ES2586433T3 - Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones - Google Patents

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Abstract

Agonista del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ) para su uso en el tratamiento o la prevención de una adicción a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol y un agonista opioide.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones Campo tecnico
La presente invencion se refiere en general al tratamiento o a la prevencion de adicciones al alcohol o agonistas opioides usando agonistas de PPARy, solos o en combinacion con otros agentes terapeuticos.
Descripcion de la tecnica relacionada
La Organizacion Mundial de la Salud (OMS) define la adiccion a una sustancia como el uso de una sustancia repetidamente, a pesar de conocer y experimentar efectos perjudiciales. La adiccion a una sustancia es una enfermedad cronica, recurrente caracterizada por una perdida del control sobre el uso de un farmaco, busqueda compulsiva de farmacos-drogas y ansia por una sustancia, uso que persiste a pesar de las consecuencias negativas, y la dependencia ffsica y/o psicologica de la sustancia. La adiccion a una sustancia sigue normalmente un ciclo de tolerancia, abstinencia, comportamiento de toma compulsiva del farmaco-droga, comportamiento de busqueda del farmaco-droga y recafda. El abuso de y la adiccion a una sustancia son problemas de salud publica con un impacto social y economico significativo sobre tanto el adicto como la sociedad al desempenar un papel importante en cnmenes violentos y la propagacion de enfermedades infecciosas. Las sustancias adictivas incluyen alcohol, cafema, nicotina, cannabis (marihuana) y derivados del cannabis, opiaceos y otros agonistas opioides similares a la morfina tales como heroma, fenilciclidina y compuestos similares a fenilciclidina, hipnoticos sedantes tales como benzodiazepinas y barbituricos y psicoestimulantes tales como cocama, anfetaminas y farmacos-drogas relacionados con anfetaminas tales como dextroanfetamina y metilanfetamina.
El alcohol es una de las sustancias de las que se abusa mas comunmente a nivel global. Adicionalmente, el alcoholismo conduce a una enfermedad hepatica y cardiovascular grave y genera dependencia dando como resultado trastornos mentales graves, problemas sociales y consecuencias adversas incluyendo la division de familias, accidentes tragicos y la reduccion del rendimiento laboral. Segun la OMS, el consumo de alcohol es responsable del 20-30% de los canceres esofagicos y hepaticos, las cirrosis hepaticas, los homicidios, la epilepsia y los accidentes de vehmulos a motor en todo el mundo. Globalmente, el alcoholismo conduce a aproximadamente 1,8 millones de muertes al ano. El comportamiento compulsivo hacia el consumo de alcohol es un smtoma central del trastorno. En los ultimos anos, se han investigado varios enfoques para ayudar a los pacientes alcoholicos no solo a controlar la ingesta de alcohol sino tambien el ansia de alcohol y la recafda (Monti et al., 1993; Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997).
Medicamentos tales como naltrexona, acamprosato, ondansetron, disulfiram, gamma-hidroxibutirato (GHB) y topiramato sometidos a prueba para determinar su posible efecto terapeutico sobre el alcoholismo pertenecen a varias clases (Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997). Pocos de estos productos farmaceuticos, tales como naltrexona, acamprosato y disulfiram han demostrado ser de cierta utilidad y se aprobaron para el tratamiento del alcoholismo. Entre estos medicamentos, el antagonista de opioides no selectivo naltrexona se considera actualmente el metodo de referencia farmacologico. Sin embargo, a pesar de algunos resultados prometedores, ninguno de estos medicamentos, incluyendo naltrexona, es de eficacia suficiente en el alcoholismo y el pronostico sigue siendo malo.
La nicotina es una de las drogas adictivas mas ampliamente usadas, y el abuso de nicotina es la forma mas comun de drogadiccion. La OMS estima que hay 1250 millones de fumadores en todo el mundo, lo que representa un tercio de la poblacion global por encima de 15 anos de edad. La OMS estima ademas que se producen 5 millones de muertes cada ano como resultado directo del uso de tabaco, lo que hace que la nicotina sea la causa de muerte prevenible individual mas grande en todo el mundo. En los pafses industrializados, el 70-90% de los casos de cancer de pulmon, el 56-80% de los de enfermedad respiratoria cronica y el 22% de los de enfermedad cardiovascular se atribuyen a la adiccion a la nicotina. Fumar cigarrillos esta asociado con 430.000 muertes al ano en los EE.UU. solo y se estima que cuesta a la nacion 80000 millones de dolares en costes de cuidados sanitarios. El uso de tabaco es el responsable de un tercio de todos los canceres, incluyendo cancer del pulmon, la boca, la faringe, la laringe, el esofago, el cuello uterino, el rinon, el ureter y la vejiga. Las tasas globales de muerte por cancer son dos veces mas altas entre fumadores que entre no fumadores. Fumar tambien provoca enfermedades pulmonares tales como bronquitis cronica y enfisema; agrava los smtomas del asma; y aumenta el riesgo de cardiopatfa, incluyendo accidente cerebrovascular, ataque al corazon, enfermedad vascular y aneurisma. Una estimacion del 20% de las muertes por cardiopatfa pueden atribuirse al tabaquismo. Las mujeres embarazadas que fuman corren un mayor riesgo que las no fumadoras de parto prematuro, aborto espontaneo y lactantes con peso al nacer disminuido.
El uso de nicotina da como resultado niveles aumentados del neurotransmisor dopamina, que activa las rutas de recompensa regulando sensaciones de placer y mediando en el deseo de consumir nicotina. Los smtomas asociados con la abstinencia de nicotina incluyen ansia, irritabilidad, enfado, hostilidad, agresion, fatiga, depresion y alteracion cognitiva, lo que puede conducir al consumidor a buscar mas nicotina. Factores de condicionamiento medioambientales y exposicion a estres psicologico representan factores adicionales que motivan el uso de nicotina en fumadores. El uso de nicotina repetido da como resultado el desarrollo de tolerancia, requiriendo dosis superiores
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de nicotina para producir la misma estimulacion inicial.
La mayoffa de las terapias desarrolladas para la adiccion a la nicotina han mostrado solo un exito moderado en la prevencion de la reca^da, conduciendo a una alta tasa de fracaso en los intentos de dejar de fumar. Los tratamientos incluyen el uso de productos de reemplazo de la nicotina, antidepresivos, antihipertensivos y terapia de comportamiento.
El Instituto Nacional de Drogadiccion (“National Institute on Drug Abuse") estima que 72 millones de estadounidenses, aproximadamente un tercio de la poblacion, han probado la marihuana. Los efectos agudos del uso de marihuana incluyen problemas de memoria y aprendizaje, percepcion alterada, dificultad para solucionar problemas, perdida de coordinacion y aumento de la frecuencia cardiaca. El abuso a largo plazo puede provocar los mismos problemas respiratorios observados en fumadores de tabaco, tales como tos diaria, produccion de flemas, aumento del riesgo de infecciones pulmonares y un aumento de la probabilidad de desarrollar cancer de la cabeza, el cuello y los pulmones. Se han asociado depresion, ansiedad y problemas relacionados con el trabajo con el uso de marihuana. El uso de marihuana a largo plazo puede dar como resultado adiccion con uso compulsivo que interfiere con las actividades diarias. El ansia y los smtomas de abstinencia, tales como irritabilidad, aumento de la agresividad, insomnio y ansiedad hacen diffcil que los adictos dejen de usar marihuana. No hay ningun tratamiento farmaceutico disponible para tratar la adiccion a la marihuana y la recafda.
Segun la OMS, una estimacion de 13 millones de personas que abusan de opiaceos en todo el mundo, incluyendo 9 millones de adictos a la heroma. Mas del 25% de las personas que abusan de opiaceos mueren por suicidio, homicidio o una enfermedad infecciosa, tal como VIH y hepatitis, en el plazo de 10-20 anos de convertirse en adictos. La tolerancia y la dependencia ffsica pueden desarrollarse en el plazo de dos a tres dfas.
Los objetivos para el tratamiento de la adiccion a opiaceos, como con otros tipos de adicciones a sustancias, son interrumpir el uso del opiaceo al mismo tiempo que se minimizan los smtomas de abstinencia dolorosos y se previene la recafda. Los tratamientos actuales implican el reemplazo del farmaco adictivo por una sustitucion de un agonista de receptores de opioides o agonista/antagonista mixto. Un enfoque alternativo consiste en el uso de un antagonista de receptores de opioides para bloquear el efecto del agonista. Los antagonistas no proporcionan alivio del dolor u otros smtomas de abstinencia; mas bien pueden precipitar la abstinencia, y su uso terapeutico se asocio con un aumento de las sobredosis por agonistas opioides accidentales y un aumento de la mortalidad. El uso de agonistas con una afinidad inferior por los receptores da como resultado los smtomas de abstinencia menos graves, pero puede conducir a dependencia del opiaceo sustituto. Ademas, muchas terapias de sustitucion tardan 3-6 meses, lo que deja tiempo para que los adictos detengan el tratamiento a mitad de camino.
Los psicoestimulantes, tales como la cocama y las anfetaminas, provocan euforia, aumento del estado de alerta y aumento de la capacidad ffsica en seres humanos. Estas sustancias aumentan en primer lugar la transmision de dopamina, pero el uso de las drogas a largo plazo da como resultado una reduccion de la actividad de la dopamina, conduciendo a desregulacion del sistema de recompensa del cerebro y disforia. La OMS estima que 33 millones de personas en todo el mundo abusan de anfetaminas.
Maeda et al. (Neurophychopharmacology, vol. 32, 1133-1140, 2007) estudian el efecto de los agonistas de PPAR gamma sobre la expresion de la sensibilizacion conductual con respecto a la metanfetamina en ratones.
El abuso de cocama cronico puede dar como resultado hiperestimulacion, taquicardia, hipertension, midriasis, espasmos musculares, insomnio, nerviosismo extremo, alucinaciones, paranoia, comportamiento agresivo y depresion. La sobredosis de cocama puede conducir a temblores, convulsiones, delirio y muerte que resulta de arritmias cardiacas e insuficiencia cardiovascular. Se ha mostrado que la desipramina, amantadina y bromocriptina disminuyen los smtomas de abstinencia de cocama.
Los smtomas de abstinencia de anfetaminas incluyen cambios en el EEG, fatiga y depresion mental. Se desarrolla tolerancia a lo largo del tiempo y puede estar asociada con taquicardia, alucinaciones auditivas y visuales, delirios, reacciones de ansiedad, psicosis paranoide, agotamiento, confusion, perdida de memoria y depresion prolongada con tendencias suicidas. Los tratamientos actuales para la adiccion a anfetaminas incluyen fenotiazinas, haloperidol y clorpromazina para las alucinaciones, pero los posibles efectos secundarios de estos farmacos incluyen hipotension postural y trastornos motores extrapiramidales graves.
En el pasado, el tratamiento para las adicciones a sustancias se centraba en terapia de comportamiento, pero la dependencia de muchas de estas sustancias altamente adictivas es diffcil de romper. En particular, las adicciones al alcohol, la cocama y la heroma se consideran trastornos cronicos, recurrentes. Ademas, es comun el abuso simultaneo de multiples sustancias, tales como nicotina, heroma, cocama y alcohol.
La naturaleza cronica, de larga duracion de muchas adicciones y las altas tasas de recafda suponen un desaffo considerable para el tratamiento de la adiccion a drogas y alcohol, de manera que la comprension de la base neurobiologica de la recafda ha surgido como un problema central en la investigacion de las adicciones. Se enumeraron factores emocionales y medioambientales (esffmulos de condicionamiento) entre las principales causas de recafda. Por ejemplo, se sabe que condiciones de estres espedficas tales como perdida del trabajo y dificultades economicas, o esffmulos predictivos de la presencia de alcohol previamente asociados con su uso tales como una
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botella del vino preferido y un entorno similar a un bar, puede facilitar enormemente la reca^da en alcoholicos anteriormente desintoxicados.
Existen dos posiciones teoricas principales para explicar la persistencia del comportamiento adictivo y la vulnerabilidad a la reca^da asociadas con la adiccion a drogas y alcohol, las hipotesis homeostaticas y las hipotesis de condicionamiento.
Las hipotesis homeostaticas relacionan el riesgo de recafda con cambios neuroadaptativos y la alteracion de la homeostasis neuroendocrina que se piensa que subyacen a la ansiedad, la desregulacion del estado de animo y los smtomas somaticos que acompanan a la abstinencia aguda, y que pueden persistir durante periodos de tiempo considerables durante lo que se ha denominado la fase de “abstinencia prolongada”. Esta vision, por tanto, implica el alivio de las molestias y los efectos negativos como la base motivacional para la recafda.
Las hipotesis de condicionamiento se basan en observaciones de que la recafda esta asociada a menudo con la exposicion a estfmulos medioambientales relacionados con las drogas. Esta vision sostiene que estfmulos medioambientales espedficos que se han asociado con las acciones de recompensa de una droga por medio de condicionamiento clasico pueden provocar estados subjetivos que desencadenan la reanudacion del uso de drogas. Las hipotesis homeostatica y de condicionamiento no son mutuamente excluyentes. De hecho, es probable que factores homeostaticos y de condicionamiento ejerzan efectos aditivos porque la exposicion a estfmulos medioambientales relacionados con las drogas puede aumentar la vulnerabilidad a la recafda transmitida por alteraciones homeostaticas.
Claramente existe una necesidad en la tecnica de nuevos metodos para tratar y prevenir la adiccion y la recafda en el uso de agentes adictivos.
Breve sumario
La presente invencion proporciona un agonista del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) para su uso en el tratamiento o la prevencion de una adiccion a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol y un agonista opioide.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6 adjunta, una forma farmaceutica unitaria segun la reivindicacion 7 adjunta y un kit segun la reivindicacion 9 adjunta.
La presente invencion se refiere ademas al uso de un agonista de un agonista del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una adiccion a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol o un agonista opioide.
Se exponen realizaciones preferidas de la invencion en las reivindicaciones dependientes.
Breve descripcion de las diversas vistas de los dibujos
La figura 1 es un grafico que representa el efecto de la administracion aguda de 10,0 o 30,0 mg/kg de pioglitazona (Pio 10 y Pio 30, respectivamente) sobre la ingesta de alcohol en ratas con preferencia por el alcohol Marchigian Sardinian (msP). Los controles se trataron solo con vehfculo (Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol. Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0,05.
La figura 2 es un grafico que representa el efecto de la administracion aguda de 0,25 mg/kg de naltrexona (Ntx) sola o en combinacion con 10,0 o 30,0 mg/kg de pioglitazona (Pio 10 y Pio 30, respectivamente) sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehfculos de farmacos (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol. Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0,01 y *p<0,05.
Las figuras 3A-3D son graficos que demuestran el efecto de la administracion subcronica de 10,0 o 30,0 mg/kg de pioglitazona (Pio 10 y Pio 30, respectivamente) sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehfculo de farmaco (Veh). Los valores mostrados en las figuras 3A-3C representan la media ± eem de la ingesta de alcohol diaria medida a: 2 horas (figura 3A); 8 horas (figura 3B); y 24 horas (figura 3C) desde el comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad diario. La figura 3D muestra la ingesta de comida diaria medida a intervalos de 24 h. Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0,05.
Las figuras 4A-4D son graficos que demuestran el efecto de la administracion subcronica de 0,25 mg/kg de naltrexona (Ntx) sola o en combinacion con 10,0 o 30,0 mg/kg de pioglitazona (Pio 10 y Pio 30, respectivamente) sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehfculo de farmaco (Veh + Veh). Los valores mostrados en las figuras 4A-4C representan la media ± eem de la ingesta de alcohol diaria medida a: 2 horas (figura 4A); 8 horas (figura 4B); y 24 horas (figura 4C) desde el comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad diario. La figura 4D muestra la ingesta de comida diaria medida a intervalos de 24 h. Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0,05.
La figura 5 es un grafico de barras que representa el efecto de la pioglitazona sobre el restablecimiento inducido por yohimbina del comportamiento de busqueda de etanol. En comparacion con la extincion (Ext), la yohimbina provoco
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un restablecimiento significativo de la respuesta que se redujo notablemente mediante el tratamiento previo con 10,0 y 30,0 mg/kg de pioglitazona (Pio 10 y 30, respectivamente). Los valores representan el numero medio (±EEM) de respuestas en la palanca activa. Se indica la diferencia significativa de los controles (vehuculo de pioglitazona; Veh): **P<0,05.
La figura 6 es un grafico de barras que representa la falta de efecto de la pioglitazona sobre el restablecimiento inducido por senales de aviso del comportamiento de busqueda de etanol. Los valores mostrados representan el numero medio (±EEM) de respuestas en las palancas activa o inactiva. Condicionamiento: respuestas de la ultima sesion de alcohol al 10% (drculo negro) y agua (drculo blanco) de la fase de diferenciacion. Extincion (EXT): respuestas durante el ultimo dfa de esta fase. Restablecimiento: respuestas en ratas expuestas a estfmulos predictivos de la disponibilidad de alcohol (S+/CS+) o agua (S-/CS-). Se indica la diferencia significativa de Ext: **P<0,01.
La figura 7 es un grafico que representa el efecto del tratamiento con ciglitazona 5,0 (Cig 5) o 20,0 mg/kg (Cig 20) o su vehuculo (Veh) sobre la autoadministracion de etanol FR1 en ratas Wistar. Cada respuesta de palanca dio como resultado el suministro de 0,1 ml de etanol al 10%. Se indica la diferencia significativa de los controles (Veh): *P<0,05.
La figura 8 es un grafico del efecto de la administracion de 7,5 o 15,0 mg/kg de rosiglitazona (Ros) sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con el vehuculo de farmaco (Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg) a los puntos de tiempo indicados. Se indica la diferencia significativa de los controles: **<0,01 y *p<0,05.
Las figuras 9A y 9B son graficos que representan el efecto del tratamiento previo con el antagonista de PPARy GW9662 sobre la reduccion inducida por pioglitazona del consumo de etanol. La figura 9A representa el efecto de GW9662 (GW) administrado solo (1,0 y 5,0 mg/kg) sobre la ingesta de etanol en ratas msP. La figura 9B describe el efecto del tratamiento previo con GW9662 sobre animales a los que se les inyecto pioglitazona 30 mg/kg (Pio) o su vehfculo. El grupo control recibio vehfculos de ambos farmacos (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg). Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0,01.
La figura 10 es un grafico que representa el efecto del tratamiento previo con el antagonista de PPARy GW9662 administrado por via i.c.v. sobre la reduccion inducida por pioglitazona de la ingesta de etanol. Las ratas msP recibieron 5,0 |ig/rata de GW9662 (GW) solo, 30 mg/kg de pioglitazona (Pio) sola o su combinacion. El grupo control recibio vehfculos de ambos farmacos (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg). Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0,05 y **p< 0,01.
La figura 11 es un grafico que representa el efecto de naltrexona (Ntx) sobre el restablecimiento inducido por yohimbina de la busqueda de alcohol. En comparacion con la extincion (Ext), la yohimbina provoco un restablecimiento significativo de la respuesta que no se modifico mediante el tratamiento previo con 0,25 y 1,0 mg/kg de naltrexona. Los valores representan el numero medio (±EEM) de respuestas en la palanca activa. La diferencia de los controles (0,0) no era significativa.
La figura 12 es un grafico que representa el efecto de naltrexona (Ntx) sobre el restablecimiento inducido por senales de aviso de la busqueda de alcohol. Los valores representan el numero medio (±EEM) de respuestas en la palanca activa. Condicionamiento: respuestas de la ultima sesion de alcohol al 10% (cfrculo negro) y agua (cfrculo blanco) de la fase de diferenciacion. Extincion (Ext): respuestas durante el ultimo dfa de esta fase. Restablecimiento respuestas en ratas expuestas a estfmulos predictivos de la disponibilidad de alcohol (S+/CS+) o agua (S-/CS-). El tratamiento con 0,25 y 1,0 mg/kg de naltrexona redujo significativamente el restablecimiento inducido por senales de aviso de la busqueda de alcohol; **p< 0,01.
Las figuras 13A y 13B son graficos que representan el efecto de la combinacion de naltrexona (ntx) mas pioglitazona (Pio) sobre: el restablecimiento inducido por yohimbina de la busqueda de alcohol (figura 13A) o el restablecimiento inducido por senales de aviso de la busqueda de alcohol (figura 13B). En comparacion con la extincion (Ext), la yohimbina provoco un restablecimiento significativo de la respuesta. La combinacion de naltrexona (1,0 mg/kg) mas pioglitazona (10 y 30 mg/kg) inhibio significativamente el restablecimiento inducido por yohimbina de la busqueda de alcohol (figura 13A). El tratamiento con 1,0 mg/kg de naltrexona en combinacion con pioglitazona (10,0 y 30,0 mg/kg) tambien redujo significativamente el restablecimiento inducido por senales de aviso de la busqueda de alcohol. Condicionamiento: respuestas de la ultima sesion de alcohol al 10% (cfrculo negro) y agua (cfrculo blanco) de la fase de diferenciacion. Extincion (Ext): respuestas durante el ultimo dfa de esta fase. Restablecimiento: respuestas en ratas expuestas a estfmulos predictivos de la disponibilidad de alcohol (S+/CS+) o agua (S-/CS-). Los valores representan el numero medio (±EEM) de respuestas en la palanca activa. Se indica la diferencia significativa de Ext: *P<0,05, **p<0,01.
La figura 14 es un grafico que representa el efecto de la administracion de 10 mg/kg de pioglitazona (Pio) sola o 3 mg/kg de fluoxetina sola o su combinacion sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehfculos de farmaco (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg). Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0,05 y **p<0,01.
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La figura 15 es un grafico que representa el efecto de la administracion de 10 mg/kg de pioglitazona (Pio) sola o 5 mg/kg de mirtazapina sola o su combinacion sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehmulos de farmaco (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg). Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0,05.
La figura 16 es un grafico que representa el efecto de la administracion de 10 mg/kg de pioglitazona (Pio) sola o 30 mg/kg de topiramato solo o su combinacion sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehmulos de farmaco (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg). Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0,05.
La figura 17 es un grafico que representa el efecto de la administracion de 10 mg/kg de pioglitazona (Pio) sola o 100 mg/kg de levetiracetam (Leve) solo o su combinacion sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehmulos solos (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg). Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0,05 y **p<0,01.
La figura 18 es un grafico que representa el efecto de la administracion de 10 mg/kg de pioglitazona (Pio) sola o 30 mg/kg de gabapentina sola o su combinacion sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehmulos (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg). Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0,01 y *p<0,05.
La figura 19 es un grafico que representa el efecto de la administracion de 10 mg/kg de pioglitazona (Pio) sola o 1,0 mg/kg de ondansetron solo o su combinacion sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehmulos de farmaco (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg). Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0,01 y *p<0,05.
La figura 20 es un grafico que representa el efecto de la administracion de 10 mg/kg de pioglitazona (Pio) sola o 15 mg/kg de antalarmina sola o su combinacion sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehmulos (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/kg). Se indica la diferencia significativa de los controles: *p<0,05 y **p<0,01.
La figura 21 es un grafico que representa el efecto de la administracion de 10 y 30 mg/kg de pioglitazona (Pio) sobre una puntuacion de abstinencia de alcohol en ratas Wistar. Los controles recibieron la administracion oral de vehmulo de alcohol. Los valores representan la media ± eem de la puntuacion de abstinencia total. Se indica la diferencia significativa de los controles: **p<0,01.
Las figuras 22A y 22B son graficos que representan el efecto del tratamiento con 10,0 o 30,0 mg/kg de pioglitazona (10 o 30, respectivamente) o su vehmulo (veh) sobre la autoadministracion de cocama FR5 en ratas Wistar. La figura 22A muestra el numero de recompensas en la palanca activa, dando como resultado cada cinco respuestas de palanca el suministro de una recompensa (0,25 mg/0,1 ml de cocama). La figura 22B muestra el numero de respuestas en la palanca inactiva izquierda. Se indica la diferencia significativa de los controles (Veh): **p<0,01.
Las figuras 23A y 23B son graficos que representan el efecto del tratamiento con pioglitazona (30,0 mg/kg) o su vehmulo (veh) sobre la autoadministracion de nicotina FR5 en ratas Wistar. La figura 23A muestra el numero de recompensas en la palanca activa, dando como resultado cada cinco respuestas de palanca el suministro de 0,25 mg/0,03 ml de nicotina. La figura 23B muestra el numero de respuestas en la palanca inactiva izquierda. Se indica la diferencia significativa de los controles (Veh): *p<0,05.
Descripcion detallada
La presente invencion se basa, en gran parte, en el descubrimiento descrito en el presente documento de que los agonistas de receptores gamma activados por proliferador de peroxisomas (PPARy) son utiles en el tratamiento y la prevencion de una adiccion a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol y un agonista opioide.
Tal como se demuestra en los ejemplos adjuntos, se mostro que una variedad de diferentes tiazolidindionas (TZD) redudan la ingesta de un agente adictivo en diversos modelos de adiccion. Por ejemplo, cada una de las TZD, pioglitazona, ciglitazona y rosiglitazona, redujeron significativamente el consumo de etanol en modelos de rata de adiccion al alcohol (ejemplos 1, 3, 7 y 8). El efecto era evidente para la administracion tanto aguda como subcronica de una TZD (ejemplos 1 y 2). Ademas, se mostro que las TZD redudan el uso de cocama en un modelo de rata de adiccion a la cocama (ejemplo 23) y un modelo de rata de adiccion a la nicotina (ejemplo 24). Se mostro que este efecto de los agonistas de PPARy estaba mediado por la activacion de receptores de PPARy usando dos agonistas de PPARy diferentes (ejemplos 9 y 10). Ademas, un estudio observacional de pacientes humanos que usaban pioglitazona para el tratamiento de la diabetes confirmo que este agonista de PPARy era eficaz en la reduccion del alcoholismo (ejemplo 22). Estos datos establecen que los agonistas de PPARy pueden usarse para tratar y prevenir la adiccion a una variedad de diferentes agentes adictivos.
Ademas, los ejemplos adjuntos demuestran que los agonistas de PPARy usados en combinacion con una variedad de diferentes agentes terapeuticos redujeron sustancialmente la ingesta de un agente adictivo. Por ejemplo, se
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muestra que el tratamiento agudo o subcronico con la TZD, pioglitazona, potencio la accion inhibidora del antagonista de opioides, naltrexona, sobre la ingesta de etanol (ejemplos 2 y 4). Estos datos demuestran que el uso de un agonista de PPARy en combinacion con un antagonista de opioides tendra una eficacia aumentada, por ejemplo, aditiva o sinergica, en el tratamiento o la prevencion de la adiccion.
Ademas de reducir el uso de un agente adictivo, los agonistas de PPARy tambien podfan reducir o prevenir la recafda en el uso, o el restablecimiento, de agentes adictivos. Tal como se describe en el ejemplo 5, el tratamiento con pioglitazona redujo significativamente el restablecimiento inducido por estres del uso de alcohol. Sin embargo, de manera interesante, no redujo significativamente el restablecimiento inducido por senales de aviso del uso de alcohol (ejemplo 6). Por el contrario, el antagonista de opioides, naltrexona, redujo el restablecimiento inducido por senales de aviso del uso de alcohol, pero no el restablecimiento inducido por estres del uso de alcohol (ejemplos 12 y 11). Los datos apoyan el concepto de que la combinacion de un agonista de PPARy y un antagonista de opioides tendna una capacidad potenciada de prevenir la recafda en el uso de un agente adictivo, puesto que una combinacion de este tipo prevendna la recafda en el uso tanto inducida por estres como inducida por senales de aviso. De hecho, el tratamiento con la combinacion del agonista de PPARy, pioglitazona, y el antagonista de opioides, naltrexona, dio como resultado una reduccion significativa del restablecimiento del uso de alcohol tanto inducido por estres como inducido por senales de aviso (ejemplo 13).
Los agonistas de PPARy tambien funcionaban sinergicamente con otras clases de agentes terapeuticos en la reduccion o la prevencion de la adiccion y la recafda en el uso. Por ejemplo, la TZD, pioglitazona, usada en combinacion con una variedad de diferentes clases de antidepresivos, incluyendo fluoxetina y mirtazapina, funcionaba sinergicamente en la reduccion del consumo de etanol en un modelo animal de adiccion al etanol (ejemplos 14 y 15). Antiepilepticos, incluyendo topiramato, levetiracetam y gabapentina, mostraron sinergia en combinacion con una TZD en la reduccion de la ingesta de etanol (ejemplos 16-18), y antiemeticos, incluyendo el antagonista selectivo del receptor de serotonina-3 (5-HT3), ondansetron, y el antagonista selectivo del receptor del factor 1 de liberacion de corticotropina, antalarmina, tambien mostraban sinergia en combinacion con una TZD en la reduccion del consumo de alcohol (ejemplos 19 y 20).
De manera interesante, los experimentos descritos en los ejemplos adjuntos tambien mostraron que los agonistas de PPARy redudan significativamente los smtomas de abstinencia en animales adictos al alcohol (ejemplo 21).
Los agonistas de PPARy tambien mostraron eficacia en combinacion con antagonistas de opioides; la administracion conjunta de los dos farmacos dio como resultado aditividad con respecto al efecto sobre la ingesta de etanol y expandio la eficacia del antagonista de opioides sobre el restablecimiento inducido por estres. En un regimen de administracion conjunta, es particularmente significativo senalar el efecto anticonvulsivo neuroprotector y de reduccion de la abstinencia de TDZ, especialmente durante la fase de tratamiento temprana. De hecho, los antagonistas de opioides no dan como resultado ninguna mejora de los smtomas de abstinencia y esto, en general, puede contribuir al abandono temprano del tratamiento y el bajo cumplimiento notificados a menudo con estos farmacos.
La capacidad de TDZ para normalizar la funcion hepatica tambien puede tener consecuencias positivas en la explotacion de un enfoque de tratamiento combinado. De hecho, el estado clmico de pacientes alcoholicos, en general, esta comprometido, especialmente durante la fase de desintoxicacion temprana. Por tanto, una rapida recuperacion y mejora desde un estado patologico podnan mejorar el mantenimiento del tratamiento.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que el contexto deje claro lo contrario, “tratar” y palabras similares tales como “tratamiento”, “que trata”, es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo y preferiblemente resultados clmicos. El tratamiento puede implicar opcionalmente o bien la reduccion o bien la mejora de una enfermedad o estado, (por ejemplo, adiccion, recafda en el uso, abstinencia), o el retraso de la progresion de la enfermedad o el estado (por ejemplo, adiccion, recafda en el uso, abstinencia).
Tal como se usa en el presente documento, a menos que el contexto deje claro lo contrario, “prevenir” y palabras similares tales como “prevencion”, “que previene”, es un enfoque para prevenir la aparicion o recurrencia de una enfermedad o estado, (por ejemplo, adiccion, recafda en el uso, abstinencia) o prevenir la aparicion o recurrencia de los smtomas de una enfermedad o estado, u opcionalmente un enfoque para retrasar la aparicion o recurrencia de una enfermedad o estado o retrasar la aparicion o recurrencia de los smtomas de una enfermedad o estado.
Generalmente, a un sujeto se le proporciona una cantidad eficaz de un agonista de PPARy. Tal como se usa en el presente documento, una “cantidad eficaz” o una “cantidad terapeuticamente eficaz” de una sustancia, por ejemplo, un agonista de PPARy, es la cantidad suficiente para efectuar un efecto biologico o psicologico deseado, tal como resultados beneficiosos, incluyendo resultados clmicos. Por ejemplo, en el contexto de tratamiento de la adiccion, una cantidad eficaz de un agonista de PPARy es la cantidad suficiente para provocar que el sujeto reduzca o interrumpa el uso de un agente adictivo.
Segun determinadas realizaciones de la presente invencion, a un sujeto se le proporciona un agonista de PPARy solo, mientras que en otras realizaciones, a un sujeto se le proporciona un agonista de PPARy en combinacion con un agente terapeutico adicional. Se entiende que la cantidad eficaz de cualquiera o ambos de un agonista de PPARy
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y un agente terapeutico adicional puede ser diferente cuando se proporciona cualquiera solo que cuando se proporcionan en combinacion. Por ejemplo, cuando el agonista de PPARy y el agente terapeutico adicional actuan sinergicamente, entonces puede requerirse una cantidad inferior del agonista de PPARy, una cantidad inferior del agente terapeutico adicional o cantidades inferiores de tanto el agonista de PPARy como del agente terapeutico adicional para lograr el mismo efecto terapeutico que se proporcionaffa mediante o bien el agonista de PPARy o bien el agente terapeutico adicional solos. En otras realizaciones, se usa la misma cantidad del agonista de PPARy y el agente terapeutico adicional para proporcionar un efecto terapeutico potenciado en relacion con el efecto terapeutico proporcionado por o bien el agonista de PPARy o bien el agente terapeutico adicional solos. Como otro ejemplo, los datos en los ejemplos a continuacion indican que pacientes adictos al alcohol y tratados con el agonista de PPARy pioglitazona presentan una disminucion de la depresion, y el tratamiento de pacientes adictos con una combinacion de un agonista de PPARy y un agente antidepresivo segun la presente invencion puede proporcionar un efecto terapeutico antidepresivo potenciado como parte del tratamiento del trastorno adictivo.
El sujeto puede ser cualquier animal, incluyendo un mairnfero y, particularmente, un ser humano.
En un aspecto, en primer lugar se determina o se diagnostica que el sujeto tiene una adiccion, o corre el riesgo de desarrollar una adiccion, mediante pruebas de diagnostico, observacion o analisis por parte de un profesional sanitario. Una cantidad eficaz de un agonista de PPARy, o una cantidad eficaz de un agonista de PPARy y un agente terapeutico adicional, se proporcionan entonces al sujeto para el tratamiento o la prevencion de la adiccion. En otro aspecto, en primer lugar se determina o se diagnostica que el sujeto tiene una adiccion, o corre el riesgo de desarrollar una adiccion, mediante pruebas de diagnostico, observacion o analisis por parte de un profesional sanitario, pero no se ha diagnosticado o determinado que el sujeto tiene diabetes u otro trastorno de insulina. Una cantidad eficaz de un agonista de PPARy, o una cantidad eficaz de un agonista de PPARy y un agente terapeutico adicional, se proporcionan entonces al sujeto para el tratamiento o la prevencion de la adiccion. La dosificacion del agonista de PPARy, o el agonista de PPARy y el agente terapeutico adicional, puede determinarse espedficamente por el medico para el tratamiento o la prevencion de la adiccion en vez de para cualquier otro trastorno o enfermedad.
En aspectos particulares, se le proporciona al sujeto un agonista de PPARy, solo o en combinacion con un agente terapeutico adicional con el fin principal de tratar o prevenir una adiccion. En aspectos relacionados, no se le ha proporcionado previamente al sujeto un agonista de PPARy para el tratamiento o la prevencion de cualquier enfermedad o trastorno distinto de una adiccion. En particular, al sujeto no se ha le ha proporcionado previamente un agonista de PPARy para el tratamiento de la resistencia a la insulina o diabetes. En aspectos relacionados adicionales, al sujeto no se le ha diagnosticado resistencia a la insulina o diabetes.
En diversas realizaciones de la presente invencion, al sujeto se le puede proporcionar cualquier agonista de PPARy, incluyendo cualquier de los agonistas de PPARy espedficos descritos a continuacion. En realizaciones particulares, el agonista de PPARy es una TZD, incluyendo cualquier de las TZD descritas a continuacion. En determinadas realizaciones, la TZD es pioglitazona, ciglitazona, rosiglitazona o troglitazona.
En diversas realizaciones, al sujeto se le proporciona el agonista de PPARy al mismo tiempo que el sujeto esta usando un agente adictivo, despues de que el sujeto haya interrumpido el uso de un agente adictivo o antes de que el sujeto comience a usar un agente adictivo.
1. Agentes adictivos
El termino adiccion se usa para describir una compulsion recurrente de un individuo a entregarse a alguna actividad espedfica, a pesar de las consecuencias perjudiciales para la salud, el estado mental o la vida social del individuo. El termino se reserva a menudo para adicciones a drogas, pero a veces se aplica a otras compulsiones, tales como problemas con el juego y sobrealimentacion compulsiva. Los factores que se han sugerido como causas de adiccion incluyen factores geneticos, biologicos/farmacologicos y sociales.
Actualmente, la comunidad medica hace una distincion teorica cuidadosa entre dependencia ffsica o fisiologica (caracterizada por smtomas de abstinencia) y dependencia psicologica (en ocasiones denominada simplemente adiccion). Actualmente la adiccion se define de manera restringida como “uso descontrolado, compulsivo”. Si no se padece ningun dano por, o se esta haciendo dano, al paciente o a otra parte, entonces cffnicamente puede considerarse compulsiva, pero segun la definicion de algunos no se clasifica como “adiccion”. En la practica, los dos tipos de adiccion (dependencia fisiologica y dependencia psicologica) no son siempre faciles de distinguir. Las adicciones a menudo tienen componentes tanto ffsicos como psicologicos.
La dependencia ffsica (o dependencia de drogas-farmacos) se refiere a un estado que resulta del uso habitual de un farmaco-droga, en el que resultan smtomas de abstinencia ffsica negativos de la interrupcion subita. Los ejemplos de agentes adictivos para los que un usuario puede desarrollar una dependencia ffsica incluyen nicotina, opioides, barbituricos, benzodiazepinas, alcohol, es decir, alcohol efflico, GHB y metacualona.
No se cree que los estimulantes de los que se abusa comunmente tales como drogas de la clase de cocama o
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anfetamina provoquen dependencia ffsica significativa. Sin embargo, su potencial para provocar adiccion fisiologica extrema puede obligar al usuario a consumir cantidades que se vuelven ffsicamente daninas, pero no se han observado efectos de abstinencia potencialmente mortales.
Los agentes adictivos incluyen drogas de uso recreativo adictivas, as^ como medicamentos adictivos. Los ejemplos de agentes adictivos incluyen alcohol, por ejemplo, alcohol etflico, gamma-hidroxibutirato (GHB), cafema, nicotina, cannabis (marihuana) y derivados del cannabis, opiaceos y otros agonistas opioides similares a la morfina tales como heroma, fenilciclidina y compuestos similares a fenilciclidina, hipnoticos sedantes tales como benzodiacepinas, metacualona, meclocualona, etacualona y barbituricos y psicoestimulantes tales como cocama, anfetaminas y farmacos-drogas relacionados con anfetaminas tales como dextroanfetamina y metilanfetamina. Otros ejemplos incluyen LSD, psilocibina, extasis y otros alucinogenos. Los ejemplos de medicamentos adictivos incluyen, por ejemplo, benzodiacepinas, barbituricos y medicamentos contra el dolor incluyendo alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, fentanilo, heroma, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, OXYCONTIN®, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tramadol, tilidina, sales de los mismos, mezclas de cualquier de los anteriores, |i-agonistas/antagonistas mixtos, y similares.
En determinadas realizaciones, un sujeto es adicto a un agonista opioide. Los terminos “agonista opioide”, “opioide” y “opiaceo” se usan de manera intercambiable en el presente documento y se usan para designar un grupo de farmacos-drogas que tiene, en grados variables, propiedades similares al opio o a la morfina. Su uso principal es para aliviar el dolor. Estos agentes funcionan uniendose a los receptores de opioides, que se encuentran generalmente en el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal. Los opiaceos tambien son agentes adictivos. Los opiaceos incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, beta-hidroxi-3- metilfentanilo, becitramida, carfentanilo, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, diacetilmorfina (heroma), diampromida, dihidrocodema, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, metapon, metazocina, metadona, acetato de metadilo, metopon, morfina, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaverina, fenadoxona, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tebama, tilidina y tramadol.
Los opiaceos que se producen de manera natural incluyen codema, morfina, noscapina, papaverina y tebama. Los opioides semisinteticos incluyen diacetilmorfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, metapon, nalorfina, naloxona, naltrexona, oxicodona, oximorfona y tramadol. Los opioides sinteticos incluyen etoheptacina, fentanilo, levorfanol, mepedidina, metadona, fenazocina, propoxifeno y sufentanilo.
Tres clasificaciones amplias de los opiaceos son fenantrenos, fenilheptilaminas y fenilpiperidinas. Los ejemplos de fenantrenos incluyen codema, etorpina, hidrocodona, hidromorfona, morfina, oxicodona y oximorfona. Los ejemplos de fenilheptilaminas incluyen dimeheptanol, dimenoxadol, dipipanona, isometadona, metadona, acetato de metadilo y propoxifeno. Los ejemplos de fenilpiperidinas incluyen alfentanilo, alfaprodina, beta-promedol, carfentanilo, fentanilo, lofentanilo, meperidina, properidina y sufentanilo.
2. Agonistas de PPARy
Los receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripcion activados por ligando de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. Actualmente se han identificado tres isoformas de PPAR distintas, concretamente PPARa, PPARp/8 y PPARy (Breidert et al., 2002; Feinstain et al. 2003). La isoforma de receptor PPARa se expresa altamente en el hugado y el rinon y regula el catabolismo de acidos grasos; la PPARp/8 se expresa de manera ubicua y esta implicada en la regulacion de diferentes procesos celulares incluyendo la diferenciacion de adipocitos, queratinocitos y oligodendrocitos. Finalmente, los receptores PPARy se expresan predominantemente en el tejido adiposo y los macrofagos, donde estan implicados en la diferenciacion de adipocitos, la regulacion de la homeostasis de azucares y lfpidos y el control de respuestas inflamatorias (Heneka et al. 1999; Landreth y Heneka 2001; Harris y Phipps 2002).
Los ligandos endogenos de receptores PPAR pertenecen a diversas clases de compuestos de acidos grasos insaturados que incluyen leucotrienos, metabolitos del acido retinoico y prostaglandinas. Por ejemplo, el receptor PPARy se ubica principalmente en la fraccion citoplasmatica y se activa por la 15-desoxi- A12'14 -prostaglandina J2 (Burstein 2005; Cernuda-Morollon, et al., 2002).
Estudios recientes tambien han mostrado que, ademas de los diversos tejidos perifericos, los receptores PPARp/8 y
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PPARy se expresan en neuronas y oligodendrocitos (pero no en astrocitos) del sistema nervioso central (SNC). El papel exacto de estos receptores en el cerebro aun no se entiende bien (Kainu et a/. 1994).
Se sabe que la activacion de PPARy media en respuestas neuroprotectoras frente a procesos exitotoxicos y danos inflamatorios (Butcher et a/. 2002). La activacion de estos receptores tambien esta asociada con la mejora del rendimiento cognitivo y tiene potencial protector frente a ataques epilepticos (Yu et al. 2008).
En 1997 se desarrollo una nueva clase de farmacos, las tiazolidindionas (TZD), en Japon, originalmente como antioxidantes. Algunos de estos compuestos se aprobaron entonces para el tratamiento clmico de la resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.
A nivel molecular, las TDZ se unen con alta afinidad y activan receptores PPARy; se ha propuesto que este es el mecanismo principal a traves del cual estas moleculas ejercen sus efectos terapeuticos. Actualmente, dos compuestos de TDZ se usan clmicamente para tratar seres humanos, pioglitazona (Actos®) y rosiglitazona (Avandia®). Se describen adicionalmente pioglitazona y metodos para sintetizar y formular pioglitazona y composiciones de pioglitazona en las patentes estadounidenses 4.687.777, 5.965.584 y 6.150.383. Otros compuestos (es decir, ciglitazona, troglitazona, aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar y ragaglitazar, etc.) estan en desarrollo. Los agonistas de PPARy adecuados para su uso en la presente invencion incluyen agonistas de PPARy selectivos tales como ciglitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, englitazona, rivoglitazona y darglidazona.
Una clase adicional de agonistas de PPARy son agonistas de PPAR de accion doble. Los agonistas de PPAR de doble accion son un grupo novedoso de compuestos que activan factores de transcripcion nucleares. Mediante la activacion de receptores tanto PPARa como PPARy, reducen simultaneamente triglicerido aterogenicos, elevan los niveles de HDL cardioprotector y mejoran la resistencia a la insulina. Los ejemplos de agonistas de PPAR de doble accion que pueden ser adecuados para su uso en la presente invencion incluyen tesaglitazar, aleglitazar, muraglitazar y ragaglitazar.
Los agonistas de PPARy adicionales que pueden usarse segun la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las siguientes patentes y solicitudes de patentes: patentes estadounidenses n.os 6.294.580, 7.067.530, 6.582.738, 6.794.154, 4.812.570, 4.775.687, 4.725.610, 4.582.839 y 4.572.912; y las publicaciones de solicitud de patente estadounidense n.os US2002/006942, US2007/0299047, US2004/0077525 y US2008/0045580. Los ejemplos de agonistas de PPARy dobles que pueden usarse segun la presente invencion incluyen, por ejemplo, los descritos en las solicitudes de patente estadounidense n.os 2007/037882, US2006/0270722, US2006/0211749, US2006/0167045 y US2005/0014833.
Tal como se demuestra en los ejemplos adjuntos, los agonistas de PPARy pueden usarse eficazmente en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales para tratar o prevenir la adiccion a uno o mas de los agentes adictivos descritos mas adelante. Por consiguiente, la presente invencion se refiere al tratamiento o la prevencion de una adiccion, que comprende proporcionar a un sujeto adicto a un agente adictivo uno o mas agonistas de PPARy y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, en los que cada uno de los agonistas de PPARy y el/los agente(s) terapeutico(s) adicionales contribuyen al tratamiento o la prevencion eficaz de la adiccion. En una realizacion, a un sujeto se le proporciona o se le administra un agonista de PPARy y un agente terapeutico adicional. Como se demuestra mediante los ejemplos mas adelante, la combinacion de un agonista de PPARy y otro agente terapeutico puede tener una eficacia aditiva o sinergica ventajosa en el tratamiento o la prevencion de una adicion o la recafda en el uso de un agente adictivo. En algunas realizaciones, el agente adicional es otro agente antiadiccion.
El agonista de PPARy y el agente terapeutico adicional pueden administrarse al mismo tiempo (es decir, simultaneamente), o bien pueden administrarse uno antes del otro (es decir, secuencialmente). En general, tanto el agonista de PPARy como el agente terapeutico adicional estan presentes en el sujeto al mismo tiempo durante un periodo de tiempo y a niveles suficientes para proporcionar un beneficio terapeutico al sujeto, es decir, en el tratamiento o la prevencion de una adiccion o la prevencion de una recafda en el uso (o restablecimiento) de un agente adictivo. El agonista de PPARy y el agente terapeutico adicional pueden administrarse por la misma o por diferentes vfas de administracion. Normalmente, el agonista de PPARy y el agente terapeutico adicional se proporcionan cada uno a un sujeto segun una via de administracion convencional de una composicion farmaceutica disponible comercialmente u otra.
El agente terapeutico adicional proporcionado en combinacion con un agonista de PPARy puede ser cualquier agente terapeutico que contribuye a un aspecto del tratamiento o la prevencion eficaz de la adiccion. Por ejemplo, el agente terapeutico adicional puede ser un farmaco usado para tratar una adiccion o un farmaco usado para aliviar efectos secundarios asociados con la abstinencia fisiologica de un agente adictivo. Ademas, el agente terapeutico adicional puede ser cualquier farmaco que afecta a la neurotransmision de serotonina en el cerebro, tal como inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptacion de serotonina y norepinefrina tridclicos y tetradclicos (IRSN) tal como se describe mas adelante, y agonistas de serotonina tales como sumatriptan, ergonovina, dihidroergotamina y buspirona. En determinadas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un antagonista de opioides, incluyendo agonista parcial/antagonistas de opioides mixtos, un antidepresivo, un antiepileptico, un antiemetico, un antagonista del receptor de factor de liberacion de corticotropina
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1 (CRF-1), un antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3), un antagonista de 5-HT2A/2C tales como mianserina, mirtazapina y cetanserina, o un antagonista de receptor cannabinoide-1 (CB1), incluyendo pero sin limitarse a aquellos agentes terapeuticos descritos de manera espedfica anteriormente.
En una realizacion, el agente adictivo es alcohol y el agente terapeutico adicional es un antagonista de opioide o un antagonista/agonista parcial opioide mixto. En una realizacion particular, el antagonista de opioide es naltrexona. En otra realizacion, el agonista parcial/antagonista de opioide mixto es buprenorfina.
En una realizacion, el agente adictivo es alcohol, y el agente terapeutico adicional es topiramato o levetiracetam.
En realizaciones particulares, a un sujeto se le proporciona una combinacion de: pioglitazona y naltrexona; ciglitazona y naltrexona; rosiglitazona y naltrexona; englitazona y naltrexona; rivoglitazona y naltrexona; darglidazona y naltrexona; pioglitazona y fluoxetina; ciglitazona y fluoxetina; rosiglitazona y fluoxetina; englitazona y fluoxetina; rivoglitazona y fluoxetina; darglidazona y fluoxetina; pioglitazona y mirtazapina; ciglitazona y mirtazapina;
rosiglitazona y mirtazapina; englitazona y mirtazapina; rivoglitazona y mirtazapina; darglidazona y mirtazapina;
pioglitazona y topiramato; ciglitazona y topiramato; rosiglitazona y topiramato; englitazona y topiramato; rivoglitazona y topiramato; darglidazona y topiramato; pioglitazona y levetiracetam; ciglitazona y levetiracetam; rosiglitazona y

levetiracetam; englitazona y levetiracetam; rivoglitazona y levetiracetam; darglidazona y levetiracetam; pioglitazona y
gabapentina; ciglitazona y gabapentina; rosiglitazona y gabapentina; englitazona y gabapentina; rivoglitazona y
gabapentina; darglidazona y gabapentina; pioglitazona y ondansetron; ciglitazona y ondansetron; rosiglitazona y

ondansetron; englitazona y ondansetron; rivoglitazona y ondansetron; darglidazona y ondansetron; pioglitazona y

antalarmina; ciglitazona y antalarmina; rosiglitazona y antalarmina; englitazona y antalarmina; rivoglitazona y
antalarmina; darglidazona y antalarmina.
Para el tratamiento de la adiccion al alcohol, las combinaciones que van a administrarse segun la presente invencion incluyen un agonista de PPARy y un agonista opioide o un antagonista/antagonista parcial de opioides mixto, un agonista de PPARy y antidepresivo, un agonista de PPARy y un antagonista/agonista inverso del receptor CB1, un agonista de PPARy y vareniciclina, un agonista de PPARy y acamprosato, y un agonista de PPARy y disulfiram.
La cantidad eficaz de cualquiera o ambos de un agonista de PPARy y un agente terapeutico adicional puede reducirse cuando se administran en combinacion que cuando se proporcionan solos. Por ejemplo, cuando el agonista de PPARy y el agente terapeutico adicional actuan de manera aditiva o sinergica, entonces puede requerirse una cantidad inferior del agonista de PPARy, una cantidad inferior del agente terapeutico adicional o cantidades inferiores de tanto el agonista de PPARy como el agente terapeutico adicional para lograr el mismo efecto terapeutico que se proporcionana mediante o bien el agonista de PPARy o bien el agente terapeutico adicional solos.
a. Antagonistas de opioides
Un antagonista de opioides actua sobre uno o mas receptores de opiodes. Se han notificado al menos tres tipos de receptores de opioides, los receptores de opioides mu, kappa y delta, y los antagonistas de opioides se clasifican generalmente por sus efectos sobre los receptores de opioides. Los antagonistas de opioides pueden antagonizar receptores centrales, receptores perifericos o ambos. Naloxona y naltrexona son farmacos antagonistas de opioides comunmente usados que son competitivos que se unen a los receptores de opioides con afinidad superior que los agonistas, pero que no activan los receptores. Esto bloquea eficazmente el receptor, impidiendo que el organismo responda a opiaceos y endorfinas.
Muchos antagonistas de opioides no son antagonistas puros si no que tambien producen algunos efectos agonistas parciales opiodes debiles, y pueden producir efectos analgesicos cuando se administran en dosis altas a individuos que reciben opiodes por primera vez. Los ejemplos de tales compuestos incluyen nalorfina y levalorfano. Sin embargo, los efectos analgesicos de estos farmacos son limitados y tienden a estar acompanados por disforia, lo mas probablemente debido a la accion en el receptor de opioides kappa. Puesto que inducen efectos de abstinencia de opiodes en personas que estan tomando, o que han usado previamente agonistas totales de opioides, estos farmacos se considera que son antagonistas.
La naloxona es un ejemplo de un antagonista de opioides que no tiene efectos agonistas parciales. Por el contrario, es un agonista inverso debil en los receptores de opioides mu y se usa para tratar la sobredosis de opioides.
Los ejemplos espedficos de antagonistas de opioides que pueden usarse segun la invencion incluyen alvimopan, binaltorfimina, buprenorfina, ciclazocina, ciclorfano, cipridima, dinicotinato, beta-funaltrexamina, levalorfano, metilnaltrexona, nalbufina, nalida, nalmefeno, nalmexona, nalorfina, nalorfina dinicotinato, naloxona, naloxonazina, naltrendol, naltrexona, naltrindol, oxilorfano y pentazocina.
b. Antidepresivos
Los antidepresivos son farmacos usados para tratar la depresion. Los tres neurotransmisores que se cree que estan implicados en la depresion son serotonina, dopamina y norepinefrina. Determinado tipos de antidepresivos aumentan los niveles de uno o mas de estos neurotransmisores en el cerebro bloqueando su reabsorcion.
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Se han identificado diferentes clases de antidepresivos, incluyendo inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptacion de serotonina y norepinefrina tridclicos y tetradclicos (IRSN), inhibidores de la recaptacion de norepinefrina (IRN), inhibidores de la recaptacion de norepinefrina y dopamina (IRND), azaspironas, inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO) y antidepresivos atfpicos.
Los ISRS incluyen, por ejemplo, cericlamina, citalopram, clomipramina, cianodotiepina, dapoxetina, duloxetina, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, ifoxetina, imipramina, indalpina, indeloxazina, litoxetina, lofepramina, mianserina, milnacipran, mirtazapina, nefazadona, nortriptilina, paroxetina, sertralina, sibutramina, tomoxetina, trazodona, venlafaxina y zimeldina.
Amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dotiepina, doxepina, imipramina, iprindol, lofepramina, maprotilina, melitraceno, metapramina, mianserina, mirtazapina, nortriptilina, propizepina, protriptilina, quinupramina, setiptilina, tianeptina y trimipramina son todos antidepresivos tridclicos y tetradclicos.
Los IRSN incluyen, por ejemplo, amoxapina, atomoxetina, bicifadina, desipramina, desvenlafaxina, duloxetina, maprotilina, milnacipran, nefazodona, reboxetina, sibutramina y venlafaxina.
Nisoxetina, nortriptilina, reboxetina, talsupram y tomoxetina son todos ejemplos de IRN.
Los IRND incluyen, por ejemplo, bupropion, hidroxibupropion y tesofensina.
Las azaspironas incluyen, por ejemplo, buspirona, gepirona, ipsapirona, tandospirona y tiaspirona. La buspirona es un ansiolttico (agonista parcial en autorrecpetores 5-HT1) que puede proporcionarse con un antidepresivo tal como un ISRS.
Los IMAO espedficos incluyen, por ejemplo, amiflamina, brofaromina, clorgilina, alfa-etiltriptamina, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, mebanazina, moclobemida, nialamida, pargilina, fenelzina, feniprazina, pirlindol, safrazina, selegilina, toloxatona y tranilcipromina.
Los antidepresivos atfpicos incluyen, por ejemplo, amesergida, amineptina, benactizina, bupropion, clozapina, fezolamina, levoprotilina, litio, medifoxamina, mianserina, minaprina, olanzapina, oxaflozano, oxitriptano, rolipram, teniloxazina, tofenacina, trazodona, triptofano y viloxazina.
c. Antiepilepticos
Los anticonvulsivos, tambien denominados farmacos antiepilepticos (FAE) son un grupo diverso de farmacos usados en la prevencion de la aparicion de crisis epilepticas y trastornos bipolares. Los FAE suprimen el intercambio rapido y excesivo de neuronas que inicia una crisis epileptica y/o previene la propagacion de la crisis epileptica dentro del cerebro y ofrecen proteccion frente a posibles efectos excitotoxicos que pueden dar como resultado un dano cerebral. Muchos anticonvulsivos bloquean los canales de sodio, los canales de calcio, los receptores de AMPA o receptores de NMDA.
Los agentes antiepilepticos incluyen, pero no se limitan a, benzodiacepinas, barbituricos, valproatos, agentes GABA, iminoestilbenos, hidantomas, antagonistas de NMDA, bloqueadores de los canales de sodio y succinamidas.
Las benzodiacepinas incluyen, por ejemplo, alprazolam, clordiazepoxido, clorazepato, clobazam, clonazepam, diazepam, halazapam, lorazepam, oxazepam y prazepam.
Los barbituricos usados como antiepilepticos incluyen, por ejemplo, amobarbital, mepobarbital, metilfenobarbital, pentobarbital, fenobarbital y primidona.
Los valproatos usados como antiepilepticos incluyen, por ejemplo, valporato, acido valproico, valproato semisodico y valpromida.
Los agentes GABA antiepilepticos incluyen, por ejemplo, gabapentina, losigamona, pregabalina, retigabina, rufinamida y vigabatrina.
La carbamacepina y oxcarbacepina son ejemplos de iminoestilbenos.
Las hidantomas incluyen, por ejemplo, fosfenitoma sodica, mefentoma y fenitoma sodica.
Antagonistas de NMDA tales como harkoseramida se usan como antiepilepticos.
Los bloqueadores de los canales de sodio tales como lamotrigina tambien son agentes antiepilepticos.
Las succinimidas incluyen, por ejemplo, etosuximida, metsuximida y fensuximida.
Otros farmacos antiepilepticos incluyen acetazolamida, briveracetam, derivado de cannabis CBD, edisilato de clomtiazol, divalproex sodico, felbamato, isovaleramida, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, metanosulfonamida,
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talampanel, tiagabina, topiramato, safinamida, seletracetam, soretolida, estiripentol, sultiam, valrocemida y zonisamida.
d. Antiemeticos
Los antiemeticos son farmacos eficaces contra los vomitos y las nauseas. Los antiemeticos se usan normalmente para tratar la cinetosis y los efectos secundarios de los analgesicos opioides, los anestesicos generales y la quimioterapia.
Las clasificaciones de antiemeticos incluyen, por ejemplo, antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3), antagonistas del receptor de histamina, antagonistas del receptor de dopamina, antagonistas del receptor muscarmico, antagonistas del receptor de acetilcolina, antagonistas del receptor cannabinoide, inhibidores del sistema lfmbico, antagonistas del receptor de NK-1, corticosteroides, antagonistas de taquicinina, agonistas de GABA, cannabinoides, benzodiacepinas, anticolinergicos e inhibidores de la sustancia P.
Los antagonistas del receptor de 5-HT3 incluyen, por ejemplo, alosetron, azasetron, bemesetron, cilansetron, dolasetron, granisetron, indisetron, itasetron, ondansetron, palonosetron, propisetron, ramosetron, renzaprida, tropisetron y zatosetron.
Los antiemeticos corticosteroides incluyen dexametasona y metilprednisolona.
Los inhibidores del sistema lfmbico incluyen alprazolam, lorazepam y midalozam.
Los antagonistas del receptor de dopamina incluyen difenhidramina, dronabinol, haloperidol, metoclopramida y proclorperazina.
Los antagonistas del receptor de NK-1 usados como antiemetico incluyen aprepitant y morfolina, y un ejemplo de un agonista de GABA es propofol.
La trietilperazina es un tipo de antagonista del receptor de histamina.
Los antagonistas del receptor cannabinoide usados como antiemeticos incluyen dronabinol, nabilona, rimonabant, tanarabant y tetrahidrocannabinol.
Los ejemplos de otros antiemeticos incluyen acetil-leucina, monoetanolamina, alizaprida, benzoquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, clorpromazina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difeniodol, domperidona, dranisetron, meclizina, metaltal, metopimazina, oxipendilo, pipamazina, piprinhidrinato, escopolamina, tioproperazina y trometobenzamida.
e. Antagonistas de receptores cannabinoides
Los receptores cannabinoides son una clase de la superfamilia de receptores acoplados a protemas G. Sus ligandos se conocen como cannabinoides. Actualmente existen dos subtipos, CB1 que se expresa principalmente en el cerebro, pero tambien en los pulmones, hngado y rinon, y CB2, que se expresa principalmente en el sistema inmunitario y en celulas hematopoyeticas. Tambien se cree que existen receptores cannabinoides novedosos, es decir, ni CB1 ni CB2, que se expresan en celulas endoteliales y en el SNC. Los antagonistas de receptores cannabinoides pueden ser selectivos para el receptor o bien CB1 o bien CB2. La presente invencion contempla el uso de cualquier de los o ambos antagonistas del receptor CB1 y CB2.
Los agentes adictivos (por ejemplo, alcohol, opiaceos, delta(9)-tetrahidrocannabinol (delta(9)-THC) y psicoestimulantes, incluyendo la nicotina) provocan una variedad de trastornos de recafda cronicos interaccionando con rutas neurales endogenas en el cerebro. En particular, comparten la propiedad comun de activar los sistemas de recompensa cerebrales de dopamina mesolfmbicos, y practicamente todas las drogas de las que se abusa elevan los niveles de dopamina en el nucleo accumbens. Los receptores cannabinoides-1 (CB1) se expresan en este circuito de recompensa del cerebro y modulan los efectos de la liberacion de dopamina de delta(9)-THc y nicotina.
Rimonabant (SR141716), un antagonista del receptor CB1, bloquea los efectos de tanto liberacion de dopamina como los diferenciadores y de recompensa de delta(9)-THC en animales. Aunque el bloqueo del receptor CB1 generalmente es ineficaz en la reduccion de la autoadministracion de cocama en roedores y primates, reduce el restablecimiento del comportamiento de busqueda de cocama extinguido producido por estfmulos condicionados asociados con la cocama e inyecciones de sensibilizacion a cocama. De manera similar, el bloqueo del receptor CB1 es eficaz en la reduccion del comportamiento de busqueda de nicotina inducido por la reexposicion a estfmulos asociados con la nicotina. En ensayos clmicos en seres humanos, se mostro que rimonabant bloqueaba los efectos subjetivos de delta(9)-THC en seres humanos y prevema la recafda en el tabaquismo en ex-fumadores.
Otros ejemplos de antagonistas del receptor cannabinoide CB1 incluyen SR141716A (rimonabant), rosanabant, taranabant y CP-945598.
La recafda en el uso, o el restablecimiento, se refiere al proceso de volver al uso de alcohol u otro agente adictivo
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tras un periodo de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, un agente adictivo. En determinadas situaciones, la recafda en el uso de un agente adictivo se refiere a la vuelta al uso de un agente adictivo por un sujeto que ha experimentado abstinencia ffsica del agente adictivo. Normalmente, el sujeto habra experimentado abstinencia ffsica del agente adictivo durante un periodo sin uso o de uso limitado o reducido del agente adictivo. En una realizacion, la recafda en el uso se produce en un sujeto que se ha sometido previamente a un regimen de tratamiento con una cantidad eficaz de un agente antiadiccion para reducir o eliminar el uso de un agente adictivo, pero que ya no usa una cantidad eficaz de un agente antiadiccion. Los agentes antiadiccion incluyen cualquier de y todos los agentes usados para tratar o prevenir una adiccion o smtomas de abstinencia.
El alcoholismo, como muchas otras adicciones, es un trastorno de recafda cronico caracterizado por tasas de recurrencia altas. Dos factores principales que desencadenan el comportamiento de recafda son el estres y experiencias de condicionamiento ambientales (O'Brien et al. 1997; Monti et al. 1993; Shaham et al. 1995), que probablemente facilitan la recafda en la busqueda de alcohol por medio de distintos mecanismos cerebrales. Por ejemplo, la activacion del sistema de dopamina mesolfmbico por medio de un mecanismo dependiente de opioides (o por medio de alteraciones directas en la transmision de dopamina en el nucleo basolateral amigdalino) parece mediar en el efecto de senales de aviso asociadas con drogas (Liu y Wiess 2002; Ciccocioppo et al. 2001), y es probable que CRF extrahipotalamico dentro del nucleo basal de la estffa terminal y el nucleo del rafe medio medien en el restablecimiento inducido por estres del comportamiento de busqueda de drogas (Erb et al 1998; Shaham et al. 1995; Le et al. 2000) .
Diversos conjuntos de pruebas sugieren que los mecanismos moleculares que subyacen a la recafda en la adiccion son comunes para diferentes clases de drogas de abuso. El ansia por las drogas y la perdida de control sobre el comportamiento de ingesta de drogas asociadas con la recafda estan bajo la influencia directa de estres y esffmulos de condicionamiento ambientales; los dos factores principales que afectan a la reanudacion del uso de drogas.
La toxicomania cronica produce cambios neuroadaptativos no solo dentro de los sistemas implicados en los efectos de refuerzo agudos de etanol, sino tambien dentro de otros sistemas motivacionales, notablemente mecanismos reguladores del estres cerebrales. El estres tiene un papel establecido en la iniciacion y el mantenimiento de la toxicomania y es un determinante principal de la recafda en individuos abstinentes (Brown et al. 1995; Marlatt et al. 1985; McKay et al. 1995; Wallace 1989). La importancia del estres en el comportamiento de busqueda de drogas tambien se ha documentado ampliamente en la bibliograffa sobre animales. El estres ffsico, social y emocional puede facilitar la adquisicion o aumentar la autoadministracion de cocama (Goeders et al. 1995; Haney et al. 1995; Ramsey y VanRee 1993; Ahmed y Koob 1997), heroma, (Shaham y Stewart 2004) y etanol (Nash et al. 1998; Mollenauer et al. 1993; Blanchard et al. 1987; Higley et al. 1991)) en roedores y primates no humanos. Tambien se ha mostrado que esffmulos estresantes provocan el restablecimiento del comportamiento de busqueda de cocama, heroma y etanol en animales sin drogas tras la extincion (Ahmed y Koob 1997; Shaham 1993; Shaham y Stewart 1995; le et al. 1998) y estos descubrimientos proporcionan apoyo experimental para un papel del estres en la recafda.
Tradicionalmente, se ha pensado que el comportamiento de busqueda de drogas relacionado con el estres estaba mediado por medio de la activacion del eje hipotalamo-hipofisis-glandula suprarrenal (HPA). Sin embargo, pruebas crecientes sugieren que el sistema de factor de liberacion de corticotropina (CRF) no neuroendocrino en el nucleo central del nucleo amigdalino (CeA) puede desempenar un papel independiente significativo en la regulacion del comportamiento adictivo asociado con el estres. El CeA es rico en cuerpos celulares, terminales y receptores inmunorreactivos con CRF, y este sistema de CRF neuronal se ha implicado en la mediacion de respuestas de comportamiento y emocionales a esffmulos estresantes (Dunn y Berridge 1990; Koob et al. 1994). Por ejemplo, el estres por inmovilizacion eleva los niveles de CRF extracelulares en el CeA (Merlo Pich et al. 1995; Merali et al. 1998) mientras que la inyeccion intra-CeA del antagonista del receptor de CRF, CRF9-41 a-helicoidal, reduce los signos de comportamiento de ansiedad producidos por estresantes sociales y ambientales (Heinrichs et al. 1992; Swiergiel et al. 1993). Los smtomas de ansiedad y similares al estres son centrales en los smdromes de abstinencia de drogas y alcohol. Considerando la prueba de un papel de las neuronas de CRF en el CeA en la regulacion de los efectos emocionales y ansiogenicos de estres, es probable que las consecuencias ansiogenicas y similares al estres de la abstinencia de drogas de abuso tambien pueden estar mediadas por el sistema de CRF en el CeA.
Los cambios en la regulacion de la actividad del sistema de CRF en el CeA pueden representar un mecanismo neuroadaptativo cfftico responsable del desarrollo de dependencia y comportamiento de busqueda de drogas compulsivo.
Los datos comentados anteriormente identifican cambios neuroadaptativos en circuitos cerebrales y perturbaciones en sistemas de estres como un elemento importante en el comportamiento de busqueda de drogas compulsivo y la dependencia. Otro factor importante en el potencial adictivo de larga duracion de drogas de abuso es el condicionamiento de sus acciones de recompensa con esffmulos ambientales espedficos. Senales de aviso ambientales asociadas repetidamente con los efectos subjetivos de drogas de abuso, incluyendo alcohol, pueden evocar ansia por las drogas (Childress et al. 1988; Ehrman et al. 1992; Monti et al. 1993; Pomerleau et al. 1983; Stormark et al. 1995) o provocar respuestas de comportamiento automaticas (Miller y Gold 1994; Tiffany y Carter 1998) que en ultima instancia pueden conducir a la recafda. Por tanto, las respuestas aprendidas a los esffmulos relacionados con drogas pueden contribuir de manera cfftica a las altas tasas de recafda asociadas con la adiccion a
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cocama y otras drogas.
Los datos de modelos de respuesta-restablecimiento operantes desarrollados para investigar el comportamiento de busqueda de drogas asociado con la exposicion a senales de aviso ambientales relacionadas con drogas en ratas indican que la disponibilidad de estimulos diferenciadores predictivos de cocama (Weiss et al. 2000), etanol (Katner et al. 1999; Katner y Weiss 1999) o heroma (Gracy et al. 2000) provocaban de manera fiable una fuerte recuperacion del comportamiento de busqueda de drogas extinguido en ausencia de disponibilidad de drogas adicional. Los efectos de la reinstauracion de la respuesta de estos estfmulos muestran una resistencia notable a la extincion con exposicion repetida y, en el caso de la cocama, todavfa pueden observarse tras varios meses de abstinencia forzada. Adicionalmente, en el caso del etanol, se encontro que el comportamiento de busqueda de drogas inducido por estfmulos diferenciadores predictivos de etanol estaba potenciado en ratas P con preferencia por el alcohol geneticamente en comparacion con ratas Wistar sin preferencia por el alcohol (NP) y no seleccionadas (Weiss y Ciccocioppo 1999). Esta observacion demuestra que la predisposicion genetica hacia un aumento de la ingesta de etanol tambien se refleja mediante una mayor susceptibilidad a los efectos motivadores de las senales de aviso de etanol (es decir, busqueda de drogas potenciada en condiciones en las que el comportamiento no se refuerza directamente por el propio etanol). Conjuntamente, estos hallazgos apoyan fuertemente la hipotesis de que las respuestas aprendidas a los estfmulos relacionados con drogas son un factor significativo en la vulnerabilidad de larga duracion a la recafda.
En seres humanos, el riesgo de recafda implica multiples determinantes que es probable que interaccionen. Por ejemplo, la exposicion a senales de aviso de drogas puede aumentar la vulnerabilidad a la recafda conferida por smtomas de abstinencia prolongados que resultan de cambios neuroadaptativos en individuos dependientes. Tambien pueden existir efectos interactivos que agravan el riesgo de recafda entre los efectos motivadores del estres y senales de aviso relacionadas con drogas. Un trabajo reciente que aborda estos temas ha confirmado que interacciones aditivas entre los efectos de reinstauracion de la respuesta de senales de aviso asociadas con etanol y el estres pueden demostrarse de hecho, y que estos efectos estan potenciados en ratas con una historia de dependencia de etanol (Liu y Weiss 2000).
En laboratorios experimentales, el restablecimiento de la busqueda de drogas se obtiene con la administracion del antagonista del receptor adrenergico a-2 yohimbina, que, aumentando el intercambio y la liberacion celular de noradrenalina en el cerebro, actua como un estresante farmacologico. El restablecimiento inducido tanto por estres de descarga en la pata como por yohimbina del comportamiento de busqueda de drogas representan modelos experimentales validos para investigar la recafda en el alcohol inducida por estres (Lee et al. 2004; Le et al. 2000).
Tal como se muestra en los ejemplos adjuntos, los agonistas de PPARy reducen significativamente la recafda en el uso inducida por estres de un agente adictivo (ejemplo 5). Ademas, en pacientes humanos, la pioglitazona, una TZD, redujo de manera constante la puntuacion de OCDS (ejemplo 22). La obsesion por el alcohol y el deseo de beber (que se miden mediante la escala OCDS) son los factores de pronostico principales de la recafda. Estos datos indican, por tanto, que la pioglitazona tiene propiedades anti-recafda.
De manera interesante, los resultados mostraron que la pioglitazona no prevema significativamente la recafda provocada por factores de condicionamiento. De manera interesante, diversos informes han mostrado que el antagonista del receptor de opiaceos no selectivo naltrexona reduce el deseo de beber provocado por la presentacion de senales de aviso de alcohol en alcoholicos humanos (Monti et al. 1993) y disminuye la eficacia de una senal de aviso de alcohol para reinstaurar la respuesta extinguida en una palanca emparejada con drogas previamente en ratas (Katner et al. 1999). Sin embargo, la naltrexona no reduce el comportamiento de recafda provocado por el estres ((Le A.D. Psychopharmacology 1998).
Estos hallazgos sugieren que el uso de una combinacion de pioglitazona y naltrexona debe dar como resultado una accion sinergica para reducir el comportamiento de recafda provocado tanto por estres como por factores de condicionamiento.
La abstinencia, tambien conocida como smdrome de abandono/abstinencia, se refiere a los signos y smtomas caractensticos que aparecen cuando una droga-farmaco o agente adictivo que provoca dependencia ffsica se usa regularmente durante mucho tiempo y entonces se interrumpe repentinamente o se disminuye su dosificacion. Los smtomas de abstinencia pueden variar significativamente entre los individuos, pero existen algunas similitudes. La disfuncion cerebral asociado con la abstinencia se caracteriza a menudo por depresion, ansiedad y ansia y, si es extrema, puede conducir al individuo a seguir tomando la droga-farmaco a pesar del dano significativo (la definicion de adiccion) o incluso al suicidio.
El aumento de la frecuencia cardiaca y/o la tension arterial, la sudoracion y los temblores son signos comunes de abstinencia. Smtomas mas graves tales como confusion, crisis epilepticas y alucinaciones visuales indican una urgencia grave y la necesidad de cuidados medicos inmediatos. El alcohol, los opiaceos, las benzodiazepinas y los barbituricos son las unicas sustancias de las que se abusa comunmente que pueden ser mortales en la abstinencia. La abstinencia repentina de otras drogas-farmacos, tales como nicotina o psicoestimulantes, pueden exagerar efectos secundarios neurotoxicos de leves a moderados debido a hipertermia y generacion de radicales libres, pero las complicaciones potencialmente mortales son muy raras.
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Tal como se demuestra en los ejemplos adjuntos, los agonistas de PPARy reducen los smtomas de abstinencia (ejemplo 21). Ademas, disminuyeron la ansiedad y la depresion, que tambien estan asociadas con la abstinencia (ejemplo 22). Estos datos demuestran que los agonistas de PPARy pueden usarse satisfactoriamente para reducir los smtomas de abstinencia, incluyendo depresion y ansiedad, facilitando asf la abstinencia para los sujetos y alentandolos a completar el proceso de abstinencia.
Composiciones farmaceuticas, vfas de administracion, formas farmaceuticas unitarias, kits.
La presente invencion ha establecido la eficacia de usar combinaciones de un agonista de PPARy, por ejemplo una TZD tal como pioglitazona, en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales, tales como antagonistas de opioides, antidepresivos, antiepilepticos, antiemeticos y antagonistas del receptor CB1. Por tanto, la presente invencion incluye ademas composiciones que comprenden uno o mas agonistas de PPARy y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, tales como antagonistas de opioides, antagonistas/agonista parcial opioides mixtos, antidepresivos, antiepilepticos, antiemetico, antagonistas del receptor CRF1 y antagonistas del receptor CB1.
En realizaciones particulares, la composicion comprende un agonista de PPARy y un agente terapeutico adicional. En una realizacion particular, una composicion comprende una TZD y un agente terapeutico adicional. En determinadas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un antagonista de opiodes o un antagonista/agonista parcial opioide mixto. En una realizacion, el antagonista de opioides es naltrexona. En otra realizacion, el agonista parcial/antagonista de opioides mixto es buprenorfina. En determinadas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un antidepresivo. En una realizacion particular, el antidepresivo es bupropion. En determinadas realizaciones, el agente terapeutico adicional es un antiepileptico, un antiemetico, o un antagonista de opioides o una agonista parcial/antagonista de opioides mixto.
En diversas realizaciones, la composicion comprende: pioglitazona y naltrexona; ciglitazona y naltrexona; rosiglitazona y naltrexona; englitazona y naltrexona; rivoglitazona y naltrexona; darglidazona y naltrexona; pioglitazona y fluoxetina; ciglitazona y fluoxetina; rosiglitazona y fluoxetina; englitazona y fluoxetina; rivoglitazona y fluoxetina; darglidazona y fluoxetina; pioglitazona y mirtazapina; ciglitazona y mirtazapina; rosiglitazona y mirtazapina; englitazona y mirtazapina; rivoglitazona y mirtazapina; darglidazona y mirtazapina; pioglitazona y topiramato; ciglitazona y topiramato; rosiglitazona y topiramato; englitazona y topiramato; rivoglitazona y topiramato; darglidazona y topiramato; pioglitazona y levetiracetam; ciglitazona y levetiracetam; rosiglitazona y levetiracetam; englitazona y levetiracetam; rivoglitazona y levetiracetam; darglidazona y levetiracetam; pioglitazona y gabapentina; ciglitazona y gabapentina; rosiglitazona y gabapentina; englitazona y gabapentina; rivoglitazona y gabapentina; darglidazona y gabapentina; pioglitazona y ondansetron; ciglitazona y ondansetron; rosiglitazona y ondansetron; englitazona y ondansetron; rivoglitazona y ondansetron; darglidazona y ondansetron; pioglitazona y antalarmina; ciglitazona y antalarmina; rosiglitazona y antalarmina; englitazona y antalarmina; rivoglitazona y antalarmina; darglidazona y antalarmina.
Las composiciones de la presente invencion pueden administrarse a un sujeto como una composicion o formulacion farmaceutica. En realizaciones particulares, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden estar en cualquier forma que permita que la composicion se administre a un sujeto. Por ejemplo, la composicion puede estar en forma de un solido, lfquido o gas (aerosol). Las vfas de administracion tfpicas incluyen, sin limitacion, oral, topica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El termino parenteral, tal como se use en el presente documento incluye inyecciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares, epidurales, inyeccion intraesternal o tecnicas de infusion.
Las composiciones farmaceuticas usadas segun la presente invencion comprenden un agonista de PPARy, otro agente terapeutico y un diluyente, excipiente o portador farmaceuticamente aceptable. En la tecnica farmaceutica se conocen bien “portadores farmaceuticamente aceptables” para su uso terapeutico, y se describen, por ejemplo, en Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Por ejemplo, puede usarse solucion salina esteril y solucion salina tamponada con fosfato a pH fisiologico. Pueden proporcionarse conservantes, estabilizadores, colorantes e incluso agentes saborizantes en la composicion farmaceutica. Por ejemplo, pueden anadirse benzoato de sodio, acido sorbico y esteres de acido p-hidroxibenzoico como conservantes. Id. en 1449. Ademas, pueden usarse antioxidantes y agentes de suspension. Id.
Las composiciones farmaceuticas se formulan generalmente de modo que permitan que los principios activos contenidos en las mismas esten biodisponibles tras la administracion de la composicion a un sujeto. Las composiciones que se administraran a un sujeto pueden tomar la forma de una o mas unidades de dosificacion, en las que por ejemplo, un comprimido, una capsula o un cachet puede ser una unidad de dosificacion individual, y un envase que comprende una combinacion de agentes en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificacion.
En realizaciones particulares, la composicion que comprende un agonista de PPARy y otro agente terapeutico se administra en una o mas dosis de una formulacion de comprimido, normalmente para administracion oral. La formulacion de comprimido puede ser, por ejemplo, una formulacion de liberacion inmediata, una formulacion de liberacion controlada o una formulacion de liberacion prolongada. En una realizacion, una formulacion de comprimido comprende una cantidad eficaz de una composicion que comprende un agonista de PPARy y otro
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agente terapeutico. En realizaciones particulares, un comprimido comprende aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250 o 300 mg de un agonista de PPARy, tal como pioglitazona, y aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250 o 300 mg de otro agente terapeutico.
La presente invencion incluye ademas formas farmaceuticas unitarias de composiciones farmaceuticas que comprenden un agonista de PPARy y otro agente terapeutico. Cada forma farmaceutica unitaria comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica, cuando se usa en la cantidad recomendada. Por ejemplo, una forma farmaceutica unitaria puede incluir una cantidad terapeuticamente eficaz en un unico comprimido, o una forma farmaceutica unitaria puede incluir una cantidad terapeuticamente eficaz en dos o mas comprimidos, de manera que la cantidad prescrita comprende una cantidad terapeuticamente eficaz.
Varios agonistas de PPARy y otros agentes terapeuticos descritos en el presente documento estan aprobados para su uso en seres humanos a dosificaciones particulares. La presente invencion contempla el uso de estos agentes a sus dosificaciones aprobadas o a otras dosificaciones eficaces. Puesto que se ha demostrado que la combinacion de un agonista de PPARy y otro agente terapeutico tiene eficacia sinergica, se entiende que las cantidades eficaces de uno o ambos agentes pueden reducirse cuando se proporcionan juntos, en comparacion con la cantidad eficaz de cada uno cuando se proporcionan solos. En realizaciones particulares, se proporciona un agonista de PPARy a un sujeto en una cantidad en el intervalo de 0,1-1000 mg/dfa, 1-1000 mg/dfa, 10-100 mg/dfa o 25-50 mg/dfa. En una realizacion, se proporciona pioglitazona a un paciente a aproximadamente 30 mg/dfa.
La tabla 1 enumera agentes representativos usados en la presente invencion y proporciona las dosificaciones diarias a las que estos agentes se administran de manera conveniente a adultos para otras indicaciones, dosificaciones que se cree que son utiles para la administracion en el tratamiento o la prevencion de la adiccion y recafda en el uso o practica. Las dosificaciones enumeradas son orales a menos que se indique lo contrario. Se cree que las dosificaciones de estos agentes pueden reducirse cuando se administran en combinaciones de un agonista de PPARy y un agente terapeutico adicional. Estas reducciones pueden ser de hasta el 10% de las dosificaciones convencionales, o de hasta el 20% de las dosificaciones convencionales, o de hasta un tercio de las dosificaciones convencionales, de hasta la mitad de las dosificaciones convencionales o de hasta dos tercios de las dosificaciones convencionales. Por ejemplo, la pioglitazona se dosifica lo mas comunmente a 30 mg al dfa para el tratamiento de diabetes, dosificacion que se encontro que era eficaz para el tratamiento de alcoholismo (ejemplo 22). Cuando se combina con naltrexona 50 mg/dfa para el tratamiento de una adiccion, se cree que puede observarse efecto terapeutico a 10-15 mg al dfa de pioglitazona.
Tabla 1
Agente terapeutico
Dosificacion a modo de eiemplo como agente individual
pioglitazona
15-45 mg
rosiglitazona
2-8 mg
troglitazona
200-600 mg
rimonabant
10-20 mg
buprenorfina
0,3 mg (i.v. o i.m.) 12-16 mg (sublingual)
naltrexona
25-50 mg
fluoxetina
20-80 mg
mirtazapina
15-45 mg
topiramato
400 mg
levetiracetam
1.000-6.000 mg
gabapentina
900-1.800 mg
ondansetron
8-24 mg
bupropion
200-400 mg
En una realizacion particular, una forma farmaceutica unitaria de una composicion farmaceutica comprende aproximadamente 30 mg de pioglitazona y aproximadamente 50 mg de naltrexona. Esta forma farmaceutica unitaria puede consistir en uno o mas comprimidos.
Determinadas combinaciones de agonistas de PPARy y otros agentes terapeuticos pueden no ser facilmente adaptables para la formulacion conjunta. Por ejemplo, uno de los agentes puede ser mas adecuado para administracion intravenosa, mientras que otro de los agentes puede ser mas adecuado para administracion oral. O, la semivida en suero de los dos agentes puede ser tal que uno debe administrarse mas frecuentemente que el otro. Por consiguiente, la presente invencion contempla kits que comprenden una o mas formas farmaceuticas unitarias de un agonista de PPARy y una o mas formas farmaceuticas unitarias de otro agente terapeutico, de manera que las dos formas farmaceuticas unitarias puedan proporcionarse a un sujeto de manera terapeuticamente eficaz. En realizaciones particulares, un kit comprende formas farmaceuticas unitarias de pioglitazona y naltrexona; ciglitazona y naltrexona; rosiglitazona y naltrexona; englitazona y naltrexona; rivoglitazona y naltrexona; darglidazona y naltrexona; pioglitazona y fluoxetina; ciglitazona y fluoxetina; rosiglitazona y fluoxetina; englitazona y fluoxetina; rivoglitazona y fluoxetina; darglidazona y fluoxetina; pioglitazona y mirtazapina; ciglitazona y mirtazapina;
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rosiglitazona y mirtazapina; englitazona y mirtazapina; rivoglitazona y mirtazapina; darglidazona y mirtazapina; pioglitazona y topiramato; ciglitazona y topiramato; rosiglitazona y topiramato; englitazona y topiramato; rivoglitazona y topiramato; darglidazona y topiramato; pioglitazona y levetiracetam; ciglitazona y levetiracetam; rosiglitazona y levetiracetam; englitazona y levetiracetam; rivoglitazona y levetiracetam; darglidazona y levetiracetam; pioglitazona y gabapentina; ciglitazona y gabapentina; rosiglitazona y gabapentina; englitazona y gabapentina; rivoglitazona y

gabapentina; darglidazona y gabapentina; pioglitazona y ondansetron; ciglitazona y ondansetron; rosiglitazona y

ondansetron; englitazona y ondansetron; rivoglitazona y ondansetron; darglidazona y ondansetron; pioglitazona y

antalarmina; ciglitazona y antalarmina; rosiglitazona y antalarmina; englitazona y antalarmina; rivoglitazona y
antalarmina; darglidazona y antalarmina.
En una realizacion, la presente invencion incluye un kit que comprende formas farmaceuticas unitarias de un agonista de PPARy y formas farmaceuticas unitarias de nicotina. Las formas farmaceuticas unitarias de nicotina pueden estar presentes, por ejemplo, en forma de un parche cutaneo, una goma o una pastilla para chupar.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen varios estudios realizados para demostrar el efecto de diversos agonistas de PPARy para tratar la adiccion y prevenir la recafda para una variedad de agentes adictivos. Determinados ejemplos describen estudios que demuestran el efecto de agonistas de PPARy usados en combinacion con otros agentes terapeuticos para tratar la adiccion al alcohol. Se realizaron estos estudios usando modelos de animales de laboratorio bien validados para alcoholismo y abuso de cocama.
La mayona de los estudios descritos en los ejemplos 1-21 se realizaron usando ratas que prefieren alcohol seleccionadas geneticamente, macho, denominadas ratas con preferencia por el alcohol marquesanas sardas (msP). Se criaron estos animales en el Departamento de Ciencias Farmacologicas y Medicina Experimental de la Universidad de Camerino (Marche, Italia) durante 60 generaciones a partir de ratas con preferencia por el alcohol sardas de la 13a generacion, proporcionadas por el Departamento de Neurociencias de la Universidad de Cagliari, Italia. En el momento de los experimentos, su peso corporal oscilaba entre 300 y 350 g. Se alojaron en una sala con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas inverso (las luces se encienden a las 9:00 a.m.), una temperatura de 20-22°C y una humedad del 45-55%. Se les ofrecio a las ratas libre acceso a agua corriente y granulos de alimento (4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italia). En los experimentos de autoadministracion operantes, se usaron ratas Wistar heterogeneas macho (Charles River, Alemania).
Se realizaron los experimentos a las 9:30 a.m., que es el comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Se usaron grupos separados de animales en cada experimento. Se realizaron todos los procedimientos en observancia de la Directiva del Consejo de la Comunidad Europea para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (“European Community Council Directive for Care and Use of Laboratory Animals") y la Grna para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud (“National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals").
Se adquirieron pioglitazona, rosiglitazona, fluoxetina, mirtazapina, topiramato, gabapentina, ondansetron y levetiracetam de fuentes comerciales. Se adquirieron yohimbina y ciglitazona SIGMA SRL (Mi, Italia). Se obtuvieron naltrexona y GW9662 de TOCRIS (R.U.).
Antes de la administracion, se suspendio la pioglitazona en agua destilada, y se mantuvo la suspension resultante bajo agitacion constante hasta su administracion. Se administro el farmaco por via oral (v.o.) mediante un procedimiento de sonda nasogastrica en un volumen de 1,0 ml/kg. Se disolvio la yohimbina en agua destilada y se administro por via intraperitoneal (i.p.) en un volumen de 1,0 ml/kg. Se disolvio el clorhidrato de naltrexona en agua destilada y se administro por via i.p. en un volumen de 1,0 ml/kg. Se suspendieron rosiglitazona, fluoxetina, mirtazapina, topiramato, gabapentina y levetiracetam en agua destilada, y se mantuvieron las suspensiones resultantes bajo agitacion constante hasta su administracion. Se administraron estos farmacos por via oral (v.o.) mediante un procedimiento de sonda nasogastrica en un volumen de 1,0 ml/kg. Se disolvio la yohimbina en agua destilada y se administro por via intraperitoneal (IP) en un volumen de 1,0 ml/kg. Se preparo GW9662 en DMSO al 5% y TWIN 80 al 5% y se administro o bien por via i.p. (1 ml/kg) o bien por via intacerebroventricular (i.c.v., 1 |il/rata). Se preparo la antalarmina en TWIN 80 al 10% y se administro por via i.p. (1 ml/kg). Se preparo el ondansetron en disolucion acuosa y se administro por via i.p. (1 ml/kg).
Al comienzo de los experimentos, se les permitio a las ratas msP eleccion libre entre agua y alcohol al 10% (v/v) 24 h/dfa durante al menos 15 dfas. Se ofrecieron los fluidos en tubos de bebida graduados equipados con surtidores de bebida metalicos. Se cambio diariamente la posicion (a la izquierda o la derecha) de los tubos de bebida de alcohol y agua para evitar el desarrollo de preferencia de lado. El agua y el alimento estaban disponibles a voluntad, mientras que el acceso al alcohol se restringio a 2 horas/dfa (ejemplos 1 y 2) o estaba disponible 24 horas/dfa (ejemplos 3 y 4). Se midieron las ingestas de alcohol, agua y alimento.
Se realizaron el entrenamiento y las pruebas en camaras operantes convencionales (Med Associate) ubicadas en cubfculos con ambiente ventilado, con atenuacion de sonidos. Cada camara estaba equipada con un deposito de bebida (capacidad en volumen: 0,30 ml) colocado 4 cm por encima del suelo de rejilla en el centro del panel frontal
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de la camara, y dos palancas retractiles ubicadas 3 cm a la derecha o a la izquierda del receptaculo de bebida. Se presentaron estfmulos auditivos y visuales mediante un altavoz y una luz ubicados en el panel frontal. Un microordenador controlaba el suministro de fluidos, la presentacion de estimulos auditivos y visuales y el registro de los datos de comportamiento.
Se entrenaron a las ratas para que se autoadministrasen alcohol al 10% (v/v) en sesiones diarias de 30 min. en un programa de razon fijada 1 de refuerzo, en el que cada respuesta daba como resultado el suministro de 0,1 ml de fluido tal como se describio anteriormente (Economidou et al. 2006). Durante los primeros 3 dfas, se permitio a las ratas que presionaran la palanca para obtener una disolucion de sacarina al 0,2% (p/v), y entonces se entrenaron para que se autoadministrasen alcohol al 10% reduciendo poco a poco la sacarina (Weiss et al. 1993). Durante los primeros 6 dfas de entrenamiento, se permitio a las ratas que presionaran la palanca para obtener una disolucion de alcohol al 5,0% (v/v) que contema sacarina al 0,2% (p/v). Empezando en el dfa 7, se aumento gradualmente la concentracion de alcohol desde el 5,0% hasta el 8,0% y finalmente hasta el 10,0% (p/v), mientras que la concentracion de sacarina se disminuyo correspondientemente hasta el 0%.
Los procedimientos experimentales de restablecimiento inducido por senales de aviso del comportamiento de busqueda de alcohol consistfa en tres fases: (1) fase de condicionamiento; (2) fase de extincion; y (3) fase de restablecimiento, tal como se describe a continuacion.
Para la fase de condicionamiento, al final del procedimiento de reduccion gradual (vease anteriormente), en sesiones diarias de 30 min., se entrenaron los animales para que diferenciasen entre alcohol al 10% y agua. Comenzando con el entrenamiento de autoadministracion a la concentracion de alcohol del 10%, se presentaron estfmulos diferenciadores (SD) predictivos de disponibilidad de alcohol frente a agua durante las sesiones de autoadministracion de alcohol y agua, respectivamente. El estimulo diferenciador para el alcohol consistfa en el olor de un extracto de naranja (S+) mientras que la disponibilidad de agua (es decir, sin recompensa) se senalizo mediante un extracto de ams (S-). Se generaron los estfmulos olfativos depositando de seis a ocho gotas del extracto respectivo en el lecho de la camara operante. Ademas, se emparejo cada pulsacion de la palanca que daba como resultado el suministro de alcohol con la iluminacion del foco de la camara durante 5 s (Cs+). La senal de aviso correspondiente durante las sesiones de agua era un tono de 5 segundos (70 dB) (CS-). Simultaneamente con la presentacion de estos estfmulos, estaba vigente un periodo de tiempo de descanso de 5 s, durante el que se registraron las respuestas pero no se reforzaron. Se introdujeron los estfmulos olfativos que sernan como S+ o S- para la disponibilidad de alcohol un minuto antes de la extension de las palancas y permanecieron presentes a lo largo de las sesiones de 30 min. Se cambio el lecho de la camara y se limpiaron las bandejas de lecho entre sesiones. Durante los primeros tres dfas de la fase de condicionamiento, se les administraron a las ratas sesiones de alcohol solo. Posteriormente, se realizaron sesiones de alcohol y agua en orden aleatorio a lo largo de los dfas de entrenamiento, con la restriccion de que todas las ratas recibieran un total de 10 sesiones de alcohol y 10 de agua.
Para la fase de extincion, despues del ultimo dfa de condicionamiento, se sometieron las ratas a sesiones de extincion de 30 min. durante 15 dfas consecutivos. Durante esta fase, las sesiones comenzaban con la extension de las palancas sin presentacion de los SD. Las respuestas en la palanca activaban el mecanismo de suministro pero no daban como resultado el suministro de lfquidos o la presentacion de las senales de aviso supeditadas a respuestas (foco o tono).
La fase de prueba de restablecimiento comenzo el dfa despues de la ultima sesion de extincion. Esta prueba duro 30 min. en condiciones identicas a aquellas durante la fase de condicionamiento, excepto que no estaban disponibles alcohol ni agua. Se iniciaron las sesiones con la extension de ambas palancas y la presentacion de los estfmulos apareados de o bien alcohol S+ o bien agua S-. Los respectivos SD permanecieron presentes durante toda la sesion y se siguieron las respuestas en la palanca previamente activa mediante la activacion del mecanismo de suministro y una presentacion de 5 s de CS+ en la condicion S+ o el CS- (tono) en la condicion S-. Se sometieron a prueba las ratas en la condicion S-/CS- en el dfa 1 y en la condicion S+/CS+ en el dfa 2.
El restablecimiento inducido por estres de procedimientos experimentales de busqueda de alcohol consistfa en tres fases: (1) fase de entrenamiento; (2) fase de extincion; y (3) fase de restablecimiento, tal como se describe a continuacion.
Para la fase de entrenamiento, tras la finalizacion del procedimiento de reduccion gradual, se entrenaron ratas msP para que se autoadministrasen alcohol al 10% (v/v) durante 15 dfas en sesiones diarias de 30 min. bajo un programa FR1 de refuerzo. Durante la infusion, se encendio un foco de estfmulo durante 5 s (tiempo de descanso; TO). Se contaron las pulsaciones de la palanca durante el periodo de TO, pero no condujeron a infusiones adicionales.
Para la fase de extincion, despues de la ultima sesion de autoadministracion de alcohol, se sometieron los animales a sesiones de extincion de 30 min. durante 15 dfas consecutivos. Las respuestas en la palanca activaban el mecanismo de suministro pero no daban como resultado el suministro de alcohol.
Para la fase de restablecimiento, el dfa despues de la sesion de extincion, se les inyecto a las ratas yohimbina (1,25 mg/kg) y tras 30 minutos se colocaron en la camara operante y se monitorizaron las pulsaciones de la palanca durante 30 min. Se sabe que la administracion del antagonista del receptor adrenergico a-2 yohimbina, que aumenta
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la liberacion e intercambio celular de noradrenalina en el cerebro, actua como estresante farmacologico y facilita la reca^da en la busqueda de alcohol (Le et al. 2005).
Se usaron datos de analisis de la varianza (ANOVA) para evaluar los resultados. Cuando era apropiado, al ANOVA le siguieron pruebas a posteriori. En particular, se evaluo el efecto de la administracion aguda de pioglitazona, naltrexona o su combinacion sobre la ingesta de alcohol (ejemplos 1 y 2) por medio de un ANOVA de dos vfas con dos factores dentro de los sujetos (tiempo y tratamiento). Se evaluo el efecto de la administracion cronica de pioglitazona, naltrexona o su combinacion sobre la ingesta de alcohol (ejemplos 3 y 4) por medio de un ANOVA de tres vfas con un factor entre los sujetos (tratamiento) y dos factores entre los sujetos (dfas y horas). Se evaluo el efecto de la poglitazona sobre el restablecimiento de la busqueda de alcohol (ejemplos 5 y 6) por medio de un ANOVA de una via con medidas repetidas usando la dosis de farmaco como factor dentro de los sujetos. Se estudio la autoadministracion de alcohol (ejemplo 7) en ratas Wistar mediante ANOVA de una via con un factor dentro de los sujetos (dosis). Se llevo a cabo el analisis a posteriori usando la prueba de Newman-Keuls.
EJEMPLO 1
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
Se demostro el efecto de la administracion aguda de pioglitazona sobre la ingesta voluntaria de etanol entrenando en primer lugar a las ratas para que bebiesen alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol). Tras la adquisicion de un nivel inicial estable de ingesta de etanol (6-8 g/kg de peso corporal; diariamente), se restringio el acceso al alcohol a 2 horas al dfa al comienzo de la fase de oscuridad. Estaban libremente disponibles agua y alimento.
Una vez que se alcanzo un nivel inicial estable de ingesta de etanol (tambien en condiciones de acceso limitado), se sometieron a prueba las ratas (n=7) para determinar el efecto de la pioglitazona (0,0, 10,0, 30,0 mg/kg) usando un diseno de cuadrados latinos compensado dentro de los sujetos en el que cada animal recibio todas las dosis de farmaco. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para procedimientos de administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas, durante los cuales recibieron vehfculo (agua destilada).
Se llevaron a cabo los tratamientos a intervalos de al menos tres dfas. Antes de cada experimento de ingesta de etanol, las ratas msP recibieron dos dosis de pioglitazona o vehfculo a las 12 horas y a 1 hora antes del acceso al etanol. Se realizaron los experimentos de ingesta justo al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a los 30, 60, 90 y 120 minutos despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo la ausencia de un efecto significativo del tratamiento sobre la ingesta de etanol F(2,6)= 1,22 NS]. Sin embargo, se detecto una interaccion del tiempo de tratamiento significativa [F(6,18)= 6,87 p<0,01]. Tal como se muestra en la figura 1, las pruebas a posteriori revelaron que el tratamiento agudo con 30 mg/kg de pioglitazona redujo significativamente el consumo de etanol a las 2 horas pero no a los 30, 60 o 90 minutos. Se demostro el efecto de selectividad por la falta de efectos significativos sobre el consumo de agua y alimento (datos no mostrados).
EJEMPLO 2
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA MAS NALTREXONA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
En este experimento, se examino el efecto de la administracion conjunta de pioglitazona y naltrexona sobre el consumo de alcohol para demostrar que los agonistas de PPARy podfan potenciar la accion inhibidora de antagonistas de opioides sobre la ingesta de etanol. Se mostro previamente que la dosis de naltrexona usada en estos estudios (0,25 mg/kg) era ligeramente eficaz en la reduccion de la ingesta de etanol en ratas msP en las mismas condiciones experimentales (Ciccocioppo et al. 2007).
Se prepararon las ratas msP (n=8) para el estudio tal como se describe en el ejemplo 1. Tras la adquisicion de un nivel inicial estable de ingesta de etanol, se restringio el acceso al alcohol a 2 horas al dfa al comienzo de la fase de oscuridad. Estaban libremente disponibles agua y alimento. Se sometieron a prueba los animales para determinar el efecto de la combinacion entre pioglitazona (0,0, 10,0, 30,0 mg/kg) administrada a las 12 horas y a 1 hora antes del acceso a etanol y naltrexona (0,0 y 0,25 mg/kg) inyectada 2 minutos despues de la segunda administracion de pioglitazona. Se realizo el experimento usando un diseno de cuadrados latinos compensado dentro de los sujetos en el que cada animal recibio todas las dosis de farmaco.
Se realizaron estos experimentos al comienzo del ciclo de oscuridad y se monitorizaron las ingestas de alcohol y agua y alimento a los 30, 60, 90 y 120 minutos despues de que estuviese disponible el etanol. Las ingestas de agua y alimento no se modificaron significativamente por los diversos tratamientos.
El analisis de la varianza revelo un efecto global significativo del tratamiento [F(3,7)= 5,95 p<0,01] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 2, las pruebas a posteriori demostraron que tanto naltrexona sola como naltrexona + pioglitazona redujeron significativamente la ingesta de etanol a los 30, 60 y 90 minutos. A los 120
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minutos, los tratamientos con naltrexona sola y naltrexona + pioglitazona (10 mg/kg) no mostraron efectos significativos. En cambio, en comparacion con los controles, la administracion conjunta de naltrexona + pioglitazona (30 mg/kg) mostro un efecto significativo tambien a los 120 minutos (p<0,05). Estos datos sugieren que la administracion conjunta de los dos farmacos da como resultado una potenciacion de sus efectos, o pudo dar como resultado un aumento de la duracion del efecto de la naltrexona.
EJEMPLO 3
EFECTO DE LA ADMINISTRACION SUBCRONICA DE PIOGLITAZONA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
Se demostro el efecto de la administracion subcronica de pioglitazona usando ratas entrenadas para beber alcohol al 10% (v/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol) hasta que se alcanzo un nivel inicial estable de ingesta de etanol. En ese momento, se sometieron a prueba ratas msP (N=9/grupo) para determinar el efecto de pioglitazona (0,0; 10,0 o 30,0 mg/kg) sobre la ingesta de etanol usando un diseno entre sujetos, en el que cada grupo de animales recibio una dosis de farmaco diferente. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para procedimientos de administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas, durante los cuales recibieron vehfculo (agua destilada).
Se continuo el tratamiento con pioglitazona durante siete dfas consecutivos, y se administro farmaco (o vehfculo) dos veces al dfa a las 12 horas y a 1 hora antes del comienzo del periodo de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas. Se monitorizaron las ingestas de fluidos y alimento durante tres dfas adicionales tras el final del periodo de tratamiento con farmaco.
La administracion subcronica (7 dfas) de pioglitazona redujo significativamente la ingesta voluntaria de etanol en ratas msP. El analisis de la varianza revelo un efecto global significativo del tratamiento [F (2,33) = 9,51; p<0,01]. Tal como se muestra mediante pruebas a posteriori, el efecto apareda desde el primer dfa de tratamiento a la dosis de farmaco mas alta (figuras 3A, 3B y 3C). El efecto aumento progresivamente durante el tratamiento, y empezando desde el 4° dfa de tratamiento, ambas dosis de farmaco (10 y 30 mg/kg) redujeron significativamente la ingesta de etanol.
Durante el tratamiento, el consumo de agua era bastante bajo y no se vio afectado significativamente por el tratamiento con farmaco. A la inversa, aumento significativamente la ingesta de alimento (figura 3D) mediante la pioglitazona [F (2,33) = 7,34 p < 0,01]. El efecto era superior tras la administracion de la dosis mas baja (10 mg/kg) de farmaco. Al final del tratamiento, las ratas se recuperaron gradualmente del efecto del farmaco y la ingesta de etanol y regresaron progresivamente a los niveles antes del tratamiento (datos no mostrados).
EJEMPLO 4
EFECTO DE LA ADMINISTRACION SUBCRONICA DE PIOGLITAZONA MAS NALTREXONA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
Se estudio el efecto de la administracion conjunta cronica de pioglitazona y naltrexona sobre el consumo de alcohol para evaluar si los agonistas de PPARy podfan potenciar tambien la accion inhibidora de antagonistas de opioides sobre la ingesta de etanol tras tratamientos repetidos. Como en los estudios descritos en el ejemplo 2, se uso una dosis de naltrexona (0,25 mg/kg) que se mostro previamente que era ligeramente eficaz en la reduccion de la ingesta de etanol en ratas msP (Ciccocioppo et al. 2007). Segun un diseno entre sujetos, se prepararon cuatro grupos de ratas msP (N=9/grupo) tal como se describe en el ejemplo 3. Espedficamente, una vez que se alcanzo un nivel inicial estable de consumo de etanol diario, se sometieron a prueba diferentes grupos de ratas msP para determinar el efecto de pioglitazona en combinacion con naltrexona. Durante siete dfas consecutivos, ratas msP recibieron tratamientos con pioglitazona (0,0, 10,0 o 30,0 mg/kg) a las 12 horas y a 1 hora antes del comienzo de la oscuridad del ciclo de luz/oscuridad, mientras que se inyecto naltrexona (0,0 y 0,25 mg/kg) 2 minutos despues de la segunda administracion de pioglitazona. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas. Se monitorizaron las ingestas de fluidos y alimento durante tres dfas adicionales tras el final del periodo de tratamiento con farmaco.
La administracion subcronica (7 dfas) de naltrexona o naltrexona + pioglitazona redujo significativamente la ingesta voluntaria de etanol en ratas msP. El analisis de la varianza revelo un efecto global significativo del tratamiento [F (3,32) =9,59 p<0,01]. Tal como se muestra mediante pruebas a posteriori (figuras 4A, 4B y 4C), la naltrexona redujo significativamente la ingesta de etanol a las 2 horas (p<0,05) pero no a las 8 y 24 horas. Ademas, el efecto decayo progresivamente durante los dfas de tratamiento. Los animales tratados con pioglitazona mas naltrexona, en su lugar, redujeron significativamente su ingesta a todos los puntos de tiempo sometidos a prueba (2, 8 y 24 horas). Este efecto siguio siendo significativo durante todo el periodo de tratamiento. Estos resultados indican que la administracion conjunta de pioglitazona y naltrexona puede dar como resultado efectos aditivos o sinergicos.
Durante el tratamiento, el consumo de agua era bastante bajo y no se vio afectado significativamente por el tratamiento con farmaco. A la inversa, la ingesta de alimento aumento significativamente mediante la pioglitazona [F(3,32)= 5,34 p < 0,05] (Figura 4D). El efecto era superior tras la administracion de la dosis mas baja (10 mg/kg) de
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farmaco. Al final del tratamiento, las ratas se recuperaron gradualmente del efecto del farmaco y la ingesta de etanol regreso progresivamente a los niveles antes del tratamiento.
EJEMPLO5
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR YOHIMBINA DE LA BUSQUEDA DE ALCOHOL
Para demostrar el efecto de TZD sobre la recafda inducida por estres en la busqueda de alcohol, tras la adquisicion de un nivel inicial estable de etanol al 10%, se sometieron ratas msP que responden (n=10) a un periodo de extincion (14 dfas) durante el que disminuyo progresivamente la respuesta al etanol. El dfa despues de la ultima sesion de extincion, se sometieron las ratas a la prueba de restablecimiento. Se trataron los animales por via oral con pioglitazona (0,0, 10,0 o 30,0 mg/kg) a las 12 horas y 1 hora antes de la prueba de restablecimiento. Se administro yohimbina (1,25 mg/kg, i.p.) 30 min. despues de la ultima administracion de pioglitazona.
Los animales recibieron todos los tratamientos con farmacos segun un diseno de cuadrados latinos compensado. Se dejo un intervalo de 3 dfas entre las pruebas con farmacos, durante el cual los animales se sometieron a sesiones de extincion. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.
Se establecio un nivel inicial estable de respuesta para alcohol al 10% (v/v) en 15 dfas. Tras esta fase de autoadministracion de alcohol, comenzo el entrenamiento de extincion. Durante la fase de extincion, la respuesta disminuyo progresivamente, y los valores del ultimo dfa de extincion eran de 16,1 ±3,9. La administracion intraperitoneal del antagonista de receptores adrenergicos alfa-2 yohimbina a la dosis de 1,25 mg/kg restablecio significativamente la respuesta operante para alcohol F (1,18) = 22,78 p<0,01]. Tal como se muestra mediante el analisis de la varianza, el tratamiento previo con pioglitazona redujo significativamente el efecto de yohimbina [F (2,9) =12,21, p<0,01] (figura 5). El analisis a posteriori demostro una inhibicion significativa del restablecimiento tras la administracion de 30 mg/kg de pioglitazona (p<0,01).
A la dosis mas baja (10 mg/kg), la pioglitazona mostro una clara tendencia (p=0,07) a una inhibicion del efecto de la yohimbina. El analisis de las respuestas de palanca inactiva revelo una ausencia de efectos del tratamiento en esta palanca. Esto indico la selectividad del efecto de yohimbina para provocar el restablecimiento de la busqueda de alcohol.
EJEMPLO 6
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR SENALES DE AVISO DE LA BUSQUEDA DE ALCOHOL
En este experimento para demostrar el efecto de TZD sobre la recafda inducida por senales de aviso en el uso de alcohol, se entrenaron ratas msP (n=14) para que se autoadministrasen de manera operante etanol al 10% o agua en una sesion diaria de 30 min. en un programa FR-1 de refuerzo, en el que cada respuesta daba como resultado el suministro de 0,1 ml de fluido. La disponibilidad de etanol se senalizo mediante el olor de un extracto de naranja, que serna como estfmulo diferenciador. Ademas, se emparejo cada pulsacion de la palanca que daba como resultado el suministro de etanol con la iluminacion del foco durante 5 s (S+/CS+). Para el agua, se emplearon olor a ams y un ruido blanco de 5 s como senales de aviso diferenciadora y contigua (S"/CS"), respectivamente. Entonces se expusieron las ratas a sesiones de extincion diarias, durante las cuales las pulsaciones de la palanca disminuyeron progresivamente.
Se realizo la prueba de restablecimiento volviendolas a exponer a los estfmulos condicionados predictivos de disponibilidad de etanol o agua pero en ausencia de los fluidos. Se administro pioglitazona (0,0, 10,0, 30,0 mg/kg) 12 horas y 1 hora antes de la prueba de restablecimiento. Se realizaron los experimentos al comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Los animales recibieron todos los tratamientos con farmaco segun un diseno de cuadrados latinos compensado, y se dejo un intervalo de 3 dfas entre sesiones de restablecimiento. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.
A lo largo de toda la fase de condicionamiento, en la que los animales diferenciaban entre disponibilidad de alcohol o agua, las ratas respondieron a un nivel superior para el alcohol. El ANOVA mostro un efecto global significativo del condicionamiento [F(1,28)= 41,89, p<0,01]. En el ultimo dfa del periodo de diferenciacion, los animales alcanzaron una respuesta de pulsacion de la palanca de aproximadamente 120 en 30 min., mientras que la respuesta para el agua era de 20. Durante la extincion, la pulsacion de la palanca disminuyo progresivamente hasta 5,87±1,07 del ultimo dfa de extincion. En la prueba de restablecimiento, el ANOVA mostro que las senales de aviso teman un efecto global significativo sobre la busqueda de alcohol [F(1,28)= 30,4, p<0,01]. Un analisis mas detallado mostro un restablecimiento robusto de la respuesta bajo el S+/CS+ (p<0,01) pero no bajo el S"/CS" en comparacion con el ultimo dfa de extincion. Tal como se muestra en la figura 6, el restablecimiento condicionado de la busqueda de alcohol no se modifico significativamente por el tratamiento previo con pioglitazona. Las respuestas en la palanca inactiva no se vieron influidas por el tratamiento (datos no mostrados).
EJEMPLO 7
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EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE CIGLITAZONA SOBRE LA AUTOADMINISTRACION DE ETANOL EN RATAS WISTAR
Se realizo este estudio para demostrar que el efecto de la pioglitazona sobre la ingesta de etanol tambien se extiende a otros agonistas de PPARy. Se determino el efecto de la ciglitazona, una TDZ estructuralmente diferente, sobre la autoadministracion de etanol. Ademas, para verificar que el efecto observado con la pioglitazona se extiende a otros modelos de ingesta de alcohol experimentales, se realizaron estos estudios en ratas Wistar heterogeneas en condiciones de autoadministracion operantes.
Se entrenaron ratas Wistar (n=7) para que se autoadministrasen etanol 30 min./dfa bajo un programa FR1 de refuerzo. Una vez que se alcanzo un nivel estable de respuesta, en un orden de compensacion dentro de los sujetos (diseno de cuadrados latinos), se trataron las ratas con ciglitazona (0,0, 5,0 o 20,0 mg/kg) administrada por via i.p. 30 minutos antes del comienzo de la sesion de autoadministracion. Se registro el numero de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se dejo un intervalo de 3 dfas entre sesiones de autoadministracion.
Durante la autoadministracion de etanol, las ratas Wistar adquirieron una respuesta al alcohol operante robusta. Al final de esta fase, las ratas pulsaban la palanca de alcohol un promedio de 30-35 veces en 30 min. En este momento, se trataron los animales con ciglitazona por via i.p. Los resultados mostraron que el tratamiento con ciglitazona redujo significativamente la autoadministracion de etanol [F (2,6) =5,87 p<0,05]. La respuesta en la palanca inactiva era muy baja y no se vio influida por el tratamiento con farmaco [F (2,6) =1,52 NS]. Las pruebas a posteriori mostraron que la autoadministracion de etanol se redujo significativamente tras la administracion de la dosis mas alta de farmaco (figura 7).
EJEMPLO 8
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE ROSIGLITAZONA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
Se demostro la capacidad de otra TZD, rosiglitazona, para reducir la ingesta de etanol. En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol). Una vez que se alcanzo un nivel inicial de ingestion de etanol estable (6-8 g/kg/dfa), se sometieron a prueba las ratas (n= 28) para determinar el efecto de la rosiglitazona (0,0, 7,5 y 15 mg/kg) usando un diseno entre sujetos. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para procedimientos de administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas, durante los cuales recibieron vehnculo (agua destilada). Se administro rosiglitazona dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso a etanol. Los experimentos de ingestion empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo un efecto significativo del tratamiento sobre la ingesta de etanol [F(2,18)= 0,4 p<0,05]. Tal como se muestra en la figura 8, las pruebas de Newman-Keuls a posteriori revelaron que el tratamiento agudo con 15 mg/kg de rosiglitazona redujo significativamente el consumo de etanol a las 2 horas (p<0,05). La inhibicion de la ingesta de etanol era altamente significativa a las 24 horas (p<0,01). Se demostro el efecto de selectividad por la falta de efectos significativos sobre el consumo de agua y alimento (datos no mostrados).
EJEMPLO 9
EFECTO DE LA ADMINISTRACION I.P. DEL ANTAGONISTA DE PPARy GW9662 SOBRE LA REDUCCION INDUCIDA POR PIOGLITAZONA DE LA INGESTA DE ETANOL
Este experimento demostro que el efecto de la pioglitazona sobre la ingesta de etanol estaba mediado por la activacion de receptores de PPARy. Tras la adquisicion de un nivel inicial estable de ingesta de etanol, se sometieron a prueba ratas msP (n=22) para determinar el efecto de GW9662 sobre la reduccion inducida por pioglitazona de la ingesta de etanol. Se trataron las ratas con 30 mg/kg de pioglitazona administrada por via oral 1 hora antes del acceso al etanol. Se administro GW9662 por via i.p. 30 min. tras la administracion de pioglitazona, y se esperaron 30 min. adicionales antes de proporcionar acceso a etanol a las ratas. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para procedimientos de administracion por via i.p. y mediante sonda nasogastrica durante tres dfas. Se realizo el experimento en un diseno entre sujetos (n = 22). Otro grupo de ratas msP (n=22) recibio GW9662 solo para demostrar el efecto del bloqueo de PPARy sobre el consumo de etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
Tal como se muestra en la figura 9A, el analisis de la varianza revelo que el bloqueo de los receptores de PPARy por GW9662 no modifico la ingesta de etanol en ratas msP [F(2,18)= 0,40 NS]. Sin embargo, el analisis de la varianza revelo un efecto significativo del tratamiento sobre la ingesta de etanol F(3,24) = 18,64 p<0,01] tras la administracion de pioglitazona (figura 9B). Las pruebas de Newman-Keuls revelaron que el tratamiento con 30 mg/kg de pioglitazona redujo significativamente el consumo de etanol a las 8 y 24 horas (p<0,01). El tratamiento previo con GW9662 bloqueo el efecto de pioglitazona de una manera relacionada con la dosis. El consumo de agua y alimento no se vio afectado por los tratamientos con farmaco (datos no mostrados).
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EJEMPLO 10
EFECTO DE LA ADMINISTRACION I.C.V DEL ANTAGONISTA DE PPARy GW9662 SOBRE LA REDUCCION INDUCIDA POR PIOGLITAZONA DE LA INGESTA DE ETANOL
Este experimento demostro que el efecto de la pioglitazona sobre la ingesta de etanol estaba mediado por la activacion de receptores de PPARy cerebrales. Para este fin, se trataron ratas msP (n=6) con GW9662 (5 |ig/rata) por via i.c.v. para bloquear selectivamente receptores de PPARy cerebrales, mientras que se administro pioglitazona (30 mg/kg) por v^a oral. Se realizo el experimento usando un diseno de cuadrados latinos compensado dentro de los sujetos, en el que cada animal recibio todas las dosis de farmaco.
Se realizaron los experimentos de ingesta al comienzo del ciclo de oscuridad, y se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo un efecto significativo del tratamiento sobre la ingesta de etanol F(3,5) = 12,93 p<0,001]. Tal como se muestra en la figura 10, las pruebas de Newman-Keuls a posteriori revelaron que el tratamiento con 30 mg/kg de pioglitazona redujo significativamente el consumo de etanol a las 2 horas (p<0,05), 8 horas (p<0,05) y a las 24 horas (p<0,01). La administracion por via i.c.v. de GW9662 no afecto significativamente a la ingesta de etanol per se. Sin embargo, previno completamente el efecto de la pioglitazona. El consumo de agua y alimento no se vio afectado por los tratamientos con farmaco (datos no mostrados).
EJEMPLO 11
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE NALTREXONA SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR YOHIMBINA DE LA BUSQUEDA DE ALCOHOL
Se demostro la incapacidad de la naltrexona para reducir el restablecimiento inducido por yohimbina del uso de alcohol. Tras la adquisicion de un nivel inicial estable de etanol al 10%, se sometieron ratas msP (n=10) que responden a un periodo de extincion (14 dfas) durante el que disminuyo progresivamente la respuesta al etanol. El dfa despues de la ultima sesion de extincion, se sometieron las ratas a la prueba de restablecimiento.
Para determinar si la naltrexona podfa prevenir el efecto del estresante farmacologico yohimbina, se trataron los animales (n=7) por via i.p. con el antagonista de opioides (0,0, 0,25 y 1,0 mg/kg) 1 hora antes de la prueba de restablecimiento. Se administro yohimbina (1-25 mg/kg, i.p.) 30 min. tras la administracion de naltrexona. Los animales recibieron todos los tratamientos con farmaco segun un diseno de cuadrados latinos compensado. Se dejo un intervalo de 3 dfas entre las pruebas con farmacos, durante el cual los animales se sometieron a sesiones de extincion. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.
Se establecio un nivel inicial estable de respuesta para alcohol al 10% (v/v) en 15 dfas. Tras esta fase de autoadministracion de alcohol, comenzo el entrenamiento de extincion. Durante la fase de extincion, la respuesta disminuyo progresivamente. La administracion intraperitoneal del antagonista de receptores adrenergicos alfa-2 yohimbina a la dosis de 1,25 mg/kg restablecio significativamente la respuesta operante para alcohol F (1,8) = 19,99 p<0,01]. Tal como se muestra mediante el analisis de la varianza, el tratamiento previo con naltrexona no redujo significativamente el efecto de yohimbina [F (2,8) = 0,46, NS] (figura 11). El analisis de la respuesta en la palanca inactiva revelo una ausencia de efectos del tratamiento en esta palanca (datos no mostrados). Esto indica la selectividad del efecto de yohimbina para provocar el restablecimiento de la busqueda de alcohol.
EJEMPLO 12
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE NALTREXONA SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR SENALES DE AVISO DE LA BUSQUEDA DE ALCOHOL
Se demostro la capacidad de la naltrexona para reducir el restablecimiento inducido por senales de aviso de la busqueda de alcohol. En este experimento, se entrenaron ratas msP (n=9) para que se autoadministrasen de manera operante etanol al 10% o agua en una sesion diaria de 30 min. en un programa FR-1 de refuerzo, en el que cada respuesta daba como resultado el suministro de 0,1 ml de fluido. La disponibilidad de etanol se senalizo mediante el olor de un extracto de naranja, que serna como estfmulo diferenciador. Ademas, se emparejo cada pulsacion de la palanca que daba como resultado el suministro de etanol con la iluminacion del foco durante 5 s (S+/CS+). Para el agua, se emplearon olor a arns y un ruido blanco de 5 s como senales de aviso diferenciadora y contigua (S'/CS‘), respectivamente. Entonces se sometieron las ratas a sesiones de extincion diarias, durante las cuales las pulsaciones de la palanca disminuyeron progresivamente.
Se realizaron pruebas de restablecimiento volviendolas a exponer a los estfmulos condicionados predictivos de disponibilidad de etanol o agua, pero en ausencia de los fluidos. Se administro naltrexona (0,0, 0,25 y 1,0 mg/kg) una hora antes de la prueba de restablecimiento. Se realizaron los experimentos al comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Los animales recibieron todos los tratamientos con farmaco segun un diseno de cuadrados latinos compensado, y se dejo un intervalo de 3 dfas entre sesiones de restablecimiento. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.
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A lo largo de toda la fase de condicionamiento, en la que los animales diferenciaban entre disponibilidad de alcohol o agua, las ratas respondieron a un nivel superior para el alcohol. Durante la extincion, la pulsacion de la palanca disminuyo progresivamente. En la prueba de restablecimiento, el ANOVA mostro que las senales de aviso teman un efecto global significativo sobre la busqueda de alcohol [F(1,8) = 36,31, p<0,01]. Un analisis mas detallado mostro un restablecimiento robusto de la respuesta bajo el S+/CS+ (p<0,01) pero no bajo el S-/CS- en comparacion con el ultimo dfa de extincion. Tal como se muestra en la figura 12, el restablecimiento condicionado de la busqueda de alcohol no se modifico significativamente por la naltrexona [F(2,8) = 15,90, p<0,01].. El analisis a posteriori revelo que ambas dosis (0,25 y 1,0 mg/kg) del antagonista de opioides sometido a prueba redudan significativamente el restablecimiento de la busqueda de etanol (p<0,01). Las respuestas en la palanca inactiva no se vieron influidas por el tratamiento (datos no mostrados).
EJEMPLO 13
EFECTO DE LA ADMINISTRACION CONJUNTA DE PIOGLITAZONA Y NALTREXONA SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR SENALES DE AVISO Y YOHIMBINA DE LA BUSQUEDA DE ALCOHOL
Se determino el efecto combinado de un agonista de PPARy, pioglitazona, y un antagonista de opioides, naltrexona, sobre diversos inductores de la busqueda de alcohol restablecida.
Para el restablecimiento inducido por yohimbina de la busqueda de etanol, tras la adquisicion de un nivel inicial estable de respuesta a etanol al 10%, se sometieron ratas msP (n=9) a un periodo de extincion (14 dfas) durante el que la respuesta al etanol disminuyo progresivamente. El dfa despues de la ultima sesion de extincion, se sometieron las ratas a la prueba de restablecimiento.
Para evaluar si la combinacion de naltrexona mas pioglitazona podfa prevenir el efecto del estresante farmacologico yohimbina, se trataron los animales por via i.p. con el antagonista de opioides (1,0 mg/kg) y por via oral con la TDZ (30 mg/kg) 1 hora antes de la prueba de restablecimiento. Se administro yohimbina (1,25 mg/kg, i.p.) 30 min. tras la administracion de naltrexona/pioglitazona. Los animales recibieron todos los tratamientos con farmaco segun un diseno de cuadrados latinos compensado. Se dejo un intervalo de 3 dfas entre pruebas con farmaco, durante el que los animales se sometieron a sesiones de extincion. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.
Para el restablecimiento inducido por senales de aviso de la busqueda de alcohol, se entreno otro grupo de ratas msP (n=10) para que se autoadministrasen de manera operante etanol al 10% o agua en una sesion diaria de 30 min. en un programa FR-1 de refuerzo, en el que cada respuesta daba como resultado el suministro de 0,1 ml de fluido. La disponibilidad de etanol se senalizo mediante el olor de un extracto de naranja, que serna como estimulo diferenciador. Ademas, se emparejo cada pulsacion de la palanca que daba como resultado el suministro de etanol con la iluminacion del foco durante 5 s (S+/CS+). Para el agua, se emplearon olor a ams y un ruido blanco de 5 s como senales de aviso diferenciadora y contigua (S-/CS-), respectivamente. Entonces se sometieron las ratas a sesiones de extincion diarias, durante las cuales las pulsaciones de la palanca disminuyeron progresivamente.
Se realizo una prueba de restablecimiento volviendolas a exponer a los estfmulos condicionados predictivos de disponibilidad de etanol o agua, pero en ausencia de los fluidos. Se administraron conjuntamente naltrexona (1,0 mg/kg) y pioglitazona 1 hora antes de la prueba de restablecimiento. Se realizaron los experimentos al comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Los animales recibieron todos los tratamientos con farmaco segun un diseno de cuadrados latinos compensado, y se dejo un intervalo de 3 dfas entre sesiones de restablecimiento. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.
Para el restablecimiento inducido por yohimbina de la busqueda de alcohol, las ratas alcanzaron un nivel inicial estable de respuesta para alcohol al 10% (v/v) en 15 dfas. Tras este periodo de tiempo, comenzo la fase de autoadministracion de alcohol, entrenamiento de extincion. Durante la fase de extincion, la respuesta disminuyo progresivamente. La administracion intraperitoneal del antagonista de receptores adrenergicos alfa-2 yohimbina a la dosis de 1,25 mg/kg restablecio significativamente la respuesta operante para alcohol F(1,8) = 12,86 p<0,01]. Tal como se muestra mediante el analisis de la varianza, el tratamiento previo con naltrexona mas pioglitazona redujo significativamente el efecto de la yohimbina [F(2,8) = 5,71, p<0,01] (Figura 13A). El analisis de la respuesta en la palanca inactiva revelo una ausencia de efectos del tratamiento en esta palanca
Para el restablecimiento inducido por senales de aviso de la busqueda de alcohol, las ratas msP aprendieron rapidamente a diferenciar entre disponibilidad de alcohol o agua; las ratas respondfan a un nivel superior para el alcohol. Durante la extincion, las pulsaciones de la palanca disminuyeron progresivamente. En la prueba de restablecimiento, el ANOVA mostro que las senales de aviso teman un efecto global significativo sobre la busqueda de alcohol [F(1,9) = 31,83, p<0,01]. Un analisis mas detallado mostro un restablecimiento robusto de la respuesta bajo el S+/CS+ (p<0,01) pero no bajo el S-/CS- en comparacion con el ultimo dfa de extincion. Tal como se muestra en la figura 13B, se redujo significativamente el restablecimiento condicionado de la busqueda de alcohol mediante la administracion conjunta de naltrexona y pioglitazona [F(2,9) = 16,58; p<0,01]. Las respuestas en la palanca inactiva no se vieron influidas por el tratamiento (datos no mostrados).
EJEMPLO 14
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EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA MAS FLUOXETINA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
En este experimento, se estudio el efecto de la administracion conjunta de pioglitazona y fluoxetina sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy, por ejemplo, TZD, y antidepresivos, por ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, tiene efectos sinergicos sobre la inhibicion de la ingesta de etanol. Para este fin, se uso una dosis baja de fluoxetina (3,0 mg/kg, por via oral) que no reduda la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Ademas, se eligio una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, por via oral) que no afecta significativamente a la ingesta de alcohol per se.
En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol). Una vez que se alcanzo un nivel inicial de ingesta de etanol estable (6-8 g/kg/dfa), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n=34) para determinar el efecto de pioglitazona, fluoxetina o su combinacion. Ratas tratadas con vetnculos de farmaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas, durante los cuales recibieron vetnculo de farmacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y fluoxetina dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo un efecto global significativo del tratamiento [F (3,30) = 5,37 p<0,01] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 14, las pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o fluoxetina sola no modificaba significativamente la ingesta de etanol en ratas msP. Sin embargo, la administracion conjunta de los dos agentes dio como resultado una marcada inhibicion del consumo de etanol a las 2 y 8 horas (p<0,01), asf como a las 24 horas (p<0,05). Estos datos sugieren que la administracion conjunta de los dos farmacos ejerce acciones inhibidoras sinergicas sobre la ingesta de etanol.
Se observo una tendencia modesta, no significativa hacia un aumento de la ingesta de alimento tras el tratamiento con farmaco (datos no mostrados). El consumo de agua era muy bajo y no se modifico por la administracion de farmaco (datos no mostrados).
EJEMPLO 15
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA MAS MIRTAZAPINA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
Se estudio el efecto de la administracion conjunta de pioglitazona y mirtazapina sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy y este antidepresivo tema efectos sinergicos sobre la inhibicion de la ingesta de etanol. Para este fin, se uso una dosis baja de mirtazapina (5,0 mg/kg, por via oral) que no reduda la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Ademas, se eligio una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, por via oral) de manera que no afectaba significativamente a la ingesta de alcohol per se.
En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol). Una vez que se alcanzo un nivel inicial de ingestion de etanol estable (6-8 g/kgMa), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n = 34) para determinar el efecto de pioglitazona, mirtazapina o su combinacion. Ratas tratadas con vetnculos de farmaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas, durante los cuales recibieron vetnculo de farmacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y mirtazapina dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo un efecto global significativo del tratamiento [F(3,30) = 12,50 p<0,01] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 15, las pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o mirtazapina sola no modificaba significativamente la ingesta de etanol en ratas msP. Sin embargo, la administracion conjunta de los dos agentes dio como resultado una marcada inhibicion del consumo de etanol a las 2 y 8 horas (p<0,05); tambien se notifico una reduccion significativa de la ingesta de etanol a las 2 horas para pioglitazona sola (p<0,05). Estos datos sugieren que la administracion conjunta de los dos farmacos ejerce acciones inhibidoras sinergicas sobre la ingesta de etanol.
Se observo una tendencia no significativa hacia un aumento de la ingesta de alimento tras los tratamientos con farmaco (datos no mostrados). El consumo de agua era muy bajo y no se modifico por la administracion de farmaco (datos no mostrados).
EJEMPLO 16
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA MAS TOPIRAMATO SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
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En este experimento, se estudio el efecto de la administracion conjunta de pioglitazona y topiramato sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy y este antiepileptico tiene efectos sinergicos sobre la inhibicion de la ingesta de etanol. Para este fin, se uso una dosis baja de topiramato (30,0 mg/kg, por v^a oral) que no reduda la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Ademas, se eligio una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, por via oral) de manera que no afectaba significativamente a la ingesta de alcohol per se.
En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol). Una vez que se alcanzo un nivel inicial de ingestion de etanol estable (6-8 g/kgMa), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n=34) para determinar el efecto de pioglitazona, topiramato o su combinacion. Ratas tratadas con vehfculos de farmaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas, durante los cuales recibieron vehfculo de farmacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y topiramato dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo un efecto global significativo del tratamiento [F (3,30) = 4,35 p<0,01] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 16, las pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o topiramato solo no modificaba significativamente la ingesta de etanol en ratas msP. Sin embargo, la administracion conjunta de los dos agentes dio como resultado una inhibicion marcada del consumo de etanol a las 2, 8 y 24 horas (p<0,05); tambien se notifico una reduccion significativa de la ingesta de etanol a las 2 horas para topiramato solo (p<0,05). Estos datos sugieren que la administracion conjunta de los dos farmacos ejerce acciones inhibidoras sinergicas sobre la ingesta de etanol.
Se observo una tendencia no significativa hacia un aumento de la ingesta de alimento tras los tratamientos con farmaco (datos no mostrados). El consumo de agua era muy bajo y no se modifico por la administracion de farmaco (datos no mostrados).
EJEMPLO 17
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA MAS LEVETIRACETAM SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
Se estudio el efecto de la administracion conjunta de pioglitazona y levetiracetam sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy y este antiepileptico tiene efectos sinergicos sobre la inhibicion de la ingesta de etanol. Para este fin, se uso una dosis baja de levetiracetam (100,0 mg/kg, por via oral) que no reduda la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Ademas, se eligio una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, por via oral), de manera que no afectaba significativamente a la ingesta de alcohol per se.
En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol). Una vez que se alcanzo un nivel inicial de ingestion de etanol estable (6-8 g/kgMa), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n=33) para determinar el efecto de pioglitazona, levetiracetam o su combinacion. Ratas tratadas con vehfculos de farmaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas, durante los cuales recibieron vehfculo de farmacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y levetiracetam dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo un efecto global significativo del tratamiento [F (3,29) = 3,76 p<0,05] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 17, las pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o levetiracetam solo no modificaba significativamente la ingesta de etanol en ratas msP. A la inversa, la administracion conjunta de los dos agentes dio como resultado una inhibicion marcada del consumo de etanol a las 2 horas (p<0,01), asf como a las 8 y 24 horas (p<0,05). Estos datos sugieren que la administracion conjunta de los dos farmacos ejerce acciones inhibidoras sinergicas sobre la ingesta de etanol.
El consumo de alimento y agua no se modifico por la administracion de farmaco (datos no mostrados).
EJEMPLO 18
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA MAS GABAPENTINA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
Se estudio el efecto de la administracion conjunta de pioglitazona y gabapentina sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy y este antiepileptico tiene efectos sinergicos sobre la inhibicion de la ingesta de etanol. Para este fin, se uso una dosis baja de gabapentina (60,0 mg/kg, por via oral) que no reduda la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Ademas, se eligio una dosis de pioglitazona
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(10 mg/kg, por via oral), de manera que no afectaba significativamente a la ingesta de alcohol per se.
En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol). Una vez que se alcanzo un nivel inicial de ingestion de etanol estable (6-8 g/kgMa), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n=36) para determinar el efecto de pioglitazona, gabapentina o su combinacion. Ratas tratadas con vehnculos de farmaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas, durante los cuales recibieron vehnculo de farmacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y topiramato dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo un efecto global significativo del tratamiento [F(3,7) = 3,31 p<0,05] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 18, las pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o gabapentina sola no modificaba significativamente la ingesta de etanol en ratas msP. A la inversa, la administracion conjunta de los dos agentes dio como resultado una inhibicion marcada del consumo de etanol a las 2 y 8 horas (p<0,05). Estos datos sugieren que la administracion conjunta de los dos farmacos ejerce acciones inhibidoras sinergicas sobre la ingesta de etanol.
Se observo una tendencia no significativa hacia un aumento de la ingesta de alimento tras los tratamientos con farmaco (datos no mostrados). El consumo de agua era muy bajo y no se modifico por la administracion de farmaco (datos no mostrados).
EJEMPLO 19
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA MAS ONDANSETRON SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
Se estudio el efecto de la administracion conjunta de pioglitazona y ondansetron sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy y este antagonista selectivo del receptor de serotonina-3 (5-HT3) tiene efectos sinergicos sobre la inhibicion de la ingesta de etanol. Para este fin, se uso una dosis baja de ondansetron (1,0 mg/kg, por via i.p.) que no reducfa la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Ademas, se eligio una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, por via oral), de manera que no afectaba significativamente a la ingesta de alcohol per se.
En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol). Una vez que se alcanzo un nivel inicial de ingestion de etanol estable (6-8 g/kgMa), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n=36) para determinar el efecto de pioglitazona, ondansetron o su combinacion. Ratas tratadas con vehfculos de farmaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas, durante los cuales recibieron vehfculo de farmacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y ondansetron dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo un efecto global no significativo del tratamiento [F(3,32) = 2,73 p<0,05], pero se observo una interaccion del tiempo de tratamiento significativa sobre la ingesta de alcohol [F(6,64) = 2,29 p<0,05]. Tal como se muestra en la figura 19, las pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola u ondansetron solo no modificaba significativamente la ingesta de etanol en ratas msP. Sin embargo, la administracion conjunta de los dos agentes dio como resultado una inhibicion marcada del consumo de etanol a las 24 horas (p<0,05). El consumo de agua y alimento era muy bajo y no se modifico por la administracion de farmaco (datos no mostrados). Estos datos sugieren que la administracion conjunta de los dos farmacos ejerce acciones inhibidoras sinergicas sobre la ingesta de etanol.
EJEMPLO 20
EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLITAZONA MAS ANTALARMINA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL
Se estudio el efecto de la administracion conjunta de pioglitazona y antalarmina sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy y este antagonista selectivo del receptor CRF1 del factor de liberacion de corticotropina tiene efectos sinergicos sobre la inhibicion de la ingesta de etanol. Para este fin, se uso una dosis baja de antalarmina (15,0 mg/kg, por via i.p.) que reducfa modestamente la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Ademas, se eligio una dosis de pioglitazona (10 mg/kg, por via oral), de manera que no afectaba significativamente a la ingesta de alcohol per se.
En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (p/v) durante 24 horas al dfa (libre eleccion entre agua y etanol). Una vez que se alcanzo un nivel inicial de ingestion de etanol estable (6-8 g/kgMa),
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en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n=32) para determinar el efecto de pioglitazona, antalarmina o su combinacion. Ratas tratadas con vehmulos de farmaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administracion mediante sonda nasogastrica durante tres dfas durante los cuales recibieron vehmulo de farmacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y antalarmina dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 y 24 horas despues de que estuviese disponible el etanol.
El analisis de la varianza revelo un efecto global significativo del tratamiento [F(3,28) = 3,29 p<0,05] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 20, las pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o antalarmina sola no modificaba significativamente la ingesta de etanol en ratas msP. Sin embargo, la administracion conjunta de los dos agentes dio como resultado una inhibicion marcada del consumo de etanol a las 8 (p<0,01) y las 24 horas (p<0,05); tambien se notifico una reduccion significativa de la ingesta de etanol a las 8 horas para antalarmina sola (p<0,05). Estos datos sugieren que la administracion conjunta de los dos farmacos ejerce acciones inhibidoras sinergicas sobre la ingesta de etanol.
El consumo de agua y alimento no se modifico por la administracion de farmaco (datos no mostrados).
EJEMPLO 21
EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE PIOGLITAZONA SOBRE LA ABSTINENCIA DE ALCOHOL
Se determino el efecto de la administracion de pioglitazona sobre la abstinencia de alcohol en ratas. Se sometieron ratas Wistar macho a una intoxicacion con alcohol intermitente de seis dfas. Durante la fase de oscuridad, las recibieron 4 administraciones orales de 2,5-3,0 g/kg de etanol al 20%. Se administro la primera dosis de etanol al comienzo de la fase de oscuridad. Las otras 3 dosis diarias se administraron a intervalos de 3 horas. Las ratas no se sometieron a inyeccion durante la fase de luz del ciclo de luz/oscuridad. Los niveles de alcohol en sangre objetivo eran de 250-300 mg/dl. Tras 6 dfas de este tratamiento, las ratas experimentaron abstinencia espontanea, que generalmente aparece entre 8 y 14 horas tras la ultima inyeccion de etanol. Se administro pioglitazona (0,0, l0 y 30 mg/kg) dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes de la clasificacion de los smdromes de abstinencia. Los signos de comportamiento de abstinencia inclman: (1) presencia de respuesta de flexion distal ventromedial; (2) agarrotamiento/rigidez de la cola; y (3) temblores (Schulteis et al. 1995). Se clasifico cada signo durante un periodo de observacion de 3-5 min. en una escala de 0-2 (Macey et al., 1996; Schulteis, et al., 1995). Se acumularon todos los signos para producir una puntuacion de gravedad de abstinencia global.
Doce horas tras la ultima administracion de etanol, los animales tratados con vehmulo de pioglitazona mostraban smtomas de abstinencia marcados. El analisis de la varianza mostro un efecto global del tratamiento con pioglitazona que redujo la rigidez de la cola [F (4,25) = 11,98 p<0,001] (figura 21). Las pruebas a posteriori revelaron que los signos de abstinencia de alcohol se redujeron significativamente tras la administracion tanto de 10 mg/kg como de 30 mg/kg de pioglitazona, con un efecto altamente significativo de la rigidez de la cola (p<0,01), los temblores (p<0,01) y la retraccion ventromedial de las extremidades (p<0,01). De manera interesante, mientras se media la puntuacion de abstinencia, dos de los 7 animales de los grupos tratados con vehmulo mostraron convulsiones. A la inversa, ninguna de las 12 ratas tratadas con pioglitazona mostraron crisis epilepticas. Estos datos sugieren que la pioglitazona no solo ayuda a reducir la ingesta de etanol (veanse los experimentos anteriores), sino que tambien presenta la capacidad para reducir o controlar el smdrome de abstinencia de alcohol y smtomas relacionados, incluyendo crisis epilepticas.
EJEMPLO 22
EFECTO DE LA PIOGLITAZONA SOBRE EL ALCOHOLISMO EN SERES HUMANOS
Se realizo un estudio de observacion de pacientes humanos usando pioglitazona (Actos®) para el tratamiento de la diabetes para demostrar que los agonistas de PPARy, solos o en combinacion con antagonistas de opioides, son eficaces en la reduccion del abuso de etanol.
Se incluyeron un total de 12 pacientes en el estudio. 4 pacientes (2 hombres y 2 mujeres) recibieron solo psicoterapia (control; CRT); 4 pacientes (hombres) recibieron naltrexona 50 mg/dfa (NTX) + psicoterapia; y 4 pacientes (3 hombres y 1 mujer) recibieron pioglitazona 30 mg/dfa (Actos®; ACT) + psicoterapia. Las edades de los pacientes oscilaban entre 25 y 45 anos. Todos los pacientes teman experiencias previas no satisfactorias de desintoxicacion de alcohol. No se identificaron comorbilidades psiquiatricas importantes. A todos los pacientes tratados con Actos® se les diagnostico diabetes.
Se puntuaron los pacientes en el punto de tiempo 0 (inmediatamente antes del comienzo del tratamiento) para diversos indicadores psicologicos. Se determino la ansiedad usando el cuestionario S.T.A.I. Y-1; se determino la obsesion por el alcohol usando el cuestionario de escala obsesivo-compulsiva de la bebida (“Obsessive Compulsive Drinking Scale"); y se determino la depresion usando el cuestionario de 10 puntos M.A.D.R.S. Tambien se puntuo el consumo de etanol diaria y semanalmente. Tambien se sometieron a prueba los pacientes una vez a la semana para determinar la ansiedad, la depresion y la obsesion por beber.
Ademas, se tomaron muestras de sangre de los pacientes al punto de tiempo 0 y tras cuatro semanas (T1) y 12 semanas (T2) de tratamiento. Los parametros hematologicos medidos inclman: volumen corpuscular medio (MCV); gamma-GT; aspartato aminotransferasa (AST); alanina aminotransferasa (ALT); y transferencia deficiente de hidratos de carbono (CDT). MCV y CDT son biomarcadores para el consumo de etanol, y GGT, ALT y AST son 5 biomarcadores para la funcionalidad hepatica.
Se analizaron los datos mediante analisis de la varianza seguido por pruebas a posteriori de Newman-Keuls cuando sea apropiado.
Los resultados demostraron una normalizacion rapida de todos los parametros sangumeos en pacientes tratados con pioglitazona (ACT), tal como se muestra en la tabla 2.
10 Tabla 2: Valor medio de las pruebas sangumeas
T0 T1 = 4 semanas T2 = 8 semanas
ACT NTX CTR ACT NTX CTR ACT NTX CTR
MCV
102,26 101,96 102,78 99,82 101,96 103,26 91,37 97,96 104,87
GGT
192,21 167,38 173,58 86,7 91,35 181,67 38,26 42,9 179,47
ALT
51,6 62,7 58,7 45,6 52,8 52 24,9 41,8 55,9
AST
69,2 49,3 82,1 51,9 41,5 78,4 29,3 38,3 77
CDT
3,2 3,6 3,8 2,9 3,0 3,7 2,1 2,5 3,1
La disminucion de MCV y CDT indico que la ingestion de etanol por los pacientes disminuyo progresivamente a lo largo de los dos meses de tratamiento con farmaco. La disminucion en GGT, ALT y AST reflejo la normalizacion de la funcion hepatica. En pacientes tratados con naltrexona (NTX), tambien se observo una disminucion en MCV y CDT, pero en un menor grado en comparacion con el grupo de pioglitazona. Los parametros hepaticos tambien se 15 mejoraron por la naltrexona, pero de nuevo el efecto de la pioglitazona era mas pronunciado. El grupo control que recibio solo psicoterapia no mostro ninguna mejora durante el tratamiento de 2 meses.
El analisis estadfstico revelo un efecto global del tratamiento para todos los parametros sangumeos medidos (MCV, [F(2,9) = 89,7 P<0,0001]; GGT; [F(2,9) = 5328 P<0,0001]; ALT [F(2,9) = 52,57 P<0,0001]; AST [F(2,9) = 771 P<0,0001]; CDT [F(2,9) = 26,54 P<0,0001]). Las pruebas a posteriori revelaron que para los cinco biomarcadores, 20 existe una diferencia estadfstica (P<0,001) entre los controles (psicoterapia sola) y los pacientes tratados con naltrexona (P<0,001) o con pioglitazona (P<0,001). La pioglitazona era mas eficaz que la naltrexona en la reduccion de los valores de mCv (P<0,001), GGT (P<0,001) y ALT (p<0,001). No se detectaron diferencias significativas entre naltrexona y pioglitazona para CDT y AST.
Los resultados tambien mostraron una disminucion progresiva en la puntuacion de ansiedad durante el tratamiento. 25 La pioglitazona mostro el efecto mas alto, tal como se muestra en la tabla 3. En pacientes control (psicoterapia sola), la ansiedad no disminuyo durante el tratamiento.
Tabla 3: Puntuacion de ansiedad obtenida usando la escala STAY-Y1 (valores de puntuacion media)
ACT NTX CTR
T=0
59 61 63
T=1.1
58 61 64
T=1.2
55 59 62
T=1.3
54 53 69
T=1.4
56 52 65
ACT NTX CTR
T=2.1
49 51 61
T=2.2
47 53 63
T=2.3
43 52 67
T=2.4
40 51 64
T=0 corresponde al comienzo del tratamiento; T=1. 1 corresponde al mes 1, semana 1, T=1.2 corresponde al mes 1, semana 2, etc.
30 El analisis de la varianza revelo un efecto global del tratamiento ([F(2,9)= 142,86 P<0,0001]). Las pruebas a posteriori revelaron diferencias estadfsticamente significativas entre los controles y los pacientes tratados con naltrexona (P<0,001) o con pioglitazona (P<0,001). La pioglitazona era mas eficaz que la naltrexona, y tambien se observo una diferencia significativa entre la pioglitazona y la naltrexona (p<0,001).
Los resultados tambien mostraron una disminucion progresiva en la puntuacion obsesiva-compulsiva para el alcohol. 35 El efecto era extremadamente robusto para la pioglitazona. Tal como se muestra en la tabla 4. En pacientes control,
la OCDS permanecio al nivel antes del tratamiento.
Tabla 4: Escala obsesivo-compulsiva de la bebida (OCDS) (valores de puntuacion media)
ACT NTX CTR
T=0
50 49 52
T=1.1
45 47 49
T=1.2
37 45 48
T=1.3
36 41 49
T=1.4
34 40 47
ACT NTX CTR
T=2.1
31 41 47
T=2.2
29 43 49
T=2.3
28 42 50
T=2.4
28 44 51
T=0 corresponde al comienzo del tratamiento; T=1.1 corresponde al mes 1, semana 1, T=1.2 corresponde al mes 1, semana 2, etc.
5 El analisis de la varianza revelo un efecto global del tratamiento ([F(2,9) = 329,27 P<0,0001]). Las pruebas a posteriori revelaron diferencias estadfsticamente significativas entre los controles y los pacientes tratados con naltrexona (P<0,001) o con pioglitazona (P<0,001). La pioglitazona era mas eficaz que la naltrexona, y tambien se observo una diferencia significativa entre la pioglitazona y la naltrexona (p<0,001).
La puntuacion inicial en la escala MADRS indico que esta poblacion de pacientes no tema depresion comorbida 10 grave. Durante el tratamiento con pioglitazona, la puntuacion de depresion disminuyo empezando a partir de la segunda semana de tratamiento, tal como se muestra en la tabla 5. A la semana 3, alcanzo la meseta. Sin embargo, un efecto suelo podna haber contribuido a la meseta rapida.
Tabla 5: Escala de depresion M.A.D.R.S. (valores de puntuacion media)
ACT NTX CTR
T=0
21 19 20
T=1.1
15 16 18
T=1.2
13 18 19
T=1.3
10 16 17
T=1.4
11 17 19
ACT NTX CTR
T=2.1
12 17 21
T=2.2
13 15 19
T=2.3
10 18 19
T=2.4
12 19
T=0 corresponde al comienzo del tratamiento; T=1.1 corresponde al mes 1, semana 1, T=1.2 corresponde al mes 1, 15 semana 2, etc.
El analisis de la varianza revelo un efecto global del tratamiento ([F(2,9) = 42,12 P<0,0001]). Las pruebas a posteriori revelaron diferencias estadfsticamente significativas entre los controles y los pacientes tratados con pioglitazona (P<0,001) pero no naltrexona. La pioglitazona tambien era significativamente diferente de la naltrexona (p<0,001)
En resumen, los parametros sangumeos determinados durante el transcurso de este estudio indicaron la 20 normalizacion de los diferentes marcadores relacionados con la ingesta de alcohol en pacientes tratados con pioglitazona o naltrexona. El efecto era mas robusto con pioglitazona. Pacientes que se sometieron a psicoterapia solo no mostraron mejoras durante el tratamiento. Esto indica que la diferencia entre los controles y los pacientes tratados con farmaco dependen de la intervencion farmacologica.
Existe una alta comorbilidad entre el alcoholismo, la ansiedad y la depresion. Los smtomas de estos trastornos 25 relacionados con el estado de animo tienden a agravarse durante la fase de desintoxicacion temprana del alcohol, contribuyendo asf al reducido cumplimiento de los pacientes. En este sentido, es altamente relevante que la pioglitazona reduce la ansiedad y los smtomas depresivos en pacientes alcoholicos. Esto podna explicar tambien por que tras dos meses de administracion del farmaco, los 4 pacientes con tratamiento con pioglitazona estaban todavfa en tratamiento, mientras que 2 pacientes del grupo control y 1 del grupo de naltrexona abandonaron. 30 Tambien es altamente relevante que la pioglitazona redujo de manera constante la puntuacion de OCDS. La obsesion por el alcohol y el deseo de beber (que se miden mediante la escala OCDS) son los factores de pronostico principales de la recafda. Estos datos indican, por tanto, que la pioglitazona tiene propiedades anti-recafda.
La ausencia de un tratamiento placebo en el grupo control (psicoterapia sola) puede haber contribuido a la alta
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eficacia de los tratamientos con farmaco, puesto que el efecto de la naltrexona era superior al notificado normalmente en ensayos clmicos aleatorizados controlados. Sin embargo, el efecto placebo no puede explicar la diferencia entre la eficacia de la pioglitazona y la de la naltrexona. De hecho, en este caso, ambos grupos de pacientes recibieron medicamentos farmacologicos en asociacion con psicoterapia. Basandose en esta consideracion, aunque no puede descartarse que el efecto de la pioglitazona pueda haberse sobreestimado en algun grado en estos estudios, es evidente que este farmaco tiene una eficacia significativa en el control del alcoholismo, y su efecto puede ser superior al de la naltrexona.
EJEMPLO 23 (referencia)
EFECTO DE LA PIOGLITAZONA SOBRE LA AUTOADMINISTRACION DE COCAfNA
Se demostro la capacidad de la pioglitazona para reducir el uso de cocama en un modelo de rata de adiccion a la cocama. Se disolvio clorhidrato de cocama (obtenido del National Institute on Drug Abuse, Betesda, MD) en solucion salina fisiologica esteril a una concentracion de 0,25 mg/0,1 ml. Se infundio disolucion de vehroulo o farmaco a un volumen de 0,1 ml a lo largo de 4 s. Se suspendio pioglitazona obtenida de una fuente comercial en agua destilada, y se mantuvo la suspension resultante bajo agitacion constante hasta su administracion. Se administro la pioglitazona por via oral (v.o.) mediante un procedimiento de sonda nasogastrica 12 horas y 1 hora antes del comienzo de la autoadministracion de cocama.
Se usaron ratas Wistar macho que pesaban entre 180 y 200 g en el momento de su llegada al laboratorio. Se alojaron las ratas en grupos de tres en un vivero con humedad y temperatura controladas (22°C) en un ciclo de luz/oscuridad inverso de 12 h:12 h (luces encendidas, 17:00; luces apagadas, 05:00) con acceso a voluntad a alimento y agua. Una semana despues de su llegada, se sometieron las ratas a cirugfa, y se implanto un cateter silastico en la vena yugular derecha.
Se entrenaron las ratas (n=6) para que se autoadministrasen cocama en sesiones diarias de 2 h en un programa de razon fijada 5 de refuerzo, en el que cada respuesta daba como resultado el suministro de 0,25 mg/0,1 ml de disolucion de cocama fluida. El entrenamiento de autoadministracion de cocama continuo hasta que se alcanzo un nivel inicial estable de respuesta (variacion inferior al 10% durante 3 dfas consecutivos calculada para cada rata individual). En este momento, comenzaron las pruebas con farmaco.
En un orden compensado dentro de los sujetos (diseno de cuadrados latinos), se trataron las ratas con pioglitazona (0,0, 10,0 o 30,0 mg/kg) administrada por via oral 12 horas y 1 hora antes del comienzo de la sesion de autoadministracion. Se registro el numero de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se dejo un intervalo de 3 dfas entre las pruebas con farmaco. Durante estos intervalos, la autoadministracion de cocama continuo hasta que se restablecieron las respuestas de palanca iniciales.
Se evaluo el efecto de la administracion de pioglitazona sobre la autoadministracion de cocama por medio de un ANOVA de una via con factores dentro de los sujetos seguido por una prueba a posteriori de Newman-Keuls.
El tratamiento con pioglitazona redujo significativamente la autoadministracion de cocama [F(2,5) = 13,189 p<0,01]. Las pruebas a posteriori revelaron una reduccion significativa (p<0,01) de la autoadministracion de cocama tanto a 10,0 como a 30,0 mg/kg de pioglitazona (figura 22A). Las respuestas en la palanca inactiva izquierda eran muy bajas y no se modificaron por el tratamiento con pioglitazona (figura 22B).
EJEMPLO 24 (referencia)
EFECTO DE LA PIOGLITAZONA SOBRE EL USO DE NICOTINA
Se demostro la capacidad de los agonistas de PPARy y antidepresivo para reducir el uso de nicotina en un modelo animal de adiccion a la nicotina.
Se disolvio clorhidrato de bupropion (Sigma, Milan, Italia) en solucion salina. Se disolvio tartrato de nicotina (Sigma, Milan, Italia) en solucion salina isotonica a una concentracion de 0,03 mg/0,1 ml de base libre. Se ajusto el pH de la disolucion nicotina a 7 con NaOH diluido. Se infundio disolucion de vehmulo o farmaco a un volumen de 0,1 ml a lo largo de 4 s. Se obtuvo pioglitazona de una fuente comercial; se suspendio en agua destilada, y se mantuvo la suspension resultante bajo agitacion constante hasta su administracion. Se administro pioglitazona por via oral (v.o.) mediante un procedimiento de sonda nasogastrica a las 12 horas y 1 hora antes del comienzo de la autoadministracion de nicotina.
Se usaron ratas Wistar macho que pesaban entre 180 y 200 g en el momento de su llegada al laboratorio. Se alojaron las ratas en grupos de tres en un vivero con humedad y temperatura controladas (22°C) en un ciclo de luz/oscuridad inverso de 12 h:12 h (luces encendidas, 17:00; luces apagadas, 05:00) con acceso a voluntad a alimento y agua. Una semana despues de su llegada, se sometieron las ratas a cirugfa, y se implanto un cateter silastico en la vena yugular derecha.
Se entrenaron las ratas (n=9) para que se autoadministrasen cocama en sesiones diarias de 2 h en un programa de
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razon fijada 5 de refuerzo, en el que cada respuesta daba como resultado el suministro de 0,25 mg/0,1 ml de disolucion de cocama fluida. Tras la finalizacion satisfactoria del entrenamiento de cocama, se permitio que las ratas se autoadministrasen nicotina a la dosis de 0,03 mg/kg/infusion cambiando el suministro de cocama por el suministro de una infusion de nicotina. El entrenamiento de autoadministracion de nicotina continuo hasta que se establecio un nivel inicial estable de respuesta (variacion inferior al 20% durante 3 dfas consecutivos calculada para cada rata individual). En este momento, comenzaron las pruebas con farmaco.
En un orden compensado dentro de los sujetos (diseno de cuadrados latinos), se trataron las ratas con pioglitazona (0,0, y 30,0 mg/kg) administrada por via oral 12 horas y 1 hora antes del comienzo de la sesion de autoadministracion. Se registro el numero de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se dejo un intervalo de 3 dfas entre las pruebas con farmaco. Durante estos intervalos, la autoadministracion de cocama continuo hasta que se restablecieron las respuestas de palanca iniciales.
Se evaluo el efecto de la administracion de pioglitazona sobre la autoadministracion de nicotina por medio de una prueba de la t apareada. Se fijo la significacion estadfstica a P<0,05
Tras unos cuantos dfas de entrenamiento, las ratas Wistar adquirieron una respuesta operante robusta para la nicotina. Tal como se muestra en la figura 23A, el tratamiento con pioglitazona 30 mg/kg redujo significativamente la autoadministracion de nicotina [tdf8 = -2, 70 p<0,05]. Las respuestas en la palanca inactiva izquierda eran muy bajas y no se modificaron por el tratamiento con pioglitazona (figura 23B). Estos resultados demuestran que los agonistas de PPARy son eficaces en la reduccion del uso de nicotina.
EJEMPLO 25 (referencia)
EFECTO DE LA PIOGLITAZONA Y AGENTES TERAPEUTICOS SELECCIONADOS SOBRE EL USO DE NICOTINA
Se determina la capacidad de agonistas de PPARy en combinacion con otros agentes terapeuticos, tales como bupropion, formulaciones de reemplazo de la nicotina, naltrexona, vareniciclina y antagonistas/agonistas inversos del receptor CB1, por ejemplo, rimonabant, rosonabant, taranabant y CP-945598, para reducir sinergicamente el uso de nicotina en un modelo de rata de adiccion a la nicotina.
Se realizan experimentos usando paradigmas de autoadministracion operante, esencialmente tal como se describe en el ejemplo 23 (vease tambien Bruijnzeel y Markou, 2003; Rauhut et al 2003). En resumen, se les implanta a ratas Wistar macho un cateter silastico permanente en la vena yugular derecha para la autoadministracion de nicotina intravenosa (0,03 mg/infusion). Usando camaras de autoadministracion operante, se entrenan las ratas para que se autoinfundan nicotina bajo un programa de razon fijada 5 de refuerzo (cinco pulsaciones de la palanca para obtener una infusion de nicotina). Se continua el entrenamiento de autoadministracion de nicotina hasta que se establece un nivel inicial estable de respuesta. En este momento, comenzaron las pruebas con farmaco.
En un orden compensado dentro de los sujetos (diseno de cuadrados latinos), se tratan las ratas con pioglitazona (intervalo de dosis pronosticado 5-30,0 mg/kg) o con otros agonistas de PPRy en combinacion con bupropion, nicotina (formulaciones de reemplazo; es decir, parches de nicotina), naltrexona, vareniciclina o rimonabant. Para evaluar la sinergia entre agonistas de PPRAy y estos ultimos farmacos, se somete a prueba la dosis eficaz mas baja para cada uno de los compuestos en asociacion con el agonista de PPARy. Un intervalo de dosis para bupropion es 10-100 mg/administrados por via oral; un intervalo de dosis para naltrexona es 0,25-2,5 mg/kg administrados por via i.p.; un intervalo de dosis para vareniclina es 0,25-2,5 mg/kg administrados por via i.p.; y un intervalo de dosis para rimonabant es (0,1-3,0 mg/kg administrados por via i.p.) (Bruijnzeel y Markou, 2003; Rauhut et al. 2003; Steensland P et al. 2007; Cohen et al. 2005). Se registra el numero de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se permite un intervalo de 3 dfas entre las pruebas con farmaco. Durante estos intervalos, se continua la autoadministracion de nicotina para restablecer el nivel inicial de respuestas en las palancas.
Se analizan los datos mediante analisis de la varianza seguido por pruebas a posteriori (Newman-Keuls o Dunnets) cuando sea apropiado. Se fija la significacion estadfstica a P < 0,05. Se espera que estos experimentos demuestren que la combinacion de un agonista de PPARy y cualquiera de los farmacos enumerados actuara de manera sinergica en la reduccion de la autoadministracion de nicotina, demostrando de ese modo la eficacia del uso de PPARy y cualquiera de estos farmacos para tratar la adiccion.
EJEMPLO 26 (referencia)
EFECTO DE LA PIOGLITAZONA Y ANTIDEPRESIVOS O AGONISTAS/ANTAGONISTAS/AGONISTAS PARCIALES DE OPOIOIDES SOBRE EL USO DE COCAfNA
Se determina la capacidad de agonistas de PPARy en combinacion con antidepresivos, bupropion, fluoxetina o el agonista parcial/agonista/antagonista buprenorfina, para reducir sinergicamente el uso de cocama en un modelo de rata de adiccion a la cocama.
Se realizaron experimentos usando paradigmas de autoadministracion operante tal como se describe en el ejemplo
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23 (vease tambien Glatz et al. 2002; Peltier et at. 1993). En resumen, se les implanta a ratas Wistar macho un cateter silastico permanente en la vena yugular derecha para la autoadministracion de cocama intravenosa (0,25 mg/infusion). Usando camaras de autoadministracion operante, se entrenan las ratas para que se autoinfundan cocama bajo un programa de razon fijada 5 de refuerzo (cinco pulsaciones de la palanca para obtener una infusion de cocama). Se continua el entrenamiento de autoadministracion de nicotina hasta que se establece un nivel inicial estable de respuesta. En este momento, comenzaron las pruebas con farmaco.
En un orden compensado dentro de los sujetos (diseno de cuadrados latinos), se tratan las ratas con pioglitazona (intervalo de dosis pronosticado 5-30,0 mg/kg) o con otros agonistas de PPRy en combinacion con bupropion, fluoxetina o buprenorfina. Para evaluar la sinergia entre agonistas de PPRAy y estos ultimos farmacos, se somete a prueba la dosis eficaz mas baja para cada uno de los compuestos en asociacion. Un intervalo de dosis para bupropion es 10,0-100,0 mg/kg administrados por via oral; un intervalo de dosis para fluoxetina es 3,0-15,0 mg/kg administrados por via oral; y un intervalo de dosis para buprenorfina es 0,1-5,0 mg/kg administrados por via oral (Glatz et al. 2002; Peltier et al. 1993; Sorge et al. 2005). Se registra el numero de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se permite un intervalo de 3 dfas entre las pruebas con farmaco. Durante estos intervalos, se continua la autoadministracion de nicotina para restablecer el nivel inicial de respuestas en las palancas.
Se analizan los datos mediante analisis de la varianza seguido por pruebas a posteriori (Newman-Keuls o Dunnets) cuando sea apropiado. Se fija la significacion estadfstica a P < 0,05. Se espera que estos experimentos demuestren que la combinacion de un agonista de PPARy y cualquiera de los farmacos enumerados actuara de manera sinergica en la reduccion de la autoadministracion de nicotina, demostrando de ese modo la eficacia del uso de PPARy y cualquiera de estos farmacos para tratar la adiccion.
EJEMPLO 27
EFECTO DE LA PIOGLITAZONA SOBRE EL DESARROLLO DE LA ADICCION DE OPlACEOS
Se determina la capacidad de agonistas de PPARy para reducir el uso de opiaceos y prevenir la adiccion a opiaceos en un modelo de rata de adiccion a opiaceos.
Se realizaron experimentos usando un aparato de preferencia de lugar condicionada y un procedimiento bien establecido para estudiar la preferencia de lugar condicionada inducida por morfina (Ciccocioppo et al. 2000). En resumen, usando un aparato de condicionamiento de lugar de dos camaras, se entrenaron ratas Wistar macho para que asociaran los efectos de la morfina con un lado de la caja y solucion salina con el otro lado. Se usaron multiples grupos de ratas, y se realizo el experimento en un diseno entre sujetos. Se trataron previamente los animales con vehmulo de pioglitazona antes de la inyeccion de vehmulo de morfina. El grupo control recibe vehmulos de morfina y pioglitazona en ambos compartimentos.
Se condicionan las ratas durante una fase de condicionamiento de seis dfas. Cada dos dfas, por tres veces, las ratas reciben inyecciones subcutaneas de 3 mg/kg de morfina o su vehmulo. Se inyecta pioglitazona (5,0-30,0 mg/kg) una hora antes de la morfina. Durante el condicionamiento, la puerta de guillotina permanece cerrada, y las ratas se confinan durante 1 h en un compartimento de la caja. El dfa despues de la ultima sesion de condicionamiento, se permite que las ratas exploren toda la caja durante 15 min., y se mide el tiempo que pasan en cada compartimento.
Se obtiene la puntuacion de preferencia de lugar (denominado A tiempo) para cada rata restando el tiempo pasado en el compartimento asociado con vehmulo de morfina con el tiempo pasado en el compartimento asociado a las inyecciones de morfina. Se someten los valores de A tiempo a analisis estadfstico. Se analizan los datos mediante analisis de la varianza seguido por pruebas a posteriori (Newman-Keuls o Dunnets) cuando sea apropiado. Se fija la significacion estadfstica a P < 0,05.
Se pronostica que la morfina provocara una preferencia de lugar condicionada marcada, y el tratamiento con pioglitazona reducira la adquisicion de condicionamiento de lugar inducido por morfina (vease para revision; Sanchis-Segura y Spanagel 2006). Estos resultados demostraran la capacidad de agonistas de PPARy para prevenir el desarrollo de adiccion a opioides y mas espedficamente a morfina.
Referencias citadas:
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Claims (17)

  1. 5 2.
  2. 3.
    10 4.
  3. 5.
  4. 6.
    15
  5. 7.
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  6. 9.
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  8. 11.
    40
  9. 12.
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    REIVINDICACIONES
    Agonista del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) para su uso en el tratamiento o la prevencion de una adiccion a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol y un agonista opioide.
    Agonista de PPARy para su uso segun la reivindicacion 1, en el que el agente adictivo es alcohol; o un agonista opioide seleccionado del grupo que consiste en: morfina, metadona, fentanilo, sufentanilo y heroma.
    Agonista de PPARy para su uso segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el agonista de PPARy es una tiazolidindiona (TZD).
    Agonista de PPARy para su uso segun la reivindicacion 3, en el que la TZD se selecciona del grupo que consiste en: pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona y darglidazona.
    Agonista de PPARy para su uso segun la reivindicacion 4, en el que la TZD es pioglitazona.
    Composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de una adiccion a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol y un agonista opioide, que comprende un agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) y un agente terapeutico adicional, en el que cada uno del agonista de PPARy y del agente terapeutico adicional contribuyen al tratamiento o la prevencion eficaz de la adiccion.
    Forma farmaceutica unitaria de una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de una adiccion a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol y un agonista opioide, comprendiendo dicha forma farmaceutica unitaria un agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) y un agente terapeutico adicional, comprendiendo dicha forma farmaceutica unitaria el agonista de PPARy y el agente terapeutico adicional en una cantidad combinada eficaz en el tratamiento de la adiccion, y en la que cada uno del agonista de PPARy y del agente terapeutico adicional contribuyen al tratamiento o la prevencion eficaz de la adiccion.
    Forma farmaceutica unitaria para su uso segun la reivindicacion 7, comprendiendo dicha forma farmaceutica unitaria el agonista de PPARy en una cantidad eficaz para evitar que el sujeto sea adicto, o reducir la probabilidad de que el sujeto se vuelva adicto, al agente terapeutico adicional.
    Kit para su uso en la prevencion de una adiccion a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol y un agonista opioide que comprende: un primer envase que comprende un agonista de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy); y un segundo envase que comprende un agente terapeutico adicional, en el que cada uno del agonista de PPARy y del agente terapeutico adicional contribuyen al tratamiento o la prevencion eficaz de la adiccion.
    Composicion para su uso segun la reivindicacion 6, forma farmaceutica unitaria para su uso segun la reivindicacion 7 o kit para su uso segun la reivindicacion 9, en los que el agente terapeutico adicional es nicotina.
    Composicion para su uso segun la reivindicacion 6, forma farmaceutica unitaria para su uso segun la reivindicacion 7 o kit para su uso segun la reivindicacion 9, en los que el agente terapeutico adicional se selecciona del grupo que consiste en: un antagonista de opioides, un agonista parcial/antagonistas de opioides mixtos, un antidepresivo, un antiepileptico, un antiemetico, un antagonista del receptor de factor de liberacion de corticotropina 1 (CRF-1), un antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3), un antagonista de 5-HT2A/2C y un antagonista de receptor de cannabinoide-1 (CB1).
    Composicion, forma farmaceutica unitaria o kit para su uso segun la reivindicacion 11, en los que el agente terapeutico adicional es:
    un antagonista de opioides seleccionado de naltrexona y nalmefeno;
    un antidepresivo seleccionado del grupo que consiste en fluoxetina, mirtazapina y bupropion; un antiepileptico seleccionado del grupo que consiste en: topiramato, levetiracetam y gabapentina; el antagonista del receptor CRF-1, antalarmina; el antagonista selectivo de serotonina-3 (5-HT3), ondansetron;
    un antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1) seleccionado de rimonabant y tanarabant; o el agonista/antagonista de opioides mixto, buprenofina.
  10. 14. 5
  11. 15.
  12. 16.
    10
    15
    20
  13. 17.
  14. 18.
    25
  15. 19.
    30 20.
  16. 21.
    35
  17. 22.
    40 23.
    Composicion, forma farmaceutica unitaria o kit para su uso segun la reivindicacion 12, en los que: el agente adictivo es alcohol y el agente terapeutico adicional es un antagonista de opioides o un antagonista/agonista parcial opioide mixto.
    Composicion, forma farmaceutica unitaria o kit para su uso segun la reivindicacion 11, en los que el agonista de PPARy es pioglitazona y el agente terapeutico adicional es naltrexona.
    Composicion para su uso segun la reivindicacion 6, forma farmaceutica unitaria para su uso segun la reivindicacion 7 o kit para su uso segun la reivindicacion 9, en los que el agente terapeutico adicional es un agonista opioide.
    Composicion, forma farmaceutica unitaria o kit para su uso segun la reivindicacion 15, en los que el agonista de PPARy es pioglitazona, y el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en: morfina, metadona, fentanilo, sufentanilo, diacetilmorfina (heroma), alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, apomorfina, bencilmorfina, beta-hidroxi-3-metilfentanilo, becitramida, carfentanilo, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, diampromida, dihidrocodema, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, LMM, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, metopon, metazocina, acetato de metadilo, metapon, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaverina, fenadoxona, fenomorfano, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tebama, tilidina, tramadol, noscapina, nalorfina, naloxona, naltrexona, fenazocina y propoxifeno.
    Uso de un agonista de un agonista de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) para la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de una adiccion a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol o un agonista opioide.
    Uso segun la reivindicacion 17, en combinacion con un agente terapeutico adicional, en el que la cantidad del agonista de PPARy es una cantidad eficaz para evitar que un sujeto sea adicto, o reducir la probabilidad de que el sujeto se vuelva adicto, al agente terapeutico adicional.
    Uso segun la reivindicacion 17 o 18, en el que el sujeto redujo o elimino previamente el uso del agente adictivo en respuesta a un tratamiento antiadiccion, y en el que el sujeto ya no esta expuesto al tratamiento antiadiccion.
    Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, que comprende proporcionar una cantidad eficaz del agonista de PPARy a un sujeto que experimenta abstinencia fisiologica del agente adictivo, que es eficaz para reducir uno o mas smtomas asociados con la abstinencia fisiologica del agente adictivo.
    Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que comprende ademas proporcionar al sujeto un agente terapeutico adicional, en el que cada uno del agonista de PPARy y el agente terapeutico adicional contribuyen al tratamiento o la prevencion eficaz de la adicion o recafda en el uso, o la reduccion de uno o mas smtomas asociados con la abstinencia fisiologica del agente adictivo.
    Agonista de PPARy para su uso segun la reivindicacion 1, que comprende determinar que un sujeto tiene o corre el riesgo de desarrollar la adiccion; y proporcionar una cantidad eficaz del agonista de PPARy al sujeto.
    Agonista de PPARy para su uso segun la reivindicacion 22, que comprende proporcionar una cantidad eficaz del agonista de PPARy a un sujeto, que ha experimentado un periodo de abstinencia de, o ha limitado o reducido el uso de, el agente adictivo, que es eficaz para prevenir la recafda en el uso del agente adictivo.
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