ES2586389T3 - Nuevo proceso para la oxidación selectiva de ácidos biliares, sus sales o derivados - Google Patents

Nuevo proceso para la oxidación selectiva de ácidos biliares, sus sales o derivados Download PDF

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Abstract

Un proceso para la oxidación enzimática regioselectiva en las posiciones 7 y/o 12 de los compuestos de fórmula**Fórmula** o sales o derivados de los mismos, que comprende hacer reaccionar dichos compuestos con una hidroxiesteroide deshidrogenasa dependiente de NAD(P)+ (HSDH), en presencia de un sistema de regeneración del cofactor NAD(P)+ que comprende acetoacetato de metilo y alcohol deshidrogenasa dependiente de NAD(P)+ (ADH).

Description

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Ejemplos
Ejemplo 1 -Oxidación del hidroxilo en la posición 7 del ácido cólico (I) catalizada por 7α-HSDH dependiente de NADH procedente de Bacteroides fragilis en presencia de ADH dependiente de NADH procedente de hígado de caballo (SIGMA-ALDRICH).
La reacción se llevó a cabo a 20°C y pH 8,0 en un volumen total de 0,5 ml que contenía: sal sódica de ácido cólico al 0,5 % (p/v) a pH 8,0 (12,5 mM, obtenida por dilución una solución acuosa de la sal sódica de ácido cólico 0,2 M a pH 8,0), 2 equivalentes (0,3 % (v/v)) de acetoacetato de metilo, 12 U de 7α-HSDH dependiente de NADH procedente de Bacteroides fragilis, recombinante de E. coli Rosetta 2(DE3)pLysS, 0,1 U de ADH dependiente de NADH procedente de hígado de caballo (SIGMA-ALDRICH), NAD+ 0,8 mM (40 µl de una solución acuosa de NAD+ 10 mM), tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 8,0.
La conversión completa (≥ 99,5 %) del ácido cólico (I) a ácido 3α,12α-dihidroxi-7-ceto-5β-colanoico (V) se obtuvo en un periodo de 16 h. El grado de conversión se evaluó mediante análisis por TLC usando cloroformo/metanol/ácido acético (10:1:0,5) como sistema eluyente.
Ejemplo 2 -Oxidación del hidroxilo en la posición 12 del ácido cólico (I) catalizado por 12α-HSDH dependiente de NADH (Genzyme) en presencia de ADH dependiente de NADH procedente de hígado de caballo (SIGMA-ALDRICH).
La reacción se llevó a cabo a 20°C y pH 8,0 en un volumen total de 0,5 ml que contenía: sal sódica de ácido cólico al 0,5 % (p/v) a pH 8,0 (12,5 mM, obtenida por dilución una solución acuosa de la sal sódica de ácido cólico 0,2 M a pH 8,0), 2 equivalentes (0,3 % (v/v)) de acetoacetato de metilo, 4 U de 12α-HSDH dependiente de NADH procedente de una fuente microbiana (Genzyme), 0,05 U de ADH dependiente de NADH procedente de hígado de caballo (SIGMA-ALDRICH), NAD+ 0,2 mM (10 µl de una solución acuosa de NAD+ 10 mM), tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 8,0.
La conversión completa (≥ 99,5 %) del ácido cólico (I) a ácido 3α,7α-dihidroxi-12-ceto-5β-colanoico (VI) se obtuvo en un periodo de 16 horas. El grado de conversión se evaluó mediante análisis por TLC usando cloroformo/metanol/ácido acético (10:1:0,5) como sistema eluyente.
Ejemplo 3 -Oxidación del hidroxilo en la posición 12 del ácido cólico (I) catalizada por 12α-HSDH (ASA) dependiente de NADPH en presencia de ADH dependiente de NADPH procedente de T. brockii (SIGMA-ALDRICH).
La reacción se llevó a cabo a 20°C y pH 8,0 en un volumen total de 0,5 ml que contenía: sal sódica de ácido cólico al 0,5 % (p/v) a pH 8,0 (12,5 mM, obtenida por dilución una solución acuosa de la sal sódica de ácido cólico 0,2 M a pH 8,0), 2 equivalentes (0,3 % (v/v)) de acetoacetato de metilo, 4 U de 12α-HSDH(ASA) dependiente de NADPH, 10 U de ADH dependiente de NADPH T. brockii (SIGMA-ALDRICH), NADP+ 0,2 mM (10 µl de una solución acuosa de NADP+ 10 mM), tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 8,0. La conversión completa (≥ 99,5 %) del ácido cólico (I) a ácido 3α,7α-dihidroxi-12-ceto-5β-colanoico (VI) se obtuvo en un periodo de 16 horas. El grado de conversión se evaluó mediante análisis por TLC usando cloroformo/metanol/ácido acético (10:1:0,5) como sistema eluyente.
Ejemplo 4 -Oxidación del hidroxilo en la posición 7 del ácido cólico (I) catalizada por 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum en presencia de ADH dependiente de NADPH, recombinante de E. coli (SIGMA-ALDRICH).
La reacción se llevó a cabo a 20°C y pH 8,0 en un volumen total de 0,5 ml que contenía: sal sódica de ácido cólico al 4 % (p/v) a pH 8,0 (100 mM, obtenida por dilución una solución acuosa de la sal sódica de ácido cólico 0,2 M a pH 8,0), 2 equivalentes (2,4 % (v/v)) de acetoacetato de metilo, 0,25 U de 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum, recombinante de E. coli, 4 U de ADH dependiente de NADPH, recombinante de E. coli (SIGMA-ALDRICH), NADP+ 0,8 mM (40 µl de una solución acuosa de NADP+ 10 mM), tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 8,0.
La conversión completa (≥ 99,5 %) del ácido cólico (I) a ácido 3α,12α-dihidroxi-7-ceto-5β-colanoico (V) se obtuvo en un periodo de 16 h. El grado de conversión se evaluó mediante análisis por TLC usando cloroformo/metanol/ácido acético (10:1:0,5) como sistema eluyente.
Ejemplo 5 -Oxidación del hidroxilo en la posición 7 del ácido cólico (I) catalizada por 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum en presencia de ADH dependiente de NADPH procedente de T. brockii (SIGMA-ALDRICH).
La reacción se llevó a cabo a 20°C y pH 8,0 en un volumen total de 0,5 ml que contenía: sal sódica de ácido cólico al 0,5 % (p/v) a pH 8,0 (12,5 mM, obtenida por dilución una solución acuosa de la sal sódica de ácido cólico 0,2 M a pH 8,0), 2 equivalentes (0,3 % (v/v)) de acetoacetato de metilo, 4 U de 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de
C. absonum, recombinante de E. coli, 10 U de ADH dependiente de NADPH T. brockii (SIGMA-ALDRICH), NADP+ 0,2 mM (10 µl de una solución acuosa de NADP+ 10 mM), tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 8,0.
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La conversión completa (≥ 99,5 %) del ácido cólico (I) a ácido 3α,12α-dihidroxi-7-ceto-5β-colanoico (V) se obtuvo en un periodo de 4 h. El grado de conversión se evaluó mediante análisis por TLC usando cloroformo/metanol/ácido acético (10:1:0,5) como sistema eluyente.
Ejemplo 6 -Oxidación del hidroxilo en la posición 7 del ácido 12-ceto-quenodesoxicólico (VI) catalizada por 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum en presencia de ADH dependiente de NADPH, recombinante de E. coli (SIGMA-ALDRICH).
La reacción se llevó a cabo a 20°C y pH 8,0 en un volumen total de 0,5 ml que contenía: sal sódica de ácido 12-cetoquenodesoxicólico al 4 % (p/v) a pH 8,0 (100 mM, obtenida por dilución una solución acuosa de la sal sódica de ácido 12-ceto-quenodesoxicólico 0,2 M a pH 8,0), 2 equivalentes (2,4 % (v/v)) de acetoacetato de metilo, 4 U de 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum, recombinante de E. coli, 4 U de ADH dependiente de NADPH, recombinante de E. coli (SIGMA-ALDRICH), NADP+ 0,8 mM (40 µl de una solución acuosa de NADP+ 10 mM), tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 8,0.
La conversión completa (≥ 99,5 %) del ácido 12-ceto-quenodesoxicólico (VI) a 3α-hidroxi-7,12-diceto-5β-colanoico
(VII) se obtuvo en un periodo de 16 horas. El grado de conversión se evaluó mediante análisis por TLC usando cloroformo/metanol/ácido acético (10:1:0,5) como sistema eluyente.
Ejemplo 7 -Oxidación de los hidroxilo en las posiciones 7 y 12 del ácido cólico (I) catalizada por 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum y 12α-HSDH (ASA) dependiente de NADPH en presencia de ADH dependiente de NADPH, recombinante de E. coli (SIGMA-ALDRICH).
La reacción se llevó a cabo a 20°C y pH 8,0 en un volumen total de 0,5 ml que contenía: sal sódica de ácido cólico al 0,5 % (p/v) a pH 8,0 (12,5 mM, obtenida por dilución una solución acuosa de la sal sódica de ácido cólico 0,2 M a pH 8,0), 2 equivalentes (0,6 % (v/v)) de acetoacetato de metilo, 2 U de 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de
C. absonum recombinante de E. coli, 4 U de 12α-HSDH (ASA) dependiente de NADPH, 4 U de ADH dependiente de NADPH procedente de E. coli (SIGMA-ALDRICH), NADP+ 0,8 mM (40 µl de una solución acuosa de NADP+ 10 mM), tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 8,0.
La conversión completa (≥ 99,5 %) del ácido cólico (I) a ácido 3a-hidroxi-7,12-diceto-5β-colanoico (VII) se obtuvo en un periodo de 16 h. El grado de conversión se evaluó mediante análisis por TLC usando cloroformo/metanol/ácido acético (10:1:0,5) como sistema eluyente.
Ejemplo 8 -Oxidación del hidroxilo en la posición 7 del ácido quenodesoxicólico (III) catalizada por 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum en presencia de ADH dependiente de NADPH, recombinante de
E. coli (SIGMA-ALDRICH).
La reacción se llevó a cabo a 20°C y pH 8,0 en un volumen total de 0,5 ml que contenía: sal sódica de ácido quenodesoxicólico al 2 % (p/v) a pH 8,0 (50 mM, obtenida por dilución una solución acuosa de la sal sódica de ácido quenodesoxicólico 0,2 M a pH 8,0), 2 equivalentes (1,2 % (v/v)) de acetoacetato de metilo, 4 U de 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum, recombinante de E. coli, 3 U de ADH dependiente de NADPH, recombinante de E. coli (SIGMA-ALDRICH), NADP+ 0,6 mM (30 µl de una solución acuosa de NADP+ 10 mM), tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 8,0.
La conversión completa (≥ 99,5 %) de ácido quenodesoxicólico (III) a ácido 7-ceto-litocólico (IX) se obtuvo en un periodo de 16 h. El grado de conversión se evaluó mediante análisis por TLC usando cloroformo/metanol/ácido acético (10:1:0,5) como sistema eluyente.
Ejemplo 9 -Oxidación en un sistema bifásico del hidroxilo en la posición 7 del éster metílico del ácido cólico (II) catalizada por 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum en la presencia de ADH dependiente de NADPH, recombinante de E. coli (SIGMA-ALDRICH).
La reacción se llevó a cabo a 20°C, pH 8,0 y 1400 rpm en un volumen total de 1 ml que contenía: a) 0,5 ml de una solución de acetato de i-propilo al 4 % (p/v) de éster metílico del ácido cólico (100 mM, obtenida mediante disolución de 20 mg de éster metílico del ácido cólico en 0,5 ml de acetato de i-propilo); b) 0,5 ml de un tampón fosfato de potasio 50 mM, pH 8,0, que contenía a su vez 2 equivalentes (2,4 % (v/v)) de acetoacetato de metilo, 5,5 U de 7α-HSDH dependiente de NADPH procedente de C. absonum recombinante de E. coli, 4 U de ADH dependiente de NADPH procedente de E. coli (SIGMA-ALDRICH), NADP+ 0,8 mM (40 µl de una solución acuosa de NADP+ 10 mM).
La conversión completa (≥ 99,5 %) del éster metílico del ácido cólico (II) a ácido 3α,12α-dihidroxi-7-ceto-5βcolanoico (VIII) se obtuvo en un periodo de 16 h. El grado de conversión se evaluó mediante análisis por TLC usando cloroformo/metanol/ácido acético (10:1:0,5) como sistema eluyente.
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