ES2586439T3 - Formas farmacéuticas de dosificación que comprenden poli (E-caprolactona) - Google Patents
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Abstract
Una forma farmacéutica de dosificación oral sólida de liberación prolongada, que comprende una formulación de matriz de liberación prolongada multi particulada formada por fusión, que comprende al menos una poli(ε-caprolactona), y al menos un agente activo, en la que el agente activo es un analgésico opioide.
Description
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EP <234412616
DESCRIPCION
Formas farmaceuticas de dosificacion que comprenden poli (£-caprolactona)
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a formas farmaceuticas de dosificacion, por ejemplo formas farmaceuticas de dosificacion que comprenden poli(£-caprolactona), y a procesos de fabricacion, usos, y metodos de tratamiento de estas.
Antecedentes de la invencion
Las formas de dosificacion oral de liberacion prolongada permiten una liberacion espedfica de agente activo durante un periodo de tiempo prolongado. Los intervalos de dosificacion mas largos, por ejemplo, dosificacion dos veces o una vez al dfa, pueden proporcionar menos efectos secundarios y un mejor cumplimiento global por el paciente.
Los productos farmaceuticos y, en particular, las formas de dosificacion de liberacion prolongada que comprenden habitualmente una mayor cantidad de agente activo en una unica dosis son objeto de manera creciente de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede ser mas potente cuando se administra parenteralmente comparado con la misma dosis administrada oralmente. Algunas formulaciones pueden alterarse para proporcionar el agonista opioide contenido en ellas para uso ilfcito. Las formulaciones de agonista opioide de liberacion controlada se muelen o trituran algunas veces, y/o se someten a extraccion con disolventes (por ejemplo, etanol) por los drogadictos para proporcionar el opioide contenido en ellas para liberacion inmediata despues de administracion oral o parenteral.
Las formas de dosificacion de agonista opioide de liberacion prolongada que pueden liberar una parte del opioide despues de exposicion a etanol, tambien pueden resultar en que un paciente reciba la dosis mas rapidamente de lo pretendido si un paciente usa simultaneamente alcohol con la forma de dosificacion.
Continua existiendo una necesidad en la tecnica de formas farmaceuticas de dosificacion oral de liberacion prolongada. En particular, continua existiendo una necesidad de dichas formas de dosificacion que resistan el uso ilfcito y que sean seguras cuando se usan simultaneamente con alcohol.
Pitt et al. describen en US 4.148.871 la administracion subdermica sostenida de farmacos usando poli(£- caprolactona) y sus copolfmeros, mientras Hunter et al. describen en US 2005/0096388 composiciones y metodos para tratar o prevenir enfermedades de los pasajes corporales.
Ademas, la preparacion y caracterizacion de microesferas que contienen los agentes anti-inflamatorios, indometacina, ibuprofeno, y quetofeno se describen por Bodmeier et al. en J. Controlled Release, 10(2), 1989, 167175.
Objetos y resumen de la invencion
Es un objeto de determinadas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada multiparticulada formada por fusion, que comprende al menos una poli(£-caprolactona), y al menos un agente activo, en la que el agente activo es un analgesico opioide.
Es un objeto adicional de determinadas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada, que incluye un analgesico opioide que es resistente a molienda y trituracion.
Es un objeto adicional de determinadas realizaciones de la presente invencion proporcionar una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada, que incluye un analgesico opioide que es resistente a molienda, resistente a trituracion y resistente a extraccion con alcohol.
Segun determinadas realizaciones, la invencion engloba una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada multiparticulada formada por fusion, que comprende al menos una poli(£-caprolactona), y al menos un agente activo, en la que el agente activo es un analgesico opioide, en la que al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero de al menos 10.000.
Segun determinadas realizaciones, la invencion engloba una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada multiparticulada formada por fusion, que comprende al menos una poli(£-caprolactona), y al menos un agente activo, en la que el agente activo es un analgesico opioide, en la que la poli(£-caprolactona) esta presente en una cantidad de al menos aproximadamente 50% en peso de la formulacion de matriz de liberacion prolongada.
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Segun determinadas realizaciones, la invencion engloba una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada multiparticulada formada por fusion, que comprende al menos una poli(£-caprolactona), y al menos un agente activo, en la que el agente activo es un analgesico opioide, en la que los multi particulados tiene un diametro en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 mm.
Segun determinadas realizaciones, la invencion engloba una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada multiparticulada formada por fusion, que comprende al menos una poli(£-caprolactona), y al menos un agente activo, en la que el agente activo es un analgesico opioide, y que comprende ademas al menos un oxido de polietileno de alto peso molecular.
Segun determinadas realizaciones, la invencion engloba una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada como se ha descrito en los parrafos anteriores, en la que el agente activo es un analgesico opioide, en particular seleccionado del grupo de codema, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, u oximorfona o sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
Segun determinadas realizaciones, la invencion engloba una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada multiparticulada formada por fusion, que comprende al menos una poli(£-caprolactona), y al menos un agente activo, en la que el agente activo es un analgesico opioide, en la que la forma de dosificacion proporciona velocidades de liberacion del agente activo in-vitro cuando se miden por el Metodo de la Cesta USP a 100 rpm a 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, entre 12,5% y 55% (en peso) de agente activo liberado despues de 1 hora, entre 25% y 65% (en peso) de agente activo liberado despues de 2 horas, entre 45% y 85% (en peso) de agente activo liberado despues de 4 horas y entre 55% y 95% (en peso) de agente activo liberado despues de 6 horas. Estas formas de dosificacion comprenden en particular hidrocloruro de oxicodona, hidrocloruro de hidromorfona, sulfato de morfina o hidrocloruro de oximorfona en el agente activo.
Segun otras determinadas realizaciones, la invencion engloba una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada multiparticulada formada por fusion, que comprende al menos una poli(£-caprolactona), y al menos un agente activo, en la que el agente activo es un analgesico opioide, en la que la forma de dosificacion proporciona velocidades de liberacion del agente activo in-vitro cuando se miden por el Metodo de la Cesta USP a 100 rpm a 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, entre 10% y 30% (en peso) de agente activo liberado despues de 2 horas, 40% y 75% (en peso) de agente activo liberado despues de 8 horas y no menos de 80% (en peso) de agente activo liberado despues de 22 horas.
De manera ejemplar, un metodo de tratamiento puede consistir en administrar una forma de dosificacion que comprende un analgesico opioide como se describe en la presente memoria para el tratamiento del dolor a un paciente que lo necesita.
La invencion engloba ademas el uso de una forma de dosificacion que comprende un analgesico opioide como se describe en la presente memoria para uso en el tratamiento del dolor.
La invencion engloba ademas el uso de poli(£-caprolactona) como material formador de la matriz en la fabricacion de una forma de dosificacion solida de liberacion prolongada que comprende un agente activo seleccionado de opioides para conferir a la forma de dosificacion solida de liberacion prolongada resistencia a la molienda.
La invencion engloba ademas un proceso para preparar una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada.
La invencion engloba ademas una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada que se puede obtener por un proceso como se describe en la presente memoria.
El termino "forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada" se define para los propositos de la presente invencion para hacer referencia a una forma de dosificacion oral.
El termino "liberacion prolongada" se define para los propositos de la presente invencion para hacer referencia a productos que se formulan para hacer que el farmaco este disponible durante un periodo prolongado despues de la ingestion permitiendo de esta manera una reduccion en la frecuencia de dosificacion comparado con un farmaco presentado como una forma de dosificacion convencional (por ejemplo, como una disolucion o una forma de dosificacion de liberacion inmediata).
El termino "liberacion inmediata" se define para los propositos de la presente invencion para hacer referencia a productos que se formulan para permitir que el farmaco se disuelva en los contenidos gastrointestinales sin retraso o prolongacion sustancial de la disolucion o absorcion del farmaco.
El termino "forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada" para el proposito de la presente invencion se refiere a la forma de administracion que comprende una dosis unitaria del agente activo en forma de liberacion prolongada tal como una "formulacion de matriz de liberacion prolongada" y opcionalmente otros
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adyuvantes y aditivos convencionales en la tecnica, tales como un recubrimiento protector o una capsula y semejantes, y opcionalmente cualesquiera otras caractensticas o componentes que se usan en la forma de dosificacion. A no ser que se indique espedficamente, el termino "forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada" se refiere a dicha forma de dosificacion en forma intacta, es decir, antes de cualquier alteracion. La forma farmaceutica de dosificacion de liberacion prolongada puede ser, por ejemplo, un comprimido que comprende la formulacion de matriz de liberacion prolongada o una capsula que comprende la formulacion de matriz de liberacion prolongada en la forma de multi particulados. La "forma farmaceutica de dosificacion de liberacion prolongada" puede comprender una parte de agente activo en forma de liberacion prolongada y otra parte de agente activo en forma de liberacion inmediata, por ejemplo, como una capa de liberacion inmediata de agente activo que rodea la forma de dosificacion o un componente de liberacion inmediata incluido en la forma de dosificacion.
El termino "formulacion de matriz de liberacion prolongada" se define para los propositos de la presente invencion como una forma solida con forma de una composicion que comprende al menos un agente activo y al menos una caractenstica de liberacion prolongada tal como un material de matriz de liberacion prolongada tal como, por ejemplo, poli(£-caprolactona). La composicion puede comprender opcionalmente mas de estos dos compuestos concretamente agentes activos adicionales y retardantes y/o otros materiales adicionales, incluyendo pero no limitado a oxidos de polietileno de alto peso molecular y otros adyuvantes y aditivos convencionales en la tecnica.
El termino "poli(£-caprolactona)" puede abreviarse para el proposito de la invencion por PCL. El peso molecular de "poli(£-caprolactona)" para el proposito de la presente invencion se refiere a un peso molecular promedio en numero. La poli(£-caprolactona) se considera que tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de 10.000 cuando la viscosidad es 400-1.000 MPA a 25 grados Celsius. La poli(£-caprolactona) se considera que tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de 37.000 cuando el mdice de fluidez es 40 g/10 minutos a 160 grados Celsius y 2,16 kg. La poli(£-caprolactona) se considera que tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de 42.500 cuando el mdice de fluidez es 1,8 G/10 minutos a 800C y 44 psi. La poli(£-caprolactona) se considera que tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de 80.000 cuando el mdice de fluidez es
1.0 G/10 minutos a 80 grados Celsius y 44 psi.
El termino "oxido de polietileno" puede abreviarse para el proposito de la invencion por PEO. Preferiblemente, tiene un peso molecular de al menos 25.000, medido como es convencional en la tecnica, y mas preferiblemente que tiene un peso molecular de al menos 100.000. Las composiciones con menor peso molecular se refieren habitualmente como polietilen glicoles. WO2008/023261, describe formas farmaceuticas de dosificacion preparadas con PEO.
El termino "oxido de polietileno de alto peso molecular" se define para los propositos de la presente invencion como que tiene un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000. Para el proposito de esta invencion, el peso molecular aproximado se basa en medidas reologicas. El oxido de polietileno se considera que tiene un peso
molecular aproximado de 1.000.000 cuando una disolucion acuosa al 2% (en peso) de dicho oxido de polietileno
usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, huso No. 1, a 10 rpm, a 250C muestra un intervalo de viscosidad de 400 a 800 mPa s (cP). El oxido de polietileno se considera que tiene un peso molecular aproximado de 2.000.000 cuando una disolucion acuosa al 2% (en peso) de dicho oxido de polietileno usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, huso No. 3, a 10 rpm, a 250C muestra un intervalo de viscosidad de 2.000 a 4.000 mPa s (cPa). El oxido de polietileno se considera que tiene un peso molecular aproximado de 4.000.000 cuando una disolucion acuosa al 1% (en peso) de dicho oxido de polietileno usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, huso No. 2, a 2 rpm, a 250C muestra un intervalo de viscosidad de 1.650 a 5.500 mPa s (cP). El oxido de polietileno se considera que tiene un peso molecular aproximado de 5.000.000 cuando una disolucion acuosa al 1% (en peso) de dicho oxido de polietileno usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, huso No. 2, a 2 rpm, a 250C muestra un intervalo de viscosidad de 5.500 a 7.500 mPa s (cP). El oxido de polietileno se considera que tiene un peso molecular aproximado de 7.000.000 cuando una disolucion acuosa al 1% (en peso) de dicho oxido de polietileno usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, huso No. 2, a 2 rpm, a 25°C muestra un intervalo de viscosidad de 7.500 a
10.000 mPa s (cP). El oxido de polietileno se considera que tiene un peso molecular aproximado de 8.000.000
cuando una disolucion acuosa al 1% (en peso) de dicho oxido de polietileno usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, huso No. 2, a 2 rpm, a 250C muestra un intervalo de viscosidad de 10.000 a 15.000 mPa s (cP).
Respecto a los oxidos de polietileno de menor peso molecular; El oxido de polietileno se considera que tiene un
peso molecular aproximado de 100.000 cuando una disolucion acuosa al 5% (en peso) de dicho oxido de polietileno usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVT, huso No. 1, a 50 rpm, a 250C muestra un intervalo de viscosidad de 30 a 50 mPa s (cP) y el oxido de polietileno se considera que tiene un peso molecular aproximado de 900.000 cuando una disolucion acuosa al 5% (en peso) de dicho oxido de polietileno usando un viscosfmetro Brookfield Modelo RVF, huso No. 2, a 2 rpm, a 250C muestra un intervalo de viscosidad de 8.800 a 17.600 mPa s (cP).
El termino "oxido de polietileno de bajo peso molecular" se define para los propositos de la presente invencion como que tiene, sobre la base de las medidas reologicas indicadas anteriormente, un peso molecular aproximado de menos de 1.000.000.
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El termino "formado por fusion" se define para el proposito de la invencion para hacer referencia a un proceso en el que se forma y moldea una masa al menos parcialmente fundida. Incluye sin estar limitado a formado por extrusion, formado por moldeo y formado por moldeo por inyeccion.
El termino "extrusion" se define para los propositos de la presente invencion para hacer referencia a un proceso en el que se mezcla material y se funde al menos parcialmente despues se fuerza a traves de un troquel en condiciones controladas.
El termino "moldeo" se define para los propositos de la presente invencion para hacer referencia a un proceso en el que se vierte material fundido en un molde de una forma deseada o en una superficie.
El termino "moldeo por inyeccion" se define para los propositos de la presente invencion para hacer referencia a un proceso en el que se inyecta material fundido bajo presion en un molde.
El termino "compresion directa" se define para los propositos de la presente invencion para hacer referencia a un proceso de formacion de comprimidos en el que el comprimido o cualquier otra forma de dosificacion comprimida se prepara por un proceso que comprende las etapas de mezclar en seco los compuestos y comprimir la mezcla seca para formar la forma de dosificacion, por ejemplo, usando una mezcla de difusion y/o proceso de mezclado por conveccion (por ejemplo, Guidance for Industry, SUPAC-IP/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum).
Para el proposito de determinadas realizaciones de la presente invencion, las formas de dosificacion se consideran como "resistentes a la molienda" cuando la forma de dosificacion respectiva proporciona despues de molienda una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico
simulado a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de activo liberado a 1 hora de disolucion que no se
desvfa mas de aproximadamente 20% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin molienda.
Para el proposito de determinadas realizaciones de la presente invencion, las formas de dosificacion se consideran como "resistentes a la trituracion" cuando la forma de dosificacion respectiva proporciona despues de trituracion una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico
simulado a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de activo liberado a 1 hora de disolucion que no se
desvfa mas de aproximadamente 20% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin trituracion.
Para el proposito de determinadas realizaciones de la presente invencion, las formas de dosificacion se consideran como "resistentes a la extraccion con alcohol" cuando la forma de dosificacion respectiva proporciona una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado que comprende etanol al 40% a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de activo liberado a 1 hora de disolucion que no se desvfa mas de aproximadamente 20% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin etanol.
Para el proposito de determinadas realizaciones de la presente invencion, las formas de dosificacion se consideran como "resistentes a la molienda y extraccion con alcohol" cuando la forma de dosificacion respectiva proporciona despues de molienda una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado que comprende etanol al 40% a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de activo liberado a 1 hora de disolucion que no se desvfa mas de aproximadamente 20% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin etanol y sin molienda.
Para el proposito de determinadas realizaciones de la presente invencion, las formas de dosificacion se consideran como "resistentes a la trituracion y extraccion con alcohol" cuando la forma de dosificacion respectiva proporciona despues de trituracion una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado que comprende etanol al 40% a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de activo liberado a 1 hora de disolucion que no se desvfa mas de aproximadamente 20% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin etanol y sin trituracion.
El termino "molienda" se refiere al procedimiento siguiente
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Maquina de molienda: IKA A11 molino de impacto basico
Camara de molienda: acero inoxidable
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Volumen de la camara: 80 ml
Pala: acero inoxidable
Batidor: acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vado: 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
Solo para propositos de demostracion e irrelevante para la definicion de la resistencia a la molienda, la molienda tambien puede realizarse en un molinillo de cafe. Como demostracion, la Figura 14-3 muestra los multi particulados de la presente invencion y un comprimido de comparacion despues de molienda en un molinillo de cafe.
El termino "trituracion" se refiere al procedimiento siguiente:
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml
Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
El termino "fluido gastrico simulado" (SGF) se refiere a fluido gastrico simulado sin enzimas y bien sin lauril sulfato de sodio (SLS), con lauril sulfato de sodio al 0,5% o lauril sulfato de sodio al 0,1%. El termino "fluido gastrico simulado con etanol al 40%" se refiere a SGF con etanol al 40% y sin enzimas y sin lauril sulfato de sodio.
Para el proposito de la presente invencion, el termino "agente activo" se define como una sustancia farmaceuticamente activa que incluye analgesicos opioides.
Para los propositos de la presente invencion, el termino "analgesico opioide" incluye compuestos unicos y combinaciones de compuestos seleccionados del grupo de opioides y que proporcionan un efecto analgesico tal como un unico agonista opioide o una combinacion de agonistas opioides, un unico agonista-antagonista opioide mixto o una combinacion de agonistas-antagonistas opioides mixtos, o un unico agonista opioide parcial o una combinacion de agonistas opioides parciales y combinaciones de agonistas opioides, agonistas-antagonistas opioides mixtos y agonistas opioides parciales con uno o mas antagonistas opioides, estereoisomeros, eter o ester, sales, hidratos y solvatos de estos, composiciones de cualquiera de los anteriores, y semejantes.
La presente invencion descrita en la presente memoria se pretende que englobe espedficamente el uso del analgesico opioide en forma de cualquier sal farmaceuticamente aceptable de este.
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no estan limitadas a, sales de acido inorganico tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y semejantes; sales de acido organico tales como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y semejantes; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato, y semejantes; sales de aminoacidos tales como arginato, asparginato, glutamato y semejantes, y sales de metal tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y semejantes; metales alcalino terreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y semejantes; sales de amina organica tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'- dibenciletilendiamina y semejantes.
Los opioides usados segun la presente invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos y pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros, u otras formas estereoisomericas. La presente invencion tambien se pretende que englobe el uso de todas estas formas posibles asf como sus formas racemicas y resueltas y composiciones de estas. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefmicos u otros centros de asimetna geometrica, se pretende que incluyan tanto los isomeros geometricos E como Z. Se pretende que todos los tautomeros tambien esten englobados por la presente invencion.
Tal y como se usa en la presente memoria, el termino "estereoisomeros" es un termino general para todos los isomeros de moleculas individuales que solo se diferencian en la orientacion de sus atomos en el espacio. Incluye enantiomeros e isomeros de compuestos con mas de un centro quiral que no son imagenes especulares entre sf (diastereomeros).
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El termino "centro quiral" se refiere a un atomo de carbono al que estan unidos cuatro grupos diferentes.
El termino "enantiomero" o "enantiomerico" se refiere a una molecula que no se puede superponer a su imagen especular y por lo tanto es opticamente activa en la que el enantiomero rota el plano de la luz polarizada en una direccion y su imagen especular rota el plano de la luz polarizada en la direccion opuesta.
El termino "racemico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiomeros y que es opticamente inactiva.
El termino "resolucion" se refiere a la separacion o concentracion o deplecion de una de las dos formas enantiomericas de una molecula.
Los agonistas opioides utiles en la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y semejantes.
Los antagonistas opioides utiles en combinacion con agonistas opioides como se ha descrito anteriormente son, por ejemplo, naloxona, naltrexona y nalmefeno o sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y semejantes.
En determinadas realizaciones se usa, por ejemplo, una combinacion de oxicodona HCl y naloxona HCl en una proporcion de aproximadamente 2:1. Los ejemplos para proporciones de oxicodona HCl:naloxona HCl son 5:2,5, 10:5, 20:10, 30:15, 40:20, 60:30, 80:40, 100:50 y 120:60.
En determinadas realizaciones, el analgesico opioide se selecciona de codema, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, u oximorfona o sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, mezclas de cualquiera de los anteriores, y semejantes.
En determinadas realizaciones, el analgesico opioide es oxicodona, hidromorfona u oximorfona o una sal de estos tal como por ejemplo el hidrocloruro. La forma de dosificacion comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de hidrocloruro de oxicodona, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de hidrocloruro de hidromorfona o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de hidrocloruro de oximorfona. Si se usan otras sales, derivados o formas, pueden usarse cantidades equimolares de cualquier otra sal o derivado o forma farmaceuticamente aceptable incluyendo pero no limitado a hidratos y solvatos o la base libre. La forma de dosificacion puede comprender, por ejemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg o 160 mg de hidrocloruro de oxicodona o cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmaceuticamente aceptable incluyendo pero no limitado a hidratos y solvatos o la base libre. La forma de dosificacion puede comprender, por ejemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg o 160 mg de hidrocloruro de oximorfona
0 cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmaceuticamente aceptable incluyendo pero no limitado a hidratos y solvatos o la base libre. La forma de dosificacion puede comprender, por ejemplo, 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, 15 mg, 16 mg, 24 mg, 25 mg, 32 mg, 48 mg, 50 mg, 64 mg o 75 mg de hidrocloruro de hidromorfona o cantidades equimolares de cualquier otra sal, derivado o forma farmaceuticamente aceptable incluyendo pero no limitado a hidratos y solvatos o la base libre.
WO 2005/097801 A1, US 7.129.248 B2 y US 2006/0173029 A1, describen un proceso para preparar hidrocloruro de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de aproximadamente 25 ppm, preferiblemente de menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm, mas preferiblemente de menos de aproximadamente 2 ppm, menos de aproximadamente 1 ppm, menos de aproximadamente 0,5 ppm o menos de aproximadamente 0,25 ppm.
El termino "ppm" tal y como se usa en la presente memoria, significa "partes por millon". Respecto a 14- hidroxicodeinona, "ppm" significa partes por millon de 14-hidroxicodeinona en un producto de muestra particular. El nivel de 14-hidroxicodeinona puede determinarse por cualquier metodo conocido en la tecnica, preferiblemente por analisis de HPLC usando deteccion UV.
En determinadas realizaciones de la presente invencion, en las que el agente activo es hidrocloruro de oxicodona, se usa hidrocloruro de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de aproximadamente 25 ppm, preferiblemente de menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm, mas preferiblemente de menos de aproximadamente 2 ppm, menos de aproximadamente
1 ppm, menos de aproximadamente 0,5 ppm o menos de aproximadamente 0,25 ppm.
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En determinadas otras realizaciones, pueden usarse otros agentes terapeuticamente activos segun la presente invencion en combinacion con opioides. Los ejemplos de dichos agentes terapeuticamente activos incluyen antihistammicos (por ejemplo, dimenhidrinato, difenhidramina, clorfeniramina y maleato de dexclorfeniramina), agentes anti-inflamatorios no esteroideos (por ejemplo, naproxeno, diclofenac, indometacina, ibuprofeno, sulindac, inhibidores de Cox-2) y acetaminofeno, anti-emeticos (por ejemplo, metoclopramida, metilnaltrexona), anti- epilepticos (por ejemplo, fenitoma, meprobmato y nitrazepam), vasodilatadores (por ejemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem y nicardipina), agentes anti-tusivos y expectorantes (por ejemplo, fosfato de codema), anti-asmaticos (por ejemplo, teofilina), antiacidos, anti-espasmodicos (por ejemplo, atropina, escopolamina), antidiabeticos (por ejemplo, insulina), diureticos (por ejemplo, acido etacrmico, bendroflutiazida), anti-hipotensores (por ejemplo, propranolol, clonidina), antihipertensores (por ejemplo, clonidina, metildopa), broncodilatadores (por ejemplo, albuterol), esteroides (por ejemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibioticos (por ejemplo, tetraciclina), antihemorroides, hipnoticos, psicotropos, antidiarreicos, mucoltticos, sedantes, descongestionantes (por ejemplo, pseudoefedrina), laxantes, vitaminas, estimulantes (incluyendo supresores del apetito tales como fenilpropanolamina) y canabinoides, asf como sales, hidratos, y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, la invencion esta dirigida a inhibidores de Cox-2 como agentes activos, en combinacion con analgesicos opioides, por ejemplo, inhibidores de Cox-2 tales como meloxicam (4-hidroxi-2-metil-A/- (5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dioxido), como se describe en U.S. No. de Serie 10/056.347 y 11/825.938, nabumetona (4-(6-metoxi-2-naftil)-2-butanona), como se describe en U.S. No. de Serie 10/056.348, celecoxib (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida), como se describe en U.S. No. de Serie 11/698.394, nimesulida (N-(4-Nitro-2-fenoxifenil)metanosulfonamida), como se describe en U.S. No. de Serie 10/057.630, y N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]metanosulfonamida (T-614), como se describe en U.S. No. de Serie 10/057.632.
La presente invencion tambien esta dirigida a las formas de dosificacion que utilizan agentes activos tales como, por ejemplo, benzodiazepinas, barbituratos o estimulantes tales como anfetaminas. Estas pueden combinarse con los antagonistas respectivos.
El termino "benzodiazepinas" se refiere a benzodiazepinas y farmacos que son derivados de benzodiazepina que son capaces de deprimir el sistema nervioso central. Las benzodiazepinas incluyen, pero no estan limitadas a, alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, quetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato asf como sales, hidratos, y solvatos y mezclas farmaceuticamente aceptables de estos. Los antagonistas de benzodiazepina que pueden usarse en la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, flumazenil asf como sales, hidratos, y solvatos farmaceuticamente aceptables.
Barbituratos se refiere a farmacos sedantes-hipnoticos derivados del acido barbiturico (2,4,6-
trioxohexahidropirimidina). Los barbituratos incluyen, pero no estan limitados a, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y asf como mezclas de sales, hidratos, y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos. Los antagonistas de barbituratos que pueden usarse en la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, anfetaminas asf como sales, hidratos, y solvatos farmaceuticamente aceptables.
Estimulantes se refiere a farmacos que estimulan el sistema nervioso central. Los estimulantes incluyen, pero no estan limitados a, estimulantes tales como anfetaminas, tales como anfetamina, complejo de resina de dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato asf como sales, hidratos, y solvatos y mezclas farmaceuticamente aceptables de estos. Los antagonistas de estimulantes que pueden usarse en la presente invencion incluyen, pero no estan limitados a, benzodiazepinas, asf como sales, hidratos, y solvatos farmaceuticamente aceptables como se describe en la presente memoria.
Descripcion breve de los dibujos
La Fig. 1 a 14-1 representan los perfiles de disolucion de los Ejemplos 1 a 14 respectivos como se describe mas adelante.
La Fig. 14-2 representa los multiparticulados intactos (a), molidos (b) y triturados (c) del Ejemplo 14.
La Fig. 14-3 representa los multiparticulados del Ejemplo 14 despues de molienda en un molinillo de cafe (a) y un comprimido de comparacion despues de molienda en un molinillo de cafe (b).
Descripcion detallada
Segun determinadas realizaciones, la invencion se refiere a una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada multi particulada formada por fusion, que comprende al menos una poli(e-caprolactona), y al menos un agente activo, en la que el agente activo es un analgesico opioide.
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Los inventores han encontrado que la poli(£-caprolactona) es un material polimerico adecuado para formar una formulacion de matriz de liberacion prolongada que puede proporcionar una amplia variedad de perfiles de liberacion cuando se usa en la forma de multi particulados formados por fusion. El formado por fusion segun la invencion puede conseguirse por varios metodos, incluyendo extrusion, moldeo y moldeo por inyeccion. Los multi particulados tiene preferiblemente un diametro en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 mm.
Sin pretender la vinculacion a ninguna teona, tambien se ha encontrado que la poli(£-caprolactona), debido a sus caractensticas polimericas espedficas, confiere una resistencia a la molienda y/o trituracion a la formulacion de liberacion prolongada ya que las multi partfculas que comprenden la poli(£-caprolactona) no forman durante la molienda y/o trituracion partfculas individuales mas pequenas sino que en el caso de la molienda tienden a fusionarse/fundirse conjuntamente formando una masa grumosa y en el caso de la trituracion podnan deformarse. Esto se muestra en las Figuras 14-2 y 14-3. Se cree que la liberacion del agente activo, por lo tanto, no cambia sustancialmente despues de la molienda o trituracion. En algunos casos, la liberacion incluso se ralentiza. De esta manera, la forma de dosificacion de liberacion prolongada que comprende dichos multi particulados se convierte en menos atractiva para el abuso.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, se usa al menos una poli(£-caprolactona) con un peso molecular promedio en numero aproximado de al menos aproximadamente 6.000. Segun determinadas realizaciones de la invencion, la al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de al menos aproximadamente 10.000. Segun determinadas realizaciones de la invencion, la al menos una poli(£- caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de al menos aproximadamente 20.000. Segun determinadas realizaciones de la invencion, la al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de al menos aproximadamente 25.000. Segun determinadas realizaciones de la invencion, la al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de al menos aproximadamente 37.000. Segun determinadas realizaciones de la invencion, la al menos una poli(£- caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de aproximadamente 42.500. Segun determinadas realizaciones de la invencion, la al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de al menos aproximadamente 80.000. Segun determinadas realizaciones adicionales de la invencion, la al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de entre aproximadamente 6.000 a aproximadamente 80.000, o entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 80.000, o entre aproximadamente 20.000 y aproximadamente 80.000, o entre aproximadamente 25.000 y aproximadamente
80.000 o entre aproximadamente 37.000 y aproximadamente 80.000, o entre aproximadamente 42.500 y aproximadamente 80.000.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la formulacion de matriz de liberacion prolongada comprende al menos dos poli(£-caprolactona) con un peso molecular promedio en numero aproximado de entre aproximadamente
6.000 y aproximadamente 25.000 y entre aproximadamente 37.000 y aproximadamente 80.000, o entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 25.000 y entre aproximadamente 37.000 y aproximadamente 80.000, o entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 25.000 y entre aproximadamente 42.500 y aproximadamente 80.000.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, en la formulacion de matriz de liberacion prolongada el contenido total de poli(£-caprolactona) es al menos aproximadamente 50% en peso, o al menos aproximadamente 60% en peso, o al menos aproximadamente 70% en peso, o al menos aproximadamente 80% en peso, o al menos aproximadamente 90% en peso, o entre aproximadamente 50 y aproximadamente 90% en peso, o entre aproximadamente 60 y aproximadamente 90% en peso, o entre aproximadamente 70 y aproximadamente 90% en peso, o entre aproximadamente 80 y aproximadamente 90% en peso de la formulacion de matriz de liberacion prolongada.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la formulacion de matriz de liberacion prolongada comprende al menos una poli(£-caprolactona) con un peso molecular promedio en numero aproximado de entre aproximadamente
37.000 y aproximadamente 80.000 que esta presente en una cantidad de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 90% en peso de la formulacion de matriz de liberacion prolongada.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la formulacion de matriz de liberacion prolongada comprende ademas al menos un polietilen glicol, que puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 o aproximadamente 1 y aproximadamente 15% en peso.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la formulacion de matriz de liberacion prolongada comprende ademas al menos un oxido de polietileno de alto peso molecular con un peso molecular aproximado de entre aproximadamente 1.000.000 y aproximadamente 10.000.000, sobre la base de medidas reologicas. Es el descubrimiento de los inventores que la combinacion de poli(£-caprolactona) y oxido de polietileno de alto peso molecular proporciona una resistencia a la molienda y/o trituracion en combinacion con una resistencia a la extraccion con alcohol volviendo de esta manera la forma de dosificacion menos atractiva para uso ilfcito y volviendo la forma de dosificacion mas segura cuando se usa en combinacion con alcohol. El oxido de polietileno de alto peso molecular puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 35% en peso.
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Segun determinadas de dichas realizaciones de la invencion, el oxido de polietileno de alto peso molecular usado se ha tamizado a traves de un tamiz con un tamano de 15/100 del diametro promedio de la formulacion de liberacion prolongada multi particulada formada por fusion resultante. Segun determinadas realizaciones, el oxido de polietileno de alto peso molecular usado se ha tamizado con un tamiz con una malla de 0,149 milfmetros.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la formulacion de matriz de liberacion prolongada comprende ademas al menos un poloxamero. Las formulaciones de matriz de liberacion prolongada pueden comprender ademas cualesquiera otros ingredientes/excipientes como es convencional en la tecnica.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, el agente activo es un analgesico opioide, en particular seleccionado del grupo de alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, mezclas de cualquiera de los anteriores. Segun determinadas realizaciones preferidas de la invencion, el analgesico opioide se selecciona del grupo de codema, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, u oximorfona o sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, mezclas de cualquiera de los anteriores.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, el analgesico opioide es hidrocloruro de oxicodona y la forma de dosificacion comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de hidrocloruro de oxicodona o, en particular, comprende 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg o 160 mg de hidrocloruro de oxicodona. Segun determinadas de dichas realizaciones, el hidrocloruro de oxicodona tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de aproximadamente 25 ppm, preferiblemente de menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm, o incluso menos de 1 ppm.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, el analgesico opioide es hidrocloruro de oximorfona y la forma de dosificacion comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de hidrocloruro de oximorfona, en particular, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg o 160 mg de hidrocloruro de oximorfona.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, el analgesico opioide es hidrocloruro de hidromorfona y la forma de dosificacion comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de hidrocloruro de hidromorfona, en particular 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, 15 mg, 16 mg, 24 mg, 25 mg, 32 mg, 48 mg, 50 mg, 64 mg, o 75 mg de hidrocloruro de hidromorfona.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la forma de dosificacion contiene activo en forma de liberacion inmediata, en el que los mismos o diferentes agentes activos estan en forma de liberacion prolongada y liberacion inmediata.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la forma de dosificacion proporciona velocidades de liberacion del agente activo in-vitro cuando se mide por el Metodo de Cesta USP a 100 rpm a 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, entre aproximadamente 12,5% y aproximadamente 55% (en peso) de agente activo liberado despues de 1 hora, entre aproximadamente 25% y aproximadamente 65% (en peso) de agente activo liberado despues de 2 horas, entre aproximadamente 45% y aproximadamente 85% (en peso) de agente activo liberado despues de 4 horas y entre aproximadamente 55% y aproximadamente 95% (en peso) de agente activo liberado despues de 6 horas.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la forma de dosificacion proporciona velocidades de liberacion del agente activo in-vitro cuando se mide por el Metodo de Cesta USP a 100 rpm a 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 30% (en peso) de agente activo liberado despues de 2 horas, aproximadamente 40% y aproximadamente 75% (en peso) de agente activo liberado despues de 8 horas y no menos de aproximadamente 80% (en peso) de agente activo liberado despues de 22 horas.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la forma de dosificacion proporciona una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado que comprende etanol al 40% a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se desvfa mas de aproximadamente 20% puntos o no mas de aproximadamente 10% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin etanol.
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Segun determinadas realizaciones de la invencion, la forma de dosificacion proporciona despues de molienda una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se incrementa mas de aproximadamente 20% puntos o no mas de 10% puntos o incluso disminuye cuando se compara con la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin molienda.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la forma de dosificacion proporciona despues de trituracion una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se incrementa mas de aproximadamente 20% puntos o no mas de aproximadamente 10% puntos o incluso disminuye cuando se compara con la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin trituracion.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la forma de dosificacion proporciona despues de molienda una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado que comprende etanol al 40% a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se desvfa mas de aproximadamente 20% puntos o no mas de 10% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin etanol a 370C sin molienda.
Segun determinadas realizaciones de la invencion, la forma de dosificacion proporciona despues de triturado una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado, que comprende etanol al 40%, a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se desvfa mas de aproximadamente 20% puntos o no mas de 10% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin etanol a 370C sin trituracion.
Segun determinadas de dichas realizaciones de la invencion como se describe en los parrafos [0086] a [0092] anteriores, el agente activo es hidrocloruro de oxicodona, hidrocloruro de hidromorfona o hidrocloruro de oximorfona.
Segun un determinado aspecto de la invencion, las formas de dosificacion como se describe en la presente memoria son para uso en el tratamiento del dolor en un paciente que lo necesita, en el que la forma de dosificacion comprende un analgesico opioide.
Segun un determinado aspecto de la invencion, se usa poli(e-caprolactona) como material formador de matriz en la fabricacion de una forma de dosificacion oral solida de liberacion prolongada que comprende un agente activo seleccionado de opioides para conferir a la forma de dosificacion oral solida de liberacion prolongada resistencia a la molienda.
Segun un determinado aspecto de la invencion, se proporciona un proceso para preparar una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada que comprende las etapas de:
- Fundir y combinar la poli(e-caprolactona) y posibles ingredientes adicionales excepto el agente activo en una placa caliente Thermodyne (intervalo de temperatura aproximadamente 900C-aproximadamente 1600C) durante opcionalmente aproximadamente 3 minutos para obtener una mezcla;
- Anadir el agente activo a la mezcla en la placa caliente Thermodyne (intervalo de temperatura aproximadamente 900C-aproximadamente 1600C) hasta que la mezcla parezca homogenea para obtener una combinacion;
- Moldear la combinacion fundida presionando entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de opcionalmente aproximadamente 2 milfmetros y enfriar hasta temperatura ambiente para obtener una lamina; y
- Peletizar la lamina cortando en microgranulos de opcionalmente aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Segun un determinado aspecto de la invencion, se proporciona un proceso para preparar una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada que comprende las etapas de:
- Tamizar el agente activo, poli(e-caprolactona) y opcionalmente otros ingredientes a traves de un tamiz con una malla de 0,841 milfmetros;
- Combinar los materiales tamizados durante opcionalmente 10 minutos a temperatura ambiente;
- Extruir los materiales tamizados y combinados en un extrusor de doble tornillo equipado con un troquel y ajustado en contra-rotacion con temperaturas de zona (cilindro) que vanan de aproximadamente 180C a aproximadamente 1100C para obtener hebras con un
Extrusor de doble tornillo Leistritz-ZSE 27 (Contra-rotacion)
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EP <234412616
Refrigerador Neslab Modelo CFT-150 Alimentador de polvo preciso Transportador de 2,44 m Dorner Temporizador electronico Grablab
- Enfriar las hebras hasta temperatura ambiente;
- Peletizar las hebras enfriadas en microgranulos.
En dicho proceso, el oxido de polietileno puede tamizarse a traves de un tamiz con una malla de 0,149 milfmetros.
Segun un aspecto adicional de la invencion, la forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada se puede obtener por un proceso como se ha descrito anteriormente.
Ejemplos
La presente invencion se describira ahora mas completamente con referencia a los ejemplos adjuntos.
Ejemplo de referencia 1
La composicion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resume en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 2,4
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 61,0 12,2
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 0,2
- Total
- 74,0 14,8
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) son como sigue:
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 3 minutos.
3. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente al PCL/BHT y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 3 minutos.
4. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
5. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
6. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado con lauril sulfato de sodio al 0,1% o 900 ml de fluido gastrico simulado con etanol al 40%.
4. Metodo analftico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste de celdas de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
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EP
5. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
Los resultados de disolucion para los multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resumen en la Figura 1 y la Tabla 1a.
Tabla 1a
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF con SLS al 0,1%
- 3 4 5 6 7 8 10 11 13 17 21
- SGF con EtOH al 40%
- 7 11 15 18 20 23 27 30 34 41 47
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vacfo; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml
Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron diffciles de triturar y se fusionaron/fundieron durante la molienda.
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EP
Ejemplo de referencia 2
La composicion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resume en la Tabla 2 siguiente. Tabla 2
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 1,2
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 48,4 4,84
- Polietilen glicol 3350 (Carbowax PEG 3350)
- 10,1 1,01
- Hidroxitolueno butilado
- 1,8 0,18
- Total
- 72,3 7,23
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) son como sigue:
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 3 minutos.
3. Fusion y combinacion: El polietilen glicol (PEG 3350) se fundio y mezclo con la mezcla PCL/BHT en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 3 minutos.
4. Pesado: La combinacion de polfmero resultante se peso para determinar la cantidad de PEG incorporado con balanzas Mettler, Sartorius.
5. Fusion y combinacion: La combinacion de polfmero se fundio (intervalo de temperatura 900C - 1600C). La naltrexona HCl se anadio lentamente a la combinacion de polfmero fundido y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 3 minutos.
6. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
7. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
8. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado con lauril sulfato de sodio al 0,1% o 900 ml de fluido gastrico simulado con etanol al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
5. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
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EP 2-44-2§16
Calentador/circulador Van Kel VK 750D Sonicador Branson 8510
Los resultados de disolucion para los multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resumen en la Figura 2 y la Tabla 2a.
Tabla 2a
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 1)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF con SLS al 0,1%
- 17 26 34 41 47 53 63 72 80 94 97
- SGF con EtOH al 40%
- 28 43 54 63 69 75 82 87 89 92 94
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vacfo; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vacfo: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml
Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron diffciles de triturar pero no se fusionaron/fundieron durante la molienda.
Ejemplo de referencia 3
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30
EP
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 1,2
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 51,0 5,1
- Oxido de polietileno (Polyox WSR 301)
- 10,0 1,0
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 0,1
- Total
- 74,0 7,4
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) son como sigue:
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperature 900C - 1600C) durante aproximadamente 3 minutos.
3. Fusion y combinacion: El oxido de polietileno (PEO301) se anadio lentamente al vaso de precipitados que contema PCL/BHT fundido y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperature 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
4. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente a PCL/PEO/BHT y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
5. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
6. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
7. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado con lauril sulfato de sodio al 0,1% o 900 ml de fluido gastrico simulado con etanol al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas
5. de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
6. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
5
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25
EP
Los resultados de disolucion para los multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resumen en la Figura 3 y la Tabla 3a.
Tabla 3a
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF con SLS al 0,1%
- 14 22 31 38 45 51 63 73 81 98 106
- SGF con EtOH al 40%
- 20 37 51 63 72 79 89 95 98 101 103
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vado; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml
Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron diffciles de triturar y se fusionaron/fundieron durante la molienda. Ejemplo de referencia 4
La composicion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resume en la Tabla 4 siguiente.
5
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30
EP
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 1,2
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 72,0 7,2
- Oxido de polietileno (Polyox WSR 301)
- 35,0 3,5
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 0,1
- Total
- 120,0 12,0
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) son como sigue:
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperature 900C - 1600C) durante aproximadamente 5 minutos.
3. Fusion y combinacion: El oxido de polietileno (PEO301) se anadio lentamente al vaso de precipitados que conterna PCL/BHT fundido y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperature 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
4. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente a PCL/PEO/BHT y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
5. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
6. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
7. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 720 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado, fluido gastrico simulado con lauril sulfato de sodio al 0,1% o 900 ml de fluido gastrico simulado con etanol al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas
5. de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
6. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
5
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EP (23-441-2615
Los resultados de disolucion para los multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resumen en la Figura 4 y la Tabla 4a.
Tabla 4a
- Resultados de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 25 45 61 73 82 87 93 96 97 99 99
- SGFcon SLS al 0,1%
- 28 51 69 83 94 102 109 112 112 113 113
- SGF con EtOH al 40%
- 33 58 77 89 97 102 105 105 104 102 99
- SGF con EtOH al 40% repetido
- 32 55 64 82 89 92 95 95 94 92 90
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vado; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml
Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron diffciles de triturar pero no se fusionaron/fundieron durante la molienda.
Ejemplo de referencia 5
5
10
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EP <234412616
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/unidad (%) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 10,00 1,2
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 97,0 80,83 9,7
- Poloxamero (Lutrol 68)
- 10,0 8,33 1,0
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 0,83 0,1
- Total
- 120,0 100,0 12,0
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) son como sigue:
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 5 minutos.
3. Fusion y combinacion: El poloxamero (Lutrol 68) se anadio lentamente al vaso de precipitados que contema PCL/BHT fundido y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
4. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente a PCL/Poloxamero/BHT y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
5. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
6. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
7. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado o 900 ml de fluido gastrico simulado con etanol al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
5. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
Los resultados de disolucion para las multipartfculas de poli(£-caprolactona) se resumen en la Figura 5 y la Tabla 5a.
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10
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EP 2-44-2§16
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 15 22 27 31 35 38 43 48 52 62 69
- SGF con EtOH al 40%
- 26 39 47 54 59 64 71 76 80 87 92
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vado; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml
Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
Los resultados de disolucion para las multipartfculas de poli(£-caprolactona) se resumen en la Figura 5a y la Tabla 5b.
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron resistentes. Los microgranulos no se fusionaron/fundieron durante la molienda.
Tabla 5b
- Resultado de disolucion molido
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 40 52 60 65 69 73 78 82 85 90 94
- SGF con EtOH al 40%
- 63 77 84 89 91 93 95 96 97 96 95
5
10
15
20
25
30
EP 2-44-2§16
Ejemplo de referencia 6
La composicion de esta formulacion de multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resume en la Tabla 6. Tabla 6
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/unidad (%) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 10,00 1,2
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 61,0 50,83 6,1
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 10.000
- 36,0 30,00 3,6
- Oxido de polietileno (Polyox WSR 301)
- 10,0 8,33 1,0
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 0,83 0,1
- Total
- 120,0 100,0 12,0
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) son como sigue:
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) de bajo peso molecular (PCL), policaprolactona de alto peso molecular (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 5 minutos.
3. Fusion y combinacion: El oxido de polietileno (PEO301) se anadio lentamente al vaso de precipitados que contema PCL/BHT fundido y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
4. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente a PCL/PEO/BHT y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
5. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
6. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
7. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado, fluido gastrico simulado con lauril sulfato de sodio al 0,1% o 900 ml de fluido gastrico simulado con etanol al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
5. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
5
10
15
20
25
EP 2-44-2§16
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D Sonicador Branson 8510
Los resultados de disolucion para las multipartfculas de poli(£-caprolactona) se resumen en la Figura 6 y la Tabla 6a. Tabla 6a
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 10 16 21 25 29 33 39 44 49 60 69
- SGF con SLS al 0,1%
- 10 17 22 27 32 36 45 52 59 73 84
- SGF con EtOH al 40%
- 19 34 45 54 61 67 76 82 88 97 101
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vacfo; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vacfo: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml
Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron resistentes y diffciles de triturar. Durante la molienda, las partfculas de matriz discretas formaron una unica masa fusionada.
Ejemplo de referencia 7
5
10
15
20
25
30
EP <234412616
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/unidad (%) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 9,9 1,2
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 108,0 89,3 10,8
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 0,8 0,1
- Total
- 121,0 100,0 12,1
Se usaron las etapas de procesamiento siguientes para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£- caprolactona).
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperature 900C - 1600C) durante aproximadamente 3 minutos.
3. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente a la mezcla de polfmero y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la combinacion aparecio homogenea.
4. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 3.
5. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
6. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 3 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado (SGF), o fluido gastrico simulado con etanol (EtOH) al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
5. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
5
10
15
20
25
EP 2-44-2§16
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF (n = 6)
- 2 2 3 4 4 5 6 7 8 10 12
- SGF con EtOH al 40% (n = 2)
- 6 8 10 12 13 14 16 17 19 22 24
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vado; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron resistentes y se fusionaron/fundieron durante la molienda. Ejemplo de referencia 8
La composicion de esta formulacion de multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resume en la Tabla 8. Tabla 8
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/unidad (%) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 12,77 2,4
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 81,0 86,17 16,2
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 1,06 0,2
- Total
- 94,0 100,0 18,8
Se usaron las etapas de procesamiento siguientes para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona.
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 3 minutos.
5
10
15
20
25
30
EP
3. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente a la mezcla de poKmero y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la combinacion aparecio homogenea.
4. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/poKmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
5. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
6. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado (SGF) con lauril sulfato de sodio (SLS) al 0,5%, fluido gastrico simulado (SGF) con lauril sulfato de sodio (SLS) al 0,1% o fluido gastrico simulado con etanol (EtOH) al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
5. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
Los resultados de disolucion para los multiparticulados de poli(e-caprolactona) se resumen en la Figura 8 y la Tabla 8a.
Tabla 8a
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF con SLS al 0,1%
- 4 6 7 8 10 11 13 15 17 23 27
- SGF con SLS al 0,5%
- 5 7 9 11 13 14 17 20 22 29 34
- SGF con EtOH al 40%
- 9 14 18 21 24 26 31 35 38 45 50
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11 Numero de dosis: 2 Duracion de la molienda: 15 segundos Camara de molienda: acero inoxidable
EP
Volumen de la camara: 80 ml Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034 Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571 Velocidad del motor, en vado; 28.000 revoluciones/minuto 5 Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s Potencia de entrada del motor: 160 W Potencia de salida del motor: 100 W 10 Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron diffciles de triturar y se fusionaron/fundieron durante la molienda. 15 Ejemplo de referencia 9
La composicion de esta formulacion de multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resume en la Tabla 9.
Tabla 9
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/unidad (%) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 10,00 1,2
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 82,0 68,33 8,2
- Oxido de polietileno (Polyox WSR 301)
- 25,0 20,83 2,5
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 0,83 0,1
- Total
- 120,0 100,0 12,0
20 Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) son como sigue:
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 5 minutos.
3. Fusion y combinacion: El oxido de polietileno (PEO301) se anadio lentamente al vaso de precipitados que
25 contema PCL/BHT fundido y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura
900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
4. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente a PCL/PEO/BHT y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
30 5. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un
espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
6. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
5
10
15
20
25
30
EP (23441-2§10
7. Peletizacion: La lamina farmaco/poKmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado o 900 ml de fluido gastrico simulado con etanol al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas
5. de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
6. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
Los resultados de disolucion para las multipartfculas de poli(e-caprolactona) se resumen en la Figura 9 y la Tabla 9a. Tabla 9a
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 14 26 39 49 57 64 76 84 90 96 97
- SGF con EtOH al 40%
- 23 42 57 69 78 85 91 93 93 92 90
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vacfo; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vacfo: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
5
10
15
20
25
30
EP
Potencia de entrada del motor: 160 W Potencia de salida del motor: 100 W Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron diffciles de triturar y se fusionaron/fundieron durante la molienda. Ejemplo de referencia 10
La composicion de esta formulacion de multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resume en la Tabla 10.
Tabla 10
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/unidad (%) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 10,00 1,2
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 42.500
- 72,0 60,00 7,2
- Oxido de polietileno (Polyox WSR 303)
- 25,0 20,83 2,5
- Polietilen glicol 3350 (Carbowax Sentry PEG 3350)
- 10,0 8,33 1,0
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 0,83 0,1
- Total
- 120,0 100,0 12,0
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) son como sigue:
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 5 minutos.
3. Fusion y combinacion: El polietilen glicol (PEG 3350) se anadio lentamente al vaso de precipitados que contema PCL/BHT fundido y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
4. Fusion y combinacion: El oxido de polietileno (PEO301) se anadio lentamente al vaso de precipitados que contema PCL/PEG/BHT fundido y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
5. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente a PCL/PEO/BHT y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
6. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
7. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
8. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
5
10
15
20
25
30
EP 2-44-2§16
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado, fluido gastrico simulado con lauril sulfato de sodio al 0,1% o 900 ml de fluido gastrico simulado con etanol al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas
5. de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
6. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
Los resultados de disolucion para las multipartfculas de poli(a-caprolactona) se resumen en la Figura 10 y la Tabla 10a.
Tabla 10a
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 34 55 71 82 89 93 97 98 98 98 98
- SGF con EtOH al 40%
- 38 60 77 87 94 98 101 102 102 102 100
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vacfo; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vacfo: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
EP 2-4412616
Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
5 Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron diffciles de triturar y se fusionaron/fundieron durante la molienda. Los resultados de disolucion para las muestras molidas se resumen en la Figura 10a y la Tabla 10b.
Tabla 10b
- Resultado de disolucion molido
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 32 53 67 77 84 89 95 98 99 99 99
- SGF con EtOH al 40%
- 35 52 64 72 79 84 92 97 100 106 108
Ejemplo de referencia 11
10 La composicion de esta formulacion de multiparticulados de poli(£-caprolactona) se resume en la Tabla 11. Tabla 11
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/unidad (%) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 10,00 1,2
- Poli(£-caprolactona), Mn ~ 10.000
- 82,0 68,33 8,2
- Oxido de polietileno (Polyox WSR 301)
- 25,0 20,83 2,5
- Hidroxitolueno butilado
- 1,0 0,83 0,1
- Total
- 120,0 100,0 12,0
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) son como sigue:
1. Molienda: El hidroxitolueno butilado (BHT) se molio con un mortero y mano.
15 2. Fusion y combinacion: La poli(£-caprolactona) (PCL) y el BHT molido se fundieron y mezclaron en una placa
caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) durante aproximadamente 5 minutos.
3. Fusion y combinacion: El oxido de polietileno (PEO301) se anadio lentamente al vaso de precipitados que contema PCL/BHT fundido y se mezclo en una placa caliente Thermodyne Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
20 4. Fusion y combinacion: La naltrexona HCl se anadio lentamente a PCL/PEO/BHT y se mezclo en una placa
caliente Thermodyne (intervalo de temperatura 900C - 1600C) hasta que la mezcla aparecio homogenea.
5. Moldeado: La combinacion fundida farmaco/polfmero se presiono entre dos placas de acero inoxidable hasta un espesor de aproximadamente 2 milfmetros.
6. Enfriamiento: La combinacion farmaco/polfmero se enfrio hasta temperatura ambiente.
25 7. Peletizacion: La lamina farmaco/polfmero se corto en microgranulos de aproximadamente 2 mm de longitud y
anchura.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
5
10
15
20
25
30
EP
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado o 900 ml de fluido gastrico simulado con etanol al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas
5. de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
6. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
Los resultados de disolucion para las multipartfculas de poli(a-caprolactona) se resumen en la Figura 11 y la Tabla 11a.
Tabla 11a
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 52 82 95 99 100 101 102 102 103 104 105
- SGF con EtOH al 40%
- 48 75 92 99 102 105 106 107 108 109 109
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vacfo; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vacfo: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
5
10
15
20
25
EP 2-4412616
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron cerosos y quebradizos. No se fusionaron/fundieron durante la molienda.
Ejemplo de referencia 12
La composicion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) extruidos por fusion se resume en la Tabla 12 siguiente.
Tabla 12
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 200,00*
- Poli(£-caprolactona), Mw ~ 42.500
- 97,0 1.616,67
- Oxido de polietileno (Polyox WRS 301)
- 10,0 166,67
- Hidroxitolueno butilado (BHT), molido
- 1,0 16,67
- Total
- 120,0 2.000,0
* El peso no esta corregido para agua o impurezas
Las condiciones de procesamiento en el momento del muestreo se resumen a continuacion. Extrusor: Leistritz ZSE 27 Configuracion de tornillo: contra-rotacion
- Zonda de calentamiento
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- Temperatura (UC)
- 18 36 66 78 78 78 77 76 77 80 88 76
Torsion (%): 97 Presion de fusion (psi): 1.930 Velocidad de alimentacion (g/min.): 20 Velocidad de tornillo (rpm): 66
Diametro de los agujeros de la placa de troquel (mm): 1,0 (placa de troquel de 8 agujeros)
Equipo
Extrusor de doble tornillo Leistritz-ZSE 27 (contra-rotacion)
Refrigerador Neslab Modelo CFT-150 Alimentador de polvo preciso Transportador de 2,44 m Dorner Temporizador electronico Grablab
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) extruidos por fusion son como sigue:
1. Tamizado: Se tamizaron naltrexona HCl, poli(£-caprolactona), oxido de polietileno y BHT a traves de un tamiz con una malla de 0,841 milfmetros.
2. Combinacion: Los materiales tamizados en la Etapa 1 se cargaron en un mezclador en V de 7,57 litros (1/2 poli(£- caprolactona), naltrexona HCl, oxido de polietileno, BHT y 1/2 poli(£-caprolactona)) y se combinaron durante 10 minutos a temperatura ambiente.
5
10
15
20
25
30
EP 2-44-26 16
3. Extrusion: Los materiales combinados en la Etapa 2 se dosificaron en un extrusor de doble tomillo equipado con un troquel y se procesaron en hebras de aproximadamente 1 mm. El extrusor se ajusto en contra-rotacion con temperaturas de zona (cilindro) que variaron de 180C a 880C.
4. Enfriamiento: Las hebras se enfriaron en un transportador a temperature ambiente.
5. Peletizacion: Las hebras enfriadas se cortaron en microgranulos de aproximadamente 1 mm de longitud.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado (SGF) o fluido gastrico simulado con etanol (EtOH) al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
5. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
Los resultados de disolucion para las multipartfculas de poli(e-caprolactona) se resumen en la Figura 12 y la Tabla 12a.
Tabla 12a
- Resultado de disolucion
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 19 32 44 54 63 69 80 87 92 98 99
- SGF con EtOH al 40%
- 42 67 83 92 98 101 104 104 104 103 102
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vacfo; 28.000 revoluciones/minuto
EP 2-44-2§16
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s Potencia de entrada del motor: 160 W 5 Potencia de salida del motor: 100 W Procedimiento de trituracion Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
10 Los microgranulos de poli(£-caprolactona) fueron diffciles de machacar con un mortero y mano. Se fusionaron/fundieron durante la molienda pero de forma incompleta despues de 15 segundos.
Los resultados de disolucion para los microgranulos de poli(£-caprolactona) triturados (Figura 12a y Tabla 12b) y molidos (Figura 12b y Tabla 12c) se resumen a continuacion.
Tabla 12b
- Resultado de disolucion triturado
- Medio de disolucion
- % de naltrexona HCl liberada (n = 1)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 12 18 23 28 32 35 41 47 51 62 70
- SGF con EtOH al 40%
- 34 51 63 71 78 83 90 94 97 100 101
15
Tabla 12c
- Resultado de disolucion molido
- Medio de disolucion
- % de naltrexona HCl liberada (n = 1)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 38 58 72 81 87 91 96 98 98 99 99
- SGF con EtOH al 40%
- 69 90 97 99 100 100 100 99 99 97 95
Ejemplo de referencia 13
La composicion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) extruidos por fusion se resume en la Tabla 13 20 siguiente.
EP (23-4&126 16
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/lote (g)
- Naltrexona HCl
- 12,0 150,0*
- Poli(£-caprolactona), Mw ~ 42.500
- 97,0 1.212,5
- Oxido de polietileno (Polyox WRS 303)
- 7,0 87,5
- Polietilen glicol (PEG 3350)
- 3,0 37,5
- Hidroxitolueno butilado (BHT), molido
- 1,0 12,5
- Total
- 120,0 1.500,0
* El peso no esta corregido para agua o impurezas
Las condiciones de procesamiento en el momento del muestreo se resumen a continuacion. Extrusor: Leistritz ZSE 27 5 Configuracion de tornillo: contra-rotacion Muestra hebras de 1 mm
- Zonda de calentamiento
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- Temperatura (UC)
- 46 54 75 90 90 90 94 96 92 89 90 88
Torsion (%): 53 Presion de fusion (psi): 890 10 Velocidad de alimentacion (g/min.): 11 Velocidad de tornillo (rpm): 20 Temp. fusion (0C): 94
Diametro de los agujeros de la placa de troquel (mm): 1,0 (placa de troquel de 8 agujeros) Muestra hebras de 1,5 mm
- Zonda de calentamiento
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- Temperatura (0C)
- 45 53 74 90 89 91 93 89 90 90 89 89
15
Torsion (%): 55 Presion de fusion (psi): 870 Velocidad de alimentacion (g/min.): 11 Velocidad de tornillo (rpm): 20 20 Temp. fusion (0C): 93
Diametro de los agujeros de la placa de troquel (mm): 1,0 (placa de troquel de 8 agujeros)
5
10
15
20
25
30
35
EP
Muestra hebras de 2 mm
- Zonda de calentamiento
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- Temperatura (UC)
- 48 60 87 95 97 103 110 103 93 95 80 81
Torsion (%): 62 Presion de fusion (psi): 370 Velocidad de alimentacion (g/min.): 22 Velocidad de tornillo (rpm): 50 Temp. fusion (0C): 89
Diametro de los agujeros de la placa de troquel (mm): 3,0 (placa de troquel de 10 agujeros)
Equipo
Extrusor de doble tornillo Leistritz-ZSE 27 (contra-rotacion)
Refrigerador Neslab Modelo CFT-150 Alimentador de polvo preciso Transportador de 2,44 m Dorner Temporizador electronico Grablab
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados de poli(£-caprolactona) extruidos por fusion son como sigue:
1. Tamizado: Se tamizaron naltrexona HCl, poli(£-caprolactona), polietilen glicol y BHT a traves de un tamiz con una malla de 0,841 milfmetros. El oxido de polietileno se tamizo a traves de un tamiz con una malla de 0,149 milfmetros.
2. Combinacion: Los materiales tamizados en la Etapa 1 se cargaron en un mezclador en V de 7,57 litros (1/2 poli(£- caprolactona), naltrexona HCl, oxido de polietileno, polietilen glicol, BHT y 1/2 poli(£-caprolactona)) y se combinaron durante 10 minutos a temperatura ambiente.
3. Extrusion: Los materiales combinados en la Etapa 2 se dosificaron en un extrusor de doble tornillo equipado con un troquel y se procesaron en hebras. El extrusor se ajusto en contra-rotacion con temperaturas de zona (cilindro) que variaron de 180C a 1100C.
4. Enfriamiento: Las hebras se enfriaron en un transportador a temperatura ambiente.
5. Peletizacion: Las hebras enfriadas se cortaron en microgranulos de aproximadamente 1,0 mm. 1,5 mm y 2,0 mm de longitud para la Muestra #3, Muestra #4 y Muestra #1, respectivamente.
Metodo de disolucion
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado (SGF) o fluido gastrico simulado con etanol (EtOH) al 40%.
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas de flujo continuo (longitud de onda 230 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
5. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
5
10
15
20
25
30
EP 2-44-2§16
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vacfo; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W
Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml
Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones Resultados
Los resultados de disolucion para los microgranulos de poli(£-caprolactona) de 1,0 mm (Tabla 13-1a, Figura 13-1), 1,5 mm (Tabla 13-2a, Figura 13-2) y 2,0 mm (Tabla 13-3a, Figura 13-3) se resumen a continuacion.
Los microgranulos de poli(£-caprolactona) de 1,0 mm, 1,5 mm y 2,0 mm fueron diffciles de triturar con un mortero y mano. Todas las muestras de microgranulos se fusionaron/fundieron durante la molienda.
Los resultados de disolucion para los microgranulos molidos y triturados se resumen para 1,0 mm (Figura 13-1, Tabla 13-1 b y c), 1,5 mm (Figura 13-2 y Tabla 13-2b y c) y 2,0 mm (Figura 13-3 y Tabla 13-3b y c) a continuacion.
Tabla 13-1a
- Microgranulos 1,0 mm
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 20 33 46 56 65 72 82 89 94 100 102
- SGF con EtOH al 40%
- 41 65 80 89 94 98 101 101 101 100 99
EP 034&1-2§16
- Microgranulos 1,0 mm, molidos
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 1)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 14 25 35 43 51 57 67 74 80 90 95
Tabla 13-1c
- Microgranulos 1,0 mm, triturados
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 1)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 14 24 33 41 48 54 64 71 77 87 93
5 Tabla 13-2a
- Microgranulos 1,5 mm
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 13 23 32 40 47 54 65 74 80 92 97
- SGF con EtOH al 40%
- 30 50 65 76 84 90 97 101 103 104 103
Tabla 13-2b
- Microgranulos 1,5 mm, molidos
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 1)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 7 13 18 23 27 31 38 44 48 59 67
Tabla 13-2c
- Microgranulos 1,5 mm, triturados
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 1)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 10 18 25 31 36 41 50 58 64 77 84
EP 034&1-2§16
- Microgranulos 2,0 mm
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 2)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 11 16 21 26 30 34 41 48 53 68 78
- SGF con EtOH al 40%
- 22 36 46 55 62 69 78 85 90 97 99
Tabla 13-3b
- Microgranulos 2,0 mm, molidos
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 1)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 5 8 11 13 15 17 21 24 27 34 40
5 Tabla 13-3c
- Microgranulos 2,0 mm, triturados
- Medio de disolucion
- % promedio de naltrexona HCl liberada (n = 1)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 13 19 25 29 33 37 44 49 55 67 76
Equipo adicional usado en los Ejemplos Balanzas Mettler, Sartorious Micrometros Starret 10 Termometro digital Fluka
Prensa Carver Modelo 4332 Ejemplo 14
La composicion de los multiparticulados/microgranulos de poli(£-caprolactona) extruidos por fusion se resume en la Tabla 14 siguiente.
15 Tabla 14
- Ingrediente (Nombre Comercial)
- Amt/unidad (mg) Amt/lote (g)
- Oxicodona HCl
- 20,0* 750, 00*
- Poli(£-caprolactona), Mw ~ 42.500
- 101,1 3.791,66
- Oxido de polietileno (Polyox WRS 303)
- 7,8 291,66
- Polietilen glicol (PEG 3350)
- 3,3 125,00
- Hidroxitolueno butilado (BHT), molido
- 1,1 41,66
- Total
- 133,3 5.000,0
* El peso no esta corregido para agua o impurezas
5
10
15
20
25
30
35
EP (23441-2§10
Las condiciones de procesamiento en el momento del muestreo se resumen a continuacion. Extrusor: Leistritz ZSE 27 Configuracion de tornillo: contra-rotacion
- Zonda de calentamiento
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- Temperatura (UC)
- oo 35 50 65 75 90 90 90 90 90 90 90 89 91 CD OO o cn
Torsion (%): 57-67
Presion de fusion (psi): 230-270
Velocidad de alimentacion (g/min.): 20-22
Velocidad de tornillo (rpm): 20
Temp. fusion (0C): 93-96
Diametro de los agujeros de la placa de troquel (mm): 3,0 (placa de troquel de 10 agujeros)
Diametro de hebra: aproximadamente 1,5 mm Equipo
Extrusor de doble tornillo Leistritz-ZSE 27 (contra-rotacion)
Refrigerador Neslab Modelo CFT-150 Alimentador de polvo preciso Transportador de 2,44 m Dorner Temporizador electronico Grablab Lasermike
Peletizador Randcastle
Las etapas de procesamiento para la fabricacion de los multiparticulados/microgranulos de poli(£-caprolactona) extruidos por fusion son como sigue:
1. Tamizado: Se tamizaron oxicodona HCl, poli(£-caprolactona) y BHT a traves de un tamiz con una malla de 0,841 milfmetros. El polietilen glicol se tamizo a traves de un tamiz con una malla de 0,250 milfmetros. El oxido de polietileno se tamizo a traves de un tamiz con una malla de 0,149 milfmetros
2. Combinacion: Los materiales tamizados en la Etapa 1 se cargaron en un mezclador en V de 15,1 litros (1/2 poli(£- caprolactona), oxicodona HCl, oxido de polietileno, polietilen glicol, BHT y 1/2 poli(£-caprolactona)) y se combinaron durante 10 minutos a temperatura ambiente.
3. Extrusion: Los materiales combinados en la Etapa 2 se dosificaron en un extrusor de doble tornillo equipado con un troquel y se procesaron en hebras. El extrusor se ajusto en contra-rotacion con temperaturas de zona (cilindro) que variaron de 140C a 900C.
4. Enfriamiento: Las hebras se enfriaron en un transportador a temperatura ambiente.
5. Peletizacion: Las hebras enfriadas se cortaron en microgranulos de aproximadamente 1,5 mm de longitud.
Metodo de disolucion I
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
2. Tiempo de muestreo - cada minuto hasta 1.440 minutos.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado o fluido gastrico simulado con etanol (EtOH) al 40%.
5
10
15
20
25
30
35
40
EP <234412616
4. Metodo analttico - Analisis UV, espectrofotometro UV/Vis con ajuste con celdas de flujo continuo (longitud de onda 240 nm). Bomba peristaltica (velocidad de flujo aprox 5 ml/min).
5. Equipo
Espectrofotometro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (cambiador de celda de 8 posiciones y distribuidor de disolucion con tubena/conectores)
Bomba peristaltica Gilson Minipuls3
Celdas de flujo de cuarzo de 10 mm Hellma
Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 y Excel
Ordenador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240
Bano de disolucion Van Kel VK 7010 (equipado con cestas)
Calentador/circulador Van Kel VK 750D
Sonicador Branson 8510
Procedimiento de molienda
Equipo: Molino de impacto basico IKA A11
Numero de dosis: aproximadamente 2
Duracion de la molienda: 15 segundos
Camara de molienda: acero inoxidable
Volumen de la camara: 80 ml
Pala: batidorde acero inoxidable 1.4034
Eje del rotor: acero inoxidable 1.4571
Velocidad del motor, en vacfo; 28.000 revoluciones/minuto
Velocidad del motor, con carga: 25.000 revoluciones/minuto
Velocidad circunferencial, en vado: 76 m/s
Velocidad circunferencial, con carga: 53 m/s
Potencia de entrada del motor: 160 W
Potencia de salida del motor: 100 W.
Procedimiento de molienda (molinillo de cafe)
Equipo: Cuisinart Modelo DCG-12BC (120V, 60Hz, 12W)
Numero de unidades: aproximadamente 2 unidades para los microgranulos, 1 unidad para comprimido (comparacion)
Duracion de la molienda: 20 rotaciones Procedimiento de trituracion
Equipo: mortero de vidrio con mano de 237 ml Numero de dosis: 2
Duracion de la trituracion: 20 rotaciones
Los resultados de disolucion se resumen a continuacion en la tabla 14-1a a c.
Los microgranulos de poli(a-caprolactona) fueron diffciles de triturar con un mortero y mano. Todas las muestras de microgranulo se fusionaron/fundieron durante la molienda. Los resultados de disolucion para los microgranulos intactos (Tabla 14-1a), molidos (Tabla 14-1 b) y triturados (Tabla 14-1c) se resumen a continuacion. La Figura 14-2 representa los microgranulos a) intactos, b) molidos y c) triturados. La Figura 14-3 representa a) los microgranulos
42
5
10
15
20
25
EP 2-44-2§16
de ejemplo molidos en un molinillo de cafe y b) un comprimido de comparacion sin poli(£-caprolactona) molido en un molinillo de cafe. La composicion y preparacion del comprimido de comparacion sin poli(£-caprolactona) puede encontrarse en WO 2008/023261 Ejemplo 14.5.
Tabla 14-1a
- Intacto
- Medio de disolucion
- % promedio liberado (n = 3)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 16,1 25,0 32,9 40,1 46,7 52,7 62,9 71,1 77,8 91,2 97,8
- SGF con EtOH al 40%
- 32,0 49,0 62,2 71,9 79,0 84,2 91,2 95,2 97,5 99,2 99,0
Tabla 14-1 b
- Molido
- Medio de disolucion
- % promedio liberado (n = 3)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 5,1 7,9 10,2 12,3 14,0 15,7 18,7 21,4 23,9 30,1 35,3
- SGF con EtOH al 40%
- 12,1 19,7 25,5 30,3 34,4 37,9 44,0 49,0 53,2 63,0 69,7
Tabla 14-1c
- Triturado
- Medio de disolucion
- % promedio liberado (n = 3)
- 1 h
- 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 8 h 10 h 12 h 18 h 24 h
- SGF
- 13,7 21,0 26,5 31,2 35,1 39,2 45,7 51,3 56,1 67,3 75,7
Ensayo de estabilidad
Los microgranulos de 1,5 mm se pusieron en estabilidad a 250C/60% de humedad relativa (RH) y 400C/75% RH en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) selladas por induccion con y sin desecante.
Metodo de ensayo
Se uso el metodo siguiente para los multiparticulados descritos en el ejemplo.
1. Disolvente de extraccion: mezcla 1:2 de acetonitrilo y fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF).
2. Metodo analftico: cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC) de fase inversa en una columna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5 pm, mantenida a 600C usando una fase movil que consistfa en acetonitrilo y tampon fosfato de potasio monobasico a pH 3,0 con deteccion UV a 280 nm. Velocidad de flujo 1,0 ml/minuto.
3. Equipo
Sistema de HPLC Waters Alliance 2695 con detector de absorbancia UV-visible 2487 Placa de agitacion
Metodo de productos de degradacion
Se uso el metodo siguiente para determinar los productos de degradacion de oxicodona HCl en los multiparticulados descritos en el ejemplo. El N-oxido de oxicodona es el unico producto de degradacion conocido incluido en el % de productos de degradacion totales. La noroximorfona, oximorfona, 10-hidroxioxicodona, 6-a-oxicodol, 7,8-hidro-8,14-
43
EP <234412616
dihidroxicodeinona, e hidrocodona que son impurezas del proceso conocidas pueden identificarse con este metodo pero no se incluyen en el calculo de % de productos de degradacion totales.
1. Disolvente de extraccion: mezcla 1:2 de acetonitrilo y fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF).
2. Metodo analftico: cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC) de fase inversa en una columna YMC-Pack 5 ODS-AQ 4,6 x 250 mm, 3 pm, mantenida a 600C usando una fase movil que consistfa en acetonitrilo y tampon
fosfato de potasio monobasico a pH 3,0 con deteccion UV a 206 nm. Velocidad de flujo 1,0 ml/minuto.
3. Equipo
Sistema de HPLC Waters Alliance 2695 con detector de absorbancia UV-visible 2487 Software Waters Empower 10 Placa de agitacion
Metodo de disolucion II
Se uso el metodo siguiente para ensayar la disolucion de las muestras de estabilidad de los multiparticulados descritas en el ejemplo.
1. Aparato- USP Tipo I (cestas), 100 rpm a 370C.
15 2. Tiempo de muestreo -generalmente, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 18 horas y 24 horas.
3. Medios - 900 ml de fluido gastrico simulado sin enzima (SGF).
4. Metodo analftico: cromatograffa ffquida de alta resolucion (HPLC) de fase inversa en una columna Waters Atlantis dC18 3,0 x 250 mm, 5 pm, mantenida a 600C usando una fase movil que consisffa en acetonitrilo y tampon fosfato de potasio monobasico a pH 3,0 con deteccion UV a 230 nm. Velocidad de flujo 1,0 ml/minuto.
20 Equipo
Sistema de HPLC Waters Alliance 2695 con modulo de transferencia y detector de absorbancia UV-visible 2487
Software Waters Empower
Bano de disolucion Hanson SR8 Plus
El ensayo, impurezas y resultados de disolucion (Metodo II) se resumen en las Tablas 14-2 y 14-3 despues de un 25 mes a 250C/60% RH y 400C/75% RH con y sin desecante.
Tabla 14-2
- Resultados del ensayo e impurezas totales
- Metodo Inicial 1 mes, 25uC/60% RH 1 mes, 400C/75% 2 meses, 2 meses,
- RH 250C/60% RH 400C/75% RH
- Sin dese- Con Sin dese- Con Sin dese- Con Sin Con
- cante dese- cante dese- cante dese- dese- dese-
- cante cante cante cante cante
- % Promedio de oxicodona HCl (n=2)
- Ensayo 99,33 98,46 99,34 98,78 99,48 99,02 99,62 99,23 99,32
- % de
- Productos <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ <LOQ
- productos de degradacion totales(n=1)
- de degrada- cion
<LOQ = menos del ffmite de cuantificacion = 0,1%
EP <234412616
- Resultado de disolucion (Metodo II)
- % Promedio liberado
- Medio de disolucion
- 1hr. 2 hrs. 4 hrs. 8 hrs. 12 hrs. 18 hrs. 24 hrs.
- SGF (Inicial, n=6)
- 17 42 66 81
- SGF (1 mes, 25uC/60% RH sin desecante, n=3)
- 16 25 40 63 79 92 99
- SGF (1 mes, 25°C/60% RH con desecante, n=3)
- 17 25 41 64 80 93 99
- SGF (1 mes, 40°C/75% RH sin desecante, n=3)
- 16 26 42 65 80 93 99
- SGF (1 mes, 40uC/75% RH con desecante, n=3)
- 16 25 41 63 79 92 98
- SGF (2 meses, 250C/60% RH sin desecante, n=6)
- 17 25 41 64 79 92 99
- SGF (2 meses, 250C/60% RH con desecante, n=6)
- 17 26 41 65 80 94 100
- SGF (2 meses, 400C/75% RH sin desecante, n=6)
- 16 25 40 63 78 91 98
- SGF (2 meses, 400C/75% RH con desecante, n=6)
- 17 26 42 65 81 94 100
Ensayo de extraccion con volumen pequeno
La extraccion de oxicodona HCl a partir de microgranulos de 1,5 mm usando etanol absoluto anhidro se evaluo a 5 temperature ambiente.
Metodo de extraccion con volumen pequeno
1. Disolvente de extraccion: 30 ml de etanol absoluto anhidro
2. Numero de unidades: aproximadamente 2
3. Tiempo de agitacion: 1 hora
10 4. Disolvente de dilucion: etanol absoluto anhidro
5. Analisis: espectrofotometro UV/visible (longitud de onda 240 nm)
6. Equipo
Espectrofotometro UV/vis Agilent 8453 con software ChemStation Ordenador Hewlett-Packard Vectra/Windows XP 15 Celda de cuarzo de 10 mm Hellma Agitador Burrel Modelo 75
Se extrajo un promedio de 5,6% de oxicodona HCl.
Claims (35)
- 51015202530354045EP <234412616REIVINDICACIONES1. Una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada, que comprende una formulacion de matriz de liberacion prolongada multi particulada formada por fusion, que comprendeal menos una poli(£-caprolactona), yal menos un agente activo,en la que el agente activo es un analgesico opioide.
- 2. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada de la reivindicacion 1, en la que la fusion se forma por un metodo de extrusion; oen la que la fusion se forma por un metodo de moldeo; oen la que la fusion se forma por un metodo de moldeo por inyeccion.
- 3. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun la reivindicacion 1 o 2, en la que al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de al menos 10.000; oen la que al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de al menos 37.000; oen la que al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de entre
- 10.000 a 80.000; oen la que al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de entre
- 37.000 y 80.000.
- 4. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun la reivindicacion 1 o 2, que comprende al menos una primera poli(£-caprolactona) con un peso molecular promedio en numero aproximado de entre 10.000 y 25.000 y una segunda poli(£-caprolactona) con un peso molecular promedio en numero aproximado de entre 37.000 y 80.000.
- 5. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la poli(£-caprolactona) esta presente en una cantidad de al menos 50% en peso de la formulacion de matriz de liberacion prolongada; oen la que la poli(£-caprolactona) esta presente en una cantidad de al menos 60% en peso de la formulacion de matriz de liberacion prolongada; oen la que la poli(£-caprolactona) esta presente en una cantidad de entre 50 y 90% en peso de la formulacion de matriz de liberacion prolongada.
- 6. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun la reivindicacion 1 o 2, en la que la al menos una poli(£-caprolactona) tiene un peso molecular promedio en numero aproximado de entre 37.000 y
- 80.000 y esta presente en una cantidad de entre 50 y 90% en peso de la formulacion de matriz de liberacion prolongada.
- 7. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 6, en la que los multi particulados tienen un diametro en el intervalo de 0,1 a 3 mm.
- 8. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, en la que la formulacion de matriz de liberacion prolongada comprende ademas al menos un polietilen glicol,en la que el polietilen glicol esta presente preferiblemente en una cantidad de entre 1 y 20% en peso.
- 9. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 8, en la que la formulacion de matriz de liberacion prolongada comprende ademas al menos un oxido de polietileno de alto peso molecular,en la que el oxido de polietileno de alto peso molecular tiene un peso molecular de entre 1.000.000 y 10.000.000, sobre la base de medidas reologicas; y/oen la que el oxido de polietileno de alto peso molecular esta presente en una cantidad de entre 5 y 35% en peso; y/oen la que el oxido de polietileno de alto peso molecular que se usa se ha tamizado con un tamiz con un tamano de 1/10 o menos del diametro promedio de la formulacion multi particulada de liberacion prolongada formada por fusion resultante; o5101520253035404550EP <234412616con un tamiz con una malla de 0,149 miKmetros o un tamiz mas fino.
- 10. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 9, en la que la formulacion de matriz de liberacion prolongada comprende ademas al menos un poloxamero.
- 11. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,en la que el analgesico opioide se selecciona preferiblemente del grupo de alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
- 12. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada de la reivindicacion 11, en la que el analgesico opioide se selecciona del grupo de codema, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, u oximorfona o sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de estos, y mezclas de cualquiera de los anteriores.
- 13. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada de la reivindicacion 12, en la que el analgesico opioide es hidrocloruro de oxicodona y la forma de dosificacion comprende de 5 mg a 500 mg,preferiblemente 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg o 160 mg de hidrocloruro de oxicodona.
- 14. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada de la reivindicacion 13, en la que el analgesico opioide es hidrocloruro de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, preferiblemente de menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, menos de 5 ppm, o menos de 1 ppm.
- 15. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada de la reivindicacion 12, en la que el analgesico opioide es hidrocloruro de oximorfona y la forma de dosificacion comprende de 1 mg a 500 mg,preferiblemente 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg o 160 mg de hidrocloruro de oximorfona.
- 16. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada de la reivindicacion 12, en la que el analgesico opioide es hidrocloruro de hidromorfona y la forma de dosificacion comprende de 1 mg a 100 mg,preferiblemente 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, 15 mg, 16 mg, 24 mg, 25 mg, 32 mg, 48 mg, 50 mg, 64 mg o 75 mg de hidrocloruro de hidromorfona.
- 17. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que contiene activo en forma de liberacion inmediata, preferiblementeen la que los mismos o diferentes agentes activos estan en formas de liberacion prolongada y de liberacion inmediata.
- 18. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 17, en la que la forma de dosificacion proporciona velocidades de liberacion del agente activo in- vitro cuando se miden por el Metodo de Cesta USP a 100 rpm a 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, entre 12,5% y 55% (en peso) de agente activo liberado despues de 1 hora, entre 25% y 65% (en peso) de agente activo liberado despues de 2 horas, entre 45% y 85% (en peso) de agente activo liberado despues de 4 horas y entre 55% y 95% (en peso) de agente activo liberado despues de 6 horas.
- 19. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada de la reivindicacion 18, en la que el agente activo es hidrocloruro de oxicodona; y/oen la que el agente activo es hidrocloruro de hidromorfona; y/oen la que el agente activo es hidrocloruro de oximorfona.
- 20. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 17, en la que la forma de dosificacion proporciona velocidades de liberacion del agente activo in- vitro cuando se miden por el Metodo de Cesta USP a 100 rpm a 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, entre47510152025303540455055EP <23441261610% y 30% (en peso) de agente activo liberado despues de 2 horas, 40% y 75% (en peso) de agente activo liberado despues de 8 horas y no menos de 80% (en peso) de agente activo liberado despues de 22 horas,en la que el agente activo es preferiblemente hidrocloruro de hidromorfona.
- 21. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la que la forma de dosificacion proporciona una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado que comprende etanol al 40% a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se desvfa mas de 20% puntos, preferiblemente no mas de 10% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin etanol.
- 22. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 21, en la que la forma de dosificacion proporciona despues de molienda una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se incrementa mas de 20% puntos, preferiblemente no mas de 10% puntos cuando se compara con la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin molienda o disminuye cuando se compara con la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin molienda.
- 23. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la que la forma de dosificacion proporciona despues de trituracion una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se incrementa mas de 20% puntos, preferiblemente no mas de 10% puntos cuando se compara con la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin trituraciono disminuye cuando se compara con la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado a 370C sin trituracion.
- 24. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la que la forma de dosificacion proporciona despues de molienda una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado que comprende etanol al 40% a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se desvfa mas de 20% puntos, preferiblemente no mas de 10% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin etanol a 370C sin molienda.
- 25. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en la que la forma de dosificacion proporciona despues de trituracion una velocidad de disolucion in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado que comprende etanol al 40% a 370C, caracterizado por la cantidad en porcentaje de agente activo liberado a 1 hora de disolucion que no se desvfa mas de 20% puntos, preferiblemente no mas de 10% puntos de la velocidad de disolucion in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cesta) a 100 rpm en 900 ml de fluido gastrico simulado sin etanol a 370C sin trituracion.
- 26. La forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en la que el agente activo es hidrocloruro de oxicodona; y/oen la que el agente activo es hidrocloruro de hidromorfona; y/oen la que el agente activo es hidrocloruro de oximorfona.
- 27. Una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada que incluye un analgesico opioide y al menos una poli(e-caprolactona) que es resistente a molienda y trituracion y preferiblementeen la que la forma de dosificacion es resistente a extraccion con alcohol.
- 28. Una forma farmaceutica de dosificacion solida de liberacion prolongada segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para uso en el tratamiento del dolor, en la que la forma de dosificacion comprende un analgesico opioide.
- 29. Uso de poli(e-caprolactona) como material formador de matriz en la fabricacion de una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada que comprende un agente activo seleccionado de opioides para conferir a la forma de dosificacion oral solida de liberacion prolongada resistencia a la molienda.510152025EP
- 30. Un proceso para preparar una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada que incluye un agente activo seleccionado del grupo que consiste en analgesicos opioides, que comprende las etapas de:- Fundir y combinar la poli(£-caprolactona) (PCL) y posibles ingredientes adicionales excepto el agente activo en una placa caliente Thermodyne (intervalo de temperature 90°-160°C) para obtener una mezcla;- Anadir el agente activo a la mezcla en la placa caliente Thermodyne (intervalo de temperature 90°-160°C) hasta que la mezcla aparezca homogenea para obtener una combinacion;- Poner la combinacion fundida en una placa de acero inoxidable y presionar con una segunda placa de acero inoxidable y enfriar hasta temperatura ambiente para obtener una lamina con un espesor dado en la que el espesor de la lamina es preferiblemente aproximadamente 2 mm y los microgranulos tienen aproximadamente 2 mm de longitud y anchura; y- Peletizar la lamina cortando en microgranulos.
- 31. Un proceso para preparar una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada que incluye un agente activo seleccionado del grupo que consiste en analgesicos opioides, que comprende las etapas de:- Tamizar el agente activo, poli(£-caprolactona) y opcionalmente otros ingredientes a traves de un tamiz con una malla de 0,841 milfmetros;- Combinar los materiales tamizados a temperatura ambiente;- Extruir los materiales tamizados y combinados en un extrusor de doble tornillo equipado con un troquel y ajustar en contra-rotacion con temperaturas de zona (cilindro) que vanan de 18°C a 110°C para obtener hebras;- Enfriar las hebras hasta temperatura ambiente;- peletizar las hebras enfriadas en microgranulos, yen la que la forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada comprende oxido de polietileno y el oxido de polietileno se tamiza a traves de un tamiz con una malla de °,149 milfmetros o mas fina.
- 32. Una forma farmaceutica de dosificacion oral solida de liberacion prolongada que se puede obtener por un proceso segun la reivindicacion 3° o 31.
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