ES2584427T3 - Proceso para la preparación de agonistas beta 3 y productos intermedios - Google Patents

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Zhuqing Liu
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Joseph Lynch
Feng Xu
Edward Cleator
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Abstract

Un proceso de preparacion del compuesto I-11:**Fórmula** que comprende: (a) hacer reaccionar el compuesto I-4:**Fórmula** con un reactivo de proteccion acetonido seleccionado del grupo que consiste en 2,2-dimetoxipropano, 2,2- dietoxilpropano, 2-metoxipropeno y acetona, para producir el compuesto I-5:**Fórmula** (b) reducir el compuesto I-5 con un agente reductor a una temperatura de 0 °C a 40 °C para producir el compuesto I-6:**Fórmula** (c) oxidar el compuesto I-6 con un agente oxidante en presencia de un disolvente y un catalizador para producir el compuesto I-7:**Fórmula** (d) hacer reaccionar el compuesto I-7 con el compuesto de fosfato A-4:**Fórmula** para producir el compuesto I-8:**Fórmula** (e) reducir el compuesto I-8 en presencia de un catalizador para producir el compuesto I-9:**Fórmula** (f) hacer reaccionar el compuesto I-9 con un acido para producir el compuesto I-10:**Fórmula** y (g) reducir el compuesto I-10 en presencia de un catalizador para producir el compuesto I-11; en donde P1 y P2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en Ac, Bn, Boc, Bz, Cbz, DMPM, FMOC, Ns, Moz y Ts; y R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, bencilo y fenilo.

Description

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durante 5 min, las capas se dejaron sedimentar y la capa acuosa inferior se eliminó. Los extractos orgánicos lavados se concentraron hasta ∼75 l, después se cargó tolueno (91 l; 105 kg) y se concentró hasta ~ 75 l. A continuación se añadió tolueno (138 l; 119 kg).
5 La solución final contenía 176,8 kg y el rendimiento del ensayo del producto acetónido i-5 fue 61,2 kg (100 %). El compuesto ceto éster i-3 todavía estaba presente en 14,2 LCAP.
Utilizando el mismo método HPLC que en la etapa 1 de este ejemplo, los tiempos de retención de i-4 e i-5 fueron aproximadamente 3,2 minutos y 5,2 minutos, respectivamente. 10 Etapa 4. Preparación del compuesto i-6 mediante reducción con borohidruro del compuesto i-5
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15 En un recipiente de 1000 L se cargó tetrahidrofurano (218 kg) y una solución de borohidruro de litio 10 % en THF (50,8 kg). La mezcla se agitó y se ajustó la temperatura a 20 °C.
Una solución de éster de acetónido i-5 (que contiene ~ 14 LCAP de ceto éster i-3 pasado a través de la etapa enzimática DKR) en tolueno (55,9 kg de sustrato en un total de 176,8 kg de solución de tolueno) se cargó durante 45
20 minutos manteniendo la temperatura del lote entre 20 y 25 °C. El lote se calentó a 35 °C y se dejó reposar durante 18 h. Se observó una pequeña reacción exotérmica durante la carga del sustrato. Se observó una mínima liberación de gases. La HPLC mostró < 1 % de material de partida restante.
El lote se transfirió a un recipiente de 400 l seguido de un lavado de la línea con THF (10 kg). El recipiente de 1000 l
25 se cargó con una solución de cloruro de amonio (24,5 kg) en agua (245 kg). La solución de cloruro de amonio se enfrió a 0-5 °C y después se cargó el lote durante 90 min, manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. Se produjo liberación de gas hidrógeno. La velocidad de adición del lote a la solución de enfriamiento rápido de cloruro de amonio fue controlada con el fin de no presurizar el recipiente.
30 La mezcla de reacción inactivada se calentó a 20 °C y se agitó durante 2 h (hasta que cesó la liberación de gases). La agitación se detuvo y las capas se dejaron sedimentar. La fase acuosa inferior se eliminó y la fase orgánica se lavó con ~ 10 % de salmuera (5 kg de cloruro de sodio en 50 kg de agua). Se observó cierta emulsión en la interfase, por lo que la mayoría de los materiales orgánicos se separaron y la emulsión y la capa acuosa se volvieron a extraer con tolueno (100 kg). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida hasta 100 l
35 (la temperatura del lote se mantuvo por debajo de 40 ° C).
Se cargó heptano (410 kg) y la mezcla se calentó a 30 °C. El lote se lavó con una mezcla de acetonitrilo (20 kg) en agua (300 kg) durante 20 min. La capa acuosa se eliminó y el lavado se repitió dos veces más. El lavado se llevó a cabo a 30-35 °C para mantener la solubilidad. El compuesto diol i-16 que tiene la siguiente estructura se redujo de
40 14a2.
LCAP:
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45 A continuación la fase orgánica se concentró hasta 100 l a presión reducida. Se cargó acetonitrilo (120 kg) y el lote se concentró hasta 140 l (142 kg). El rendimiento del ensayo fue 55,6 kg (99 %) y < 2 LCAP de i-16 estaba presente.
Utilizando el mismo método HPLC que en la etapa 2 de este ejemplo, los tiempos de retención de los 50 diastereómeros i-5, i-6 e i-16 fueron aproximadamente de 5,6 min, 4,9 min, 3,0 min y 3,1 min, respectivamente.
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