ES2584002T3 - Derivados de aminotetralina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia - Google Patents

Derivados de aminotetralina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** donde A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros:**Fórmula** A es un anillo benceno y el compuesto tiene la siguiente fórmula:**Fórmula** R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, tri-(alquil C1-C4)- sililalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquilamino C1-C6- alquilo C1-C4, dialquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, (aril C6-C12-alquil C1-C6 opcionalmente sustituido)aminoalquilo C1- C4, arilo C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 halogenado, ariloxicarbonilo C6-C12, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, (alquil C1-C4 halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo C6-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, aminoalcoxi C1-C4, alquilamino C1- C6-alcoxi C1-C4, dialquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, arilcarbonilamino C6- C12-alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilaminoalcoxi C1-C4, arilsulfonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, (aril C6-C12-alquil C1-C6)sulfonilaminoalcoxi C1-C4, heterociclilsulfonilamino C3-C12-alcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12-alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C12, heterocicliloxi C3-C12, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 halogenado, alquilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)amino, di-alquilamino C1-C6, di-(alquilo C1-C6 halogenado)amino, alquilcarbonilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino C6-C12, alquilsulfonilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino C6-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; W es -NR8- o un enlace; A1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un enlace; Q es -S(O)2- o -C(O)-; Y es -NR9- o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilen C1-C4-CO-, -CO-alquileno C1-C4, alquilen C1-C4-Oalquileno C1-C4, alquilen C1-C4-NR10-alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido alquinileno C2- C4 opcionalmente sustituido, arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, -CN, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-C6, alqueniloxi C2-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, amino, alquilamino C1-C6, alquenilamino C2-C6 o nitro; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(>=NH)NH2, -C(>=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12; R4b es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(>=NH)NH2, -C(>=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12; o R4a, R4b juntos son alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2- de alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno o -NR16; X2 es >CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; N es 0, 1 o 2; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, aminoalquilo C1-C6, arilo C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12; o R9, R1 juntos son alquileno C1-C4; o R9 es alquileno C1-C4 que se une a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno C1-C4 o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno C1-C4; R10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilsulfonilo C1-C6; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R9, R11 juntos son alquileno C1-C4, R12a es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, dialquilamino C1-C6- alquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o hidroxi; R12b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R12a, R12b juntos son carbonilo o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, donde un -CH2- de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR14-; R14 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6; donde el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4- alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON- (alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH2, NH-alquilo C1-C6, N-(alquilo C1-C6)2, NH-(alquil C1-C4-arilo C6-C12), NHCO- alquilo C1-C6, NH-SO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C12, O-arilo C6-C12, O-CH2-arilo C6-C12, CONH-arilo C6-C12, SO2NHarilo C6-C12, CONH-heterociclilo C3-C12, SO2NH-heterociclilo C3-C12, SO2-arilo C6-C12, NH-SO2-arilo C6-C12, NH-CO20 arilo C6-C12, NH-SO2-heterociclilo C3-C12, NH-CO-heterociclilo C3-C12 y heterociclilo C3-C12, donde cualquier arilo y heterociclilo a su vez pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4; o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.

Description

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Derivados de aminotetralina, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia
5 Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a derivados de aminotetralina, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de aminotetralina y al uso de tales derivados de aminotetralina para fines terapéuticos. Los derivados de aminotetralina son inhibidores de GlyT1.
10 La disfunción de las rutas glutamatérgicas se ha implicado en un número de estados de enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) humano incluyendo pero no limitado a esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. Un gran número de estudios en modelos animales apoyan la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia.
15 La función del receptor de NMDA puede modularse alterando la disponibilidad del co-agonista glicina. Esta aproximación tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de actividad del receptor de NMDA debido a que un aumento en la concentración sináptica de glicina no provocará una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Debido a que los niveles de glutamato sináptico se mantienen estrechamente por
20 mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación aumentada del sitio de glicina solamente potenciará el componente NMDA de las sinapsis activadas.
Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2 y han mostrado pertenecer a la familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de Na/Cl que incluyen taurina, ácido gamma-aminobutírico 25 (GABA), prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. GlyT1 y GlyT2 se han aislado de diferentes especies y han mostrado tener solamente un 50 % de identidad a nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, expresándose GlyT2 en la médula espinal, en el tronco cerebral y en el cerebelo y GlyT1 presente en estas regiones así como en áreas del prosencéfalo tales como la corteza, el hipocampo, el septum y el tálamo. Al nivel celular, se ha informado que GlyT2 se expresa en los 30 terminales nerviosos glicinérgicos en la médula espinal de rata mientras que GlyT1 parece expresarse preferentemente en las células de la glía. Estos estudios de expresión han llevado a la sugerencia de que GlyT2 es predominantemente responsable de la toma de glicina en las sinapsis glicinérgicas mientras que GlyT1 está involucrado en la monitorización de la concentración de glicina en las cercanías de las sinapsis que expresan el receptor de NMDA. Los estudios funcionales recientes en rata han mostrado que el bloqueo de GlyT1 con el potente
35 inhibidor (N-[3-(4'-fluorofenil)-3-(4'-fenilfenoxi)propil])-sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en rata.
La clonación molecular ha revelado además la existencia de tres variantes de GlyT1, llamados GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c, cada uno de los cuales muestra una distribución única en el cerebro y en los tejidos periféricos. Las 40 variantes surgen por corte y empalme diferencial y uso de exones y difieren en sus regiones N-terminales.
Los efectos fisiológicos de GlyT1 en regiones del prosencéfalo junto con informes clínicos que muestran los efectos beneficiosos del inhibidor de GlyT1 sarcosina en la mejora de los síntomas en pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GlyT1 representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.
45 Los inhibidores del transportador de glicina ya se conocen en la técnica, por ejemplo:
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5
(véase también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. et al., Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry,
10 2006, 6, 1883-1896; J. LOWE, ET AL. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, n.º. 6, 9 enero de 2007 (), páginas 1675-1678; ZHIJIAN ZHAO, ET AL. BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 16, n.º. 23, 20 de septiembre 2006 (), páginas 5968-5972).
Fue un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores adicionales del transportador de glicina. 15
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a derivados aminotetralina de fórmula (1)
imagen9
donde A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros:
imagen10
imagen11
A es un anillo benceno y el compuesto tiene la siguiente fórmula:
imagen12
20 R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, tri(alquil C1C4)sililalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquil C1-C6aminoalquilo C1-C4, dialquil C1-C6-aminoalquilo C1-C4, alquil C1-C6-carbonilaminoalquilo C1-C4, alquiloxi C1-C6-carbonilaminoalquilo C1-C4, alquil C1-C6-aminocarbonilaminoalquilo C1-C4, dialquil C1
5 C6-aminocarbonilaminoalquilo C1-C4, alquil C1-C6-sulfonilaminoalquilo C1-C4, (aril C6-C12-alquil C1-C6 opcionalmente sustituido)aminoalquilo C1-C4, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, alquil C1-C6-carbonilo, alcoxi C1-C6-carbonilo, alcoxi C1-C6-carbonilo halogenado, ariloxi C6-C12-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, (alquil C1-C4 halogenado)aminocarbonilo, aril C6-C12-aminocarbonilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C60, arilo C1-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, aminoalcoxi C1-C4, alquil C1-C6aminoalcoxi C1-C4, dialquil C1-C6-aminoalcoxi C1-C4, alquil C1-C6-carbonilaminoalcoxi C1-C4, aril C6C12-carbonilaminoalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C6-carbonilaminoalcoxi C1-C4, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquil C1-C6-sulfonilaminoalcoxi C1-C4, (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilaminoalcoxi C1-C4, aril C6-C12
15 sulfonilaminoalcoxi C1-C4, (aril C6-C12-alquil C1-C6)sulfonilaminoalcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12sulfonilaminoalcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12-alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C12, heterocicliloxi C3-C12, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 halogenado, alquilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)amino, dialquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6 halogenado)amino, alquil C1-C6-carbonilamino, (alquil C1-C6 halogenado)carbonilamino, aril C6-C12-carbonilamino, alquil C1-C6-sulfonilamino, (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilamino, aril C6-C12-sulfonilamino o heterociclo C3-C12 opcionalmente sustituido;
W es -NR8-o un enlace;
A1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un enlace;
25 Q es -S(O)2-o -C(O)-;
Y es -NR9-o un enlace;
A2 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilen C1-C4-CO-, -CO-alquileno C1-C4, alquilen C1-C4-O-alquileno C1-C4, alquilen C1-C4-NR10-alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido, arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido o un enlace;
35 X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, -CN, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, alcoxi C1-C6-carbonilo, alqueniloxi C1-C6, arilalcoxi, alquil C1-C6-carboniloxi, alquiltio C1-C6, alquil C1-C6-sulfinilo, alquil C1-C6sulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquil C1-C6-amino, alquenil C2-C6-amino o nitro;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R4a
es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo
45 C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquil C1-C4-carbonilo, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, aril C6-C12-carbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, ariloxi C6-C12-carbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquil C1-C6-sulfonilo, aril C6-C12sulfonilo, amino, -NO o heterociclilo C1-C12;
R4b
es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquil C1-C4-carbonilo, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, aril C6C12-carbonilo, alcoxi C1-C4-carbonilo, ariloxi C6-C12-carbonilo, alquil C1-C6-aminocarbonilo, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquil C1-C6-sulfonilo, alquil C6-C12-sulfonilo, amino, -NO o heterociclilo C3-C12; o
55 R4a, R4b juntos son alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno o -NR16;
X2 es >CR12aR12b;
X3 es un enlace;
R5 es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido o heterociclo C3-C12 opcionalmente sustituido; 65 n es 0, 1 o2;
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R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, aminoalquilo C1-C6, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12; o 5 R9, R1 juntos son alquileno C1-C4; o
R9 es alquileno C1-C4 que está unido a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno C1-C4 o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno C1-C4; 10
R10
es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquil C1-C6-sulfonilo;
R11
es hidrógeno o alquilo C1-C6, o
15 R9, R11 juntos son alquileno C1-C4,
R12a
es hidrógeno, opcionalmente alquilo C1-C6 sustituido, alquil C1-C6-aminoalquilo C1-C4, dialquil C1-C6aminoalquilo C4-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o hidroxi;
R12b
20 es hidrógeno o alquilo C1-C6, o
R12a, R12b
juntos son carbonilo o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno o -NR14-;
R14
25 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R16
es hidrógeno o alquilo C1-C6,
donde el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1, 2 o 3 sustituyente o sustituyentes que se
30 seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON-(alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH2, NH-alquilo C1-C6, N-(alquilo C1-C6)2, NH-(alquil C1-C4-arilo C6-C12), NH-CO-alquilo C1-C6, NH-SO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C12, O-arilo C6-C12, O-CH2-arilo C6-C12, CONH-arilo C6
35 C12, SO2NH-arilo C6-C12, CONH-heterociclilo C3-C12, SO2NH-heterociclilo C3-C12, SO2-arilo C6-C12, NH-SO2-arilo C6-C12, NH-CO-arilo C6-C12, NH-SO2-heterociclilo C3-C12, NH-CO-heterociclilo C3-C12 y heterociclilo C3-C12, donde cualquier arilo y heterociclilo a su vez pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;
40 o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
De esta manera, la presente invención se refiere a derivados aminotetralina que tienen la fórmula (Ia)
imagen14
45
donde A, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se define en el presente documento.
50
Además, la presente invención se refiere a derivados aminotetralina de fórmula (I) donde R es -CN, es decir derivados aminotetralina que tienen la fórmula (Ib)
imagen15
donde A, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se define en el presente documento.
5 De esta manera, la frase derivado de aminotetralina se usa en el presente documento para indicar en particular aminotetralinas (n=1) y ciclohexanos fusionados (n=1) donde el anillo benceno está reemplazado por un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros así como compuestos bicíclicos homólogos donde n es 0 o 2.
Dichos compuestos de fórmula (I), es decir, los derivados de aminotetralina de fórmula (I) y sus sales de adición 10 ácida fisiológicamente toleradas, son inhibidores del transportador de glicina y por lo tanto útiles como productos farmacéuticos.
La presente invención se refiere por lo tanto a los compuestos de fórmula (I) para usar en terapia.
15 La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y un compuesto de fórmula (I).
En particular, dichos compuestos, es decir, los derivados de aminotetralina y sus sales de adición ácida fisiológicamente toleradas, son inhibidores del transportador de glicina GlyT1.
20 La presente invención por lo tanto también se refiere a los compuestos de fórmula (I) para usar en la inhibición del transportador de glicina.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento 25 para la inhibición del transportador de glicina GlyT1
Se sabe que los inhibidores del transporte de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
30 La presente invención por lo tanto se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para usar en el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico.
La presente invención se refiere además a los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de un dolor.
35 La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico. La presente invención se refiere también al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
La presente invención además se refiere a derivados de aminotetralina de fórmula (II). 40
imagen16
donde L es un grupo protector amino seleccionado de alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
45 ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido o arilalcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, Y es NR9 y A, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n y R9 se definen como anteriormente.
Los derivados aminotetralina de fórmula (II) son útiles como intermedios en la preparación de inhibidores de GlyT1, en particular aquellos de fórmula (I).
50 Con la condición de que los derivados aminotetralina de fórmula (I) o (II) de una constitución dada puedan existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o
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5 dobles enlaces, o como diferentes tautómeros, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferentemente, sin embargo, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros esencialmente puros de los compuestos de fórmula (I) o (II) y/o de sus sales.
10 De acuerdo con una realización, un enantiómero de los derivados de aminotetralina de la presente invención tiene la siguiente fórmula:
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15 donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se define en el presente documento.
De acuerdo con otra realización, un enantiómero de los derivados de aminotetralina de la presente invención tiene la siguiente fórmula:
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donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se define en el presente documento.
De acuerdo con una realización, un enantiómero de los derivados de aminotetralina de la presente invención tiene la 25 siguiente fórmula:
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donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se define en el presente documento.
De acuerdo con otra realización, un enantiómero de los derivados de aminotetralina de la presente invención tiene la siguiente fórmula:
imagen21
donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se definen en el presente documento.
5 Las sales fisiológicamente toleradas de los derivados de aminotetralina de fórmula (I) o (II) son especialmente sales de adición ácida con ácidos fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados fisiológicamente aceptables son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos C1-C4, tales como ácido metanosulfónico, ácidos cicloalifáticos sulfónicos, tales como ácido S-(+)-10camfer sulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencensulfónico y toluensulfónico, ácidos di y
10 tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos que tienen entre 2 y 10 átomos de carbono, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Avances en la investigación de fármacos], Volumen 10, páginas 224 y siguientes, Birkhäuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.
15 La presente invención además se refiere a compuestos de fórmula (I) o (II) como se define en el presente documento, donde al menos uno de los átomos se ha reemplazado por su isótopo estable, no radiactivo (por ejemplo, hidrógeno por deuterio, 12C por 13C, 14N por 15N, 16O por 18O) y preferentemente donde al menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de deuterio.
20 Por supuesto, tales compuestos contienen más del respectivo isótopo que de origen natural y por lo tanto se encuentra presente de todos modos en los compuestos (I) o (II).
Los isótopos estables (por ejemplo, deuterio, 13C, 15N, 18O) son isótopos no radiactivos que contienen uno o más
25 neutrones adicionales que el isótopo normalmente abundante del átomo respectivo. Los compuestos deuterados se han usado en la investigación farmacéutica para investigar in vivo el destino metabólico de los compuestos por evaluación de los mecanismos de acción y de las rutas metabólicas del compuesto parental no deuterado (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros, eficaces, debido a que se probó que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o
30 que los metabolitos producidos del compuesto parental son tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
La incorporación de un átomo pesado particularmente la sustitución de deuterio por hidrógeno, puede dar lugar a un
35 efecto isótopo que puede alterar la farmacocinética del fármaco. Este efecto generalmente no es significativo si la marca se coloca en una posición metabólicamente inerte de la molécula.
El marcaje con isótopo estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tales como pKa y solubilidad en lípidos. Estos cambios pueden influir en el destino del fármaco en diferentes etapas a lo largo de su
40 pasaje a través del cuerpo. Puede cambiar su absorción, distribución, metabolismo o excreción. La absorción y distribución son procesos que dependen principalmente del tamaño molecular y de la lipofilidad de la sustancia. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacocinética de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor.
45 El metabolismo del fármaco puede dar origen a grandes efectos isotópicos si la ruptura de un enlace químico a un átomo de deuterio es la etapa limitante de la velocidad en el proceso. A pesar que algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con isótopo estable son diferentes de aquellas de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa aumentada del isótopo pesado, cualquier enlace que involucra el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el
50 isótopo ligero y aquél átomo. En cualquier reacción en la cual la ruptura de este enlace es la etapa limitante de la velocidad, la reacción procederá más despacio para la molécula con el isótopo pesado debido al "efecto isotópico cinético". Una reacción que implica la ruptura de un enlace C--D puede realizarse hasta un 700 por ciento más lenta que una reacción similar que implica un enlace C--H. Si el enlace C--D no está implicado en cualquiera de estas etapas que llevan al metabolito, puede no haber ningún efecto que altere el comportamiento del fármaco. Si un
55 deuterio se coloca en un sitio implicado en el metabolismo de un fármaco, se observará un efecto isotópico sólo si la ruptura del enlace C--D es la etapa limitante de la velocidad. Existe evidencia que sugiere que en cualquier momento
que se dé un enlace C--H alifático, usualmente catalizada por oxidación por una función oxidasa mezclada, el reemplazo del hidrógeno por deuterio producirá un efecto isotópico observable. También es importante entender que la incorporación de deuterio en el sitio de metabolismo disminuye la velocidad al punto donde otro metabolito producido por ataque a un átomo de carbono no sustituido por deuterio se vuelve la ruta principal, un proceso
5 llamado "cambio metabólico".
Los trazadores de deuterio, tales como fármacos y dosis marcadas con deuterio, en algunos casos repetidamente, de miles de miligramos de agua deuterada, también se usan en humanos sanos de todas las edades, incluyendo neonatos y mujeres embarazadas, sin incidentes informados (por ejemplo Pons G y Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al., Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Supl): 573; Rodewald L E et al., J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F et al. Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H et al. Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). Por lo tanto, está claro que cualquier deuterio liberado, por ejemplo, durante el metabolismo de compuestos de esta invención no posee ningún riesgo.
15 El porcentaje en peso de hidrógeno en un mamífero (aproximadamente el 9 %) y la abundancia natural de deuterio (aproximadamente el 0,015 %) indica que un humano de 70 kg normalmente contiene cerca de un gramo de deuterio. Adicionalmente, el reemplazo de hasta aproximadamente un 15 % de hidrógeno normal con deuterio se ha realizado y mantenido durante un período de días hasta semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Concentraciones más altas de deuterio, normalmente en exceso del 20 %, pueden ser tóxicas en animales. Sin embargo, el reemplazamiento agudo de tan alto como el 15 %-23 % del hidrógeno en fluidos de humanos con deuterio se descubrió que no produce toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134;
25 Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
Aumentar la cantidad de deuterio presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento o enriquecimiento de deuterio. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente el 0,5, el 1, el 2, el 3, el 4, el 5, el 6, el 7, el 8, el 9, el 10, el 12, el 16, el 21, el 25, el 29, el 33, el 37, el 42, el 46, el 50, el 54, el 58, el 63, el 67, el 71, el 75, el 79, el 84, el 88, el 92, el 96, a aproximadamente el 100 % en moles.
Los hidrógenos presentes en un compuesto orgánico particular tienen diferentes capacidades para intercambiarse por deuterio. Ciertos átomos de hidrógeno son fácilmente intercambiables en condiciones fisiológicas y, si se
35 reemplazan por átomos de deuterio, se espera que se intercambiarán fácilmente por protones después de la administración a un paciente. Ciertos átomos de hidrógeno pueden intercambiarse por átomos de deuterio por la acción de un ácido deuterado tal como D2SO4/D2O. Alternativamente, los átomos de deuterio pueden incorporarse en diversas combinaciones durante la síntesis de compuestos de la invención. Ciertos átomos de hidrógeno no son fácilmente intercambiables por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones remanentes pueden ser incorporados por el uso de materiales de partida o intermedios deuterados durante la construcción de compuestos de la invención.
Los compuestos deuterados o enriquecidos en deuterio de la invención se pueden preparar usando métodos conocidos descritos en la literatura. Tales métodos pueden llevarse a cabo utilizando los reactivos y/o intermedios
45 correspondientes deuterados y opcionalmente, otros que contengan isótopos para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento, o invocando protocolos sintéticos convencionales conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos a una estructura química. Los procedimientos relevantes y los intermedios se describen, por ejemplo en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patentes de EE.UU. n.º 7538189; n.º 7534814; n.º 7531685; n.º 7528131; n.º 7521421; n.º 7514068; n.º 7511013; y Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. n.º 20090137457; n.º 20090131485; n.º 20090131363; n.º 20090118238; n.º 20090111840; n.º 20090105338; n.º 20090105307; n.º 20090105147; n.º 20090093422; n.º 20090088416; n.º 20090082471.
55 Los restos orgánicos mencionados en las definiciones anteriores de las variables son -como el término halógenotérminos colectivos para listas individuales de los miembros de grupo individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
Salvo que se indique de otro modo, el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1, 2 o 3, especialmente 1, sustituyentes los cuales se seleccionan en particular del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON-(alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH2, NHalquilo C1-C6, N-(alquilo C1-C6)2, NH-(alquil C1-C4-arilo C6-C12), NH-CO-alquilo C1-C6, NH-SO2-alquilo C1-C6, arilo C665 C12, O-arilo C6-C12, O-CH2-arilo C6-C12, CONH-arilo C6-C12, SO2NH-arilo C6-C12, CONH-heterociclilo C3-C12, SO2NHheterociclilo C3-C12, SO2-arilo C6-C12, NH-SO2-arilo C6-C12, NH-CO-arilo C6-C12, NH-SO2-heterociclilo C3-C12, NH
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5 El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro.
Alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo son metilo, alquilo C2-C4 tal como etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o tercbutilo. Alquilo C1-C2 es metilo o etilo, alquilo C1-C3 es adicionalmente n-propilo o isopropilo.
Alquilo C1-C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, alquilo C2-C4 como se menciona en el presente documento y también pentilo, 1-metilbutilo, 2metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3
15 dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
Alquilo C1-C4 halogenado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos halógenos idénticos o diferentes, tales como en halogenometilo, dihalogenometilo, trihalogenometilo, (R)-1halogenoetilo, (S)-1-halogenoetilo, 2-halogenoetilo, 1,1-dihalogenoetilo, 2,2-dihalogenoetilo, 2,2,2-trihalogenoetilo, (R)-1-halogenopropilo, (S)-1-halogenopropilo, 2-halogenopropilo, 3-halogenopropilo, 1,1-dihalogenopropilo, 2,2dihalogeno-propilo, 3,3-dihalogenopropilo, 3,3,3-trihalogenopropilo, (R)-2-halogeno-1-metiletilo, (S)-2-halogeno-1
25 metiletilo, (R)-2,2-dihalogeno-1-metiletilo, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletilo, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletilo, (S)-1,2dihalogeno-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletilo, 2-halogeno-1(halogenometil)etilo, 1-(dihalogenometil)-2,2-dihalogenoetilo, (R)-1-halogenobutilo, (S)-1-halogenobutilo, 2halogenobutilo, 3-halogenobutilo, 4-halogeno-butilo, 1,1-dihalogenobutilo, 2,2-dihalogenobutilo, 3,3-dihalogenobutilo, 4,4-dihalogenobutilo, 4,4,4-trihalogenobutilo, etc. Los ejemplos particulares incluyen los grupos alquilo C1-C4 fluorados como se definen, tales como trifluorometilo.
Aril C6-C12-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por arilo C6-C12, tal como en bencilo.
35 Hidroxi-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos grupos hidroxilo, tal como en hidroximetilo, (R)-1-hidroxietilo, (S)-1hidroxietilo, 2-hidroxietilo, (R)-1-hidroxipropilo, (S)-1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-1metiletilo, (S)-2-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, (R)-1-hidroxibutilo, (S)-1-hidroxibutilo, 2hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo.
Alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, donde uno o dos átomos 45 de hidrógeno se reemplazan por uno o dos grupos alcoxi que tienen de 1 a 6, preferentemente 1 a 4, en particular 1
o 2 átomos de carbono, tal como en metoximetilo, (R)-1-metoxietilo, (S)-1-metoxietilo, 2-metoxietilo, (R)-1metoxipropilo, (S)-1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, (R)-2-metoxi-1-metiletilo, (S)-2-metoxi-1metiletilo, 2-metoxi-1-(metoximetil)etilo, (R)-1-metoxibutilo, (S)-1-metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4metoxibutilo, etoximetilo, (R)-1-etoxietilo, (S)-1-etoxietilo, 2-etoxietilo, (R)-1-etoxipropilo, (S)-1-etoxipropilo, 2etoxipropilo, 3-etoxipropilo, (R)-2-etoxi-1-metiletilo, (S)-2-etoxi-1-metiletilo, 2-etoxi-1-(etoximetil)etilo, (R)-1-etoxibutilo, (S)-1-etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3-etoxibutilo, 4-etoxibutilo.
Amino-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos
55 átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino, tal como en aminometilo, 2aminoetilo.
Alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1
o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino C1-C6, en particular por un grupo alquilamino C1-C4, tal como en metilaminometilo, etilaminometilo, n-propilaminometilo, isopropilaminometilo, n-butilaminometilo, 2-butilaminometilo, iso-butilamino-metilo o terc-butilaminometilo.
o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo di-alquilamino C1-C6, en
Di-Alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de 65 carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1
particular por un grupo di-alquilamino C1-C4, tal como en dimetilaminometilo.
Alquilcarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular
5 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino C1-C6, en particular por un grupo alquilcarbonilamino C1-C4, tal como en metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, npropilcarbonilaminometilo, iso-propilcarbonilaminometilo, n-butilcarbonilamino-metilo, 2-butilcarbonilaminometilo, isobutilcarbonilaminometilo o terc-butilcarbonilaminometilo.
Alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilaminocarbonilamino C1-C6, en particular por un grupo alquilaminocarbonilamino C1-C4, tal como en metilaminocarbonilaminometilo, etilaminocarbonilaminometilo, n-propilaminocarbonilaminometilo, iso
15 propilaminocarbonilaminometilo, n-butilaminocarbonilamino-metilo, 2-butilaminocarbonilaminometilo, isobutilaminocarbonilaminometilo o terc-butilaminocarbonilaminometilo.
Di-alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo dialquilaminocarbonilamino C1-C6, en particular por un grupo di-alquilaminocarbonilamino C1-C4, tal como en dimetilaminocarbonilaminometilo, dimetilaminocarbonilaminoetilo, dimetilaminocarbonilamino-n-propilo.
Alquilsulfonilamino C1-C6-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos
25 de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilsulfonilamino C1-C6, en particular por un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, tal como en metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, npropilsulfonilaminometilo, iso-propilsulfonilaminometilo, n-butilsulfonilamino-metilo, 2-butilsulfonilaminometilo, isobutilsulfonilaminometilo o terc-butilsulfonilaminometilo.
(Aril C6-C12-alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1 o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (aril C6-C12-alquil C1-C6)amino, en particular un grupo (aril C6-C12-alquil C1-C2)amino, tal como en bencilaminometilo.
35 Heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono, en particular 1
o dos átomos de carbono, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por heterociclilo C3-C12, tal como en Npirrolidinilmetilo, N-piperidinilmetilo, N-morfolinilmetilo.
Cicloalquilo C3-C12 es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. En particular, de 3 a 6 átomos de carbono forman la estructura cíclica, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La estructura cíclica puede no estar sustituida o puede llevar 1, 2, 3 o 4 radicales alquilo C1-C4, preferentemente uno o más radicales metilo.
45 Carbonilo es >C=O.
Alquilcarbonilo C1-C6 es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, n-butirilo, 2-metilpropionilo, pivaloilo.
Alquilcarbonilo C1-C6 halogenado es alquilcarbonilo C1-C6 como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes. Los ejemplos incluyen fluorometilcarbonilo,
55 difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo. Los ejemplos adicionales son 1,1,1-trifluoroet-2-ilcarbonilo, 1,1,1trifluoroprop-3-ilcarbonilo.
Arilcarbonilo C-C12 es un radical de fórmula R-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen benzoílo.
Alcoxicarbonilo C1-C6 es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo.
65 Alcoxicarbonilo C1-C6 halogenado es un alcoxicarbonilo C1-C6 como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número
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Ariloxicarbonilo C6-C12 es un radical de fórmula R-O-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxicarbonilo. 5 Ciano es -C≡N.
Aminocarbonilo es NH2C(O)-.
Alquilaminocarbonilo C1-C6 es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminocarbonilo.
(Alquil C1-C4 halogenado)aminocarbonilo es un alquilaminocarbonilo C1-C4 como se define en el presente
15 documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos halógenos idénticos o diferentes.
Arilaminocarbonilo C6-C12 es un radical de fórmula R-NH-C(O)-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilaminocarbonilo.
Alquenilo C2-C6 es un radical hidrocarburo monoinsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1-ilo) y similares. Alquenilo C3-C5 es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4penten-1-ilo, 1-metilbut-2-en-1-ilo o 2-etilprop-2-en-1-ilo.
25 Alquinilo C2-C6 es un radical hidrocarburo saturado individualmente que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo etinilo, 2-propin-1-ilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin-2-ilo y similares. Alquinilo C3-C5 es, en particular, 2-propin-1ilo, 2-butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo, 2-pentin-1-ilo, 3-pentin-1-ilo, 4-pentin-1-ilo.
Alquileno C1-C4 es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno y etileno. Un ejemplo adicional es propileno.
Alquenileno C2-C4 es un grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono.
35 Alquinileno C2-C4 es un grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen propinileno.
Arilo C6-C12 es un radical cíclico aromático de 6 a 12 miembros, en particular de 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
Arileno C3-C12 es un diradical arilo. Los ejemplos incluyen fen-1,4-ileno y fen-1,3-ileno.
Hidroxi es -OH.
45 Alcoxi C1-C6 es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2butoxi, iso-butoxi (2-metilpropoxi), terc-butoxi pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi y 1-etil-2metilpropoxi.
Alcoxi C1-C6 halogenado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, en particular 1 o 2 átomos de carbono, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de 55 hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes, tal como en halogenometoxi, dihalogenometoxi, trihalogenometoxi, (R)-1-halogenoetoxi, (S)-1-halogenoetoxi, 2halogenoetoxi, 1,1-dihalogenoetoxi, 2,2-dihalogeno-etoxi, 2,2,2-trihalogenoetoxi, (R)-1-halogenopropoxi, (S)-1halogenopropoxi, 2-halogenopropoxi, 3-halogenopropoxi, 1,1-dihalogenopropoxi, 2,2-dihalogeno-propoxi, 3,3dihalogenopropoxi, 3,3,3-trihalogenopropoxi, (R)-2-halogeno-1-metiletoxi, (S)-2-halogeno-1-metiletoxi, (R)-2,2dihalogeno-1-metiletoxi, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletoxi, (S)-1,2-dihalogeno-1metiletoxi, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletoxi, (S)-2,2,2-tri-halogeno-1-metiletoxi, 2-halogeno-1-(halogenometil)etoxi, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetoxi, (R)-1-halogenobutoxi, (S)-1-halogenobutoxi, 2-halogenobutoxi, 3halogenobutoxi, 4-halogenobutoxi, 1,1-dihalogenobutoxi, 2,2-dihalogenobutoxi, 3,3-dihalogenobutoxi, 4,4dihalogenobutoxi, 4,4,4-trihalogenobutoxi, etc. Los ejemplos particulares incluyen los grupos alcoxi C1-C4 fluorados
65 como se definen, tales como trifluorometoxi.
Hidroxialcoxi C1-C6 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por hidroxi. Los ejemplos incluyen 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi, 1-metil-2-hidroxietoxi y similares.
5 Alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde uno o dos átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o dos radicales alcoxi que tienen de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2metoxipropoxi, 1-metil-1-metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 1-etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1-metil-1etoxietoxi y similares.
Amino-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo amino. Los ejemplos incluyen 2-aminoetoxi.
15 Alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminometoxi, etilaminometoxi, n-propilaminometoxi, iso-propilaminometoxi, nbutilaminometoxi, 2-butilaminometoxi, iso-butilaminometoxi, terc-butilaminometoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2(etilamino)etoxi, 2-(n-propilamino)etoxi, 2-(iso-propilamino)-etoxi, 2-(n-butilamino)etoxi, 2-(2-butilamino)etoxi, 2-(isobutilamino)etoxi, 2-(terc-butilamino)etoxi.
Di-alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono
25 como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo dialquilamino que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilaminometoxi, dietilaminometoxi, N-metil-N-etilamino)etoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 2(dietilamino)etoxi, 2-(N-metil-N-etilamino)etoxi.
Alquilcarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilcarbonilamino donde el grupo alquilo tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilcarbonilaminometoxi, etilcarbonilaminometoxi, npropilcarbonilaminometoxi, iso-propilcarbonilaminometoxi, n-butilcarbonilaminometoxi, 2-butilcarbonilaminometoxi,
35 iso-butilcarbonilaminometoxi, terc-butilcarbonilaminometoxi, 2-(metilcarbonilamino)etoxi, 2-(etilcarbonilamino)etoxi, 2(n-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-propilcarbonilamino)etoxi, 2-(n-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(2butilcarbonilamino)etoxi, 2-(iso-butilcarbonilamino)etoxi, 2-(terc-butilcarbonilamino)etoxi.
Arilcarbonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilcarbonilamino C6-C12 como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(benzoilamino)etoxi.
Alcoxicarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo
45 alcoxicarbonilamino donde el grupo alcoxi tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilaminometoxi, etoxicarbonilaminometoxi, npropoxicarbonilaminometoxi, iso-propoxicarbonilaminometoxi, n-butoxicarbonilaminometoxi, 2butoxicarbonilaminometoxi, iso-butoxicarbonilaminometoxi, terc-butoxicarbonilaminometoxi, 2(metoxicarbonilamino)etoxi, 2-(etoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-propoxicarbonilamino)etoxi, 2-(isopropoxicarbonilamino)etoxi, 2-(n-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(2-butoxicarbonilamino)etoxi, 2-(isobutoxicarbonilamino)etoxi, 2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi.
Alqueniloxi C2-C6 es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen viniloxi, aliloxi (2-propen-1-iloxi), 1
55 propen-1-iloxi, 2-propen-2-iloxi, metaliloxi (2-metilprop-2-en-1-iloxi) y similares. Alqueniloxi C3-C5 es, en particular, aliloxi, 1-metilprop-2-en-1-iloxi, 2-buten-1-iloxi, 3-buten-1-iloxi, metaliloxi, 2-penten-1-iloxi, 3-penten-1-iloxi, 4-penten1-iloxi, 1-metilbut-2-en-1-iloxi o 2-etilprop-2-en-1-iloxi.
Aril C6-C12-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilo C6-C12 como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen benciloxi.
Alquilsulfonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo 65 alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(metilsulfonilamino)etoxi, 2-(etilsulfonilamino)etoxi, 2-[(2
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(Alquil C1-C6 halogenado)sulfonilamino-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un
5 grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde el grupo alquilo está halogenado. Los ejemplos incluyen 2(trifluorometilsulfonilamino)etoxi.
Arilsulfonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilsulfonilamino C6-C12 como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(fenilsulfonilamino)etoxi, 2-(naftilsulfonilamino)etoxi.
(Aril C6-C12-alquil C1-C6)sulfonilamino-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2
15 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo (aril C6-C12-alquil C1-C6)sulfonilamino, preferentemente por un grupo (aril C6-C12-alquil C1-C2)sulfonilamino. Los ejemplos incluyen 2-(bencilsulfonilamino)etoxi.
Heterociclilsulfonilamino C3-C12-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilsulfonilamino C3-C12 como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(piridin-3-ilsulfonilamino)etoxi.
Heterociclil C3-C12-alcoxi C1-C4 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4, preferentemente 1 o 2 átomos de carbono
25 como se define en el presente documento, donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo heterociclilo C3-C12 como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen 2-(N-pirrolidinil)etoxi, 2-(N-morfolinil)etoxi y 2-(N-imidazolil)etoxi.
Alquilendioxo C1-C2 es un radical de fórmula -O-R-O-, donde R es un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene 1 o 2 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilendioxo.
Ariloxi C6-C12 es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo arilo que tiene de 6 a 12, en particular 6 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenoxi.
35 Heterocicliloxi C3-C12 es un radical de fórmula R-O-, donde R es un grupo heterociclilo C3-C12 que tiene de 3 a 12, en particular de 3 a 7 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen piridin-2iloxi.
Alquiltio C1-C6 es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1,1dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilpropiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
45 Alquiltio C1-C6 halogenado es un radical de fórmula R-S-, donde R es un radical alquilo halogenado que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen halogenometiltio, dihalogenometiltio, trihalogenometiltio, (R)-1-halogenoetiltio, (S)-1-halogenoetiltio, 2-halogenoetiltio, 1,1-dihalogenoetiltio, 2,2-dihalogenoetiltio, 2,2,2-trihalogeno-etiltio, (R)-1-halogenopropiltio, (S)-1halogenopropiltio, 2-halogeno-propiltio, 3-halogenopropiltio, 1,1-dihalogenopropiltio, 2,2-dihalogeno-propiltio, 3,3-dihalogenopropiltio, 3,3,3-trihalogenopropiltio, (R)-2-halogeno-1-metiletiltio, (S)-2-halogeno-1-metiletiltio, (R)-2,2dihalogeno-1-metiletiltio, (S)-2,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (R)-1,2-dihalogeno-1-metiletiltio, (S)-1,2-dihalogeno-1metiletiltio, (R)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletiltio, (S)-2,2,2-trihalogeno-1-metiletiltio, 2-halogeno-1-(halogenometil)etiltio, 1-(dihalogeno-metil)-2,2-dihalogenoetiltio, (R)-1-halogenobutiltio, (S)-1-halogenobutiltio, 2-halogenobutiltio, 3
55 halogenobutiltio, 4-halogenobutiltio, 1,1-dihalogeno-butiltio, 2,2-dihalogenobutiltio, 3,3-dihalogenobutiltio, 4,4dihalogeno-butiltio, 4,4,4-trihalogenobutiltio, etc. Los ejemplos particulares incluyen los grupos alquiltio C1-C4 fluorados como se definen, tal como trifluorometiltio.
Alquilsulfinilo C1-C6 es un radical de fórmula R-S(O)-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3metilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1,2dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1dimetilbutilsulfinilo, 1,2-dimetilbutilsulfinilo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3
65 dimetilbutilsulfinilo, 1-etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-1metilpropilsulfinilo y 1-etil-2-metilpropilsulfinilo.
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Alquilsulfonilo C1-C6 es un radical de fórmula R-S(O)2-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1,2
5 dimetilpropilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1,1dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1-etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1-etil-1-metilpropilsulfonilo y 1-etil-2-metilpropilsulfonilo.
(Alquil C1-C6 halogenado)sulfonilo es un alquilsulfonilo C1-C6 como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos halógenos idénticos o diferentes.
Arilsulfonilo C6-C12 es un radical de fórmula R-S(O)2-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de 15 carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilo.
(Aril C6-C12-alquil C1-C4)sulfonilo es un radical de fórmula R-S(O)2-donde R es un radical aril C6-C12-alquilo C1-C4, en particular un radical aril C6-C12-alquilo C1-C2 como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen bencilsulfonilo.
Heterociclilsulfonilo C3-C12 es un radical de fórmula R-S(O)2-, donde R es heterociclilo C3-C12 como se define en el presente documento.
Aminosulfonilo es NH2-S(O)2-.
25 Alquilaminosulfonilo C1-C6 es un radical de fórmula R-NH-S(O)2-donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, iso-propilaminosulfonilo, n-butilaminosulfonilo, 2butilaminosulfonilo, iso-butilaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo.
Di-alquilaminosulfonilo C1-C6 es un radical de fórmula RR’N-S(O)2-donde R y R’ son independientemente el uno del otro un radical alquilo que tiene de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo.
35 Arilaminosulfonilo C6-C12 es un radical de fórmula R-NH-S(O)2-donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12, preferentemente 6 átomos de carbono como se define en el presente documento.
Amino es NH2.
Alquilamino C1-C6 es un radical de fórmula R-NH-donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilamino, etilamino, npropilamino, iso-propilamino, n-butilamino, 2-butilamino, iso-butilamino, terc-butilamino.
(Alquil C1-C6 halogenado)amino es un alquilamino C1-C6 como se define en el presente documento, donde al menos
45 uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Di-alquilamino C1-C6 es un radical de fórmula RR’N-donde R y R’ son independientemente el uno del otro un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino.
Di-(alquil C1-C6 halogenado)amino es un di-alquilamino C1-C6 como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
55 Alquilcarbonilamino C1-C6 es un radical de fórmula R-C(O)-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen acetamido (metilcarbonilamino), propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido (isopropilcarbonilamino), 2,2dimetilpropionamido y similares.
(Alquil C1-C6 halogenado)carbonilamino es un alquilcarbonilamino C1-C6 como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
65 Arilcarbonilamino C6-C12 es un radical de fórmula R-C(O)-NH-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilcarbonilamino.
Alquenilamino C2-C6 es un radical de fórmula R-NH-, donde R es un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6, en particular 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen vinilamino, alilamino (2-propen-1ilamino), 1-propen-1-ilamino, 2-propen-2-ilamino, metalilamino (2-metilprop-2-en-1-ilamino) y similares. Alquenilamino de 3 a 5 átomos de carbono es, en particular, alilamino, 1-metilprop-2-en-1-ilamino, 2-buten-1-ilamino,
5 3-buten-1-ilamino, metalilamino, 2-penten-1-ilamino, 3-penten-1-ilamino, 4-penten-1-ilamino, 1-metilbut-2-en-1ilamino o 2-etilprop-2-en-1-ilamino.
Alquilsulfonilamino C1-C6 es un radical de fórmula R-S(O)2-NH-, donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, iso-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, 2butilsulfonilamino, iso-butilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino.
(Alquil C1-C6 halogenado)sulfonilamino es un alquilsulfonilamino C1-C6 como se define en el presente documento, donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por 1, 2, 3, 4 o un
15 número correspondiente de átomos de halógeno idénticos o diferentes.
Arilsulfonilamino C6-C12 es un radical de fórmula R-S(O)2-NH-, donde R es un radical arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen fenilsulfonilamino.
Nitro es -NO2.
Heterociclilo C3-C12 es un radical heterocíclico de 3 a 12 miembros que incluye un radical heterocíclico, el cual generalmente tiene 3, 4, 5, 6, o 7 átomos que forman el anillo (miembros del anillo), un radical heterocíclico no aromático insaturado, el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo y un radical heteroaromático
25 (hetarilo), el cual generalmente tiene 5, 6 o 7 átomos que forman el anillo. Los radicales heterocíclicos pueden unirse por medio de un átomo de carbono (unido por C) o un átomo de nitrógeno (unido por N). Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. Igualmente los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, el cual se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo.
Los ejemplos de heterociclilo C3-C12 incluyen:
anillos saturados de 3 o 4 miembros unidos por C o N, tales como 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 235 aziridinilo, 3-tietanilo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo, 3-azetidinilo;
anillos saturados de 5 miembros unidos por C, tales como tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidro-tien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1,2-oxatiolan-3-ilo, 1,2-oxatiolan-4-ilo, 1,2-oxa-tiolan-5-ilo, tetrahidroisotiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidro-isotiazol-5-ilo, 1,2-ditiolan-3-ilo, 1,2-ditiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1,3dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-2-ilo, 1,3-oxa-tiolan-4-ilo, 1,3-oxatiolan-5-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo, 1,3ditiolan-4-ilo, 1,3,2-dioxatiolan-4-ilo;
45 anillos saturados de 6 miembros unidos por C, tales como tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1,3-dioxan-5-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo, 1,3ditian-4-ilo, 1,3-ditian-5-ilo, 1,4-ditian-2-ilo, 1,3-oxatian-2-ilo, 1,3-oxatian-4-ilo, 1,3-oxatian-5-ilo, 1,3-oxatian-6-ilo, 1,4-oxatian-2-ilo, 1,4-oxatian-3-ilo, 1,2-ditian-3-ilo, 1,2-di-tian-4-ilo, hexahidropirimidin-2-ilo, hexahidropirimidin-4ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro1,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1,3tiazin-2-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-3-ilo,
55 tetrahidro-1,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,2-oxazin-6-ilo;
anillos saturados de 5 miembros unidos por N, tales como tetrahidropirrol-1-ilo (pirrolidin-1-ilo), tetrahidropirazol1-ilo, tetrahidroisoxazol-2-ilo, tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1-ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetrahidrotiazol-3-ilo;
anillos saturados de 6 miembros unidos por N, tales como piperidin-1-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, hexahidropirazin-1-ilo (piperazin-1-ilo), hexahidro-piridazin-1-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1,3-tiazin-3ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-4-ilo (morfolin-1-ilo), tetrahidro-1,2-oxazin-2-ilo;
anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos por C, tales como 2,3-dihidrofuran-2-ilo, 2,3-dihidrofuran3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-di-hidrofuran-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidro-tien-2
imagen26
ilo, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrotien-3-ilo, 4,5-dihidrotien-2-ilo, 4,5-dihidrotien-3-ilo, 2,3dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro1H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5Hpirrol-2-ilo, 3,4-di-hidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H5 pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-5-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-4-ilo, 4,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,5-dihidro-isoxazol-3-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-4ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-4-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-5-ilo, 4,5dihidroisotiazol-3-ilo, 4,5-dihidroisotiazol-4-ilo, 4,5-dihidro-isotiazol-5-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,5dihidroisotiazol-4-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-3-ilo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3dihidroisotiazol-5-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol2-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 4,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,5dihidrooxazol-2-ilo, 2,5-dihidro-oxazol-4-ilo, 2,5-dihidrooxazol-5-ilo, 2,3-dihidrooxazol-2-ilo, 2,3-dihidro-oxazol-4ilo, 2,3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, 4,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2
15 ilo, 2,5-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,5-dihidrotiazol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2,3-dihidro-tiazol-4-ilo, 2,3-dihidrotiazol-5ilo, 1,3-dioxol-2-ilo, 1,3-dioxol-4-ilo, 1,3-ditiol-2-ilo, 1,3-ditiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-2-ilo, 1,3-oxatiol-4-ilo, 1,3-oxatiol-5ilo;
anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos por C, tales como 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4dihidropiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3,4dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,625 dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-6-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-ilo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-il-, 4H-piran-4-ilo, 4Htiopiran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1,4-dihidropiridin-2-ilo, 1,4-dihidropiridin-3-ilo, 1,4-dihidropiridin-4ilo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-piran-5-ilo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-ilo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-tiopiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1,2-dihidropiridin-2-ilo, 1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 1,2dihidropiridin-4-ilo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1,2-dihidro-piridin-6-ilo, 3,4-dihidropiridin-2-ilo, 3,4-di-hidropiridin-3-ilo, 3,4-dihidro-piridin-4-ilo, 3,4-dihidropiridin-5-ilo, 3,4-dihidro-piridin-6-ilo, 2,5-dihidropiridin-2-ilo, 2,5-dihidropiridin-3ilo, 2,5-dihidro-piridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-dihidropiridin-6-ilo, 2,3-dihidro-piridin-2-ilo, 2,335 dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidro-piridin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 4H-5,6-di-hidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-di-hidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3,6-dihidro1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H3,6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2oxazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 2H3,4-dihidro-1,2-tiazin-4-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2,3,4,545 tetrahidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6tetrahidro-piridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3oxazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-2-ilo, 4H5,6-dihidro-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6tetrahidropirimidin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-2ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilo, 2,3-dihidro1,4-tiazin-2-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-ilo, 2H-1,3-oxazin-255 ilo, 2H-1,3-oxazin-4-ilo, 2H-1,3-oxazin-5-ilo, 2H-1,3-oxazin-6-ilo, 2H-1,3-tiazin-2-ilo, 2H-1,3-tiazin-4-ilo, 2H-1,3tiazin-5-ilo, 2H-1,3-tiazin-6-ilo, 4H-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-1,3-oxazin-4-ilo, 4H-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-1,3-tiazin-4-ilo, 4H-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-1,3-tiazin-6-ilo, 6H-1,3-oxazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3-oxazin-6-ilo, 6H-1,3-tiazin-2-ilo, 6H-1,3-oxazin-4-ilo, 6H-1,3-oxazin-5-ilo, 6H-1,3tiazin-6-ilo, 2H-1,4-oxazin-2-ilo, 2H-1,4-oxazin-3-ilo, 2H-1,4-oxazin-5-ilo, 2H-1,4-oxazin-6-ilo, 2H-1,4-tiazin-2-ilo, 2H-1,4-tiazin-3-ilo, 2H-1,4-tiazin-5-ilo, 2H-1,4-tiazin-6-ilo, 4H-1,4-oxazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-3-ilo, 4H-1,4-tiazin-2ilo, 4H-1,4-tiazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1,4dihidropiridazin-6-ilo, 1,4-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-2-ilo, 1,2-dihidropirazin-3-ilo, 1,2-dihidropirazin-5ilo, 1,2-dihidropirazin-6-ilo, 1,4-dihidropirimidin-2-ilo, 1,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1,4-dihidropirimidin-5-ilo, 1,4dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4
65 dihidropirimidin-6-ilo; anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos por N, tales como 2,3-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, 2,5-dihidro1H-pirrol-1-ilo, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-ilo, 2,5dihidroisoxazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-2-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, 4,5-dihidro-1Himidazol-1-ilo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-ilo, 2,3-dihidrooxazol-3-ilo, 2,3
imagen27
5 dihidrotiazol-3-ilo;
anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos por N, tales como 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridin-1-ilo, 1,4-dihidro-piridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-2
10 ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-4-ilo, 2H-1,2-oxazin-2ilo, 2H-1,2-tiazin-2-ilo, 4H-1,4-oxazin-4-ilo, 4H-1,4-tiazin-4-ilo, 1,4-dihidropiridazin-1-ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2-dihidro-pirazin-1-ilo, 1,4-dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo;
15 anillos heteroaromáticos de 5 miembros unidos por C, tales como 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
20 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1,2,3triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-5-ilo;
anillos heteroaromáticos de 6 miembros unidos por C, tales como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo (4-piridilo), piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1,3,5-triazin-2-ilo, 1,2,4
25 triazin-3-ilo, 1,2,4-triazin-5-ilo, 1,2,4-triazin-6-ilo, 1,2,4,5-tetrazin-3-ilo;
Anillos heteroaromáticos de 5 miembros unidos por N, tales como pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 1,2,3triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1-ilo.
30 Heterociclilo también incluye heterociclos bicíclicos, los cuales comprenden uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros descritos y un carbociclo anillado, saturado o insaturado o aromático adicional, tal como un anillo benceno, ciclohexano, ciclohexeno o ciclohexadieno, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros anillado adicional, siendo este anillo heterocíclico saturado o insaturado o aromático. Estos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benztienilo, benzo[b]tiazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo y
35 bencimidazolilo. Los ejemplos de compuestos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que comprenden un anillo cicloalquileno anillado incluyen dihidroindolilo, dihidroindolizinilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, cromenilo y cromanilo.
Heteroarileno C3-C12 es un dirradical heteroarilo. Los ejemplos incluyen pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
40 Con respecto a la capacidad de los compuestos de inhibir el transportador 1 de glicina, las variables A, R, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4, X2, X3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, n preferentemente tienen los siguientes significados que, cuando se toman solos o en combinación, representan realizaciones particulares de los derivados aminotetralina de fórmula (I), (II) o cualquier otra fórmula desvelada en el presente documento.
45 En dicha fórmula (I) o (II), puede haber uno o más de un sustituyente R, R2 y/o R3. Más particularmente, puede haber hasta 3 sustituyentes R2 y hasta 6 sustituyentes R3. Preferentemente hay un sustituyente R y 1, 2 o 3 sustituyentes R2. La fórmula (I) puede por lo tanto ilustrarse como sigue:
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50
donde a es 1, 2 o 3, b es 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y c es 1. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
55 A es un anillo de 5 o 6 miembros, como se define en el presente documento, que incluye dos átomos de carbono del resto ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano al que A está fusionado. A puede ser un anillo homocíclico o heterocíclico. De acuerdo con una realización particular, A es un anillo benceno. Como anillo heterocíclico, A incluye 1 o 2 heteroátomos como miembros del anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí de N, S y O. Los anillos heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1 heteroátomo adicional como miembro del anillo, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. Igualmente los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como átomo miembro del anillo, el cual se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1 átomo de nitrógeno adicional como átomo miembro del anillo. De acuerdo con una realización particular, A es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros:
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10
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15 y
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En dichas fórmulas, los átomos de hidrógeno no se representan. Esto pretende ilustrar que la valencia libre de un átomo de carbono o de nitrógeno puede unirse bien a un átomo de hidrógeno, a R o bien a R2. En consecuencia, R y R2 pueden unirse por C o N en cualquier posición del anillo A.
20 El experto en la materia apreciará que algunos de los anillos representados anteriormente pueden representarse con una estructura diferente, por ejemplo teniendo los átomos de hidrógeno otras posiciones que las que se muestran anteriormente, por ejemplo como se da en las siguientes estructuras:
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Preferentemente, A es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros:
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De acuerdo con una realización particular adicional, A es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros:
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15 De acuerdo con una realización preferida, A es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros:
y Se prefieren los compuestos heterocíclicos con las siguientes estructuras parciales:
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imagen41
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y Se prefieren particularmente los compuestos heterocíclicos que tienen las siguientes estructuras parciales:
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10 En dichas fórmulas, R y R2 son como se define en el presente documento. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes.
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5 R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-, y A, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5 son como se define en el presente documento.
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o sec-butilo, siendo n-butilo o n-pentilo un ejemplo adicional), cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, siendo ciclopropilmetilo un ejemplo adicional), alquilo C1-C6 halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1-ilo, 3-cloroprop-1-ilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo), hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4 (por ejemplo, etoxietilo), aminoalquilo C1-C4, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, dialquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, (aril C6-C12-alquil C1-C6 15 opcionalmente sustituido)amino-alquilo C1-C4, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclil C3-C12alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 halogenado, ariloxicarbonilo C6-C12, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, (alquil C1-C4 halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo C6-C12, alquenilo C6-C12 (por ejemplo prop-1,2-en-1-ilo), alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, siendo 2metilfenilo un ejemplo adicional), hidroxi, alcoxi C1-C6 (por ejemplo terc-butiloxi), alcoxi C1-C6 halogenado, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, aminoalcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, dialquilamino C1C6-alcoxi C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, arilcarbonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilaminoalcoxi C1-C4, arilsulfonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, (aril C6-C12-alquil C125 C6)sulfonilaminoalcoxi C1-C4, heterociclilsulfonilamino C3-C12-alcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12-alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C12, heterocicliloxi C3-C12, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 halogenado, alquilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)amino, dialquilamino C1-C6 (por ejemplo dimetilamino), di-(alquil C1-C4ç6 halogenado)amino, alquilcarbonilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino C6-C12, alquilsulfonilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino C6-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1,2-diazol-4ilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1-etil-1,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1,2-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo o 3-pirrolidinilo, siendo 1-metil-pirrol-3-ilo, 2-piridilo, 1metil-1,2-diazol-3-ilo, 1-metil-3-trifluorometil-1,2-diazol-4-ilo, 1, 2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo o 1metil-1,2,4-triazol-3-ilo un ejemplo adicional). Adicionalmente, R1 también puede ser tri-(alquil C1-C4)-sililalquilo C1-C4
35 (por ejemplo, trimetilsililetilo). Preferentemente, R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o sec-butilo, siendo n-butilo o npentilo un ejemplo adicional), cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, siendo ciclopropilmetilo un ejemplo adicional), alquil C1-C6 halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1-ilo, 3-cloroprop-1-ilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo), alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4 (por ejemplo, etoxietilo), aminoalquilo C1-C4, alquilamino C1-C6alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, aril C6-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquenilo C2-C6 (por ejemplo prop-1,2-en-1-ilo), arilo C6-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo), hidroxi, alquilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)amino, dialquilamino C1-C6 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1,2
45 diazol-4-ilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1-etil-1,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1,2-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1metil-1,3-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo o 3-pirrolidinilo). Se prefiere además si R1 es tri-(alquil C1-C4)-sililalquilo C1-C4 (por ejemplo, trimetilsililetilo).
En particular, R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o sec-butilo, siendo n-butilo o npentilo un ejemplo adicional), cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, siendo ciclopropilmetilo un ejemplo adicional), alquil C1-C6 halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1-ilo, 3-cloroprop-1-ilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo), cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquenilo C2-C6 (por ejemplo prop1,2-en-1-ilo), arilo C6-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo) o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1,2
55 diazol-4-ilo, 1-metil-1,2-diazol-4-ilo, 1-etil-1,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1,2-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1metil-1,3-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo o 3-pirrolidinilo). En particular, R1 también puede ser tri-(alquil C1-C4)-sililalquilo C1-C4 (por ejemplo, trimetilsililetilo).
Con respecto a R1, arilo C6-C12 sustituido en particular incluye arilo C6-C12, tal como fenilo o naftilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, morfolino y piperidinilo. Lo mismo se aplica a arilo C6-C12 sustituido en aril C6-C12-alquilo C1-C4 sustituido.
Con respecto a R1, heterociclilo C3-C12 sustituido en particular incluye heterociclilo C3-C12, tal como piridilo, tienilo,
65 diazolilo, quinolinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo (siendo pirrolilo, isoxazolilo y triazolilo ejemplos adicionales de tal heterociclilo C3-C12), sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, arilamino C6-C12 y heterociclilo C3-C12 (por ejemplo, morfolino o piperidinilo). Lo mismo se aplica a heteroarilo C3-C12 sustituido en heteroaril C3-C12-alquilo C1-C4 sustituido.
5 De acuerdo con una realización, W es -NR8-e Y es un enlace. De acuerdo con una realización alternativa, W es un enlace e Y es -NR9-. De acuerdo con una realización alternativa adicional, W es un enlace e Y es un enlace, especialmente si R1 es un radical unido a nitrógeno, por ejemplo heterociclilo unido a nitrógeno tal como piperazinilo
o morfolinilo.
De acuerdo con una realización, Q es -S(O)2-. De acuerdo con una realización alternativa, Q es -C(O)-.
De acuerdo con una realización particular adicional, -W-A1-Q-Y-es -W-A1-S(O)2-NR9-, -NR8-S(O)2-, -A1-S(O)2-o S(O)2-. De acuerdo con una realización particular adicional, -W-A1-Q-Y-es -W-A1-CO-NR9-o -NR8-CO-.
15 A1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un enlace. Con respecto a A1, alquileno C1-C4 sustituido en particular incluye alquileno C1-C4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4 y ciano. Preferentemente, A1 es un enlace. Si A1 es alquileno C1-C4, W es preferentemente -NR8-.
A2 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo 1,2-etileno o 1,3-propileno), alquilen C1-C4-CO-, -COalquileno C1-C4, alquilen C1-C4-O-alquileno C1-C4, alquilen C1-C4-NR10-alquileno C1-C4, arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido o un enlace. Adicionalmente, A2 puede ser alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido o alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido. Preferentemente, A2 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo 1,2-etileno o 1,3-propileno). Más preferentemente, A2 es alquileno C1-C4 (por
25 ejemplo 1,2-etileno o 1,3-propileno). De manera alternativa, se prefiere que A2 sea arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, en particular arileno C6-C12 seleccionado del grupo que consiste en fen-1,4-ileno y fen-1,3-ileno, o heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido, en particular heteroarileno C6-C12 seleccionado del grupo que consiste en pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno. Si A2 es un enlace, X1 es preferentemente alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido. De forma alternativa, si A2 es un enlace, X1 es en particular alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido o alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido.
Con respecto a A2, alquileno C1-C4 sustituido en particular incluye alquileno C1-C4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y ciano.
35 Con respecto a A2, alquenileno C2-C4 sustituido o alquinileno C2-C4 sustituido en particular incluye alquenileno C2-C4
o alquinileno C2-C4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y ciano.
Con respecto a A2, arileno C6-C12 sustituido en particular incluye arileno C6-C12 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, arilamino C6-C12 y heterociclilo C3-C12 (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
Con respecto a A2, heteroarileno C6-C12 sustituido en particular incluye heteroarileno C6-C12 sustituido con 1, 2 o 3
45 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, dialquilamino C1-C4, arilamino C6-C12 y heterociclilo C3-C12 (por ejemplo, morfolino o piperidinilo).
X1 es -O-, -NR11-, -S-o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo -CH2-, siendo 1,2-etileno y 1,3propileno un ejemplo adicional). Con respecto a X1, alquileno C1-C4 sustituido en particular incluye alquileno C1-C4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y ciano. Adicionalmente, X1 puede ser alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido o alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, propinileno). En relación con X1, alquenileno C2-C4 sustituido o alquinileno C2-C4 sustituido en particular incluye alquenileno C2-C4 o alquinileno C2-C4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes
55 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 y ciano. Preferentemente, X1 es -O-, -NR11-, -S-. Más preferentemente, X1 es -O-. De forma alternativa, se prefiere si X1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, -CH2-, 1,2-etileno y 1,3-propileno).
De acuerdo con una realización particular, A2 es un enlace y X1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido o alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido.
De acuerdo con una realización particular, R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-es R1-S(O)2-NH-A2-X1-, R1-NH-S(O)2-A2-X1-, R1C(O)-NH-A2-X1-o R1-NH-C(O)-A2-X1-.
65 De acuerdo con una realización particular, el elemento estructural -Y-A2-X1-comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. De acuerdo con realizaciones particulares adicionales, el elemento estructural -Y-A2-X1-tiene
hasta 4, 5 o 6 átomos en la cadena principal, tal como 2 a 6, 2 a 5 o 2 a 4 átomos en la cadena principal, especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
De acuerdo con una realización particular adicional, -Y-A2-X1-es -alquilen C1-C4-O-o -NR9-alquilen C1-C4-O-,
5 teniendo -Y-A2-X1-preferentemente de 2 a 6, de 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la cadena principal. Los ejemplos particulares de -Y-A2-X1-incluyen -(CH2)3-O-y -NR9-(CH2)2-O-. En esta realización particular, R9 es como se define en el presente documento y preferentemente R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo, ciclopropilo), o R9 es alquileno C1-C4 que está unido a un átomo de carbono en A2 que es alquileno C1-C4.
10 De acuerdo con una realización particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-alquileno C1-C4 (por ejemplo, -NH-CH2-, siendo un ejemplo adicional -NH-(CH2)2-o -NH-(CH2)3-), teniendo -Y-A2-X1-preferentemente 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal. En esta realización particular, R9 es como se define en el presente documento y preferentemente R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo C3
15 C12 (por ejemplo, ciclopropilo); o R9 es alquileno C1-C4 que está unido a un átomo de carbono en X1 que es alquileno C1-C4. Si A es un anillo heterocíclico, esta realización de -Y-A2-X1-es particularmente adecuada.
De acuerdo con una realización particular adicional, -Y-A2-X1-es -NR9-alquenileno C2-C4 o -NR9-alquinileno C2-C4 (por ejemplo, -NH-CH2-C≡C-), teniendo -Y-A2-X1-preferentemente 2 a 6, 3 a 5 y especialmente 4 átomos en la 20 cadena principal. En esta realización particular, R9 es como se define en el presente documento y preferentemente
R9
es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo, metilo o etilo) o cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo). Si A es un anillo heterocíclico, esta realización de -Y-A2-X1-es particularmente adecuada.
De acuerdo con una realización particular adicional, -Y-A2-X1-es -alquilen C1-C4-(por ejemplo, -(CH2)2-), teniendo 25 Y-A2-X1-preferentemente 2 a 6, 2 a 5, 2 a 4 y especialmente 2 átomos en la cadena principal. Si A es un anillo heterocíclico, esta realización de -Y-A2-X1-es particularmente adecuada.
De acuerdo con una realización particular adicional, el motivo estructural -Y-A2-X1 como se desvela en el presente documento está unido a Q siendo -S(O)2-o -C(O)-. Los ejemplos particulares de esta realización incluyen los 30 compuestos heterocíclicos de la invención donde R es R1-S(O)2-Y-A2-X1 o R1-C(O)-Y-A2-X1.
El radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-está unido a la posición 7 del esqueleto aminotetralina:
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35 En dichas fórmulas, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se define en el presente documento.
Además del radical R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-, los derivados aminotetralina de la invención pueden tener uno o más de un
40 sustituyente adicional unido al anillo A. En estas posiciones, el esqueleto de los derivados aminotetralina puede por lo tanto sustituirse con uno o más de un radical R2. Si hay más de un radical R2, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. En particular, en la posición 5, 6 y/u 8, el esqueleto de aminotetralina puede sustituirse con uno o más de un radical R2. Los derivados aminotetralina de la invención pueden por lo tanto representarse mediante una de las siguientes fórmulas:
45 R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, -CN, alquenilo C2-C6,
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5 alquinilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-C6, alqueniloxi C2-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, amino, alquilamino C1-C6, alquenilamino C2-C6 o nitro.
Preferentemente, R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-C6. En particular, R2 es hidrógeno.
10 De acuerdo con una realización particular, los derivados aminotetralina de la invención tienen una de las siguientes fórmulas:
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15 donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se define en el presente documento.
En la posición 1, 2, 3, 4 y/o 5, los derivados aminotetralina de la invención pueden sustituirse con uno o más de un radical R3. Si hay más de un radical R3, estos pueden ser radicales iguales o diferentes. Los derivados 20 aminotetralina de la invención pueden por lo tanto representarse mediante la siguiente fórmula:
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donde R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f independientemente tienen uno de los significados dados para R3, y A, R, R2, R3, 25 R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se definen en el presente documento.
De acuerdo con una realización particular, los derivados aminotetralina de la invención tienen una de las siguientes fórmulas:
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imagen51
donde R3a, R3b, R3f independientemente tienen el significado de R3 y A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n son como se 5 define en el presente documento.
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En particular, R3 es hidrógeno.
10 R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo C1-C4 halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4 (por ejemplo metilcarbonilo o isopropilcarbonilo, siendo etilcarbonilo un ejemplo adicional), (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo (por ejemplo
15 fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo o trifluorometilcarbonilo, siendo 1,1,1-trifluoroet-2-ilcarbonilo o 1,1,1trifluoroprop-3-ilcarbonilo un ejemplo adicional), arilcarbonilo C6-C12 (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C4 (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo C6-C12 (por ejemplo fenoxicarbonilo), alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12.
20 Preferentemente, R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquil C3-C12alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo C1-C4 halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), aminoalquilo C1-C4, CH2CN, alquilcarbonilo C1-C4 (por ejemplo metilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo o trifluorometilcarbonilo), arilcarbonilo
25 C6-C12 (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C4 (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo C6-C12 (por ejemplo fenoxicarbonilo), -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, amino, -NO
o heterociclilo C3-C12. Se prefiere además si R1 es -CHO.
En particular, R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquil C3-C12
30 alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo C1-C4 halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo), alquilcarbonilo C1-C4 (por ejemplo metilcarbonilo o isopropilcarbonilo), (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo o trifluorometilcarbonilo), arilcarbonilo C6-C12 (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C4 (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo C6-C12 (por ejemplo fenoxicarbonilo). En particular, R4a también puede ser -CHO.
35 R4b es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, siendo etilo un ejemplo adicional), alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo
40 C3-C12.
Preferentemente, R4b es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, siendo etilo un ejemplo adicional).
De manera alternativa, R4a, R4b juntos son alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo 1,4-butileno, siendo 45 1,3-propileno, 2-fluoro-but-1,4-ileno o 1-oxo-but-1,4-ileno un ejemplo adicional), donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-O-CH2-CH2-) o -NR16.
imagen52
X3 es un enlace.
R12a
5 es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, dialquilamino C1-C6alquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o hidroxi. Preferentemente, R12a es hidrógeno o alquilo C1-C6.
Con referencia a R12a, alquilo C1-C6 sustituido en particular incluye alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes 10 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4 y amino.
Con respecto a R12a, arilo C6-C12 sustituido en particular incluye arilo C6-C12, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
15 R12b es hidrógeno o alquilo C1-C6. De acuerdo con una realización particular, R12b es hidrógeno.
De manera alternativa, R12a y R12b juntos son carbonilo o, preferentemente, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo 1,3-propileno), donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno o 20 NR14-.
Con respecto a R12a y R12b, alquileno C1-C4 sustituido en particular incluye alquileno C1-C4 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4.
25 De acuerdo con una realización particular, R12a es alquilo C1-C6 y R12b es hidrógeno o alquilo C1-C6.
De acuerdo con una realización particular adicional, R12a es hidrógeno y R12b es hidrógeno.
30 De acuerdo con una realización particular adicional, R12a y R12b juntos son 1,3-propileno opcionalmente sustituido.
R5 es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, 3-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo o 2,4-diclorofenilo, siendo 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo; 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 3
35 cloro-4-fluorofenilo un ejemplo adicional), cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclohexilo) o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido.
Con respecto a R5, cicloalquilo C3-C12 sustituido en particular incluye cicloalquilo C3-C12, tal como ciclopropilo o ciclohexilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 40 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 halogenado, CN, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6 y heterociclilo C3-C12.
Con respecto a R5, arilo C6-C12 sustituido en particular incluye arilo C6-C12, tal como fenilo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo F, Cl, Br), alquilo C1-C6 opcionalmente 45 sustituido (por ejemplo metilo), alquilo C1-C6 halogenado (por ejemplo trifluormetilo), CN, hidroxi, alcoxi C1-C6 (por ejemplo metoxi), alcoxi C1-C6 halogenado, amino, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6 y heterociclilo C3-C12.
Con respecto a R5, heterociclilo C3-C12 sustituido en particular incluye heterociclilo C3-C12 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C150 C6 halogenado, CN, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6 y heterociclilo C3-C12.
Con respecto a R5, heterociclilo C3-C12 en particular es heteroarilo C3-C12.
55 Preferentemente, R5 es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, en particular como en los derivados aminotetralina de fórmula:
imagen53
donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, n son como se define en el presente documento, y R15a, R15b, R15c, R15d, R15e independientemente son hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl o Br), alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo metilo), alquilo C1-C6 halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), CN, hidroxi, alcoxi C1-C6 (por ejemplo, metoxi), amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6 o heterociclilo C3-C12.
De acuerdo con una realización particular adicional, la invención se refiere a derivados aminotetralina de fórmula:
imagen54
donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, R5, n son como se define en el presente documento, siendo R5 preferentemente arilo opcionalmente sustituido y en particular fenilo opcionalmente sustituido como se desvela en el presente documento.
R15a R15b R15c R15d R15e
15 Con respecto a R5 o , , , , , alquilo C1-C6 sustituido en particular incluye alquilo C1-C6, especialmente alquilo C1-C4, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6 y heterociclilo C3-C12 (por ejemplo morfolinilo o piperidinilo).
20 De acuerdo con una realización particular, R15a, R15b, R15d, R15e son hidrógeno y R15c es diferente de hidrógeno (sustitución para-mono).
De acuerdo con una realización particular adicional, R15a, R15c, R15d, R15e son hidrógeno y R15b es diferente de hidrógeno (sustitución meta-mono). 25 Con respecto a R15a, R15b, R15c, R15d, R15e, heterociclilo C3-C12 en particular incluye morfolinilo, imidazolilo y pirazolilo.
El índice n es 0, 1 o 2. De acuerdo con una realización particular, n es 1.
30 R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6. Preferentemente, R8 es hidrógeno.
R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo o etilo), cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo, ciclopropilo), aminoalquilo C1-C6, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12 (por ejemplo 3azetidinilo). Preferentemente, R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo o etilo).
35 De acuerdo con una realización particular, R9 y R1 juntos son alquileno C1-C4 (por ejemplo 1,3-propileno, siendo 1,2etileno un ejemplo adicional) de manera tal que R9 y R1 junto con el átomo en Q al cual se une R1 y el átomo de nitrógeno al cual se une R9 forman un anillo heterocíclico que tiene, en particular, 4, 5 o 6 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno y Q). Siendo W y A1 ambos un enlace, tal anillo puede representarse
40 mediante la siguiente estructura parcial:
imagen55
donde Q es como se define en el presente documento (por ejemplo S(O)2) y n es 0, 1, 2, 3 o 4.
5 De acuerdo con una realización particular adicional, R9 es alquileno C1-C4 (por ejemplo metileno o 1,3-propileno) que se une a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno C1-C4 de modo que R9 y al menos parte de A2 junto con el átomo de nitrógeno al cual se une R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que tiene, en particular, 4, 5, 6 o 7 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Tal anillo puede representarse mediante la siguiente estructura parcial:
10
imagen56
donde R1, W, A1, Q y X1 son como se define en el presente documento, p es 1 o 2, r es 0, 1 o 2 y q es 0, 1 o 2. En esta realización particular, X1 preferentemente es -O-. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1, r = 15 0, q = 1; y p = 1, r = 0, q = 0. De forma alternativa, p es 0, r es 3 y q es 1, siendo X1 preferentemente -O-.
De acuerdo con una realización particular adicional, R9 es alquileno C1-C4 (por ejemplo metileno o 1,3-propileno) que se une a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno C1-C4 (por ejemplo, 1,2-etileno) de modo que R9 y al menos parte de X1 junto con el átomo de nitrógeno al cual se une R9 forman un anillo heterocíclico que contiene N que
20 tiene, en particular, 4, 5, 6 o 7 átomos miembros del anillo (incluyendo el átomo de nitrógeno). Siendo A2 un enlace, tal anillo puede representarse mediante la siguiente estructura parcial:
imagen57
25 dondeR1, W, A1, Q y X1son como se defineen el presente documento, p es 1o 2, r es 0, 1o 2 y q es 0, 1o 2. Las combinaciones particulares de p, r y q incluyen p = 1, r = 0, q = 0.
R10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilsulfonilo C1-C6. Preferentemente, R10 es hidrógeno.
30 R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6. Preferentemente, R11 es hidrógeno
De manera alternativa, R9, R11 juntos son alquileno C1-C4 (por ejemplo etileno).
R14 es hidrógeno o alquilo C1-C6. Preferentemente, R14 es hidrógeno. 35
R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6. preferentemente, R16 es hidrógeno.
Las realizaciones particulares de derivados aminotetralina de la invención resultan si
40 A es un anillo de 5 o 6 miembros como se define en el presente documento;
R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, hidroxialquilo
C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, dialquilamino
C1-C6-alquilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C145 C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, dialquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4,
alquilsulfonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, (aril C6-C12-alquil C1-C6 opcionalmente sustituido)aminoalquilo
C1-C4, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6,
alcoxicarbonilo C1-C6 halogenado, ariloxicarbonilo C6-C12, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, 50 (alquil C1-C4)aminocarbonilo halogenado, arilaminocarbonilo C6-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6,
arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, hidroxialcoxi C1-
C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, aminoalcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, dialquilamino C1-C6
alcoxi C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, arilcarbonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4,
alcoxicarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, 55 (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilaminoalcoxi C1-C4, arilsulfonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, (aril C6-C12
imagen58
alquil C1-C6)sulfonilaminoalcoxi C1-C6, heterociclilsulfonilamino C3-C12-alcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C12, heterocicliloxi C3-C12, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 halogenado, alquilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)amino, dialquilamino C1-C6, di-(alquil C1-C6 halogenado)amino, alquilcarbonilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)carbonilamino, 5 arilcarbonilamino C6-C12, alquilsulfonilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilamino,
arilsulfonilamino C6-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; W es -NR8-o un enlace; A1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un enlace; Q es -S(O)2-o -C(O)-; Y es -NR9-o un enlace; A2 es alquileno C3-C4 opcionalmente sustituido, alquilen C1-C4-CO-, -CO-alquileno C1-C4, alquilen C1-C4
O-alquileno C1-C4, alquilen C1-C4-NR10-alquileno C1-C4, arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido;
15 R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, -CN, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-C6, alqueniloxi C2-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, amino, alquilamino C1-C6, alquenilamino C2-C6 o nitro;
R3 es hidrógeno o halógeno;
R4a
es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12;
R4b
25 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12; o
R4a, R4b juntos son alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno o -NR16; >CR12aR12b
X2 ; X3 es un enlace; R5 es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido o heterociclilo
35 C3-C12 opcionalmente sustituido; n es 0, 1 o2; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, aminoalquilo C1-C6, aril C6-C12-alquilo C1-C4
opcionalmente sustituido; o R9, R1 juntos son alquileno C1-C4; o R9 es alquileno C1-C4 que se une a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno C1-C4 o a un átomo de
carbono en X1 y X1 es alquileno C1-C4;
R10
es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilsulfonilo C1-C6;
R11
es hidrógeno o alquilo C1-C6, o 45 R9, R11 juntos son alquileno C1-C4,
R12a
es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, dialquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o hidroxi;
R12b
es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R12a, R12b
juntos son carbonilo o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede reemplazarse con un átomo de oxígeno o -NR14-;
R14
es hidrógeno o alquilo C1-C6; y
R16
es hidrógeno o alquilo C1-C6,
o si una o más de dichas variables A, R, R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4, X2, X3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, 55 R13, R14, R15, R16, n se definen con mayor precisión como describe en el presente documento.
Las realizaciones particulares adicionales de derivados aminotetralina de la invención resultan si
A es un anillo benceno; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, n-pentilo),
cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo), alquilo C1-C6 halogenado (por ejemplo 3-fluoroprop-1-ilo, 3-cloroprop-1-ilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo), tri-(alquil C1-C4)-sililalquilo C1-C4 (por ejemplo trimetilsililetilo), alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4 (por ejemplo etoxietilo), 65 cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo), alquenilo C2-C6 (por ejemplo prop1,2-en-1-ilo), arilo C6-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, 2-metilfenilo), o heterociclilo C3
imagen59
C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo 1-metil-pirrol-3-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-tienilo, 4-metil-2tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1-metil-1,2-diazol-3-ilo, 1metil-1,2-diazol-4-ilo, 1-etil-1,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1,2-diazol-4-ilo, 1-metil-3-trifluorometil-1,2diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1, 2-dimetil-1,3-diazol-4-ilo, 5-metilisoxazol
5 3-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, 3-pirrolidinilo); W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(O)2-o -C(O)-; Y es -NR9-o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 (por ejemplo 1,2-etileno, 1,3-propileno) o un enlace; X1 es -O-o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo metileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno) o
alquinileno C2-C4 (por ejemplo prop-1,2-in-1,3-ileno); R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno;
R4a
15 es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo), cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo C1-C4 halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo, 2,2,2trifluoroetilo), -CHO, alquilcarbonilo C1-C4 (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo), (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, 1,1,1-trifluoroet-2-ilcarbonilo, 1,1,1-trifluoroprop-3-ilcarbonilo), arilcarbonilo C6-C12 (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C4 (por ejemplo etoxicarbonilo, tercbutiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo C6-C12 (por ejemplo fenoxicarbonilo);
R4b
es hidrógeno o alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo); o R4a, R4b juntos son alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido (por ejemplo 1,3-propileno, 1,4-butileno, 2-fluorobut-1,4-ileno, 1-oxo-but-1,4-ileno), donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un
25 átomo de oxígeno (por ejemplo -CH2-CH2-O-CH2-CH2-); X2 es CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3
clorofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo) o cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo ciclohexilo);
n es 1; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo) o cicloalquilo C3-C12 [ciclopropilo), o R9, R1 juntos son alquileno C1-C4 (por ejemplo 1,3-propileno); o
35 R9 es alquileno C1-C4 (por ejemplo metileno, 1,3-propileno) que se une a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno C1-C4 (por ejemplo 1,2-etileno, 1,3-propileno) o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno C1-C4 (por ejemplo 1,2-etileno);
R12a
es hidrógeno; y
R12b
es hidrógeno.
Las realizaciones particulares adicionales de derivados aminotetralina de la invención resultan si
A es un anillo benceno; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-;
45 R1 es alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o sec-butilo), cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo), alquilo C1-C6 halogenado (por ejemplo 3fluoroprop-1-ilo, 3-cloroprop-1-ilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo), cicloalquilo C3-C12 (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo), alquenilo C2-C6 (por ejemplo prop-1,2-en-1-ilo), arilo C6-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo), o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido (por ejemplo 3-piridilo, 2tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 1,2-diazol-4-ilo, 1-metil1,2-diazol-4-ilo, 1-etil-1,2-diazol-4-ilo, 1-difluormetil-1,2-diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-diazol-4-ilo, 1-metil-1,3diazol-4-ilo, 2-metil-1,3-tiazol-5-ilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo o 3-pirrolidinilo);
W es un enlace; A1 es un enlace;
55 Q es -S(O)2-o -C(O)-; Y es -NR9-o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 (por ejemplo metileno o 1,3-propileno) o un enlace; X1 es -O-o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo metileno); R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno;
R4a
es hidrógeno, alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo), cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4 (por ejemplo ciclopropilmetilo), alquilo C1-C4 halogenado (por ejemplo 2-fluoroetilo o 2,2,2trifluoroetilo), alquilcarbonilo C1-C4 (por ejemplo metilcarbonilo o, isopropilcarbonilo), (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo (por ejemplo fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo o trifluorometilcarbonilo),
65 arilcarbonilo C6-C12 (por ejemplo fenilcarbonilo), alcoxicarbonilo C1-C4 (por ejemplo etoxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo), ariloxicarbonilo C6-C12 (por ejemplo fenoxicarbonilo);
R4b
es hidrógeno o alquilo C1-C6 (por ejemplo metilo); X2 es CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenilo, 3-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo o 2,4
5 diclorofenilo); n es 1; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno o alquilo (por ejemplo metilo o etilo); o R9, R1 juntos son alquileno C1-C4 (por ejemplo 1,3-propileno); o
10 R9 es alquileno C1-C4 (por ejemplo metileno o 1,3-propileno) que se une a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno C1-C4;
R10
es hidrógeno;
R11
es hidrógeno;
R12a
es hidrógeno; y
R12b
15 es hidrógeno.
Los compuestos particulares de la presente invención son los derivados de aminotetralina descritos en los ejemplos de preparación y las sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos. Estos incluyen para cada ejemplo de preparación el compuesto ejemplificado así como la correspondiente base libre y cualquier otra sal de
20 adición ácida de la base libre fisiológicamente tolerada (si el compuesto ejemplificativo es una sal), o cualquier sal de adición ácida de la base libre fisiológicamente tolerada (si el compuesto ejemplificativo es una base libre). Estos además incluyen enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros y cualquier otra forma isomérica de dichos compuestos, que se desvelan explícita o implícitamente.
25 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por analogía a los métodos que se conocen bien en la técnica. Los métodos adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) se describen en los siguientes esquemas.
El proceso representado en el Esquema de Reacción 1 es útil para obtener aminotetralinas, donde X1 es -O-o -S-.
imagen60
Como se muestra en el esquema 1, el compuesto de fórmula general 1 se somete fácilmente a alquilación en enamina para dar el compuesto de fórmula general 3.
35 En el esquema 1, las variables X2, X3, R5 son como se define en el presente documento y L un grupo protector adecuado (por ejemplo L = Me). El proceso representado en el esquema 1 también es útil para obtener aminotetralinas, donde X es alquileno opcionalmente sustituido. En este caso, L es un grupo que representa, o puede convertirse en, la cadena lateral deseada R1-W-A1-Q-Y-A2-.
40 Alternativamente, los compuestos de fórmula 3 pueden prepararse como se describe en el esquema 2.
imagen61
Como se muestra en el esquema 2, el compuesto de fórmula general 4 se somete fácilmente a alquilación para dar
45 el compuesto de fórmula general 5. La conversión al cloruro ácido y el posterior cierre del anillo con etileno en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo AlCl3) proporciona el compuesto 3 (por ejemplo J. Het. Chem., 23 (2), 343, 1986 y Bioorg. Med. Chem. Let, 17 (22), 6160, 2007). Las variables X2, X3, R5 son como se define en el presente documento y L, L1 son un grupo protector adecuado (por ejemplo L, L1 = Me). Los compuestos 3 pueden se somete adicionalmente en compuestos de fórmula general (I).
50 El proceso representado en el esquema 3 es útil para obtener aminotetralinas, donde X1 es -O-o -S-, A2 es alquileno opcionalmente sustituido, Y es -NR9-y Q es -S(O)2.
imagen62
En el esquema 3, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3 son como se definen en el presente documento y L2 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L2 = COOEt).
El proceso representado en el esquema 4 es útil para obtener aminotetralinas, donde X1 es metileno, A2 es un enlace, Y es -NR9-y Q es -S(O)2.
imagen63
Alternativamente al triflato 19, puede usarse el correspondiente bromuro o yoduro para preparar el compuesto 20.
5 En el Esquema 4, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3 son como se define en el presente documento, y L3 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L3 = COOtBu).
El proceso representado en el esquema 5 es útil para obtener aminotetralinas, donde X1 es alquileno opcionalmente sustituido, A2 es alquileno opcionalmente sustituido o un enlace, Y es -NR9-y Q es -S(O)2. 10
imagen64
En lugar del trifluoroborato 66, puede usarse el correspondiente derivado 9-borabiciclo[3.3.1]non-9-ilo para preparar el compuesto 26.
5 En el esquema 5, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se define en el presente documento, y L3 es un grupo protector adecuado (por ejemplo L3 = COOtBu).
El proceso representado en el esquema 6 es útil para obtener aminotetralinas, donde X es -NR11-, A2 es alquileno 10 opcionalmente sustituido, Y es -NR9-y Q es -S(O)2.
imagen65
En el esquema 5, las variables R1, W, A1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R9, X2, X3, A2 son como se definen en el presente 15 documento, y L4 es un grupo protector adecuado.
El proceso representado en los siguientes esquemas es útil para obtener compuestos de fórmula general (I) donde A es un heterociclo.
imagen66
Como se muestra en el esquema 7, el compuesto de fórmula general 34 se somete fácilmente a condensación con acetal de dimetilformamida de dimetilo para dar el compuesto de fórmula general 35.
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Como se muestra en el esquema 8 anterior, el intermedio de fórmula general 35 reacciona con diversos nucleófilos de fórmula general H2N-NH-R en un disolvente alcohólico preferentemente metanol o etanol a una temperatura de
5 aproximadamente 20 ° a 80 °C para obtener los compuestos de fórmulas generales 36 y 37. En el caso de hidrazinas monosustituidas se forman productos regioisoméricos. Los compuestos 36 y 37 pueden transformarse en compuestos de fórmula general (I) como se describe en el Esquema 9.
En el esquema 8, la variable R es como se define en el presente documento. 10
imagen68
La alquilación de 38 puede avanzar a través de una enamina como se describe en el esquema 1, o a través de un enolato. La aminación reductiva de 39 da lugar a 40. La alquilación o la acilación de 40 produce 41. En el esquema 15 9, las variables R, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se define en el presente documento.
imagen69
Como se muestra en el esquema 10, la reacción del compuesto de fórmula general 34 con
20 hidroxil(tosiloxi)yodobenceno da el compuesto de fórmula 42. La reacción del compuesto de fórmula general 42 con 1,3-nucleófilos en condiciones apropiadas produce el compuesto de fórmula general 43. La transformación adicional en compuestos de fórmula general 46 ocurre como se describe en el Esquema 9.
En el esquema 10, las variables R, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se define en el presente documento.
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5 Como se muestra en el esquema 11, la condensación del compuesto de fórmula general 35 con un reactivo de fórmula general 49 y acetato de amoníaco en ácido acético a reflujo da el compuesto de fórmula general 47, que puede transformarse adicionalmente en compuestos de fórmula general 48.
En el esquema 11, las variables R, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se define en el presente documento. 10
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Como se muestra en el esquema 12, la ciclocondensación del intermedio de fórmula general 35 con los 1,3nucleófilos de fórmula general 50 en presencia de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas tales como KOH,
15 NaOH, NaHCO3, etóxido de sodio, metóxido de sodio, trietilamina y diisopropil etil amina en un disolvente alcohólico, preferentemente etanol o metanol, a una temperatura de aproximadamente 20 ° a 80 °C produce el compuesto de fórmula general 51, que puede transformarse adicionalmente para dar compuestos de fórmula general 52.
En el esquema 12, las variables R, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se define en el presente documento. 20
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Como se muestra en el esquema 13, el intermedio de fórmula general 53 fácilmente puede someterse a condensación con acetal de dimetilformamida de dimetilo para dar el compuesto de fórmula general 54, que
25 reacciona con diferentes nucleófilos de fórmula general H2N-NH-R en un disolvente alcohólico, preferentemente metanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente 20° a 80 °C para producir los compuestos de fórmula general 55 y 56. Los compuestos 55 y 56 pueden transformarse en compuestos de fórmula general (I) como se representa en los esquemas previos.
30 En el esquema 13, las variables R, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se define en el presente documento.
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Como se muestra en el esquema 14, la reacción del compuesto de fórmula general 53 con hidroxil(tosiloxi)yodobenceno da el compuesto de fórmula 59, el cual reacciona con 1,3-nucleófilos en condiciones apropiadas para producir el compuesto de fórmula general 60. La transformación adicional en compuestos de fórmula general 62 ocurre como se describe en los esquemas previos.
En el esquema 14, las variables R, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se define en el presente documento.
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Como se muestra en el esquema 15, la ciclocondensación del intermedio de fórmula general 54 con los 1,3nucleófilos de fórmula general 50 en presencia de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas tales como KOH, NaOH, NaHCO3, etóxido de sodio, metóxido de sodio, trietilamina y diisopropil etil amina en un disolvente alcohólico,
15 preferentemente etanol o metanol, a una temperatura de aproximadamente 20° a 80 °C produce el compuesto de fórmula general 63, que además puede transformarse para dar compuestos de fórmula general 65 como se describe en los esquemas previos.
En el esquema 15, las variables R, R4a, R4b, R5, X2, X3 son como se define en el presente documento.
20 Las sales de adición ácida de los derivados de aminotetralina de fórmula (I) se preparan de manera habitual mezclando la base libre con un ácido correspondiente, opcionalmente en solución en un disolvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como éter de metil terc-butilo o éter de diisopropilo, una cetona, tal como acetona o cetona de metil etilo, o un éster, tal como acetato de etilo.
25 Los derivados de aminotetralina de fórmula (II) donde L es un grupo amino protector seleccionado de alquilcarbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, tercbutilcarbonilo), arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilcarbonilo), alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxicarbonilo o terc-butoxicarbonilo), ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido (por ejemplo fenoxicarbonilo) o arilalcoxicarbonilo opcionalmente sustituido,
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5 Y es NR9 y A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n se definen como anteriormente son útiles como intermedios en la preparación de inhibidores de GlyT1, en particular aquellos de fórmula (I).
Los grupos amino protectores adecuados se conocen bien en la técnica tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir la actividad del transportador de glicina, en particular el transportador 1 de glicina (GlyT1).
15 La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de la actividad del transportador de glicina, en particular la actividad de GlyT1, puede demostrarse por metodología conocida en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse células recombinantes hGlyT1c_5_CHO que expresan GlyT1c humano para medir la toma de glicina y su inhibición (IC50) por un compuesto de fórmula (I).
Entre los compuestos de fórmula (I) aquellos que se prefieren son los que logran una inhibición eficaz a bajas concentraciones. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula (I) que inhiben el transportador 1 de glicina (glut1) a un nivel de IC50 < 1 µMol, más preferentemente a un nivel de IC50 < 0,5 µMol, en particular preferentemente a un nivel de IC50 < 0,2 µMol y más preferentemente a un nivel de IC50 < 0,1 µMol.
25 Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención son por lo tanto útiles como productos farmacéuticos.
La presente invención por lo tanto se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte y un compuesto de fórmula (I).
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para inhibir el transportador de glicina GlyT1.
El receptor de NMDA es central para un amplio intervalo de procesos del SNC y su papel se ha descrito en una
35 diversidad de enfermedades en humanos u otras especies. Los inhibidores de GlyT1 ralentizan la eliminación de glicina de las sinapsis, provocando que se eleve el nivel de glicina sináptica. Esto a su vez aumenta la ocupación del sitio de unión a glicina en el receptor de NMDA, que aumenta la activación del receptor de NMDA siguiendo a la liberación de glutamato del terminal presináptico. Los inhibidores del transporte de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1 se sabe de esta manera que son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Además, los receptores de glicina A juegan un papel en una diversidad de enfermedades en humanos u otras especies. El aumento de las concentraciones extracelulares de glicina inhibiendo el transporte de glicina puede potenciar la actividad de los receptores de glicina A. Los inhibidores del transporte de glicina y en particular los inhibidores del transportador de glicina GlyT1 son de esta manera útiles tratando una diversidad de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
45 La presente invención por lo tanto se refiere además al uso de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o psiquiátrico.
De acuerdo con una realización particular, el trastorno se asocia a la disfunción de neurotransmisión glicinérgica o glutamatérgica.
De acuerdo con otra realización particular adicional, el trastorno es uno o más de las siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia o un trastorno psicótico que incluye esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada), trastorno esquizofrénico, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno 55 psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general y trastorno psicótico inducido por sustancias, incluyendo tanto los síntomas positivo como negativo de esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociado a enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia multi-infarto, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias); delirio, trastornos amnésicos o deficiencia cognitiva incluyendo deterioro cognitivo relacionado con la edad; trastornos de ansiedad incluyendo trastorno por estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno por estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debida a una condición médica general; trastornos relacionados con sustancias y 65 comportamientos adictivos (incluyendo delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad; tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias que incluyen alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos); obesidad, bulimia nerviosa y trastornos alimenticios compulsivos; trastornos bipolares, trastornos del humor que incluyen trastornos depresivos; depresión incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (PMS) y trastorno disfórico premenstrual (PDD), 5 trastornos del humor debido a una condición médica general, y trastornos del humor inducidos por sustancias; trastornos de aprendizaje, trastorno de desarrollo penetrante incluyendo trastorno autístico, trastornos de déficit de atención incluyendo trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD) y trastorno de conducta; trastornos de movimiento, incluyendo acinesias y síndromes acinéticos-rígidos (incluyendo enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo postencefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiples sistemas, degeneración corticobasal, complejo de demencia parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios basales), parkinsonismo inducido por medicación (tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación), síndrome de Gilles de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados a espasticidad muscular o debilidad incluyendo
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15 temblores; discinesias [incluyendo temblor (tal como temblor por reposo, temblor postural y temblor intencional), corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por fármacos y hemibalismo), mioclonía (incluyendo mioclonía generalizada y mioclonía focal), tics (incluyendo tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), y distonía (incluyendo distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por fármacos, distonía sintomática y distonía paroximal, y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, distonía por calambre distónico de escritor y hemiplégica)]; incontinencia urinaria; daño neuronal que incluye daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida auditiva, y edema cerebral; emesis; y trastornos del sueño incluyendo insomnio y narcolepsia.
25 De acuerdo con una realización particular adicional, el trastorno es dolor, en particular dolor crónico y especialmente dolor neuropático.
El dolor puede clasificarse como dolor agudo y crónico. El dolor agudo y el dolor crónico difieren en su etiología, patofisiología, diagnóstico y tratamiento.
El dolor agudo, el cual ocurre después de una lesión tisular, es auto-limitante, sirve como una alerta para el daño tisular en marcha y siguiendo a la reparación del tejido generalmente disminuye. Hay síntomas psicológicos mínimos asociados al dolor agudo aparte de la ansiedad leve. El dolor agudo es de naturaleza nociceptiva y se produce después de la estimulación química, mecánica y térmica de receptores de dolor A-delta y C-polimodales.
35 El dolor crónico, por otra parte, no tiene función biológica protectora. En lugar de ser el síntoma del daño tisular es una enfermedad en sí mismo. El dolor crónico es implacable y no se autolimita y puede persistir durante años, quizás décadas después de la lesión inicial. El dolor crónico puede ser refractario a muchos regímenes de tratamiento. Los síntomas psicológicos asociados al dolor crónico incluyen ansiedad crónica, miedo, depresión, insomnio y deterioro de la interacción social. El dolor crónico no maligno es predominantemente de naturaleza neuropática e implica daño al sistema nervioso periférico o central.
El dolor agudo y el dolor crónico están causados por diferentes procesos neuro-fisiológicos y por lo tanto tienden a responder a diferentes tipos de tratamiento. El dolor agudo puede ser de naturaleza somática o visceral. El dolor
45 somático tiende a ser un dolor bien localizado, constante y se describe como punzante, doloroso, pulsante o permanente. El dolor visceral, por otra parte, tiende a ser vago en su distribución, de naturaleza paroxística y usualmente se describe como profundo, doloroso, de naturaleza opresora o que produce cólicos. Los ejemplos de dolor agudo incluyen dolor post-operatorio, dolor asociado a traumatismo y al dolor de artritis. El dolor agudo generalmente responde al tratamiento con opioides o fármacos anti-inflamatorios no esteroideos.
El dolor crónico, a diferencia del dolor agudo, se describe como ardiente, eléctrico, con hormigueo y de naturaleza punzante. Puede ser de presentación continuo o paroxístico. Lo característico del dolor crónico son alodinia e hiperalgesia crónicas. La alodinia es dolor que resulta de un estímulo que normalmente no produce una respuesta dolorosa, tal como un toque suave. La hiperalgesia es una sensibilidad aumentada a un estímulo normalmente
55 doloroso. La hiperalgesia primaria ocurre inmediatamente en el área de la lesión. La hiperalgesia secundaria ocurre en el área no dañada circundante a la lesión. Los ejemplos de dolor crónico incluyen síndrome de dolor regional complejo, dolor con origen de neuropatías periféricas, dolor post-operatorio, dolor de síndrome de fatiga crónica, dolor de cabeza del tipo tensión, dolor con origen en lesión de nervio mecánico y dolor severo asociado a enfermedades tales como cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedad viral neurotrópica, neurotoxicidad, inflamación, esclerosis múltiple o cualquier dolor con origen como consecuencia de o asociado a estrés o enfermedad depresiva.
Aunque los opioides son baratos y eficaces, durante su uso se producen efectos secundarios que potencialmente amenazan la vida, más notablemente depresión respiratoria y rigidez muscular. Adicionalmente, las dosis de 65 opioides que pueden administrarse están limitadas por náuseas, emesis, constipación, prurito y retención urinaria, que generalmente da como resultado que los pacientes elijan recibir un control del dolor subóptimo en lugar de sufrir
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5 Los compuestos de fórmula (I) son particularmente útiles en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y depresión post-parto, síndrome premenstrual (SPM) y trastorno disfórico premenstrual (TDP), trastornos del aprendizaje, trastorno de desarrollo persuasivo que incluye trastorno autístico, trastornos de déficit de atención que incluye trastorno de déficit de atención e hiperactividad, trastornos de tic que incluyen trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad que incluyen fobia y trastorno de estrés post-traumático, trastornos cognitivos asociados a demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington, espasticidad, mioclonía, espasmo muscular, tinnitus y deterioro y pérdida auditiva son de particular importancia.
Los trastornos cognitivos particulares son demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo que incluye 15 deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los trastornos de ansiedad particulares son trastorno de ansiedad generalizado, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico.
La esquizofrenia o patologías de psicosis particulares son esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y trastornos inducidos por sustancias.
Los trastornos neurológicos particulares que pueden tratarse con los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno cognitivo tal como demencia, deterioro cognitivo, trastorno de déficit de atención e
25 hiperactividad.
Los trastornos psiquiátricos particulares que pueden tratarse con los compuestos de fórmula (I) incluyen en particular un trastorno de ansiedad, un trastorno del humor tal como depresión o un trastorno bipolar, esquizofrenia, un trastorno psicótico.
En el contexto del tratamiento, el uso de acuerdo a la invención de los compuestos de fórmula (I) implica un método. En este método, se administra una cantidad eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), como regla formulado de acuerdo a la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo tratarse, preferentemente un mamífero, en particular un ser humano. Si tal tratamiento se indica, y de qué forma ha de tener lugar, depende del caso individual y es
35 objeto de evaluación médica (diagnóstico) que tiene en consideración los signos, síntomas y/o anomalías que estén presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o anomalías particulares, y otros factores.
Como regla, el tratamiento se efectúa por medio de la administración diaria única o repetida, donde sea apropiado junto, o alternando, con otros fármacos o preparaciones que contienen fármacos.
La invención también se refiere a la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar a un individuo, preferentemente un mamífero, en particular un ser humano. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo inerte (por ejemplo un excipiente farmacéuticamente aceptable) junto con al menos un compuesto de acuerdo con la invención
45 y, donde sea apropiado, otras fármacos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, administrarse oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasalmente.
Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tales como polvos, gránulos, comprimidos, en particular comprimidos recubiertos, grajeas, bolsitas, sellos, comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas, tal como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tal como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyecciones y preparaciones para infusión, y gotas para los ojos y gotas para los oídos. También pueden usarse dispositivos de liberación implantados para la
55 administración de inhibidores de acuerdo con la invención. Adicionalmente, también es posible usar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención se mezclan o diluyen opcionalmente con uno o más vehículos (excipientes). Los vehículos (excipientes) pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, vehículos o medio para el compuesto activo.
Los vehículos adecuados (excipientes) se listan en las monografías medicinales de especialistas. Adicionalmente, las formulaciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de humectación; agentes emulsionantes y de suspensión; conservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes 65 quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizantes de emulsión; formadores de películas; formadores de gel; agentes enmascaramiento de olor; correctores de sabor; resina; hidrocoloides; disolventes; solubilizantes; agentes
neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes que permiten a la piel recuperar/conservar su contenido graso; materiales en bruto para ungüentos, cremas o aceites; derivados de siliconas; auxiliares para esparcir; estabilizantes; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares de comprimidos, tales como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propulsores; agentes de secado;
5 opacificantes; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. Una formulación respecto a esto está basada en el conocimiento especializado como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de sustancias auxiliares para farmacia, cosméticos y campos relacionados], 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser adecuados para combinar con otros agentes terapéuticos.
Por lo tanto, la presente invención también proporciona:
i) una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) con uno o más agentes terapéuticos adicionales;
15 ii) una composición farmacéutica que comprende un producto de combinación como se define en i) anteriormente y al menos un vehículo, diluyente o excipiente; iii) el uso de una combinación como se define en i anteriormente) en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección como se define en el presente documento; iv) una combinación como se define en i) anteriormente para utilizar en el tratamiento o la prevención de un trastorno, enfermedad o afección como se define en el presente documento; v) un conjunto de elementos para usar en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección como se define en el presente documento, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) y una o más formas de dosificación adicionales comprendiendo cada una uno o más agentes terapéuticos adicionales para una administración terapéutica simultánea,
25 vi) una combinación como se define en i) anteriormente para usar en terapia; vii) una combinación como se define en i) anteriormente para tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección como se define en el presente documento.
Las terapias de combinación de la invención pueden administrarse adjuntamente. Por administración adjunta se entiende la administración simultánea o superpuesta de cada uno de los componentes en forma de composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos se denomina generalmente por aquellos expertos en la materia y en el presente documento administración terapéutica adjunta; también se conoce como administración terapéutica complementaria. Cualquiera de los regímenes de tratamiento en los cuales un paciente recibe una administración terapéutica por separado pero
35 simultánea o superpuesta de los compuestos de fórmula (I) y al menos un agente terapéutico adicional, y todos ellos, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una realización de administración terapéutica adjunta como se describe en el presente documento, típicamente se estabiliza a un paciente con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un período de tiempo y después este recibe una administración de otro componente.
Las terapias de combinación de la invención también pueden administrarse simultáneamente. Por administración simultánea se entiende un régimen de tratamiento donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en forma de una única composición farmacéutica o un único dispositivo que comprende o que contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos por separado, cada uno de los cuales comprende a uno de los
45 componentes, administrados de manera simultánea. Tales combinaciones de componentes individuales separados para la administración simultánea de una combinación se pueden proporcionar en la forma de un conjunto de elementos.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica adjunta para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico. La invención proporciona además compuestos de fórmula (I) para usar en la administración terapéutica de coadyuvantes para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico.
55 En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica de coadyuvantes para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención también proporciona al menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica adjunta para tratar un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
La invención proporciona además el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona además una combinación de compuestos de fórmula (I) y al menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La
65 invención proporciona además el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno
psicótico. La invención proporciona además compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona además el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico. La
5 invención proporciona además al menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno psicótico.
En aspectos adicionales, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y al menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco, el uso de una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y al menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno psicótico, y una composición farmacéutica que comprende compuestos de fórmula (I) y al menos un estabilizador del estado de ánimo o un agente antimaníaco para utilizar en el tratamiento de un trastorno psicótico.
15 Los agentes antipsicóticos incluyen fármacos antipsicótico tanto típicos como atípicos. Los ejemplos de fármacos antipsicóticos que son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: butirofenonas, tales como haloperidol, pimozida, y droperidol; fenotiazinas, como por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina, y acetofenazina; tioxantenos, tales como tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazoles; dibenzotiazepinas; imidazolidinonas; benziso-tiazolil-piperazinas; triazinas tales como lamotrigina; dibenzoxazepinas, tales como loxapina; dihidroindolonas, como por ejemplo molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que poseen actividad antipsicótica.
Los ejemplos de marcas comerciales y proveedores de las fármacos antipsicóticas seleccionadas son los siguientes:
25 clozapina (disponible bajo el nombre comercial CLOZARIL®, de Milan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible bajo el nombre comercial ZYPREX®, de Lilly); ziprasidona (disponible bajo el nombre comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (disponible bajo el nombre comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible bajo el nombre comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); haloperidol (disponible bajo el nombre comercial HALDOL®, de Ortho-McNeil); clorpromazina (disponible bajo el nombre comercial THORAZINE®, de SmithKline Beecham (GSK)); flufenazina (disponible bajo el nombre comercial PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (disponible bajo el nombre comercial NAVANE®, de Pfizer); trifluoperazina (10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina como diclorhidrato, disponible bajo el nombre comercial STELAZINA®, de Smith Klein Beckman); perfenazina (disponible bajo el nombre comercial TRILAFON®; de Schering); tioridazina (disponible bajo el nombre comercial MELLARIL®;
35 de Novartis, Roxane, HiTech, Teva, y Alfarma); molindona (disponible bajo el nombre comercial MOBAN®, de Endo); y loxapina (disponible bajo el nombre comercial LOXITANE(D; from Watson). Además, pueden utilizarse benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eenlazarpan®). Otras fármacos antipsicóticos incluyen promazina (disponible bajo el nombre comercial SPARINE®), triflurpromazina (disponible bajo el nombre comercial VESPRI N®), clorprotixeno (disponible bajo el nombre comercial TARACTAN®), droperidol (disponible bajo el nombre comercial INAPSINE®), acetofenazina (disponible bajo el nombre comercial TINDAL®), proclorperazina (disponible bajo el nombre comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (disponible bajo el nombre comercial NOZINAN®), pipotiazina (disponible bajo el nombre comercial PIPOTRIL®), ziprasidona, y hoperidona.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un
45 medicamento para la administración terapéutica adjunta para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente adecuado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención proporciona además compuestos de fórmula (I) para usar en la administración terapéutica adjunta para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de al menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la
55 administración terapéutica adjunta para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención proporciona además al menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica adjunta para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
La invención proporciona además el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y al menos un agente adecuado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno 65 neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención proporciona además una combinación de compuestos de fórmula (I) y al menos un agente adecuado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención proporciona además el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con al menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el 5 tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención proporciona además compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con al menos un agente apropiado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso de al menos un agente adecuado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como 10 la enfermedad de Alzheimer en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer. La invención proporciona además al menos un agente adecuado para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de
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15 Alzheimer.
Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo tal como la enfermedad de Alzheimer que son útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de colinesterasa, agentes dirigidos hacia receptores nicotínicos o muscarínicos de acetilcolina, receptores de NMDA, formación de
20 amiloides, disfunciones mitocondriales, actividad de calpaína asociada a enfermedad, inflamación neurológica, receptores del factor de necrosis tumoral, NF-kappaB, receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma, variante 4 de Apolipoproteína E (ApoE4), aumento de actividad del eje HPA asociado a enfermedad, descargas epilépticas, disfunción vascular, factores de riesgo vascular y estrés oxidativo.
25 Los inhibidores de colinesterasa adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo tacrina, donepezilo, galantamina y rivastigmina.
Los agentes dirigidos hacia los receptores de NMDA adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo memantina.
30 Los agentes que afectan el aumento de actividad del eje HPA adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo antagonistas de CRF1 o antagonistas de V1b.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un
35 medicamento para la administración terapéutica adjunta para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica adjunta para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor.
40 En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de al menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica adjunta para el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I). La invención proporciona además al menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica adjunta para
45 el tratamiento de dolor en un paciente que recibe la administración terapéutica de compuestos de fórmula (I).
La invención proporciona además el uso de una combinación de compuestos de fórmula (I) y al menos un agente adecuado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención proporciona además una combinación de compuestos de fórmula
50 (I) y al menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de dolor. La invención proporciona además el uso de compuestos de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con al menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona compuestos de fórmula (I) para utilizar en la administración terapéutica simultánea con al menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en el
55 tratamiento de dolor. La invención también proporciona el uso de al menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor. La invención también proporciona al menos un agente apropiado para el tratamiento de dolor para la administración terapéutica simultánea con compuestos de fórmula (I) en el tratamiento de dolor.
60 Los ejemplos de agentes adecuados para el tratamiento de dolor que son útiles en la presente invención incluyen, pero se limitan a: AINE (fármacos antiinflamatorios no esteroideos), fármacos anticonvulsivos tales como carbamazepina y gabapentina, bloqueantes del canal de sodio, fármacos antidepresivos, cannabinoides y anestésicos locales.
65 Los agentes adecuados usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, paracetamol, tramadol, metadona, venlafaxina, imipramina, duloxetina, bupropion, gabapentina, pregabalina, lamotrigina, fentanilo, parecoxib, nefopam, remifentanilo, petidina, diclofenac, rofecoxib, nalbufina, sufentanilo, petidina, diamorfina y butorfanol.
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5 Se apreciará por aquellos expertos en la materia que los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar de manera ventajosa en conjunto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes antidepresivos tales como antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI),
10 antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1 B, antagonistas de 5HT1 D, agonistas de D1, agonistas de M1 y/o agentes anticonvulsivos, así como potenciadores de la cognición.
Los antagonistas de 5HT3 adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención 15 incluyen por ejemplo ondansetron, granisetron, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptan, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
20 Los SSRI adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRI adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
25 Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la 30 invención incluyen bupropion y aminaptina.
Los agentes anticonvulsivos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo divalproex, carbamazepina y diazepam.
35 Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos se caracterizaron por espectroscopia de masas, generalmente se grabaron a través de HPLC-EM en un gradiente rápido sobre material C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI)).
40 Ejemplos de Preparación
Todos los compuestos finales tienen configuración cis en el núcleo tetrahidronaftaleno si no se indica lo contrario.
Ejemplo 1: éster etílico del ácido [7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3,4-dicloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro45 naftalen-2-il]-carbámico
1.1 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona;
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50 Se disolvieron 15 g (85 mmol) de 7-metoxi-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona en 200 ml de MeOH seco en nitrógeno. Después se añadieron 6,66 g (94 mmol) de pirrolidina gota a gota y lentamente y el color cambió. La mezcla se agitó durante una h. El disolvente se redujo al vacío y el residuo se disolvió en MeCN. A 5 °C se añadieron 22,5 g (94 mmol) de 4-(bromometil)-1,2-diclorobenceno disuelto en MeCN y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura
55 ambiente. El disolvente se redujo al vacío y el residuo se mezcló con MeOH/CH2Cl2/H2O 1:1:1 (50 ml, 50 ml, 50 ml) y se añadieron 10 ml de ácido glacial. La mezcla se agitó durante la noche. Tratamiento: La mezcla de reacción se colocó en agua helada y se extrajo 3x con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 1x con solución de NaHCO3 y 1x con solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó. El
residuo (31,5 g) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con heptano/EtOAc 2:1. Se obtuvieron 24,1 g (71,7 moles, 84 %) del producto. ESI-EM [M+H+] = 335,1 Calculado para C18H16Cl2O2 = 334,05.
1.2 Clorhidrato de 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina;
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A 5,2 g (15,5 mmol) de 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona en MeOH se añadió reactivo
10 acetato de amonio (12,0 g, 155 mmol) y cianoborohidruro de sodio (1,46 g, 23,3 mmol) en nitrógeno. La mezcla se agitó durante 4 d a TA. El disolvente se redujo al vacío y se extrajo con EtOAc después de la adición de agua. La capa orgánica se lavó con NaCl, se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en iPrOH y se añadió HCl en iPrOH (6 N). Después de la cristalización durante la noche la sal de HCl se separó del licor madre y se transfirió a la base libre con NaOH (1 N). Se obtuvo un aceite que después del tratamiento con HCl dio el
15 producto cis (1,95 g, 5,80 mmol, 37,4 %) después de la cristalización. El licor madre contenía una mezcla cis/trans del producto. ESI-EM [M+H+] = 336,2 Calculado para C18H19Cl2NO = 336,26.
1.3 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo
20 A clorhidrato de 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (1,95 g, 5,80 mmol) en piridina (10 ml) se añadió el cloroformiato de etilo (1,00 g, 9,28 mmol) lentamente en nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se redujo al vacío y se extrajo con CH2Cl2 después de la adición de HCl (1 N). La capa orgánica se lavó con HCl (1 N), solución de NaHCO3, y solución de NaCl, después se secó sobre
25 MgSO4 y el disolvente se retiró. El producto se obtuvo como un aceite naranja que precipitó después de unas pocas horas (2,10 g, 5,14 mmol, 89 %).
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30 ESI-EM [M+H+] = 408,2 Calculado para C21H23ClN2O3 = 407,11.
1.4 1-(3,4-diclorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo;
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35 Se disolvió 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (2,1 g, 5,14 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y se añadió BBr3 (3,87 g, 15,4 mmol) a -10 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a TA y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió a agua helada y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3 y solución de NaCl, luego se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró. El producto
40 se obtuvo como un aceite marrón (2,05 g, 5,14 mmol, 100 %). ESI-EM [M+H+] = 394,1 Calculado para C20H21Cl2NO3 = 393,09.
1.5 éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3,4-dicloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]carbámico
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5 Se suspendió NaH (55 % en parafina, 34,5 mmol) en DMA (80 ml) y se añadió 1-(3,4-diclorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (6,80 g, 17,3 mmol) disuelto en DMA (40 ml). La mezcla se agitó durante otra hora. Luego se añadió el bromuro en porciones y la mezcla se agitó durante 3 d a TA. La mezcla de reacción se añadió a NaCl parcialmente concentrado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O, solución de
10 NaCl, luego se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró. Se retiró algo de DMA con una bomba de aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando gel de sílice y CH2Cl2/ MeOH 98:2. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (9,27 g, 17,3 mmol, 100 %) que se solidificó después de unas pocas horas. ESI-EM [M+H+] = 481,1 Calculado para C27H34Cl2N2O5 = 536,18.
15 Ejemplo 2:
1-(3,4-diclorobencil)-7-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo
2.1 Clorhidrato de 7-(2-aminoetoxi)-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo 20
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Se disolvió éster etílico del ácido [7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3,4-dicloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]-carbámico (9,27 g, 17,3 mmol) ejemplo 1 en CH2Cl2 (200 ml) y se añadió HCl en iPrOH (6 N). La
25 reacción se agitó a TA durante la noche después de lo cual un sólido precipitó. A la mezcla de reacción se añadió éter dietílico y la sal de HCl que precipitó se separó mediante filtración para dar el producto final como un sólido (5,85 g, 12,3 mmol, 72 %). ESI-EM [M+H+] = 437,1 Calculado para C22H26Cl2N2O3 = 436,13
30 2.2 1-(3,4-diclorobencil)-7-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo
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Se disolvió clorhidrato de 7-(2-aminoetoxi)-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (100 mg, 0,229 mmol) y DMAP (27,9 mg, 0,229 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) y se añadió cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4sulfonilo (41,3 mg, 0,229 mmol) disuelto en CH2Cl2 (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Después de la adición de H2O las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se
5 lavó con HCl (1 N), solución de NaHCO3 y solución de NaCl, luego se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró. Al residuo se añadió EtOAc/ éter dietílico (1:1), se agitó, y el precipitado se separó mediante filtración para obtener un sólido marrón de producto (100 mg). ESI-EM [M+H+] = 581,5 Calculado para C26H30Cl2N4O5S = 580,13.
10 Ejemplo 3:
Clorhidrato de N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
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15
Se sometió 1-(3,4-diclorobencil)-7-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2ilcarbamato de etilo (1,00 g, 1,72 mmol) ejemplo 2 a reflujo en 25 g de EtOH/ 20 % KOH durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió una solución parcialmente concentrada de NaCl y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las
20 capas orgánicas se combinaron y se lavó con solución de NaCl, luego se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró. Se encontró que una cantidad significativa estaba unida al MgSO4 y por lo tanto la separación/ extracción adicional con H2O/ CH2Cl2 y secado sobre Na2SO4 resultó en un aceite amarillo (830 mg). Este residuo se disolvió en un poco de MeOH, se añadió HCl (1 N), y el producto final (650 mg, 1,19 mmol, 69 %) se separó mediante filtración. ESI-EM [M+H+] = 509,1 Calculado para C23H26Cl2N4O3S = 508,11.
25 Ejemplo 4:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-4-sulfónico;
30
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Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1metil-1H-pirazol-4-sulfónico análogamente a ejemplo 3 usando cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo en lugar de 35 cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 509,1 Calculado para C23H26Cl2N4O3S = 508,11.
Ejemplo 5:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido piridin-3sulfónico
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Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido piridin-3-sulfónico análogamente a ejemplo 3 usando cloruro de piridil-3-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H10 imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 506,1 Calculado para C24H25Cl2N3O3S = 505.
Ejemplo 6:
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Se disolvió N-(2-(7-Amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)propan-1-sulfonamida (ejemplo 8) (66,0 mg, 0,140 mmol), paraformaldehído (7,63 mg, 0,254 mmol) y ácido fórmico (21,6 mg, 0,469 mmol) en etanol (5 ml) y se sometió a reflujo durante 4 h. El disolvente se redujo y al residuo se añadió NaOH (1 N). Después de la
20 extracción con CH2Cl2 las capas orgánicas se lavaron con agua y solución saturada de NaCl, se secó con Na2SO4, se filtró, y el disolvente se retiró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (CH2Cl2/ MeOH 97:7 -> 95:5). El producto final (15,0 mg, 0,028 mmol, 20 %) se obtuvo como una sal de HCl sólida marrón a partir de isopropanol tratado con HCl en isopropanol (6 N). ESI-EM [M+H+] = 499,1 Calculado para C24H32Cl2N2O3S = 498.
25 Ejemplo 7:
Éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico;
30
imagen92
Se preparó éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de propan-1-sulfonilo en lugar de cloruro de 1
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metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+ 25H32Cl2N2O5S = 542 Ejemplo 8: Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-1
sulfónico
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10 Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-1-sulfónico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de propan-1-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 471,1 Calculado para C22H28Cl2N2O3S = 470
15 Ejemplo 9:
Éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico
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Se preparó éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo.
25 ESI-EM [M+H+] = 581,2 Calculado para C26H30Cl2N4O5S = 580
Ejemplo 10:
Éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(piridin-3-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}30 carbámico
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Se preparó éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(piridin-3-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de piridin-3-sulfonilo en lugar de cloruro de 1metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 578,2 Calculado para C27H29Cl2N3O5S = 577
5 Ejemplo 11:
Clorhidrato de N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-metilpropan-1-sulfonamida
10 11.1 N-(1-(3,4-diclorobencil)-7-(2-(propilsulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
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Se disolvió N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)propan-1-sulfonamida (ejemplo 3,
15 150 mg, 0,318 mmol) y trietilamina (32,2 mg, 0,318 mmol) en THF (10 ml) y se añadió anhídrido trifluoroacético (66,8 mg, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 48 h. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se extrajo con agua y después se lavó con una solución de NaHCO3 y una solución saturada de NaCl. Después de secar con MgSO4 y eliminar el disolvente el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando CH2Cl2/ MeOH 98:2 para dar el producto final como un aceite incoloro que se solidificó después de un tiempo (80,0 mg, 0,141 mmol, 44 %).
20
11.2 Clorhidrato de N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-metilpropan-1sulfonamida
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25 Se suspendió NaH (3,38 mg, 0,078 mmol, 55 % en aceite) en DMA (5 ml) y se añadió N-(1-(3,4-diclorobencil)-7-(2(propilsulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (40 mg, 0,07 mmol) disuelta en DMA (4 ml) gota a gota. Después de agitar durante 1 h se añadió yodometano (10,5 mg, 0,074 mmol) disuelto en DMA (1 ml). Después de agitar durante otras 14 h la mezcla de reacción se añadió a una solución parcialmente concentrada
30 de NaCl. La extracción con acetato de etilo, lavando de las capas orgánicas con agua y solución saturada de NaCl seguido de secar con Na2SO4 dio un residuo que se lavó con éter diisopropílico. La escisión del enlace amida se logró agitando el residuo con NaOH concentrado en agua y extracción posterior con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (RP-18, acetonitrilo/ agua, 0,01 % de TFA). Después de transferir el producto a la sal HCl se obtuvo un sólido amarillo (11,0
35 mg, 0,021 mmol, 30 %). ESI-EM [M+H+] = 485,2 Calculado para C23H30Cl2N2O3S = 484.
Ejemplo 12: Éster etílico del ácido [1-(3,4-dicloro-bencil)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico
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5
Se preparó éster etílico del ácido [1-(3,4-dicloro-bencil)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2il]-carbámico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de metilsulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol4-sulfonilo.
10 ESI-EM [M+H+] = 515,1 Calculado para C23H28Cl2N2O5S = 514
Ejemplo 13:
Éster etílico del ácido [7-(2-bencenosulfonilamino-etoxi)-1-(3,4-dicloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]15 carbámico
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Se preparó éster etílico del ácido [7-(2-bencenosulfonilamino-etoxi)-1-(3,4-dicloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen
20 2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de fenilsulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1Himidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 577,2 Calculado para C28H30Cl2N2O5S = 576
Ejemplo 14:
25 Éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico
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Se preparó éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de fenilsulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H
imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 583,1 Calculado para C26H28Cl2N2O5S2 = 582 Ejemplo 15: Clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metanosulfonamida
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10 Se preparó N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metanosulfonamida análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de metilsulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 443,1 Calculado para C20H24Cl2N2O3S = 442
Ejemplo 16:
15 Clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-bencenosulfonamida
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20 Se preparó N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-bencenosulfonamida análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de fenilsulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 505,1 Calculado para C25H26Cl2N2O3S = 504
Ejemplo 17:
25 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido tiofen-2sulfónico
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Se preparó {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido tiofen-2sulfónico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de tiofensulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 511,1 Calculado para C23H24Cl2N2O3S2 = 510
5 Ejemplo 18:
N-{1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-2,2,2trifluoro-acetamida
10
imagen105
Se preparó N-{1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}2,2,2-trifluoro-acetamida análogamente al ejemplo 11 usando el producto del ejemplo 3 en lugar del ejemplo 8. 15 ESI-EM [M+H+] = 605,1 Calculado para C25H25Cl2F3N4O4S = 604.
Ejemplo 19:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido Pirrolidin-320 sulfónico
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Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido
25 pirrolidin-3-sulfónico análogamente al ejemplo 3 usando 3-(clorosulfonil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (síntesis descrita en el documento WO2008075070) en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 498,2 Calculado para C23H29Cl2N3O3S = 497 {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-formilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico
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Se disolvió 1-(3,4-diclorobencil)-7-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2ilcarbamato de etilo (ejemplo 3, 60,0 mg, 0,103 mmol) en THF (5 ml) y se añadió LiAlH (7,83 mg, 0,206 mmol) a TA.
10 El residuo se añadió a NaOH 2 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y después con solución saturada de NaCl, se secó y evaporó. El producto se precipitó como una sal de HCl a partir de HCl 6 N en isopropanol y éter isopropílico para obtener el producto como una sal blanca (36 mg, 61 %). ESI-EM [M+H+] = 537,1 Calculado para C24H26Cl2N4O4S = 536.
15 Ejemplo 21:
Éster etílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(4-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico
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Se preparó éster etílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(4-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de 4-metiltiofen-2-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo.
25 ESI-EM [M+H+] = 597,1 Calculado para C27H30Cl2N2O5S2 = 596
Ejemplo 22:
Éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(3-fluoro-propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen30 2-il}-carbámico
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Se preparó éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(3-fluoro-propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de 3-fluoropropan-1-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 561,2 Calculado para C25H31Cl2FN2O5S = 560
5 Ejemplo 23:
{2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-etilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico
10
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Se disolvió 1-(3,4-diclorobencil)-7-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2
ilcarbamato de etilo (ejemplo 3, 60,0 mg, 0,103 mmol) en diclorometano (5 ml) y acetaldehido (5,45 mg, 0,124 moles 15 μl) y se añadió filtro molecular de 3Ǻ y la mezcla se agitó durante 3 h. Se añadió ácido acético (7,07 mg, 0,118
mmol) y la mezcla se agitó durante otras 3 h. Se añadió MeOH (5 ml) y cianoborohidruro de sodio (14,8 mg, 0,236
mmol) y se agitó durante otras 14 h. Se añadió agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con
solución saturada de NaHCO3, se lavó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
usando SiO2 y CH2Cl2/ MeOH 95:5 -> 90:10. El producto se precipitó como una sal de HCl a partir de HCl 6N en 20 isopropanol y éter isopropílico para obtener el producto como una sal blanca (17 mg, 25%).
ESI-EM [M+H+] = 537,2 Calculado para C25H30Cl2N4O3S = 536
Ejemplo 24:
25 Clorhidrato de 4-metil-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido tiofen2-sulfónico
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30 Clorhidrato de 4-metil-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido tiofen2-sulfónico se preparó análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de 4-metiltiofen-2-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 525,1 Calculado para C24H26Cl2N2O3S2 = 524.
35 Clorhidrato de diamida del ácido N'-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-N,Ndimetilsulfúrico
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Se preparó clorhidrato de diamida del ácido N'-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2
il]oxi}etil)-N,N-dimetilsulfúrico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de dimetilsulfamoilo en lugar de cloruro de 10 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo.
ESI-EM [M+H+ 21H27Cl2N3O3S = 471
Ejemplo 26:
15 Éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(3.3,3-trifluoro-propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico
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20 Se preparó éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(3,3,3-trifluoro-propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de dimetilsulfamoilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 597,1 Calculado para C25H29Cl2F3N2O5S = 596
25 Ejemplo 27:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(4-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
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30
Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(4-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo y 4-(bromometil)-1-diclorobenceno en lugar de 4-(bromometil)-1,2
35 diclorobenceno.
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ESI-EM [M+H+] = 475,1 Calculado para C23H27ClN4O3S = 474 Ejemplo 28: Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(4-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H
pirazol-4-sulfónico
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10 Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(4-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1metil-1H-pirazol-4-sulfónico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo y 4-(bromometil)-1-diclorobenceno en lugar de 4-(bromometil)-1,2diclorobenceno. ESI-EM [M+H+] = 475,1 Calculado para C H27ClN4O3S = 474
15 Ejemplo 29: trifluoroacetato de 7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo
29.1 Trifluorometansulfonato de 8-(3,4-diclorobencil)-7-[(etoxicarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
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Se disolvió 1-(3,4-diclorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (700 mg, 1,775 mmol, compárese ejemplo 3d) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (761 mg, 2,13 mmol) en diclorometano (30 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de trietilamina (0,495 ml,
25 3,55 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche. El disolvente se evaporó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano, gel de sílice). Rendimiento: 934 mg (100 %). ESI-EM [M+H+] = 526 Calculado para C21H20Cl2F3NO5S = 525
30 29.2 [7-ciano-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de etilo Se calentó trifluorometansulfonato de 8-(3,4-diclorobencil)-7-[(etoxicarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (250 mg, 0,475 mmol), cianuro de cinc (139 mg, 1,187 mmol) y tetraquistrifenilo paladio (82 mg, 0,071 mmol) en dimetilformamida (5 ml) en el microondas a 120 °C (100 W) en agitación durante 35 min. El disolvente se evaporó al vacío y el producto bruto se dividió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con
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5 acetato de etilo otra vez (20 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 +] = 403 Calculado para C21H20Cl2N2O2 = 402
10 29.3 trifluoroacetato de 7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo
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Se disolvió [7-ciano-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de etilo (50 mg, 0,124 mmol) en
15 hidróxido de potasio al 10 % en etanol (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2,5 h. El disolvente se evaporó al vacío. Al producto bruto se añadió salmuera (5 ml) y ácido clorhídrico 2 N hasta que se alcanzó pH 7. La capa acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto bruto (60 mg) se purificó mediante HPLC preparativa (columna xTerra prep EM C18, 19 x 150 mm, 5 µm; gradiente: agua, acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %, flujo: 20 ml/min).
20 Rendimiento: 6 mg (0,013 moles, 11 %). ESI-EM [M+H+] = 331 Calculado para C18H16Cl2N2 =330.
Ejemplo 30:
25 Clorhidrato de 7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo
30.1 7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
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30 Se disolvió 1-(4-clorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (13,18 g, 43,7 mmol, preparada análogamente a 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina del ejemplo 3) en diclorometano (200 ml). La solución se enfrió a -10 °C y se añadió una solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano (131 ml, 131 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y la agitación se continuó durante 2 h. La
35 mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y se añadió hidróxido de sodio hasta alcanzar pH 8. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y concentró al vacío. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 8,89 g (30,9 moles, 71 %, sólido incoloro). ESI-EM [M +H+] = 288 Calculado para C17H18ClNO =287
40
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30.2 [1-(4-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
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5 Se disolvió 7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (2,0 g, 6,95 mmol) en tetrahidrofurano seco y se añadió carbonato de di-butilo terciario (1,517 g, 6.95 mmol) y trietilamina (2,91 ml, 20,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó al vacío. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se recristalizó a partir de n-hexano. Rendimiento: 2,2 g (5,67 moles, 82 %).
10 ESI-EM [M-isobuteno +H+] = 332 Calculado para C22H26 3 = 387
30.3 trifluorometansulfonato de 7-[(terc-butoxicarbonil)amino]-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo;
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15 Se disolvió [1-(4-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (850 mg, 2.191 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (939 mg, 2,63 mmol) en diclorometano (45 ml). La solución amarilla pálida se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de trietilamina (0,611 ml, 4,38 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se
20 continuó durante la noche. El disolvente se evaporó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano, gel de sílice). Rendimiento: 1,03 g (1,981 moles, 90 %, sólido incoloro). ESI-EM [M-isobuteno+CH3CN+H+] = 505 Calculado para C23H25ClF3NO5S = 519
30.4 [1-(4-clorobencil)-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo 25
imagen128
Se suspendió DPPF (8,1 mg, 0.015 mmol) y Pd2dba3 (3,35 mg, 0,00365 mmol) en dimetilformamida (0,4 ml) y después de agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno por 20 min se añadió 30 trifluorometansulfonato de 7-[(terc-butoxicarbonil)amino]-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (38 mg, 0,073 mmol) y cianuro de cinc (12,87 mg, 0,110 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío. Se añadió agua (10 ml) al producto bruto y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces con 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano, gel de sílice). Rendimiento: 16 mg
35 (0,040 mmol, 55 %).
imagen129
30.5 clorhidrato de 7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo
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5
Se disolvió [1-(4-clorobencil)-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (15 mg, 0,038 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y se añadió ácido clorhídrico 5 M en isopropanol (0,3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente y el exceso de ácido clorhídrico se evaporaron al vacío.
10 Rendimiento: 11 mg (0,033 moles, 87 %, sólido incoloro). ESI-EM [M+H+] = 297 Calculado para C18H ClN2 = 296.
Ejemplo 31: Trifluoroacetato de N-[(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]-3-fluoropropan-1sulfonamida
15
31.1 [7-(aminometil)-1-bencil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo;
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20 Se disolvió [1-(4-clorobencil)-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (52 mg, 0,131 moles, del ejemplo 30d) en metanol (5 ml). Se añadió níquel Raney (aproximadamente 30 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró mediante filtración. El disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. Rendimiento: 32 mg (0,087 mmol, 67 %).
25 ESI-EM [M-isobuteno+H+] = 311 Calculado para C23H30N2O2 = 366.
31.2 [1-bencil-7-({[(3-fluoropropil)sulfonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
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30 Se disolvió [7-(aminometil)-1-bencil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (32 mg, 0,87 mmol) en diclorometano (15 ml) y se añadió 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,096 mmol) y cloruro de 3-fluoropropan-1-sulfonilo (14 mg, 0,087 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de diclorometano del producto bruto se lavó de forma sucesiva con ácido clorhídrico acuoso 1 N y solución acuosa de
35 NaHCO3, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano, metanol, gel de sílice). Rendimiento: 9,3 mg (0,019 moles, 22 %). ESI-EM [M-isobuteno+H+] = 435 Calculado para C26H35FN2O4S = 490.
imagen133
31.3 Trifluoroacetato de N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-3-fluoropropan-1-sulfonamida
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5 Se disolvió [1-bencil-7-({[(3-fluoropropil)sulfonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (9,3 mg, 0,019 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (exceso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se evaporó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 4 mg (0,0079 moles, 42 %). ESI-EM [M+H+] = 391 Calculado para C21H27FN2O2S = 390.
10 Ejemplo 32:
[7-ciano-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de etilo
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Compárese Ejemplo 29b. ESI-EM [M+H+] = 403 Calculado para C21H20Cl2N2O2 = 402. Ejemplo 33: Clorhidrato de 1-(3-clorobencil)-7-[2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina
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[7-ciano-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
34.1 7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
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Se disolvió 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (10 g, 26,8 moles, compárese ejemplo
10 3,2 en diclorometano (240 ml). La suspensión se enfrió a -10 °C y se añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (80 ml, 80 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (1 l). La capa acuosa se alcalinizó (pH 10) con solución 2 N de hidróxido de sodio. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y agua. Las capas orgánicas se secaron (Na2SO4) y se
15 concentró al vacío. El producto bruto se usó sin purificación adicional para la siguiente etapa. Rendimiento: 10,8 g ESI-EM [M+H+] = 322 Calculado para C17H17Cl2NO= 321.
34.2 [1-(3,4-diclorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
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Se disolvió 7-Amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (10,8 g) y trietilamina (14,01 ml, 101 mmol) en tetrahidrofurano seco (200 ml). Se añadió carbonato de di-terc-butilo (7,31 g, 33,5 mmol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se evaporó al vacío. El
25 residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml). La solución de acetato de etilo del producto bruto se secó (Na2SO4 +] = 407 Calculado para C22H25Cl2NO3= 421.
30
imagen140
34.3 trifluorometansulfonato de 7-[(terc-butoxicarbonil)amino]-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo;
imagen141
5 Se disolvió [1-(3,4-diclorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (4,06 g, 9,66 mmol) y 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (4,14 g, 11,59 mmol) en diclorometano (190 ml). La solución marrón claro se enfrió a 0 °C y se añadió trietilamina (2,69 ml, 19,32 mmol) en diclorometano (10 ml) por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche. El solvente se evaporó al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano,
10 gel de sílice). Rendimiento: 3,2 g (5,77 moles, 60 %).
34.4 [7-ciano-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo;
imagen142
15 Se suspendió difenilfosfinoferroceno (100 mg, 0,18 mmol) y dipaladio trisdibencilidenacetona (41 mg, 0,045 mmol) en una atmósfera de argón en dimetilformamida seca (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 min se añadió trifluorometansulfonato de 7-[(terc-butoxicarbonil)amino]-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-ilo (0,5 g, 0,902 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C. A lo largo de 30 min se
20 añadió cianuro de cinc (159 mg, 1,353 mmol) en pequeñas porciones. Después de completarse la adición la agitación se continuó a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con NaHCO3 saturado (3 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano, gel de sílice). Rendimiento: 97 mg (0,225 mmol, 25 %).
25 ESI-EM [M+Na+] = 453 Calculado para C23H24Cl2N2 2 = 430.
Ejemplo 35:
Trifluoroacetato de 7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (sal); 30
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Compárese ejemplo 34a ESI-EM [M+H+] = 322 Calculado para C17H17Cl2NO = 321.
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Clorhidrato de 1-(4-clorobencil)-7-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina;
36.1 [1-(4-clorobencil)-7-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo;
imagen145
Se suspendió [1-(4-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (180 mg, 0,464
10 mmol, preparado análogamente a [1-(3,4-diclorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de tercbutilo, compárese Ejemplo 34.2 e hidróxido de potasio (1.4 g, 25 mmol) en acetonitrilo (4 ml). Después de agitar el sistema de dos fases durante 45 min a temperatura ambiente la mezcla de reacción se enfrió a -15 °C y se añadió una solución de 2-cloro-2,2-difluoro-1-feniletanona (442 mg, 2,32 mmol) en acetonitrilo (1 ml) gota a gota durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de
15 reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (diclorometano, gel de sílice). Rendimiento: 30 mg (0,069 mmol, 15 %). ESI-EM [M-isobuteno+CH3CN+H+] = 423 Calculado para C23H26ClF2NO3= 437.
20
36.2 clorhidrato de 1-(4-clorobencil)-7-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina
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25 Se disolvió [1-(4-clorobencil)-7-(difluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (30 mg, 0,069 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añadió ácido clorhídrico isopropanólico 5 N (0,3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los solventes se evaporaron al vacío. Rendimiento: 26 mg (0,069 mmol, 100 %, sólido incoloro). ESI-EM [M+H+] = 338 Calculado para C18H ClF2NO = 337.
30 Ejemplo 37:
[1-(4-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de bencilo
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35
Se suspendió [1-(4-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (2 g, 6,95 moles, preparado análogamente a [1-(3,4-diclorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo, compárese ejemplo 34,2 en dimetilformamida (40 ml). Se añadió trietilamina (0,969 ml, 6,95 mmol) y clorhidrato de 40 bencilo (1,186 g, 6,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó al vacío. Al producto bruto se añadió acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de
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Ejemplo 38:
[7-(aminometil)-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo;
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10
Se disolvió [7-ciano-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (30 mg, 0,07 moles, compárese ejemplo 34d) en metanol (3 ml). Se añadió níquel Raney (10 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se retiró mediante filtración
15 y el metanol se evaporó al vacío. Rendimiento: 18 mg (0,041 moles, 59 %). ESI-EM [M+H+] = 435 Calculado para C23H28Cl2N2O = 434.
Ejemplo 39:
20 [1-(3,4-diclorobencil)-7-{[(propilsulfonil)amino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
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Se disolvió [7-(aminometil)-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (120 mg, 25 0,276 moles, compárese Ejemplo 38) en diclorometano (5 ml). Se añadió 4-dimetilaminopiridina (35 mg, 0,289 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min se añadió cloruro de propan-1-sulfonilo (39 mg,
0.031 mmol) y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó en forma sucesiva con ácido clorhídrico 0,5 N (2 x 2 ml) y NaHCO3 saturado (1 x 2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
30 Rendimiento: 125 mg (0,231 mmol, 84 %). ESI-EM [M+Na+] = 563 Calculado para C26H34Cl2N2O4S = 540.
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Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
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5
Se disolvió [1-(3,4-diclorobencil)-7-{[(propilsulfonil)amino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de tercbutilo (120 mg, 0,222 moles, compárese ejemplo 39) en ácido clorhídrico isopropanólico 5 N (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el producto se secó al vacío.
10 Rendimiento: 101 mg (0,211 mmol, 95 %). ESI-EM [M+H+] = 441 Calculado para C21H26Cl2N2O2S = 440.
Ejemplo 41:
15 Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-3-fluoropropan-1-sulfonamida
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El compuesto se preparó análogamente al ejemplo 40 usando cloruro de 3-fluoropropan-1-sulfonilo en lugar de 20 cloruro de n-propan-1-sulfonilo.
ESI-EM [M+H+] = 459 Calculado para C21H25 2FN2O2S = 458.
Ejemplo 42:
25 Trifluoroacetato de N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
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Se disolvió clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
30 (40 mg, 0,084 moles, compárese ejemplo 40) en metanol (4 ml) y se hidrogenó en el H-cube (1 h, 40 °C, 3000 kPa, Pd/C 20 %). El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna x Terra prep EM C18, 19 x 150 mm, 5 µm; gradiente: agua, acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %, flujo: 20 ml/min). Rendimiento: 4,9 mg (0,0102 moles, 12 %). ESI-EM [M+H+] = 373 Calculado para C21H28N2O2S = 372.
35 5
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El compuesto se preparó análogamente al ejemplo 40 usando cloruro de ciclobutilsulfonilo en lugar de cloruro de npropan-1-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 385 Calculado para C22H28N2O2S = 384.
10 Ejemplo 44:
Clorhidrato de N-{[cis-7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-ciclopropilmetansulfonamida
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El compuesto se preparó análogamente al ejemplo 40 usando cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo en lugar de cloruro de n-propan-1-sulfonilo. 20 ESI-EM [M+H+] = 385 Calculado para C22H28N2O2 
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Se disolvió 1-bencil-7-(propilsulfonamidometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de terc-butilo (35 mg, 0,074 moles, preparado análogamente al ejemplo 40) en acetonitrilo (1 ml). Se añadió carbonato de cesio (29 mg, 0,09
30 mmol)) y yoduro de metilo (12 µl, 0,19 mmol) de forma sucesiva y la mezcla de reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 3 h. Los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se trató con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El producto bruto se disolvió en isopropanol y se trató con ácido clorhídrico 5 M en isopropanol. El disolvente se evaporó al vacío para dar el producto final como un sólido incoloro. Rendimiento: 18 mg (0,043 moles, 58 %).
35 ESI-EM [M+H+] = 387 Calculado para C22H30N2O2S = 386.
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Éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2il}-carbámico;
46.1 éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]carbámico;
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10 Se preparó éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2il]-carbámico análogamente al ejemplo 1 usando 1-bromometil-3-cloro-benceno en lugar de 4-(bromometil)-1,2diclorobenceno. ESI-EM [M+H+] = 503 Calculado para C27H35ClN2O5 = 502.
15 46.2 éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico
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20 Se preparó éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico comenzando a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico de la etapa precedente análogamente al ejemplo 2 usando cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 547 Calculado para C26H31ClN4O5 = 546.
25 Ejemplo 47:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-4-sulfónico; 30
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Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-4-sulfónico se preparó análogamente al ejemplo 3 comenzando a partir de éster etílico del ácido {1-(3-cloro
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Ejemplo 48:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
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10 Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico en tres etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1(3-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente a ejemplo 47 usando cloruro de 1-metil-1Himidazol-4-sulfonilo.
15 ESI-EM [M+H+] = 475 Calculado para C23H27ClN4O S = 474
Ejemplo 49:
éster terc-butílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro20 naftalen-2-il}-carbámico
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Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)
25 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de 2,4-dimetil-tiazol-5sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 578 Calculado para C27H32ClN3O5S2 = 577
Ejemplo 50: 30 Éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico
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35 Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de tiofen-2-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 549 Calculado para C26H29ClN2O5S2 = 548 Éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(5-cloro-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico
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Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de 5-cloro-tiofen-2-sulfonilo. 10 ESI-EM [M+H+] = 583 Calculado para C26H28Cl2N2O5S2 = 582.
Ejemplo 52:
Éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(2-metil-3H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen15 2-il}-carbámico
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Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)
20 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de 2-Metil-3H-imidazol-4sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 547 Calculado para C26H31 4O5S = 546.
Ejemplo 53:
25 Éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(5-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico Éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(4-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico;
imagen170
30
Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de 5-metil-tiofen-2-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 563 Calculado para C27H31ClN2O5S2 = 562
35
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imagen172
Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente a ejemplo 46 usando cloruro de 4-metil-tiofen-2-sulfonilo. 10 ESI-EM [M+H+] = 563 Calculado para C27H31ClN2O5S2 = 562
Ejemplo 55:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-115 sulfónico
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Se preparó en tres etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)20 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 48 usando cloruro de propan-1-sulfonilo.
ESI-EM [M+H+] = 437 Calculado para C22H29ClN2O3S = 436
Ejemplo 56:
25 {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido tiofen-2-sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]30 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 48.
ESI-EM [M+H+] = 477 Calculado para C23 25ClN2O3S2 = 476
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{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico
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5
Se preparó en una etapa a partir de éster terc-butílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 49) análogamente al ejemplo 48. ESI-EM [M+H+] = 506 Calculado para C24H28ClN3O3S2 = 505
10 Ejemplo 58:
{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 2-metil-3H-imidazol-4-sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(2-metil-3H-imidazol-4sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 52) análogamente al ejemplo 48. ESI-EM [M+H+] = 475 Calculado para C23H27ClN4O3S = 474
Ejemplo 59:
{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico
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25
Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(5-cloro-tiofen-2-sulfonilamino)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 51) análogamente al ejemplo 48. ESI-EM [M+H+] = 511Calculado para C23H24Cl2 2O3S2 = 510
30 Éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(2.5-dimetil-tiofen-3-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2il}-carbámico
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Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de 2,5-dimetil-tiofen-310 sulfonilo.
ESI-EM [M+H+] = 577 Calculado para C28H33ClN2O5S2 = 576
Ejemplo 61:
15 Éster terc-butílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-etil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico
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20 Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de 1-etil-1H-pirazol-4sulfonilo. ESI-EM [M+H+ 27H33ClN4O5S = 560
25 Ejemplo 62:
Éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico
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30
Se preparó como se describe en el ejemplo 46 usando 1-bromometil-2,4-dicloro-benceno en lugar de 4-(bromometil)3-clorobenceno. ESI-EM [M+H+] = 581 Calculado para C26H30Cl2N4O5S = 580
35 Éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico
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Se preparó como se describe en el ejemplo 62 usando cloruro de tiofen-2-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil-1Hpirazol-4-sulfonilo. 10 ESI-EM [M+H+] = 583 Calculado para C26H28Cl2N4O5S2 = 582
Ejemplo 64:
Éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(5-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-215 il}-carbámico
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Se preparó como se describe en el ejemplo 62 usando cloruro de 5-metil-tiofen-2-sulfonilo en lugar de cloruro de 120 metil-1H-pirazol-4-sulfonilo.
ESI-EM [M+H+] = 597 Calculado para C27H30Cl2N2O5S2  
Ejemplo 65:
25 Éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-etansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico
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Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)30 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de etanosulfonilo.
ESI-EM [M+H+] = 495 Calculado para C24H31ClN2O5S = 494 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-etil-1H-pirazol4-sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster terc-butílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-etil-1H-pirazol-4sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 61) análogamente al ejemplo 48. 10 ESI-EM [M+H+] = 489 Calculado para C24H29ClN4O3S = 488
Ejemplo 67:
Clorhidrato de 4-metil-{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido tiofen-215 sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(2-metil-3H-imidazol-420 sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 53) análogamente al ejemplo 48.
ESI-EM [M+H+] = 491 Calculado para C24H27ClN2O3S = 490
Ejemplo 68:
25 Clorhidrato de 5-metil-{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido tiofen-2sulfónico
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30 Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(5-metil-tiofen-2-sulfonilamino)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 53) análogamente al ejemplo 48. ESI-EM [M+H+] = 491 Calculado para C24H27ClN2O3S2 = 490 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 2.5-dimetil-tiofen3-sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(2.5-dimetil-tiofen-3-sulfonilamino)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 60) análogamente al ejemplo 48. 10 ESI-EM [M+H+] = 505Calculado para C25H29ClN2O3S2 = 504
Ejemplo 70:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido etanosulfónico 15
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-etansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico (ejemplo 65) análogamente al ejemplo 48. 20 ESI-EM [M+H+] = 423 Calculado para C21H27ClN2O3S = 422
Ejemplo 71:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(2,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H25 pirazol-4-sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-430 sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 62) análogamente al ejemplo 48.
ESI-EM [M+H+] = 509 Calculado para C23H26Cl2N4 3S = 508 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(2,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido tiofen-2sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 63) análogamente al ejemplo 48. 10 ESI-EM [M+H+] = 511 Calculado para C23H24Cl2N2O3S2 = 510
Ejemplo 73:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(2,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 5-metil-tiofen15 2-sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(5-metil-tiofen-2-sulfonilamino)20 etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 64) análogamente al ejemplo 48.
ESI-EM [M+H+] = 525 Calculado para C24H26Cl2N2O3 2 = 524
Ejemplo 74:
25 Éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico
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30 Se preparó como se describe en el ejemplo 62 usando cloruro de propan-1-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil1H-pirazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 543 Calculado para C25H32Cl2N2O5S = 542 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(2,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-1sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(propan-1-sulfonilamino)-etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico (ejemplo 74) análogamente al ejemplo 48. 10 ESI-EM [M+H+] = 471 Calculado para C22H28Cl2N2O3S = 470
Ejemplo 76:
Éster etílico del ácido (1-(4-cloro-bencil)-7-{2-[metil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)15 carbámico
76.1 propan-1-sulfonato de 2-(N-metilpropilsulfonamido)etilo
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20 A una solución fría (0-5 °C) de 2-(metilamino)etanol (8,56 ml, 107 mmol) en 100 ml de DCM se añadió gota a gota una solución de cloruro de propan-1-sulfonilo (13,1 ml, 117 mmol) en 50 ml de DCM durante un periodo de 1 h. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y ácido cítrico al 10 % y luego se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para obtener un aceite amarillo/anaranjado. (13,6
25 g) La cromatografía dio 2,75 g de producto.
76.2 éster etílico del ácido (1-(4-cloro-bencil)-7-{2-[metil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen2-il)-carbámico
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30
Una solución de 1-(4-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (0,128 g, 0,355 mmol) en DMF en N2 se trató con hidruro de sodio (0,014 g, 0,568 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de propan-1-sulfonato de 2-(N-metilpropilsulfonamido)etilo (0,102 g,
35 0,355 mmol) (ver etapa 1) en DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar cristales marrones/blancos. Después de la adición de unas pocas gotas de acetato de etilo/ciclohexano (1: 4) se formó un precipitado blanco. Rendimiento 43 mg ESI-EM [M+H+] = 523 Calculado para C26 35ClN2O5S = 522
40 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(4-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metil-amida del ácido propan-1sulfónico
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Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido (1-(4-cloro-bencil)-7-{2-[metil-(propan-1-sulfonil)-amino]etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (ejemplo 76) análogamente al ejemplo 48. 10 ESI-EM [M+H+] = 451 Calculado para C23H31ClN2O3S = 450
Ejemplo 78:
Éster etílico del ácido (1-(3-cloro-bencil)-7-{2-[metil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)15 carbámico
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Se preparó a partir de éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico 20 como se describe ejemplo 77.
ESI-EM [M+H+] = 523 Calculado para C26H35ClN2O5S = 522
Ejemplo 79:
25 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro naftalen-2-iloxi]-etil}-metil-amida del ácido propan-1sulfónico
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30 Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido (1-(3-cloro-bencil)-7-{2-[metil-(propan-1-sulfonil)-amino]etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (ejemplo 78) análogamente al ejemplo 48. ESI-EM [M+H+] = 451 Calculado para C23H31ClN2O3S = 450 Éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen2-il}-carbámico
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Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de 1-metil-1H-imidazol-410 sulfonilo.
ESI-EM [M+H+] = 547 Calculado para C26H31ClN4O5S = 546
Ejemplo 81:
15 Éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-difluorometil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico
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20 Se preparó en dos etapas a partir de éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3-cloro-bencil)1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 46 usando cloruro de 1-difluorometil-1H-pirazol4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 583 Calculado para C26H29ClF2N4O5S = 582
25 Ejemplo 82:
Clorhidrato de 1-(3-cloro-bencil)-7-[(R)-1-(propan-1-sulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
82.1 éster (R)-1-(propan-1-sulfonil)-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido propan-1-sulfónico 30
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Se preparó como se describe para propan-1-sulfonato de 2-(N-metilpropilsulfonamido)etilo (ejemplo 76, etapa 1) usando (R)-1-pirrolidin-2-il-metanol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
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82.2 clorhidrato de 1-(3-cloro-bencil)-7-[(R)-1-(propan-1-sulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2ilamina
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5 Se preparó en dos etapas a partir de éster (R)-1-(propan-1-sulfonil)-pirrolidin-2-ilmetílico del ácido propan-1-sulfónico (ver etapa anterior) y 1-(4-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo como se describe para el ejemplo 77. ESI-EM [M+H+] = 477 Calculado para C25H33ClN2O3S = 476
10 Ejemplo 83:
Clorhidrato de 1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
15 83.1 1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ol
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A una solución fría (0-5 °C) de clorhidrato de azetidin-3-ol (1 g, 9,13 mmol) en 10 ml de diclorometano con
20 diisopropiletilamina (2,391 ml, 13,69 mmol) se añadió gota a gota una solución de cloruro de propan-1-sulfonilo (1,126 ml, 10,04 mmol) disuelto en 5 ml de diclorometano durante de 1 h. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió ácido cítrico (10 %), se extrajo con diclorometano, se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó para obtener 597 mg de un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía (rendimiento 470 mg).
25
83.2 Éster 1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ílico del ácido metansulfónico
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30 A una solución de 1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ol (236 mg, 1,317 mmol) en piridina se añadió por goteo cloruro de metanosulfonilo (205 µl, 2,63 mmol) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3
h. Se añadió diclorometano. La mezcla luego se lavó con agua, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (MgSO4), y se filtró. El solvente se evaporó para obtener 293 mg de producto bruto el cual se usó sin purificación adicional.
35 83.3 clorhidrato de 1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
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Se preparó en dos etapas a partir de éster 1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ílico del ácido metansulfónico (ver etapa
40 previa) y 1-(4-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo como se describe para el ejemplo 77. ESI-EM [M+H+] = 449 Calculado para C23H29ClN2O S = 448
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Clorhidrato de 1-(3-cloro-bencil)-7-(3-etansulfonil-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
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5
Se preparó en dos etapas a partir de 1-cloro-3-etansulfonil-propano (ver: Synthetic Communications, 19(9-10), 158391; 1989) y 1-(4-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo análogamente al ejemplo 77. ESI-EM [M+H+] = 422 Calculado para C22H28ClNO3S = 421
10 Ejemplo 85: Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido ciclohexanosulfónico
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Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido ciclohexanosulfónico análogamente al ejemplo 3 usando cloruro de ciclohexil-sulfonilo en lugar de cloruro de 1-metil
20
1H-imidazol-4-sulfonilo. ESI-EM [M+H+] = 511 Calculado para C25H32Cl2N2O3S = 510 Ejemplo 86:
25
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida trimetilsilanil-etansulfónico del ácido 2-
imagen219
Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 2trimetilsilanil-etansulfónico análogamente al ejemplo 3.
30 ESI-EM [M+H+] = 529 Calculado para C24H34Cl2N2O3SSi = 528 Clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-(5-metil-isoxazol-3-il)metanosulfonamida
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Se preparó clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-(5-metilisoxazol-3-il)-metanosulfonamida análogamente al ejemplo 3. 10 ESI-EM [M+H+] = 524 Calculado para C24H272N3O4S = 523
Ejemplo 88:
Clorhidrato de {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 15 ciclobutansulfónico
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88.1 1-(1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)pirrolidina
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Se disolvió 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (5,5 g, 16,4 moles, ejemplo 1), pirrolidina (1,40 g, 19,7 mmol), y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (31,0 mg, 0,164 mmol) en tolueno (100 ml) y se 25 sometió a reflujo durante 2 h usando un condensador Dean-Stark. El disolvente se retiró y después de la adición de MeOH (50 ml) y cianohidruro de sodio (1,57 g, 24,6 mmol) la mezcla se agitó durante 4 d a temperatura ambiente en nitrógeno. Se añadió agua, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH/ CH2Cl2 3:97 → 5:95). El producto
30 sólido beige (1,6 g, 25 %) se obtuvo a partir de precipitación en acetato de etilo/éter diisopropílico (1:1).
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88.2 8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
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5 Se disolvió 1-(1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)pirrolidina (1,6 g, 4,10 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) y se añadió BBr3 (1 molar en CH2Cl2, 12,3 ml, 12,3 mmol) a -10 °C. Se agitó durante 2 h después de las cuales la temperatura se elevó a temperatura ambiente. Se añadió agua helada, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar un residuo. El producto sólido beige (1,2 g, 78 %) se obtuvo a
10 partir de precipitación en acetato de etilo.
88.3 2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo
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15 NaH en parafina (0,278 g, 6,38 moles, 55 % en parafina) se lavó con n-hexano y se suspendió en DMA (30 ml). Se añadió 8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (1,2 g, 3,19 mmol) en DMA (20 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente se añadió 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo (2,14 g, 6,38 mmol) en porciones y la mezcla se agitó durante 48 h. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de
20 etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH/ CH2Cl2 3:97). El producto (1,6 g, 97 %) se obtuvo como un aceite amarillo.
88.4 clorhidrato de 2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etanamina 25
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Se disolvió 2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etilcarbamato de terc-butilo (1,6 g, 3,08 mmol) en CH2Cl2 (70 ml) y se añadió HCl en iPrOH. Se agitó durante 14 h a temperatura ambiente durante 30 las cuales la temperatura se elevó temperatura ambiente. El disolvente se retiró para obtener una sal blanca (1,2 g, 85 %).
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88.5 Clorhidrato de {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido ciclobutansulfónico
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5 Se disolvió 2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etanamina (120 mg, 0,286 mmol), para (N,N-dimetilamino) piridina (1,40 g, 19,7 mmol), y cloruro de ciclobutanosulfonilo (46,5 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) y se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. Se añadió 0,5N HCl, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución de NaHCO3, y
10 solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH/ CH2Cl2 3:97 → 5:95). El sólido blanco producto (164 mg, 32 %) se transfirió a una sal de HCl y se precipitó a partir de éter diisopropílico. ESI-EM [M+H+] = 537 Calculado para C H34Cl2N2O3S = 536.
15 Ejemplo 89:
Clorhidrato de {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metil-amida del ácido 1metil-1H-pirazol-4-sulfónico
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Se disolvió clorhidrato de N-(2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H
pirazol-4-sulfonamida (41 mg, 0,068 moles, Ejemplo 91, yodometano (11,6 mg, 0,082 mmol), carbonato de cesio
(49,0 mg, 0,150 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y se agitó durante 1 h a 100°C en el microondas. Después de la adición 25 de más yodometano (11,6 mg, 0,082 mmol) y carbonato de cesio (49,0 mg, 0,150 mmol) se agitó durante otra 1 h a
100 °C en el microondas. Se añadió agua y CH2Cl2, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4, y
concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH/ CH2Cl2 3:97
→ 5:95). El producto sólido blanco (42 mg, 3 8%) se transfirió a una sal de HCl y se precipitó a partir de éter
30 diisopropílico. ESI-EM [M+H+] = 577 Calculado para C28H34Cl2N4O3S = 576
Ejemplo 90:
35 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido butan-1sulfónico Ejemplo 91:
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Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-2sulfónico
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10
Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-2-sulfónico análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 471 Calculado para C22H28Cl2N2O3S = 470
15 Ejemplo 92:
Clorhidrato de {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil1H-pirazol-4-sulfónico
20
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Se preparó clorhidrato de {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico análogamente al ejemplo 88. 25 ESI-EM [M+H+] = 563 Calculado para C27H32Cl2N4O3S = 562
Ejemplo 93:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 2-etoxi30 etansulfónico
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Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 235 etoxi-etansulfónico análogamente al ejemplo 3.
ESI-EM [M+H+] = 501 Calculado para C23H30Cl2N2O4S = 500 Clorhidrato de {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metil-amida del ácido ciclobutansulfónico
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Se preparó clorhidrato de {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metil-amida del ácido ciclobutansulfónico a partir de clorhidrato de N-(2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,810 tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)ciclobutanosulfonamida (ejemplo 88) análogamente al ejemplo 89.
ESI-EM [M+H+] = 551 Calculado para CH36Cl2N2O3S = 550
Ejemplo 95:
15 Clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropilmetanosulfonamida
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20 Se preparó clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropilmetanosulfonamida análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 483 Calculado para C23H28Cl2N2O3S = 482
25 Ejemplo 96:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(4-metoxi-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-1sulfónico
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30
Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(4-metoxi-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-1-sulfónico análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 433 Calculado para C23H32N2O4S = 432
35
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Clorhidrato de N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metanosulfonamida
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Se suspendió clorhidrato de N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2iloxi)etil)metanosulfonamida (50,0 mg, 0,104 mmol), Pd-C al 10 % (1,10 mg), y monohidrato de hidrazina (522 mg, 10,4 mmol) en etanol (5 ml) y se agitó durante 4 h bajo reflujo. Se añadió agua y CH2Cl2, la mezcla se filtró, y el
10 material filtrado se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4, y concentró para dar un residuo que se purificó mediante precipitación a partir de éter diisopropílico. El residuo se transfirió a una sal de HCl y finalmente dio el producto como un sólido blanco (31 mg, 72 %). ESI-EM [M+H+] = 375 Calculado para C20H26N2O3S = 374
15 Ejemplo 98:
Clorhidrato de [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1-Metil-1H-imidazol4-sulfónico
20
imagen242
Se preparó clorhidrato de [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1-metil1H-imidazol-4-sulfónico análogamente al ejemplo 3 y 89. 25 ESI-EM [M+H+] = 455 Calculado para C24H30N4O3S = 454
Ejemplo 99:
Clorhidrato de N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-bencenosulfonamida; 30
imagen243
Se preparó clorhidrato de N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-bencenosulfonamida a partir de clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-bencenosulfonamida 35 (ejemplo 16) análogamente al ejemplo 3 y 97. ESI-EM [M+H+] = 437 Calculado para C25H28N2 3S = 436
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Clorhidrato de [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amida del ácido 3.3,3-trifluoro-propan-1sulfónico
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Se preparó clorhidrato de [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amida del ácido 3.3,3-trifluoropropan-1-sulfónico análogamente al ejemplo 3 y 97. 10 ESI-EM [M+H+] = 457 Calculado para C22H27F3N2O3S = 456
Ejemplo 101:
Clorhidrato de [2-(8-bencil-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1-metil-1H15 imidazol-4-sulfónico
imagen246
Se disolvió clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-N,1-dimetil-1H-imidazol-4
20 sulfonamida (98), 1.4-dibromobutano (49,9 mg, 0,231 mmol), y trietilamina (31,2 mg, 0,308 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y se agitó durante 2 h a 130 °C en el microondas. Se añadió agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó. Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, MeOH/ CH2Cl2 5:95). El residuo se transfirió a una sal de HCl y finalmente
25 dio el producto como un sólido blanco (8,5 mg, 10 %) después de la precipitación a partir de éter diisopropílico. ESI-EM [M+H+] = 509 Calculado para C28H36N4O3S = 508
Ejemplo 102:
30 Clorhidrato de [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amida del ácido ciclopropanosulfónico
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Se preparó clorhidrato de [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amida del ácido 35 ciclopropansulfónico análogamente al ejemplo 3 y 97.
ESI-EM [M+H+] = 401 Calculado para C22H28 2O3S = 400
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Clorhidrato de N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-propionamida
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5
Se disolvió clorhidrato de 7-(2-aminoetoxi)-1-(3,4-diclorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (ejemplo 2.1, 100 mg, 0,229 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (30,7 mg, 0,252 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) y se añadió cloruro de propionilo (30,7 mg, 0,252 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por
10 14 h se añadió HCl 0,5 N y la mezcla se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para dar un residuo. Se obtuvo 1-(3,4diclorobencil)-7-(2-propionamidoetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo sólido blanco (98 mg, 87 %) a partir de precipitación en acetato de etilo. La transformación adicional análogamente al ejemplo 2 y 97 finalmente dio clorhidrato de N-[2-(7-Amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-propionamida.
15 ESI-EM [M+H+] = 353 Calculado para C22H28N2O2 = 352
Ejemplo 104:
{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H-[1,2,4]triazol-320 sulfónico
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25
Se preparó {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida [1,2,4]triazol-3-sulfónico análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 510 Calculado para C H25Cl2N5O3S = 509 del ácido 1-metil-1H-
Ejemplo 105:
30
[2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida sulfónico del ácido 1-metil-1H-imidazol-4
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35 Se preparó [2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico análogamente al ejemplo 101. ESI-EM [M+H+] = 495 Calculado para C27H34N4O3S = 494 Clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclobutilmetanosulfonamida
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imagen253
Se preparó clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclobutilmetanosulfonamida análogamente al ejemplo 3. 10 ESI-EM [M+H+] = 497 Calculado para CH30Cl2N2O3S = 496
Ejemplo 107:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-115 sulfónico
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Se preparó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 20 propan-1-sulfónico análogamente al ejemplo 3.
ESI-EM [M+H+] = 421 Calculado para C22H29FN2O3S = 420
Ejemplo 108:
25 Clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-N-metilmetanosulfonamida
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30 Se preparó clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-Nmetil-metanosulfonamida análogamente al ejemplo 11. ESI-EM [M+H+] = 497 Calculado para C24H30Cl2N2O3S = 496
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[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico
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5
Se preparó [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4sulfónico análogamente al ejemplo 3 y 89. ESI-EM [M+H+] = 455 Calculado para C24H30N43S = 454
10 Ejemplo 110:
N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-etil-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida
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Se preparó N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-etil-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida análogamente al ejemplo 11. ESI-EM [M+H+] = 537 Calculado para C25H30Cl2N4O3S = 536
20 Ejemplo 111:
Clorhidrato de [2-(8-bencil-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-4-sulfónico
25 Se preparó clorhidrato de [2-(8-bencil-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1metil-1H-pirazol-4-sulfónico análogamente al ejemplo 50.
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30 ESI-EM [M+H+] = 509 Calculado para C28H36N4O3S = 508 Clorhidrato de [2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-4-sulfónico
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Se preparó clorhidrato de [2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amida del ácido 1metil-1H-pirazol-4-sulfónico análogamente al ejemplo 50. 10 ESI-EM [M+H+] = 495 Calculado para C27H34N4O3S = 494
Ejemplo 113:
Clorhidrato de N-(2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-etil-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida 15
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Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-etil-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida análogamente al ejemplo 3 y 89. 20 ESI-EM [M+H+25H32N4O3S = 468
Ejemplo 114:
Clorhidrato de N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)pentan-1-sulfonamida 25
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Se preparó clorhidrato de N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)pentan-1sulfonamida análogamente al ejemplo 3.
30 ESI-EM [M+H+] = 499 Calculado para C24H32Cl2N2O3S = 498 Clorhidrato de N-(2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
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Se preparó clorhidrato de N-(2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil1H-imidazol-4-sulfonamida análogamente al ejemplo 88. 10 ESI-EM [M+H+] = 536 Calculado para C2732Cl2N4O3S = 535
Ejemplo 116:
Clorhidrato de N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida 15
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Se preparó clorhidrato de N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida a partir de N-(2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H20 imidazol-4-sulfonamida (ejemplo 115) análogamente a 97. ESI-EM [M+H+] = 495 Calculado para C27H34N4O3S = 494
Ejemplo 117, 118: Enantiómeros (1 y 2 de 116)
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25
El racemato de clorhidrato de N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1Himidazol-4-sulfonamida (ej. 116) se separó mediante cromatografía quiral sobre Chiracel AD (n-heptano/ etanol 35:65, 0,1 % TEA, 9 ml/min) para dar (después de la transferencia a la forma salina) clorhidrato de (-)-N-(2-(8-bencil
30 7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida ([α] = -76.0° en MeOH, c = 1,040 g/100 ml [ej. 117]) y clorhidrato de (+)-N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1metil-1H-imidazol-4-sulfonamida ([α] = -77.7° en MeOH, c = 0,382 g/100 ml ej. 118]). ESI-EM [M+H+] = 495 Calculado para C27H34N4O3S = 494
35
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Clorhidrato de N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida
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5 Se preparó clorhidrato de N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida a partir de N-(2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1Hpirazol-4-sulfonamida (ejemplo 114) análogamente a 97.
10 ESI-EM [M+H+] = 495 Calculado para C27H34N4O3
Ejemplo 120:
Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)propan-1-sulfonamida 15
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Se preparó clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)propan-1sulfonamida análogamente al ejemplo 3. 20 ESI-EM [M+H+] = 455 Calculado para C22H28ClFN2O3S = 454
Ejemplo 121: Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida
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Se preparó clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 415 Calculado para C23H30N2O3S = 414
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Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-2-ciclopropilacetamida
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5
Se sintetizó clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-2ciclopropilacetamida análogamente al ejemplo 103. ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C24H28Cl2N2O2 = 446
10 Ejemplo 123
Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)benzamida
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Se sintetizó clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)benzamida análogamente al ejemplo 103. ESI-EM [M+H+26H26Cl2N2O2 = 468
20 Ejemplo 124:
Clorhidrato de N-(2-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-N-etil-1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida
25
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Se sintetizó clorhidrato de N-(2-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-N-etil-1-metil-1Hpirazol-4-sulfonamida a partir de clorhidrato de N-(2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-etil-130 metil-1H-pirazol-4-sulfonamida (ejemplo 113) análogamente al ejemplo 97. ESI-EM [M+H+] = 523 Calculado para C29H38N4O3S = 522
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Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-2-ciclopropiletansulfonamida
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5
Se preparó clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-2ciclopropiletansulfonamida análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 497 Calculado para C24H30Cl22O3S = 496
10 Ejemplo 126:
Clorhidrato de C-ciclopropil-N-{2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-N-metilmetanosulfonamida
15
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Se sintetizó clorhidrato de C-ciclopropil-N-{2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]etil}-N-metil-metanosulfonamida análogamente a los ejemplos 89, 97, 101. 20 ESI-EM [M+H+] = 551 Calculado para C28H36Cl2N2O3S = 550
Ejemplo 127:
Clorhidrato de N-(2-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropil-N25 metilmetansulfonamida
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Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropil-N
30 metilmetansulfonamida a partir de Clorhidrato de 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-N-metilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 97. ESI-EM [M+H+] = 483 Calculado para C28H38N2O3S = 482
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Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida
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5
Se preparó Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 449 Calculado para C23H29ClN2O3S = 448
10 Ejemplo 129:
Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropil-Nmetilmetansulfonamida
15
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Se preparó Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropil-Nmetilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 3, la N-metilación se llevó a cabo de acuerdo con 89. 20 ESI-EM [M+H+] = 463 Calculado para C2431ClN2O3S = 462
Ejemplo 130:
Clorhidrato de N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-C-ciclopropil-N-metil-metanosulfonamida 25
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Se preparó Clorhidrato de N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-C-ciclopropil-N-metilmetanosulfonamida a partir de Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-230 il]oxi}etil)-1-ciclopropil-N-metilmetansulfonamida (ejemplo 108) análogamente al ejemplo 97. ESI-EM [M+H+] = 429 Calculado para C24H32N2O3S = 428
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Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida
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Se preparó Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 3. 10 ESI-EM [M+H+] = 451 Calculado para C23H28F2NO3S = 450
Ejemplo 132:
Clorhidrato de C-Ciclopropil-N-{2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}15 metanosulfonamida
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Se preparó Clorhidrato de C-Ciclopropil-N-{2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]20 etil}-metanosulfonamida análogamente al ejemplo 88.
ESI-EM [M+H+] = 537 Calculado para C27H34Cl2N2O3S = 536
Ejemplo 133:
25 Clorhidrato de N-(2-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida
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Se preparó Clorhidrato de N-(2-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1
30 ciclopropilmetansulfonamida se preparó a partir de Clorhidrato de C-ciclopropil-N-{2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metanosulfonamida (ejemplo 132) análogamente al ejemplo 97. ESI-EM [M+H+] = 469 Calculado para C27H36N2O3S = 468 1-Ciclopropil-N-[2-({8-(3,4-diclorobencil)-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il}oxi)etil]metanosulfonamida
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Se disolvió 7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (691 mg, 2,146 mmol, ejemplo 34), 2 eq de 1,4-dibromo-2-fluorobutano, y 3 eq de trietilamina en acetonitrilo (10 ml) y se calentó en el microondas durante 2 h.
10 La adición de agua con acetato de etilo, lavando de la fase orgánica con NaHCOsaturado, NaCl, secando sobre Na2SO4 y cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2Cl2/ MeOH 95:5) dio 8-(3,4-diclorobencil)-7-(3-fluoropirrolidin1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (330 mg, 39 %). La cadena lineal de etileno sulfonamida se añadió análogamente a los ejemplos 1, 7, 8 para dar 1-ciclopropil-N-[2-({8-(3,4-diclorobencil)-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8 tetrahidronaftalen-2-il}oxi)etil]metanosulfonamida.
15 ESI-EM [M+H+] = 555 Calculado para C27H33Cl2FN2O3S = 554
Ejemplo 135:
N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida 20
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Se preparó N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 320. 25 ESI-EM [M+H+] = 523 Calculado para C26H32Cl2N2O3S = 522
Ejemplo 136:
Clorhidrato de N-[2-({8-bencil-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}oxi)etil]-130 ciclopropilmetansulfonamida
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Se sintetizó Clorhidrato de N-[2-({8-bencil-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}oxi)etil]-1
35 ciclopropilmetansulfonamida a partir de 1-ciclopropil-N-[2-({8-(3,4-diclorobencil)-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-il}oxi)etil]metanosulfonamida (ejemplo 134) análogamente a 97. ESI-EM [M+H+] = 487 Calculado para C27H35FN2 3S = 486
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Clorhidrato de N-(2-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida
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5
La síntesis se llevó a cabo comenzando a partir de 1-bencil-7-(2-(ciclopropilmetilsulfonamido)etoxi)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (sintetizado análogamente al ejemplo 3), el cual se disolvió en THF (50 ml), después de lo cual se añadió LiAlH4 a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 8 h a reflujo. La adición de
10 NaOH acuoso 2 N, la extracción con CH22, lavado de las capas orgánicas con solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de NaCl y la evaporación del solvente dio un residuo que se trató con iPrOH/HCl después de lo cual el producto precipitó. Después de la filtración se obtuvo una sal blanca (287 mg, 58 %). ESI-EM [M+H+] = 429 Calculado para C24H32N2O3S = 428
15 Ejemplo 138:
Clorhidrato de 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]oxi}etil)metanosulfonamida
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Se sintetizó Clorhidrato de 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]oxi}etil)metanosulfonamida análogamente a los ejemplos 264/88. ESI-EM [M+H+] = 487 C27H35FN2O3S = 486
25 Ejemplo 139:
Clorhidrato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida
30 Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 320.
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35 ESI-EM [M+H+] = 473 C26H33FN2O3S = 472 Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
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Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1Himidazol-4-sulfonamida análogamente a los ejemplos 264/88. 10 ESI-EM [M+H+] = 513 C27H33FN4O3S = 512
Ejemplo 141:
Clorhidrato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-415 sulfonamida
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Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H20 imidazol-4-sulfonamida análogamente al ejemplo 320.
ESI-EM [M+H+] = 499 C26H31FN43S = 498
Ejemplo 142:
25 Clorhidrato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida
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Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-130 ciclopropilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 320.
ESI-EM [M+H+] = 455 C26H34N2O3S = 454
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5 El racemato de Clorhidrato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida (ejemplo 142) se separó mediante cromatografía quiral sobre Chiracel AD (n-heptano/ etanol 35:65, 0,1 % TEA, 9 ml/min) para dar (después de la transferencia a la forma salina) (-)-N-(2-(7-(azetidin-1-il)8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida ([α] = -103,0° en MeOH, c=0,461 g/100 ml [ejemplo 143]) y succinato de (+)-N-(2-(7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1
10 ciclopropilmetansulfonamida ([α] = +57,0° en MeOH, c=0,508 g/100 ml [ejemplo 144]). ESI-EM [M+H+] = 455 C26H34N2O3S = 454
Ejemplo 145:
15 N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
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Se sintetizó N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida 20 análogamente al ejemplo 320.
ESI-EM [M+H+] = 481 C26HN4O3S = 480
Ejemplo 146:
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El racemato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida (145) se puede separar mediante cromatografía quiral para dar (después de la transferencia a la forma salina) fumarato de (-)-N-(2-((7S,8R)-7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H
30 imidazol-4-sulfonamida ([α] = -81,4° en MeOH, c=0,409 g/100 ml). ESI-EM [M+H+] = 481 Calculado para C27H34N4O3S = 480
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N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)ciclobutanosulfonamida
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5
Se sintetizó N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)ciclobutanosulfonamida análogamente al ejemplo 320. ESI-EM [M+H+] = 455 C26H34N2O3S = 454
10 Ejemplo 148:
[2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amida del ácido propan-1-sulfónico
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Se sintetizó [2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amida del ácido propan-1-sulfónico análogamente al ejemplo 320. ESI-EM [M+H+] = 443 C25H34N2O3S = 442
20 Ejemplo 149:
Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3sulfonamida
25 Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1Hpirrol-3-sulfonamida análogamente a los ejemplos 264/88.
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30 ESI-EM [M+H+] = 512 C28H343O3S = 511 Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida
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Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 3. 10 ESI-EM [M+H+] = 467 C23H28ClFN2O3S = 466
Ejemplo 151:
Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-415 sulfonamida
imagen310
Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H20 imidazol-4-sulfonamida análogamente al ejemplo 3.
ESI-EM [M+H+] = 493 C23H264O3S = 492
Ejemplo 152:
25 Clorhidrato de N-[2-({8-bencil-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}oxi)etil]-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
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30 Se sintetizó Clorhidrato de N-[2-({8-bencil-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}oxi)etil]-1-metil-1Himidazol-4-sulfonamida análogamente a 264/88. ESI-EM [M+H+] = 513 C27H33FN4O3S = 512
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N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
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5
Se sintetizó N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida análogamente a 264/88. ESI-EM [M+H+] = 520 C28H33N5O3S = 519
10 Ejemplo 154:
Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1Himidazol-4-sulfonamida
15
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Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1metil-1H-imidazol-4-sulfonamida análogamente al ejemplo 88. 20 ESI-EM [M+H+] = 508 C27H33N5O3S = 507
Ejemplo 155:
Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-125 ciclopropilmetansulfonamida
imagen315
Se sintetizó clorhidrato de N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-130 ciclopropilmetansulfonamida análogamente a los ejemplos 264/88.
ESI-EM [M+H+28H35N3O3S = 493 Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida
imagen316
imagen317
Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 88. 10 ESI-EM [M+H+] = 482 C27H35N3O3S = 481
Ejemplo 157:
Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)propan-1-sulfonamida 15
imagen318
Se sintetizó Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)propan-1-sulfonamida a
partir de Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 20 propan-1-sulfónico (ejemplo 8) análogamente al ejemplo 97.
ESI-EM [M+H+22H30N2O3S = 402.
Ejemplo 158:
25 Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-cloro-5-fluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida
imagen319
30 La síntesis se llevó a cabo comenzando a partir de 1-(3-cloro-5-fluorobencil)-7-(2-(ciclopropilmetilsulfonamido)etoxi)1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (sintetizado análogamente al ejemplo 3), el cual se disolvió en THF (50 ml), después de lo cual se añadió LiAlH4 a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 8 h a reflujo. La adición de NaOH acuoso 2 N, extracción con CH2Cl2, lavando de las capas orgánicas con solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de NaCl y la evaporación del solvente dio un residuo que se trató con iPrOH/HCl
35 después de lo cual el producto precipitó. Después de la filtración se obtuvo una sal blanca (134 mg, 39 %). ESI-EM [M+H+] = 481 Calculado para C24H30ClFN2O3S = 480
imagen320
(2E)-but-2-endioato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida
imagen321
Se sintetizó (2E)-but-2-endioato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida análogamente al ejemplo 320. 10 ESI-EM [M+H+] = 507 C26H32ClFN2O3S = 506
Ejemplo 160:
(2E)-but-2-endioato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil15 1H-imidazol-4-sulfonamida
imagen322
Se sintetizó (2E)-but-2-endioato de N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-220 il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida análogamente al ejemplo 320.
ESI-EM [M+H+] = 533 C2630ClFN4O3S = 532
Ejemplo 161:
25 1-Ciclopropil-N-(2-{[8-(4-fluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)metanosulfonamida
imagen323
La síntesis se llevó a cabo comenzando a partir de 7-(2-(ciclopropilmetilsulfonamido)-etoxi)-1-(4-fluorobencil)-1,2,3,4
30 tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (sintetizado análogamente al ejemplo 3), el cual se disolvió en THF (50 ml), después de lo cual se añadió LiAlH4 a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 8 h a reflujo. La adición de NaOH acuoso 2 N, extracción con CH2Cl2, lavado de las capas orgánicas con solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de NaCl y evaporación del solvente dio un residuo que se trató con iPrOH/HCl después de lo cual el producto precipitó. Después de la filtración se obtuvo una sal blanca (89 mg, 76 %).
35 ESI-EM [M+H+] = 447 C24H31FN2O3S = 446 Clorhidrato de (-)-N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
imagen324
imagen325
La síntesis se llevó a cabo comenzando a partir de (-)-1-bencil-7-(2-(ciclopropilmetil-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (137), el cual se disolvió en THF (50 ml), después de lo cual se añadió 10 LiAlH4 a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 8 h a reflujo. La adición de NaOH acuoso 2 N, extracción con CH2Cl2, lavado de las capas orgánicas con solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de NaCl y la evaporación del solvente dio un residuo que se trató con iPrOH/HCl después de lo cual el producto precipitó. Después de la filtración se obtuvo una sal blanca (102 mg, 79 %). El racemato se separó mediante cromatografía quiral sobre Chiracel AD (n-heptano/ etanol/ terc-butanol 800:150:50) para dar (después de la transferencia a la
15 forma salina) Clorhidrato de (-)-N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1Himidazol-4-sulfonamida ([α] = -80,5° en MeOH, c = 0,191 g/100 ml). ESI-EM [M+H+] = 429 C24H32N23S = 428.
Ejemplo 163: 20 1-metil-N-(2-{[8-(3-metilbencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1H-imidazol-4-sulfonamida;
imagen326
25 Se sintetizó 1-metil-N-(2-{[8-(3-metilbencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1H-imidazol-4sulfonamida análogamente a 264/88. ESI-EM [M+H+] = 509 C28H36N4O3S = 508
Ejemplo 164:
30 Clorhidrato de N-(2-{[8-(3-metoxibencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-trifluorometil-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil1H-imidazol-4-sulfónico
imagen327
35
Se sintetizó clorhidrato de N-(2-{[8-(3-metoxibencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1Himidazol-4-sulfonamida análogamente a los ejemplos 264/88. ESI-EM [M+H+] = 525 C28H36N4O4S = 524
40
imagen328
imagen329
10
Se sintetizó clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-trifluorometil-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 509 C24H27F3N4O3S = 508 del
Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente al ejemplo 40:
15
Ejemplo 166: Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
imagen330
20 ESI-EM [M+H+] = 407 Calculado para C21H27ClN2O2S = 406
Ejemplo 167:
Clorhidrato de N-[(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]metanosulfonamida
25
imagen331
ESI-EM [M+H+] = 345 Calculado para C19H24N2O2
imagen332
imagen333
Ejemplo 169: Enantiómero 2 de Clorhidrato de N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
imagen334
El compuesto se obtuvo mediante cromatografía quiral (Chiralpak AD-H 30 mm ID x 250 mm, n
10 hexano/EtOH/MeOH/dietilamina = 20/40/40/0,1) a partir del compuesto racémico (ejemplo 42) como el primer pico de la elución. Rotación óptica = -50° (589 nm, 25 °C, c = 0,1 en metanol). ESI-EM [M+H+] = 373 Calculado para C21H28N2O2S = 372
Ejemplo 170: 15 Enantiómero 1 de Clorhidrato de N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida;
imagen335
20 El compuesto se obtuvo mediante cromatografía quiral (Chiralpak AD-H 30 mm ID x 250 mm, nhexano/EtOH/MeOH/dietilamina = 20/40/40/0,1) a partir del compuesto racémico (ejemplo 42) como el segundo pico de la elución. Rotación óptica = +49° (589 nm, 25 °C, c = 0,1 en metanol). ESI-EM [M+H+] = 373 Calculado para C21H28N2O2S = 372
25 Ejemplo 171:
Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
imagen336
30
ESI-EM [M+H+] = 391 Calculado para C2127FN2O2S = 390 Ejemplo 172: 35 Clorhidrato de N-[(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida
imagen337
imagen338
Ejemplo 173: Clorhidrato de N-[(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
imagen339
ESI-EM [M+H+] = 411 Calculado para C22H26N4O2S = 410 Ejemplo 174: Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutanosulfonamida
imagen340
15
ESI-EM [M+H+] = 403 Calculado para C22H27FN2O2S = 402 Ejemplo 175:
20
Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
imagen341
25 ESI-EM [M+H+] = 391 Calculado para C21H27FN22S = 390
Ejemplo 176:
Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
30
imagen342
ESI-EM [M+H+] = 429 Calculado para C22H25FN4O2S = 428
imagen343
Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
imagen344
5
ESI-EM [M+H+] = 429 Calculado para C22H25FN4O2S = 428 Ejemplo 178:
10
Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida
imagen345
15 ESI-EM [M+H+] = 429 Calculado para C22H25FN4O2S = 428
Ejemplo 179:
Clorhidrato de N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-3-metilbencensulfonamida
20
imagen346
ESI-EM [M+H+] = 421 Calculado para C25H28N2O2S = 420 25 Ejemplo 180: Clorhidrato de N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida
imagen347
ESI-EM [M+H+] = 410 Calculado para C2327N3O2S = 409
imagen348
Diclorhidrato de N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}piridin-3-sulfonamida
imagen349
5
ESI-EM [M+H+] = 408 Calculado para C23H25N3O2S = 407
Ejemplo 182:
10 Clorhidrato de N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4sulfonamida
imagen350
15
ESI-EM [M+H+] = 479 Calculado para C23H25F3N4O2S = 478 Ejemplo 183: 20 Clorhidrato de N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida
imagen351
ESI-EM [M+H+] = 411 Calculado para C22H26N4O2S = 410 Ejemplo 184: Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutanosulfonamida
imagen352
ESI-EM [M+H+] = 403 Calculado para C22H272O2S = 402
imagen353
Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-ciclopropilmetansulfonamida;
imagen354
5
ESI-EM [M+H+] = 421 Calculado para C22H26F2N2O2S = 420 Ejemplo 186:
10
Clorhidrato de N-{[7-amino-8-(3,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutanosulfonamida
imagen355
15 ESI-EM [M+H+] = 421 Calculado para C22H26F2N2O2S = 420
Ejemplo 187:
Clorhidrato de N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
20
imagen356
Se disolvió [1-bencil-7-{[(propilsulfonil)amino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc
25 litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 7,87 ml, 7,87 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se calentó a 60 °C durante 1 h. El proceso acuoso, la purificación del producto extraído mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol) y tratamiento con ácido clorhídrico 1,25 M en etanol seguido por concentración al vacío dio el producto deseado. Rendimiento: 590 mg (1,4 moles, 53 %). ESI-EM [M+H+] = 425 Calculado para C22H30N2O2S = 424
30 Análogamente al ejemplo 187 se prepararon los siguientes ejemplos:
Ejemplo 188:
35 Clorhidrato de N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutanosulfonamida
imagen357
imagen358
Ejemplo 189: Clorhidrato de N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-3-metilbencensulfonamida;
imagen359
ESI-EM [M+H+] = 435 Calculado para C26H30N2O2S = 434 Ejemplo 190: Clorhidrato de N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida
imagen360
15
ESI-EM [M+H+] = 424 Calculado para C24H29N3O2S = 423 Ejemplo 191:
20
Clorhidrato de N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida; ç
imagen361
25 ESI-EM [M+H+] = 425 Calculado para C23H28N4O2
Ejemplo 192:
Enantiómero 1 de Clorhidrato de N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1
30 sulfonamida
imagen362
Se usó un bloque de construcción quiral, es decir un enantiómero de (1-bencil-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-235 il)carbamato de terc-butilo
imagen363
para la síntesis.
5 Se puede preparar (1-bencil-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de terc-butilo análogamente al derivado dicloro descrito en ejemplo 34. El isómero cis se puede separar en los enantiómeros mediante cromatografía quiral (Daicel, Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm ID, 5 µ, n-heptano/etanol = 1/9 con 0,1 % trietilamina). El segundo enantiómero de la elución se usó en la síntesis descrita anteriormente. ESI-EM [M+H+] = 387 Calculado para C22H30N2O2S = 386
10
Ejemplo 193:
15
Enantiómero 1 de il]metil}ciclobutanosulfonamida Clorhidrato de N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2
imagen364
20
El enantiómero de (1-bencil-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato en ejemplo 192 fue un bloque de construcción quiral para la síntesis. ESI-EM [M+H+] = 399 Calculado para C23H30N2O2S = 398 de terc descrito
Ejemplo 194:
25
Clorhidrato de N-{[trans-8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
imagen365
Preparado a partir del derivado trans obtenido como subproducto en la recristalización de
imagen366
30
(compárese con el ejemplo 1). ESI-EM [M+H+] = 387 Calculado para C22H30N2O2S = 386
35
imagen367
Clorhidrato de N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
imagen368
5
ESI-EM [M+H+] = 425 Calculado para C23H28N4O2S = 424 Ejemplo 196:
10
N-(1-bencil-7-{[(propilsulfonil)amino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida
imagen369
15 Se acetiló N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida (compárese ejemplo 42) en diclorometano con cloruro de acetilo en presencia de etildiisopropilamina a temperatura ambiente. ESI-EM [M+H+] = 415 Calculado para C23H30N2O3S = 414
Ejemplo 197: 20 N-[(1-(4-fluorobencil)-7-({[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida
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25 Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 196. ESI-EM [M+H+] = 471 Calculado para C24H27FN4O3S = 470 Ejemplo 198: 30 Clorhidrato de N-{[8-bencil-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
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Se disolvió N-(1-bencil-7-{[(propilsulfonil)amino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida (ejemplo 196, 153 mg, 35 0,37 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió solución 1 M de complejo borano sulfóxido de dimetilo en tetrahidrofurano (852 µl, 8,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
imagen372
añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Se añadió exceso de ácido clorhídrico 6 M en isopropanol. El solvente se evaporó y el producto se secó al vacío. Rendimiento: 70 mg (0,16 moles, 36 %).
5 ESI-EM [M+H+] = 401 Calculado para C23H32N2O2S = 400
Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente al ejemplo 198:
Ejemplo 199:
10 Clorhidrato de [7-etilamino-8-(4-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
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15 ESI-EM [M+H+] = 457 Calculado para C24H29FN4O2
Ejemplo 200:
20 Clorhidrato de [7-etilamino-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol4-sulfónico
imagen374
25 ESI-EM [M+H+] = 457 Calculado para C24H29FN4O2S = 456
Ejemplo 201:
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
30
201.1 [1-(4-clorobencil)-7-{3-[(propilsulfonil)amino]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo
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35 A una solución de 9-BBN (0,5 M en tetrahidrofurano, 8,85 ml, 4,42 mmol) se añadió por goteo una solución Nalilpropan-1-sulfonamida (1152 mg, 7,06 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a 0 °C. Después de agitar de 0 °C a 5 °C durante 3,5 horas se añadió dioxano (25 ml) seguido de trifluorometansulfonato de 7-(terc-butoxicarbonilamino)-8-(4clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (1000 mg, 1,923 moles, preparado análogamente al ejemplo 34.3), acetato de paladio (43.2 mg, 0.192 mmol), trifenilfosfina (101 mg, 0,385 mmol) y carbonato de cesio (1253 mg, 3,85
40 mmol). La mezcla de reacción amarilla se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua (2 x 40 ml). La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, dicloro metano, metanol). Rendimiento: 854 mg (1,596
imagen376
201.2 Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen377
5
Se disolvió [1-(4-clorobencil)-7-{3-[(propilsulfonil)amino]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,281 mmol) en diclorometano (3 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico (0,5 ml, 5 M en isopropanol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas el disolvente se retiró al vacío. Se añadió
10 agua (15 ml) y el pH se ajustó a 9 con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). El producto se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico en etanol (1,25 M). El disolvente se retiró al vacío. Rendimiento: 31,4 mg (0,187 moles, 36 %).
15 ESI-EM [M+H+] = 435 Calculado para C23H31ClN2O2S = 434
Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente al ejemplo 201:
Ejemplo 202:
20 Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida;
imagen378
25 ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C24H31ClN2O2S = 446
Ejemplo 203:
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
30
imagen379
ESI-EM [M+H+] = 469 Calculado para C23H30Cl2N2O2S = 468
imagen380
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(3,4-difluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-C-ciclopropilmetanosulfonamida
imagen381
ESI-EM [M+H+] = 449 Calculado para C24H30F2N2O2S = 448. 10 Ejemplo 205: Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen382
15
ESI-EM [M+H+] = 401 Calculado para C23H32N2O2S = 400 Ejemplo 206: 20 Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(3,4-difluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen383
ESI-EM [M+H+] = 437 Calculado para C23H30F2N2O2S = 436 Ejemplo 207: Trifluoroacetato de N-{3-[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida
imagen384
ESI-EM [M+H+] = 413 Calculado para C24H32N2O2S = 412
imagen385
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida
imagen386
5
ESI-EM [M+H+] = 431 Calculado para C24H31FN2O2S = 430 Ejemplo 209:
10
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen387
15 ESI-EM [M+H+] = 419 Calculado para C23H31FN2O2S = 418
Ejemplo 210:
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida
20
imagen388
ESI-EM [M+H+] = 431 Calculado para C24H31FN2O2S = 430 25 Ejemplo 211: Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(2-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen389
ESI-EM [M+H+] = 435 Calculado para C23H31ClN2O2S = 434
imagen390
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-C-ciclopropilmetanosulfonamida
imagen391
ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C24H31ClN2O2S = 446 10 Ejemplo 213: Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen392
15
ESI-EM [M+H+] = 419 Calculado para C23H31FN2O2S = 418 Ejemplo 214: 20 N-[1-(3-fluorobencil)-7-{3-[(propilsulfonil)amino]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida
imagen393
Se disolvió N-(3-(7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propil)propan-1-sulfonamida (compárese
25 ejemplo 209: 45 mg, 0,108 mmol) y trietilamina (15 µl, 0,108 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añadió cloruro de acetilo (7,64 µl, 0,108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó en forma sucesiva con ácido clorhídrico, agua y solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 37 mg (0,08 moles, 75 %).
30 ESI-EM [M+H+] = 461 Calculado para C25H33FN2O3S = 460
Análogamente al ejemplo 214 se prepararon los siguientes ejemplos:
Ejemplo 215:
35 N-[1-(4-fluorobencil)-7-{3-[(propilsulfonil)amino]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida
imagen394
imagen395
Ejemplo 216: N-[1-bencil-7-(3-{[(ciclopropilmetil)sulfonil]amino}propil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida
imagen396
ESI-EM [M+H+] = 455 Calculado para C26H34N2O3S = 454 Ejemplo 217: N-[1-bencil-7-{3-[(propilsulfonil)amino]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida
imagen397
15
ESI-EM [M+H+] = 443 Calculado para C25H34N2O3S = 442 Ejemplo 218:
20
N-[7-(3-{[(ciclopropilmetil)sulfonil]amino}propil)-1-(3-fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida
imagen398
25 ESI-EM [M+H+] = 473 Calculado para C26H33FN2O3S = 472
Ejemplo 219:
Clorhidrato de {3-[7-etilamino-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-amida del ácido propan-1
30 sulfónico
imagen399
Se disolvió N-(1-(3-fluorobencil)-7-(3-(propilsulfonamido)propil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida (compárese
35 al ejemplo 214, 19,5 mg, 0,042 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y borano sulfuro de dimetilo (106 µl, 0,212 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió ácido clorhídrico acuoso. La mezcla se alcalinizó mediante la adición de bicarbonato de sodio y se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentró al vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Se añadió un exceso de ácido clorhídrico 1 M en éter al producto purificado y el éter se destiló. Rendimiento: 7 mg (0,016 mmol, 37 %). ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C25H35FN2O2S = 446
imagen400
5 Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente al ejemplo 219:
Ejemplo 220:
10 Clorhidrato de N-{3-[7-(etilamino)-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen401
ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C25H35FN2O2S = 446 15 Ejemplo 221:
Clorhidrato de C-ciclopropil-N-{3-[7-etilamino-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}metanosulfonamida 20
imagen402
ESI-EM [M+H+] = 459 Calculado para C26 H35 FN2O2S = 458 25 Ejemplo 222: Clorhidrato de {3-[8-(2-cloro-bencil)-7-etilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-amida del ácido propan-1sulfónico
imagen403
ESI-EM [M+H+] = 463 Calculado para C25H35ClN2O2S = 462 Ejemplo 223: Clorhidrato de N-{3-[8-bencil-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen404
40 ESI-EM [M+H+25H36N2O2S = 428 Clorhidrato de N-{3-[8-bencil-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida
imagen405
imagen406
5
ESI-EM [M+H+] = 441 Calculado para C26H36N2O2S = 440
Ejemplo 225:
10 Trifluoroacetato de N-{3-[8-(3,4-difluorobencil)-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1sulfonamida
imagen407
15 ESI-EM [M+H+] = 465 Calculado para C25H34F2N2O2S = 464
Ejemplo 226:
20 Trifluoroacetato de 1-ciclopropil-N-{3-[8-(3,4-difluorobencil)-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]propil}metanosulfonamida
imagen408
25 ESI-EM [M+H+] = 477 Calculado para C26H34F2N2O2S = 476
Ejemplo 227:
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-N-metilpropan-1-sulfonamida
30
imagen409
Se disolvió (1-(3-fluorobencil)-7-(3-(propilsulfonamido)propil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de tercforma sucesiva con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice, diclorometano, metanol). El 1-(3-fluorobencil)-7-(3-(N-metilpropilsulfonamido)propil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de terc40 butilo obtenido (65 mg, 0,122 mmol) en ácido clorhídrico 4 M en isopropanol y se agitó a temperatura ambiente 4
imagen410
5 Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente al ejemplo 227:
Ejemplo 228:
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-C-ciclopropil-N-metil10 metanosulfonamida
imagen411
ESI-EM [M+H+] = 461 Calculado para C25H33ClN2O2S = 460 15 Ejemplo 229:
Clorhidrato de {3-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-metil-amida del ácido propan-1sulfónico 20
imagen412
ESI-EM [M+H+] = 449 Calculado para C24H33ClN2O2S = 448 25 Ejemplo 230: Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropil-Nmetilmetansulfonamida
imagen413
ESI-EM [M+H+] = 445 Calculado para C25H33FN2O2S = 444 Ejemplo 231: Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropil-N
metilmetansulfonamida
imagen414
imagen415
Ejemplo 232: Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-N-metilpropan-1-sulfonamida
imagen416
ESI-EM [M+H+] = 433 Calculado para C24H33FN2O2S = 432 10 Ejemplo 233:
Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropil-Nmetilmetansulfonamida 15
imagen417
ESI-EM [M+H+] = 461 Calculado para C25H33ClN2O2S = 460 20 Ejemplo 234: Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-N-metilpropan-1-sulfonamida;
imagen418
25
ESI-EM [M+H+] = 449 Calculado para C24H33ClN2O2S = 448 Ejemplo 235 se preparó análogamente al ejemplo 47: 30 Clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida
imagen419
ESI-EM [M+H+] = 433 Calculado para C23H29FN2O3S = 432 Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente al ejemplo 46:
imagen420
[1-(3,5-difluorobencil)-7-(2-{[(1-metil-1H-pirrol-3-il)sulfonil]amino}etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de etilo
imagen421
ESI-EM [M+H+] = 548 Calculado para C27H31F2N3O5S = 547
10 Ejemplo 237: [7-(2-{[(ciclopropilmetil)sulfonil]amino}etoxi)-1-(3,5-difluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de etilo;
imagen422
15 ESI-EM [M+H+] = 523 Calculado para C26H32F2N2O5S = 522.
Ejemplo 238 se preparó análogamente al ejemplo 47:
20 Enantiómero 1 de clorhidrato de N-(2-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
imagen423
25 Se pudo separar mediante cromatografía quiral del compuesto final o un intermedio. ESI-EM [M+H+] = 441 Calculado para C23H28N4O3S = 440 Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente al ejemplo 137:
30 Ejemplo 239: Enantiómero 2 de Clorhidrato de C-ciclopropil-N-{2-[8-(3-fluoro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2iloxi]-etil}-metanosulfonamida
imagen424
imagen425
C-Ciclopropil-N-{2-[8-(3-fluoro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metanosulfonamida (Daicel, Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm ID, 5 µ, metilo t-butilo éter/diclorometano/metanol/trietilamina = 900/50/50/1). El segundo enantiómero de la elución se usó para la síntesis del compuesto final. ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C24H31FN2O3S = 446
5 Ejemplo 240:
Enantiómero 1 de Clorhidrato de 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]oxi}etil)metanosulfonamida
10
imagen426
Se separó 7-(2-(ciclopropilmetilsulfonamido)etoxi)-1-(3-fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo mediante cromatografía quiral (Daicel, Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm ID, éter metílico t
15 butílico/diclorometano/metanol/trietilamina = 900/50/50/1). El primer enantiómero de la elución se usó para la síntesis del compuesto final. ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C24H31FN2O3S = 446
Ejemplo 241:
20 Enantiómero 1 de Clorhidrato de N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1metil-1H-pirrol-3-sulfonamida
imagen427
25 Se separó 1-(3,5-difluorobencil)-7-(2-(1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo mediante cromatografía quiral (Daicel, Chiralpak AD, 250 x 20 mm ID, 10 µ, n-heptano/etanol/trietilamina = 35/65/1). El segundo enantiómero de la elución se usó para la síntesis del compuesto final. Puede separarse mediante cromatografía quiral del compuesto final o un intermedio.
30 ESI-EM [M+H+] = 490 Calculado para C25H29F2N3O3S = 489
Ejemplo 242:
Enantiómero 2 de Clorhidrato de N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-135 metil-1H-pirrol-3-sulfonamida
imagen428
Se separó 1-(3,5-difluorobencil)-7-(2-(1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato 40 de etilo mediante cromatografía quiral (Daicel, Chiralpak AD, 250 x 20 mm ID, 10 µ, n-heptano/etanol/trietilamina = 35/65/1). El primer enantiómero de la elución se usó para la síntesis del compuesto final.
imagen429
Ejemplo 243:
5 Clorhidrato de 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]oxi}etil)metanosulfonamida
imagen430
10 ESI-EM [M+H+] = 465 Calculado para C24H30F2N2O3S = 464
Ejemplo 244:
Enantiómero 2 de Clorhidrato de 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2
15 il]oxi}etil)metanosulfonamida
imagen431
Se separó 7-(2-(ciclopropilmetilsulfonamido)etoxi)-1-(3,5-difluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de
20 etilo mediante cromatografía quiral (Daicel, Chiralpak AD, 250 x 20 mm ID, 10 µ, n-heptano/etanol/t-butanol = 800/150/50). El primer enantiómero de la elución se usó para la síntesis del compuesto final. ESI-EM [M+H+] = 465 Calculado para C24H30F2N2O3S = 464
Ejemplo 245:
25 Enantiómero 1 de Clorhidrato de 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]oxi}etil)metanosulfonamida
imagen432
30 Se separó 7-(2-(ciclopropilmetilsulfonamido)etoxi)-1-(3,5-difluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo mediante cromatografía quiral (Daicel, Chiralpak AD, 250 x 20 mm ID, 10 µ, n-heptano/etanol/t-butanol = 800/150/50). El segundo enantiómero de la elución se usó para la síntesis del compuesto final. ESI-EM [M+H+] = 465 Calculado para C24H30F2N2O3S = 464
35 Clorhidrato de N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3sulfonamida
imagen433
imagen434
ESI-EM [M+H+] = 490 Calculado para C25H29F2N3O3S = 489 10 Ejemplo 247: Clorhidrato de 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]oxi}etil)metanosulfonamida
imagen435
15
ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C24H31FN2O3S = 446 Ejemplo 248:
20
N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
248.1 7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo;
imagen436
Se disolvió 1-bencil-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de terc-butilo (1,1 g, 3,03 mmol) en diclorometano (20 ml) y se añadió ácido clorhídrico 5 M en isopropanol (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h seguido de 4 h a 35 °C. El disolvente se evaporó al vacío. Se añadió agua (30
30 ml) y el pH se ajustó a pH 9 usando solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 790 mg (3,03 mmol, 100 %).
248.2 7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo 35
imagen437
imagen438
Se disolvió 7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo (790 mg, 3,03 mmol), 1,3-dibromopropano (0,4 ml, 3,93 mmol) y trietilamina (0,914 ml, 6,56 mmol) en acetonitrilo (8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C en el microondas durante 2 h. El disolvente se evaporó al vacío. Se añadió agua (30 ml) y acetato de etilo (40 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 346 mg (1,14 mmol, 37,6 %).
248.3 1-[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metanamina;
imagen439
10
Se disolvió 7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbonitrilo (340 mg, 1,12 mmol) en metanol seco (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió níquel Raney (900 mg, 3,36 mmol) en nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h en una atmósfera de hidrógeno. Se añadió metanol (20 ml) y
15 diclorometano (30 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos el catalizador se retiró mediante filtración y el disolvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 338 mg (1,10 moles, 98 %).
248.4 N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;
imagen440
20
Se disolvió (7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metanamina (250 mg, 0,816 mmol) y N,N-dimetil4-aminopiridina (199 mg, 1,632 mmol) en diclorometano (18 ml). Se añadió cloruro de 1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (147 mg, 0,816 mmol) disuelto en diclorometano (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
25 ambiente duran te 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó de forma sucesiva con cloruro de amonio saturado (3 x 15 ml) y agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 64 mg (0,142 moles, 17 %). ESI-EM [M+H+] = 451 Calculado para C25H30N4O2S = 450
30 Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente a 248:
Ejemplo 249:
35 N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
imagen441
ESI-EM [M+H+] = 413 Calculado para C24H32N2O2S = 412
imagen442
N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida
imagen443
5
ESI-EM [M+H+] = 451 Calculado para C25H30N4O2S = 450 Ejemplo 251:
10
Trifluoroacetato de N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida
imagen444
15 ESI-EM [M+H+] = 450 Calculado para C26H31N3O2S = 449
Ejemplo 252:
Enantiómero 1 de N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
20
imagen445
El enantiómero de (1-bencil-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de terc-butilo descrito en ejemplo 192 se usó como un bloque de construcción para la síntesis. 25 ESI-EM [M+H+] = 451 Calculado para C25H30N4O2S = 450
Ejemplo 253:
Enantiómero 1 de N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}piridin-2-sulfonamida 30
imagen446
El enantiómero de (1-bencil-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de terc-butilo descrito en ejemplo 192 se usó como un bloque de construcción para la síntesis.
35 ESI-EM [M+H+] = 448 Calculado para C26H29N3O2S = 447
imagen447
Enantiómero 1 de N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida
imagen448
5
El enantiómero de (1-bencil-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de terc-butilo descrito en ejemplo 192 se usó como un bloque de construcción para la síntesis. ESI-EM [M+H+] = 451 Calculado para C25H30N4O2S = 450
10 Ejemplo 255:
Enantiómero 1 de N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}tiofen-2-sulfonamida
imagen449
El enantiómero de (1-bencil-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamato de terc-butilo descrito en ejemplo 192 se usó como un bloque de construcción para la síntesis. ESI-EM [M+H+] = 453 Calculado para C25H28N2O2S2 = 452
20 Ejemplo 256:
Clorhidrato de N-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida
25
imagen450
ESI-EM [M+H+] = 469 Calculado para C25H29FN4O2S = 468
30 Ejemplo 257: N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
imagen451
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 248 usando 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano en lugar de 1,3dibromopropano. ESI-EM [M+H+] = 481 Calculado para C26H32N4O3S = 480
imagen452
Ejemplo 258: N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida
imagen453
ESI-EM [M+H+] = 481 Calculado para C26H32N4O3S = 480 Ejemplo 259: N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-ciclopropilmetansulfonamida
imagen454
15
ESI-EM [M+H+] = 455 Calculado para C26H34N2O3S = 454 Ejemplo 260:
20
N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida
imagen455
25 ESI-EM [M+H+] = 443 Calculado para C25H34N2O3S = 442 Ejemplo 261: N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutanosulfonamida
30
imagen456
ESI-EM [M+H+] = 455 Calculado para C26H34N2O3S = 454
imagen457
N-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
imagen458
5
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 248 usando 1.4-dibromobutano en lugar de 1,3dibromopropano. 10 ESI-EM [M+H+] = 465 Calculado para C26H32N4O2S = 464
Ejemplo 263:
N-{[8-bencil-7-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida 15
imagen459
Se disolvió N-((7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida (271 mg, 0,66 mmol, compárese 173) en diclorometano (10 ml). Se añadió piridina (0,191 ml, 2,357 mmol). Se añadió cloruro 20 de 4-clorobutanoilo (0,116 ml, 1,038 mmol) por goteo. Después de 2 h se añadió N,N-dimetil-4-aminopiridina (46 mg, 0,378 mmol) y la agitación se continuó durante la noche. Se añadió solución 1 N de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y concentró al vacío. El producto bruto se suspendió en tetrahidrofurano seco y se añadió una suspensión de hidruro de sodio (60 % en aceite, 179 mg, lavado dos veces con pentano antes de la adición) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla de reacción
25 se calentó a 45 °C 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 98 mg (0,205 moles, 46 %). ESI-EM [M+H+] = 479 Calculado para C26H30N4O3S = 478
30 Ejemplo 264:
Clorhidrato de N-{3-[8-(3-clorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
264.1 1-[1-(3-clorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]pirrolidina 35
imagen460
Se disolvió 1-(3-clorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (6 g, 19,88 mmol) en acetonitrilo (150 ml). Se añadió 1.4-dibromobutano (2,61 ml, 21,87 mmol) y trietilamina (6,1 ml, 43,7 mmol) y la mezcla de reacción se
40 calentó bajo reflujo por 3 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron en forma sucesiva con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto (6,6 g) se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
imagen461
264.2 8-(3-clorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
imagen462
5 Se disolvió 1-(1-(3-clorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)pirrolidina (6,6 g, 18,54 mmol) en diclorometano (100 ml). Se añadió una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (55,6 ml, 55,6 mmol) por goteo bajo enfriamiento manteniendo la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron en forma sucesiva con
10 bicarbonato de sodio y salmuera. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto (5,5 g) se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
264.3 trifluorometansulfonato de 8-(3-clorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
imagen463
15
Se disolvió 8-(3-clorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (5,5 g, 16,09 mmol) en diclorometano (150 ml). Se añadió 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (6,9 g, 19,31 mmol) a 0 °C seguido de la adición de una solución de trietilamina (4,48 ml, 32,2 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de
20 reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche. La reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron en forma sucesiva con cloruro de amonio solución, agua y salmuera. Los extractos se secaron (Na2SO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 6,33 g (13,36 moles, 83 %).
25
264.4 Clorhidrato de N-{3-[8-(3-clorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1sulfonamida
imagen464
30 Se añadió N-alilpropan-1-sulfonamida (0,238 g, 1,456 mmol) a una solución de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,185 g, 1,519 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió trifluorometansulfonato de (7R,8S)-8-(3-clorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (0,3 g, 0,633 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (2 ml), hidróxido de sodio (0,063 g, 1,582 mmol en 0,06 ml agua) y
35 tetraquistrifenilfosfina paladio (0.073 g, 0.063 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución 1 M de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice, diclorometano, metanol). El producto se disolvió en diclorometano. Se añadió
40 un exceso de ácido clorhídrico 5 N en etanol. El solvente se evaporó y el producto se secó al vacío. Rendimiento: 53 mg (0,108 mmol, 17 %).
imagen465
Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente a 264:
5 Ejemplo 265: Clorhidrato de [3-(8-bencil-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propil]-amida del ácido propan-1-sulfónico;
imagen466
10 ESI-EM [M+H+] = 455 Calculado para C27H38N2O2S = 454
Ejemplo 266:
Clorhidrato de N-{3-[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida
15
imagen467
ESI-EM [M+H+] = 467 Calculado para C28H38N2O2S = 466
20 Ejemplo 267: N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida
267.1 8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
25
imagen468
Se preparó 8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol análogamente a 8-(3-clorobencil)-7(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (compárese 264).
267.2 2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etanamina
imagen469
35 Se preparó 2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etanamina análogamente al ejemplo 1 y 2 a partir de 8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
imagen470
267.3 N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida
imagen471
5 Se disolvió 2-(8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etanamina (50 mg, 0,136 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añadió N,N-dimetil-4-aminopiridina (49,7 mg, 0.407 mmol) y cloruro de 1-metil-1H-pirrol-3sulfonilo (24,4 mg, 0,136 mmol) en forma sucesiva. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice,
10 diclorometano, metanol). Rendimiento: 31 mg (0,061 moles, 45 %). ESI-EM [M+H+] = 512 Calculado para C28H34FN3O3S = 511.
Se prepararon los siguientes ejemplos análogamente a 267:
15 Ejemplo 268: N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida
imagen472
20
ESI-EM [M+H+] = 480 Calculado para C27H33N3O3S = 479 Ejemplo 269:
25
{2-[7-azetidin-1-il-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida sulfónico del ácido 1-metil-1H-pirrol-3
imagen473
ESI-EM [M+H+] = 498 Calculado para C27H32FN3O3S = 497 30 Ejemplo 270: Enantiómero 1 de N-{1-bencil-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}propionamida
imagen474
Se preparó N-{1-bencil-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-propionamida análogamente al ejemplo 2 usando cloruro de propionilo en lugar de cloroformiato de etilo. Pudo separarse mediante cromatografía quiral del compuesto final o un intermedio.
imagen475
Ejemplo 271: N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(formilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida
271.1 [1-(3,5-difluorobencil)-7-(2-{[(1-metil-1H-pirrol-3-il)sulfonil]amino}etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de etilo
imagen476
10
Se preparó [1-(3,5-difluorobencil)-7-(2-{[(1-metil-1H-pirrol-3-il)sulfonil]amino}etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2il]carbamato de etilo análogamente al ejemplo 2.
15 271.2 N-(2-{[8-(3,5-Difluorobencil)-7-(formilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3sulfonamida
imagen477
20 Se disolvió [1-(3,5-difluorobencil)-7-(2-{[(1-metil-1H-pirrol-3-il)sulfonil]amino}etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2il]carbamato de etilo (200 mg, 0,365 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml). Se añadió una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (0,73 ml, 0,73 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. Bajo enfriamiento se añadió solución 2 N de hidróxido de sodio (3 ml) gota a gota. Se añadió agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los
25 extractos combinados se secaron (MgSO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 61 mg (0,116 mmol, 32 %). ESI-EM [M+H+] = 504 Calculado para C25H27F2N3O4S = 503
Ejemplo 272:
30 N-{3-[8-(3,4-diclorobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida;
272.1 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina
imagen478
35
Se aisló 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina como un subproducto minoritario en la recristalización de Clorhidrato de 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina a partir de isopropanol.
40
imagen479
272.2 N-{3-[8-(3,4-diclorobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen480
5 Se preparó N-{3-[8-(3,4-diclorobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1sulfonamida análogamente al ejemplo 264 usando 1-(3,4-diclorobencil)-7-metoxi-N-(propan-2-il)-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-amina en lugar de 1-[1-(3-clorobencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]pirrolidina. ESI-EM [M+H+] = 511 Calculado para C25H32Cl2N2O3S = 510
10 Ejemplo 273:
Clorhidrato de N-{3-[8-bencil-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida
imagen481
15 Se disolvió N-{3-[8-(3,4-diclorobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida (70 mg, 0,137 mmol) en metanol (1,5 ml) y se añadió hidróxido de paladio (30 mg, 0,214 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de hidrógeno 6 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). La amina
20 obtenida se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió ácido clorhídrico 5 N en isopropanol (0,3 ml). El disolvente se evaporó y el producto se secó al vacío. Rendimiento: 30 mg (0,63 moles, 46 %). ESI-EM [M+H+] = 443 Calculado para C26H38N2O2S = 442
Ejemplo 274:
25 Clorhidrato de N-{3-[8-(4-clorobencil)-7-(dietilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1ciclopropilmetansulfonamida
274.1 N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida 30
imagen482
N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida (compárese 202).
35 274.2 Clorhidrato de N-{3-[8-(4-clorobencil)-7-(dietilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1ciclopropilmetansulfonamida
imagen483
imagen484
Se disolvió N-(3-(7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)propil)-1-ciclopropilmetansulfonamida (49 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añadió ácido acético (7 µl, 0,11 mmol) seguido por acetaldehido (18 µl, 0,322 mmol) en diclorometano (2 ml) y triacetoxiborhidruro de sodio (34 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (2 x
5 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). La amina se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió exceso de ácido clorhídrico en etanol. Los solventes se evaporaron y el producto se secó al vacío. Rendimiento: 22 mg (0,041 moles, 38 %). ESI-EM [M+H+] = 503 Calculado para C28H39ClN2O2S = 502
10 Ejemplo 275:
Trifluoroacetato de N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-N-metilpropan-1-sulfonamida
imagen485
15
Este compuesto pudo prepararse análogamente al ejemplo 227 usando [(1S,2R)-1-bencil-7{[(propilsulfonil)amino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo en lugar de 1-(3-fluorobencil)-7(3-(propilsulfonamido)propil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de terc-butilo (alquilación de sulfonamida). El
20 carbamato de terc-butilo luego se pudo reducir con hidruro de litio y aluminio como en ejemplo 187. ESI-EM [M+H+] = 401 Calculado para C23H32N2O2S = 400
Ejemplo 276:
25 N-[1-bencil-7-{3-[(propilsulfonil)amino]prop-1-in-1-il}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida
imagen486
Se calentó trifluorometansulfonato de 7-acetamido-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (100 mg, 0,234 mmol;
30 preparado análogamente a trifluorometansulfonato de 8-(3,4-diclorobencil)-7-[(etoxicarbonil)amino]-5,6,7,8tetrahidronaftalen-2-ilo, ejemplo 29), N-(prop-2-inil)propan-1-sulfonamida (75 mg, 0,468 mmol), paladio tetraquistrifenilfosfina (54 mg, 0.047 mmol), yoduro de cobre(I) (35.6 mg, 0.187 mmol) y trietilamina (65 µl, 0.468 mmol) en dioxano (3 ml) bajo reflujo por 16 h. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y el solvente se evaporó al vacío. El producto bruto
35 se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol). Rendimiento: 56 mg (0,132 moles, 57 %). ESI-EM [M+H+] = 439 Calculado para C25H30N2O3
Ejemplo 277
40 N-(2-(8-bencil-7-(oxetan-3-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida;
imagen487
45 Se disolvió N-(2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida (50 mg, 0,121 mmol) en metanol. Se añadió oxetan-3-ona (87 mg, 1,21 mmol), cloruro de cinc (66 mg, 0,482 mmol) y cianoborohidruro de sodio (23 mg, 0,362 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción luego se calentó a 40 °C durante 5 h. Se añadió solución acuosa de cloruro de amonio y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se Ejemplo 278:
imagen488
Clorhidrato de (8-bencil-7-ciclopropilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-amida del ácido propan-1-sulfónico
imagen489
10 Se calentó N-((7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)propan-1-sulfonamida (51 mg, 0,137 mmol), (1etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (26 mg, 0,151 mmol), ácido acético (0,078 ml, 1,37 mmol), cianoborohidruro de sodio (26 mg, 0,411 mmol) y filtro molecular (50 mg) en metanol (1,5 ml) en el microondas a 100 °C 25 min. El solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano, metanol) y
15 se convirtió en el clorhidrato. Rendimiento: 18 mg (0,04 mmol, 29 %). ESI-EM [M+H+] = 413 Calculado para C24H32N2O2S = 412.
Ejemplo 279:
20 Éster etílico del ácido (1-(4-cloro-bencil)-7-{2-[metil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)carbámico;
279.1 ciclopropilamida del ácido propan-1-sulfónico;
25
imagen490
A una solución de ciclopropilamina (1,2 ml, 17,5 mmol) en 100 ml de CH2Cl2 y DMAP (2,4 g, 17,5 mmol) se añadió por goteo una solución de cloruro de propan-1-sulfonilo (2,3 ml, 19,2 mmol) en 50 ml de CH2Cl2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con 50 ml de CH2Cl2. La mezcla se extrajo
30 subsiguientemente con agua, HCl 1 M, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se evaporó para obtener 2,8 g de producto (aceite) el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
279.2 éster 2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etílico del ácido acético
35
imagen491
Una mezcla de ciclopropilamida del ácido propan-1-sulfónico (1,3 g, 8 mmol), K2CO3 (2,4 g, 14,4 mmol) y éster 2bromo-etílico del ácido acético (9,5 g, 16 mmol) en 10 ml acetona se calentó por 6 h a 120 °C en el microondas (Biotage). Después de enfriar la mezcla se filtró y el solvente se evaporó para obtener 1,7 g de producto como un
40 aceite el cual se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
279.3 Ciclopropil-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido propan-1-sulfónico Una mezcla de éster 2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etílico del ácido acético (1,7 g, 6,8 mmol) y KOH (0,57 g, 10,2 mmol) en 30 ml de Metanol se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó el residuo se disolvió en acetato de etilo y subsiguientemente se extrajo con agua y KOH 1 M, se secó sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó para obtener 0,46 g de producto el cual se usó purificado mediante cromatografía (253,5 mg de aceite incoloro)
imagen492
imagen493
279.4 éster 2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)-amino-etílico del ácido propan-1-sulfónico
imagen494
10 A una solución de ciclopropil-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido propan-1-sulfónico (150 mg, 0,8 mmol) en CH2Cl2 y DMAP (97 mg, 0,8 mmol) se añadió por goteo una solución de cloruro de propan-1-sulfonilo (97 mg, 0,8 mmol) en CH2Cl2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con 50 ml de CH2Cl2, se extrajo subsiguientemente con agua, HCl 1 M, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó
15 para obtener 197,5 mg de producto el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
279.5 éster etílico del ácido 1-(3-cloro-bencil)-7-{2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-carbámico
imagen495
Se preparó en una etapa a partir de 1-(3-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (preparado análogamente al ejemplo 1d) y éster 2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etílico del ácido propan-1sulfónico análogamente al ejemplo 76.
25 ESI-EM [M+H+] = 549Calculado para C28H37ClN2O5S = 548
Ejemplo 280:
éster etílico del ácido 1-bencil-7-{2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)30 carbámico
imagen496
Se preparó en una etapa a partir de 1-bencil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (preparado
35 análogamente al ejemplo 1d) y éster 2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etílico del ácido propan-1-sulfónico análogamente al ejemplo 76. ESI-EM [M+H+] = 515 Calculado para C28H38N2O5S = 514 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-ciclopropil-amida del ácido propan-1-sulfónico
imagen497
imagen498
Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido 1-(3-cloro-bencil)-7-{2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (ejemplo 279) ejemplo análogamente al ejemplo 3. 10 ESI-EM [M+H+] = 477 Calculado para C25H33ClN2O3S = 476
Ejemplo 282:
Clorhidrato de [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-ciclopropil-amida del ácido propan-115 sulfónico
imagen499
Se preparó en una etapa a partir de éster etílico del ácido 1-Bencil-7-{2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}20 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-carbámico (ejemplo 280) análogamente al ejemplo 3.
ESI-EM [M+H+] = 443 Calculado para C25H34N2O3S = 442
Ejemplo 283:
25 Clorhidrato de 1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-il]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
283.1 éster terc-butílico del ácido 3-[8-(3-cloro-bencil)-7-etoxicarbonilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-azetidin1-carboxílico
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30
Una suspensión de polvo de cinc (152 mg, 2,3 mmol) en 1 ml de DMA en un recipiente seco se calentó en N2 a 65 – 70 °C. Se añadió una mezcla de TEM-Cl (28 mg, 0,26 mmol) y 1,2-dibromoetano (49 mg, 0,26 mmol) por goteo, se agitó durante 30 min, seguido por la adición lenta (15 min) éster terc-butílico del ácido 3-yodo-azetidin-1-carboxílico 35 (510 mg, 1,8 mmol) en 1 ml de DMA. La reacción se enfrió lentamente (3 h) a temperatura ambiente, se añadió a una mezcla de trifluorometansulfonato de 8-(3,4-clorobencil)-7-[(etoxicarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (633 mg, 1,3 mmol, preparado análogamente al ejemplo 29), CuI (74 mg, 0,39 mmol) y PdCl2(dppf) (63 mg, 0,08 mmol) en 4 ml de DMA precalentado a 70 °C y se agitó durante 7 h a 70 °C. Se añadió agua y MTB (1:1 20 ml) y la mezcla resultante se filtró. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó. La purificación
imagen501
283.2 Clorhidrato de 1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-il]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
imagen502
5
Se preparó en tres etapas a partir de éster terc-butílico del ácido 3-[8-(3-cloro-bencil)-7-etoxicarbonilamino-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-il]-azetidin-1-carboxílico análogamente al ejemplo 46/47. La escisión del grupo Boc se realizó en ácido fórmico.
10 ESI-EM [M+H+] = 433 Calculado para C23H29ClN2O2S = 432
Ejemplo 284:
Clorhidrato de 1-bencil-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-il]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina; 15
imagen503
Se preparó análogamente al ejemplo 283. ESI-EM [M+H+] = 399 Calculado para C23H30N2O2S = 398 20 Ejemplo 285:
éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}carbámico 25
285.1 éster metílico del ácido 1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-carboxílico
imagen504
30 Se preparó mediante el procedimiento convencional a partir de éster metílico del ácido azetidin-3-carboxílico y cloruro de propan-1-sulfonilo (por ejemplo del ejemplo 279).
285.2 [1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-il]-metanol
imagen505
Se preparó mediante reducción de éster metílico del ácido 1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-carboxílico con LiAlH4 en THF a temperatura ambiente a 50 °C (por ejemplo del ejemplo 300).
imagen506
285.3 Éster 1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ilmetílico del ácido metansulfónico
imagen507
5 Se preparó mediante el procedimiento convencional a partir de [1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-il]-metanol y cloruro de metan-1-sulfonilo (por ejemplo del ejemplo 40)
285.4 éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen
2-il}-carbámico; 10
imagen508
Se preparó a partir de 1-(3-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato y éster 1-(propan-1sulfonil)-azetidin-3-ilmetílico del ácido metansulfónico análogamente al ejemplo 315. 15 ESI-EM [M+H+] = 536 Calculado para C27H35ClN2O5S = 535
Ejemplo 286:
Clorhidrato de 1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina 20
imagen509
Se preparó a partir de éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 3. 25 ESI-EM [M+H+] = 463 Calculado para C24H31ClN2O3S = 462
Ejemplo 287:
éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-ciclopropilmetansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]30 carbámico
imagen510
Se preparó análogamente al ejemplo 3. 35 ESI-EM [M+H+] = 521 Calculado para C26H33ClN2O5S = 520
imagen511
Clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropilmetanosulfonamida
imagen512
Se preparó a partir de éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-ciclopropilmetansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 3. 10 ESI-EM [M+H+] = 449 Calculado para C23H29ClN2O3S = 448
Ejemplo 289:
éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(1-ciclopropilmetansulfonil-azetidin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen15 2-il]-carbámico
imagen513
Se preparó a partir de 1-(3-clorobencil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato y éster 1
20 ciclopropilmetansulfonil-azetidin-3-ilmetílico del ácido metansulfónico (preparado análogamente al ejemplo 285) análogamente al ejemplo 315. ESI-EM [M+H+] = 547 Calculado para C28H35ClN2O5S= 546
Ejemplo 290:
25 éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(ciclopropilmetanosulfonilo-metil-amino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico
imagen514
30
Se preparó a partir de éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-ciclopropilmetansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 45. ESI-EM [M+H+] = 535 Calculado para C27H35ClN2O5S= 534
35
imagen515
N-{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-N-metil-metanosulfonamida
imagen516
5
Se preparó a partir de éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(ciclopropilmetanosulfonilo-metil-amino)-etoxi]1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 463 Calculado para C24H31ClN2O3S = 462
10 Ejemplo 292:
Clorhidrato de 1-bencil-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
15
imagen517
Se preparó análogamente al ejemplo 46. ESI-EM [M+H+] = 429 Calculado para C24H31ClN2O3S = 428
20 Ejemplo 293:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-1sulfónico
25
imagen518
Se preparó análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 437 Calculado para C22H29ClN2O3S = 436
30 Ejemplo 294:
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido ciclopropansulfónico
imagen519
Se preparó análogamente al ejemplo 3.
imagen520
Ejemplo 295:
5 Clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropilmetanosulfonamida
imagen521
10 Se preparó análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 449 Calculado para C23H29ClN2O3S= 448
Ejemplo 296:
15 Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-C-ciclopropilmetanosulfonamida
296.1 éster etílico del ácido [7-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-1-(3-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]
carbámico 20
imagen522
Una solución de alilcarbamato de terc-butilo (297 mg, 1,9 mmol) en THF seco en nitrógeno se añadió por goteo a 0 °C a 9-BBN disuelto en THF (0,5 M, 2,3 ml, 1,2 mmol) y se agitó durante 4 h. Esta mezcla luego se trató con
25 trifluorometansulfonato de 8-(3,4-clorobencil)-7-[(etoxicarbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (250 mg, 0,5 mmol), acetato de paladio(II) (11,5 mg, 0,05 mmol), trifenilfosfina (27 mg, 0,1 mmol) y carbonato de cesio (333 mg, 1 mmol) después de lo cual la mezcla se calentó a reflujo por 2 h.
El disolvente se evaporó el residuo se disolvió en acetato de etilo, se extrajo con agua, se secó (Na2SO4). La
30 evaporación del solvente dio 0,51 g de un aceite marrón el cual se trató con éter diisopropílico para dar 91 mg de un polvo parduzco.
296.2 Clorhidrato de N-{3-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-C-ciclopropil
metanosulfonamida 35
imagen523
Se preparó a partir de éster etílico del ácido [7-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-1-(3-cloro-bencil)-1,2,3,4tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico análogamente al ejemplo 3.
40 ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C24H31ClN2O2S= 446 Clorhidrato de {3-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-amida del ácido propan-1sulfónico
imagen524
imagen525
Se preparó análogamente al ejemplo 296. ESI-EM [M+H+] = 435 Calculado para C23H31ClN2O2S= 434 10 Ejemplo 298:
éster etílico del ácido {1-(2-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen2-il}-carbámico 15
imagen526
Se preparó análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 547 Calculado para C26H31ClN4O5S= 546 20 Ejemplo 299:
éster etílico del ácido {1-(2-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2il}-carbámico 25
imagen527
Se preparó análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 547 Calculado para C26H31ClN4O5S= 546 30 Ejemplo 300:
Clorhidrato de N-{2-[8-(3-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropilmetanosulfonamida 35
imagen528
imagen529
Una solución de LiAlH4 en THF (1 M, 1,5 ml, 1,5 mmol) se añadió por goteo a éster etílico del ácido [1-(3-clorobencil)-7-(2-ciclopropilmetansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico (523 mg, 1 mmol, ejemplo 287) disuelto en 100 ml de THF seco. La mezcla se calentó a reflujo por 1 h, se trató con NaOH 2 N, y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se extrajo con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se
5 evaporó. La purificación mediante cromatografía dio 324 mg de producto como un aceite incoloro el cual se transformó en el clorhidrato en una mezcla de HCl en isopropanol. (325 mg, polvo blanco) ESI-EM [M+H+] = 463 Calculado para C24H31ClN2O3S= 462
Ejemplo 301:
10 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-4-sulfónico
imagen530
15
Se preparó análogamente al ejemplo 3.
ESI-EM [M+H+] = 475 Calculado para C23H27ClN4O3S= 474
Ejemplo 302: 20
Clorhidrato de {2-[8-(2-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H
pirazol-4-sulfónico
imagen531
25
Se preparó análogamente al ejemplo 3/300.
ESI-EM [M+H+] = 489 Calculado para C24H29ClN4O3S= 488
Ejemplo 303: 30
Clorhidrato de {2-[8-(2-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H
imidazol-4-sulfónico
imagen532
Se preparó análogamente al ejemplo 3/300. ESI-EM [M+H+] = 489 Calculado para C24H29ClN4O3S= 488
imagen533
Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-etil}-amida del ácido propan-1-sulfónico
304.1 éster etílico del ácido [7-(2-benciloxicarbonilamino-etil)-1-(3-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]carbámico
imagen534
10 Una mezcla de (2-(benciloxicarbonilamino)etil)trifluoroborato de potasio (1,130 g, 3,96 mmol), carbonato de cesio (2,58 g, 7,93 mmol), trifluorometansulfonato de 8-(3-clorobencil)-7-(etoxicarbonilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2ilo (1,3 g, 2,64 mmol), Pd(OAc)2 (0,030 g, 0,132 mmol) y 2-diciclohexifosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenilo (0,130 g, 0,264 mmol) bajo N2 en tolueno/agua 3:1 (15 ml) se calentó a reflujo por 13 h. La reacción se filtró, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía para dar 1.04 g de producto como un aceite incoloro.
15
304.2 éster etílico del ácido [7-(2-amino-etil)-1-(3-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico
imagen535
20 A éster etílico del ácido [7-(2-benciloxicarbonilamino-etil)-1-(3-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico (500 mg, 0,960 mmol) se añadió a temperatura ambiente 8 ml de HBr al 33 % en ácido acético. Después de 2 h la mezcla se diluyó con CH2Cl2, se lavó dos veces con NaHCO3, se secó y filtró. El disolvente se evaporó para obtener el producto como un aceite amarillo (392 mg), el cual se usó sin purificación adicional.
25 304.3 clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-etil}-amida del ácido propan-1sulfónico
imagen536
30 Se preparó a partir de éster etílico del ácido [7-(2-amino-etil)-1-(3-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]carbámico análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 421 Calculado para C22H29ClN2O2S= 420 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
imagen537
imagen538
Se preparó análogamente al ejemplo 3.
ESI-EM [M+H+] = 475 Calculado para C23H27ClN4O3S= 474 10
Ejemplo 306:
N-[1-(3-cloro-bencil)-7-(2-ciclopropilmetansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-acetamida
15 Se preparó análogamente al ejemplo 214.
imagen539
ESI-EM [M+H+] = 491 Calculado para C25H31ClN2O4S= 490 20 Ejemplo 307:
Clorhidrato de N-{2-[8-(3-cloro-bencil)-7-etilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil
metanosulfonamida
25 Se preparó análogamente al ejemplo 300.
imagen540
ESI-EM [M+H+] = 477 Calculado para C25H33ClN2O3S= 476 30
imagen541
Clorhidrato de {3-[8-(3-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-amida del ácido Propan-1sulfónico
imagen542
Se preparó análogamente a los ejemplos 297/300. ESI-EM [M+H+] = 449 Calculado para C24H33ClN2O2S= 448 Ejemplo 309: {2-[8-(3-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-etil}-amida del ácido propan-1-sulfónico
imagen543
Se preparó análogamente a los ejemplos 304/300. ESI-EM [M+H+] = 435 Calculado para C23H31ClN2O2S= 434 20 Ejemplo 310: clorhidrato de N-{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-etil}-C-ciclopropil-metanosulfonamida
imagen544
Se preparó análogamente al ejemplo 304. ESI-EM [M+H+] = 433 Calculado para C23H29ClN2O2S = 432
imagen545
Clorhidrato de {2-[8-(2-fluoro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-1sulfónico
imagen546
Se preparó análogamente a los ejemplos 3/300. ESI-EM [M+H+] = 435 Calculado para C23H31FN2O3 = 434 10 Ejemplo 312:
Clorhidrato de C-ciclopropil-N-{2-[8-(2-fluoro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}metanosulfonamida 15
imagen547
20
Se preparó análogamente a los ejemplos 3/300. ESI-EM [M+H+] = 447 Calculado para C24H31FN2O3S = 446 Ejemplo 313:
25
{2-[8-(3-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-etil}-amida sulfónico del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-
imagen548
Se preparó análogamente a los ejemplos 304/300 ESI-EM [M+H+] = 473 Calculado para C24H29ClN4O2S = 472 30 Ejemplo 314:
Trifluoroacetato de [2-(8-ciclohexilmetil-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amida del ácido Propan1-sulfónico 35
imagen549
imagen550
Ejemplo 315:
5 Clorhidrato de {2-[8-(2-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
315.1 {2-[8-(2-cloro-bencil)-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1H10 imidazol-4-sulfónico
imagen551
Se preparó análogamente al ejemplo 263.
315.2 clorhidrato de {2-[8-(2-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1metil-1H-imidazol-4-sulfónico
imagen552
20 Se preparó a partir del compuesto de la etapa previo mediante reducción con LiAlH4 análogamente a 300. ESI-EM [M+H+] = 529 Calculado para C27H33ClN4O3S = 528
Ejemplo 316:
25 Clorhidrato de {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1,2-dimetil-1Himidazol-4-sulfónico;
imagen553
Se preparó análogamente al ejemplo 3. ESI-EM [M+H+] = 489 Calculado para C24H29ClN4O3S = 488
imagen554
Clorhidrato de N-{2-[8-(3-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropilmetanosulfonamida
imagen555
Se preparó análogamente a los ejemplos 264/88. ESI-EM [M+H+] = 503 Calculado para C27H35ClN2O3S = 502 10 Ejemplo 318:
Clorhidrato de {2-[8-(3-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-4-sulfónico 15
imagen556
Se preparó análogamente a los ejemplos 264/88. ESI-EM [M+H+] = 529 Calculado para C27H33ClN4O3S = 528 20 Ejemplo 319:
Clorhidrato de {2-[8-(3-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico 25
imagen557
Se preparó análogamente a los ejemplos 264/88. ESI-EM [M+H+] = 529 Calculado para C27H33ClN4O3S = 528
imagen558
N-{2-[7-azetidin-1-il-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-metanosulfonamida
320.1 1-[1-(3-cloro-bencil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-azetidina
imagen559
Se preparó análogamente al ejemplo 264 usando 1,3-dibromopropano en lugar de 1.4-dibromobutano.
320.2 N-{2-[7-azetidin-1-il-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-metanosulfonamida
imagen560
15 Se preparó a partir del compuesto de la etapa previo análogamente al ejemplo 88. ESI-EM [M+H+] = 489 Calculado para C26H33ClN2O3S = 488
Ejemplo 321:
20 Clorhidrato de {2-[7-azetidin-1-il-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Himidazol-4-sulfónico
imagen561
25 Se preparó análogamente al ejemplo 320. ESI-EM [M+H+] = 515 Calculado para C26H31ClN4O3S = 514
Ejemplo 322:
30 Clorhidrato de {2-[7-azetidin-1-il-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido 1-metil-1Hpirazol-4-sulfónico; Ejemplo 323:
imagen562
imagen563
Clorhidrato de {2-[8-(3-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida del ácido propan-1sulfónico
imagen564
10
Se preparó análogamente a los ejemplos 264/88.
ESI-EM [M+H+] = 491 Calculado para C26H35ClN2O3S = 490
Ejemplo 324: 15
Clorhidrato de [2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amida del ácido 1-metil-1H-pirazol-4
sulfónico
imagen565
20
Se preparó análogamente al ejemplo 320.
ESI-EM [M+H+] = 481 Calculado para C26H32N4O3S = 480
Ejemplo 325: 25
Clorhidrato de 1-bencil-7-[2-(propan-1-sulfonil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
325.1 éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-vinil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico
imagen566
30
Se realizó la síntesis análogamente a: Organic Letters; 2002, Vol4; p, 107-109.
Una solución de trifluoro(vinil)borato de potasio (1,000 g, 7,46 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,102 g, 0,124
35 mmol), trifluorometansulfonato de 8-(3-clorobencil)-7-(etoxicarbonilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (3,06 g, 6,22 mmol) y trietilamina (0,867 ml, 6,22 mmol) en 100 ml n-BuOH se agitó en N2 a 85-90 °C durante 4h y luego se enfrió a temperatura ambiente.
Se añadió agua, seguido por la extracción con éter. La solución etérea se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se 40 evaporó para obtener un aceite marrón. La cromatografía dio 1,55 g de producto como un sólido amarillo pálido.
imagen567
325.2 éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico
imagen568
5 Se añadió BH3 DEM (1 M en THF, 0,838 ml, 0,838 mmol) una solución de 1-(3-clorobencil)-7-vinil-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (1,55 g, 4,19 mmol) en 20 ml THF seco. La reacción se agitó a 60 °C por 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió algo de agua para destruir el exceso de complejo borano y la mezcla resultante se sometió a reflujo por 1 h con H2O2 al 30 % (8,56 ml, 84 mmol) y NaOH 2 N (9,74 ml, 19,49 mmol). La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2, se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y el solvente se evaporó
10 para obtener un sólido marrón pálido (1,7 g), el cual se purificó mediante cromatografía para dar 854 mg de producto como un sólido blanco.
325.3 éster etílico del ácido [7-(2-bromo-etil)-1-(3-cloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico
imagen569
A una solución de éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico (554 mg, 1,428 mmol) en 15 ml de CH2Cl2 seco enfriado a 0 °C se añadió trifenilfosfina (562 mg, 2,142 mmol) y tetrabromuro de carbono (0,208 ml, 2,142 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, después de lo cual los disolventes
20 se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía para obtener 277 mg de producto como un sólido blanco.
325.4 éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-propilsulfanil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico
imagen570
25
A una suspensión de NaH (4,73 mg, 0,177 mmol) en 3 ml de DMF seco bajo N2 se añadió 1-propantiol (0,012 ml, 0,133 mmol, disuelto en 1 ml de DMF seco). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h, seguido por la adición de trietilamina (0,019 ml, 0,133 mmol) y 7-(2-bromoetil)-1-(3-clorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2
30 ilcarbamato de etilo (40 mg, 0,089 moles, disuelto en 2 ml de DMF seco). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el disolvente se evaporó, el residuo se disolvió nuevamente en acetato de etilo, se lavó con agua, ácido cítrico, NaHCO3 y salmuera y se filtró. El disolvente se evaporó para obtener 31 mg de un sólido blanco opaco el cual se usó sin purificación adicional.
35
imagen571
325.5 éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(propan-1-sulfonil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-carbámico
imagen572
5 A una solución fría (0 °C) de 1-(3-clorobencil)-7-(2-(propiltio)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (31,4 mg, 0,070 mmol) en 2 ml de acetato de etilo se añadió m-CPBA (33,4 mg, 0,155 mmol). La reacción se agitó durante 2 h dejando calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3, agua y salmuera, se secó, se filtró y el solvente se evaporó para obtener un sólido blanco, el cual se purificó mediante cromatografía (27 mg).
10
325.6 éster etílico del ácido [1-bencil-7-(2-propilsulfanil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico
imagen573
15 Se disolvió 1-(3-clorobencil)-7-(2-(propilsulfonil)etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo (27,1 mg, 0,057 mmol) y formiato de amonio (71,5 mg, 1,134 mmol) en 5 ml de MeOH. Se añadió Pd/C (0,845 mg, 7,94 µmol) y se agitó a 80 °C por 4 h. La mezcla se filtró, el solvente se evaporó, el residuo se disolvió nuevamente en acetato de etilo, el cual luego se lavó con agua, NaHCO3 y salmuera, se secó, se filtró. El disolvente se evaporó para obtener sólido blanco el cual se purificó mediante cromatografía para dar 12,7 mg de producto como un sólido blanco.
20
325.7 clorhidrato de 1-bencil-7-[2-(propan-1-sulfonil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
imagen574
25 Se preparó análogamente al ejemplo éster etílico del ácido 3 [1-bencil-7-(2-propilsulfanil-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]-carbámico. ESI-EM [M+H+] = 372 Calculado para C22H29NO2S = 371
Ejemplo 326: 30 Clorhidrato de 1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(propan-1-sulfonil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
imagen575
imagen576
Se preparó análogamente al ejemplo 325 dejando de lado la etapa de la decloración.
ESI-EM [M+H+] = 406 Calculado para C22H28ClNOS = 405
Ensayo Biológico 5
1. Toma de [3H]-glicina en células CHO recombinantes que expresan GlyT1 humano:
Se colocaron en placa células hGlyT1c_5_CHO recombinantes que expresan GlyT1c humano a 20.000 células por pocillo en microplacas de centelleo de 96 pocillos toma de glicina, se aspiró el medio de cultivo y 10 se lavaron las células una vez con 100 µl de HBSS (Gibco BRL, n.º 14025-050) con L-alanina 5 mM (Merck n.º 1007). Se añadieron 80 µl de amortiguador HBSS, seguido de 10 µl de inhibidor o vehículo (DEMO 10 %) y 10 µl de [³H]-glicina (TRK71, Amersham Biosciences) hasta una concentración final de 200 nM para el inicio de la toma de glicina. Las placas se colocaron en un Wallac Microbeta (PerkinElmer) y se contaron continuamente por espectrometría de centelleo en fase sólida durante 3 horas. La captura inespecífica se
15 determinó en presencia de Org24598 10 µM. Los cálculos de IC50 se hicieron por análisis de regresión logístico no lineal de cuatro parámetros (GraphPad Prism) usando determinaciones en el intervalo de aumento lineal de la incorporación de [³H]-glicina entre 60 y 120 minutos.
2. Ensayos de unión a radioligando usando membranas de células CHO recombinantes que expresan GlyT1 20 humano:
La unión a radioligando a membranas que expresan el transportador GlyT1c humano se llevó a cabo como se describe en Mezler et al., Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008.
25 Se obtuvieron los siguientes resultados con los compuestos descritos en los ejemplos:
Tabla 1:
Toma de glicina
Unión al radioligando
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
1
≤ 1000 ≤ 10
2
≤ 1 ≤ 0,1
3
≤ 0,01 ≤ 0,01
4
≤ 0,01 ≤ 0,01
5
≤ 1 ≤ 1
6
≤ 1 ≤ 0,1
7
≤ 10 ≤ 10
8
≤ 0,1 ≤ 0,1
9
≤ 1 ≤ 1
10
≤ 100 ≤ 10
11
≤ 1 ≤ 0,1
12
≤ 100 ≥ 10
13
≤ 1000 ≤ 100
14
≤ 1000 ≤ 100
15
≤ 1 ≤ 1
16
≤ 10 ≤ 10
17
≤ 10 ≤ 1
18
≤ 0,1 ≤ 0,01
19
≤ 100 ≤ 10
20
≤ 0,1 ≤ 0,01
21
≤ 1000 ≤ 100
22
≤ 1000 ≤ 10
23
≤ 100 ≤ 10
24
≤10 ≤ 0,1
25
≤ 1 ≤ 0,1
imagen577
Toma de glicina
Unión al radioligando
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
26
≤ 1000 ≤ 10
27
≤ 0,01 ≤ 0,01
28
≤ 0,01 ≤ 0,01
29
≤ 100 ≤ 10
30
≤ 100 ≤ 100
31
≤ 1 ≤ 0,1
32
≤ 100 ≤ 10
33
≤ 1 ≤ 1
34
≤ 1000 ≤ 10
35
≤ 100 ≥ 100
36
≤ 10 ≤ 100
37
≤ 100 ≤ 10
38
≤ 100 ≤ 100
39
≤ 1000 ≤ 10
40
≤ 100 ≤ 10
41
≤ 100 ≤ 10
42
≤ 0,1 ≤ 0,1
43
≤ 1 ≤ 0,1
44
≤ 0,1 ≤ 0,1
45
≤ 0,1 ≤ 0,1
46
≤ 1 ≤ 1
47
≤ 0,01 ≤ 0,01
48
≤ 0,01 ≤ 0,01
49
≤ 100 ≤ 100
50
≤ 10 ≤ 1
51
≤ 1000 ≤ 100
52
≤ 10 ≤ 10
53
≤ 1000 ≤ 10
54
≥ 100 ≤ 10
55
≤ 0,1 ≤ 0,01
56
≤ 1 ≤ 0,1
57
≤ 10 ≤ 1
58
≤ 10 ≤ 1
59
≤ 10 ≤ 1
60
≥ 100 ≤ 10
61
≤ 1000 ≤ 10
62
≤ 1000 ≤ 10
63
≥ 100 ≤10
64
≤ 1000 ≤ 10
65
≤ 100 ≥ 10
66
≤ 1 ≤ 0,1
67
≤ 1 ≤ 0,1
68
≤ 10 ≤ 1
69
≤ 10 ≤ 1
imagen578
Toma de glicina
Unión al radioligando
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
70
≤ 1 ≤ 0,1
71
≤ 0,1 ≤ 0,01
72
≤ 10 ≤ 10
73
≤ 10 ≤ 1
74
≤ 100 ≥ 10
75
≤ 10 ≤ 1
76
≤ 1000 ≤ 100
77
≤ 1 ≤ 0,1
78
≤ 10 ≤ 10
79
≤ 1 ≤ 0,1
80
≤ 1 ≤ 1
81
≥ 1000 ≤ 10
82
≤ 1 ≤ 0,1
83
≤ 10 ≤ 1
84
≤ 10 ≤ 10
85
- ≤ 1
86
- ≤ 10
87
- ≤ 10
88
- ≤ 0,1
89
- ≤ 0,1
90
- ≤ 1
91
- ≤ 0,1
92
- -
93
- ≤ 1
94
- ≤ 0,1
95
- ≤ 0,01
967
- ≤ 1
98
- ≤ 1
99
- ≤ 0,1
100
- ≤ 1
100
- ≤ 10
101
- ≤ 0,1
102
- ≤ 1
103
- ≤ 10
104
- ≤ 1
105
- ≤ 0,1
106
- ≤ 1
107
- ≤ 0,1
108
- ≤ 0,01
109
- ≤ 0,1
110
- ≤ 1
111
- ≤ 0,1
112
- ≤ 0,1
113
- ≤ 0,1
imagen579
Toma de glicina
Unión al radioligando
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
114
- ≤ 1
115
- -
116
- ≤ 0,01
117
- ≤ 0,01
118
- ≤ 0,1
119
- ≤ 0,01
120
- ≤ 0,1
121
- ≤ 0,01
122
- ≤ 10
123
- ≤ 10
124
- ≤ 1
125
- ≤ 1
126
- ≤ 0,01
127
- ≤ 0,1
128
- ≤ 0,1
129
- ≤ 0,01
130
- ≤ 0,01
131
- ≤ 0,1
132
- ≤ 0,1
133
- ≤ 0,1
134
- ≤ 1
135
- ≤ 0,1
136
- ≤ 0,1
137
- ≤ 0,01
138
- ≤ 0,01
139
- ≤ 0,01
140
- ≤ 0,01
141
- ≤ 0,01
142
- ≤ 0,1
143
- ≤ 0,01
144
- ≤ 1
145
- ≤ 0,01
146
- ≤ 0,01
147
- ≤ 0, 1
148
- ≤ 0,1
149
- ≤ 0,1
150
- ≤ 0,01
151
- ≤ 0,01
152
- ≤ 0,01
153
- ≤ 0,1
154
- ≤ 0,1
155
- ≤ 1
156
- ≤ 1
157
- ≤ 0,1
imagen580
Toma de glicina
Unión al radioligando
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
158
- ≤ 0,01
159
- ≤ 0,1
160
- ≤ 0,01
161
- ≤ 0,01
162
- ≤ 0,01
163
- ≤ 0,01
164
- ≤ 0,01
165
- ≤ 0,01
166
- ≤ 0,1
167
- ≤ 10
168
- ≤ 10
169
- ≤ 0,01
170
- >10
171
- ≤ 0,1
172
- ≤ 0,01
173
- ≤ 0,01
174
- ≤ 1
175
- ≤ 1
176
- ≤ 0,1
177
- ≤ 0,01
178
- ≤ 0,01
179
- ≤ 1
180
- ≤ 0,01
181
- ≤ 0,1
182
- ≤ 0,1
183
- ≤ 1
184
- ≤ 0,1
185
- ≤ 1
186
- ≤ 1
187
- ≤ 0,01
188
- ≤ 0,1
189
- ≤ 10
190
- ≤ 0,01
191
- ≤ 1
192
- -
193
- ≤ 0,01
194
- -
195
- -
196
- ≤ 10
197
- ≤ 10
198
- ≤ 0,1
199
- ≤ 0,1
200
- ≤ 0,1
201
- ≤ 0,1
imagen581
Toma de glicina
Unión al radioligando
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
202
- ≤ 0,1
203
- ≤ 0,01
204
- ≤ 0,1
205
- ≤ 0,1
206
- ≤ 0,1
207
- ≤ 0,1
208
- ≤ 0,1
209
- ≤ 0,1
210
- ≤ 0,1
211
- ≤ 1
212
- ≤ 1
213
- ≤ 0,1
214
- ≤ 10
215
- ≤ 10
216
- ≤ 10
217
- ≤ 10
218
- ≤ 10
219
- ≤ 0,1
220
- ≤ 1
221
- ≤ 0,1
222
- ≤ 1
223
- ≤ 0,1
224
- ≤ 0,1
225
- ≤ 0,1
226
- ≤ 0,1
227
- ≤ 0,1
228
- ≤ 0,1
229
- ≤ 1
230
- ≤ 0,01
231
- ≤ 0,01
232
- ≤ 0,1
233
- ≤ 0,1
234
- ≤ 0,1
235
- ≤ 0,01
236
- ≤ 1
237
- ≤ 10
238
- ≤ 0,01
239
- ≤ 1
240
- ≤ 0,01
241
- ≤ 0,1
242
- ≤ 0,01
243
- ≤ 0,01
244
- ≤ 0,01
245
- ≤ 1
imagen582
Toma de glicina
Unión al radioligando
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
246
- ≤ 0,01
247
- ≤ 0,01
248
- ≤ 0,01
249
- ≤ 0,1
250
- ≤ 0,01
251
- ≤ 0,1
252
- ≤ 0,01
253
- ≤ 1
254
- ≤ 0,01
255
- ≤ 1
256
- ≤ 0,1
257
- ≤ 0,1
258
- ≤ 0,1
259
- ≤ 1
260
- ≤ 1
261
- ≤ 1
262
- ≤ 0,1
263
- ≤ 1
264
- ≤ 1
265
- ≤ 1
266
- ≤ 1
267
- ≤ 0,1
268
- ≤ 0,01
269
- ≤ 0,01
270
- ≤ 0,1
271
- ≤ 0,1
272
- ≤ 0,1
273
- ≤ 1
274
- ≤ 0,1
275
- ≤ 0,1
276
- ≤ 10
277
- -
278
- -
279
- ≤ 10
280
- ≤ 10
281
- ≤ 0,1
282
- ≤ 0,1
283
- ≤ 1
284
- ≤ 1
285
- ≤ 10
286
- ≤ 10
287
- ≤ 10
288
- ≤ 0,01
289
- >10
imagen583
Toma de glicina
Unión al radioligando
Ejemplo
IC50 [µmol] Kiapp [µmol]
290
- ≤ 10
291
- ≤ 0,01
292
- ≤ 1
293
- ≤ 1
294
- ≤ 10
295
- ≤ 1
296
- ≤ 0,1
297
- ≤ 0,1
298
- ≤ 10
299
- >10
300
- ≤ 0,01
301
- ≤ 0,01
302
- ≤ 0,1
303
- ≤ 0,1
304
- ≤ 1
305
- ≤ 0,1
306
- ≤ 0,1
307
- ≤ 0,01
308
- ≤ 0,01
309
- ≤ 0,1
310
- ≤ 1
311
- ≤ 0,1
312
- ≤ 0,1
313
- ≤ 0,1
314
- ≤ 1
315
- ≤ 1
316
- ≤ 1
317
- ≤ 0,1
318
- ≤ 0,01
319
- ≤ 0,1
320
- ≤ 0,1
321
- ≤ 0,01
322
- ≤ 0,01
323
- ≤ 1
324
- ≤ 0,01
325
- ≤ 1
326
- ≤ 1

Claims (22)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    imagen2
    5
    donde A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en los siguientes anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros:
    10
    imagen3
    y
    imagen4
    o A es un anillo benceno y el compuesto tiene la siguiente fórmula:
    imagen5
    R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, tri-(alquil C1-C4)sililalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquilamino C1-C6alquilo C1-C4, dialquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, (aril C6-C12-alquil C1-C6 opcionalmente sustituido)aminoalquilo C1-C4, arilo C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclilo C3-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 halogenado, ariloxicarbonilo C6-C12, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, (alquil C1-C4 halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo C6-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, aminoalcoxi C1-C4, alquilamino C1C6-alcoxi C1-C4, dialquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, arilcarbonilamino C6C12-alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilaminoalcoxi C1-C4, arilsulfonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, (aril C6-C12-alquil C1-C6)sulfonilaminoalcoxi C1-C4, heterociclilsulfonilamino C3-C12-alcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12-alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C12, heterocicliloxi C3-C12, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 halogenado, alquilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)amino, di-alquilamino C1-C6, di-(alquilo C1-C6 halogenado)amino, alquilcarbonilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino C6-C12, alquilsulfonilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino C6-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; W es -NR8-o un enlace; A1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un enlace; Q es -S(O)2-o -C(O)-; Y es -NR9-o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquilen C1-C4-CO-, -CO-alquileno C1-C4, alquilen C1-C4-Oalquileno C1-C4, alquilen C1-C4-NR10-alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido, arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, -CN, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-C6, alqueniloxi C2-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, amino, alquilamino C1-C6, alquenilamino C2-C6 o nitro; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12; R4b es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12; o
    R4a R4b
    , juntos son alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno o -NR16; X2 es >CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; N es 0, 1o 2; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, aminoalquilo C1-C6, arilo C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12; o R9, R1 juntos son alquileno C1-C4; o R9 es alquileno C1-C4 que se une a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno C1-C4 o a un átomo de carbono
    imagen6
    en X1 y X1 es alquileno C1-C4; R10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilsulfonilo C1-C6; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R9, R11 juntos son alquileno C1-C4, R12a es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, dialquilamino C1-C6alquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o hidroxi; R12b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R12a, R12b juntos son carbonilo o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR14-; R14 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
    donde el término "sustituido" significa que un radical se sustituye con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4alquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, alquenilo C1-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, cicloalquilo C3-C7, COO-alquilo C1-C6, CONH2, CONH-alquilo C1-C6, SO2NH-alquilo C1-C6, CON(alquilo C1-C6)2, SO2N-(alquilo C1-C6)2, NH2, NH-alquilo C1-C6, N-(alquilo C1-C6)2, NH-(alquil C1-C4-arilo C6-C12), NHCO-alquilo C1-C6, NH-SO2-alquilo C1-C6, arilo C6-C12, O-arilo C6-C12, O-CH2-arilo C6-C12, CONH-arilo C6-C12, SO2NHarilo C6-C12, CONH-heterociclilo C3-C12, SO2NH-heterociclilo C3-C12, SO2-arilo C6-C12, NH-SO2-arilo C6-C12, NH-COarilo C6-C12, NH-SO2-heterociclilo C3-C12, NH-CO-heterociclilo C3-C12 y heterociclilo C3-C12, donde cualquier arilo y heterociclilo a su vez pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyente o sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4;
    o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
  2. 2.
    Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, donde -Y-A2-X1-comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.
  3. 3.
    Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, donde R1 es alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, dialquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, aril C6-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12, alquenilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alquilamino C1-C6, (alquil C1-C6 halogenado)amino, dialquilamino C1-C6 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido.
  4. 4.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde A1 es un enlace o A1 es alquileno C1-C4 y W es -NR8-.
  5. 5.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A2 es alquileno C1-C4 o A2 es arileno C6-C12 seleccionado del grupo que consiste en fen-1,4-ileno y fen-1,3-ileno, o heteroarileno C6-C12 seleccionado del grupo que consiste en pirid-2,5-ileno y pirid-2,4-ileno.
  6. 6.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde X1 es -O-o -NR11,
    o X1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido y A2 es un enlace, o X1 es alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido y A2 es un enlace.
  7. 7.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-es R1S(O)2-NH-A2-X1-, R1-NH-S(O)2-A2-X1-, R1-C(O)-NH-A2-X1-o R1-NH-C(O)-A2-X1-.
  8. 8.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-C6.
  9. 9.
    Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 a 8, donde R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, aminoalquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, -C(=NH)NH2, -C(=NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, amino, -NO o heterociclilo C3-C12 y R4b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R4a, R4b juntos son alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-del alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno.
  10. 10.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R12a es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R12b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R12a, R12b juntos son alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido.
  11. 11.
    Compuesto como se reivindica en la reivindicación 10, teniendo la fórmula
    imagen7
    donde A, R, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, n son como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y R15a,
    R15b R15c, R15d R15e
    , , son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 halogenado, CN, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6 o heterociclilo C3-C12.
  12. 12.
    Compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C12, o R9 y R1 juntos son alquileno C1-C4; o R9 es alquileno C1-C4 que se une a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno C1-C4 o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno C1-C4.
  13. 13.
    Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, donde
    A es un anillo benceno; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, tri-(alquil C1-C4)-sililalquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12, alquenilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S(O)2-o -C(O)-; Y es -NR9-o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 o un enlace; X1 es -O-o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o alquinileno C2-C4; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquil C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12; R4b es hidrógeno o alquilo C1-C6; o
    R4a R4b
    , juntos son alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede reemplazarse por un átomo de oxígeno; X2 es CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido; n es 1; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C12; o R9, R1 juntos son alquileno C1-C4; o R9 es alquileno C1-C4 que se une a un átomo de carbono en A2 y A2 es alquileno C1-C4 o a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno C1-C4; R12a es hidrógeno; y R12b es hidrógeno.
  14. 14. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, que es:
    éster etílico del ácido 7-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-1-(3,4-dicloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]carbámico; 1-(3,4-diclorobencil)-7-(2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de etilo; N-(2-(7-Amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-pirazol-4sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-{3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido piridin-3-sulfónico; ácido {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-dimetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-1-sulfónico; éster etílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}
    imagen8
    carbámico; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-1-sulfónico; éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; éster etílico del ácido {1-(3(4-dicloro-bencil)-7-[2-(piridin-3-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-metilpropan-1-sulfonamida; éster etílico del ácido [1-(3,4-dicloro-bencil)-7-(2-metansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftaten-2-il]carbámico; éster etílico del ácido [7-(2-bencensulfonilamino-etoxi)-1-(3,4-dicloro-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]carbámico; éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico; N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metansulfonamida; N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-bencensulfonamida; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido tiofen-2-sulfónico; N-{1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-2,2,2trifluoro-acetamida; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida pirrolidin-3-sulfónico; ácido {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-formilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico; éster etílico del ácido 1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(4-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen2-il}-carbámico; éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(3-fluoro-propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; ácido {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-etilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amida 1-metil-1 H-imidazol-4sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 4-metil-tiofen-2-sulfónico; diamida de N’-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-N,N-dimetilsulfúrico; éster etílico del ácido {1-(3,4-dicloro-bencil)-7-[2-(3,3,3-trifluoro-propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; ácido {2-[7-amino-8-(4-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(4-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; N-[(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]-3-fluoropropan-1-sulfonamida; 1-(3-clorobencil)-7-[2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina; [1-(3,4-diclorobencil)-7-{[(propilsulfonil)amino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de terc-butilo; N-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,8,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-3-fluoropropan-1-sulfonamida; N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-{[cis-7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutansulfonamida; N-{[cis-7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-{[cis-7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-N-metilpropan-1-sulfonamida; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen2-il}-carbámico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil}-7-[2-{tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(5-cloro-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2il}-carbámico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-(2-(2-metil-3H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(5-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(4-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-1-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido tiofen-2-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-loxi]-etil}-amido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 2-metil-3H-imidazol-4-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido5-cloro-tiofen-2-sulfónico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(2,5-dimetil-tiofen-3-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen2-il}-carbámico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-etil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen
    imagen9
    2-il}-carbámico; éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil}-7-[2-(tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico; éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(5-metil-tiofen-2-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen2-il)-carbámico; éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-etansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-carbámico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-etil-1H-pirazol-4-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 4-metil-tiofen-2-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,8,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 5-metil-tiofen-2-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 2,5-dimetil-tiofen-3-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxil-etil}-amido etanosulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(2,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-pirazol-4sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(2,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido tiofen-2-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(2,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 5-metil-tiofen-2-sulfónico; éster etílico del ácido {1-(2,4-dicloro-bencil)-7-[2-(propan-1-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}carbámico; ácido {2-[7-amino-8-(2,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-1-sulfónico; éster etílico del ácido (1-(4-cloro-bencil)-7-{2-[metil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2il)-carbámico; ácido {2-[7-amino-8-(4-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metilamido propan-1-sulfónico; éster etílico del ácido (1-(3-cloro-bencil)-7-{2-[metil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2il)-carbámico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro naftalen-2-iloxi]-etil}-metilamido propan-1-sulfónico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(1-difluorometil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; 1-(3-cloro-bencil)-7-[(R)-1-(propan-1-sulfonil)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina; 1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-iloxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina; 1-(3-cloro-bencil)-7-(3-etansulfonil-propoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido ciclohexansulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 2-trimetilsilaniletansulfónico; N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-(5-metil-isoxazol-3-il)metansulfonamida; ácido {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido ciclobutansulfónico; ácido {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metil-amido 1-metil-1Hpirazol-4-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido butan-1-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,8,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-2-sulfónico; ácido {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-pirazol-4sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 2-etoxi-etansulfónico; ácido {2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metil-amido ciclobutansulfónico; N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-metansulfonamida; ácido {2-[7-amino-8-(4-metoxi-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-1-sulfónico; N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metansulfonamida; ácido [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico; N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-benzenesulfonamida; ácido [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amido 3,3,3-trifluoro-propan-1-sulfónico; ácido [2-(8-bencil-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico; ácido [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amido ciclopropansulfónico; N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-propionamida; ácido {2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3sulfónico; ácido [2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico; N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclobutil-metansulfonamida; ácido {2-[7-amino-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-1-sulfónico; N-{2-[7-amino-8-(3,4-dicloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-Nmetilmetansulfonamida;
    imagen10
    ácido [2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-etil-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; ácido [2-(8-bencil-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amido 1-metil-1H-pirazol-4sulfónico; ácido [2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-metil-amido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; N-(2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-N-etil-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-(2-(7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)pentano-1-sulfonamida; N-(2-(8-(3,4-diclorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-{2-{[7-amino-8-(3-cloro-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)propan-1-sulfonamida; N-(2-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-2-ciclopropilacetamida; N-(2-{[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)benzamida; N-(2-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-N-etil-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-(2-{[7-Amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-2-ciclopropiletansulfonamida; C-ciclopropil-N-{2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-Nmetilmetansulfonamida; N-(2-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropil-N-metilmetansulfonamida; N-(2-{[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropil-N-metilmetansulfonamida; N-[2-(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-C-ciclopropil-N-metil-metansulfonamida; N-(2-{[7-amino-8-(3,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; C-Ciclopropil-N-{2-[8-(3,4-dicloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metansulfonamida; N-(2-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; 1-ciclopropil-N-[2-({8-(3,4-diclorobencil)-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il}oxi)etil]metansulfonamida; N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-[2-({8-bencil-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}oxi)etil]-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)metanesulfonamida; N-(2-{[7-(Azetidin-1-il)-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclapropilmetansulfonamida; N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)ciclobutansulfonamida; ácido [2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,8,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amido propan-1-sulfónico; N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil(-1H-pirrol-3-sulfonamida; N-(2-{[7-amino-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[7-amino-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-[2-({8-bencil-7-[3-fluoropirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}oxi)etil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[8-(3-cianobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)propan-1-sulfonamida; N-(2-{[8-(3-cloro-5-fluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-cloro-5-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1Himidazol-4sulfonamida; 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(4-fluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)metansulfonamido; (-)-N-(2-(8-Bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-metil-N-(2-{[8-(3-metilbencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(2-{[8-(3-metoxibencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; ácido {2-[7-amino-8-(3-trifluorometil-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico; N-{[7-amino-8-(3-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-[(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]metansulfonamida; N-[(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]bencensulfonamida; N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-[(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-[(7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-{[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutansulfonamida; N-{[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-{[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-3-metilbencensulfonamida; N{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida; N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}piridin-3-sulfonamida; N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida; N-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutansulfonamida; N-{[7-amino-8-(3,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metit}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-{[7-amino-8-(3,4-difluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutansulfonamida; N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,8,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutansulfonamida; N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-3-metilbenzenesulfonamida; N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida; N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-3-sulfonamida; N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-(1-bencil-7-{[(propilsulfonil)amino]metil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida; N-[(1-(4-fluorobencil)-7-({[(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida; N-{[8-bencil-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; ácido [7-etilamino-8-(4-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil]-amido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico; ácido [7-etilamino-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil]-amido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(3,4-diclorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(3,4-difluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-C-ciclopropil-metansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(3,4-difluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-{3-[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(2-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-C-ciclopropil-metansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-[1-(3-fluorobencil)-7-{3-[(propilsulfonil)amino]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida; N-[1-(4-fluorobencil)-7-{3-[(propilsulfonil)amino]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida; N-[1-bencil-7-(3-{[(ciclopropilmetil)sulfonil]amino}propil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida; N-[1-bencil-7-{3-[(propilsulfonil)amino]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida; N-[7-(3-{[(ciclopropilmetil)sulfonil]amino}propil)-1-(3-fluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida; ácido {3-[7-etilamino-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-amido propan-1-sulfónico; N-{3-[7-{etilamino}-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; C-ciclopropil-N-{3-[7-etilamino-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-metanesulfonamida; ácido {3-[8-(2-cloro-bencil)-7-etilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-amido propan-1-sulfónico; N-{3-[8-bencil-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-{3-[8-bencil-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-{3-[8-(3,4-difluorobencil)-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; 1-ciclopropil-N-{3-[8-(3,4-difluorobencil)-7-(etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}metansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-N-metilpropan-1-sutfonamida; N-{3-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-C-ciclopropil-N-metil-metansulfonamida; ácido {3-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-metilamida propan-1-sulfónico; N-{3-[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropil-N-metilmetansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropil-N-metilmetansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-N-metilpropan-1-sulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropil-N-metilmetansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(4-clorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-N-metilpropan-1-sulfonamida; N-(2-{[7-amino-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; [1-(3,5-difluorobencil)-7-(2-{[(1-metil-1H-pirrol-3-il)sulfonil]amino}etoxi}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de etilo; [7-(2-{[(ciclopropilmetil)sulfonil]amino}etoxi)-1-(3,5-difluorobencil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]carbamato de
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    etilo; N-(2-{[7-amino-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; C-ciclopropil-N-{2-[8-(3-fluoro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metansulfonamida; 1-ciclopropil-N-(2-{[8-{3-fluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)metansulfonamida; N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida; N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida; 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)metansulfonamida; N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida; 1-ciclopropil-N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)metansulfonamida; N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida; N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}piridine-2-sulfonamida; N-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}tiofen-2-suifonamida; N-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}propan-1-sulfonamida; N-{[8-bencil-7-(morfolin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}ciclobutansulfonamida; N-{[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-{[8-bencil-7-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida; N-{3-[8-(3-clorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; ácido [3-(8-bencil-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propil]-amido propan-1-sulfónico; N-{3-[8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-(2-{[8-(3-fluorobencil)-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida; N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida; ácido {2-[7-azetidin-1-il-8-(3-fluoro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-pirrol-3sulfónico; N-{1-bencil-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il}-propionamida; N-(2-{[8-(3,5-difluorobencil)-7-(formilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1-metil-1H-pirrol-3-sulfonamida; N-{3-[8-(3,4-diclorobencil)-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-{3-[8-bencil-7-(propan-2-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}propan-1-sulfonamida; N-{3-[8-(4-clorobencil)-7-(dietilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]propil}-1-ciclopropilmetansulfonamida; N-{[8-bencil-7-(metilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]metil}-N-metilpropan-1-sulfonamida; N-[1-bencil-7-{3-[{propilsulfonil)amino]prop-1-in-1-il}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamida; N-(2-(8-bencil-7-(oxetan-3-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1-ciclopropilmetansulfonamida; ácido (8-bencil-7-ciclopropilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-amido propan-1-sulfónico; éster etílico del ácido (1-(4-cloro-bencil)-7-{2-[metil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2il)-carbámico; éster etílico del ácido 1-bencil-7-{2-[ciclopropil-(propan-1-sulfonil)-amino]-etoxil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)carbámico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,8,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-ciclopropil-amido propan-1-sulfónico; ácido [2-(7-amino-8-bencil-5-6,8,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-ciclopropilamido propan-1-sulfónico; 1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-il]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina; 1-bencil-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-il]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2il}-carbámico; 1-(3-cloro-bencil)-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina; éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(2-ciclopropilmetansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]carbámico; N-{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-metansulfonamido; éster etílico del ácido [1-(3-cloro-bencil)-7-(1-ciclopropilmetansulfonil-azetidin-3-ilmetoxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]-carbámico; éster etílico del ácido {1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(ciclopropilmetansulfonil-metil-amino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; N-{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-N-metilmetansulfonamida; 1-bencil-7-[1-(propan-1-sulfonil)-azetidin-3-ilmetoxi]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina; ácido {2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-1-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido ciclopropansulfónico; N-{2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-metansulfonamida; N-{3-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-C-ciclopropil-metansulfonamida; ácido {3-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-amido propan-1-sulfónico; éster etílico del ácido {1-(2-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfanilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico;
    imagen13
    éster etílico del ácido {1-(2-cloro-bencil)-7-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilamino)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}-carbámico; N-{2-[8-(3-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-metansulfonamida; ácido {2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; ácido {2-[8-(2-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-pirazol-4sulfónico; ácido {2-[8-(2-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-etil}-amido propan-1-sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(2-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico; N-[1-(3-cloro-bencil)-7-(2-ciclopropilmetansulfonilamino-etoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il]-acetamida; N-{2-[8-(3-cloro-bencil)-7-etilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-metansulfonamida; ácido {3-[8-(3-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-propil}-amido propan-1-sulfónico; ácido {2-[8-(3-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftaten-2-il]-etil}-amido propan-1-sulfónico; N-{2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-etil}-C-ciclopropil-metansulfonamida; ácido {2-[8-(2-fluoro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-1-sulfónico; C-ciclopropil-N-{2-[8-(2-fluoro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-metansulfonamida; ácido {2-[8-(3-cloro-bencil)-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il]-etil}-amido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico; ácido [2-(8-ciclohexilmetil-7-metilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amido propan-1-sulfónico; ácido {2-[8-(2-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido1-metil-1H-imidazol-4sulfónico; ácido {2-[7-amino-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido1,2-dimetil-1H-imidazol-4sulfónico; N-{2-[8-(3-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciciapropil-metansulfonamida; ácido {2-[8-(3-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-etil-1H-pirazol-4sulfónico; ácido {2-[8-(3-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico; N-{2-[7-azetidin-1-il-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-C-ciclopropil-metansulfonamida; ácido {2-[7-azetidin-1-il-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-imidazol-4sulfónico; ácido {2-[7-azetidin-1-il-8-(3-cloro-bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido 1-metil-1H-pirazol-4sulfónico; ácido {2-[8-(3-cloro-bencil)-7-pirrolidin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-etil}-amido propan-1-sulfónico; ácido [2-(7-azetidin-1-il-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-etil]-amido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico; 1-bencil-7-[2-(propan-1-sulfonil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina; o 1-(3-cloro-bencil)-7-[2-(propan-1-sulfonil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina,
    o una sal fisiológicamente tolerada de los mismos.
  15. 15.
    Compuesto de la reivindicación 1, que es N-(2-(8-bencil-7-(pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)etil)-1metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
  16. 16.
    Compuesto de la reivindicación 1, que es N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-(3-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]oxi}etil)-1-ciclopropil-metanesulfonamida, o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
  17. 17.
    Compuesto de la reivindicación 1, que es N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]oxi}etil)-1metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
  18. 18.
    Compuesto de la reivindicación 1, que es (-)-N-(2-{[7-(azetidin-1-il)-8-bencil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2il]oxi}etil)-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida, o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
  19. 19.
    Compuesto de la reivindicación 1, que es ácido-[2-(7-azetidin-1-il-8-benzil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)-etil]amido 1-metil-1H-pirazol-4-sulfónico, o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
  20. 20.
    Composición farmacéutica que comprende un vehículo y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
  21. 21.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para usar en un método para tratar un trastorno neurológico o psiquiátrico o dolor.
  22. 22.
    Un compuesto de fórmula (II)
    imagen14
    donde L es alquilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilcarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilcarbonilo
    5 opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido o arilalcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, Y es NR9, y A, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5, n, R9 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
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