ES2589283T3 - Agentes anti-malaria - Google Patents

Agentes anti-malaria Download PDF

Info

Publication number
ES2589283T3
ES2589283T3 ES13712926.8T ES13712926T ES2589283T3 ES 2589283 T3 ES2589283 T3 ES 2589283T3 ES 13712926 T ES13712926 T ES 13712926T ES 2589283 T3 ES2589283 T3 ES 2589283T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
formula
phenyl
mmol
trifluoromethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13712926.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Yassir YOUNIS
Kelly Chibale
Michael John Witty
David Waterson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MMV Medicines for Malaria Venture
University of Cape Town
Original Assignee
MMV Medicines for Malaria Venture
University of Cape Town
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MMV Medicines for Malaria Venture, University of Cape Town filed Critical MMV Medicines for Malaria Venture
Application granted granted Critical
Publication of ES2589283T3 publication Critical patent/ES2589283T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Una aminopirazina según la Fórmula (I),**Fórmula** en la que X es CR1 o N; Y se selecciona entre CF3, -C(O)-NR3R4; O-R6; SO2-R6; R1 se selecciona entre H y halógeno; R2 se selecciona entre SO2-R5 y -C(O)-R10; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre -NR7R8 y R9; R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R9 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; R10 es -NR11R12; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o NR11R12 forman conjuntamente un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; así como las sales, los complejos, los hidratos, los solvatos o los polimorfos, los tautómeros, los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que opcionalmente sustituido se refiere a grupos sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en "alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8", "amino", "halógeno", hidroxi y nitro.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
5
15
25
35
45
55
65
En otra forma de realización en particular, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R6 es metilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo).
En otra forma de realización en particular adicional, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que X es CR1, R1 es H e Y se selecciona entre C(O)-NHR3 y SO2-R6.
En otra forma de realización en particular adicional, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que X es CR1, R1 es H e Y es CF3.
En otra forma de realización en particular, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R2 está en la posición para del anillo de fenilo.
En otra forma de realización en particular, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R2 es SO2-R5.
En otra forma de realización en particular adicional, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R5 es -NR7R8.
En otra forma de realización en particular adicional, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R7 es H.
En otra forma de realización en particular adicional, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R8 es H.
En otra forma de realización en particular adicional, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R8 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, tal como metilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo).
En otra forma de realización en particular adicional más, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R5 es R9.
En otra forma de realización en particular adicional más, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R9 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización en particular adicional más, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R9 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o con cicloalquilo C3-C8.
En otra forma de realización en particular adicional más, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R9 es cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización en particular adicional más, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R9 es metilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo), etilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, etilo) y propilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, isopropilo).
En otra forma de realización en particular, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R2 es -C(O)-R10.
En otra forma de realización en particular, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R11 y R12 se eligen independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.
En otra forma de realización en particular, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que NR11R12 forman conjuntamente un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, tal como piperazina opcionalmente sustituida (por ejemplo, piperazina opcionalmente sustituida con alquilo C1-C6 como piperazin-1-ilo, 4-metil piperazin-1-ilo o 4-t-butil piperazin-1-ilo), morfolinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, morfolino), diazepan opcionalmente sustituido (por ejemplo, diazepan opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 como 1,4 diazepan o 4-metil 1,4 diazepan), pirrolidina opcionalmente sustituida (por ejemplo, pirrolidina opcionalmente sustituida con amino o hidroxi como 3-hidroxi pirrolidin-1-ilo, 3-amino pirrolidin-1-ilo), piperidina opcionalmente sustituida (por ejemplo, piperidina opcionalmente sustituida con hidroxi o amino como 4-hidroxi piperidin-1-ilo, 4-amino piperidin-1-ilo).
En otra forma de realización en particular, la invención proporciona un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención en el que R2 es -C(O)-NR11R12 y NR11R12 forman conjuntamente una pirrolidina opcionalmente sustituida.
En una forma de realización en particular se proporciona un derivado de aminopirazina seleccionado entre el
imagen8
imagen9
5
15
25
35
45
55
65
similares a los liposomas, con unas membranas que consisten en su mayor parte en lípidos no iónicos, algunas formas de los cuales son eficaces para el transporte de compuestos a través del estrato córneo.
Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados en formas de liberación sostenida o desde sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Pueden encontrarse una descripción de algunos materiales de liberación sostenida representativos en los materiales incorporados en Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Modo de administración
Las composiciones de esta invención pueden ser administradas de cualquier forma, incluyendo, pero no se limitan a, por vía oral, parenteral, sublingual, transdérmica, vaginal, rectal, transmucosal, tópica, mediante inhalación, por vía bucal o por administración intranasal, o combinaciones de las mismas. La administración parenteral incluye, pero no se limita a, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal e intraarticular. Las composiciones de esta invención también pueden ser administradas en forma de un implante, que permite la liberación lenta de las composiciones, así como en forma de una infusión i.v. lenta controlada. En una forma de realización preferida, los derivados de aminopirazina de acuerdo con la invención se administran por vía oral.
Esta invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no pretenden limitar el ámbito de la invención en modo alguno.
La dosis administrada, en forma de dosis individuales o múltiples, a un individuo, variará dependiendo de diversos factores, que incluyen las propiedades farmacocinéticas, las condiciones y las características del paciente (sexo, edad, peso corporal, estado de salud, tamaño), la gravedad de los síntomas, los tratamientos simultáneos, la frecuencia del tratamiento y el efecto deseado.
Combinación
De acuerdo con la invención, los derivados de aminopirazina de la invención y las formulaciones farmacéuticas de los mismos puede ser administrados solos o junto con un co-agente útil en el tratamiento de la malaria, tal como sustancias útiles en el tratamiento y/o en la prevención de malaria, por ejemplo por ejemplo, un co-agente que incluye, pero no se limita a, artemisinina o un derivado de artemisinina (tal como artemeter o dihidroartemisinina), cloroquina, mefloquina, quinina, atovaquona/proguanilo, doxiciclina, hidroxicloroquina, halofantrina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina-sulfadoxina y piperaquina.
Algunos co-agentes adicionales útiles en el contexto de la invención se seleccionan entre quinacrina, cloroquina, primaquina, doxiciclina, atovaquona, clorhidrato de proguanilo, ferroquina, tafenoquina, arterolano, espiro[3H-indolo3,1’-[1H]pirido[3,4-b]indol]-2(1H)-ona (Número de Registro CAS: 1193314-23-6), 5,7’-dicloro-6’-fluoro-2’,3’,4’,9’tetrahidro-3’-metil-,(1’R,3’S)-], azufre, [4-[[2-(1,1-difluoroetil)-5-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil] pentafluoro-] (Número de Registro CAS: 1282041-94-4), morfolina y 4-[2-(4-cis-dispiro[ciclohexan-1,3’[1,2,4]trioxolan-5’,2"-triciclo [3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenoxi)etil]-] (Número de Registro CAS: 1029939-86-3).
La invención engloba la administración de un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención o de una formulación farmacéutica del mismo, en la que los derivados de aminopirazina o la formulación farmacéutica de la misma se administran a un individuo antes de, simultáneamente o secuencialmente con otros regímenes terapéuticos o co-agentes útiles en el tratamiento de la malaria (por ejemplo, en regímenes farmacológicos múltiples), en una cantidad eficaz. Los derivados de aminopirazina o las formulaciones farmacéuticas de los mismos que se administran simultáneamente con dichos co-agentes pueden ser administrados en la misma composición o en composiciones diferentes y por la misma vía de administración o por vías diferentes.
Pacientes
En una forma de realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes que padecen malaria.
En otra forma de realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes con un elevado riesgo de infección por Plasmodium.
En otra forma de realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes con un elevado riesgo de infección por Plasmodium falciparum.
En otra forma de realización, los pacientes de acuerdo con la invención son pacientes con un elevado en riesgo de infección por Plasmodium vivax.
Uso de acuerdo con la invención
En una forma de realización, la invención proporciona un uso de un derivado de aminopirazina según la Fórmula (I):
imagen10
En otra forma de realización adicional, la invención proporciona un intermedio de Fórmula (v), en el que el intermedio es 5-bromo-3-(6-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-amina.
En otra forma de realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención que comprende la etapa de hacer reaccionar un derivado según la Fórmula (Viii) con un ácido borónico de Fórmula (iv) en unas condiciones de reacción de Suzuki (Miyaura et al., 1995, supra) para dar lugar a un compuesto de Fórmula (I):
imagen11
10
A, D, X, Y y R1 según se describe en el presente documento.
En otra forma de realización, la invención proporciona un intermedio de Fórmula (viii) en el que D es según se define 15 en el presente documento.
En otra forma de realización adicional, la invención proporciona un intermedio de Fórmula (viii), en el que el intermedio es 3-bromo-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina.
20 En otra forma de realización adicional, la invención proporciona un intermedio de Fórmula (viii), en el que el intermedio es (4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona.
En otra forma de realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un derivado de aminopirazina de acuerdo con la invención que comprende la etapa de hacer reaccionar un derivado según la 25 Fórmula (xix) en TFA para dar lugar a un compuesto de Fórmula (V), es decir, un compuesto de Fórmula (I) en el que R2 está en para del anillo de fenilo y es R2 es - C(O)-R10, NR11R12 forman conjuntamente una piperazina:
imagen12
30 en la que A, X, Y y R1 según se describe en el presente documento.
En otra forma de realización, la invención proporciona un intermedio de Fórmula (xix) en la que A es según se define en el presente documento.
35 En otra forma de realización, la invención proporciona un intermedio de Fórmula (xix) seleccionado entre el siguiente grupo:
4-(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 4-(4-(5-amino-6(6-(trifluorometil)piridin-3-il) pirazin-2-il)benzoil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo. 40 En otra forma de realización, la invención proporciona un proceso para la preparación de un intermedio de fórmula
(xv) que comprende una etapa de hacer reaccionar un intermedio de fórmula (xiv) en presencia de N-metil piperazina (por ejemplo, según se describe en el Esquema 3).
45 En otra forma de realización, la invención proporciona un intermedio de Fórmula (xiv).
imagen13
imagen14
5
10
15
20
25
30
35
40
se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (58 mg, 0,08 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (1,42 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La solución se calentó a reflujo durante 16 h y después se enfrió hasta la TA, se añadió una solución de salmuera (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 1 - 2 % de MeOH en DCM como eluyente para producir el compuesto (v) (150 mg, 45,18 %) en forma de un sólido. A la solución del compuesto (v) (240 mg, 0,85 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió un ácido borónico de fórmula (vi) tal como ácido 4metilsulfonifenilborónico (CombiBlocks) (187 mg, 0,93 mmol) a la TA en un tubo precintado y la solución se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos, A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (41 mg, 0,059 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (1,02 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La solución resultante se calentó a 110 ºC durante 16 h, se enfrió hasta la TA, se añadió una solución de salmuera (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (7 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 2 - 3 % de MeOH en DCM como eluyente para producir un compuesto de Fórmula (I) tal como el compuesto (1) (63,25 mg, 24,23 %) en forma de un sólido.
imagen15
3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina; EM m/z [M + H]+: 357,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,12 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) en los que R2 es SO2-R5 y -C(O)-R10; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R5 se selecciona entre -NR7R8 y R9; R6 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R9 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R10 es -NR11R12; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o NR11R12 forman conjuntamente un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que es un grupo morfolino opcionalmente sustituido que puede obtenerse según se representa en el siguiente Esquema 2:
imagen16
en el que A y D son según se define en el Esquema 1.
A una solución de 5-bromo-pirazin-2-amina de acuerdo con la fórmula (ii) (2,3 g, 13,21 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió un ácido borónico de fórmula (vi) tal como el ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (CombiBlocks) (2,77 g, 13,87 mmol) a la TA y la mezcla resultante se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos, A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (463 mg, 0,66 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (15,84 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. Se añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (15 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante una
5
10
15
20
25
30
35
40
cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 2 - 3 % de MeOH en DCM como eluyente para producir una pirazin-2-amina sustituida en 5 de fórmula (vii) (2,5 g, 75,91 %) en forma de un sólido de color blanco. A una solución del compuesto de fórmula (vii) (1,5 g, 4,0 mmol) en THF seco (30 ml) se añadió N-bromosuccinimida (1,58 g, 6,01 mmol) en porciones a la TA y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la TA, se añadieron 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 40 % de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente para producir una 3-bromopirazin-2-amina sustituida en 5 de fórmula (viii) (1,02 g, 67,10 %) en forma de un sólido de color blanco.
A una suspensión del compuesto (viii) (330 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió un ácido borónico de fórmula (iv) tal como el ácido 4-(trifluorometil)fenil borónico (CombiBlocks (200 mg, 1,05 mmol) a la TA, y la mezcla resultante se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (49 mg, 0,07 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (1,2 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. Se añadieron 5 ml de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante una HPLC preparativa para producir el compuesto de Fórmula (I) tal como el compuesto (2) (95 mg, 22,90 %) en forma de un sólido de color blanco.
imagen17
5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(trifluorometil)fenil) pirazin-2-amina; EM m/z [M + H]+: 394,0; 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,76 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,12 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 6,76 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). El compuesto (3), es decir, la 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2amina, se preparó mediante el uso del éster de pinacol del ácido 2-(trifluorometil)piridin-5-borónico de la etapa 3, que
imagen18
EM m/z [M + H]+: 395,0; 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,15 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,80, 8,06 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,97 - 8,00 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) en los que R2 es -C(O)NR11R12 y R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o cuando NR11R12 forman conjuntamente un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que es un grupo morfolino opcionalmente sustituido, pueden obtenerse según se representa en el Esquema 2 como se describe a continuación:
Los compuestos de Fórmula (I) en la que R2 es -C(O)NR11R12 y R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido
A una solución de una 5-bromo-pirazin-2-amina de acuerdo con la fórmula (ii) (2,3 g, 13,21 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió un ácido borónico de fórmula (vi) tal como el ácido 4-carbamoilfenilborónico (CombiBlocks) (2,29 g, 13,87 mmol) a la TA, y la mezcla resultante se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos. A la mezcla de reacción
5
10
15
20
25
30
35
40
45
se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (462 mg, 0,66 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (15,84 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. Se añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua fría (2 ml x 3), DCM (3 ml x 3) y se secó para conseguir una pirazin-2-amina sustituida en 5 de fórmula (vii) (2,0 g, 70,82 %) en forma de un sólido de color blanco. A una solución del compuesto
(vii) (1 g, 4,66 mmol) en 1,4-dioxano seco (100 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,83 g, 4,66 mmol) en porciones a la TA y la solución se calentó a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se añadió agua (10 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó. El sólido en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 2 - 3 % de MeOH en DCM como eluyente para producir la 3-bromopirazin-2-amina sustituida en 5 de fórmula (viii) (0,4 g, 29,23 %) en forma de un sólido de color blanco. A una suspensión del intermedio (viii) (300 mg, 1,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió un ácido borónico de fórmula (iv) tal como el ácido 4-(trifluorometil)fenil borónico (CombiBlocks) (204 mg, 1,07 mmol) a la TA, y la mezcla resultante se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (50 mg, 0,07 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (1,22 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. Se añadieron 5 ml de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El sólido en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 1,2 - 1,5 % de MeOH en DCM como eluyente para producir un compuesto de Fórmula (I) tal como el compuesto (4) (180 mg, 48,18 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
imagen19
4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il) benzamida; EM m/z [M + H]+: 359,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,71 (s, 1H), 8,01 - 8,08 (m, 5H), 7,94 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,62 (s, 2H). El compuesto (5), es decir, la 4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il) benzamida, se preparó mediante el uso del éster de pinacol del ácido 2-(trifluorometil)piridin-5-borónico de la Etapa 3, que dio un rendimiento de 0,450 g (61,22 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
imagen20
EM m/z [M + H]+: 360,0; 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,15 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 1,92, 8,06 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,01 - 8,04 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,79 (s, 2H).
Los compuestos de Fórmula (I) en la que R2 es -C(O)NR11R12 en la que NR11R12 forman conjuntamente un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido es un grupo morfolino opcionalmente sustituido
A la solución de una 5-bromo-pirazin-2-amina de acuerdo con la fórmula (1,5 g, 8,62 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió un ácido borónico de fórmula (vi) tal como el ácido 4-(morfolin-4-carbonil) fenilborónico (CombiBlocks) (2,046 g, 8,70 mmol) a la TA, y la mezcla resultante se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (423 mg, 0,60 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (10,34 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. Se añadieron 5 ml de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante una
5
10
15
20
25
30
35
cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 2 % de MeOH en DCM como eluyente para producir una pirazin-2-amina sustituida en 5 de fórmula (vii) (1,1 g, 44,88 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. A una suspensión de un compuesto de fórmula (vii) (1,1 g, 3,86 mmol) en DCM seco (10 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,688 g, 3,86 mmol) en porciones en frío y la mezcla resultante se dejó en agitación a la TA durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 5 ml de agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 3 % de MeOH en DCM como eluyente para producir una 3-bromopirazin-2-amina sustituida en 5 de fórmula (Viii) (0,85 g, 60,48 %) en forma de un sólido de color amarillo. A una suspensión del compuesto de fórmula (viii) (825 mg, 1,17 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió un ácido borónico de fórmula (iv) tal como el ácido 4(trifluorometil)fenilborónico (CombiBlocks) (233 mg, 1,22 mmol) a la TA, y la mezcla resultante se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (58 mg, 0,081 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (1,46 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. Se añadieron 5 ml de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 2 % de MeOH en DCM como eluyente para producir un compuesto de Fórmula (I) tal como el compuesto (11) (24 mg, 48,87 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
imagen21
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(morfolin) metanona; EM m/z [M + H]+: 429,1; 400 MHz, DMSOd6: δ 8,67 (s, 1H), 8,02 - 8,08 (m, 4H), 7,87 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 3,63 (a, 8H). El compuesto (10), es decir, la (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil) (morfolin) metanona, se preparó mediante el uso del éster de pinacol del ácido 2-(trifluorometil)piridin-5-borónico de la etapa 4, que dio un rendimiento de 0,261 g (51,95 %) en forma de un sólido de color amarillo.
imagen22
EM m/z [M + H]+: 430,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,15 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 1,80, 8,10 Hz, 1H), 8,03 - 8,09 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,61 (a, 8H).
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) en los que R2 es -C(O)NR11R12 y R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o cuando NR11R12 forman conjuntamente un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que es un 4-metil piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido, el 4-t-butil piperazin-1-ilo puede obtenerse según se representa en el siguiente Esquema 3:
imagen23
imagen24
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il) metanona; EM m/z [M + H]+: 442,2; 400 MHz, CDCl3: δ 8,55 (s, 1H), 7,98 - 8,04 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,74 (d, J = 125,20 Hz, 4H), 2,60 (s a, 4H), 2,41 (s, 3H). El compuesto (7), es decir, la (4-(5-amino-6-(6(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il) metanona, se preparó mediante el uso del éster de pinacol del ácido 2-(trifluorometil)piridin-5-borónico (CombiBlocks) de la etapa 4, que dio un rendimiento de 17,9 mg (6,16 %) en forma de un sólido.
imagen25
EM m/z [M + H]+: 443,2; 400 MHz, CDCl3: δ 9,26 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 1,60, 8,00 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
15 Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) en la que R2 es -C(O)NR11R12 y R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o cuando NR11R12 forman conjuntamente un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido que es un piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido, pueden obtenerse según se representa en el siguiente Esquema 4:
20
imagen26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
en el que A es según se define en el Esquema 1.
A la solución de una 5-bromo-pirazin-2-amina de acuerdo con la fórmula (ii) (8,5 g, 48,8 mmol) en 1,4-dioxano (75 ml) se añadió ácido 4-carboxifenilborónico (CombiBlocks) (8,45 g, 51,2 mmol) a la TA y la mezcla resultante se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (1,71 g, 2,44 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (58,51 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. El material en bruto se purificó mediante una HPLC preparativa para producir un carboxílico ácido intermedio de fórmula (xiv) (5,37 g, 51,43 %) en forma de un sólido. A una solución de un ácido carboxílico intermedio de fórmula (xiv) (2,93 g, 13,60 mmol) en DMF seca (15 ml) se añadió EDCI (3,54 g, 18,54 mmol), HOBt (0,166 g, 1,23 mmol) y trietil amina (3,75 g, 37,09 mmol) a la TA, y la solución se dejó en agitación durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió N-Boc piperazina (Aldrich) (2,3 g, 12,36 mmol) a la TA y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadieron 25 ml de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío. Al material en bruto se añadió DCM:éter de petróleo (100 ml, 95:5) y se filtró para producir una nueva amida intermedia de fórmula (xvii) (1,02 g, 21,51 %) en forma de un sólido de color amarillo. A la solución del intermedio de fórmula (xvii) (1 g, 2,60 mmol) en THF seco (25 ml) se añadió Nbromosuccinimida (0,696 g, 3,91 mmol) en porciones a la TA, y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la TA, se añadió agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. Al sólido en bruto se añadió DCM:éter de petróleo (50 ml, 95:5) y se filtró para producir un nuevo intermedio (xviii) (1 g, 83,26 %) en forma de un sólido de color marrón. A la suspensión del intermedio (xviii) (400 mg, 0,86 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió un ácido borónico de fórmula (iv) tal como el ácido 4(trifluorometil)fenil borónico (CombiBlocks) (0,90 mmol) a la TA y la solución se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (42 mg, 0,06 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (1,03 ml, purgada previamente con N2 gaseoso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. Se añadieron 5 ml de agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El sólido en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 -400 de malla mediante el uso de un 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo como eluyente, produciendo un intermedio (xix) en el que A es paratrifluorometil fenilo (205 mg, 44,95 %) en forma de un sólido de color amarillo.
El intermedio (xix) en el que A es para-trifluorometil piridina se preparó mediante el uso del éster de pinacol del ácido 2-(trifluorometil)piridin-5-borónico de la etapa 4, que dio un rendimiento de 0,212 g (46,69 %) en forma de un sólido.
A la solución del intermedio (xix) (200 mg, 0,37 m ml) en DCM (4 ml) se añadió TFA (0,58 ml, 7,58 mmol) en frío, y la mezcla resultante se dejó en agitación a la TA durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el bruto se lavó con éter dietílico (1,5 ml x 4) y se secó. La mezcla de reacción se disolvió en DCM seco:MeOH (10 ml, 9:1), se añadió Amberlyst A21 (0,157 mg, 0,75 mmol) a la TA y se dejó en agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con DCM:MeOH (3 ml x 3, 9:1) y el filtrado se concentró a vacío. El compuesto en bruto se trituró con éter dietílico (1,5 ml x 5) y se secó para producir un compuesto de Fórmula (I), tal como el compuesto (8) (90 mg, 55,55 %) en forma de un sólido de color amarillo.
imagen27
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(piperazin-1-il) metanona; EM m/z [M + H]+: 428,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,68 (s, 1H), 8,03 - 8,08 (m, 4H), 7,88 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 3,55 (d, J = 25,40 Hz, 4H), 2,79 (s, 4H). El compuesto (9), es decir, la (4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2il)fenil)(piperazin-1-il) metanona, se preparó siguiendo el mismo protocolo pero mediante el uso del intermedio (xix) en el que A es para-trifluorometil piridina, que dio un rendimiento de 0,132 g (81,48 %) en forma de un sólido de color blanco.
imagen28
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
mezcla resultante se agitó durante 16 h y se concentró a vacío. Al residuo se añadieron 10 ml de agua y HCl concentrado hasta acidez. El sólido se filtró, se lavó con agua (10 ml x 3), se secó y se lavó de nuevo con DCM (10 ml x 3) y se secó para conseguir un nuevo compuesto intermedio de fórmula (xxiii) (4,102 g, 90,33 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. A una suspensión de un compuesto intermedio de fórmula (xxiii) (600 mg, 2,04 mmol) en THF seco (12 ml) se añadió EDCl-HCl (469 mg, 72,44 mmol), HOBt (28 mg, 0,20 mmol) y trietil amina (516 mg, 5,10 mmol) a la TA bajo un atmósfera de N2 y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Después se añadió 1metilhomo piperazina (256 mg, 2,24 mmol) a la TA y la solución se agitó durante 16 h. Se añadieron 20 ml de agua a la mezcla de reacción y la extracción se llevó a cabo con acetato de etilo (50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre alúmina neutra mediante el uso de un 12 % de MeOH en DCM como eluyente para producir un nuevo compuesto intermedio de fórmula (xxiv) (350 mg, 43,96 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. A una solución del compuesto intermedio de fórmula
(xxiv) (350 mg, 0,89 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió un ácido borónico de fórmula (vi) tal como el éster de pinacol del ácido 2-(trifluorometil)piridin-5-borónico (CombiBlocks) (269 mg, 0,98 mmol) a la TA, y se purgó con N2 gaseoso durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (45 mg, 0,062 mmol) y una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio (1,07 ml, 1,07 mmol, purgada previamente con N2 gaseoso). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta la TA y se concentró a vacío. Se añadieron 3 ml de una solución de salmuera a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice de 230 - 400 de malla mediante el uso de un 5 - 6 % de MeOH en DCM como eluyente para proporcionar los compuestos de Fórmula (I), tales como el compuesto (12) (250 mg, 61,12 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
imagen29
(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il) metanona; EM m/z [M + H]+: 457,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,15 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 8,03 - 8,08 (m, 3H), 7,45 - 7,47 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,61 - 3,67 (m, 2H), 3,40 - 3,43 (m, 2H), 2,70 (s a, 1H), 2,59 (s a, 2H), 2,27 - 2,35 (m, 3H), 1,88 (s a, 1H), 1,78 (s a, 1H).
Si los anteriores métodos sintéticos no son aplicables para la obtención de los derivados de aminopirazina de acuerdo con la invención y/o de los intermedios necesarios, deberían usarse los métodos de preparación adecuados conocidos por la persona experta en la materia. En general, las rutas sintéticas de cualquier derivado individual dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de los intermedios necesarios; de nuevo, dichos factores son evidentes para los expertos habituales en la materia. Para todos los métodos de protección y de desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 4ª Edición 2006. Los compuestos de esta invención pueden aislarse en asociación con moléculas disolventes mediante una cristalización con la evaporación de un disolvente apropiado. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los derivados de aminopirazina pueden prepararse de una manera convencional. Por ejemplo, puede tratarse una solución de la base libre con un ácido adecuado, tanto puro como en una solución adecuada, y aislarse la sal resultante bien mediante una filtración o bien mediante una evaporación a vacío del disolvente de la reacción. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de una forma análoga mediante el tratamiento de una solución de un derivado de aminopirazina con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse mediante el uso de técnicas con resinas de intercambio iónico.
Ejemplo 2: síntesis de compuestos adicionales compuestos de la invención
Los siguientes compuestos recogidos en la siguiente Tabla 1 se prepararon mediante el uso de un procedimiento análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Tabla 1
Compuesto
Nombre químico Estructura EM m/z [M + H]+
13
4-(5-amino-6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il) benzamida 376,1
14
4-(5-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il) benzamida 367,9
15
4,4’-(3-aminopirazin-2,6-diil) dibenzamida 332,9
16
4-(3-amino-6-(4-carbamoil fenil)pirazin-2-il)-N-metil benzamida 347,1
17
4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2-il)-Nmetilbencensulfonamida 409,1
18
5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) pirazin-2-amina 408,1
19
5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) pirazin-2-amina 422,0
20
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)fenil)(4terc-butilpiperazin-1-il) metanona 484,4
21
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)fenil)(3hidroxipirrolidin-1-il) metanona 429,2
22
(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirazin-2il)fenil)(4-hidroxipiperidin-1-il) metanona imagen30 444,2
23
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2il)fenil) (4-hidroxipiperidin-1-il) metanona imagen31 443,2
24
(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil) (4-(terc-butil)piperazin-1-il) metanona 485,5
25
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil) fenil)pirazin-2- il)fenil) (4metil-1,4-diazepan-1-il) metanona imagen32 456,2
26
(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil) (1,4-diazepan-1-il) metanona imagen33 443,0
27
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil) fenil)pirazin-2- il)fenil) (1,4-diazepan-1-il) metanona 442,2
28
(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil) (3-aminopirrolidin-1-il) metanona 429,0
29
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)fenil) (3aminopirrolidin-1-il) metanona 428,0
30
(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil) (3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona 430,2
31
(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil) (4-aminopiperidinil) metanona 443,2
32
(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)fenil) (4aminopiperidinil) metanona 442,2
33
5-(4-(ciclopropilmetilsulfonil) fenil)-3-(6-(trifluorometil) piridin-3-il) pirazin-2-amina 435,0
34
5-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3il) pirazin-2-amina 421,2
35
(R)-(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il) fenil) (3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona 429,0
36
(S)-(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)fenil) (3-hidroxipirrolidin-1-il) metanona imagen34 429,0
Los compuestos 13 a 19 y 20 a 32 se sintetizaron de acuerdo con los esquemas 1 y 5, respectivamente. Los compuestos 33 y 34 se sintetizaron de acuerdo con el esquema 1. Los compuestos enantioméricos individuales 35 y 36 se obtuvieron después de una separación mediante una HPLC quiral [mediante el uso de una Chiral Pak IA (de
5 250 x 4,6) mm 5u; fase móvil de un 0,1 % de DEA en hexano:etanol (40:60) a un caudal de 1,0 ml/min] de la mezcla, el compuesto 21 que se sintetizó de acuerdo con el esquema 3.
Los materiales de partida descritos de forma genérica en los esquemas de reacción que se usaron para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos se recogen en la siguiente Tabla 2:
10 Tabla 2
Fórmula del intermedio
Nombre químico Estructura
(iv)
ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico imagen35
(iv)
ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-ilborónico
(vi)
ácido 4-(metilsulfonil) fenil borónico
(vi)
ácido 4-(trifluorometil) fenil borónico
(vi)
ácido 4-carbamoilfenilborónico
(vi)
ácido 4-(morfolin-4-carbonil) fenil borónico
(vii)
5-(4-(metilsulfonil)fenil) pirazin-2-amina
(vii)
4-(5-aminopirazin-2-il) benzamida
(v)
5-bromo-3-(6-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-amina
(viii)
3-bromo-5-(4-(metilsulfonil) fenil) pirazin-2-amina
(viii)
(4-(5-amino-6-bromopirazin-2-il)fenil) (3-hidroxi pirrolidin-1-il) metanona
(xix)
4-(4-(5-amino-6-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) pirazin-2-il)benzoil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
(xix)
4-(4-(5-amino-6-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2-il)benzoil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 3: eficacia antipalúdica in vitro de los compuestos de acuerdo con la invención
La capacidad de los derivados de aminopirazina de acuerdo con la invención para destruir los parásitos de P. falciparum y/o para inhibir su proliferación se ensaya de la siguiente forma:
Ensayo 1: el protocolo usado era según se describe en el material complementario de Fiddock et al., 2004,
30
Nature Reviews Drug Discovery, (3), pág. 509. Ensayo 2: los compuestos se incuban en presencia de un 2 o un 3 % de parásito en fase anular (P. falciparum 3D7 o Dd2) y un 0,3 % de hematocrito en un volumen de ensayo total de 50 μl, durante 72 horas en una atmósfera humidificada a 37 ºC, un 5 % de O2 y un 5 % de CO2, en placas Cell Carrier Imaging recubiertas con
5 poli-D-lisina (Perkin Elmer). Después, las placas de incubación se tiñen con DAPI (4’,6-diamidino-2-fenilindol, Invitrogen) en presencia de saponina y Triton X-100 (Sigma-Aldrich) y se incuban durante 5 horas adicionales a la TA en la oscuridad antes de obtener las imágenes con el sistema de imagen confocal OPERA™ HTS (Perkin Elmer). Las imágenes digitales obtenidas se analizan después mediante el uso del programa informático de detección de puntos PerkinElmer Acapella en el que se cuentan los puntos que cumplen los criterios establecidos
10 para un parásito teñido. Se calcula el % de inhibición de la replicación del parásito mediante el uso de los datos del control de DMSO y artemisinina 2 μM.
Las CE50 (ng/ml) se indican en la siguiente Tabla 3 con respecto a las diferentes cepas de P. falciparum K1, NF54 (ensayo 1). 15 Tabla 3
Compuesto
P. falciparum (Kl) P. falciparum (NF54)
CE50 ng/ml
CE50 ng/ml
1
17 16,5
2
4,0 4,1
3
4,8 6,0
4
4,9 5,7
5
5,8 7,8
6
3,0 3,5
7
4,4 4,4
8
2,1 2,3
9
4,0 4,6
10
4,1 3,8
11
3,1 2,7
12
4,5 6,9
13
18 18
15
7,1 8,5
17
8,7 9,3
18
4,5 5
19
7 8,3
20
5,5 8,2
21
2,9 4,1
22
4,0 4,5
23
2,2 2,4
24
3,1 4,3
25
2,6 3,1
26
4,3 5,9
27
2,2 3,2
28
10 17
29
4,8 8,8
30
5,2 8,6
31
7,6 8,5
32
2,9 4,3
33
5,6 8,2
34
4,0 4,7
35
3,2
36
2,6
imagen36

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES13712926.8T 2012-02-17 2013-02-15 Agentes anti-malaria Active ES2589283T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261600324P 2012-02-17 2012-02-17
US201261600324P 2012-02-17
PCT/IB2013/051235 WO2013121387A1 (en) 2012-02-17 2013-02-15 Anti -malarial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2589283T3 true ES2589283T3 (es) 2016-11-11

Family

ID=48014134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13712926.8T Active ES2589283T3 (es) 2012-02-17 2013-02-15 Agentes anti-malaria

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9266842B2 (es)
EP (1) EP2814820B1 (es)
JP (1) JP6226889B2 (es)
CN (1) CN104136426B (es)
BR (1) BR112014020212B1 (es)
CA (1) CA2864483A1 (es)
CY (1) CY1118074T1 (es)
DK (1) DK2814820T3 (es)
ES (1) ES2589283T3 (es)
HR (1) HRP20161237T1 (es)
HU (1) HUE029876T2 (es)
IN (1) IN2014MN01622A (es)
LT (1) LT2814820T (es)
ME (1) ME02535B (es)
PL (1) PL2814820T3 (es)
PT (1) PT2814820T (es)
RS (1) RS55201B1 (es)
SI (1) SI2814820T1 (es)
SM (1) SMT201600441B (es)
WO (1) WO2013121387A1 (es)
ZA (1) ZA201406786B (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2814820T1 (sl) * 2012-02-17 2016-10-28 University Of Cape Town Sredstva proti malariji
EP3118198A1 (en) 2015-07-13 2017-01-18 MMV Medicines for Malaria Venture Anti-malarial agents
WO2017067881A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyrazine compounds for use in the treatment of parasitic protozoal infections
US11453657B2 (en) * 2018-01-24 2022-09-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds for the treatment of parasitic infections
CN112142715A (zh) * 2020-10-10 2020-12-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种2-氨基-5-杂环基取代的吡嗪衍生物及其用途
US20250122167A1 (en) * 2021-11-23 2025-04-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyrazine Compounds Useful in the Treatment of Parasitic Protozoal Infection
WO2024033280A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furopyridin and furopyrimidin, inhibitors of pi4k, for use in the treatment of parasite infection and malaria
AU2023322415A1 (en) 2022-08-09 2025-03-20 Merck Patent Gmbh Furo pyrimidine derivates

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2277865E (pt) * 2003-12-03 2015-02-05 Ym Biosciences Australia Pty Heterociclos de azoto de anel de 6 membros fenil substituídos como inibidores de polimerização de microtúbulos
US20080039450A1 (en) * 2006-06-22 2008-02-14 Jensen Annika J Compounds
EP1900727A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
GB0625659D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
PL2526090T3 (pl) 2010-01-18 2016-04-29 Medicines For Malaria Venture Mmv Nowe środki przeciwmalaryczne
US9062008B2 (en) * 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
AU2012225805B2 (en) 2011-03-04 2017-03-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. MST1 kinase inhibitors and methods of their use
SI2814820T1 (sl) * 2012-02-17 2016-10-28 University Of Cape Town Sredstva proti malariji

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014020212B1 (pt) 2021-11-23
PT2814820T (pt) 2016-10-25
JP6226889B2 (ja) 2017-11-08
JP2015507004A (ja) 2015-03-05
WO2013121387A1 (en) 2013-08-22
EP2814820A1 (en) 2014-12-24
EP2814820B1 (en) 2016-07-20
CY1118074T1 (el) 2017-06-28
LT2814820T (lt) 2016-10-25
SMT201600441B (it) 2017-01-10
RS55201B1 (sr) 2017-01-31
HK1202859A1 (en) 2015-10-09
US9266842B2 (en) 2016-02-23
PL2814820T3 (pl) 2017-01-31
ZA201406786B (en) 2015-06-24
DK2814820T3 (en) 2016-10-03
SI2814820T1 (sl) 2016-10-28
CN104136426B (zh) 2017-10-03
BR112014020212A8 (pt) 2018-01-23
CN104136426A (zh) 2014-11-05
IN2014MN01622A (es) 2015-05-15
ME02535B (me) 2017-02-20
US20150031682A1 (en) 2015-01-29
CA2864483A1 (en) 2013-08-22
HUE029876T2 (en) 2017-04-28
HRP20161237T1 (hr) 2016-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9758505B2 (en) 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
ES2644724T3 (es) Indazoles sustituidos con oxazol como inhibidores de PI3-cinasas
AU2015222584B2 (en) 2,4-disubstituted phenylene-1,5-diamine derivatives and applications thereof, and pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable compositions prepared therefrom
ES2615238T3 (es) Derivados de tetrahidroquinolinas como inhibidores de bromodominio
CA3047106A1 (en) Aminothiazole compounds as c-kit inhibitors
US9556171B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
JP2020525522A (ja) Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用
AU2017376629A1 (en) Benzimidazole compounds as c-Kit inhibitors
ES2999539T3 (en) 1h-benzo[d]imidazole derivatives as tlr9 inhibitors for the treatment of fibrosis
MX2014008647A (es) Compuesto de pirazin-carboxamida.
CN115867556A (zh) Lpa受体拮抗剂及其用途
CN104254532A (zh) 磷酸肌醇3-激酶抑制剂
JP6226889B2 (ja) 新規抗マラリア薬
CN115427404A (zh) 胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法
CN115515589A (zh) Ulk1/2抑制剂及其使用方法
WO2024026419A1 (en) Quinoxaline derivatives as pik3 alpha modulators
JP2025509846A (ja) フェニルトリアゾールｍｌｌ１－ｗｄｒ５タンパク質－タンパク質間相互作用阻害剤
CN109134481B (zh) 一种取代吡咯色原酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CA3211637A1 (en) Compounds having tetrahydroindolizine-1-carboxamide as bcl-2 inhibitors
TWI894448B (zh) Ctla-4小分子降解劑及其應用
CN101243046A (zh) 酰基胍衍生物或其盐
JP2024504824A (ja) 芳香族複素環化合物及びその製造方法と用途
CN108912095B (zh) 苯并咪唑类化合物及其制备方法和应用
EA048076B1 (ru) Соединения, содержащие тетрагидроиндолизин-1-карбоксамид в качестве ингибиторов bcl-2
WO2025223550A1 (zh) 吡啶或吡嗪并三环化合物及其药用组合物和应用