ES2587559T3 - Forma farmacéutica que comprende lopinavir y ritonavir - Google Patents
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Abstract
Forma farmacéutica oral que comprende (a) lopinavir cristalino que está presente en una mezcla con un vehículo frágil (c), y (b) ritonavir cristalino.
Description
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El término “tamaño medio de partícula” habitualmente se refiere al valor D50 de la distribución del tamaño de partícula. la distribución de partícula se puede determinar por medio de difractometría laser. En particular, se puede usar un Malvern Instruments Mastersizer 2000 para determinar el tamaño (preferiblemente medida húmeda con ultrasonidos 60 segundos, 2.000 rpm, preferiblemente dispersada en agua, oscurecimiento del 4%, la evaluación se realiza según el modelo de Mie).
El tamaño medio de partícula (D50) que también se indica valor D50 de la distribución de volumen integral, se define en el contexto de esta invención como el diámetro de partícula al que el 50 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor D50. Asimismo, el 50 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro mayor que el valor D50. Análogamente, el valor D90 de la distribución de volumen integral se define como el diámetro de partícula al que el 90 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor del que corresponde al valor D90. Correspondientemente, el valor D10 de la distribución de volumen integral se define como el diámetro de partícula en el que el 10 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor D10.
En una forma de realización particularmente preferida la forma farmacéutica oral de la presente invención comprende la combinación de lopinavir y ritonavir como únicos agentes farmacéuticos activos. En una forma de realización alternativa la composición de la invención puede comprender lopinavir y ritonavir en combinación con agente(s) farmacéutico(s) activo(s) adicional(es). En caso de que la forma farmacéutica de la invención comprenda lopinavir y ritonavir en combinación con agentes farmacéuticos activos adicionales, el/los agente(s) farmacéutico(s) activo(s) adicional(es) preferiblemente se selecciona de zidovudina, lamivudina, tenofovir y/o abacavir.
Preferiblemente, la forma farmacéutica oral de la presente invención comprende de 20 mg a 500 mg de lopinavir, más preferiblemente de 30 mg a 400 mg de lopinavir, aún más preferiblemente de 40 mg a 300 mg de lopinavir, en particular preferiblemente de 50 mg a 250 mg de lopinavir. Las cantidades generalmente se refieren a lopinavir “libre” (es decir, cuando lopinavir está presente en forma de una sal o solvato, la cantidad correspondiente se tiene que añadir en consecuencia).
Preferiblemente, la forma farmacéutica oral de la presente invención comprende de 5 mg a 150 mg de ritonavir, más preferiblemente de 10 mg a 125 mg de ritonavir, aún más preferiblemente de 15 mg a 100 mg de ritonavir, en particular preferiblemente de 20 mg a 75 mg de ritonavir. Las cantidades generalmente se refieren a ritonavir “libre” (es decir, cuando ritonavir está presente en forma de una sal o solvato, la cantidad correspondiente se tiene que añadir en consecuencia).
En una forma de realización preferida la forma farmacéutica oral de la invención puede comprender lopinavir cristalino (a) y un vehículo frágil (c), en donde la proporción en peso de lopinavir cristalino (a) respecto al vehículo frágil (c) puede ser de 1:10 a 10:1, preferiblemente de 1:7 a 7:1, más preferiblemente de 1:5 a 5:1 y particularmente desde 1:3 a 2:1.
En una forma de realización preferida el vehículo (c) puede estar presente en una cantidad del 5 al 75% en peso, preferiblemente del 10 al 70% en peso, más preferiblemente del 15 al 65% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica oral.
En una forma de realización preferida la forma farmacéutica oral puede comprender además uno o más excipiente(s) farmacéutico(s) (d).
Los ejemplos de excipientes farmacéuticos son deslizantes, rellenos, aglutinantes, disgregantes, tensioactivos y lubricantes.
Los deslizantes se pueden usar para mejorar el flujo. Por ejemplo, se puede usar talco como deslizante. Más preferiblemente, se usa sílice (por ejemplo, Aerosil®). Preferiblemente, el deslizante puede estar presente en una cantidad de hasta el 3% en peso, en particular, del 0,1 al 2% en peso, basado en la forma farmacéutica oral. Preferiblemente, la sílice tiene un área de superficie específica de 50 a 400 m2/g, medido por adsorción de gas según Ph. Eur. 6.0, capítulo 2.9.26.
Se pueden usar rellenos para aumentar el volumen y peso aparentes de un fármaco de baja dosis hasta un límite al que se puede formar la forma farmacéutica. Los rellenos pueden cumplir varios requisitos, tal como ser químicamente inertes, no higroscópicos, biocompatible, fácilmente procesables y pueden poseer buenas propiedades biofarmacéuticas. Los ejemplos de rellenos son lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, carbonato de calcio, celulosa y otros.
Los rellenos pueden estar presentes en la forma farmacéutica oral de la presente invención en una cantidad del 0 al 50% en peso, preferiblemente del 1 al 35% en peso, más preferiblemente del 5 al 30% en peso y aún más preferiblemente del 10 al 25% en peso del peso total de la forma farmacéutica oral.
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En caso de que la fase intragranular comprenda lopinavir no cristalino (a) y un polímero orgánico, en particular celulosa microcristalina como vehículo (c), la fase intragranular preferiblemente comprende un excipiente adicional, tal como un deslizante.
La fase extragranular puede comprender preferiblemente más vehículo(s) (c). En una forma de realización preferida, la fase extragranular preferiblemente comprende al menos un vehículo no frágil y al menos un vehículo frágil. El al menos un vehículo no frágil (c), comprendido en la fase extragranular, puede ser preferiblemente un polímero orgánico que preferiblemente también puede tener propiedades aglutinantes. Por ejemplo, el vehículo no frágil (c) en la fase extragranular preferiblemente puede ser polivinilpirrolidona, HPMC o un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, por ejemplo, con un peso molecular medio en peso de 25.000 a 80.000 g/mol. El copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo es particularmente preferido.
En una forma de realización preferida la forma farmacéutica oral de la presente invención puede comprender preferiblemente las siguientes cantidades de componentes:
del 5 al 40% en peso, preferiblemente del 10 al 35% en peso, más preferiblemente del 15 al 25% en peso de lopinavir (a), del 1 al 10% en peso, preferiblemente del 2 al 9% en peso, más preferiblemente del 4 al 8% en peso de ritonavir (b), del 5 al 75% en peso, preferiblemente del 10 al 60% en peso, más preferiblemente del 15 al 45% en peso de vehículo (c), del 0 al 1% en peso, preferiblemente del 0,01 al 0,8% en peso, más preferiblemente del 0,02 al 0,5% en peso de deslizante, del 0 al 40% en peso, preferiblemente del 10 al 35% en peso, más preferiblemente del 15 al 30% en peso de relleno, del 0 al 20% en peso, preferiblemente del 3 al 17% en peso, más preferiblemente del 5 al 12% en peso de disgregante, del 0 al 20% en peso, preferiblemente del 2 al 15% en peso, más preferiblemente del 4 al 10% en peso de tensioactivo, del 0 al 3% en peso, preferiblemente del 0,3 al 2,5% en peso, más preferiblemente del 0,5 al 2,0% en peso de lubricante, en donde los % en peso se basan en el peso total de la forma farmacéutica.
En una forma de realización preferida, la forma farmacéutica oral de la presente invención preferiblemente comprende:
una fase interna que comprende del 5 al 40% en peso, preferiblemente del 10 al 35% en peso, más preferiblemente del 15 al 25% en peso de lopinavir (a), del 2 al 55% en peso, preferiblemente del 5 al 45% en peso, más preferiblemente del 10 al 35% en peso de vehículo frágil (c), en donde el vehículo frágil (c) es preferiblemente un polímero orgánico frágil, más preferiblemente celulosa microcristalina, y preferiblemente además no contiene un polímero soluble en agua; del 0 al 1% en peso de un deslizante, preferiblemente sílice ahumada,
y una fase externa que comprende del 1 al 10% en peso, preferiblemente del 2 al 9% en peso, más preferiblemente del 4 al 8% en peso de ritonavir (b), del 0 al 50% en peso, preferiblemente del 2 al 45% en peso, más preferiblemente del 5 al 40% en peso de vehículo (c), en donde el vehículo (c) preferiblemente comprende una sustancia no frágil, más preferiblemente un polímero hidrofílico, en particular povidona o copovidona o HPMC y, opcionalmente, una sustancia frágil, preferiblemente un aluminosilicato y/o celulosa microcristalina, en donde la proporción de sustancia no frágil respecto a sustancia frágil es preferiblemente entre 4:10 a 1:25, del 0 al 40% en peso, preferiblemente del 10 al 35% en peso, más preferiblemente del 15 al 30% en peso de relleno, del 0 al 20% en peso, preferiblemente del 3 al 17% en peso, más preferiblemente del 5 al 12% en peso de disgregante, del 0 al 20% en peso, preferiblemente del 2 al 15% en peso, más preferiblemente del 4 al 10% en peso de tensioactivo, en particular, monododecanoato de sorbitano, del 0 al 3% en peso, preferiblemente del 0,3 al 2,5% en peso, más preferiblemente del 0,5 al 2,0% en peso de lubricante, en donde los % en peso se basan en el peso total de la forma farmacéutica.
En una forma de realización preferida la forma farmacéutica oral de la presente invención está en forma de una cápsula o un comprimido. En el caso de la forma de una cápsula, la presente forma farmacéutica está preferiblemente en forma de cápsula de cubierta dura o de cubierta blanda. Alternativamente, la forma farmacéutica puede estar presente en forma de un polvo o preferiblemente un granulado, que se almacena en una bolsita o sobre alargado.
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En particular, la forma farmacéutica oral de la presente invención es un comprimido, preferiblemente un comprimido para uso por vía oral. Alternativamente, podría ser un comprimido dispersante o un comprimido oral dispersable (ODT).
Otro objeto de la presente invención es un método para preparar una forma farmacéutica oral según la presente invención que comprende los pasos de
- (i)
- proporcionar lopinavir cristalino, vehículo frágil (c) y/o excipiente farmacéutico (d),
- (ii)
- procesar la mezcla del paso (i) en donde se asegura que el lopinavir se mantiene en la forma cristalina,
(iii) opcionalmente granular el lopinavir del paso (i) o la mezcla del paso (ii),
- (iv)
- mezclar la mezcla del paso (i) o la mezcla procesada del paso (ii) o los gránulos del paso (iii) con ritonavir cristalino (b) y mezclar la mezcla del paso (ii) o los gránulos del paso (iii) con ritonavir cristalino (b), opcionalmente vehículo(s) (c) y/o excipiente(s) farmacéutico(s) (d),
- (v)
- procesar la mezcla del paso (iv) a una forma farmacéutica oral.
En principio todas las explicaciones dadas anteriormente para formas de realización preferidas de la forma farmacéutica oral de la presente invención también aplican para el proceso de la presente invención.
Generalmente, en el paso (i) el lopinavir cristalino puede estar presente en una cantidad del 20 al 80% en peso, preferiblemente del 22 al 75% en peso, más preferiblemente del 27 al 70% en peso, y particularmente preferido entre el 30 y el 65% en peso, basado en el peso total de la mezcla resultante del paso (i).
Generalmente, en el paso (i), el vehículo (c) puede estar presente en una cantidad del 20 al 80% en peso, preferiblemente del 25 al 73% en peso, mas preferiblemente del 30 al 66% en peso, y particularmente preferido entre el 35 y el 60% en peso, basado en el peso total de la mezcla resultante del paso (i).
Generalmente, en el paso (i), un excipiente adicional, preferiblemente un deslizante, más preferiblemente sílice ahumada, puede estar preferiblemente presente en una cantidad del 0 al 20% en peso, preferiblemente del 0,5 al 15% en peso, más preferiblemente del 1 al 12% en peso, y particularmente preferido entre el 1,5 y el 10% en peso, basado en el peso total de la mezcla resultante del paso (i).
Los vehículos (c) especialmente preferidos en estas formas de realización pueden ser polímeros orgánicos frágiles, preferiblemente celulosa microcristalina o celulosa microcristalina salicificada.
En el paso (ii) la mezcla del paso (i) se procesa en donde se asegura que lopinavir se mantiene en una forma cristalina. Esto significa que las condiciones de proceso del paso (ii) se tienen que elegir de modo que el lopinavir cristalino no se transforme en lopinavir no cristalino. En una forma de realización preferida el paso de proceso (ii) preferiblemente comprende un proceso de molienda, preferiblemente un proceso de comolienda.
Las condiciones de molienda se seleccionan preferiblemente de modo que el lopinavir se mantiene en forma cristalina.
La molienda se puede realizar preferiblemente en aparatos de molienda convencionales, tal como un molino de bolas, un molino de chorro de aire, un molino de púas, molino clasificador, molino de martillo en aspas, molino de discos, mortero pulverizador, molino de rotor. Preferiblemente se usa un molino de bolas planetario, tal como PM 100 de Retsch®.
El tiempo de molienda habitualmente es de 0,5 minutos a 10 horas, preferiblemente de 30 minutos a 8 horas, más preferiblemente de 1 hora a 7 horas, particularmente de 1,5 a 5 horas.
Se encontró inesperadamente que moler solo uno de principios activos, es decir, lopinavir, en lugar de ambos principios activos aumenta significativamente las propiedades deseables de la forma farmacéutica resultante, en particular cuando lopinavir se comuele junto con el vehículo frágil (c).
El mezclado de las sustancias proporcionadas en el paso (i) se puede realizar preferiblemente antes del proceso de molienda. El mezclado se puede llevar a cabo con dispositivos mezcladores convencionales, por ejemplo, en un mezclador de caída libre como Turbula® T 10B (Bachofen AG, Suiza). El mezclado se puede llevar a cabo, por ejemplo, durante 1 minuto a 1 hora, preferiblemente durante 5 a 30 minutos.
En una forma de realización preferida adicional, en el paso opcional (iii) la mezcla resultante del paso de molienda
(ii) se granula.
La mezcla resultante del paso de molienda (ii) se puede preferiblemente procesar además en un paso de granulación (iii), preferiblemente en un paso de granulación en seco. La granulación en seco se puede preferiblemente llevar a cabo por “precompresión”, por ejemplo, usando una prensa giratoria. Preferiblemente, se
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