ES2586429T3

ES2586429T3 - Proceso de llenado de polvo

Info

Publication number: ES2586429T3
Application number: ES07759133.7T
Authority: ES
Inventors: Peter D. Hodson; Matthew J. Wilby
Original assignee: Adamis Pharmaceuticals Corp
Current assignee: DMK Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2006-03-23
Filing date: 2007-03-22
Publication date: 2016-10-14
Anticipated expiration: 2027-03-22

Abstract

Un método para llenar una pluralidad de microdepresiones en una superficie principal de una lámina continua teniendo dichas microdepresiones una profundidad de aproximadamente 5 a 500 micras, pero siendo menores que el espesor de la lámina continua, y una abertura en la superficie de la lámina continua de aproximadamente 10 a 500 micras de anchura, con polvo finamente dividido, comprendiendo dicho proceso: suministrar de manera continua la lámina continua a, y a través de, una etapa de llenado de polvo; en la etapa de llenado de polvo, llenar de polvo dichas microdepresiones sobre la superficie de la lámina continua utilizando un rodillo accionado, en donde dicho rodillo está girando alrededor de un eje generalmente transversal a dicha dirección del movimiento de la lámina continua, mientras la velocidad de la superficie del rodillo y la velocidad de la lámina continua son diferentes, y en donde el rodillo y la lámina continua están situados uno con relación al otro, de manera que entre la superficie superior de la lámina continua y la superficie exterior del rodillo hay una separación; y en donde el polvo es suministrado o bien sobre la lámina continua aguas arriba del rodillo de la etapa de llenado de polvo o bien en el rodillo de la etapa de llenado de polvo.

Description

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DESCRIPCION

Proceso de llenado de polvo Campo

La presente invencion se refiere a un proceso para el llenado de polvo finamente dividido en una pluralidad de microdepresiones en la superficie de una lamina continua flexible, asf como a un metodo de fabricacion de un portador alargado con microdepresiones que contienen polvo finamente dividido. La lamina continua rellena y o el portador alargado se pueden utilizar de manera conveniente en la administracion de sustancias biologicamente activas, en participar medicamentos, mediante inhalacion.

Antecedentes

El asma y otras enfermedades respiratorias han sido tratados durante largo tiempo mediante la inhalacion de un medicamento apropiado. Durante muchos anos, las dos posibilidades de tratamiento mas ampliamente utilizadas y mas convenientes han sido la inhalacion de un medicamente a partir de una solucion o suspension de farmaco en un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI), o la inhalacion de un farmaco en polvo, generalmente mezclado con un excipiente, a partir de un inhalador de polvo seco (DPI). Tras la fuerte preocupacion acerca de la relacion entre la reduccion de la capa de ozono y las emisiones de clorofluorocarbono (CFC), el uso de esos materiales en inhaladores a presion ha ido cayendo en desuso aumentando en interes por los sistemas DPI.

La mayona de los DPIs utilizan o bien depositos de polvo a granel o bien dosis medidas previamente individuales. Sin embargo, existen problemas asociados con la medicion precisa de una pequena cantidad medida (por ejemplo 500 miligramos o menos) de polvo tanto a partir del deposito a granel dentro de un inhalador como dentro de una capsula o ampolla. Con muchos farmacos, por ejemplo farmacos potentes, esto introduce la necesidad de anadir excipientes, tales como polvo de lactosa, para aumentar significativamente la cantidad de polvo que va ser medida. Tales excipientes son, sin embargo, generalmente indeseables ya que pueden representar problemas de desaglomeracion de polvo posteriores y pueden producir sequedad y otros efectos no deseados en la boca del paciente.

Los inhaladores de polvo seco en los que son dispensadas dosis predeterminadas de medicamento a partir de un material laminar que incluye microdepresiones discretas (que tienen una profundidad de aproximadamente 5 a 500 micras y una abertura en la superficie del material laminar de aproximadamente 10 a 500 micras de anchura) rellenos con medicamento, se describen en las patentes de Estados Unidos 5.408.994, 5.437.271, 5.469.843, 5.482.032 y 5.655.523.

Se conocen diversos metodos para el revestimiento de polvo sobre sustratos. Algunos tfpicos en consideracion para utilizar en aplicaciones de administracion de farmacos son los metodos de revestimiento electrostaticos descritos en las patentes de Estados Unidos 4.197.289, 5.699.649, 5.960.609, 6.146.685, 6.319.541 y 6.652.903 y la solicitud de patente de Estados Unidos US2002/0085977. Tales metodos tienden a ser complejos, lentos y diffciles de controlar.

Otros metodos para el revestimiento de polvos en sustratos de lamina continua en movimiento incluyen metodos de lecho fluidificado, por ejemplo como se ha descrito en las patentes de Estados Unidos 4.088.093 y 6.037.019, metodos de rociado, (por ejemplo las patentes de Estados Unidos 4.288.521 y 5.897.746), metodos de succion (por ejemplo la patente de Estados Unidos 4.313.972) metodos magneticos (por ejemplo la patente de Estados Unidos 4.470.350), y metodos de espolvoreo (por ejemplo las patentes de Estados Unidos 4.209.553 y 5.415.717). Un metodo para depositar partfculas suspendidas en un sustrato para utilizar en dispositivos de inhalacion, que implica la evaporacion del agente en suspension, se describe en la patente de Estados Unidos 5.503.869. Sin embargo, ninguno de estos distintos metodos se adapta bien a la medicion precisa de polvos farmaceuticos en microdepresiones sobre una superficie de una lamina continua.

La solicitud de patente WO 95/21768 describe un proceso para el llenado de cavidades de ampollas con polvo mientras estan montadas en una lamina continua. Se proporciona un sistema oscilante y giratorio para romper los agregados en dosis de polvo de 0,1 a 10 mg. Tales masas grandes de polvos son muchas veces mayores que las cantidades pequenas de polvo que los inhaladores basados en cinta con microdepresiones descritos en las patentes anteriormente mencionadas estan destinados a administrar.

El documento US 5.192.548 describe un metodo de revestimiento de un farmaco micronizado en un lazo cerrado de un material laminar que incluye microdepresiones en su lado superior, en el que el farmaco micronizado es suministrado sobre el material laminar, rodillos ayudan en la distribucion del farmacos micronizado sobre la superficie del material laminar y listones curvados funcionan para untar el farmaco micronizado sobre la superficie del material laminar. Un rodillo se muestra con una parte aplanada destinada a ayudar a evitar que el farmaco se acumule detras de el.

El documento WO 95/21768 se refiere a un dispositivo para llenar con elevada precision un medicamento en polvo finamente dividido que tiene un tamano de partfcula menor que 10 pm cavidades que tienen un tamano correspondiente al volumen del polvo que va a ser llenado, en donde dicho dispositivo comprende medios de

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oscilacion y rotacion para romper los agregados formados en el medicamento en polvo finamente dividido y para llenarlo y compactarlo en dichas cavidades.

El documento WO 92/19198 describe una configuracion para depositar partfculas en una lamina continua en movimiento. La configuracion incluye un dispensador de partfculas y una cinta perforada que se mueve sobre la lamina continua de material. El dispensador de partfculas esta destinado a dispensar las partfculas de forma continua en un flujo uniforme y ancho cuya anchura es igual o algo mayor que la anchura del patron de orificios de la cinta y la cinta esta separada una distancia de la lamina continua de material que es al menos lo suficientemente grande para que las partfculas depositadas sobre la lamina continua de material queden alojadas entre la cinta y la lamina continua.

Sumario de la invencion

Aun existe la necesidad de proporcionar procesos para llenar de forma precisa y uniforme microdepresiones con polvo finamente dividido (en particular, sustancias biologicamente activas, tales como medicamentos) y/o proporcionar procesos para la fabricacion de portadores alargados que tienen microdepresiones llenas de forma sustancialmente precisa y uniforme con dichos polvos finamente divididos, en particular operando tales procesos de forma continua y/o adecuada para el uso a escala industrial.

De acuerdo un aspecto de la presente invencion se proporciona un metodo para llenar una pluralidad de microdepresiones, en una superficie principal de una lamina continua, con polvo finamente dividido en el que la lamina continua es suministrada de forma continua y a traves de una etapa de llenado de polvo que contiene un rodillo accionado. En la etapa de llenado de polvo, el polvo que es suministrado o bien sobre la lamina continua aguas arriba del rodillo o bien en el rodillo de la etapa de llenado de polvo, es introducido en las microdepresiones de la lamina continua utilizando el rodillo accionado, en donde dicho rodillo es giratorio alrededor de un eje generalmente transversal a la direccion del movimiento de la lamina continua, mientras que la velocidad de la superficie del rodillo y la velocidad de la lamina continua son diferentes y en donde el rodillo y la lamina continua estan situados uno con relacion al otro, de manera que entre la superficie superior de la lamina continua y la superficie exterior del rodillo existe una separacion.

Otro aspecto de la presente invencion es la provision de un metodo de fabricacion de un portador alargado de microdepresiones que contienen polvo finamente dividido, comprendiendo el proceso la etapa de llenar una pluralidad de microdepresiones en una superficie principal de una lamina continua como se ha descrito anteriormente y que comprende ademas la etapa de retirar de la superficie superior de la lamina continua el exceso de polvo no depositado dentro de la microdepresiones y que permanece en las areas de la superficie entre las depresiones. De manera adicional, si se desea, en la lamina continua con las microdepresiones llenas se pueden formar hendiduras o se puede cortar a anchuras predeterminadas y/o longitudes predeterminadas.

Sorprendentemente, aplicando diferentes velocidades a la superficie del rodillo accionado y a la lamina continua, y colocando el rodillo y la lamina continua uno con relacion al otro para proporcionar una separacion entre la superficie exterior del rodillo y la superficie superior de la lamina continua, durante el funcionamiento del proceso de suministro de polvo y llenado de la superficie exterior del rodillo se forma una cubierta sustancial de polvo de forma visualmente uniforme (por ejemplo, visualmente uniforme en lisura y espesor) y la capa continua, que permite la precision deseable y el llenado uniforme de la microdepresiones. La formacion de una cubierta estable, sustancial de polvo sobre el rodillo es deseablemente facilitada a traves de la aplicacion de una anchura de separacion de 1,25 mm o menor. La aplicacion de una anchura de separacion de 0,2 mm o mayor es deseable para un proceso de llenado estable y liso. Los procesos estables de llenado uniforme de polvo en las depresiones de la lamina continua en movimiento encontrados para una anchura de separacion fija, sin embargo un elemento de flexibilidad en el posicionamiento del rodillo y la lamina continua se ha encontrado que es ventajoso para que la separacion sea variable en anchura. Por ejemplo, para facilitar la prevencion de la formacion de presiones elevadas en el rodillo, debido a la acumulacion de polvo en la separacion, el posicionamiento del rodillo y la lamina continua pueden estar dispuestos de manera que la separacion este cargada hacia una anchura minima predeterminada, por ejemplo, a traves del uso de muelles, pero permitiendo al mismo tiempo algo de variabilidad en la anchura de separacion, por ejemplo, movimiento hacia una anchura de separacion mayor.

La formacion de una cubierta estable, sustancial de polvo sobre el rodillo tambien es deseable, facilitada por la rotacion del rodillo en la misma direccion que el movimiento de la lamina continua. Ademas, la provision de una velocidad de superficie de rodillo que es mayor que la velocidad se ha encontrado util para mantener una cubierta de polvo estable sobre el rodillo durante el llenado. Una velocidad de superficie para el rodillo que sea 1,1 o mas veces mayor que la velocidad de lamina continua se ha encontrado particularmente util.

Incluso para llenar de forma mas facil, asf como para conseguir la fiabilidad y estabilidad del proceso mejorada, se ha encontrado deseable suministrar la lamina continua al rodillo generalmente a lo largo de un primer plano y desde el rodillo a lo largo de un segundo plano, de manera que en el rodillo, la lamina continua atraviesa un quiebro, en donde el primer plano y el segundo plano definen un angulo de menos de 180° hacia el rodillo (referido en lo que sigue como “angulo de contacto”). Aunque no se desea que se lfmite a una teona particular, se cree que la provision de tal angulo de contacto permite una envuelta parcial alrededor de la lamina continua en el rodillo proporcionando

un componente de fuerza directamente normal al revestimiento de polvo sobre el rodillo.

Debido a la deseable precision y uniformidad en los procesos de acuerdo con la invencion, estos procesos son particularmente adecuados para llenar laminas continuas y/o fabricar portadores alargados con una sustancia biologicamente activa. Ademas, las laminas continuas llenas y/o los portadores alargados como estan dispuestos 5 por los procesos descritos aqrn, que incluyen cantidades pequenas y medidas bien controladas de una sustancia biologicamente activa, se pueden utilizar de manera ventajosa como tales o como una parte de los sistemas de suministro para la administracion de tales polvos formados por una sustancia o sustancias biologicamente activas.

De acuerdo con una primera realizacion de la presente invencion, se proporciona un metodo para llenar una pluralidad de microdepresiones en una superficie principal de una lamina continua, teniendo dichas 10 microdepresiones una profundidad de aproximadamente 5 a 500 micras, pero siendo menor que el espesor de la lamina continua y una abertura en la superficie de la lamina continua de aproximadamente 10 a 500 micrones de anchura, con un polvo finamente dividido, comprendiendo dicho proceso: llenar de manera continua la lamina continua a traves de una etapa de llenado de polvo; en la etapa de llenado de polvo, introducir el polvo en las microdepresiones sobre la superficie de la lamina continua utilizando un rodillo accionado, en donde dicho rodillo 15 accionad esta girando alrededor de un eje generalmente transversal a dicha direccion de movimiento, mientras la velocidad de superficie del rodillo y la velocidad de la lamina continua son diferentes y en donde el rodillo y la lamina continua estan colocados uno con relacion al otro, de manera que entre la superficie superior de la lamina continua y la superficie exterior del rodillo existe una separacion; y en donde el polvo es suministrado, o bien sobre la lamina continua aguas arriba del rodillo de la etapa de llenado de polvo, o bien en el rodillo de la etapa de llenado de polvo.

20 De acuerdo con una realizacion mas de la presente invencion, se proporciona un metodo de fabricacion de un portador alargado con microdepresiones que contienen polvo finamente dividido, comprendiendo dicho proceso: proporcionar una lamina continua que comprende una pluralidad de microdepresiones en una superficie principal de la lamina continua, teniendo dichas microdepresiones una profundidad de aproximadamente 5 a 500 micras pero siendo menor que el espesor de la lamina continua y una abertura en la superficie de la lamina continua de 25 aproximadamente 10 a 500 micras de anchura, suministrar de forma continua la lamina continua a, y a traves de, una etapa de llenado de polvo a la etapa de llenado de polvo, depositar en polvo dentro de dichas microdepresiones sobre la superficie de la lamina continua utilizando un rodillo accionado, en donde dicho rodillo esta girando alrededor de un eje generalmente transversal a dicha direccion del movimiento de la lamina continua, mientras la velocidad de superficie del rodillo y la velocidad de lamina continua son diferentes y en donde el rodillo y la lamina 30 continua estan situados uno con relacion al otro, de manera que entre la superficie superior de la lamina a continua y la superficie exterior del rodillo existe una separacion; retirar de dicha superficie de la lamina continua el exceso de polvo que ha llenado las microdepresiones y que permanece en las area de la superficie entre las depresiones; y opcionalmente formar hendiduras y/o cortar la lamina continua a unas anchuras y/o longitudes predeterminadas; y en donde el polvo es suministrado sobre la lamina continua aguas arriba de rodillo de la etapa de llenado de polvo o 35 al rodillo de la etapa de llenado de polvo.

Las reivindicaciones dependientes definen realizaciones adicionales de la invencion

Breve descripcion de los dibujos

La invencion se describira a continuacion con mas detalle con referencia a los dibujos adjuntos en los que:

La Figura 1 representa una ilustracion esquematica de un dispositivo a modo de ejemplo para llenar con polvo 40 finamente dividido microdepresiones en una superficie principal de una lamina continua utilizando un proceso a modo de ejemplo, de acuerdo con la invencion.

La Figura 2 representa una ilustracion esquematica del suministro de la lamina continua a, y desde, el rodillo ilustrado en la Figura 1.

Descripcion detallada

45 Se entiende que la presente invencion cubre todas las combinaciones de aspectos particulares, adecuados, deseables, favorables, ventajosos y preferidos de la invencion descrita aquf

Haciendo referencia a la Figura 1 que proporciona una ilustracion esquematica de un dispositivo a modo de ejemplo (1) para llenar con polvo finamente dividido microdepresiones de una lamina continua utilizando un proceso a modo de ejemplo de acuerdo con la invencion, la lamina continua (8) es generalmente suministrada de forma continua a, y 50 a traves de, una etapa de llenado de polvo (15). La lamina continua (8) puede ser suministrada desde un rodillo (no mostrado).

Las laminas continuas para utilizar en el proceso descrito aqrn, comprenden una pluralidad de microdepresiones en una superficie principal de la lamina continua. Las microdepresiones pueden ser conos truncados adecuadamente, pero alternativamente pueden tener cualquier configuracion adecuada para contener polvo finamente dividido, 55 incluyendo piramides truncadas, semiesferas parciales, y tetraedros u otras configuraciones geometricas asf como configuraciones no geometricas. Las depresiones preferidas tienen un angulo de pared lateral de 15°-20° con la

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vertical cuando la superficie principal es horizontal. La pluralidad de depresiones puede estar dispuesta en una configuracion irregular, o alternativamente la configuracion de depresiones puede adoptar cualquier forma o patron y no necesita ser regular (es decir, la disposicion puede ser de aspecto irregular). De manera deseable, las microdepresiones son discretas.

Las depresiones generalmente tienen una profundidad de aproximadamente 5 a 500 micras y una abertura en la superficie de la lamina continua de aproximadamente 10 a 500 micras de anchura. La depresiones tienen una profundidad menor que el espesor de la lamina continua, de manera que las depresiones no forman poros que se extiendan a traves de todo el espesor de la lamina continua. En el caso de depresiones discretas que tienen aberturas circulares tales como conos truncados o semiesferas parciales, por ejemplo, la achura expuesta anteriormente es, de hecho, el diametro de la abertura circular. Las depresiones preferidas tienen una profundidad de aproximadamente 5 a 150 micras y una abertura (por ejemplo, diametro en el caso de conos truncados discretos o semiesferas parciales o similares) en la superficie del material laminar de aproximadamente 50 a 200 micras. Las depresiones pueden estar separadas de manera adecuada en un intervalo de aproximadamente 20 a 2000 micras, mas adecuadamente en un intervalo de aproximadamente 300 a 2000 micras. Las depresiones pueden ser adecuadamente en un numero de entre aproximadamente 25 y 1000 por cm2 de lamina continua. El volumen de cada depresion y la separacion o numero de depresiones dependera de la aplicacion particular deseada de la lamina continua llena resultante y/o el portador alargado en el caso de sustancias biologicamente activas (por ejemplo, medicamentos), la potencia de la sustancia particular y el area del material laminar destinada a representar una unica dosis de la sustancia. Tfpicamente es deseable que el material de lamina continua tenga un volumen de depresion sustancialmente uniforme por unidad de area cuando se considera en una escala del area de una unica dosis u otra unidad funcional.

Las depresiones pueden estar formadas en un material de lamina continua mediante cualquier tecnica adecuada tal como microimpresion utilizando una placa de aleacion de magnesio con un patron fotolitografico u otra placa micromecanizada. Otras tecnicas convencionales que se pueden utilizar son la generacion optica de imagenes o la generacion de imagenes por laser.

Las laminas continuas para utilizar en los procesos descritos aqu son generalmente flexibles. La lamina continua puede ser un material de capa (unica) o un estratificado que incluye una capa pegada (por ejemplo estratificada, unida o extruida) sobre una capa de soporte. Las capas de soporte pueden estar formadas por papel, ser no tricotadas, tricotadas, pelfculas de malla o polimericas, tales como pelfculas de poliester. De manera adecuada, la lamina continua, como un unico material o como una capa del mismo fijada a una capa de soporte, puede comprender una material polimerico (tal como polietileno, polipropileno, poliester, politetrafluoretileno o mezclas de los mismos, en particular polietileno o polipropileno). Para el llenado con polvos que son sensibles a la humedad, puede ser deseable incorporar un material secante. Tambien, sales inorganicas o materiales conductores bien dispersados se pueden incorporar tambien en el material de lamina continua para disminuir cualquier carga estatica que se puede acumular en la lamina continua.

Generalmente, las laminas continuas formadas, o bien por un material unico o bien como un estratificado, tienen una espesor de al menos 25 micras. Las laminas continuas que tienen un espesor de al menos 75 micras son mas adecuadas y un espesor de al menos 100 micas es lo mas adecuado. Las laminas continuas que tienen un espesor de como mucho 1000 miras son generalmente adecuadas, mientras que las laminas continuas que tienen un espesor de como mucho 750 micras son mas adecuadas, como mucho 500 micras incluso mas adecuadas y como mucho 250 micras lo mas adecuado. Un ejemplo de material adecuado para una lamina continua de material unico incluye polipropileno, debido a que el polipropileno presenta suficiente integridad y durabilidad sin la inclusion de una capa de soporte. Un ejemplo de una lamina continua estratificada adecuada incluye papel de kraft revestido de polietileno.

Volviendo a la Figura 1, la lamina continua (8) puede ser suministrada a una etapa de llenado de polvo (50) en donde el polvo finamente dividido (4) es suministrado sobre la superficie superior de la lamina continua, comprendiendo dicha superficie una pluralidad de microdepresiones (no mostradas). El movimiento de la lamina continua en la direccion general indicada por la flecha (10) entonces hace que el polvo sobre la lamina continua viaje con la lamina continua a la etapa de llenado de polvo (15) que incluye un rodillo accionado (12).

La disposicion de suministro de polvo puede ser de cualquier forma adecuada para suministrar polvo, o bien directamente al rodillo de la etapa de llenado de polvo, o bien sobre la superficie de la lamina continua aguas arriba del rodillo de la etapa de llenado de polvo. La Figura 1 muestra una representacion a modo de ejemplo de este ultimo tipo de suministro de polvo.

En un segundo tipo de suministro de polvo, el polvo puede ser proporcionada, por ejemplo, sobre la superficie superior de la lamina continua aguas arriba de un “nip”, o separacion del rodillo, en el lado aguas arriba del rodillo (por ejemplo, cerca de la separacion debajo del rodillo de la etapa de llenado de polvo). Permitiendo que un exceso de polvo se acumule como una elevacion de choque en la separacion del rodillo, la elevacion de choque puede actuar como un deposito, y asegurar la continuidad y la uniformidad del proceso de aplicacion de polvo. De manera conveniente, el polvo puede ser suministrado a la separacion del rodillo dejandolo caer sobre la lamina continua en movimiento aguas arriba del rodillo y de su elevacion de choque. Alternativamente, el polvo puede ser suministrado

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(por ejemplo, dejandolo caer) directamente sobre la elevacion de choque del polvo justo aguas arriba del rodillo de la etapa de llenado de polvo. Tales suministros de polvo pueden ser continuos, pueden ser intermitentes o cambiar de velocidad. De manera deseable, la disposicion de alimentador de polvo es seleccionada de manera que durante el suministro de polvo, no se formen aglomerados grandes (por ejemplo 2 mm o mayores), por ejemplo para evitar que los aglomerados grandes alcancen la separacion del rodillo lo que podna producir la obstruccion de la entrada de polvo en la region de la separacion del rodillo y/o perturbaciones en el llenado. Las configuraciones de alimentacion de tornillo, disposiciones de tamiz vibrante, y disposiciones de cuarteador (divisores de muestra en polvo) son ejemplo de sistemas de alimentacion de polvo que pueden ser adecuados. De manera adecuada, la lamina continua es suministrada de manera continua a, y a traves de, la disposicion o etapa suministradora de polvo. De manera conveniente, como se muestra en la ilustracion esquematica de la Figura 1, una tolva vibrante (2) con una disposicion de alimentacion de tornillo (5) puede ser utilizada para llenar (dejar caer) polvo (4) sobre la lamina continua, a medida que la lamina continua se nueve a, y a traves de, la etapa de alimentacion de polvo (50).

El suministrito de polvo no necesita ser esparcido lateralmente a traves de la anchura de la lamina, pero puede ser suministrada a solo una parte de la anchura de la lamina continua, por ejemplo puede ser suministrado a la lmea central de la lamina continua. Una vez que se ha acumulado una cantidad suficiente de polvo como una elevacion de choque sobre la superficie superior de la lamina continua en el rodillo, el polvo tiende a esparcirse el mismo lateralmente. Para una anchura de lamina continua de aproximadamente 150 mm, es tipicamente satisfactorio un unico suministro. Para laminas continuas mas anchas, o si se produce la segregacion lateral del polvo dentro de la elevacion de choque de polvo (por ejemplo si las partfculas mas gruesas o mas finas de una sustancia en polvo particular tienen una tendencia a moverse fuera de los bordes de la lamina continua de manera preferencial), entonces se pueden emplear multiples suministros a traves de la lamina continua. De manera alternativa, un unico suministro puede ser esparcido para producir un esparcido lateral ancho del polvo sobre la superficie superior de la lamina continua, por medio de un cuarteador giratorio o alternativo u otra disposicion adecuada.

En lo que se refiere a la alternativa de suministrar polvo directamente al rodillo, aqrn el polvo puede ser suministrado directamente sobre el rodillo, tipicamente a traves de un suministro moderado, de manera que la capa de polvo continua sobre el rodillo se mantenga a la vez que es repuesta. Alternativamente, se puede utilizar una disposicion de pared aguas arriba del rodillo para contener un deposito de polvo en el lado aguas abajo del rodillo, desde la cual el rodillo puede recoger y suministrar (transportar) el polvo sobre sf mismo hasta la separacion del rodillo aguas arriba, en donde se puede incorporar a la capa de cubierta continua para mantener y reponer la capa. Aqrn, de nuevo es deseable que la disposicion de suministro de polvo sea seleccionada de manera que no permita que un exceso de polvo demasiado grande perturbe la capa en el rodillo ni permita que aglomerados grandes sean suministrados al rodillo y/o a la separacion del rodillo.

Para ambos tipos de suministro de polvo, es deseable que el suministro de polvo sea realizado, para proporcionar una acumulacion de polvo sobre la lamina continua aguas arriba de, y adyacente al, rodillo (por ejemplo, en la separacion del rodillo). Tal acumulacion (por ejemplo en forma de elevacion de choque) puede actuar como un deposito de polvo, reponiendo la cubierta de polvo sobre la superficie exterior del rodillo, y de este modo, ayudando a asegurar la continuidad y uniformidad del proceso de llenado de polvo. Los procesos descritos aqrn pueden comprender de manera deseable o adicionalmente medios de control automatico para conectar o desconectar, o para modificar la velocidad del suministro de polvo. Ademas, el suministro del polvo puede ser controlado automaticamente de manera deseable como respuesta a un sensor o sensores, tal como un sensor o sensores que detecten la acumulacion de polvo (por ejemplo, la presencia y/o la cantidad de polvo) sobre el rodillo y/o la acumulacion de polvo (por ejemplo la presencia y/o la cantidad de polvo) sobre la lamina continua aguas arriba del rodillo, por ejemplo en la elevacion de choque. Por ejemplo, un sensor o sensores (por ejemplo sensor(es) capacitivo o sensor(es) reflectante de tipo opto-electronico se pueden utilizar convenientemente para controlar el espesor de la capa de revestimiento de polvo en el rodillo de rotacion. Ajustando la sensibilidad de tal sensor o sensores, la reduccion de esta capa de revestimiento se puede detectar antes de que se vuelva suficientemente no uniforme o reducida para proporcionar una uniformidad aceptable del revestimiento, de manera que el suministro de polvo se puede ajustar en consecuencia automaticamente para reponer la capa de cubierta en el rodillo. En combinacion con esto o alternativamente a ello, se ha encontrado ventajoso utilizar un sensor o sensores (por ejemplo un sensor(es) capacitivo(s) o un sensor(es) de trasmitancia de tipo opto-electronico de fuente/detector para detectar la cantidad de polvo acumulado aguas arriba del rodillo, por ejemplo en la elevacion de choque. Por ejemplo, una disposicion de espesor de par fuente/detector opto-electronico de tipo de transmitancia se ha demostrado altamente ventajoso para detectar la presencia de tal acumulacion de varios milfmetros de polvo delante del borde delantero de un rodillo de 23 mm de diametro. Tal sensor o sensores para la cantidad de acumulacion de polvo es/son bien adecuados para controlar la cantidad de polvo y para proporcionar retroalimentacion automatica para controlar el suministro de polvo (por ejemplo, conectando y desconectando un alimentador de polvo o haciendo variar la velocidad del suministro de polvo, etc.). Generalmente, en procesos en los que el polvo es suministrado sobre la superficie de la lamina continua aguas arriba del rodillo, es deseable que el alimentador este situado bastante cerca del rodillo, de manera que los retrasos de tiempo en el ajuste de suministro de polvo sean minimizados y por tanto el control tenga respuesta adecuada.

Los procesos descritos aqrn incluyen un recipiente de polvo sobre la lamina continua y en el rodillo. Por ejemplo, se pueden conseguir de manera conveniente disponiendo placas verticales o cunas de metal en ambos lados de la lamina continua de material laminar en movimiento con el fin de confinar lateralmente el polvo. (El confinamiento

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vertical es, por supuesto, proporcionado por la propia lamina continua y por la gravedad, y un confinamiento longitudinal adecuado se proporciona por el movimiento de la lamina continua y por la naturaleza del propio proceso). De manera deseable, las placas verticales pueden estar suavemente cargadas contra los bordes de la lamina continua, para permitir diferencias en el giro lateral de la lamina continua en el tiempo a la vez que se evita el doblado significativo de la lamina continua. De manera conveniente, se pueden emplear laminas de caucho cargadas.

Volviendo de nuevo a la Figura 1 que proporciona una ilustracion esquematica de un proceso a modo de ejemplo de acuerdo con la invencion, se aprecia que el rodillo accionado (12) de la etapa de llenado de polvo (15) esta girando alrededor de un eje generalmente transversal a la direccion del movimiento de la lamina continua. De manera deseable el rodillo esta girando en la misma direccion que la del movimiento general de la lamina continua (como se indica con la flecha (10)) y por tanto en la direccion de la flecha (14). Ademas, como se puede apreciar en la Figura 1, existe una separacion estrecha (16) entre la superficie exterior del rodillo (12) y la superficie superior de la lamina continua (8). En la realizacion a modo de ejemplo de la Figura 1, la aplicacion de una placa de base solida (18) debajo y separada apropiadamente del rodillo para formar una pasaje (6) permite un posicionamiento del rodillo (12) y la lamina continua (8) uno con relacion al otro, de tal manera que se proporciona una separacion (16) entre la superficie exterior del rodillo y la superficie superior (hacia el rodillo) de la lamina continua. En particular, en la realizacion a modo de ejemplo de la Figura 1, cuando la lamina continua (8) atraviesa el pasaje (6) entre el rodillo (12) y la base (18), el polvo (4) sobre la lamina continua forma una acumulacion (7) aguas arriba del rodillo (12) y la separacion (16) esta dispuesta entre la superficie exterior del rodillo y la superficie superior de la lamina continua. El posicionamiento del rodillo y la lamina continua uno con relacion al otro para proporcionar una separacion entre los dos se puede conseguir por otros medios adecuados, tales como sustituir la placa de base ilustrada de la Figura 1 por otros tipos de elementos de base (por ejemplo, una serie de rodillos no accionados, configuracion de cinta o una hoja de rascado o un segundo rodillo (que puede ser o no accionado)) opuesto al rodillo accionado de la etapa de llenado de polvo, de manera que se proporciona un pasaje para la lamina continua entre el rodillo y la base.

Mediante la provision de una separacion junto con la aplicacion de una velocidad de superficie de rodillo que es diferente, preferiblemente mayor, que la velocidad de la lamina continua, durante el funcionamiento del proceso, una capa continua y visualmente uniforme de polvo se acumula rapidamente en la superficie exterior del rodillo. La presencia de una capa de polvo continua y visualmente uniforme sobre el rodillo, cuya formacion se cree que es (aunque no se desea que este limitado por ninguna teona) causada por la accion de cizalla del polvo de las velocidades diferentes de la superficie del rodillo y la lamina continua en presencia de la separacion entre los dos, permite el empaquetamiento deseablemente preciso y uniforme del polvo en las depresiones. La formacion de esta capa de polvo es ademas facilitada de manera favorable por la rotacion de la superficie del rodillo en la misma direccion general que el movimiento de la lamina continua. Volviendo a la realizacion a modo de ejemplo mostrada en la Figura 1, se apreciara en el inicio del llenado, cuando la lamina continua (8) y el polvo (4) atraviesan el pasaje (6), que la lamina continua se movera alejandose de la superficie exterior del rodillo (12) hacia la placa de base (18) para proporcionar una separacion (16) entre el rodillo y la lamina continua, y (poco despues) una vez que la capa continua de polvo (9) forme la superficie exterior del rodillo, esta capa de polvo a su vez mantiene la separacion entre el rodillo y la lamina continua.

La anchura de separacion generalmente tiende a afectar al espesor de la capa de polvo que se forma en el rodillo giratorio en el proceso. Tfpicamente, el espesor de la capa de polvo formada en el rodillo es similar a la anchura de separacion. Se apreciara que para las realizaciones que emplean una base en combinacion con el rodillo de la etapa de llenado de polvo para proporcionar un pasaje y, de este modo el posicionamiento respectivo de la lamina continua y el rodillo, como se ha descrito anteriormente o mostrado en las realizacion a modo de ejemplo de la Figura 1, la anchura de separacion es tipicamente la anchura del paso menos el espesor de la lamina continua. La seleccion de la anchura de separacion particular depende de un cierto numero de factores, tales como las propiedades del polvo particular que esta siendo llenado, las dimensiones y el patron de las microdepresiones que van a ser llenadas, y el espesor de la lamina continua y su variacion de espesor. Por ejemplo, sulfato de albuterol micronizado con un diametro de partfcula de masa media de aproximadamente 2 a 3 micras y con al menos un 95% de partfculas en masa que tiene un diametro menor de 5 micras ha sido depositado satisfactoriamente en las microdepresiones de una material lamina de 0,2 mm de espesor utilizando una anchura de separacion de 0,65 mm, mientras que monohidrato de lactosa micronizado de una distribucion de tamano de partfcula similar ha sido satisfactoriamente depositado en el mismo material laminar en separaciones de 0,45 mm y 0,65 mm. Generalmente, se ha encontrado que la formacion de una cubierta estable, sustancial, de polvo sobre el rodillo se facilita de forma deseable a traves de la aplicacion de una anchura de separacion de 1,25 mm o menor, mas deseablemente 1,00 mm o menor y lo mas deseable 0,75 mm o menor. Para facilitar el mantenimiento de una cubierta estable de polvo sobre el rodillo junto con un proceso deseable continuo suave de suministro y llenado de la lamina continua, la aplicacion de una anchura de separacion de 0,2 mm o mayor es deseable, 0,3 o mayor es mas deseable y 0,4 mm o mayor lo mas deseable. Como se ha mencionado anteriormente, la inclusion de un elemento de flexibilidad en el posicionamiento del rodillo y la lamina continua se ha encorado que es ventajoso, de manera que la separacion es variable en anchura. Por ejemplo, para facilitar la prevencion de la formacion de presiones elevadas en el rodillo, debido a la acumulacion de polvo en la separacion, el posicionamiento del rodillo y la lamina continua se puede disponer de tal manera que la separacion este cargada hacia la anchura minima predeterminada, por ejemplo a traves del uso de muelles, pero al mismo tiempo permitiendo alguna variabilidad en la anchura de separacion, por

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ejemplo, el movimiento hacia una anchura de separacion mayor.

La formacion de una cubierta de polvo estable, sustancial sobre el rodillo es, de manera deseable, facilitada adicionalmente mediante la provision de una velocidad de superficie de rodillo que sea mayor que la velocidad de la lamina continua en la posicion del rodillo. Tambien se ha encontrado que, con el fin de minimizar el riesgo de bloqueo del polvo en la separacion (y el resigo de fallo posterior del proceso y posible rotura de la lamina continua), el uso de una velocidad de superficie de rodillo que exceda la velocidad de la lamina continua en un factor mmimo de 1,1 (es decir en una relacion de al menos 1,1 a 1) es ventajoso. Se ha encontrado que un regimen de relacion de velocidad optimo depende de un cierto numero de factores, tales como la velocidad de la lamina continua, el diametro del rodillo, las caractensticas del polvo, las caractensticas de la superficie de la lamina continua, y la anchura de separacion. Por ejemplo, se ha observado que cuando la velocidad de lamina continua aumenta, la relacion optima de la velocidad de superficie del rodillo respecto a la velocidad de la lamina continua tambien aumenta. En general, una relacion entre la velocidad de superficie de rodillo y la velocidad de superficie de lamina continua de al menos 1,1 a 1 es adecuada, al menos 2 a 1 es mas adecuada y al menos 3 a 1 es la mas adecuada. Para la estabilidad del proceso global se ha encontrado que es ventajoso aplicar una relacion entre la velocidad de superficie de rodillo y la velocidad de lamina continua de al menos 10 a 1 o menor, mas adecuadamente al menos 7 a 1, y lo mas adecuado al menos 5 a 1.

Las velocidades de lamina continua de 3 metros por minuto o mayores son generalmente adecuadas, mientras que para regfmenes de produccion mayores y generalmente estabilidad de proceso mejor, son deseables velocidades de lamina continua de al menos 10 metros por minuto, al menos 15 por minuto mas deseables, y al menos 17 metros por minuto las mas deseables. Generalmente, una velocidad de lamina continua maxima adecuada es 25 metros por minuto. Para velocidades de lamina continua de aproximadamente 20 a 25 metros por minuto, generalmente la relacion entre la velocidad de superficie de rodillo y la velocidad de lamina continua es deseablemente de al menos 3:1. Para mejorar mas el proceso global y la fiabilidad del llenado, puede ser deseable acoplar automaticamente la velocidad de superficie del rodillo a la velocidad de la lamina continua. Por ejemplo, a traves de tal acoplamiento la relacion entre la velocidad optima y/o deseada y la velocidad de superficie del de rodillo y la velocidad de lamina continua se puede mantener durante los cambios en la velocidad de lamina continua y/o velocidad de superficie de rodillo. Para minimizar cualquier tendencia potencial al atascamiento de proceso, por ejemplo a traves del bloqueo del polvo en la separacion, deseablemente la velocidad de lamina continua generalmente es mantenida sin fluctuaciones de velocidad significativas (es decir, como mucho un 10%, mas adecuadamente como mucho un 7% y lo mas adecuado como mucho un 3% de fluctuacion de velocidad). Se ha encontrado que para un rodillo que tiene un diametro de 20 mm o mayor, la aplicacion de velocidades de lamina continua de al menos 10 metros por minuto mejora la uniformidad asf como como la estabilidad del proceso de llenado.

De manera adecuada, el rodillo es de seccion circular, en particular sin ninguna parte aplanada. El rodillo puede tener un diametro de hasta 150 mm. Se ha encontrado que rodillos de diametros mas pequenos son ventajosos para proporcionar las geometnas deseables en la separacion del rodillo con relacion a la lamina continua y de este modo las fuerzas de cizalla deseables para el llenado del polvo. Por consiguiente, el rodillo deseable tiene un diametro de 60 mm o menor, de manera mas deseable 40 mm o menor, incluso de manera mas deseable 30 mm o menor y lo mas deseable 25 mm o menor. Para ayudar a minimizar la aceleracion centnfuga a cualquier velocidad de superficie de rodillo dada (y de este modo minimizar el potencial de que las partfculas de polvo sean impulsadas desde la superficie del rodillo como resultado de tal aceleracion centnfuga), se ha encontrado deseable el uso de un rodillo con un diametro de 8 mm o mayor, de manera mas deseable 10 mm o mayor, incluso de manera mas deseable 15 mm o mayor, y lo mas deseable 20 mm o mayor.

La superficie del rodillo es adecuadamente dura y ngida. Los rodillos pueden comprender de manera adecuada una superficie de metal, por ejemplo un rodillo de metal macizo o un rodillo provisto de una superficie de metal. Tambien se ha encontrado deseable que la superficie del rodillo sea generalmente lisa, por ejemplo, sin gravados, y sin estar provista de ninguna estructura elevada. Por ejemplo se ha encontrado que un rodillo de acero inoxidable macizo y liso es particularmente adecuado para utilizar en el proceso. Otros materiales, tales como aleaciones de aluminio, se pueden utilizar para el rodillo.

Como se ha mencionado anteriormente, para incluso una mayor facilidad en el llenado asf como para hacer el proceso mas fiable y estable, se ha encontrado deseable suministrar la lamina continua a, y desde, el rodillo, de manera que en el rodillo la lamina continua atraviese un quiebro de manera que exista un angulo de contacto de menos de 180° hacia el rodillo. Aqrn, la lamina continua es suministrada de manera deseable generalmente a lo largo de un primer plano y desde el rodillo generalmente a lo largo de un segundo plano, definiendo la interseccion del primer y segundo planos en el rodillo un angulo menor de 180°, hacia el rodillo. Haciendo referencia a la realizacion a modo de ejemplo en el Figura 1, se puede observar que el movimiento de lamina continua total es de izquierda a derecha a lo largo de un plano horizontal como se indica con la flecha (10), y hacia el rodillo (12) la lamina continua (8) esta siendo suministrada a lo largo del plano horizontal, mientras que desde el rodillo la lamina continua esta siendo suministrada a lo largo de un plano que tiene una inclinacion hacia arriba con relacion a la horizontal. Esto se puede apreciar mejor en la Figura 2 que proporciona un dibujo esquematico de solo la alimentacion de la lamina continua (8) a, y desde, el rodillo (12) de la realizacion a modo de ejemplo de la Figura 1. (Para una facil visualizacion, el rodillo se muestra en lmeas de trazos, aunque el polvo, la base, etc. no se muestran en el dibujo esquematico.). Aqrn, la lamina continua (8) es alimentada al rodillo (12) a lo largo de un plano designado

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como A y sale del rodillo a lo largo de un segundo plano designado B, y la interseccion de estos pianos en el rodillo definen un angulo de contacto (a) hacia el rodillo, siendo el angulo aproximadamente 173° en la realizacion a modo de ejemplo.

De nuevo se cree que la provision de tal angulo de contacto de menos de 180° permite una envuelta parcial alrededor de la lamina continua en el rodillo proporcionando un componente de fuerza directamente normal a la capa de polvo sobre el rodillo. Ademas, se cree que cuando la lamina continua atraviesa un quiebro en el rodillo, por ejemplo un angulo de contacto menor de 180°, mas preferiblemente 177° o menor, lo mas preferible 175° o menor, entonces una fuerza contribuye al proceso de llenado por la tension de la lamina continua, como un componente de la tension de la lamina continua normal a la capa de cubierta de polvo sobre el rodillo, y que esto mejora el llenado y la estabilidad y fiabilidad del proceso. Angulos de contacto mas pequenos generalmente confieren mayor estabilidad al proceso de llenado. Sin embargo, para minimizar la friccion, el desgaste de componente, y el riesgo de rotura de la lamina continua, de manera deseable, el angulo de contacto es de 150° o mayor, de manera mas deseable 160° o mayor, y lo mas deseable 170° o mayor.

Se aprecia que la provision del angulo de contacto deseado se puede conseguir utilizando otras configuraciones de suministro de lamina continua a, y desde, el rodillo distintas a las de las Figuras 1 y 2, que muestran la lamina continua siendo alimentada al rodillo a lo largo de un plano horizontal y alejandose del rodillo a lo largo de un plano que tiene una inclinacion hacia arriba con relacion a la horizontal. Por ejemplo, la lamina continua puede ser suministrada al rodillo a lo largo de un plano que tenga una pendiente hacia abajo con relacion a la horizontal (por ejemplo en una diferencia de 4° con la horizontal) y suministrada desde el rodillo a lo largo de la horizontal (es decir, una diferencia de 0° con la horizontal) o a lo largo de un plano que tenga una inclinacion hacia arriba con relacion a la horizontal (por ejemplo una diferencia de 8° con la horizontal) para proporcionar un angulo de menos de 180° hacia el rodillo (por ejemplo un angulo de contacto de 176° o 168°, respetivamente). Es posible suministrar la lamina continua desde el rodillo a lo largo de un plano que tenga una inclinacion hacia abajo con relacion a la horizontal (por ejemplo, en una diferencia de 5° con la horizontal) cuando la lamina continua es suministrada al rodillo a lo largo de un plano que tiene una inclinacion hacia abajo con la horizontal en una inclinacion apropiada (por ejemplo en una diferencia de 15° con la horizontal) de manera que se proporciona un angulo de contacto menor de 180° hacia el rodillo (por ejemplo un angulo de contacto de 170°). Correspondientemente, tambien es posible suministrar la lamina continua al rodillo a lo largo de un plano que tiene una inclinacion hacia arriba con relacion a la horizontal (por ejemplo en una diferencia de 5° con la horizontal), cuando la lamina continua es suministrada desde el rodillo a lo largo de un plano que tiene una inclinacion hacia arriba con relacion a la horizontal en una inclinacion apropiada (por ejemplo en una diferencia de 13° con la horizontal) de manera que se proporciona un angulo de contacto menor de 180° hacia el rodillo (por ejemplo un angulo de contacto de 172°).

Se apreciara que para un material en polvo dado que va ser depositado en las microdepresiones en una lamina continua particular, se puede utilizar alguna experimentacion basica para determinar las combinaciones adecuadas de las variables del proceso tales como la anchura de separacion, la velocidad de lamina continua, la velocidad de superficie del rodillo y el diametro del rodillo y, si es aplicable el angulo de contacto y la tension de la lamina continua. Por ejemplo, para el llenado con polvo de sulfato de albuterol micronizado con un diametro de partfcula de masa media de alrededor de 2 a 3 micras y con al menos el 95% de sus partfculas en masa teniendo diametros por debajo de 5 micras en las microdepresiones discretas (50 micras de profundidad y 140 micras de anchura en la superficie superior) en un espesor de lamina continua de papel kraft revestida de LPDE (polietileno de baja densidad) de 0,2 mm de espesor, el uso de una velocidad de lamina continua de 10 metros por minuto junto con un rodillo de acero inoxidable pulido de 23 mm de diametro que gira con una velocidad de superficie de aproximadamente 3,5 veces la velocidad de lamina continua, una anchura de separacion de 0,65 mm y un angulo de contacto de aproximadamente 171,5° con la lamina continua siendo suministrada al rodillo horizontalmente, proporcionan un proceso estable y robusto con una precision adecuada y llenado uniforme de las microdepresiones.

Los procesos aqrn incluyen de manera adecuada una etapa adicional de retirar de la superficie de la lamina continua el exceso de polvo no depositado dentro de las depresiones y que permanece en areas de la superficie entre las depresiones. Tal retirada se puede conseguir por ejemplo utilizando una o mas chuchillas rascadoras para rascar el polvo residual que permanece en la superficie de la lamina continua entre las depresiones. Tales cuchillas rascadoras pueden estar fabricadas de manera deseable de metal (por ejemplo acero inoxidable), pueden ser materiales polimericos (por ejemplo polietileno) y/o elastomericos (elastomerico termoplastico o termoendurecible). De manera conveniente comprenden laminas de caucho flexibles de espesor comprendido entre 1 y 3 mm, soportadas en un angulo respecto a la lamina continua en movimiento. Un angulo comprendido entre 10° y 60° respecto a la lamina continua puede ser preferible, mas particularmente entre 40° y 50°. Convenientemente, las laminas de caucho pueden estar sujetas entre placas ngidas paralelas, con una parte de su longitud sobresaliendo. Una disposicion de limpia-superficies de hojas rascadoras de caucho que esta en contacto con la superficie superior de la lamina continua en movimiento se muestra en la realizacion a modo de ejemplo de la Figura 1. La lamina continua (8) se mueve en la direccion de la flecha (10) debajo de las dos hojas rascadoras (20, 30). Cada limpia- superficies de hoja rascadora (31), que puede ser una lamina de caucho de nitrilo de 1,5 mm de espesor y aproximadamente una dureza Shore A de 70, esta sujeta de forma deseable entre las placas ngidas (34, 36). La placa hacia la lamina continua (34) generalmente tiene un bisel, para asegurar que no puede entrar en contacto y danar la lamina continua. El limpiador de superficies de hoja rascadora (31) sobresale de manera deseable aproximadamente de 3 mm a 6 mm pasado el extremo de la placa hacia la lamina continua (34) y aproximadamente

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6 mm pasado el extremo de la otra placa (36), estando las placas en un angulo de 45° respecto a la lamina continua, y su altura vertical con relacion a la lamina continua siendo elegida para asegurar un buen contacto del borde de limpieza (32) del limpia-superficies de hoja rascadora (31) con la lamina continua a la vez que se evitan excesivas fuerzas de friccion sobre la lamina continua. Sin embargo, sera evidente, que se podnan concebir muchas configuraciones alternativas. La extraccion con vado del polvo retirado de alrededor de los borde (32) del limpiador de superficies de hoja rascadora (31) se puede utilizar convenientemente para asegurar que el proceso continua uniformemente y consistentemente para retirar el exceso de polvo. El polvo recogido se puede hacer recircular desde el extremo delantero del proceso para los tipos de polvo que no esten degradados o alterados por el paso a traves del proceso. Como se puede apreciar en la Figura 1, puede ser deseable utilizar una hoja rascadora (40) sobre la superficie inferior de la lamina continua para retirar cualquier polvo que haya quedado sobre la superficie inferior de la lamina continua durante el procesado. Dos hojas por encima de la lamina continua, con una debajo de ella situada entre las mismas, se ha encontrado que es particularmente satisfactorio. Sus posiciones y alturas se pueden elegir de manera preferida para asegurar un buen contacto de la lamina continua con cada una, mientras se mantiene la curvatura o desviacion de la lamina continua en un mmimo, para evitar fuerzas de friccion grandes y otras fuerzas. Generalmente la lamina continua llena es suministrada continuamente a, y a traves de la configuracion o etapa de retirar de exceso de polvo.

Si se desea y/o fuera necesario, los procesos pueden comprender adicionalmente medios para posteriormente formar hendiduras y/o cortar la lamina continua rellena de polvo a anchuras y/o longitudes deseadas, por ejemplo para proporcionar una cinta. Una cualquiera de una variedad de tales medios se pueden emplear, tal como cuchillos de formacion de hendiduras de cizalla, o cuchillos de formacion de hendiduras de aplastamiento o en particular chichillos de formacion de hendiduras de cizalla giratorios. Se apreciara que tal formacion de hendiduras y/o cortes se puede realizar en la(s) etapa(s) del proceso en lmea despues del llenado, y tfpicamente despues de la retirada del exceso de polvo. Alternativamente, tal formacion de hendiduras y/o corte se puede realizar como una(s) etapa(s) de proceso fuera de la lmea, en donde por ejemplo, la lamina continua llena es almacenada en un rodillo de grandes dimensiones y es transferida a una unidad separada para la formacion de hendiduras y/o cortes. En ambos casos, es deseable que la lamina continua llena sea suministrada de forma continua a, y a traves de, las configuraciones o etapas de formacion de hendiduras y/o corte.

Preferiblemente, la relacion entre la longitud y la anchura es mayor que 5:1, mas preferiblemente mayor que 10:1 y los mas preferible entre 100:1 y 1000:1. Preferiblemente, los portadores y/o cintas alargados tendran una anchura de aproximadamente 0,5 a 3 cm y mas preferiblemente aproximadamente entre 1 y 2 cm. Las laminas continuas rellenas y/o portadores alargados (por ejemplo, con forma de cinta pueden estar dispuestos enrollados en una bobina o dispuestos en forma de rollo.

Los procesos pueden comprender tambien medios para controlar la temperatura ambiente o la humedad relativa del ambiente en el que la aplicacion de polvo tiene lugar. Esto podna ser particularmente relevante cuando son aplicados a la lamina continua polvos sensibles a la humedad. De manera adecuada, el proceso de llenado de lamina continua podna entonces ser realizado en un recinto de temperatura y humedad relativa controladas para adaptarse al material en polvo que esta siendo utilizado. Tal recinto podna estar dimensionado para incluir solo el equipo de suministro y llenado de polvo, siendo la lamina continua suministrada al recinto a traves de una estrecha rendija y fuera a los cuchillos de formacion de hendiduras a traves de otra. Podna demostrar el expediente para encajar el aparato de manejo de aire y filtracion en el recinto, con el fin de proteger a los operarios de la exposicion potencia a cualesquiera polvos daninos. Ademas, se pueden emplear medios para controlar la cara electrostatica presente en la lamina continua o en el polvo. Por ejemplo, un ventilador desionizador, tal como los disponibles de 3M Corporation, puede estar dispuesto para soplar sobre la lamina continua en movimiento antes de que alcance el punto de suministro de polvo.

Las configuraciones utilizadas para transportar la lamina continua a traves del proceso, junto con la disposicion del rodillo accionado de la etapa de llenado de polvo asf como otros elementos estructurales (por ejemplo, la base maciza y las hojas rascadoras) son elegidos de manera general y de manera adecuada para minimizar la variacion en la tension de la lamina continua a traves de la anchura de la lamina continua. Tambien en el caso en el que en la lamina continua se formen hendiduras en portadores alargados, es deseable controlar la tension de tales portadores de formacion de hendiduras, con el fin de ayudar a mantener una tension uniforme a traves de toda la lamina continua mas aguas arriba, por ejemplo en el punto en el que la lamina continua esta siendo llenada con polvo. Los medios para controlar la tension de la lamina continua son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Ademas, el curvado, doblado o arrugamiento que vanan lateralmente, de la lamina continua, asf como la vibracion de borde de lamina continua excesiva se pueden evitar de manera general mediante el uso de configuraciones apropiadas de la trayectoria de lamina continua y el apropiado control de giro de la lamina continua.

Los polvos finamente divididos generalmente son bien retenidos dentro de las microdepresiones (posiblemente mediante una combinacion de atraccion electrostatica, fuerzas de Van der Waals, atraccion ffsica y, dependiendo de la configuracion de la propia depresion, union o soldadura mecanica) de manera que una capa de cubierta sobre la micriodepresion rellena generalmente no es necesaria para asegurar que el polvo permanece en las microdepresiones. Sin embargo, si se desea y/o es necesario para la proteccion extra del proceso se puede incluir cubrir y/u obturar la superficie de la lamina continua con microdepresiones rellenas de polvo. Esto se puede conseguir fijando un material lamiar adecuado a la superficie de la lamina continua. Adicionalmente o

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alternativamente, el almacenamiento de la lamina continua o el portador alargado en un estado enrollado afectara a la obturacion de la parte superior de las depresiones a traves del contacto con el lado posterior de la lamina continua o el propio portador alargado en la siguiente vuelta del rollo.

Los polvos finamente divididos utilizados en los procesos y metodos descritos aqm generalmente tienen un diametro de partfcula de masa media tipicamente de 10 micras o menor. Mas adecuadamente, dicho diametro de masa media es de 7 micras o menor, incluso mas adecuadamente 5 micras o menor, y lo mas adecuado, dicho diametro de masa media esta comprendido entre 1 y 3 micras, con al menos un 90% en masa de partfculas que tienen diametros por debajo de 5 micras.

Los polvos pueden estar micronizados, por ejemplo, utilizando un molido de energfa de fluido accionado por aire comprimido, tal como el mostrado en “Drug Delivery to the Respiratory Tract” ed. D. Ganderton y T. Jones, publ, Ellis Horwood, Chichester (1987) paginas 89-90, o mediante molidos de etapa repetida o mediante el uso de un sistema de molido de bucle cerrado.

Los procesos y metodos descritos aqm, son particularmente adecuados en el llenado de lamina continua y/o la fabricacion de portadores alargados rellenos con sustancias biologicamente activas, tales como medicamentos, agroqmmicos, o productos cosmeticos. Una sustancia biologicamente activa puede, por ejemplo, ser un farmaco, una vitamina o una vacuna. Los polvos utilizados pueden ser una sustancia biologicamente activa en sf misma (por ejemplo partfculas de farmaco micronizadas) o puede ser una sustancia portadora con una sustancia biologicamente activa incorporada en la misma (por ejemplo, mezclas de partfculas de farmaco micronizadas con agentes de volumen de lactosa micronizados u otros excipientes, mezclas de mas de un farmaco micronizado, partfculas revestidas de farmaco seco rociado, o microcapsulas).

Ademas, las laminas continuas rellenas y/o los portadores alargados provistos por los procesos y metodos descritos aqm, incluyendo cantidades medidas pequenas bien controladas de una sustancia biologicamente activa se pueden utilizar de manera ventajosa como tales o como parte de sistemas de suministro para la administracion de sustancias en polvo biologicamente activas por via oral (por ejemplo, utilizando un material de lamina continua biodegradable y/o digerible) o por via topica (por ejemplo provisto como parte de una cinta medica o quirurgica, funda, prenda de vestir y/o vendaje) o a traves de suministro transdermial, trasnmucosal (por ejemplo bucal, sublingual) vaginal, rectal, ocular, auditivo para utilizar con seres humanos o animales.

Tales laminas continuas rellenas preparadas y/o portadores alargados son bien adecuados para la aplicacion de cantidades medidas de sustancias en polvo biologicamente activas en el campo de la agricultura, por ejemplo de reguladores de crecimiento, pesticidas, fungicidas u otros productos qmmicos.

Las laminas continuas rellenas o los portadores alargados proporcionados por los procesos descritos aqm son particularmente adecuados para la administracion de medicamentos para inhalacion por un paciente. Las laminas continuas rellenas y/o portadores alargados preferiblemente proporcionaran liberacion constante del medicamento cuando este expuesto a la fuerza utilizada para pulverizar el medicamento. En una realizacion preferida de un dispositivo de aerosol, el medicamento finamente dividido (por ejemplo micronizado) es pulverizado en un estado no aglomerado por el impacto del lado posterior del material laminar. Dispositivos adecuados para pulverizar el medicamento se describen en las Patentes de Estados Unidos N° 5.408.994 y 5.619.984, incorporadas aqm como referencia. Otros dispositivos adecuados que emplean medios distintos al impacto para pulverizar el medicamento a partir de laminas continuas rellenas y/o portadores alargados se describen en la Patente de Estados Unidos N° 5.619.984. La lamina continua rellena y/o el portador alargado tendran preferiblemente forma de cinta que este contenida dentro de un casete y sea hecha avanzar dosis a dosis segun sea requerido por el paciente.

Tfpicamente, un area de portador o cinta alargada de 20 mm de longitud y 10 mm de achura por unica dosis es adecuada para utilizar por un inhalador de polvo seco. Tfpicamente, tal area de dosis podna tener 200 a 2000 microdepresiones discretas, cada una de aproximadamente 45 micras de profundidad y aproximadamente 150 micras de diametro. De manera ventajosa, las filas de microdepresiones a lo largo del eje longitudinal del portador o la cinta alargados no se situan exactamente paralelos al eje, sino que en su lugar se situan sesgados en un pequeno angulo (por ejemplo 0,5° a 2°) con el, con el fin de evitar los “efectos de quantizacion” causados por la variabilidad lateral en las posiciones de formacion de hendiduras. (El angulo de sesgo se puede elegir apropiado a la distancia de separacion de las microdepresiones y a la anchura de formacion de hendiduras deseada, de manera que un volumen de microdepresion total esta presente en cada area de dosis (por ejemplo 20 mm x 10 mm), sin importar en donde se produzca la formacion de hendiduras, lateralmente). Para utilizar en inhaladores de polvo seco, preferiblemente, las microdepresiones estan dispuestas mediante el grabado en relieve por fusion de una capa de polietileno de baja densidad (LDPE) utilizando un rodillo de patron fotolitografico y de grabado o mecanizando con diamantare. De manera adecuada, la capa de LDPE anteriormente mencionada esta dispuesta en un raspado de papel o un respaldo estratificado de papel/LDPE (con el papel entre las dos capas de LDPE).

Para la administracion por inhalacion, tales medicamentos incluyen cualquier farmaco o combinacion de farmacos que se puedan administrar por inhalacion, esto es, un solido o que puedan ser incorporados en un portador solido. Los farmacos adecuados incluyen aquellos para el tratamiento de desordenes respiratorios, por ejemplo, broncodilatadores, corticosteriodes, y farmacos para la profilaxis de asma. Otros farmacos como agentes

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anorecticos, anti-depresivos, anti-hipertensos, agentes anti-neoplasticos, agentes anti-colinergicos, agentes dopaminergicos, analgesicos narcoticos, agentes de bloqueo beta-adrenergicos, prostaglandinas,

simpaticomimeticos, tranquilizantes esteroides, vitaminas, y hormonas sexuales se pueden emplear para la administracion por inhalacion. Se pueden emplear de manera similar, antianginatos, antibacteriales, antibioticos, antiinflamatorios, farmacos anti-migrana, anti-peptidos, antivirales, farmacos cardiovasculares, hipoglucemicos, inmunomoduladores, surfactantes pulmonares, y vacunas.

Se prefiere para el suministro por inhalacion que el medicamento empleado presente una potencia que permita que sea cargada una unica dosis en la lamina continua y/o el portador alargado en un area de menos de aproximadamente 25 cm2 y preferiblemente menos de aproximadamente 5 cm2. Mas preferida es una lamina continua y/o portador alargado que contiene un farmaco de tal manera y de tal tipo que entre 0,25 y 2,5 cm2, lo mas preferible entre 1,5 y 2,25 cm2, de lamina continua y/o portador alargado contendran una unica dosis cuando se utilice en un dispositivo tal como el descrito en la patente de Estados Unidos N° 5.408.994 o 5.619.984. Mencionado diferencialmente, dado que una lamina continua y/o portador alargado relleno pueden convenientemente llevar entre aproximadamente 25 y 500 |jg de polvo por cm2, la potencia del medicamento preferiblemente sera tal que una unica dosis puede ser llevada en los anteriormente expuestos 0,25 a 2,5 cm2 de lamina continua y/o portador alargado.

Farmacos a modo de ejemplo que se pueden emplear para el suministro por inhalacion incluyen pero no se limitan a: albuterol, terbutalina, fenoterol, metaproterenol, isoproterenol, isoetardina, bitolterol, epinefrina, tulobuterol, bambuterol, reproterol, adrenalina, ipratropio, oxitropia, tiotropio, beclometasona, betametasona, flunisolido, budesonida, mometasona, ciclesonida, rofleponida, aminofilina, difilina, teofilina, cromolin sodico, nedocromil sodico, ketotifeno, azelastina, ergotamina, ciclosporina, salmeterol, fluticasona, formoterol, procaterol, indacaterol, TA2005, omalizumab, montelukast, zarfilukast, fosfato de sodio betametasona, dexametasona, fosfato sodico de dexametasona, acetato de dexametasona, prednisona, acetato de metilprednisolona, zoleuton, insulina, atropina, prednisolona, benzfetamina, clorfentermina, amitriptilina, imiprapina, clonidina, antinomicina c, bromocriptina, buprenorfina, pentamidina, calcitonina, leuprolida, alfa-1-antitripsina, interferones, propranolol, lacicortona, triamcinolona, dinoprost, xilometazolina, diazepam, lorazepam, acido folico, nicotinamida, clenbuterol, etinilestradiol, levonorgestrel, y sales farmaceuticamente aceptables o esteres de las mismas tales como sulfato de albuterol, fumarato de formoterol, hidroxinafroato de salmeterol, dipropionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, propionato de fluticasona, bromuro de tiotropio, acetado de leuprolide y furoato de mometasona.

Mas farmacos que pueden tambien ser suministrados por inhalacion incluyen pero no se limitan a aspirina, acetaminofen, ibuporfeno, naproxen sodico, hidrocloruro de buprenorfina, hibrocloruro de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, hidrocloruro de meperidina, hidrocloruro de hidromorfona, sulfato de morfina, citrato de fentanilo, hidrocloruro de oxicodona, forfato de coderna, bitartrato de dihidrocodeina, hidrocloruro de pentazocina, bitartrato de hidrocodona, tartrato de levorfanol, diflunisal, diamorfina, salicilato de trolamina, hidrocloruro de metadona, hidrocloruro de nalbufina, nalorfina, tetrahidrocannabinol, acido mefenamico, tartrato de butorfanol, salicicato de colina, butalbital, citrato de feniltoloxamina, citrato de difenidramina, hidrocloruro de cinamedrina, meprobamato, tartrato de ergotamina, hidrocloruro de propanolol, mucato de isometepteno, dicloralfenazona, sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan, barbituratos (por ejemplo, pentobarbital, pentobarbital sodico, secobarbital sodico), benzodiazapinas (por ejemplo, hicrocloruro de flurazepam, triazolam, tomazeparm, hidrocloruro de midazilam, lorazepam, hidrocloruro de buspirona, prazepam, hidrocloruro de clordiazepoxido, oxazepam, dipotasio de clorazepato, diazepam, temazepam), lidocarna, prilocarna, xilicama, bloqueadorees beta- adrenergicos, bloqueadores de cala de calcio (por ejemplo, nifedipina, hidrocloruro de diltiazem, y similares) nitratos (por ejemplo, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de eritritil), pamoato de hidroxicina, hidrocloruro de hidroxicina, alprazolam, droperidol, halazepam, clormezanona, haloperidol, succinato de loxapina, hidrocloruro de loxapina, tioridazina, hidrocloruro de tioridazina, tiotiexeno, hidrocloruro de flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina, hidrocloruro de triofluoperazina, hidrocloruro de clorpromazina, perfenazina, citrato de litio, proclorperazina, carbonato de litio, tosilato de bretilio, hidrocloruro de esmobol, hidrocloruro de varapamil, amiodaradona, hidrocloruro de encainida, digoxin, digitoxin, hidrocloruro de mexiletina, forfato de disopyramida, hidrocloruro de procainamida, sulfato de quinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de quinidina, acetato de flecainida, hidrocloruro de tocainida, hidrocloruro de lidocaina, penilbutazona, sulindac, penicilamina, salsalato, piroxicam, azatioprina, idometacina, meclofenamato de sodio, tiomalato sodico de oro, ketoprofen, auranofina, aurotioglucosa, tolmetin sodico, colchicina, alopurinol, heparina, heparina sodica, warfarina sodica, urokinasa, estreptoquinasa, altoplasa, acido aminocaproico, pentoxifilina, empirina, ascriptin, acico valproico, divalproato sodico, fenitoina, fenitoina sodica, clonazepam, primidona, fenobarbitol, fenobarbitol sodico, carbamazepina, amobarbital sodico, metsuximida, metarbital, mefobarbital, mefenitoina, fensuximida, parametadiona, etotoina, fenacemida, secobarbitol sodico, clorazepato de dipotasio, trimetadiona, etosuximida, hidrocloruro de doxepina, amoxapina, hidrocloruro de trazodona, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de maprotilina, sulfato de fenelzina, hidrocloruro de desepramina, hidrocloruro de nortiptilina, sulfato de tranilcipromina, hidrocloruro de fluoxetina, hidrocloruro de doxepina, hidrocloruro de imipramina, pamoato de imipramina, nortriptilina, hidrocloruro de amitriptilina, isocarbozacida, hidrocloruro de desipramina, maleato de trimipramina, hidrocloruro de protriptilina, hidrocloruro de hidroxizina, hidrocloruro de difenhidramina, maleato de clorfenhidramina, maleato de bromfenhidramina, clemastina, azelastina, hidrocloruro de ciproheptadina, citrato de terfenadina, clemastina, hidrocloruro de triprolidina, maleato de carbinoxamina, hidrocloruro de difenilpiralina, tartrato de fenindamina, lamivudina, abacavir, aciclovir, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir, forcarnet, maleato de azatadina, hidrocloruro de

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tripelenamina, maleato de dexclorfeniramina, hidrocloruro de metdizalina, tartrato de trimprazina, camsilato de trimetafan, hidrocloruro de fenoxibenzamina, hidrocloruro de pargilina, deserpidina, diazoxida, monosulfato de guanetidina, minoxidil, rescinamina, nitroprusida sodica, rauwolfia serpentina, alseroxilon, melisato de fentolamina, reserpina, calcitonina, hormona paratiroide, acitretina, sulfato de amikacin, aztreonam, benzidamina, calcipotriol, cloramfenicol, palmitato de cloramfenicol, succinato sodico de cloramfenicol, hidrocloruro de ciproflozacin, palmitato de clindamicina, fosfato de clindamicina, efalizumab, metronidazola, hidrocloruro de metronidazola, sulfato de gentamicina, hidrocloruro de lincomicina, sulfato de tobramicina, tacrolimus, hidrocloruro de vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato sodico, sulfato de colistin, tetraciclina, griseofulvin, keloconazol, interferon gamma, zidovudina, hidrocloruro de amantadina, ribavirina, aciclovir, pentamidina, por ejemplo isoetionato de pentamidina, cefalosporinas (por ejmeplo, cefazolina sodica, cefradina, cefaclor, cefapirina sodica, ceftizoxima sodica, cefoperazona sodica, cefotetan disodico, axotil cefutoxima, cefotaxima sodica, monohidrato de cefadroxil, ceftazidima, cefalexin, cefalotin sodico, monohidrato de hidrocloruro de cefalexina, naftato de cefamandol, cefoxitina sodica, cefonicida sodica, ceforanida, ceftriaxona sodica, ceftazidima, cefacroxil, cefradina, cefuroxima sodica y similares), penicilinas (por ejemplo, ampicilina, amoxicilina, penicilina G benzatina, civlacilina, ampicilina sodica, menicilina G potasica, penicilina V potasica, piperacilina sodica, oxacilina sodica, hidrocloruro de bacampicilina, cloxacilina sodica, ticarcilina disodica, azlocilina sodica, carbecilina indanil sodica, penicilona G potasica, penicilina G procaina, meticilina sodica, nafcilina sodica, y similares), eritromicinas (por ejemplo, etilsuccinato de eritromicina, estolato de eritromicina, lactobionato de aritromicina, siearato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, y similares), tetraciclinas (por ejemplo, hidrocloruro de tetraciclina, hiclato de doxiciclina, hidrocloruro de minociclina, GM-CSF, efedrina, pseudoefedrina, cloruro de amonio, androgenos (por ejemplo, danazol, cipionato de testosterona, fluoximesterona, etiltostosterona, enanihato de metiltestosterona, fluoximesterona, cipionato de testosterona), estrogenos (por ejemplo, estradiol, estropipato, estrogenos conjugados), progestinas (por ejemplo, acetato de metoxiprogesterona, acetato de noretindrona), levotiroxina sodica, insulina humada, insulina de vaca purificada, insulina de cardo purificada, gliburida, clorpropamida, glipizida, tolbutamida, tolazamida, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, clofibrato, dextrotiroxina sodica, probucol, lovastatin, rosuvastatin, niacin, DNase, anginasa, superoxido dismutasa, lipasa, calcitonion, alfa-1-antitripsina, interferonas, acido nucleicos sentido o anti-sentido que codifican cualquier protema adecuados para el suministro por inhalacion, eritropoietina, famotidina, cimatidina, hidrocloruro de ranitidina, omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, hidrocloruro de meclizina, nabilona, proclorperazina, dimenhidrinato, hidrocloruro de prometazina, tietilperazina, scopolamina, sildenafil, vardenafil, cilomilast, imiquimod o resiquimod. Cuando sea apropiado, estos farmacos se pueden suministrar en forma de sales alternativas.

El medicamento puede comprender uno o mas farmacos, que tengan una o mas formas de partfcula, o pueden incluir uno o mas excipientes fisiologicamente aceptables o inertes.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un metodo para llenar una pluralidad de microdepresiones en una superficie principal de una lamina continua teniendo dichas microdepresiones una profundidad de aproximadamente 5 a 500 micras, pero siendo menores que el espesor de la lamina continua, y una abertura en la superficie de la lamina continua de aproximadamente 10 a 500 micras de anchura, con polvo finamente dividido, comprendiendo dicho proceso:

suministrar de manera continua la lamina continua a, y a traves de, una etapa de llenado de polvo;

en la etapa de llenado de polvo, llenar de polvo dichas microdepresiones sobre la superficie de la lamina continua utilizando un rodillo accionado, en donde dicho rodillo esta girando alrededor de un eje generalmente transversal a dicha direccion del movimiento de la lamina continua, mientras la velocidad de la superficie del rodillo y la velocidad de la lamina continua son diferentes, y en donde el rodillo y la lamina continua estan situados uno con relacion al otro, de manera que entre la superficie superior de la lamina continua y la superficie exterior del rodillo hay una separacion; y

en donde el polvo es suministrado o bien sobre la lamina continua aguas arriba del rodillo de la etapa de llenado de polvo o bien en el rodillo de la etapa de llenado de polvo.
2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas la etapa de retirar de dicha superficie de la lamina continua el exceso de polvo no depositado dentro de las depresiones y que permanece en las areas de la superficie entre las depresiones.
3. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, que comprende ademas la(s) etapa(s) de formar hendiduras y/o cortar la lamina continua llena en anchuras y/o longitudes predeterminadas.
4. Un metodo para fabricar un portador alargado con microdepresiones que contienen polvo finamente dividido, comprendiendo dicho proceso:

proporcionar una lamina continua que comprende una pluralidad de microdepresiones en una superficie principal de la lamina continua, teniendo dichas microdepresiones una profundidad de aproximadamente 5 a 500 micras, pero siendo menores que el espesor de la lamina continua, y una abertura en la superficie de la lamina continua de aproximadamente 10 a 500 micras de anchura,

suministrar de forma continua la lamina continua a, y a traves de, la etapa dde lleando de polvo

en la etapa de llenado de polvo, llenar de polvo las microdepresiones sobre la superficie de la lamina continua utilizando un rodillo accionado, en donde dicho rodillo esta girando alrededor de un eje generalmente transversal a dicha direccion del movimiento de la lamina continua, mientras la velocidad de superficie del rodillo y la velocidad de la lamina continua son diferentes, y en donde el rodillo y la lamina continua estan posicionados uno con relacion al otro, de manera que entre la superficie superior de la lamina continua y la superficie exterior del rodillo hay una separacion;

retirar de dicha superficie de la lamina continua en exceso de polvo que no ha llenado las microdepresiones y que permanece en las areas de la superficie entre las depresiones;

y opcionalmente formar hendiduras y/o cortar la lamina continua en anchuras y/o longitudes predeterminadas; y

en donde el polvo es suministrado, o bien sobre la lamina continua aguas arriba del rodillo de la etapa de llenado de polvo, o bien en el rodillo de la etapa de llenado de polvo.
5. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que el rodillo esta girando en la misma direccion que el movimiento de la lamina continua.
6. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que la velocidad de la superficie del rodillo es mayor que la velocidad de la lamina continua.
7. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la relacion entre la velocidad de superficie del rodillo y la velocidad de la lamina continua es de 1,1 a 1.
8. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que la relacion entre la velocidad de superficie del rodillo y la velocidad de la lamina continua es de como mucho 10 a 1.
9. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que la separacion es de 1,25 mm o menor.
10. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que la lamina continua es suministrada al rodillo generalmente a lo largo de un primer plano y suministrada desde el rodillo generalmente a lo largo de un

segundo plano, de manera que la lamina continua atraviesa un quiebro, en donde el primer plano y el segundo plano definen un angulo de menos de 180° hacia el rodillo.
11. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el primer plano y el segundo plano definen un angulo de 150° o mayor hacia el rodillo.

5 12. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que el polvo es suministrado sobre la

lamina continua aguas arriba del rodillo o en el rodillo de la etapa de llenado de polvo, de manera que se proporciona una acumulacion de polvo sobre la lamina continua aguas arriba y adyacente al rodillo.
13. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, que comprende ademas detectar la acumulacion de polvo en el rodillo y/o en la lamina continua aguas arriba del rodillo y como respuesta a dicha

10 deteccion controlar de manera automatica el suministro de polvo.
14. Un metodo de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que la sustancia en polvo es un medicamento adecuado para su administracion por inhalacion.