ES2586385T3 - Compuesto aricíclico continuo - Google Patents

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ES2586385T3 ES11847980.7T ES11847980T ES2586385T3 ES 2586385 T3 ES2586385 T3 ES 2586385T3 ES 11847980 T ES11847980 T ES 11847980T ES 2586385 T3 ES2586385 T3 ES 2586385T3
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Osamu Sakurai
Kunio Saruta
Norimitsu Hayashi
Takashi Goi
Kenji Morokuma
Hidekazu Tsujishima
Hiroaki Sawamoto
Hiroaki Shitama
Ritsuo Imashiro
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

Un compuesto aricíclico continuo representado por la fórmula:**Fórmula** en la que Alk representa un grupo alquileno C1-6 lineal, un grupo alquileno C1-6 ramificado o un grupo alquileno C1-6 que tiene una estructura de anillo; en la que una parte de los átomos de carbono que constituyen la estructura de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos por un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre, en el anillo X, X1 representa N o CRX1, X2 representa N o CRX2, X3 representa N o CRX3, X4 representa N o CRX4, en la que RX1, RX2, RX3 y RX4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un(os) átomo(s) de halógeno; un grupo alquilo C3-7 que tiene una estructura de anillo que puede estar sustituida con un(os) átomo(s) de halógeno; un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado; un átomo de halógeno o un grupo ciano, en el anillo Y, Y1 representa N o CRY1, Y2 representa N o CRY2, Y3 representa N o CRY3, Y4 representa N o CRY4, RY1, RY2, RY3 y RY4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un(os) átomo(s) de halógeno; un grupo alquilo C3-7 que tiene una estructura de anillo que puede estar sustituida con un(os) átomo(s) de halógeno; un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado; un átomo de halógeno o un grupo ciano, en el anillo Z, RZ representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un(os) átomo(s) de halógeno o grupo alquilo C3-7 que tiene una estructura de anillo que puede estar sustituida con un(os) átomo(s) de halógeno, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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[Fórmula 5]
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5 en las que RY1 a RY4 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente. Se prefiere que el anillo X tenga una estructura representada por una cualquiera de las siguientes fórmulas: [Fórmula 6]
10
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en las que RX1 a RX4 tienen los mismos significados que se definieron anteriormente.
15 Se prefiere que el anillo Y tenga una estructura representada por una cualquiera de las siguientes fórmulas: [Fórmula 7]
7
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en las que RX1 a RX4 y RY1 a RY4 tienen el mismo significado que se definió anteriormente.
5 4. El compuesto aricíclico continuo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el punto anterior 3, en el que RZ es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado que está sustituido con un(os) átomo(s) de halógeno o un grupo alquilo C3-7 que tiene una estructura de anillo que puede estar sustituida con un(os) átomo(s) de halógeno.
10 5. El compuesto aricíclico continuo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según el punto 3, en el que RZ es metilo que está sustituido con un(os) átomo(s) de halógeno.
6. El compuesto aricíclico continuo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según el punto 4, en el
que Alk es un grupo alquileno C2-4 ramificado. 15
9
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(en la fórmula de reacción anteriormente mencionada, los símbolos tienen los mismos significados que se definieron anteriormente). (Procedimiento D) [Fórmula 22]
20
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(en la fórmula de reacción anteriormente mencionada, HAL6 representa un átomo de halógeno, PROT4 representa un grupo protector para un grupo carboxilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se definieron 5 anteriormente).
(Procedimiento A)
Etapa 1A 10 Como compuesto (II) y compuesto (III) pueden usarse aquellos en los que HAL1, HAL2 y HAL3 son un átomo de
21
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parenteral, puede mencionarse un supositorio, una inyección usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica o disolución acuosa de glucosa, etc., o preparación en infusión, o inhalaciones, etc.
Una dosis de administración del compuesto aricíclico continuo (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
5 de la presente invención puede variar dependiendo del procedimiento de administración, de la edad, del peso corporal y del estado del paciente, y en el caso de la administración oral, se administran generalmente de 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg/día, más preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg/día, una vez al día o dividido en de 2 a 4 veces. En el caso de la administración parenteral, se administran preferiblemente de 0,0001 a 10 mg/kg/día, y una vez al día o dividiendo en varias veces. Además, cuando se administra por vía transmucosa, se
10 administran preferiblemente de 0,001 a 100 mg/kg/día, una vez al día o dividiendo en varias veces.
A continuación, la presente invención se explicará en detalle haciendo referencia a ejemplos y ejemplos experimentales, pero la presente invención no se limita a los mismos. Además, en las fórmulas químicas de los ejemplos se omite algunas veces un átomo de hidrógeno en un anillo saturado, un átomo de hidrógeno en una
15 cadena de alquilo y un átomo de hidrógeno en un átomo de nitrógeno.
Ejemplos
Ejemplo 1
20 [Fórmula 23]
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25 1) Después de que se añadiera disolución de azodicarboxilato de dietilo -tolueno al 40 % (313,1 l) gota a gota a una disolución de tetrahidrofurano (3 ml) que contenía 4-{5-[4-(trifluorometil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1Himidazol-2-il]piridin-2-il}fenol (150 mg), hidroxilpivalato de metilo (65,9 l) y trifenilfosfina (180,7 mg) con enfriamiento con hielo, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora, y a 70 ºC durante la noche. Se añadieron a la mezcla de forma adicional hidroxipivalato de metilo (22 l), trifenilfosfina (63 mg) y disolución de azodicarboxilato
30 de dietilo -tolueno al 40 % (109 l), y se agitó la mezcla a 70 ºC durante una hora. Después de enfriar la temperatura de la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se concentró la mezcla a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=de
88:12 a 76:24) para obtener 2,2-dimetil-3-(4-{5-[4-(trifluorometil)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il]piridin2-il}fenoxi)propanoato de metilo (144,2 mg).EM (m/z): 550 [M+H]+
35 [Fórmula 24]
27
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Compuesto de prueba
CI50 (nM) Compuesto de prueba CI50 (nM)
Producto del ejemplo 47
11 Producto del ejemplo 48 14
Producto del ejemplo 49
31 Producto del ejemplo 50 47
Producto del ejemplo 51
47 Producto del ejemplo 52 1,8
Producto del ejemplo 53
13 Producto del ejemplo 54-4) 1,5
Producto del ejemplo 55-2)
3,8 Producto del ejemplo 56 11
Producto del ejemplo 57
16 Producto del ejemplo 58-2) 17
Producto del ejemplo 59
2,4 Producto del ejemplo 60-3) 11
Producto del ejemplo 61-3)
4,2 Producto del ejemplo 62-3) 0,96
Producto del ejemplo 63-3)
1,2 Producto del ejemplo 64 2,7
Producto del ejemplo 65
2 Producto del ejemplo 66 3,8
Producto del ejemplo 67
11 Producto del ejemplo 68 26
Producto del ejemplo 69
2,7 Producto del ejemplo 70 8,1
Producto del ejemplo 71
13 Producto del ejemplo 72 3,1
Producto del ejemplo 73
2,1 Producto del ejemplo 74 21
Producto del ejemplo 75
2,2 Producto del ejemplo 76 1,5
Producto del ejemplo 77
0,78 Producto del ejemplo 78 3,8
Producto del ejemplo 79
5,8 Producto del ejemplo 80 3,1
Producto del ejemplo 81
12 Producto del ejemplo 82 3,0
Producto del ejemplo 83
4,6 Producto del ejemplo 84 2,0
Producto del ejemplo 85-4)
30 Producto del ejemplo 86-3) 21
Producto del ejemplo 87-7)
32 Producto del ejemplo 88-3) 5,8
Producto del ejemplo 89-2)
5,3 Producto del ejemplo 90 0,87
Producto del ejemplo 91
10 Producto del ejemplo 92 23
Producto del ejemplo 93-3)
11 Producto del ejemplo 94-3) 1,4
Producto del ejemplo 95-6)
1,7 Producto del ejemplo 96-2) 3,1
Producto del ejemplo 97-5)
4,7 Producto del ejemplo 98-3) 0,75
Producto del ejemplo 99-6)
1,6 Producto del ejemplo 100-5) 2,9
Producto del ejemplo 101-3)
0,82 Producto del ejemplo 102 74
Producto del ejemplo 103
4,8 Producto del ejemplo 104 3,6
Producto del ejemplo 105
19 Producto del ejemplo 106 75
Producto del ejemplo 107
1,4 Producto del ejemplo 108 1,2
Producto del ejemplo 109
2,2 Producto del ejemplo 110 19
Producto del ejemplo 111
5,5 Producto del ejemplo 112 1,3
Producto del ejemplo 113
2,3 Producto del ejemplo 114 0,7
Producto del ejemplo 115
4,5 Producto del ejemplo 116 3,5
Producto del ejemplo 117
3,8 Producto del ejemplo 118 8,9
Producto del ejemplo 119
4,5 Producto del ejemplo 120 1,8
Producto del ejemplo 121
5,4 Producto del ejemplo 122 3,4
Producto del ejemplo 123
3,5 Producto del ejemplo 124 2,1
Producto del ejemplo 125
2,2 Producto del ejemplo 126 1,7
Producto del ejemplo 127
2,6 Producto del ejemplo 128 64
Producto del ejemplo 129
11 Producto del ejemplo 130 83
Producto del ejemplo 131
39 Producto del ejemplo 132 3,9
Producto del ejemplo 133
1,6 Producto del ejemplo 134 1,5
Producto del ejemplo 135
1 Producto del ejemplo 136 1,9
Producto del ejemplo 137
2 Producto del ejemplo 138 1,7
Producto del ejemplo 139
3,5 Producto del ejemplo 140 2,1
Producto del ejemplo 141
3,1 Producto del ejemplo 142 7,6
Producto del ejemplo 143
11 Producto del ejemplo 144 11
Producto del ejemplo 145
48 Producto del ejemplo 146 8,3
Producto del ejemplo 147
3,5 Producto del ejemplo 148 1,7
Ejemplo experimental 2 (Acción inhibidora del aumento de triglicéridos (TG) en plasma sanguíneo debido a la administración de lípidos)
5 <Procedimiento experimental>
Se sometieron ratones ICR macho de 6 a 9 semanas de edad a ayunas durante la noche, y se administró por vía oral compuesto de prueba suspendido en una disolución de carboximetilcelulosa al 0,2 % a los ratones. Se administró por vía oral un lípido (Intralipos 20 %, OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD., 10 ml/kg) después de 10 30 minutos. Se extrajo sangre de la vena de la cola inmediatamente antes de la administración del lípido y tras 2 horas de la misma para obtener plasma sanguíneo. Se llevó a cabo la medición de TG en plasma sanguíneo
113
usando un ensayo de triglicérido E Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y se calculó el valor aumentado de TG en plasma sanguíneo mediante la administración del lípido. Se usó como control un valor aumentado de TG en plasma sanguíneo en un grupo de control con disolvente, y se calculó la tasa de inhibición del aumento de triglicéridos (TG) en plasma sanguíneo en el grupo al que se le administró compuesto de prueba.
5 <Resultados experimentales>
Según los resultados anteriormente mencionados, los compuestos de los ejemplos mostraron acción inhibidora del aumento de TG en plasma sanguíneo a una dosis de administración de 5 mg/kg mostrada en la siguiente tabla 17. 10 [Tabla 17]
Tabla 17
Compuesto de prueba
Tasa de inhibición del aumento de TG en plasma sanguíneo (5 mg/kg) Compuesto de prueba Tasa de inhibición del aumento de TG en plasma sanguíneo (5 mg/kg)
Producto del ejemplo 1-3)
77 % Producto del ejemplo 2-2) 76 %
Producto del ejemplo 3-3)
78 % Producto del ejemplo 4-2) 60 %
Producto del ejemplo 5-3)
71 % Producto del ejemplo 6-3) 78 %
Producto del ejemplo 7-7)
71 % Producto del ejemplo 8-2) 46 %
Producto del ejemplo 9
75 % Producto del ejemplo 10 62 %
Producto del ejemplo 11
31 % Producto del ejemplo 12 51 %
Producto del ejemplo 13-3)
51 % Producto del ejemplo 14 69 %
Producto del ejemplo 15
32 % Producto del ejemplo 16 74 %
Producto del ejemplo 17
69 % Producto del ejemplo 18-2) 69 %
Producto del ejemplo 19-3)
89 % Producto del ejemplo 20 74 %
Producto del ejemplo 21
20 % Producto del ejemplo 22 76 %
Producto del ejemplo 23
85 % Producto del ejemplo 24 33 %
Producto del ejemplo 25
54 % Producto del ejemplo 26 67 %
Producto del ejemplo 27
69 % Producto del ejemplo 28 59 %
Producto del ejemplo 29
52 % Producto del ejemplo 30 60 %
Producto del ejemplo 31
86 % Producto del ejemplo 32 71 %
Producto del ejemplo 33
54 % Producto del ejemplo 34 19 %
Producto del ejemplo 35-3)
54 % Producto del ejemplo 36 69 %
Producto del ejemplo 39
54 % Producto del ejemplo 45 71 %
Producto del ejemplo 46
13 % Producto del ejemplo 47 72 %
Producto del ejemplo 48
23 % Producto del ejemplo 49 48 %
Producto del ejemplo 50
21 % Producto del ejemplo 52 26 %
Producto del ejemplo 53
36 % Producto del ejemplo 54-4) 74 %
Producto del ejemplo 55-2)
60 % Producto del ejemplo 56 61 %
Producto del ejemplo 57
43 % Producto del ejemplo 58-2) 64 %
Producto del ejemplo 59
74 % (Blanco) (Blanco)
Producto del ejemplo 60-3)
48 % Producto del ejemplo 61-3) 68 %
Producto del ejemplo 62-3)
85 % Producto del ejemplo 63-3) 60 %
Producto del ejemplo 64
60 % Producto del ejemplo 65 75 %
Producto del ejemplo 66
83 % Producto del ejemplo 67 70 %
Producto del ejemplo 68
64 % Producto del ejemplo 69 85 %
Producto del ejemplo 70
67 % Producto del ejemplo 71 50 %
Producto del ejemplo 72
85 % Producto del ejemplo 73 88 %
Producto del ejemplo 74
50 % Producto del ejemplo 75 5 %
Producto del ejemplo 76
78 % Producto del ejemplo 77 75 %
Producto del ejemplo 78
61 % Producto del ejemplo 79 62 %
Producto del ejemplo 80
41 % Producto del ejemplo 82 47 %
Producto del ejemplo 83
60 % Producto del ejemplo 84 75 %
Producto del ejemplo 85-4)
69 % Producto del ejemplo 86-3) 68 %
Producto del ejemplo 87-7)
57 % Producto del ejemplo 88-3) 65 %
Producto del ejemplo 89-2)
52 % Producto del ejemplo 90 83 %
Producto del ejemplo 91
51 % Producto del ejemplo 92 74 %
Producto del ejemplo 93-3)
67 % Producto del ejemplo 94-3) 72 %
Producto del ejemplo 95-6)
70 % Producto del ejemplo 96-2) 48 %
Producto del ejemplo 97-5)
102 % Producto del ejemplo 98-3) 105 %
114
Producto del ejemplo 99-6)
95 % Producto del ejemplo 100-5) 60 %
Producto del ejemplo 101-3)
71 % Producto del ejemplo 103 8 %
Producto del ejemplo 104
67 % Producto del ejemplo 105 57 %
Producto del ejemplo 107
62 % Producto del ejemplo 108 52 %
Producto del ejemplo 109
50 % Producto del ejemplo 111 41 %
Producto del ejemplo 112
67 % Producto del ejemplo 114 64 %
Producto del ejemplo 115
50 % Producto del ejemplo 116 82 %
Producto del ejemplo 117
57 % Producto del ejemplo 118 64 %
Producto del ejemplo 119
67 % Producto del ejemplo 121 53 %
Producto del ejemplo 124
98 % Producto del ejemplo 127 44 %
Producto del ejemplo 129
16 % Producto del ejemplo 131 57 %
Producto del ejemplo 132
65 % Producto del ejemplo 133 75 %
Producto del ejemplo 134
84 % Producto del ejemplo 136 64 %
Producto del ejemplo 137
81 % Producto del ejemplo 139 52 %
Producto del ejemplo 140
68 % Producto del ejemplo 141 82 %
Producto del ejemplo 143
55 % Producto del ejemplo 144 7 %
Producto del ejemplo 145
43 % (Blanco) (Blanco)
Ejemplo experimental 3 (Actividad de no alimentación)
<Procedimiento experimental>
5 Se sometieron ratones C57BL/6J macho de 7 a 10 semanas de edad a ayunas durante la noche, y se administró por vía oral el compuesto de prueba suspendido en una disolución de carboximetilcelulosa al 0,2 %. Inmediatamente tras la administración, se proporcionó una dieta con alto contenido en grasas (Oriental Yeast Co., Ltd. grasa con el 60 % de calorías) y se proporcionó como alimentación libre. Se midió la cantidad de alimentos ingeridos a las 4
10 horas y se calculó la tasa de disminución de la cantidad de alimentos ingeridos (tasa de no alimentación) en el grupo al que se le había administrado el compuesto de prueba en comparación con el grupo de control con disolvente como control.
<Resultados experimentales>
15 Según los resultados anteriormente mencionados, los compuestos de los ejemplos mostraron las tasas de no alimentación mostradas en la siguiente tabla 18 con una dosis de administración de 5 mg/kg.
Compuesto de prueba
Tasa de no alimentación (5 mg/kg) Compuesto de prueba Tasa de no alimentación (5mg/kg)
Producto del ejemplo 1-3)
77 % Producto del ejemplo 2-2) 64 %
Producto del ejemplo 3-3)
76 % Producto del ejemplo 4-2) 82 %
Producto del ejemplo 5-3)
37 % Producto del ejemplo 6-3) 71 %
Producto del ejemplo 7-7)
75 % Producto del ejemplo 8-2) 57 %
Producto del ejemplo 9
76 % Producto del ejemplo 10 62 %
Producto del ejemplo 12
40 % Producto del ejemplo 13-3) 60 %
Producto del ejemplo 14
66 % Producto del ejemplo 16 75 %
Producto del ejemplo 17
82 % Producto del ejemplo 18-2) 83 %
Producto del ejemplo 19-3)
78 % Producto del ejemplo 20 70 %
Producto del ejemplo 22
69 % Producto del ejemplo 23 63 %
Producto del ejemplo 25
81 % Producto del ejemplo 26 79 %
Producto del ejemplo 27
66 % Producto del ejemplo 28 54 %
Producto del ejemplo 29
28 % Producto del ejemplo 30 68 %
Producto del ejemplo 31
65 % Producto del ejemplo 32 42 %
Producto del ejemplo 33
44 % Producto del ejemplo 35-3) 56 %
Producto del ejemplo 36
63 % Producto del ejemplo 39 76 %
Producto del ejemplo 45
72 % Producto del ejemplo 47 44 %
Producto del ejemplo 49
58 % (Blanco) (Blanco)
Producto del ejemplo 54-4)
46 % Producto del ejemplo 55-2) 39 %
Producto del ejemplo 56
76 % Producto del ejemplo 58-2) 65 %
Producto del ejemplo 59
50 % Producto del ejemplo 60-3) 59 %
Producto del ejemplo 61-3)
80 % Producto del ejemplo 62-3) 63 %
Producto del ejemplo 63-3)
83 % Producto del ejemplo 64 78 %
Producto del ejemplo 65
79 % Producto del ejemplo 66 76 %
Producto del ejemplo 67
58 % Producto del ejemplo 68 63 %
115
Compuesto de prueba
Tasa de no alimentación (5 mg/kg) Compuesto de prueba Tasa de no alimentación (5mg/kg)
Producto del ejemplo 69
87 % Producto del ejemplo 70 59 %
Producto del ejemplo 71
29 % Producto del ejemplo 72 65 %
Producto del ejemplo 73
82 % Producto del ejemplo 74 60 %
Producto del ejemplo 76
61 % Producto del ejemplo 77 65 %
Producto del ejemplo 78
62 % Producto del ejemplo 79 74 %
Producto del ejemplo 82
42 % Producto del ejemplo 83 49 %
Producto del ejemplo 84
64 % Producto del ejemplo 85-4) 70 %
Producto del ejemplo 86-3)
21 % Producto del ejemplo 87-7) 59 %
Producto del ejemplo 88-3)
55 % Producto del ejemplo 89-2) 75 %
Producto del ejemplo 90
75 % Producto del ejemplo 91 51 %
Producto del ejemplo 92
66 % Producto del ejemplo 93-3) 68 %
Producto del ejemplo 94-3)
66 % Producto del ejemplo 95-6) 83 %
Producto del ejemplo 96-2)
58 % Producto del ejemplo 97-5) 92 %
Producto del ejemplo 98-3)
89 % Producto del ejemplo 99-6) 85 %
Producto del ejemplo 101-3)
57 % Producto del ejemplo 104 62 %
Producto del ejemplo 105
58 % Producto del ejemplo 107 57 %
Producto del ejemplo 108
62 % Producto del ejemplo 109 41 %
Producto del ejemplo 112
52 % Producto del ejemplo 114 59 %
Producto del ejemplo 115
62 % Producto del ejemplo 116 76 %
Producto del ejemplo 117
55 % Producto del ejemplo 118 61 %
Producto del ejemplo 119
51 % Producto del ejemplo 121 57 %
Producto del ejemplo 124
75 % Producto del ejemplo 132 47 %
Producto del ejemplo 133
83 % Producto del ejemplo 134 74 %
Producto del ejemplo 136
62 % Producto del ejemplo 137 83 %
Producto del ejemplo 140
78 % Producto del ejemplo 141 55 %
Producto del ejemplo 143
4 % (Blanco) (Blanco)
Ejemplo experimental 4 (Acción de inhibición del aumento de peso, efecto hipoglucémico, acción de disminución de la insulina en plasma sanguíneo en ratones KK-Ay)
5 <Procedimiento experimental>
Se proporcionó una dieta con alto contenido en grasa (Oriental Yeast Co., Ltd, grasa con el 60 % de calorías) a ratones KK-Ay macho de 8 semanas de edad y se administró por vía oral compuesto de prueba suspendido en una disolución de carboximetilcelulosa al 0,2 % una vez al día. Se continuó la administración oral durante 2 semanas y 10 se calculó la tasa de inhibición del aumento de peso del compuesto de prueba usando la cantidad de aumento de peso del grupo de control con disolvente durante el periodo de prueba como el 100 %. Tras la administración final, se sometieron los ratones a ayunas durante la noche y se extrajo sangre de la vena de la cola. Se llevó a cabo la medición del nivel de azúcar en sangre usando la prueba de glucosa C Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y se llevó a cabo la medición de la insulina en plasma sanguíneo usando un kit de medición de insulina en
15 ratones (Morinaga Institute of Biological Science, Inc.).
<Resultados experimentales>
Según los resultados anteriormente mencionados, los compuestos de los ejemplos mostraron una acción 20 hipoglucémica, una acción de disminución de la insulina en el plasma sanguíneo y una acción de inhibición del aumento de peso mostradas en la tabla siguiente con una dosis de administración de 30 mg/kg/día.
[Tabla 19]
25 Tabla 19
Compuesto de prueba
Acción hipoglucémica (30 mg/kg/día) Acción de disminución de la insulina en el plasma sanguíneo (30 mg/kg/día) Acción de inhibición del aumento de peso (30 mg/kg/día)
Producto del ejemplo 1-3)
43 % 58 % 67 %
Producto del ejemplo 2-3)
64 % 62 % 53 %
Producto del ejemplo 3-3)
41 % 51 % 52 %
Producto del ejemplo 4-2)
50 % 52 % 49 %
Producto del ejemplo 5-3)
55 % 56 % 48 %
Producto del ejemplo 6-3)
63 % 72 % 72 %
116
Compuesto de prueba
Acción hipoglucémica (30 mg/kg/día) Acción de disminución de la insulina en el plasma sanguíneo (30 mg/kg/día) Acción de inhibición del aumento de peso (30 mg/kg/día)
Producto del ejemplo 7-7)
62 % 58 % 66 %
Producto del ejemplo 14
23 % 27 % 17 %
Producto del ejemplo 22
40 % 47 % 30 %
Producto del ejemplo 23
-13 % 14 % 39 %
Producto del ejemplo 26
40 % 27 % 44 %
Producto del ejemplo 33
42 % 41 % 39 %
Producto del ejemplo 36
23 % 19 % 59 %
Producto del ejemplo 39
44 % 50 % 38 %
Producto del ejemplo 45
59 % 56 % 42 %
Producto del ejemplo 54-4)
74 % 93 % 113 %
Producto del ejemplo 61-3)
60 % 77 % 90 %
Producto del ejemplo 62-3)
80 % 95 % 161 %
Producto del ejemplo 63-3)
77 % 90 % 115 %
Producto del ejemplo 66
10 % 38 % 46 %
Producto del ejemplo 69
61 %# 37 %# 43 %#
Producto del ejemplo 70
52 % 27 % 45 %
Producto del ejemplo 72
38 % 28 % 43 %
Producto del ejemplo 73
40 % 69 % 62 %
Producto del ejemplo 74
56 % 51 % 47 %
Producto del ejemplo 76
65 % 81 % 69 %
Producto del ejemplo 77
60 % 65 % 60 %
Producto del ejemplo 78
44 % 49 % 54 %
Producto del ejemplo 83
44 % 33 % 42 %
Producto del ejemplo 84
65 % 76 % 48 %
Producto del ejemplo 87-7)
35 % 19 % 22 %
Producto del ejemplo 89-2)
68 % 88 % 63 %
Producto del ejemplo 92
63 % 58 % 60 %
Producto del ejemplo 94-3)
42 %* 29 %* 35 %*
Producto del ejemplo 95-6)
66 % 58 % 75 %
Producto del ejemplo 96-2)
66 % 71 % 75 %
Producto del ejemplo 107
57 % 58 % 48 %
Producto del ejemplo 112
49 % 61 % 47 %
Producto del ejemplo 114
48 % 60 % 45 %
Producto del ejemplo 117
36 % 35 % 31 %
Producto del ejemplo 119
40 % 28 % 36 %
#: Valor de una dosis de administración de 10 mg/kg/día
*: Valor de una dosis de administración de 1 mg/kg/día 5
Aplicabilidad industrial
El compuesto aricíclico continuo (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención tiene una actividad inhibidora de la DGAT1 excelente y puede usarse como agente de tratamiento o profilaxis de la 10 diabetes.
117

Claims (1)

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