) en 8-Difenilfosfinoil-2-fenil-quinolina (9)
A una solucion agitada de 8-difenilfosfinoil-2-fenil-1,2-dihidroquinolina (8) (1.2 g, 2.95 mmol) en EtOAc (40 mL) se anadio Pd/C (1.2 g, 100 % en peso) y se agito la suspension durante la noche a temperatura 15 ambiente. La mezcla fue entonces filtrada sobre celita y evaporada para dar 9 (1.19 g) cuantitativamente como un solido blanco. 1H RMN (400.13 MHz, CDCla) 5 8.63 (dd, 1H, J = 14.0, 7.2 Hz, C-H), 8.16 (dd, 1H, J = 8.8, 1.2 Hz, C5-H), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz, C3-H), 7.91 (dd, 4H, J = 12.4, 7.2 Hz, Ph-H), 7.81 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, C4-H), 7.65 (td, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz, C6-H), 7.5-7.2 (m, 11H, Ph-H) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 156.2, 147.4 (d, J = 6.1 Hz), 138.4, 137.7 (d, J = 7.1 Hz), 136.8, 134.3, 133.2, 132.2, 132.1, 131.9, 20 131.0, 129.3, 128.3, 128.0, 127.8, 127.4, 125.9, 125.7, 118.7 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCb) 5 27.7
ppm.
d) Conversion de (9) en 8-Difenilfosfinoil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (10)
25 Siguiendo el procedimiento descrito previamente para la slntesis del compuesto 6, se transformo cuantitativamente 8-difenilfosfinoil-2-fenilquinolina (9) (50 mg, 0.12 mmol) en el compuesto 10 (51 mg). 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 5 7.8-7.4 (m, 10H, Ph-H), 7.09 (bs, 1H, N-H), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz, C5-H), 7.2
7.0 (3H, m, Ph-H), 7.0-6.9 (m, 2H, Ph-H), 6.66 (ddd, 1 H, J = 14.4, 7.6, 1.2 Hz, C7-H), 6.47 (td, 1 H, J = 7.6,
3.2 Hz, C6-H), 4.57 (m, 1 H, C2-H), 2.84 (m, 1H, C4a-H), 2.63 (m, 1H, C4b-H), 2.09 (m, 1H, C3a-H), 1.84 (m, 30 1H, C3b-H) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 149.4 (d, J = 4.1 Hz), 144. 5, 133.1, 132.8, 132.2-131-3
(m), 128.4, 128.2, 128.1, 126.7, 125.8, 121.8 (d, J = 15.2 Hz), 114.3 (d, J = 16.2 Hz), 109.8, 55.2, 29.7, 26.1 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCb) 5 35.5 ppm; HPLC (DAICELCHIRAPAK- AD, hexano:IPA 60:40, 1 mL/min, 25 °C, 210 nm) ^1 = 6.34, ^2 = 8.91.
e) Conversion de (10) a 8-Difenilfosfino-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (3)
35 El producto fosfino puede ser producido tratando el compuesto (10) de acuerdo al metodo descrito para la conversion de compuesto (6) en compuesto (7).
Se puede convertir el producto fosfino tetrahidroquinolina en un compuesto de la formula (I) por reaccion con una oxiclorofosfito usando por ejemplo el metodo en el ejemplo 4(b).
Ejemplo 3: Preparacion de 8-Difenilfosfino-2-naftaleno-1-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (14)
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35
a) slntesis de 8-Difenilfosfino-2-naftaleno-1 -il-1,2-dihidroguinolina (11)
A una solucion de 1-bromonaftaleno (8.57 mL, 60 mmol) en THF seco (100 mL) bajo nitrogeno se anadio n- BuLi (37.5 mL, 1.6 M en hexanos, 60 mmol) a -78 °C y la solucion fue agitada por 30 minutos a -78 °C antes de anadir 8- difenilfosinoquinolina (1) (9.4 g, 30 mmol). Despues de agitar a 0 °C por 10 minutos la s olucion fue enfriada nuevamente a -78 °C, se anadio solucion de NH4Cl acuosa saturada (10 mL) y la mezcla fue calentada a temperatura ambiente. Los productos fueron despues sometidos a extraccion con EtOAc, lavados con agua y NaCl acuoso saturado, secados (MgSO4) y sometidos a evaporacion para dar 11 como un solido de color canela (13.0 g, 98%). 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 5 8.0-7.9 (m, 1 H, C5'-H), 7.8-7.7 (m, 1 H, C8'-H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, C2'-H), 7.5-7.3 (m, 2H, C6'/7'-H), 7.36 (d, 1 H, J = 6.4 Hz, C4'-H), 7.3-7.1 (m, 11 H, C3'-H/Ph-H), 6.86 (dd, 1 H, J = 7.2, 1.2 Hz, C5-H), 6.64 (ddd, 1 H, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, C7-H), 6.48 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, C6-H), 6.35 (dd, 1 H, J = 9.6, 1.6 Hz, C4-H), 6.16 (t, 1 H, J = 1.6 Hz, C2-H), 5.70 (ddd, 1 H, J = 10.0, 3.6, 1.6 Hz, C3-H), 5.02 (bd, 1H, J = 7.6 Hz, N-H) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 146.6, 146.5,
139.8, 129.5, 128.7, 128.6, 128.5,128.4, 128.3 (m), 127.7, 135.1 (d, J = 8.1 Hz), 134.9 (d, J = 7.1 Hz), 134.5 (d, J = 5.1 Hz), 133.9, 133.5 (d, J = 13.1 Hz), 133.3 (d, J = 12.1 Hz), 126.2, 125.6, 125.3, 125.2, 124.8, 124.4, 122.5, 118.8, 117.1, 116.3, 54.0 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCla) 5 -23.1 ppm.
b) Conversion de (11) en 8-Difenilfosfinoil-2-naftalen-1-il-1,2-dihidroquinolina (12)
Siguiendo el procedimiento descrito para la slntesis del compuesto 5, se oxido 8-difenilfosfino-2-naftaleno-1- il- 1,2-dihidroquinolina (11) (8.8 g, 20 mmol) en CH2O2 (60 mL) con H2O2 (4.15 mL, 30% p/p en H2O, 40 mmol) para dar compuesto 12 (8.3 g) con rendimiento de 91%. 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 5 8.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, C5'-H), 7.83 (dd, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz, C8'-H), 7.7-7.6 (m, 3H, C2'-H/Ph-H), 7.6-7.5 (m, 3H, Ph-H), 7.5-7.4 (m, 5H, C6'/7'-H/Ph-H), 7.4-7.3 (m, 2H, Ph-H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, C4'-H), 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, C3'-H), 6.96 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, C5-H), 6.64 (ddd, 1 H, J = 13.6, 7.6, 1.2 Hz, C7-H), 6.44 (td, 1 H, J = 7.2, 2.8 Hz, C6-H), 6.34 (dt, 1 H, J = 10.0, 1.6 Hz, C4-H), 6.32 (t, 1 H, J = 1.6 Hz, C2-H), 5.78 (dd, 1 H, J = 10.0, 4.0 Hz, C3-H) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 148.3, 48.2, 139.2, 132.9, 131.9 (d, J = 11.1 Hz), 131.8 (d, J = 12.1 Hz), 131.2 (d, J = 10.1 Hz), 130.9 (d, J = 9.1 Hz), 130.7, 129.8, 128.4, 127.8, 127.5 (d, J 12.1 127.3 (d J 12.1 126.6, 125.3, 124.7, 124.5, 123.8, 123.7, 123.4, 121.5, 121.5, 118.9, 114.2, 114.0, 108.9, 107.8, 52.6 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCb) 5 +35.2 ppm.
c) Conversion de (12) en 8-difenilfosfinoil-2-naftalen-1-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (13)
5
10
15
20
25
30
Siguiendo el procedimiento descrito previamente para la slntesis del compuesto 6, 8-difenilfosfinoil-2- naftalen- 1-il-1,2-dihidroquinolina (12) (8.3 g, 18.2 mmol) se transformo cuantitativamente en el compuesto 13 (8.3 g). 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 5 8.0-9.9 (m, 1H, C5'-H), 7.9-7.8 (m, 1H, C8'-H), 7.8-7.6 (m, 5H, C3/C677'-H/Ph-H), 7.7-7.4 (m, 8H, Ph-H), 7.23 (bs, 1 H, N-H), 7.18 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, C5-H), 7.12 (d, 1 H, J =
7.2 Hz, C2'-H), 7.06 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, C4'-H), 6.71 (ddd, 1 H, J = 14.4, 8.0, 1.2 Hz, C7-H), 6.51 (td, 1 H, J = 7.2, 2.4 Hz, C6-H), 6.41 (t, 1 H, J = 1.6 HZ, C2-H), 2.9-2.8 (m, 1 H, C4a-H), 2.7-2.6 (m, 1 H, C 4b-H), 2.3-2.2 (m, 1 H, C3a-H), 2.0-1.9 (m, 1H, C3b-H) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 149.8, 149.7, 139.6, 133.7, 133.3,
132.9, 132.8, 132.1 (d, J = 10.1 Hz), 131.8 (d, J = 8.0 Hz), 131.7 (d, J = 7.1 Hz), 131.5 (d, J = 12.1 Hz), 130.0, 128.8, 128.3 (d, J = 12.1 Hz), 127.2, 125.8, 125.4, 125.2, 123.40, 122.4, 121.6 (d, J = 8.1 Hz), 133.4, 133.3, 110.9, 109.9, 51.5, 27.8, 25.9 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCla) 5 +34.6 pp m; HPLC (DAICEL- CHIRAPAK-AD, hexano:IPA 60:40, 1mL/min, 25 °C, 210nm) -01 = 7.23, -02 = 14.6.
d) Conversion de (13) en 8-Difenilfosfino-2-naftaleno-1-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (14)
Siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto 7, se redujo 8-difenilfosfinoil-2-naftaleno-1-il-1,2,3,4- tetrahidroquinolina (13) (8.3 g, 18.1 mmol) para dar el compuesto 14 (5.0 g) como un solido blanco en rendimiento de 62%. 1H RMN (400.13 MHz, CDCb) 5 7.89 (d, 1H, J = 8.0 Hz, C5'-H), 7.73 (d, 1 H, J = 7.6 Hz, C8'-H), 7.61 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, C2-H), 7.4-7.2 (m, 12H, C-H/Ph-H), 7.17 (t, 1 H, J = 7.6 Hz, C3'-H), 7.12 (d, 1 H, J = 6.0 Hz, C4'-H), 6.94 (d, 1 H, J = 7.2 Hz, C5-H), 6.61 (td, 1H, J = 7.2, 1.6 Hz, C7-H), 6.50 (t, 1 H, J =
7.2 Hz, C6-H), 5.21 (dd, 1 H, J = 6.8, 2.4 Hz, C2-H), 4.99 (d, 1H, J = 7.2 Hz, N-H), 2.9-2.8 (m, 1H, C4a-H), 2.62 (m, 1H, C4b-H), 2.3-2.1 (m, 1H, C3a-H), 2.0-1.9 (m, 1H, C3b-H) ppm; 13C RMN (100.61 MHz, CDCb) 5 147.4, 147.2, 139.7, 135.5 (d, J = 12.1 Hz), 135.4 (d, J = 11.1 Hz), 133.9, 133.8, 133.6 (d, J = 13.1 Hz), 132.2, 130.2 (d, J = 15.1 Hz), 128.8 (d, J = 11.1 Hz), 128.6, 128.5, 128.4, 127.4, 125.9, 125.4 (d, J = 13.1 Hz), 123.3,
122.5, 120.3, 117.6, 116.4, 52.2, 28.7, 26.3 ppm; 31P RMN (161.97 MHz, CDCb) 5 -21.3 ppm.
Ejemplo 4: Preparacion de (Ra,Sc)-3,4-dihidro-(1-naftilo)-QUINAFOS 17
a) Slntesis de (R)- y (S)-2,2' binaftil-1, 1 '-oxiclorofosfito
Se calento una suspension de (R)- o (S)-2,2’-binaftil (8.6 g, 30 mmol) y 1 -metil-2-pirrolidona (0.001g, 0.01mmol) en PCh (26 mL, 300 mmol) a 75°C luego se agito por 5 mins. Se removio el exceso de PCh bajo presion reducida y despues se removieron las trazas finales por destilacion azeotropica con tolueno (3 x 10mL) al vacio. Se obtuvieron los productos como solidos blancos y se tomaron de alli en adelante como 5 soluciones en tolueno.
b) Conversion de (14) a (Ra,Sc)-3,4-dihidro-(1-naftilo)-QUINAFOS 17
A una solucion de 8-difenilfosfino-2-(1 -naftil un)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina 14 (1.858 mmol, 824 mg) en THF 10 seco (20 mL) bajo Ar, se anadio fenil litio (1 eq, c=1.84 mol/L en di-n-butileter/ciclohexano, 1.01 mL) a -20°C y se agito la solucion resultante por 1 h a la misma temperatura. Se anadio entonces (R)-1, 1 ’-binaftil-2,2’- dioxiclorofosfito (1 eq, c=0.5 mol/L en tolueno, 3.72 mL) y se dejo calentar lentamente la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agito por una hora adicional. Despues de la remocion de los volatiles bajo vacio, el residuo fue recristalizado desde tolueno seco (18 mL) anadiendo etanol seco (24 mL). Despues de la 15 remocion del licor madre se obtuvo el compuesto del titulo como un solido blanco (696.7 mg) con una pureza diastereoisomerica de 95:5 Ra,Sc:Ra,Rc. Una segunda recristalizacon desde tolueno (19 mL) etanol (15 mL) rindio (Ra,Sc)-17 diastereoisomericamente puro (368.8 mg, 26%). 1H RMN (600.07 MHz, CDCh , 296 K) 5 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.49-7.35 (m, 9H), 7.35-7.25 (m, 9H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 20 6.11 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.65 (t, J =8.3 Hz, 1 H), 3.20-3.09 (m, 1 H), 2.82-2.73 (m, 1 H), 2.68-2.59 (m, 1 H),
1.66-1.55 (m, 1 H) ppm. 31P RMN (242.91 MHz, CDCh, 296 K) 5 138.2 (d, J = 184.9 Hz, P(O)2N), -19.9 (d, J = 184.9 Hz, PPh2) ppm.
Ejemplo 5: Sintesis de [Rh(cod)(PP*)][BF4], PP* s (Ra,Sc)-3,4-Dihidro-(1-Nph)-QUINAFOS 18
25
A una solucion agitada de (2,4-acetilacetonato)-1,5-ciclooctadieno-rodio(I) (149.2 pmol, 46.3 mg) en THF seco (6 mL) bajo Ar, se anadio HBF4-Et2O (179 pmol, 25 pL, 1.2 eq). Despues de agitar por 10 min, se anadio gota a gota una solucion de (Ra,Sc)-17 (149.2 pmol) en THF (7 mL). La mezcla fue agitada por 30 min y la solucion fue concentrada bajo vacio (aproximadamente 5 mL). mediante adicion de pentano seco (15 30 mL) se recolecto un precipitado solido amarillo y se seco bajo (148.8 mg). Este solido fue recristalizado desde CH2G2 (5 mL)/ dietileter (25 mL) con el fin de remover las moleculas ocluidas de THF. Se obtuvo el compuesto del titulo como un solido amarillo (94.3 mg, 60%). 31P RMN (121.28 MHz, CDCh, 300 K) 5 137.8 (dd, J = 251.0 Hz, J = 68.2 Hz, P(O)2N), 23.5 (dd, J = 136.6 Hz, J = 68.2 Hz, PPh2) ppm.
Ejemplo 6: Hidrogenacion Asimetrica con 18
En un autoclave de acero inoxidable purgado con Ar, se introdujeron 1 mL de una solucion madre del sustrato (1 M, 1 mmol) y 1 mL de una solucion madre de [Rh(cod)(18)][BF4] (1 mM,1 pmol) en ChhCh. se introdujo presion en el autoclave con H2 (30 bar) y se puso en funcionamiento el agitador. Despues del tiempo de reaccion dado en la tabla, se alivio la presion del autoclave y se analizo la mezcla de reaccion por 5 CG. Los resultados fueron los siguientes;
- Substrato
- / O °=C 0
- Producto
- / 0 °=( N0^Y°\ 0
- conv. [%]
- >99 >99
- t [min]
- 5 3
- Sub / Rh
- 1000 1000
- ee [%]
- >99 (S) >99 (R)
- TOF [h-1]
- >12000 >15000
Claims (29)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un compuesto quiral de fosforo de la formula (I):
imagen1 en la que R1, R2, R3 son independientemente grupos quirales o aquirales seleccionados de la lista que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, hexilo, F(CF2)m(CH2)n donde m=1-10 y, n=0-4, ciclohexilo, mentilo, alilo, bencilo, -CH2O(CH2)2OCH3, fenilo, tolilo, anisilo, trifluorometilfenilo, F(CF2)m(CH2)nCeH4- donde m=1-10 y n=0-4, bis(trifluorometilo)fenilo, clorofenilo, pentafluorofenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, NaO3SC6H naftilo, fluorenilo, piridilo y furilo,R4, R5 son independientemente grupos quirales o aquirales seleccionados de la lista que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, hexilo, F(CF2)m(CH2)n donde m=1-10 y, n=0-4, ciclohexilo, mentilo, alilo, bencilo, -CH2O(CH2)2OCH3, fenilo, tolilo, anisilo, trifluorometilfenilo, F(CF2)m(CH2)nC6H4- donde m=1-10 y n=0-4, bis(trifluorometilo)fenilo, clorofenilo, pentafluorofenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, NaO3SC6H naftilo, fluorenilo, piridilo y furilo, oen el caso de los pares R1/R2 y R4 /R5,/R2 o R4/R5 estan interconectadas para formar un anillo.R - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 estan interconectados para formar puentes quirales o aquirales sustituidos o no sustituidos, que son derivados de los esqueletos -(CH2)n donde n=2-4, -CH(CH3)CH(CH3)-,-CH(CH3)CH2CH(CH3)-, 1,1’-bifenil-2,2’-diilo o 1,1’-binaft-2,2’-diilo.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es:
imagen2 - 4. Un metodo para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende un paso de hidrogenacion selectiva de un compuesto de la formula (VI) para hidrogenar el enlace doble carbono-carbono en el anillo 1,2-dihidroquinolina.
imagen3 - 5. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 4 en la que el compuesto de la formula (VI) es formado por pasos que comprenden;5 (i) Introduccion de grupo alquilo en un compuesto de la formula (II) con un reactivo nucleofflico R M paraformar compuestos de la formula (III), y ya sea(a) hidrolizar los compuestos de la formula (III) para formar compuestos de la formula (IV) luego haciendo reaccionar compuestos de la formula (IV) con (R5O)(R4O)PCl, o(b) hacer reaccionar los compuestos de la formula (III) con PCl3 para formar compuestos de la formula (V) y4 510 luego reaccion de los compuestos de la formula (V) con una base y alcoholes R OH and R OH.
imagen4 - 6. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que los alcoholes o dioles que son usados para la preparacion de (R5O)(R4O)PCl o que reaccionan con compuestos de la formula (V) son seleccionados del15 grupos consistente en metanol, etanol, isopropanol, bencilo alcohol, ciclohexanol, alil alcohol, fenol, metilfenol, clorofenol, naftol, furfurol, etilenglicol, 1,3-propanediol, 1,3-pentanediol, ciclohexanediol, glicerina, catecol, 2,2'-dihidroxi-1,1'-bifenilo, 3,3',5,5'-tetratert-butilo-2,2'-di-hidroxi-1, 1 '-bifenilo, 3,3'-di-tert-butil-2,2'- dihidroxi-5,5'-dimetoxi-1,1 '-bifenilo, 5,5'-dicloro-4,4',6,6'-tetrametilo-2,2'-dihidroxi-1,1'-bifenilo y 2,2'-dihidroxi- 1, 1 '-binaftilo.20 7. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que la hidrogenacionselectiva es ejecutada usando catalizadores heterogeneos de paladio.
- 8. Un metodo para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende un paso de reaccion de un compuesto de la formula (X) con (R5O)(R4O)PCl.
imagen5 25 - 9. Un metodo acuerdo con la reivindicacion 8, en el que los alcoholes o dioles que son usados para la54preparacion de (R O)(R O)PCl son seleccionados del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, bencil alcohol, ciclohexanol, alil alcohol, fenol, metilfenol, clorofenol, naftol, furfurol, etilenglicol, 1,3- propanodiol, 1,3-pentanodiol, ciclohexanodiol, glicerina, catecol, 2,2'-dihidroxi-1,1'-bifenilo, 3,3',5,5'-tetratert- 30 butilo-2,2'-di-hidroxi-1,1'-bifenilo, 3,3'-di-tert-butil-2,2'-dihidroxi-5,5'-dimetoxi-1, 1 '-bifenilo, 5,5'-dicloro-4,4',6,6'-510152025tetrametilo-2,2'-dihidroxi-1,1'-bifenilo y 2,2'-di hidroxi-1, 1 '-binaftilo
- 10. Un metodo acuerdo con la reivindicacion 8 o reivindicacion 9, en el que el compuesto (X) es preparado por hidrogenacion selectiva de un compuesto de la formula (IV) para hidrogenar el enlace doble carbono- carbono en el anillo de dihidroquinolina.
imagen6 - 11. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 10 en el que el compuesto de la formula (IV) es preparado por pasos que comprenden;(i) Introduccion de grupo alquilo de un compuesto de la formula (II) con un reactivo nucleofllico R3M para formar compuestos de la formula (III), y(ii) Hidrolizar los compuestos de la formula (III).
imagen7 - 12. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 11 en el que compuesto de la formula (IV) es preparado por pasos que comprenden;(i) Introduccion enantioselectiva de grupo alquilo en un compuesto de la formula (II) con un reactivo quiral nucleofllico R3M o con un reactivo nucleofllico R3M en la presencia de un auxiliar o catalizador quiral y luego(ii) tratar el producto de reaccion con acido acuoso para formar compuestos (IVa) o (IVb) enriquecidos en enantiomeros.
imagen8 - 13. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 10 en el que el compuesto de la formula(IV) es preparado por pasos que comprenden;(i) introduccion de grupo alquilo en un compuesto de la formula (VII) en la que X es un grupo seleccionado de bromuro, cloruro, yoduro, hidroxi, alcoxi, tosilato, mesilato, nonaflato, fluoruro o triflato con un reactivo510152025nucleofflico R M y despues hidrolisis del producto de reaccion para formar un compuesto de la formula (VIII)y(ii) Hacer reaccionar el compuesto de la formula (VIII) con un compuesto que produce fosforilacion.
imagen9 - 14. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 13 en el que el compuesto de la formula (IV) es preparado por pasos que comprenden;(i) introduccion enantioselectiva de grupo alquilo en un compuesto de la formula (VII) con un reactivo quiral nucleofflico R3M o con un reactivo nucleofflico R3M en la presencia de un auxiliar o catalizador quiral y despues tratamiento del producto de reaccion con acido acuoso para formar compuestos enriquecidos en enantiomeros (VIIIa) o (Vlllb), y(ii) hacer reaccionar el compuesto (VIIIa) o (VIIIb) con un compuesto que produce fosforilacion.
imagen10 - 15. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 10 en el que el compuesto de la formula (IV) es preparado por pasos que comprenden;(i) realizar una metatesis de cierre de anillo de compuestos de formula (XXVIIIb) o (XXVIIIa) para formar compuestos (XXIXb) o (XXIXa), respectivamente, y(ii) Escindir los grupos tosilo para formar compuestos (IVb) o (IVa).
imagen11 - 16. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8 en el que el compuesto (X) es preparado por pasos que comprenden;(i) hidrogenar de forma selectiva un compuesto de la formula (VIII), en el que X es un grupo seleccionado de bromuro, cloruro, yoduro, hidroxi, alcoxi, tosilato, mesilato, nonaflato, fluoruro o triflato, para hidrogenar el doble enlace carbono-carbono en el anillo de dihidroquinolina para formar un compuesto de la formula (IX), y510152025(ii) fosforilar el compuesto de la formula (IX) con un compuesto que produce fosforilacion.
imagen12 - 17. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 16 en el que el compuesto de la formula (VIII) es preparado por pasos que comprenden;(i) hacer reaccionar un compuesto de anilina de la formula (XIII) en la que X es un grupo seleccionado de bromuro, cloruro, yoduro, hidroxi, alcoxi, tosilato, mesilato, nonaflato, fluoruro o triflato, con un acido carboxflico, ester o cloruro de formula R7OCHR3CH2COOR6 en la que R6 es H, Cl o alquilo C1-C10 y R7 es alquilo C1-C10, tosilo, mesilo, triflato, acetilo, H o un grupo protector de sililo, para dar los compuestos (XIV),(ii) ciclizacion de los compuestos (XIV) para dar cetonas (XV),(iii) reducir las cetonas (XV) para dar compuestos de alcohol (XVI), y(iv) deshidratar los compuestos de alcohol (XVI).
imagen13 - 18. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 17 en el que el compuesto de la formula (VIII) es preparado por pasos que comprenden;(i) realizar una metatesis de cierre de anillo de compuestos de formula (XXVb) o (XXVa) para formar compuestos (XXVIb) o (XXVIa), respectivamente, y(ii) escindir los grupos tosilo para formar compuestos (VI11 b) o (VIIIa).
imagen14 - 19. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8 en el que el compuesto (X) es preparado en una forma enriquecida en enantiomeros (Xa) o (Xb) por hidrogenacion asimetrica de un compuesto de la formula (XII) en la presencia de un catalizador homogeneo de metal de transition de hidrogenacion, teniendo uno o mas ligandos quirales.
imagen15 - 20. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8 en el que compuesto (X) es preparado en forma enriquecida en enantiomeros (Xa) o (Xb) por pasos que comprenden;5 (i) hidrogenar de forma asimetrica de un compuesto de la formula (XI), en la que X es un grupo seleccionadode bromuro, cloruro, yoduro, hidroxi, alcoxi, tosilato, mesilato, nonaflato, fluoruro o triflato, en la presencia de un catalizador de hidrogenacion de metal de transicion homogeneo que tiene uno o mas ligandos quirales, para producir productos intermedios enriquecidos en enantiomeros (IXa) o (IXb), y(ii) hacer reaccionar un compuesto (IXa) o (IXb) con un compuesto que produce fosforilacion.10
imagen16 - 21. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8 en el que compuesto (X) es preparado en una forma enriquecida en enantiomeros (Xa) o (Xb) por pasos que comprenden hidrogenacion de un compuesto de cetona de la formula (XXII).15
imagen17 - 22. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 21 en el que el compuesto de cetona de la formula (XXII) es preparado por pasos que comprenden;(i) hacer reaccionar una fosfina de la formula (XX) en la que Y es seleccionado de fluoruro, cloruro, bromuro, 20 yoduro, tosilo, mesilo, triflato o nonaflato, con una amina quiral de la formula H2NCH(CH3)Ar, en la que Ar esun grupo arilo, para formar un compuesto quiral de la formula (XXI), y(ii) hacer reaccionar el compuesto quiral (XXI) con un acido carboxilico, ester o cloruro insaturado de la formula R3CH=CHCOOR6 en la que R6 es H, Cl o alquilo C1-10.510152025
imagen18 - 23. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 21 en el que el compuesto de la cetona de la formula (XXII) es preparado por pasos que comprenden;(i) hacer reaccionar un compuesto de fenilo sustituido de la formula (XVII) en el que X y Y son seleccionados de fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, tosilo, mesilo, triflato o nonaflato, con una amina quiral de la formula H2NCH(CH3)Ar, en el que Ar es un grupo arilo, para formar compuesto quirales (XVIII),(ii) hacer reaccionar el compuesto quiral (XVIII) con un acido carboxilico, ester o cloruro insaturado de la formula R3CH=CHCOOR6 en la que R6 es H, Cl o alquilo C1-10, para formar una cetona de la formula (XIX), y(iii) hacer reaccionar la cetona (XIX) con un compuesto que produce fosforilacion.
imagen19 - 24. Un compuesto quiral de fosforo de la formula (X):
imagen20 en la que R1, R2, R3 son independientemente grupos quirales o aquirales seleccionados de la lista que consiste en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, hexilo, F(CF2)m(CH2)n donde m=1-10 y, n=0-4, ciclohexilo, mentilo, alilo, bencilo, -CH2O(CH2)2OCH3, fenilo, tolilo, anisilo, trifluorometilfenilo,F(CF2)m(CH2)nC6H4- donde m=1-10 y n=0-4, bis(trifluorometilo)fenilo, clorofenilo, pentafluorofenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, NaO3SC6H naftilo, fluorenilo, piridilo y furilo, y en la que el par R1/R2 pueden estar interconectados para formar un anillo. - 25. Un catalizador que comprende un compuesto de fosforo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o un compuesto de fosforo como se prepara acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 23.
- 26. Un proceso para preparar uno o mas productos opticamente activos, donde dicho proceso comprende la preparation de dichos productos opticamente activos en la presencia de un catalizador de acuerdo con la reivindicacion 25.
- 27. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 26, en el que dicho catalizador consiste en dicho compuestode fosforo y un metal de transicion o un compuesto de metal de transicion.
- 28. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 26 o reivindicacion 27, en el que dicha preparacion comprende hidroformilacion enantioselectiva.
- 29. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 26 o reivindicacion 27, en el que dicha preparacion 5 comprende hidrogenacion enantioselectiva.
- 30. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 26 o reivindicacion 27, en el que dicha preparacion comprende hidroboracion enantioselectiva.
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