ES2588152T3 - Tratamiento sistémico de parásitos chupadores de sangre y consumidores de sangre mediante la administración oral de un agente parasiticida - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéuticamente aceptable de una cantidad subtóxica efectiva como parasiticida de imidacloprid de 0,01 mg / kg de peso corporal a 30 mg / kg de peso corporal para su utilización en un método para eliminar parásitos que chupan o consumen sangre en mamíferos, en que imidacloprid es el único agente parasiticida presente en la composición farmacéutica, y en que los parásitos son ectoparásitos y en que el método comprende administrar oralmente dicha composición a dichos mamíferos.

Description

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Descripcion

Tratamiento sistemico de parasitos chupadores de sangre y consumidores de sangre mediante la administracion oral de un agente parasiticida.

CAMPO DE LA INVENCION

La invencion se refiere a la administradon oral de agentes parasiticidas. Mas particularmente, la invencion se refiere a la administradon de un agente parasiticida, es decir imidacloprid, a mairnferos para el tratamiento de parasitos chupadores de sangre y consumidores de sangre externos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Con la excepcion de lufenuron, un regulador del crecimiento de insectos, el mercado para el control de ectoparasites en los mamfferos ha sido dominado durante mucho tiempo por composiciones para administradon topica. Estas ultimas incluyen los dos productos topicos de mayor venta para el control de pulgas y garrapatas, ADVANTAGE® (imidacloprid) con eficacia contra las pulgas (pero no contra las garrapatas), que se vende para su uso en perros y gatos, y FRONTLINE (fipronil) con eficacia contra las pulgas, las garrapatas y la sarna, tambien se venden para su uso en perros y gatos. Tanto el imidacloprid como el fipronil son toxicos en dosis orales relativamente bajas. Tambien es sabido que Fipronil causa emesis cuando se administra por via oral para controlar las pulgas, mientras que la eficacia oral de imidacloprid contra los parasitos objetivo no se ha informado. De hecho, incluso cuando se administra por via topica, se informa que imidacloprid solo tiene poco o ningun efecto sobre las garrapatas. En lugar de ello, se requiere un mezclado mas activo con imidacloprid, como por ejemplo la permetrina que se utiliza en el producto ADVANTIX®, que tiene cierta eficacia contra las garrapatas.

Aunque estos productos tienen una eficacia contra al menos las pulgas cuando se aplican por via topica, la via de administracion plantea preocupaciones con respecto a efectos potencialmente toxicos de los compuestos activos en los seres humanos. Para ambos productos, se recomienda generalmente que los humanos no tengan contacto con el sitio de administracion durante varias horas despues de la aplicacion. El cumplimiento de este consejo en cuanto al tratamiento de los animales domesticos puede ser difteil, especialmente para los ninos. Ademas, los soportes utilizados para dichos productos topicos contienen a menudo ceras, aceites u otros agentes de extension, y por lo tanto permanecen en la piel del animal tratado durante un pertedo de tiempo suficiente para que presenten un riesgo de contaminacion ambiental o de tincion. Ademas, determinados productos que contienen estos ingredientes activos incluyen otros agentes que son toxicos para otras especies. Por ejemplo, la permetrina es adecuada para su uso en los perros, pero es potencialmente letal para los gatos, por lo que el uso topico de tales productos resulta problematico en ambientes de especies multiples.

Por tanto, es deseable proporcionar un compuesto administrable oralmente para el control de parasitos espedficos. Es especialmente deseable proporcionar un compuesto de este tipo en una forma de dosificacion facilmente consumible. EP 1634584 A1, CN 1386420 A, US 2005/158367 A1, US 2006/057178 A1, JP 2003081719 A y DE 4419814 A1 describen composiciones que comprenden imidacloprid para su utilizacion en el control de infestacion de parasitos.

RESUMEN DE LA INVENCION

La invencion se basa en parte en el descubrimiento sorprendente que el imidacloprid, cuando se administra por via oral en dosis sub-toxicas relativamente bajas, mata sistemicamente parasitos chupadores de sangre y consumidores de sangre (parasitos "objetivo") de mamfferos de forma rapida y exhaustiva, y puede hacerlo en ausencia de otros agentes parasiticidas.

Por consiguiente, la invencion proporciona composiciones parasiticidas farmaceuticamente aceptables de imidacloprid para su utilizacion de acuerdo con la reivindicacion 1. Las composiciones parasiticidas para su utilizacion de acuerdo con la invencion se pueden formular en cualquier forma oral adecuada; por ejemplo, una golosina masticable.

En una realizacion de la invencion, los parasitos objetivo son las pulgas adultas, garrapatas adultas o ninfas de garrapatas. En una realizacion adicional de la invencion, los parasitos son larvas o huevos de pulga o de arrapata.

En una realizacion adicional de la invencion, los parasitos objetivo son las pulgas, y se proporciona el imidacloprid en un solo nivel de dosificacion de 10 mg / kg o menos, y en que dosis tan bajas como aproximadamente 0,25 mg / kg resultan suficientes para eliminar una infestacion del animal tratado dentro de las 1-24 horas posteriores a la dosificacion. Opcionalmente, la dosificacion se puede repetir en la misma dosis o en una dosis superior (hasta 10 mg / kg) para controlar o prevenir la reinfestacion.

En una realizacion adicional de la invencion, los parasitos objetivo son garrapatas, ninfas de garrapatas o huevos de garrapatas, y se proporciona el imidacloprid en un solo nivel de dosificacion de 30 mg / kg o menos, en que dosis tan bajas como de aproximadamente 3,0 mg / kg resultan suficientes para eliminar una infestacion de los animales tratados dentro de las 1-72 horas posteriores a la dosificacion. 5 Opcionalmente, la dosificacion se puede repetir en la misma dosis o en una dosis superior (hasta 30 mg / kg) para controlar o prevenir la reinfestacion.

La composicion de imidacloprid se administra oralmente tan a menudo como sea necesario para controlar los parasitos. Se puede esperar razonablemente que al menos aproximadamente el 60% de todas las garrapatas adultas y ninfas de garrapatas resultaran muertas dentro de las 1-24 horas posteriores a la 10 administracion de una dosis unica de acuerdo con la invencion, y que aproximadamente el 100% de todas las pulgas adultas resultaran muertas dentro de las 1-24 horas siguientes a la administracion de una sola dosis de acuerdo con la invencion.

En una realizacion adicional de la invencion, los parasitos objetivo son helmintos que chupan o que consumen sangre.

15 DESCRIPCION DE LA INVENCION

A. Ingredientes Activos de las Composiciones Parasiticidas Farmaceuticamente Aceptables de la Invencion.

Por "composicion parasiticida farmaceuticamente aceptable" y "composicion parasiticida" se quiere decir que el agente parasiticida activo presente se formula para la administracion oral de una manera tal que hace que el producto de la composicion resulte aceptable para la administracion a mairnferos de sangre 20 caliente (seres humanos o animales). El agente activo parasiticida es un neonicotinoide activo del sistema nervioso central, es decir, imidacloprid. El imidacloprid tiene la formula qmmica siguiente:

imagen1

Imidacloprid: E o Z isomero (preferiblemente E) de 1 -[(6-cMoro-3-piridinil)metil]-iV-nitro-2-imidazolidinimina.

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Ademas, no es necesario incluir otros agentes activos en las composiciones farmaceuticamente aceptables de imidacloprid para lograr el nivel deseado de eficacia.

B. Ectoparasites Objetivo

Los compuestos activos en las formulaciones de la invencion son adecuados para el control de parasitos chupadores de sangre y consumidores de sangre que se pueden encontrar en los seres humanos y mairnferos, incluyendo animales domesticos, ganado productivo, animales de zoologico, animales de laboratorio, animales de experimentacion y animales domesticos, a la vez que tiene una toxicidad favorable para los marnfferos en las dosificaciones proporcionadas por la invencion. Los animales de granja y animales productivos de cna incluyen mamfferos tales como, por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, bufalos de agua, burros, conejos, gamos, renos, animales de piel tales como, por ejemplo, el vison, la chinchilla y el mapache, y aves como, por ejemplo, pollos, gansos, pavos y patos. Los animales de laboratorio y de experimentos incluyen ratones, ratas, cobayas, hamsters dorados, perros y gatos. Los animales de comparMa incluyen perros y gatos.

La composicion farmaceutica es un activo parasiticida contra todos los estadios de desarrollo de parasitos chupadores de sangre y consumidores de sangre, incluyendo larvas, ninfas y huevos. Los parasitos objetivo son aquellos que muerden al huesped o de otra manera acceden a su sangre durante la infestacion, e incluyen el orden Siphonaptera (pulgas) que se extiende, por ejemplo, a los generos Ctenocephalides, Echidnophaga, Pulex y Ceratophyllus; el orden Ixodida (garrapatas) incluyendo todos los subordenes, con enfasis en la familia Ixodidae se extiende, por ejemplo, a los generos Ixodes, Dermacentor, Rhipicephalus, Amblyomma, Haemaphysalis y Boophilus, asf como la familia Argasidae que se extiende, por ejemplo, a los generos Argasinae, Ornithodorinae, Otobinae, Antricolinae y Nothoaspinae; el orden Anoplura (piojos chupadores de sangre) que se extiende, por ejemplo, a los generos Haematopinus, Linognathus, Solenopotes, Pediculus y Pthirus; el orden Mallophaga (piojos consumidores) que se extiende, por ejemplo, a los generos Trimenopon, Menopon, Eomenacanthus, Menacanthus, Trichodectes, Felicola, Damalinea y Bovicola; el orden Diptera que se extiende, por ejemplo, a las especies consumidoras, tales como las del genero Ceratopogonidae; el orden Astigmata que se extiende, por ejemplo, al genero Sarcoptes (en

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presencia de sangre); y el orden Strongiloidae que se extiende a aquellas especies que pican y / o chupan la sangre, tales como los anquilostomas, tenias y gusanos del corazon.

C. Formas de Dosificacion para las Composiciones Parasiticidas de la Invencion.

1. Intervalos de Dosificacion.

El control de parasiticida de acuerdo con la invencion puede efectuarse de manera profilactica, as^ como terapeuticamente. Para estos fines, la erradicacion de una infestacion de pulgas se puede lograr con una sola dosis de imidacloprid en el intervalo de 0,01 a 10 mg / kg, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 0,5 mg / kg, opcionalmente 1, 3, 6 o 10 mg / kg, incluyendo todas las dosificaciones entre los intervalos indicados. Tal como se muestra en los Ejemplos, una sola dosis de la composicion parasiticida que proporciona 0,25 mg / kg de imidacloprid fue 100% eficaz contra una infestacion de pulgas en animales tratados dentro de un penodo tan corto como una hora despues de la administracion de la dosis.

Para controlar contra la reinfestacion sin redosificar al animal, resulta mas eficaz una mayor dosificacion inicial con un neonicotinoide, con el nivel maximo de 10 mg / kg para imidacloprid, que tiene el mayor efecto en la primera semana despues de la dosis, tal como se ilustra en la Tabla 3 del Ejemplo II. Sin embargo, la dosificacion repetida a niveles mas bajos sera igualmente eficaz, sin riesgo de toxicidad. Por lo tanto, las composiciones parasiticidas de la invencion para su uso contra las pulgas pueden proporcionarse en envases individuales o en dosis multiples, en que cada dosis es la misma o diferente para alcanzar los resultados del tratamiento que mejor se adapten a un caso particular.

Ademas, la erradicacion de una infestacion de garrapatas y / o ninfas de garrapatas se puede lograr con una dosis unica en el intervalo de 0,01 a 30 mg / kg por dfa. En resultados aparentemente anomalos, tal como se ilustra en el Ejemplo II, Tablas 4 y 5, la dosificacion a aproximadamente el nivel de 3 mg / kg fue significativamente mas efectiva contra una infestacion de garrapatas que la dosificacion en el nivel de 10 mg / kg, y mas efectiva que la dosificacion en el nivel de 15 mg / kg. A medida que la dosificacion se acerco al nivel maximo sub-toxico de 30 mg / kg, la eficacia aumento a aproximadamente el mismo nivel alcanzado en el nivel de 3 mg / kg. Por lo tanto, una dosis unica de la composicion parasiticida que proporciona 3 mg / kg de imidacloprid fue efectiva por lo menos en un 60% contra una infestacion de garrapatas en animales tratados dentro de un penodo tan breve como 24 a 48 horas despues de la administracion de la dosis.

Se puede esperar que, tal como se observa con respecto a las pulgas, dosis mas altas puedan sostener vidas medias mas prolongadas y por lo tanto un grado de eficacia contra la reinfestacion durante penodos de tiempo mas largos que dosis mas bajas. Como tal, se pueden proporcionar dosificaciones en el nivel de 15, 22 o 30 mg / kg (y todos los puntos intermedios de ese rango) para evitar la necesidad de re-dosificacion, o se pueden proporcionar dosis multiples a niveles de dosificacion inferiores (por ejemplo, 3 mg / kg), sin riesgo de toxicidad. Por lo tanto, las composiciones parasiticidas de la invencion para su uso contra las garrapatas pueden proporcionarse en envases de dosis unica o multiple, en que cada dosis puede ser la mismo o distinta para conseguir los resultados del tratamiento que mejor se adapten a un caso particular.

A continuacion de la administracion oral de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, el agente activo pasa a traves de las barreras de la mucosa del tracto GI y se absorbe en el torrente sangumeo en el que se puede detectar en el plasma de los sujetos. El nivel de agente activo en el torrente sangumeo tal como se mide en el plasma depende de la dosis. El agente activo facilita la absorcion del farmaco (agente activo) que se administra con el mismo (ya sea en la misma forma de dosificacion, o simultaneamente con el mismo), o secuencialmente (en cualquier orden, siempre que tanto el agente activo como el farmaco se administren dentro de un periodo de tiempo que los proporciona a ambos en el mismo lugar, por ejemplo, el estomago, al mismo tiempo). Mediante la medicion de las concentraciones plasmaticas y con estudios de respuesta a la dosis, la dosis diaria del imidacloprid de la invencion puede ser modificada para una administracion menos frecuente.

2. Formatos de Dosificacion.

Las composiciones parasiticidas de la invencion pueden proporcionarse en cualquier forma farmaceutica terapeuticamente aceptable. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para la administracion oral en forma de polvos, cristales, granulos y partmulas pequenas (que incluyen partmulas de tamano del orden de micrometros, tales como microesferas y microcapsulas) de farmacos, partmulas (que incluyen partmulas de tamano del orden de milfmetros), perlas, microperlas, granulos, pfldoras, microtabletas, tabletas moldeadas o triturados de tabletas, tabletas o triturados de tabletas, y en capsulas, ya sean duras o blandas y contienen la composicion como un polvo, partmula, gota, solucion o suspension moldeados. Las composiciones parasiticidas tambien se pueden formular para la administracion oral como una solucion o suspension en un lfquido acuoso, como un lfquido incorporado en una capsula de gel o como cualquier otra formulacion conveniente para administracion, o para administracion rectal, como un supositorio, enema u otro formato conveniente. La composicion parasiticida tambien se puede proporcionar como un sistema de liberacion controlada (vease, por ejemplo, Langer, 1990, Science 249: 1527-1533).

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Por lo que respecta a las formas de dosificacion orales de la presente invencion que son solidas, los agentes activos pueden proporcionarse simplemente en capsulas de gelatina, con o sin excipientes farmaceuticos opcionales. Los excipientes farmaceuticos adecuados son conocidos por las personas con una experiencia ordinaria en la tecnica e incluyen, ademas de los mencionados con respecto a la forma de dosificacion de tratamiento masticable, los siguientes: agentes acidificantes (acido acetico, acido acetico glacial, acido dtrico, acido fumarico, acido clorhfdrico, acido clorfndrico diluido, acido malico, acido mtrico, acido fosforico, acido fosforico diluido, acido sulfurico, acido tartarico); propelentes de aerosoles (butano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano, isobutano, propano, tricloromonofluorometano); desplazamientos de aire (dioxido de carbono, nitrogeno); desnaturalizantes de alcohol (benzoato de denatonio, metil isobutil cetona, sacarosa octacetato); agentes alcalinizantes (solucion de amoniaco fuerte, carbonato de amonio, dietanolamina, diisopropanolamina, hidroxido de potasio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, trolamina); agentes aglomerantes, tales como por ejemplo agentes de deslizamiento antiaglutinante; agentes antiespumantes (dimeticona, simeticona); conservantes antimicrobianos (cloruro de benzalconio, solucion de cloruro de benzalconio, cloruro de benceltonio, acido benzoico, alcohol bendlico, butilparabeno, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, clorocresol, cresol, acido deshidroacetico, etilparabeno, metilparabeno, metilparabeno de sodio, fenol, alcohol feniletilo, acetato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico , benzoato de potasio, sorbato de potasio, propilparabeno, propilparabeno de sodio, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, acido sorbico, timerosal, timol); antioxidantes (acido ascorbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, formaldefudo sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dioxido de azufre, tocoferol, excipiente de tocoferoles); agentes tampon (acido acetico, carbonato de amonio, fosfato de amonio, acido borico, acido dtrico, acido lactico, acido fosforico, citrato de potasio, metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobasico, acetato de sodio, citrato de sodio, solucion de lactato de sodio, fosfato de sodio dibasico, fosfato de sodio monobasico); lubricantes de la capsula (vease lubricante detableta y capsula); agentes quelantes (edetato disodico, acido etilendiaminotetraacetico y sus sales, acido edetico); agentes de recubrimiento (sodio carboximetil-celulosa, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, esmalte farmaceutico, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmero de acido metacnlico, metilcelulosa, polietilenglicol, acetato ftalato de polivinilo, goma laca, sacarosa, titanio dioxido, cera de carnauba, cera microcristalina, zema); colorantes (caramelo, rojo, amarillo, negro o mezclas, oxido ferrico); agentes complejantes (acido etilendiaminotetraacetico y sales (EDTA), acido edetico, acido gentfsico ethanolmaide, sulfato de oxiquinolina); desecantes (cloruro de calcio, sulfato de calcio, dioxido de silicio); agentes emulsionantes y / o solubilizantes (acacia, colesterol, dietanolamina (adyuvantes), monoestearato de glicerilo, alcoholes de lanolina, lecitina, mono- y di-gliceridos, monoetanolamina (adjunto), acido oleico (adjunto), alcohol oleflico (estabilizador), poloxamero, polioxietileno 50 estearato, polioxil 35 aceite de ricino, polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado, polioxil 10 oleil eter, polioxil 20 eter cetoesteanlico, polioxil 40 estearato, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, diacetato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, sodio sulfato de laurilo, estearato de sodio, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, acido estearico, trolamina, cera emulsionante); auxiliares de filtracion (celulosa en polvo, tierra silfcea purificada); sabores y perfumes (anetol, benzaldehfdo, etil vainillina, mentol, salicilato de metilo, glutamato monosodico, aceite de flor de naranja, menta, aceite de menta, alcohol de menta, aceite de rosa, agua de rosas mas fuerte, timol, tintura de balsamo tolu, vainilla, tintura de vainilla, vainillina); agentes de deslizamiento y / o agentes antiaglomerantes (silicato de calcio, silicato de magnesio, dioxido de silicio coloidal, talco); humectantes (glicerina, hexilenglicol, propilenglicol, sorbitol); plastificantes (aceite de ricino, monogliceridos diacetilados, ftalato de dietilo, glicerina, monogliceridos mono- y di-acetilados, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo); polfmeros (por ejemplo, acetato de celulosa, alquilo celulosas, hidroxialquilcelulosas, polfmeros acnlicos y copolfmeros); disolventes (acetona, alcohol, alcohol diluido, hidrato de amileno, benzoato de bencilo, alcohol butilico, tetracloruro de carbono, cloroformo, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropflico, alcohol metilico, cloruro de metileno, metil isobutil cetona, aceite mineral, aceite de cacahuete, polietilenglicol, carbonato de propileno, propilenglicol, aceite de sesamo, agua para inyeccion, agua esteril para inyeccion, agua esteril para irrigacion, agua purificada); sorbentes (celulosa, carbon vegetal y tierra silfcea purificada en polvo); absorbentes de dioxido de carbono (cal de hidroxido de bario, y cal de sosa); agentes de refuerzo (aceite de ricino hidrogenado, alcohol cetoesteanlico, alcohol cetilico, cera de esteres de cetilo, grasa dura, parafina, excipiente polietileno, alcohol esteanlico, cera emulsionante, cera blanca, cera amarilla); agentes de suspension y / o que incrementan la viscosidad (acacia, agar, acido algmico, monoestearato de aluminio, bentonita, bentonita purificada, bentonita magma, carbomero 934P, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sodica, 12 carboximetilcelulosa de sodio, carragenano, microcristalina y carboximetilcelulosa sodica, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, pectina, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, povidona, alginato de propilenglicol, dioxido de silicio, dioxido de silicio coloidal, alginato de sodio, goma de tragacanto, goma de xantano); agentes edulcorantes (aspartamo, dextratos, dextrosa, dextrosa excipiente, fructosa, manitol, sacarina, sacarina de calcio, sacarina de sodio, sorbitol, solucion de sorbitol, sacarosa, azucar compresible, azucar de confitena, jarabe); aglutinantes de comprimidos (acacia, acido algmico, carboximetilcelulosa sodica, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa lfquida, goma guar, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, oxido de

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polietileno, povidona, almidon pregelatinizado, jarabe); diluyentes de tabletas y / o capsulas (carbonato de calcio, fosfato de calcio dibasico, fosfato de calcio tribasico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, dextrina, excipiente de dextrosa, fructosa, caolm, lactosa, manitol, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado, sacarosa, azucar compresible, azucar de confitena); disgregantes de comprimidos (acido algmico, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, corspovidone, polacrilina de potasio, glicolato de almidon sodico, almidon, almidon pregelatinizado); lubricantes de tableta y / o de capsula (estearato de calcio, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral ligero, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, acido estearico, acido estearico purificado, talco, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc); agentes de tonicidad (dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio, cloruro de sodio); vetuculos aromatizantes, incluyendo fluidos aromatizados y / o azucarados (elixir aromatico, elixir compuesto benzaldehfdo, elixir iso-alcoholica, agua de menta, solucion de sorbitol, jarabe, jarabe de balsamo de Tolu); vetuculos de aceite, (aceite de almendras, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, aceite mineral ligero, alcohol minstico, octildodecanol, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite persico, aceite de semillas, aceite de soja, escualeno); vetuculos portadores (esferas de azucar); agentes que aumentan la viscosidad (vease el agente de suspension); agentes repelentes de agua (ciclometicona, dimeticona, simeticona); y agentes humectantes y / o solubilizantes (cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato sodico, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxameros, polioxil aceite de ricino 35, polioxil 40, aceite de ricino hidrogenado, polioxil 50 estearato, polioxil 10 oleil eter, polioxil 20, eter cetoesteanlico, polioxil 40 estearato, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, tiloxapol). Esta lista no pretende ser exclusiva, sino que meramente quiere ser representativa de las clases de excipientes y de los excipientes particulares que se pueden utilizar en cualquier forma de dosificacion oral de la presente invencion.

Las composiciones parasiticidas de la invencion tambien pueden ser formuladas para tener un recubrimiento enterico junto con otro vetuculo farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, una tableta puede estar formada por compresion de la composicion, sin excipientes, en una tableta de dureza y friabilidad farmaceuticamente aceptables), opcionalmente con un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) y un recubrimiento enterico.

Los polfmeros que son utiles para la preparacion de recubrimientos entericos incluyen, pero no se limitan a, goma laca, almidon y acetato de amilosa ftalatos, copolfmeros de acido estireno-maleico, succinato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (grados HP-50 y HP-55), etilcelulosa, grasas, estearato de butilo, y copolfmeros de acido metacnlico-ester de acido metacnlico con grupos ionizables de acido ("EUDRAGIT.TM."), tales como por ejemplo "EUDRAGIT.TM. L 30D" , "EUDRAGIT.TM. RL 30D", "EUDRAGIT.TM. RS 30D", "EUDRAGIT.TM. L 100-55", y "EUDRAGIT.TM. L 30D-55".

La desintegracion del recubrimiento enterico ocurre por hidrolisis por medio de enzimas intestinales o por emulsificacion y dispersion por sales biliares, dependiendo del tipo de revestimiento utilizado. Por ejemplo, las esterasas hidrolizan estearato esterbutil a butanol y acido estearico y, mientras el butanol se disuelve, el acido estearico se desprende del medicamento. Adicionalmente, las sales biliares emulsionan y dispersan etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, grasas y derivados grasos. Otros tipos de recubrimientos se eliminan en funcion del tiempo de contacto con la humedad, por ejemplo recubrimientos preparados a partir de cera carnauba pulverizada, acido estearico, y fibras vegetales de agar y corteza de olmo se rupturan despues de que las fibras vegetales absorban humedad y se hinchen. El tiempo requerido para la desintegracion depende del espesor del recubrimiento y la relacion de fibras vegetales por cera.

La aplicacion del recubrimiento enterico a la composicion parasiticida puede llevarse a cabo por cualquier metodo conocido en la tecnica para la aplicacion de recubrimientos entericos. Por ejemplo, pero no a modo de limitacion, los polfmeros entericos pueden aplicarse utilizando soluciones basadas en disolvente organico que contienen de un 5 a un 10% de concentracion en peso de polfmero para aplicaciones por pulverizacion y hasta un 30% de concentracion en peso de polfmero para recubrimientos de la cubeta. Disolventes que son de uso comun incluyen, pero no se limitan a, acetona, mezclas de acetona / acetato de etilo, mezclas decloruro de metileno / metanol y mezclas terciarias que contienen estos disolventes. Algunos polfmeros entericos, como por ejemplo copolfmeros de ester de acido metacnlico a acido metacnlico pueden aplicarse utilizando agua como dispersante. La volatilidad del sistema disolvente debe adaptarse para evitar la adherencia, debido a la pegajosidad y para prevenir la alta porosidad del recubrimiento debida a un secado con aerosol o precipitacion prematuros del polfmero mientras se evapora el disolvente.

Por otra parte, se pueden anadir plastificantes al recubrimiento enterico para prevenir el agrietamiento de la pelfcula de revestimiento. Los plastificantes adecuados incluyen los esteres ftalato de peso molecular bajo, tales como ftalato de dietilo, monogliceridos acetilados, citrato de trietilo, citrato de polietil glicoltributil y triacetina. Generalmente, se anaden plastificantes en una concentracion del 10% en peso de peso de polfmero de recubrimiento enterico. Otros aditivos tales como emulsionantes, por ejemplo detergentes y simeticona, y polvos, por ejemplo talco, pueden anadirse al recubrimiento para mejorar la resistencia y la

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suavidad del recubrimiento. Ademas, pueden anadirse pigmentos al recubrimiento para anadir color a la formulacion farmaceutica.

En general, las composiciones parasiticidas de la invencion tambien se pueden preparar en forma granulada o en polvo (por ejemplo, para su uso en un regimen de alimentacion a traves de la dosificacion) utilizando cualquier metodo conocido en la tecnica, como por ejemplo, pero sin limitarse a, cristalizacion, secado por pulverizacion o cualquier metodo de trituracion, incluyendo granulacion en humedo o seco. Los agentes de granulacion que son utiles para preparar los granulos de composicion de parasiticidas, incluyen pero no se limitan a, derivados de celulosa (incluyendo carboximetilcelulosa, metilcelulosa y etilcelulosa), gelatina, glucosa, polivinilpirrolidona (PVP), pasta de almidon, sorbitol, sacarosa, dextrosa, melaza , lactosa, goma de acacia, alginato de sodio, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mudlago de cascaras de isapol, arabogalactan Veegum y alerce, polietilenglicol, y ceras. Los agentes de granulacion se pueden anadir en concentraciones que van de un 1 a un 30% de la masa de las partfculas o granulos.

Los granulos o las partfculas de polvo de la composicion del parasiticida tambien se pueden suspender en una solucion para la administracion oral como por ejemplo un lfquido. La suspension se puede preparar a partir de soluciones acuosas a las que se anaden espesantes y coloides protectores para aumentar la viscosidad de la solucion con el fin de evitar la rapida sedimentacion de las partfculas de polvo o granulos recubiertos. Cualquier material que aumente la resistencia de la capa de hidratacion formada alrededor de las partfculas suspension a traves de interacciones moleculares y que sea farmaceuticamente compatible con la composicion parasiticida se puede utilizar como un espesante, como por ejemplo, pero no limitado a, gelatina, gomas naturales (por ejemplo, tragacanto, xantano, guar, goma arabiga, panwar, ghatti, etc.), y derivados de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, hidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa, etc.). Opcionalmente, puede anadirse un agente tensioactivo como por ejemplo Tween para mejorar la accion del agente espesante.

Las composiciones parasiticidas de la invencion tambien pueden formularse o administrarse con una sustancia no parasiticida que inactiva o inhibe la accion de las enzimas del estomago, como por ejemplo la pepsina. Alternativamente, la composicion farmaceutica que contiene la composicion parasiticida se administra ya sea concurrente con, o despues de, la administracion de una composicion farmaceutica activa para inactivar o inhibir la accion de las enzimas del estomago. Por ejemplo, pero no a modo de limitacion, se pueden utilizar inhibidores de la proteasa, como por ejemplo aprotin, para inactivar las enzimas del estomago. En otra realizacion, la composicion parasiticida se formula o se administra con un compuesto o compuestos que inhiben la secrecion de acido del estomago. Los compuestos que son utiles para inhiconsumir la secrecion de acido del estomago incluyen, pero no se limitan a, ranitidina, nizatidina, famotidina, cimetidina, y misoprostol.

Un formato de administracion especialmente util para los animales es la golosina blanda masticable comestible (ligeramente friable bajo presion) para el consumo. Preferiblemente, se utiliza un proceso de fabricacion para producir golosinas blandas comestibles para la administracion de las composiciones parasiticidas de la invencion en que la mezcla de activos en la mezcla masticable se consigue sin generacion de calor a un nivel que hana que el activo se degradase total o parcialmente. El metodo se realiza preferiblemente de modo que la mezcla de masticable y la forma de golosina no esten expuestos a temperaturas de o por encima de las que normalmente se generan por medio de la compresion y / o esfuerzo de desgarro ejercidos en la extrusion, que pueden medirse por medios conocidos por parte de las personas con conocimientos normales en las tecnicas de fabricacion (vease, por ejemplo, Vermeulen et al, Chemical Engineering Science (1971) 26: 1445-1455; Chung et al, Polymer Engineering and Science (1977) 17: 920; Mount et al, Polymer Engineering and Science (1982) 22(12): 729-737; Lindt, JT, Actas de la Conferencia, ANTEC '84, Society of Plastics Engineers (1984) 73-76; Rauwendaal, C, Actas de la Conferencia, ANTEC '93, Society of Plastics Engineers (1993) 2232-2237; Miller y otros, Actas de la Conferencia, ANTEC '74, Society of Plastics Engineers (1974) 243- 246; Derezinski, S.J., Actas de la Conferencia, ANTEC '88, Society of Plastics Engineers (1988) 105-108; Derezinski, S.J., Diario de Procesamiento de Materiales y Manufactura Ciencia (1997) 6(1): 71-77; Derezinski, S.J., Actas de la Conferencia, ANTEC '96, Society of Plastics Engineers (1996) 417-421).

En un aspecto del proceso de fabricacion de la golosina blanda preferente, la mezcla de masticable y las golosinas formadas no se exponen a temperaturas de mas de alrededor de 10° por encima de la temperatura ambiente (20°C), pueden estar expuestas a temperaturas tan bajas como 0° hasta aproximadamente 10° por debajo de la temperatura ambiente, y lo mas preferible es que se mantengan a temperatura ambiente durante las fases de mezcla y formacion. Como tales, los ingredientes activos en la mezcla de masticable y las golosinas formadas no estan expuestos a calores por encima o por debajo de las temperaturas indicadas durante la realizacion de las fases de mezcla y formacion, ya sea por mezcla con ingredientes a temperaturas fuera de los intervalos indicados, mediante la aplicacion de calor generado por una fuente de calor o de compresion, o por otros medios. Por lo tanto, la estabilidad de los principios activos se conserva durante la mezcla y formacion de las golosinas blandas comestibles, y se proporciona una textura bien mezclada y blanda.

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En general, los medicamentos y golosinas blandos comestibles masticables incluyen como ingredientes inactivos materiales importantes tales como agentes aglutinantes, vitaminas, y colores para mejorar la capacidad de fabricacion, la textura y la apariencia del producto. Las personas con una experiencia ordinaria en la tecnica estaran familiarizadas con dichos ingredientes inactivos que no necesitan incluir agua para su utilizacion en la invencion. Ningun ingrediente no comestible se encuentra presente en las golosinas blandas.

Ningun ingrediente inactivo del masticable blando comestible debe ser de una calidad inferior a la calidad alimentaria y pueden ser de mayor calidad (por ejemplo, calidad USP o NF). En este contexto, "calidad alimentaria" se refiere a material que no contiene ni imparte sustancias qmmicas o agentes peligrosos para la salud. Por lo tanto, un saborizante de calidad alimentaria, si es de origen animal, sera uno que ha sido preparado para reducir sustancialmente o eliminar la presencia de agentes infecciosos o contaminantes en el mismo; por ejemplo, mediante procesos tales como la pasteurizacion, presurizacion o irradiacion.

El ultimo proceso, en particular, puede eliminar de forma efectiva los agentes infecciosos tales como E. coli O157:H7, Salmonella y Campylobacter a partir de una amplia variedad de sustancias derivadas de alimentos y animales, tales como productos de carne cruda, verduras, cereales y frutas. Preferiblemente, sin embargo, las golosinas blandas comestibles de la invencion no contendran ningun componente de origen animal, y mas preferiblemente no contendran ningun aroma de origen animal. Todos los ingredientes deben ser farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, de calidad alimentaria, USP o NF, segun el caso).

Los aromas estan presentes preferiblemente en las golosinas y son al menos de calidad alimentaria, y lo mas preferiblemente no incluyen aromas de origen animal siempre que sean aceptados por las especies tratadas. Los aromas de origen no animal preferidos son las protemas vegetales, como por ejemplo la protema de soja, a la cual se han anadido comestibles aromas alimentarios artificiales (como por ejemplo, sabor de tocino derivado de la soja). Dependiendo de la especie animal objetivo, otros aromas que no utilizan animales podnan incluir el aceite de ams, el algarrobo, el mam, sabores de frutas, edulcorantes como la miel, el azucar, el jarabe y la fructosa de arce, hierbas como el perejil, hojas de apio, menta, menta verde, ajo, o combinaciones de los mismos.

Un aroma particularmente preferido para uso en la invencion es Provesta™ 356, fabricado por OhIy, Inc. Es un, polvo soluble en agua y ligeramente tostado que se basa en las propiedades de los extractos de levadura y sabores de reaccion para proporcionar un agradable sabor de tocino curado ahumado. Provesta 356 no contiene ingredientes derivados de animales.

Para la administracion a caballos y otros animales de pastoreo, asf como pequenos animales como conejos, hamsters, jerbos y conejillos de indias, los granos y semillas son unos agentes aromatizantes adicionales especialmente atractivos. Los granos pueden estar presentes en cualquier forma coherente con la produccion de el masticable incluyendo harina, salvado, cereales, fibra, grano entero y formas de comidas, incluyendo comidas de gluten, y pueden ser laminados, engarzados, triturados, deshidratados o molidos. Los minerales tambien pueden ser anadidos como aromatizantes, como por ejemplo sal y otras especias. Preferiblemente, el grano utilizado es deshidratado, molido o presentado en forma de copos. Algunas verduras como por ejemplo zanahorias deshidratadas y algunas semillas como por ejemplo semillas de cartamo o semillas de milo son especialmente atractivas para los animales pequenos y pueden ser incluidas.

Ademas, los agentes que mejoran la capacidad de fabricacion y la textura de un masticable blando comestible pueden incluir agentes suavizantes (que pueden ser un agente anti-adherente), un agente antiapelmazante o lubricante, un humectante o agente de humectacion. Los ejemplos ilustrativos de lubricantes o agentes antiaglutinantes que se pueden utilizar en la invencion incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicoles solidos. Si se funden, los agentes se devuelven a la temperatura ambiente +/- 10 ° antes de la mezcla con un activo, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. El estearato de magnesio se prefiere particularmente para la lubricacion y como un componente para ayudar en la disposicion de las golosinas blandas comestibles despues del moldeo.

Otros aditivos y excipientes se describen adicionalmente en este documento. Por ejemplo, la glicerina es un humectante preferido util en el mantenimiento de la suavidad del masticable blando comestible durante la vida util del producto. La glicerina es un lfquido transparente, incoloro, inodoro, viscoso, higroscopico.

Un agente antiadherente, preferiblemente polietilenglicol y lo mas preferiblemente PEG 3350 (Dow Chemical), se incluye preferentemente en la mezcla de masticable blando comestible antes de moldear en un volumen de aproximadamente 1,0% a 3,0% de concentracion en peso. Despues del moldeo, las golosinas blandas comestibles con el agente anti-adherencia anadido seran configuradas, por lo general durante un penodo de 8 a 24 horas para PEG 3350. PEG 3350 se solidifica rapidamente, suaviza la mezcla masticable, y evita que las unidades masticables blandas comestibles se peguen entre sf despues del moldeo.

Los agentes suavizantes utilizados son los que limitan la densidad y la dureza del producto masticable blando comestible. Dichos agentes pueden incluir polisacaridos y fibra. Un polisacarido puede estar incluido

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en la forma de una comida compleja como por ejemplo una fruta, un almidon vegetal como por ejemplo almidon de patata o tapioca. El polisacarido tambien puede proporcionarse por separado, por ejemplo, en forma de sulfato de condroitina o glucosamina HCI.

Tambien se puede proporcionar fibra como relleno o como un agente de carga y para proporcionar o mantener la porosidad en el masticable blando comestible. Las fibras utilizadas para este fin pueden ser derivadas de frutas, granos, legumbres, verduras o semillas, o proporcionarse en formas tales como fibra de madera, fibra de papel o fibra de celulosa como por ejemplo la fibra de celulosa en polvo. Un agente de carga de este tipo particularmente preferente para su utilizacion en la invencion es salvado, como por ejemplo el salvado de avena.

Los Aglutinantes utilizados en golosinas blandas comestibles pueden ser una sustancia pegajosa, pero preferiblemente daran al producto una textura en una forma similar a alimentos. Un aglutinante particularmente preferido es el Starch 1500, un almidon pregelatinizado fabricado por Colorcon Corporation. El almidon pregelatinizado es un almidon que ha sido qmmicamente y / o mecanicamente modificado para romper todos o parte de los granulos de almidon y de esta manera hacer que el almidon pueda fluir. Contiene un 5% de amilasa libre, un 15% de amilopectina libre y 80% de almidon no modificado. La fuente es a partir del mafz.

El azucar en polvo (sacarosa) sirve bien como edulcorante, asf como aglutinante. La sacarosa se obtiene a partir de cana de azucar o de remolacha. Puede anadirse sal y / u otras especias segun resulte apropiado, en que la sal resulta especialmente preferida para mejorar el sabor.

Se puede incluir un conservante como por ejemplo sorbato de potasio, benzoato de sodio o propionato de calcio con el fin de retardar el crecimiento de microorganismos y hongos. Tenox 4 es una combinacion de antioxidantes BHA y BHT, fabricados por Eastman Chemicals. Es un sistema de conservacion preferente y conveniente.

Las vitaminas pueden ser proporcionadas de acuerdo con los requerimientos nutricionales de los animales objetivo, y pueden proporcionarse como un elemento de aceites utilizados. Las vitaminas tambien se encuentran presentes en diversos aceites que pueden anadirse como agentes suavizantes; por ejemplo, aceite de canola, aceite de mafz, aceite de soja y aceite vegetal.

Para la formacion de una suspension activa, asf como un potenciador del sabor y agente de ablandamiento, se utilizan aceites. Los aceites vegetales (como por ejemplo aceites de mafz, cartamo, semilla de algodon, semilla de soja y oliva) son especialmente preferidos, siendo el aceite de soja el mas preferido.

Los excipientes que se pueden utilizar incluyen almidones, celulosa, o derivados o mezclas de los mismos, en cantidades que van, por ejemplo, de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 60 por ciento de concentracion en peso, preferiblemente de aproximadamente un 2 a aproximadamente un 50 por ciento, mas preferiblemente de aproximadamente un 15 a un 50 por ciento. Por ejemplo, el excipiente puede consistir en glicolato de almidon sodico, almidon de mafz pregelatinizado (Starch 1500), crospovidona (Polyplasdone XL™, International Specialty Products), y croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol ™, FMC Corp.), y derivados de los mismos .

Los excipientes pueden ser utilizados para crear una trituracion de un activo. Por ejemplo, para crear una trituracion al 10%, se combinan 100 gramos del activo con 900 gramos de un excipiente, como por ejemplo un excipiente preferido, Starch 1500. Idealmente, se realiza una dilucion geometrica del activo, mediante la cual se disuelve primero en un disolvente alcoholico adecuado; por ejemplo, alcohol etilico. El activo disuelto se combina a continuacion con el excipiente, y se deja evaporar el alcohol. Este paso permite que una pequena cantidad de activo se mezcle exhaustiva y uniformemente por todo el almidon. La mezcla seca se tamiza a traves de una malla, se fluidiza, y a continuacion preferentemente se recubre.

Si se va a proporcionar un recubrimiento (para ayudar a proteger la estabilidad del activo y enmascarar su sabor), se prefieren los revestimientos de calidad alimentaria, como por ejemplo un recubrimiento de pelfcula acuosa de Colorcon Corporation vendido como OPADRY™. OPADRY es un producto a base de metilcelulosa con un plastificante y un pigmento. Dado que el recubrimiento es de base acuosa, no se requieren precauciones especiales de manipulacion durante la fabricacion del masticable blando comestible. Sin embargo, despues de la administracion, el recubrimiento de pelfcula acuosa comenzara a erosionarse y / o a disolverse en cuestion de minutos cuando se exponga a agua u otros lfquidos en el estomago. Por lo tanto, la desintegracion y la disolucion del masticable blando comestible no debe retrasarse una vez que ha sido administrado al sujeto.

La formula descrita para el producto de ejemplo puede ser facilmente modificada para la administracion de sustancias activas a otras especies. Por ejemplo, golosinas blandas comestibles para equinos pueden estar basadas en la misma formula basica, sustituyendo la melaza en polvo, el salvado de avena y la manzana para el tocino. Los aromas especialmente atractivos para los gatos incluyen compuestos a base de soja artificial con un sabor similar al pescado. Los receptores humanos pueden preferir aromas mas dulces, como por ejemplo azucares o melazas.

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3. Procesos para la Fabricacion de un Vetnculo de Dosificacion Masticable.

Preferiblemente, se anade una mezcla masticable formulada tal como se describe anteriormente, incluyendo ingredientes activos e inactivos, a un recipiente de mezclado de un mezclador capaz de mezclar el material y lanzarlo contra el lateral de los recipientes de mezcla. Esta accion permite que los ingredientes sean bien y consistentemente mezclados sin aplicacion de calor ni adicion de agua de calidad farmaceutica a la mezcla.

Los mezcladores adecuados incluyen mezcladores horizontales, que comprenden generalmente una camara de mezcla, un eje de mezcla alargado y horizontal que gira, y una pluralidad de herramientas de mezcla que dependen generalmente de forma perpendicular del eje horizontal para girar alrededor del interior de la camara (vease, por ejemplo, Patente No. US 5,735,603, la descripcion de la cual se incorpora en el presente documento por esta referencia). Las herramientas de mezcla estan configuradas y dimensionadas tal como se requiere para el proceso de mezcla para seguir la forma de las paredes de la camara mientras giran para la mezcla adecuada de todos los materiales presentes. Algunas de esas camaras de mezcla tienen forma cilmdrica, mientras que otras son en forma de artesa, como por ejemplo mezcladores, que son conocidos comunmente en la tecnica como mezcladores de doble brazo o mezcladores de cinta.

En general, un mezclador horizontal tendra un eje de mezcla horizontal que se extiende fuera de la camara en ambos extremos. En un mezclador motorizado, en un extremo del eje, referido como el extremo de accionamiento, el eje esta acoplado de manera operativa a un motor de accionamiento para hacer girar el eje. En el extremo de accionamiento, el eje esta acoplado habitualmente a traves de una estructura de soporte situada entre el motor de accionamiento y la camara. La estructura de soporte proporciona el soporte del extremo del eje de accionamiento y tambien asegura una rotacion suave. A menudo se proporciona ademas una estructura de sellado separada a lo largo de la longitud del eje para sellarlo contra la fuga de material dentro y fuera de la camara de mezcla.

Un mezclador particularmente preferente para su utilizacion en la invencion utilizada es un mezclador de cinta de tipo arado con hojas de agitacion opcionales, que se vende bajo la marca comercial FXM Series™ de Littleford Day Corporation. Se puede utilizar una batidora con una capacidad de 200 kg para la produccion a escala comercial, y es capaz de producir tan poco como 50 kg de mezcla masticable para el trabajo a escala de investigacion. No se aplica ningun calor durante la mezcla, y el producto mezclado producido tiene un peso, una distribucion de ingredientes y una textura constantes de uno a otro lote.

Preferiblemente, en primer lugarse mezclan los ingredientes secos de la mezcla masticable, a continuacion, una suspension de aceite del activo se mezcla en la misma, seguido de un mezclado con los ingredientes lfquidos (por ejemplo, agentes humectantes y suavizantes) para formar una mezcla bien mezclada. Una vez mezclada, la mezcla masticable se descarga sin compresion de un puerto a traves del mezclador en un recipiente adecuado para su proceso en unidades de dosificacion individuales con una maquina de formacion.

Se puede utilizar una variedad de equipos de formacion en la invencion, pero los particularmente preferidos para su uso son las maquinas de moldeo desarrollados para su uso en la produccion de productos alimenticios moldeados, como por ejemplo hamburguesas pre-formadas y nuggets de pollo. Por ejemplo, las maquinas de moldeo descritas en las patentes de EE.UU. n° 3,486,186; 3,887,964; 3,952,478; 4,054,967; 4,097,961; 4,182,003; 4,334,339; 4,338,702; 4,343,068; 4,356,595; 4,372,008; 4,535,505; 4,597,135; 4,608,731; 4,622,717; 4,697,308; 4,768,941; 4,780,931; 4,818,446; 4,821,376; 4,872,241; 4,975,039; 4,996,743; 5,021,025; 5,022,888; 5,655,436; y 5,980,228 (cuyas descripciones se incorporan en el presente documento) son representativas de equipos de formacion que pueden ser utilizados en la invencion.

El equipamiento de formacion preferente para su utilizacion en la invencion son maquinas de moldeo que no aplican calor por compresion a la mezcla de masticable, como por ejemplo la maquina de moldeo Formax F6™ fabricada por Formax Corporation. La maquina F6 tiene una capacidad de 60 carreras por minuto. Se puede utilizar un troquel de formacion cuadrado de 6" por 6" para formar aproximadamente 16 unidades de masticable blando comestible en fragmentos por carrera, en que cada unidad pesa 4 gramos y es de aproximadamente 5/8" por 5/8" de tamano. Tambien se pueden utilizar troquelees para la produccion de otras formas (por ejemplo, golosinas en forma de hueso).

En una maquina de este tipo, una valvula giratoria se abre para hacer que la mezcla de masticable fluya a traves de ranuras de rellenado hacia un primer conjunto de cavidades de molde. Se hace avanzar una placa de molde, forzando a la mezcla masticable hacia un segundo conjunto de cavidades, y a continuacion, la placa de molde se retrae por lo que el ciclo puede comenzar de nuevo. El mecanismo de moldeo es hidraulico y funciona mediante una ligera presion sobre la placa de moldeo, sin aplicacion de calor.

Un mecanismo de troquel esta provisto de copas que se alinean con las cavidades para expulsar la mezcla moldeada desde todas las cavidades de placas de molde simultaneamente. Para el moldeo de golosinas blandas comestibles de la invencion, una maquina de este tipo podna alcanzar una produccion por hora de

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aproximadamente 57.600 unidades, asumiendo la utilizacion de una mezcladora que produce 50.000 unidades por sub lote. Cada lote de golosinas puede envasarse a granel o, preferiblemente, a continuacion cada masticable puede ser empaquetado individualmente para su almacenamiento.

EJEMPLO I

Animales de Prueba y Protocolos SISTEMA DE PRUEBA

Especies de Pulgas: Ctenocephalides felis

Numero: ~100 adultos no alimentados por perro por infestacion con una proporcion de sexos de ~ 50/50

Fuente de Pulgas: colonia de pulgas Stillmeadow, Inc., Sugarland, Texas Especies de Garrapatas: Rhipicephalus sanguineus

Numero: ~ 50 adultos no alimentados por perro por infestacion (~ 25 machos y ~ 25 hembras)

Fuente de Garrapatas: Ecto Services, Inc., Henderson, Carolina del Norte ANIMALES HUESPEDES

Especie / Cepa / Fuente: Perro / beagles / Colonia de perros Stillmeadow, Inc.

Justificacion de la Especie: El perro es un animal objetivo Edad de los Animales: Adultos Pesos Corporales (pre-pruebas): 7,2 a 17,6 kg Identificacion: Tatuajes y tarjetas de jaula CRIA DE ANIMALES

Tipo de Jaula: barras de aluminio de 3'-4 'x 4'

Alojamiento: Individual

Controles Ambientales Establecidos para ser Mantenidos:

- Intervalo de temperatura de 20° ± 3°C

- Intervalo de humedad de 30-70%

- Ciclo de luz / oscuridad de 12 horas -10-12 cambios de aire por hora

Alimentacion: Dieta de Alta Densidad Canina PMI 5L18

Tipo de Agua: Abastecimiento de agua municipal, ad libitum, analizada por la Comision de Calidad Ambiental de Texas (TCEQ) de la Division de Servicios Agua

Sistema de Agua: Cuenco de agua

PROTOCOLOS

Los pesos corporales se registraron durante el penodo pre-prueba. Se seleccionaron seis perros para el estudio, se pesaron y se asignaron aleatoriamente a dos grupos de tres y fueron infestados con 100 pulgas o 50 garrapatas. Para el estudio de pulgas cuyos resultados se muestran en la Tabla 3, se llevo a cabo la repeticion de las infestaciones por 100 pulgas los dfas 2 y 5, sin dosificacion adicional. Para todos los estudios, los perros del Grupo I sirvieron como controles no tratados. Todos los animales excepto los del grupo II del estudio cuyos resultados se exponen en la Tabla 1 se dosificaron por via oral con el artfculo de prueba en capsulas de gelatina. Los animales del Grupo II, Tabla 1 recibieron 5 mg de imidacloprid activo en un vetuculo de suministro de medicamento masticable.

Para la recoleccion de sangre, se recogio la sangre extrafda en tubos superiores Vacutainer® lavanda. Los tubos se centrifugaron y el plasma se extrajo y se congelo a aproximadamente - 20°C pendiente de un posible envfo futuro al patrocinador para el analisis de los niveles del artfculo de prueba en el plasma. Se

se realizaron recuentos en peine y cubeta tal como se indica en las tablas, despues de la dosificacion. El numero de pulgas y garrapatas vivas retiradas durante los recuentos con peine se registro de la misma manera se realizaron estaban, cuando se indica en las tablas, los recuentos de garrapatas muertas.

EJEMPLO II

5 Eficacia de Imidacloprid Oral Contra Infestaciones de Pulgas y Garrapatas

En general, imidacloprid dosificado oralmente fue eficaz en un 100% contra infestaciones de C. felis pre- existentes cuando se dosifico en una proporcion tan baja como 0,25 mg / kg. Por lo tanto, el aumento de la dosis no aumento la eficacia contra una infestacion inicial. Sin embargo, el aumento de los niveles de dosificacion iniciales mejoro sustancialmente la resistencia a la reinfestacion, sobre todo a los 5 dfas 10 despues de la administracion de la dosis.

Para su utilizacion contra garrapatas R. sanguineus, el aumento de la dosis mas alla de un nivel de umbral de la prueba (3 mg / kg) tuvo el efecto contrario a la intuicion de no mejorar la eficacia (a los los niveles de 22 y 30 mg / kg) o incluso de reducirla (a los niveles 10 y 15 mg / kg), aunque la eficacia podna mejorar ligeramente durante los dfas posteriores a la dosis inicial. Por lo tanto, dosis relativamente bajas de 15 imidacloprid oral (por ejemplo, 3 mg / kg) son suficientes para controlar sustancialmente las infestaciones de garrapatas, mientras que dosis altas (pero todavfa sub-toxicas) pueden ser utilizadas opcionalmente cuando el riesgo de reinfestacion es significativo.

Peine

Animal

1 hora 3 horas Recuento Promedio

Numero

Recuentos en cubeta Recuentos en cubeta Dfa 1 Eficacia

Grupo I - No tratado

4113-M

1 0 19

4115-M

0 0 65

4144-F

0 0 70

Promedio

0.0 0.0 56.3 N. D.

S.D.

0.0 0.0 14.4

Grupo II - Imidacloprid Oral 0,25 mg/kg

3652-M

0 2 0

3949-M

0 9 0

Promedio

0.0 5.5 0.0 100.0

S.D.

0.0 17.1 0.0

Grupo II - Imidacloprid masticable (5,0 mg a animales de 4-20 lbs)

4114-M

0 14 0

4141-F

0 25 0

4142-F

1 18

Promedio

0.3 19.0 0.0 100.0

S.D.

0.6 5.6 0.0

Animal

Numero

4 horas

Recuentos en cubeta

N° vivas

Pulgas

eliminadas

6 horas

Recuentos en cubeta

N° vivas Promedio

Pulgas

eliminadas

Eficacia

Grupo I - No tratado

4163-M

56

52

4164-M

50

35

4174-F

Promedio

0.0

51

52.3

0.0

49

45.3

N. D.

S.D.

0.0

0.0

0.0

9.1

Grupo II - Imidacloprid Oral 0,5 mg/kg

4162-M

5 31 39 0

4166-M

45 2 33 0

4173-F

15 35 47 0

Promedio

0.0 22.7 39.7 0.0 100.0

S.D.

0.0 18.0 7.0 0.0

Grupo II - Imidacloprid Oral 1,0 mg/kg

4161-M

44 4 35 0

4171-F

41 12 44 0

4177-F

40 11 53 0

Promedio

41.7 9.0 44.0 0.0 100.0

S.D.

2.1 4.4 9.0 0.0

Promedio Promedio Peine Peine Peine

Animal

1 hora 3 horas Recuento Recuento Recuento

Numero

Recuentos Recuentos Dfa 1 Dfa 2 Dfa 5

en cubeta en cubeta (reinfestadas) (reinfestadas)

Grupo I - No tratado

3767-M

1 0 70 19 19

4086-M

0 0 65 65 65

3886-F

0 0 40 70 70

Promedio

0.0 0.0 583 56.3 563

N. D. N. D. N. D.

Grupo II - Imidacloprid Oral 3,0 mg/kg

2859-M

2 7 0 15 32

3880-M

1 9 0 40 80

3045-F

I 11 0 12 42

Promedio

1.3 9.0 0.0 223 25.3

Eficacia

100.0 68.1 42.1

Grupo III - Imidacloprid Oral 6,0 mg/kg

3184-M

5 13 0 0 7

3895-F

6 22 0 0 17

3896-F

12 27 0 0 31

Promedio

7.6 19.6 0.0 0.0 12.1

Eficacia

100.0 100.0 79.3

Grupo IV - Imidacloprid Oral 10 mg/kg

3171 -F

10 14 0 0 0

3175-F

16 25 0 0 5

3897-F

8 18 0 0 1

Promedio

113 19.0 0.0 0.0 2.0

Eficacia

__ 100.0 100.0 97.7

Tabla 4. Recuentos y Resultados de Garrapatas (Dosis a 3 y 10 mg / kg)

Garrapatas Fijadas Vivas Muertas Vivas Muertas Eficacia

Eliminadas Muertas Promedio Fijadas Fijadas Libres Libres

Numero

Dfa 2 Dfa 2 Eficacia Dfa 6 Dfa 6 Dfa 6 Dfa 6

Grupo I - No tratado

2923

21 0 9 1 0 0

3176

25 0 33 0 0 0

3180

17 1 17 0 0 0

Promedio

21 0 20 0 0.0 0.0

S.D.

4 1 NA 12 1 0.0 0.0 N. D.

Grupo II - Imidacloprid Oral 3 mg/kg

2922

17 1 6 2 1 0

2942

8 1 4 2 0 0

3196

28 0 13 0 0 0

Promedio

18 1 8 0 0 0.0

S.D.

10 1 15.9 5 1 1 0.0 61.0

Grupo III - Imidacloprid Oral 10 mg/kg

2849

16 2 14 1 1 0

3943

22 0 8 0 0 0

3194

23 6 28 0 0 0

Promedio

20 3 17 0 0 0

S.D.

4 3 3.2 10 1 1 0 153

Grupo I - No tratado

—

Animal

Garrapatas vivas Garrapatas muertas Promedio de Eficacia

3172

26 0

3582

30 0

3583

32 0

Promedio

29 0

S.D.

3 0 N. D.

Grupo II - Imidacloprid Oral a 15 mg/kg

3170

33 0

3201

2 3

3581

10 1

Promedio

15 1

S.D.

16 2 48.9

Grupo II - Imidacloprid Oral a 22 mg/kg

3356

3 2

3357

12 1

3529

13 0

Promedio

9 1

S.D.

6 2 68.2

Grupo II - Imidacloprid Oral a 30 mg/kg

3197

10 7

3200

12 0

3210

11 0

Promedio

11 2

S.D.

1 4 62.5

Grupo I - No tratado

Animal

Recuento Mano D^a — Recuento Peine Dfa 3 Recuento Peine Dia 3 Promedio de Eficacia

3353-M

No realizado 27 0

3172-M

No realizado 28 0

3582-F

No realizado 18 0

Promedio

__ 24 0

S.D.

_ 6 0 N. D.

Grupo II - Imidacloprid Oral a 30 mg/kg

3197-M

8 6 0

3200-M

13 5 2

3201-F

7 4 0

Promedio

9 5 1

S.D.

3 1 1 79.5

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion farmaceuticamente aceptable de una cantidad subtoxica efectiva como parasiticida de imidacloprid de 0,01 mg / kg de peso corporal a 30 mg / kg de peso corporal para su utilizacion en un metodo para eliminar parasitos que chupan o consumen sangre en mai^eras, en que imidacloprid es el unico agente parasiticida presente en la composicion farmaceutica, y en que los parasitos son ectoparasitos y en que el metodo comprende administrar oralmente dicha composicion a dichos mairnferos.
2. 2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la composicion proporciona imidacloprid en un solo nivel de dosis de 0,25 mg / kg a 10 mg / kg.
3. 3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la composicion proporciona imidacloprid en un solo nivel de dosis de 0,25 mg / kg.
4. 4. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la composicion se formula como una golosina blanda masticable.
5. 5. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 2, que comprende ademas el envasado y una etiqueta para la misma, en que la etiqueta dirige la utilizacion de la composicion como tratamiento para las pulgas.
6. 6. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la cantidad efectiva como parasiticida mata las pulgas adultas.
7. 7. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el imidacloprid se proporciona en un solo nivel de dosis de 3 mg / kg.
8. 8. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas el envasado y una etiqueta para la misma, en que la etiqueta dirige la utilizacion de la composicion como tratamiento para las garrapatas.
9. 9. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la cantidad efectiva como parasiticida es suficiente para matar garrapatas adultas o ninfas degarrapatas.
10. 10. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la cantidad efectiva como parasiticida mata helmintos que chupan o consumen sangre.
11. 11. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la cantidad efectiva como parasiticida es suficiente para matar sarna que chupa o consume sangre.
12. 12. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la cantidad efectiva como parasiticida es suficiente para prevenir la reinfestacion de un marnffero con pulgas.
13. 13. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la cantidad efectiva como parasiticida es suficiente para prevenir la reinfestacion de un mam^era con garrapatas.