ES2589403T3 - Derivados de purina útiles como inhibidores de HSP90 - Google Patents

Derivados de purina útiles como inhibidores de HSP90 Download PDF

Info

Publication number
ES2589403T3
ES2589403T3 ES10822718.2T ES10822718T ES2589403T3 ES 2589403 T3 ES2589403 T3 ES 2589403T3 ES 10822718 T ES10822718 T ES 10822718T ES 2589403 T3 ES2589403 T3 ES 2589403T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
purin
dioxol
benzo
amine
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10822718.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Gabriela Chiosis
Tony Taldone
Weilin Sun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Original Assignee
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Memorial Sloan Kettering Cancer Center filed Critical Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Application granted granted Critical
Publication of ES2589403T3 publication Critical patent/ES2589403T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula: **Fórmula** en donde (a) Y es -CH2- o -S-; (b) X4 es hidrógeno o halógeno; y (c) X2 y R son una combinación seleccionada de: (i) X2 es un cianoalquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido y R es un grupo aminoalquilo primario, alquilaminoalquilo secundario, alquilaminoalquilo terciario o trialquilamonioalquilo lineal, ramificado, sustituido o no sustituido; o (ii) X2 es un arilo, un alquinilo, un cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo y R es: (a) hidrógeno; o (b) un alquilo C1 a C10, alquenilo C2 a C6 o alquinilo C2 a C6 de cadena lineal o ramificada, que está sustituido o sin sustituir; o (c) aminoalquilo, alquilaminoalquilo secundario o terciario o trialquilamonioalquilo; (d) 20 o en donde m es 2-3, n es 1-6 y X es el sitio de unión a 9N.

Description

Derivados de purina útiles como inhibidores de HSP90
Declaración sobre Solicitudes Relacionadas
Esta solicitud se relaciona con la Solicitud de Patente Norteamericana No. 12/307.063 presentada el 30 de diciembre de 2008, y la Solicitud de Patente Norteamericana No. 11/814.506, presentada el 23 de julio de 2007.
Antecedentes de la Invención
Esta solicitud se refiere a compuestos que inhiben la proteína de choque térmico 90 (Hsp90, por sus siglas en inglés).
La familia Hsp90 de proteínas tiene cuatro miembros reconocidos en células de mamífero: Hsp90 α y β, Grp94 y Trap-1. La Hsp90 α y β existe en el citosol y el núcleo en asociación con un número de otras proteínas. La Hsp90 en sus varias formas es la chaperona celular más abundante, y ha mostrado en sistemas experimentales que se requiere para el replegado dependiente de ATP de proteínas desnaturalizadas o "desplegadas". Por consiguiente, se ha propuesto para funcionar como parte de la defensa celular contra el estrés. Cuando las células se exponen al calor u otras tensiones ambientales, la agregación de proteínas desplegadas se impide por vías que catalizan su replegamiento o degradación. Este proceso depende de la asociación de la proteína desplegada de una manera ordenada, con varias chaperonas (Hsp 60, 90 y 70 y p23), formando un "complejo de replegamiento" y finalmente la liberación dependiente de ATP de las chaperonas de la proteína replegada.
La Hsp90 puede también desempeñar un papel en mantener la estabilidad y función de proteínas mutadas. Parece requerirse para la expresión de p53 mutado y v-src en un grado mucho mayor que para sus contrapartes de tipo silvestre. Se ha sugerido que esto ocurre como un resultado de la supresión mediada por Hsp90 de los fenotipos de mutaciones que llevan al despliegue de proteína.
La Hsp90 es también necesaria para la maduración conformacional de varias proteínas esenciales involucradas en la respuesta del crecimiento de la célula a factores extracelulares. Estos incluyen los receptores esteroides así como ciertas cinasas de transmembrana (es decir, serina cinasa Raf, v-src y Her2). El mecanismo por el cual Hsp90 afecta a estas proteínas no se entiende completamente, sino parece ser similar a su función en el replegamiento de las proteínas. En el caso del receptor de progesterona, se ha mostrado que la unión y liberación de Hsp90 del receptor ocurre en una manera cíclica en combinación con la liberación de otras chaperonas e inmunofilinas y se requiere para la unión de alta afinidad del esteroide al receptor. Así, Hsp90 podrá funcionar como un regulador fisiológico de vías de señalización, incluso en la ausencia de estrés.
La Hsp90 ha mostrado sobreexpresarse en tumores de múltiples tipos y como una función de transformación oncogénica. Si desempeña un papel necesario en mantener la transformación es desconocido, pero podría tener por lo menos tres funciones en este respecto. Las células cancerosas crecen en un ambiente de hipoxia, pH bajo y concentración de nutrientes baja. También se adaptan rápidamente a o se seleccionan para llegar a ser resistentes a la radiación y agentes quimioterapéuticos citotóxicos. Así, el papel general de Hsp90 en mantener la estabilidad de proteínas bajo estrés puede ser necesario para la viabilidad celular bajo estas condiciones. En segundo lugar, las proteínas oncogénicas mutadas están contenidas en células cancerosas. Algunas de estas son mutaciones de aumento de función que son necesarias para el fenotipo transformado. La Hsp90 puede requerirse para mantener la conformación plegada, funcionalmente activa de estas proteínas. En tercer lugar, la activación de vías de señalización mediada por receptores esteroides, Raf y otros objetivos de Hsp90 son necesarios para el crecimiento y supervivencia de muchos tumores que probablemente también requieren así la Hsp90 funcional.
La Hsp90 se ha reconocido como un objetivo viable para agentes terapéuticos. Los miembros de la familia Hsp90 poseen una cavidad única en su región N-terminal que es específica de todas las Hsp90 y se conserva en todas ellas desde bacterias hasta mamíferos, pero que no está presente en otras chaperonas moleculares. El ligando endógeno para esta cavidad no se conoce, pero une ATP y ADP con afinidad baja y tiene actividad de ATPasa débil. La geldanamicina (GM, por sus siglas en inglés) y herbimicina (HA, por sus siglas en inglés) que son antibióticos de ansamicina han mostrado unirse a esta cavidad conservada, y esta afinidad de unión se ha mostrado para todos los miembros de la familia Hsp90. La Publicación de Patente Internacional No. WO98/51702 describe el uso de antibióticos de ansamicina acoplados a una mitad de direccionamiento para proporcionar la liberación dirigida de la ansamicina que lleva a la degradación de proteínas y muerte de las células diana. La Publicación de Patente Internacional No. WO00/61578 se relaciona con moléculas bifuncionales que tienen dos mitades las cuales interactúan con la proteína chaperona Hsp90, incluyendo en particular homo-y heterodímeros de antibióticos de ansamicina. Estas moléculas bifuncionales actúan para promover la degradación y/o inhibición de tirosina cinasas
de la familia HER y son efectivas para el tratamiento de cánceres que sobreexpresan Her-cinasas.
Los agentes terapéuticos de bajo peso molecular ejemplares que se unen a la misma cavidad de unión de Hsp90 como ATP y los antibióticos de ansamicina se describen en las Publicaciones de PCT Nos. WO02/36075, WO09/042646 y WO09/065035, y Publicaciones de Patente Norteamericanas Nos. 2005/0113339, 2005/0004026, 2005/0049263, 2005/0256183, 2005/0119292, 2005/0113340, 2005/0107343, 2008/0096903, 2008/0234297, 2008/0234314 y 2008/0253965.
Otras publicaciones de patente incluyen en particular:
WO 2008/005937 A2 del Instituto de Investigación contra el Cáncer Sloan-Kettering con título "Treatment of Neurodegenerative Diseases through Inhibition of HSP90" (Tratamiento de enfermedades neurodegenerativas mediante la inhibición de HSP90) describe compuestos de 9H-purin-6-amina sustituidos y su uso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas mediante la inhibición de HSP90.
La publicación de He et al. titulada "Identification of Potent Water Soluble Purine-Scaffold Inhibitors of the Heat Shock Protein 90" (Identificación de inhibidores hidrosolubles potentes de la proteína de choque térmico 90 con esqueleto de purina) J. Med. Chem. 49:381-390 (2006) describe compuestos de 9H-purin-6-amina sustituidos hidrosolubles y su uso para la inhibición de HSP90.
WO 2009/065035 A1 de Myriad Genetics, Inc. con título "Therapeutic Compounds and Their Use in Treating Diseases and Disorders" (Compuestos terapéuticos y su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos) describe compuestos de 8-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9H-purin-6-amina sustituidos para tratar enfermedades y trastornos tales como cánceres.
WO 2007/134298 A2 de Myriad Genetics, Inc. con título "Therapeutic Compounds and Their Use in Cancer" (Compuestos terapéuticos y su uso contra el cáncer) describe compuestos de 5H-purin-6(9H)-ona, 3H-purin-6-amina y 9H-purin-6-amina sustituidos y su uso para el tratamiento del cáncer.
WO 2008/115719 A1 de Curis, Inc. con título "Fused Amino Pyridine as HSP90 Inhibitors" (Aminopiridina fusionada como inhibidores de HSP90) describe compuestos de 3a,4-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina y 3a,4-dihidro-1Himidazo[4,5-c]piridina sustituidos y su uso como inhibidores de HSP90.
WO 2006/084030 A2 del Instituto de Investigación contra el Cáncer Sloan-Kettering con título "Small-Molecule HSP90 Inhibitors" (Inhibidores de HSP90 de bajo peso molecular) describe compuestos de 9H-purin-6-amina sustituidos y su uso en la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de HSP90.
Muchos de estos agentes terapéuticos de bajo peso molecular que se unen a la misma cavidad de unión de HSP90 como ATP y los antibióticos de ansamicina se basan en un esqueleto del tipo descrito por Chiosis y colaboradores en la Publicación de PCT No. WO02/36075, con variaciones en sustituyentes. En algunos casos, las composiciones pueden describirse por una de las dos siguientes fórmulas generales:
o
en donde Z1, Z2, Z3 se selecciona de C y N en las cuales numerosas opciones se describen para cada sustituyente variable, dando por resultado un número astronómico de combinaciones y permutaciones. En otros casos, las composiciones pueden describirse por una fórmula estructural en la cual Xa, Xb, Xc y Xd no estén conectados entre sí pero son simplemente sustituyentes en el anillo de benceno. Estas estructuras tienen la fórmula general:
en donde Z1, Z2, Z3 se selecciona de C y N
en donde se describen numerosas opciones para cada sustituyente variable, lo que resulta en un número astronómico de combinaciones y permutaciones. En otros casos, las composiciones se pueden describir mediante una fórmula estructural en donde Xa, Xb, Xc y Xd no están conectados entre sí sino que son simplemente sustituyentes del anillo de benceno. Estas estructuras tienen la fórmula general:
en donde Z1, Z2, Z3 se seleccionan de C y N. Mientras estos compuestos son generalmente activos como inhibidores de Hsp90, el nivel de actividad es extremadamente variable con los valores medidos para EC50 y CI50 que son reportados en ambos intervalos micromolar y nanomolar.
Resumen de la Invención
La presente solicitud proporciona compuestos útiles en la inhibición de Hsp90, y por lo tanto, en el tratamiento de la enfermedad.
Breve Descripción de las Figuras
La fig. 1 muestra ejemplos de grupos arilo no sustituidos, incluyendo algunos grupos arilo heterocíclicos.
La fig. 2 muestra ejemplos de grupos heterocíclicos no sustituidos.
La fig. 3 muestra el volumen del tumor promedio en ratones tratados con el compuesto 1B-1-HCl o con el vehículo.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención proporciona compuestos dentro del alcance de la Fórmula 1A con combinaciones particulares de sustituyentes que son efectivos para inhibir Hsp90. Los inhibidores de Hsp90 son reconocidos como efectivos en tratamientos de cáncer, y también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como se describe en la Publicación de Patente PCT WO2008/005397. El documento WO 2007/14360 describe el uso de inhibidores de Hsp90 en el tratamiento de la neurofibromatosis. Así, los compuestos de la invención puede utilizarse en métodos terapéuticos de la misma manera que se usaron otros inhibidores de Hsp90 conocidos, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un individuo, incluyendo un humano, en necesidad del tratamiento para cáncer, enfermedad neurodegenerativa u otra afección para los cuales la inhibición de Hsp90 es relevante.
Como se utiliza en esta solicitud, el término "tratamiento" se refiere a retardar el inicio de síntomas, reducir la severidad o retardar la progresión sintomática del cáncer, enfermedad neurodegenerativa u otra afección en el individuo. Una cura de la enfermedad no se requiere que esté dentro del alcance del tratamiento. Además, se apreciará que los resultados específicos de estas metas de tratamiento variarán de individuo a individuo, y que algunos individuos pueden obtener mayores o menores beneficios que el promedio estadístico para una población
representativa. Así, el tratamiento se refiere a la administración de la composición a un individuo en necesidad, con la expectativa que obtendrá un beneficio terapéutico.
El término "administración" se refiere al acto de introducir en el individuo el compuesto terapéutico. En general, cualquier vía de administración puede utilizarse. Así, la administración por vía oral, intratecal, intravenosa, intramuscular o inyección parenteral es apropiada dependiendo de la naturaleza de la afección a tratarse. La administración puede también ser al cerebro por inhalación debido a que hay un compartimiento en el lado superior de la nariz que se conecta con el cerebro sin tener los capilares de BBB. Los compuestos que cruzan la barrera hematoencefálica son preferidos para este modo de administración, aunque esta característica no se requiere estrictamente.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" comprende la cantidad del compuesto administrado y el cronograma de administración que en una base estadística obtiene el resultado de prevenir, reducir la severidad o retardar la progresión de la enfermedad en el individuo. Como se apreciará, las cantidades preferidas variarán de compuesto a compuesto para balancear la toxicidad/tolerancia con eficacia terapéutica y el modo de administración. La determinación de dosis tolerada máxima y del régimen de tratamiento en términos de número y frecuencia de dosificación es una parte rutinaria de la evaluación clínica temprana de un compuesto.
En todos los compuestos de la presente invención, el compuesto puede ser como se representa, o como una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Al nombrar las opciones para X2, X4 y R, el nombre se refiere al tipo de grupo que está unido directamente a la estructura central, en donde dicho grupo puede incluir una funcionalidad adicional.
Así, el grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado que es un hibrocarburo lineal, o ramificado y el grupo “cicloalquilo” se refiere a un hidrocarburo saturado cíclico, por ejemplo un hidrocarburo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en los cuales el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono.
Tal grupo alquilo o cicloalquilo puede incluir sustituyentes distintos al hidrógeno, por ejemplo un grupo que contiene oxígeno que incluye, sin limitación, hidróxido y alcoxi; un grupo de halógeno; un grupo que contiene nitrógeno que incluye sin limitación amino, amida y alquilamino; un grupo arilo; un grupo que contiene azufre que incluye sin limitación tioalquilo; y/o un grupo cíclico no aromático que incluye heterociclos y carbociclos. Los átomos de carbono en estos sustituyentes pueden aumentar el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo a más de 10 sin apartarse de la invención. Todas las referencias a los grupos alquilo o los grupos cicloalquilo en la especificación y reivindicaciones de los mismos comprenden los grupos alquilo o cicloalquilo sustituidos y no sustituidos a menos que el contexto sea claramente lo contrario.
El grupo "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo lineal, o ramificado y el “grupo cicloalquenilo” se refiere a un hidrocarburo cíclico, por ejemplo un hidrocarburo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y por lo menos un enlace doble, en el cual el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono. El grupo alquenilo o cicloalquenilo puede incluir cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente para un grupo alquilo o cicloalquenilo. Todas las referencias a los grupos alquenilo o cicloalquenilo en la especificación y reivindicaciones de la misma comprenden grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos a menos que el contexto sea claramente lo contrario.
El grupo "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal, o ramificado, por ejemplo un hidrocarburo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y por lo menos un enlace triple, en el cual el átomo unido directamente a la estructura central es un átomo de carbono. El grupo alquinilo puede incluir cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente para un grupo alquilo o alquenilo. Todas las referencias a los grupos alquinilo en la especificación y reivindicaciones de la misma comprenden los grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos a menos que el contexto sea claramente lo contrario.
El grupo "arilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un anillo aromático simple. El grupo arilo incluye heteroarilo. (Ver Fig. 1). Los grupos arilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Cuando X2, X4 y R se identifican como un grupo arilo, un átomo del anillo de arilo se une directamente a un átomo de la estructura central. Un sustituyente de ariloxi es un grupo arilo conectado con la estructura central a través de un átomo de oxígeno. El grupo arilo puede incluir cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente para un grupo alquilo, y además un grupo arilo puede incluir un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo. Todas las referencias a los grupos arilo en la especificación y reivindicaciones de la misma comprenden los grupos arilo sustituidos y no sustituidos a menos que el contexto sea claramente lo contrario.
El grupo "amino" se refiere a cualquier grupo que consista en un nitrógeno unido por enlaces sencillos a átomos de carbono o hidrógeno. En ciertos casos, el nitrógeno del grupo amino está unido directamente a la estructura central. En otros casos, un grupo amino puede ser un sustituyente en o dentro de un grupo, con el nitrógeno del grupo amino
unido a la estructura central a través de uno o más átomos de intervención. Los ejemplos de grupos amino incluyen grupos NH2, alquilamino, y alquenilamino y la mitad heterocíclica no aromática que contiene N (es decir, aminas cíclicas). Los grupos amino pueden ser sustituidos o no sustituidos. Todas las referencias a los grupos amino en la especificación y reivindicaciones de la misma comprenden grupos amino sustituidos e no sustituidos a menos que el contexto sea claramente lo contrario.
El grupo "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El grupo "heterocíclico" se refiere a una mitad que contiene por lo menos un átomo de carbono, y por lo menos un átomo de un elemento distinto al carbono, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno dentro de una estructura del anillo. Estos grupos heterocíclicos pueden ser cualquiera de los anillos aromáticos o anillos no aromáticos saturados e insaturados. Algunos ejemplos se dan en la Fig. 2. Los grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos o no sustituidos. Todas las referencias a los grupos heterocíclicos en la especificación y reivindicaciones comprenden grupos heterocíclicos sustituidos e no sustituidos a menos que el contexto sea claramente lo contrario.
En los compuestos de la invención, todos los átomos tienen suficientes sustituyentes de hidrógeno o no hidrógeno para satisfacer la valencia, o el compuesto incluye un contraión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en el caso de una amina cuaternaria.
En las estructuras indicadas más adelante, se proporcionan ejemplos en los cuales todos los Z1, Z2 y Z3 son nitrógeno. Se pretende que estos ejemplos sean ilustrativos y no se pretende que excluyan opciones en las cuales uno o más de Z1, Z2 y Z3 sean carbono. En particular, las composiciones correspondientes en las cuales Z2 o Z3 es carbono se consideran dentro del alcance de esta descripción.
G. Estructuras de fórmula 1A en las cuales Xa y Xb son ambos O
De acuerdo con la invención, los compuestos tienen la fórmula general 1A, en la cual Xa y Xb son O y Xc es CH2. Así, los compuestos de esta modalidad pueden representarse por la fórmula general
en donde:
en la cual Xa y Xb son O, Y es -CH2-o -S-, X4 es hidrógeno o halógeno; y X2 y R son una combinación seleccionada de:
(i)
X2 es un cianoalquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido y R es un grupo aminoalquilo primario, alquilaminoalquilo secundario, alquilaminoalquilo terciario o trialquilamonioalquilo lineal, ramificado, sustituido o no sustituido; o
(ii)
X2 es un arilo, un alquinilo, un cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo y R es:
(a)
hidrógeno; o (b) un alquilo C1 a C10, alquenilo C2 a C6 o alquinilo C2 a C6 de cadena lineal o ramificada, que está sustituido o sin sustituir; o (c) aminoalquilo, alquilaminoalquilo secundario o terciario o trialquilamonioalquilo;
G-I. En algunas modalidades de la invención, X2 es un grupo arilo. En estas modalidades, R puede ser cualquiera de los grupos descritos como un sustituyente en el nitrógeno en la posición 9 en esta solicitud.
En algunas modalidades dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, el heteroátomo es nitrógeno. En algunas de estas modalidades, R es adecuadamente un amino-alquilo primario, un alquilo-amino-alquilo secundario o terciario. Los grupos R específicos incluyen sin limitación 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino)etilo, 3-(neopentilamino)propilo, 2-(isobutil
amino)etilo, 2-(etilo, isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 3-(t-butil-amino)propilo, 2-(isopropilamino)etilo, 2(hidroxietilo, isopropilamino)etilo, 3-(etilamino)propilo, 3-(etilo, metilamino)propilo, 2-(neopentilamino)etilo, 3-(metilo, isopropilamino)propilo, 3-(etilo, isopropilamino)propilo, 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo, 3-(metilo, propargilamina)propilo, 2-(metilo, propargilamina)etilo, 3-(alilo, metilamino)propilo y 2-(metilo, isobutilamino)etilo.
En las modalidades de la invención dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión a 9N
donde m = 2-3 y n = 1-6. En modalidades dentro de este grupo, R tiene la fórmula sitio de unión a 9N
donde m = 2-3 y n = 1-6. En modalidades específicas, X2 es un heterociclo. En modalidades específicas, X2 es fenilo, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol o pirrolo. En modalidades específicas del X2 es fenilo, furano, metilfurano, tiofeno, pirazol, tiazol, oxazol o imidazol. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-, 3-furano o 5-metil-2-furanilo. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-o 3-tiofeno. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es 2-o 3-tiofeno. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-o 3-tiofeno. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-o 3-tiofeno. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-o 3-pirazol. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es 2-o 3-pirazol. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-o 3-pirazol. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-o 3-pirazol. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil
2-oxazolilo.
En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5metil-2-oxazolilo. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5
metil-2-oxazolilo.
En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil2-oxazolilo. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es fenilo opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es fenilo opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es fenilo opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es fenilo opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es piridina opcionalmente sustituida. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es piridina opcionalmente sustituida. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es piridina opcionalmente sustituida. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es piridina opcionalmente sustituida. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es isooxazol opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es isooxazol opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es isooxazol opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es isooxazol opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es imidazol opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es imidazol opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es imidazol opcionalmente sustituido. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es imidazol opcionalmente sustituido. En estas modalidades particulares, R puede ser cualquiera de los tipos de los grupos descritos antes. Los ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta modalidad de la invención se enumeran en las Tablas
4A, 4C, 4D Y 4F. Como se muestra, en las modalidades preferidas de fórmula (2) en las cuales X2 es un grupo arilo,
X4 es H, cloro o flúor. La Tabla 2G muestra los valores medidos para EC50 en lisados de células cerebrales JNPL3 y en el lisado de células SkBr3 para los compuestos 4A-1 a 4A-8, 4C1 a 4C-11, 4C14, 4C-16, 4C-38 a 4C-41, 4D-1 a 4D-3, 4D-16, 4D-17, 4F-1, 4G-1 a 4G-7, 4G-9, 4H-1 a 4H-7 de acuerdo con esta modalidad de la invención la cual incorpora un hidrógeno como X4 y en el cual Y es S o un flúor como X4 y en el cual Y es -CH2-. Los valores bajos deseables de EC50 se observaron para varios ejemplos.
G-II. En algunas modalidades de la invención, X2 es un grupo alquinilo. En estas modalidades, R puede ser cualquiera de los grupos descritos como un sustituyente en el nitrógeno en la posición 9 en esta solicitud.
En algunas modalidades, cuando X2 es alquinilo, R incluye un heteroátomo de nitrógeno. En una modalidad adicional, cuando X2 es alquinilo, R es adecuadamente un amino-alquilo, un alquilo-amino-alquilo secundario o terciario o un grupo trialquilaminoalquilo.
Los grupos R específicos incluyen sin limitación 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino)etilo, 3(neopentilamino)propilo, 2-(isobutil-amino)etilo, 2-(etilo, isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 3-(t-butilamino)propilo, 2-(isopropilamino)etilo, 2-(hidroxietilo, isopropilamino)etilo, 3-(etilamino)propilo, 3-(etilo, metilamino)propilo, 2-(neopentilamino)etilo, 3-(metilo, isopropilamino)propilo, 3-(etilo, isopropilamino)propilo, 3(hidroxietilo, isopropilamino)propilo, 3-(metilo, propargilamina)propilo, 2-(metilo, propargilamina)etilo, 3-(alilo, metilamino)propilo, 3-(propilo, propano) y 2-(metilo, isobutilamino)etilo.
En modalidades de la invención cuando X2 es alquinilo, R tiene la fórmula
sitio de unión a 9N
donde m = 2-3 y n = 1-6.
En modalidades cuando X2 es alquinilo, R tiene la fórmula sitio de unión a 9N
donde m = 2-3 y n = 1-6.
En modalidades específicas, X2 es acetileno.
En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es acetileno.
En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es acetileno.
15 En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es acetileno.
En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es acetileno.
En estas modalidades particulares, R puede ser cualquiera de los tipos de los grupos descritos antes.
Los ejemplos específicos de compuestos de acuerdo con esta modalidad de la invención se enumeran en las Tabla 4B. Como se muestra, en las modalidades preferidas de fórmula (2) en las cuales X2 es un grupo alquinilo, X4 es H,
20 cloro o flúor.
La Tabla 2H muestra los valores medidos para EC50 en lisados de células cerebrales JNPL3 y en el lisado de células SkBr3 para los compuestos 4B-1 a 4B-4, 4B13 y 4B-14 de acuerdo con esta modalidad de la invención que incorpora un hidrógeno como X4 y en la cual Y es S, o un flúor como X4 y en la cual Y es -CH2-. Se observaron valores bajos deseables de EC50.
25 G-III. En algunas modalidades de la invención, X2 es un grupo ciano o cianoalquilo. En estas modalidades, R es adecuadamente un amino-alquilo, un alquilo-amino-alquilo secundario o terciario, un grupo trialquilamonioalquilo. Los grupos R específicos incluyen sin limitación 2-(metilo, t-butil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino)etilo, 3(neopentilamino)propilo, 2-(isobutil-amino)etilo, 2-(etilo, isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 3-(t-butilamino)propilo, 2-(isopropilamino)etilo, 2-(hidroxietilo, isopropilamino)etilo, 3-(ciclopentilo, metilamino)propilo, 3
30 (etilamino)propilo, 3-(etilo, metilamino)propilo, 2-(neopentilamino)etilo, 3-(metilo, isopropilamino)propilo, 3-(etilo, isopropilamino)propilo, 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo, 3-(metilo, propargilamina)propilo, 2-(metilo, propargilamina)etilo, 3-(alilo, metilamino)propilo y 2-(metilo, isobutilamino)etilo.
En otras modalidades en las cuales X2 es el grupo cianoalquilo, R es
el sitio de unión 9N
donde m = 2-3 y n = 1-6, o
sitio de unión 9N
donde m = 2-3 y n = 1-6.
Un ejemplo específico de un compuesto de acuerdo con esta modalidad de la invención se enumera en la Tabla 4E.
La Tabla 21 muestra los valores medidos para EC50 en lisados de células cerebrales JNPL3 y en el lisado de células SkBr3 para los compuestos (4E-1 a 4E-4) de acuerdo con esta modalidad de la invención que incorpora un hidrógeno como X4 y en la cual Y es S o un flúor como X4 y en la cual Y es -CH2-. Se observaron valores bajos deseables de EC50 para varios ejemplos.
G-IV. En algunas modalidades de la invención, X2 es un cicloalquilo (carbocíclico saturado) o cicloalquenilo. En estas modalidades, R puede ser cualquiera de los grupos descritos como un sustituyente en el nitrógeno en la posición 9 en esta solicitud.
En algunas modalidades dentro de este grupo, R incluye un heteroátomo de nitrógeno.
En una modalidad adicional dentro de este grupo, R es adecuadamente un amino-alquilo, un alquilo-amino-alquilo secundario o terciario o un grupo trialquilamonioalquilo. Los grupos R específicos incluyen sin limitación 2-(metilo, tbutil-amino)etilo, 2-(metilo, isopropilamino)etilo, 3-(neopentilamino)propilo, 2-(isobutil-amino)etilo, 2-(etilo, isopropilamino)etilo, 3-(isopropilamino)propilo, 3-(t-butil-amino)propilo, 2-(isopropilamino)etilo, 2-(hidroxietilo, isopropilamino)etilo, 3-(etilamino)-propilo, 3-(etilo, metilamino)propilo, 2-(neopentilamino)etilo, 3-(metilo, isopropilamino)propilo, 3-(etilo, isopropilamino)propilo, 3-(hidroxietilo, isopropilamino)propilo, 3-(metilo, propargilamina)propilo, 2-(metilo, propargilamina)etilo, 3-(alilo, metilamino)propilo, propilo, 2-(metilo, isobutilamino)etilo.
En las modalidades de la invención dentro de este grupo, R tiene la fórmula
sitio de unión a 9N
donde m = 2-3 y n = 1-6. En modalidades cuando X2 es arilo, R tiene la fórmula sitio de unión a 9N
donde m = 2-3 y n = 1-6. En modalidades específicas, X2 es un cicloalquilo con un anillo. En modalidades específicas, X2 es un ciclopropano, un ciclobutano o un ciclopentano. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es H, X2 es ciclopentilo. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es F, X2 es ciclopentilo. En modalidades particulares de fórmula (2), Y es S, X4 es F, X2 es ciclopentilo.
En modalidades particulares de fórmula (2), Y es CH2, X4 es CI, X2 es ciclopentilo.
En estas modalidades particulares, R puede ser cualquiera de los tipos de los grupos descritos antes.
Los ejemplos específicos de compuestos de este tipo se muestran en la Tabla 4I.
La tabla 2J muestra los valores medidos para EC50 en lisados de células cerebrales de JN PL3 y en el lisado de células SkBr3 para el compuesto 4I-I2 de acuerdo con esta modalidad de la invención la cual incorpora un hidrógeno como X4 y en la cual Y es S. Se observaron valores bajos deseables de EC50 para varios ejemplos.
La Tabla 2G muestra los resultados para EC50 medidos en células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 para los compuestos enumerados en la Tabla 4A. Como se muestra, los compuestos de este tipo son generalmente más activos con respecto a células cancerosas del cerebro. Como se muestra, la mayor actividad se observó para el compuesto 4A-1, en el cual no hay sustituyente en el grupo fenilo X2, y la menor actividad se ve para los compuestos 4A-3 y 4A-4 en los cuales el electrón que retira los sustituyentes CF3 está en las posiciones meta.
Una modalidad de la invención, por lo tanto, tiene la estructura (2) mostrada antes, en la cual Y es S, X4 es hidrógeno, X2 es fenilo, sustituido opcionalmente en la posición para, y R incluye un heteroátomo de nitrógeno, y por lo tanto es un alquilamino, un (alquilamino)alquilo o (dialquilamino)alquilo. Los grupos R preferidos de este tipo son como se enumeraron antes.
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima modalidad de la invención, en la cual X2 es alquinilo se muestran en la Tabla 4B. La Tabla 2H muestra los resultados para EC50 para la unión de Hsp90 en lisados de células cerebrales JNPL3. Como se muestra, todos los compuestos analizados fueron activos, sin embargo, aquellos con un sustituyente de acetileno, tal como 4B-1, 4B-4, 4B-13 y 4B-14, fueron más activos.
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima modalidad de la invención, en la cual X2 es un grupo arilo que contiene un átomo de oxígeno se muestran en la Tabla 4C. Los grupos de sustituyente adecuados específicos son 2-furanilo, 3-furanilo y 5-metil-2-furanilo.
La Tabla 2G muestra los resultados para EC50 para la unión de Hsp90 en células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 para algunos de los compuestos mostrados en la Tabla 4C. Todos los compuestos muestran buena actividad en ambos sistemas experimentales. En la Tabla 4C, el compuesto 4-C11 tiene X2 = isoxazol, mientras que 4C-11, 4C-38 y 4C-39 tienen X2 = oxazolilo, incluyendo un nitrógeno y un oxígeno. Los compuestos con X2 = 2-oxazolilo (4C-38 y 4C-39) fueron más activos que aquellos con X2 = isooxazolilo (4C-11).
Ejemplos de compuestos dentro de esta séptima modalidad de la invención, en la cual X2 es un grupo arilo que contiene un átomo de azufre en el anillo de arilo se muestran en la Tabla 4D. La Tabla 2G muestra los resultados para EC50 para la unión de Hsp90 en células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 para algunos de los compuestos mostrados en la Tabla 4D. Todos los compuestos muestran buena actividad en ambos sistemas experimentales. En la Tabla 4D, los compuestos 4D-16 y 4D-17 tienen X2 = 2-tiazolilo, incluyendo un nitrógeno y un oxígeno.
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima modalidad de la invención, en la cual X2 es -CN o cianoalquilo se muestran en la Tabla 4E. La Tabla 21 muestra los resultados para EC50 para Hsp90 unido en lisados de células cerebrales JNPL3 para los dos compuestos -CN mostrados en la Tabla 4E. Ambos compuestos muestran buena actividad en ambos sistemas experimentales.
Un ejemplo de un compuesto dentro de esta séptima modalidad de la invención, en la cual X2 es un anillo arilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo arilo, a condición de que no haya también un oxígeno en el anillo, se muestra en la Tabla 2 (etiquetado como 4F-1). En el compuesto 4F-1, X2 es 4-piridinilo. X2 también puede ser 2-piridinilo, 3-piridinilo, o pirazinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo.
La EC50 para Hsp90 unida a células de cáncer de mama SKBr3 y células cerebrales JNPL3 se determinó para el compuesto 4F-1 como de 9.620 nM y 4.120 nM, respectivamente.
Los ejemplos de compuestos dentro de esta séptima modalidad de la invención, en la cual X2 es anillos arilo de 5 miembros que contienen 2 nitrógenos en el anillo se muestran en la Tabla 4G. Los grupos X2 específicos mostrados son 3-, 4 -y 5-pirazolilo. Otros ejemplos de grupos X2 en esta categoría son 4-o 5-imidazolilo.
La EC50 para Hsp90 unida a células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 se determinó para algunos de los compuestos enumerados en la Tabla 4G. Los resultados se resumen en la Tabla 2K. Se observaron particularmente buenos resultados para compuestos 4G-3, 4G-6 y 4G-9 en los cuales el sustituyente es
un 3-pirazolilo.
Los ejemplos de compuestos de la invención, incluyen los compuestos en los cuales X2 es un grupo pirrolilo. En algunas modalidades, los grupos X2 son 2-o 3-pirrolilo.
La EC50 para Hsp90 unida a células de cáncer de mama SKBr3 y lisados de células cerebrales JNPL3 se determinaron para algunos de los compuestos y los resultados se resumen en la Tabla 2L.
Métodos Sintéticos
Los compuestos de acuerdo con las fórmulas (1A) y (1B) pueden hacerse a través de la aplicación de las siguientes metodologías.
anillo de 5 o 6 miembros
(a) Cul, neocuproina, NaOf-Bu, DMF, 110°C, (b) NIS, acetonitrilo, RT, (c) Cs2CO3, 1,2-dibromoetano o 1,3dibromopropano, (d) HNR1R2, DMF, ta, (e) X2M, Pd (cat.), DMF, 50-100°C.
Esquema 1
anillo de 5 o 6 miembros
o 1,3-dibromopropano, (e) HNR1R2, DMF, ta, (f) X2M, Pd (cat.), DMF, 50-100°C. Esquema 2 Métodos Generales: Los espectros 1H y 13C RMN se registraron en un instrumento Bruker 500 MHz. Los
desplazamientos químicos se presentan en valores δ en ppm en campos más bajos respecto al TMS como el estándar interno. Los datos de 1H se informan como sigue: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, br = amplio, m = multiplete), constante de acoplamiento (Hz), integración. Los desplazamientos químicos de 13C se informan en valores δ en ppm en campos más bajos respecto al TMS como el estándar interno. Los espectros de masas de alta resolución se registraron en un sistema Waters LCT Premier. Los espectros de masas de baja resolución se obtuvieron en un Waters Acquity Ultra Performance LC con detector de ionización por electronebulización y SQ. Los análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento se realizaron en un sistema de autopurificación Waters con PDA, MicroMass ZQ, y detector ELSD, y una columna de fase inversa (Waters X-Bridge C18, 4.6 x 150 mm, 5 μm) usando un gradiente de; método A (a) H2O + 0.1% de TFA y (b) CH3CN + 0.1% de TFA, 5 a 95% de b durante 10 minutos a 1.2 ml/min; método B (a) H2O + 0.1% de TFA y (b) CH3CN + 0.1% de TFA, 20 a 90% de b durante 16 minutos a 1.0 ml/min. La cromatografía en columna se realizó utilizando gel de sílice con malla No. 230-400 (EMD, por sus siglas en inglés).
Los compuestos específicos se sintetizaron como sigue;
Reactivos y condiciones: (a) RB(OH)2, PdCl2(PPh3)2, NaHCO3, H2O, DMF, 90°C.
Esquema 3. Acoplamiento de Suzuki de PU-H71.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-fenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ2-388]. Ácido fenilborónico (10.7 mg, 0.0876 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (0.5 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después el nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 19.8 mg (73%) de DZ2-388. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ
8.14 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H),
3.27 (septete, J = 6.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, MeOH-d4) δ 156.0, 153.4, 152.1, 151.1, 150.3, 149.4, 142.3, 141.8, 130.4, 129.1, 128.7, 120.3, 119.8, 115.7, 112.2, 103.8, 52.2, 43.2, 41.1, 27.6, 19.3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H27N6O2S, 463.1916; encontrado 463.1905; HPLC: método A Rt = 6.50, método B Rt = 7.40.
8-(6-(4-tert-butilfenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ2-390]. Ácido 4-tert-butilfenilborónico (15.6 mg, 0.0876 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (0.5 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 3 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 25.0 mg (83%) de DZ2-390. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H),
6.06 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (septete, J = 6.5 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, MeOH-d4) δ 155.9, 153.3, 151.9, 151.8, 150.9, 150.2, 149.2, 141.9, 138.8, 130.0, 125.9, 120.4, 120.3, 115.4, 112.3, 103.6, 50.6, 44.0, 41.8, 35.4, 31.8, 29.3, 21.1; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C28H35N6O2S, 519.2542; encontrado 519.2545; HPLC: método A Rt = 7.43, método B Rt =
9.45.
8-(6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ2-391]. Ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilborónico (22.6 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (0.5 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 3 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 24.4 mg (70%) de DZ2-391. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.79 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.09 (s, 2H),
5.71 (s amplio, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (septete, J = 6.2 Hz, 1H), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H),
1.12 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.1, 152.3, 151.5, 149.6, 148.6, 147.5, 142.1, 137.2, 131.2 (q, J = 33 Hz), 129.6, 123.1 (q, J = 270 Hz), 121.3, 119.6, 119.4, 114.9, 110.8, 102.4, 49.5, 42.8, 40.6, 28.8, 21.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C26H25F6N6O2S, 599.1664; encontrado 599.1653; HPLC: método A Rt = 7.45, método B Rt = 9.38.
8-(6-(4-(dimetilamino)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ2392]. Ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico (14.5 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 3 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 25.3 mg (85%) de DZ2
392. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.01 (s amplio, 2H), 5.98 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.78 (septete, J = 6.3 Hz, 1H), 2.44 (t, J-6.7 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.4, 152.4, 151.5, 149.9, 148.5, 148.0, 147.1, 139.6, 130.0, 127.8, 120.5, 119.7, 112.8, 111.7, 111.0, 101.7, 49.3, 43.1, 40.9, 40.4, 28.9, 21.9; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C26H32N7O2S, 506.2338; encontrado 506.2330; HPLC: método A Rt = 5.72, método B Rt = 5.12.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(tiofen-2-il)benzo[d|[1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ2-395]. Ácido 2tienilborónico (11.2 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1
ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 12.5:1) para dar 12.4 mg (45%) de DZ2-395. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (septete, J = 6.6 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.2, 152.0, 151.1, 149.4, 148.8, 148.4, 140.5, 132.9, 127.8, 126.9, 126.3, 119.2, 119.0, 114.6, 111.8, 102.3, 49.6, 42.5, 40.6, 27.8, 20.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25N6O2S2, 469.1480; encontrado 469.1461; HPLC: método A Rt = 6.38, método B Rt = 7.18.
8-(6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-4]. Ácido 2furanilborónico (9.8 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1
ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 3.5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 12.5:1) para dar 19.1 mg (72%) de DZ3-4. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOHd4) δ 8.18 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.3, 152.2, 151.2, 150.9, 149.5, 148.14, 148.08, 142.4, 129.0, 119.2, 117.5, 114.5, 111.5, 110.0, 109.0, 102.3, 42.8, 41.0, 28.5, 21.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25N603S, 453.1709; encontrado 453.1705; HPLC: método A Rt = 6.23, método B Rt = 6.82.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(4-metoxifenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-3], Ácido 4metoxifenilborónico (13.3 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1
ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 12.5:1) para dar 20.5 mg (71%) de DZ3-3. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.25
(s, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.92 (s amplio, 2H),
4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.75 (septete, J = 6.3 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.07 (d, J =
6.3 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 159.2, 154.3, 152.5, 151.5, 148.6, 147.8, 147.5, 139.0, 132.5, 130.4, 120.6, 119.8, 113.5, 113.0, 111.0, 101.8, 55.3, 49.1, 43.2, 40.9, 29.2, 22.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C25H29N6O3S, 493.2022; encontrado 493.2010; HPLC: método A Rt = 6.57, método B Rt = 7.55.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(piridin-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-5]. Ácido 4piridinilborónico (10.8 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1
ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 3.5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 12.5:1) para dar 14.8 mg (55%) de DZ3-5. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOHd4) δ 8.53 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.1, 152.0, 151.2, 150.0, 148.90, 148.85, 148.69, 137.9, 124.5, 119.1, 117.7, 115.3, 110.6, 102.5, 49.2, 42.8, 40.7, 28.4, 21.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H26N7O2S, 464.1869; encontrado 464.1848; HPLC: método A Rt = 5.13, método B Rt = 2.57.
8-(6-(4-bromofenil)benzo[d|[1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-6]. Ácido 4bromofenilborónico (17.6 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1
ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:5:2:1) para dar 13.9 mg (44%) de DZ3-6. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.69 (s amplio, 2H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.50 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H);13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.2, 152.0, 151.2, 149.8, 149.1, 148.2, 139.8, 139.1, 131.2, 131.0, 122.0, 119.0, 117.9, 115.0, 111.1, 102.4, 50.1, 42.1, 40.2, 27.3, 20.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H26BrN6O2S, 541.1021/543.1001; encontrado 541.1016/543.1004; HPLC: método A Rt = 6.93, método B Rt =
8.30.
8-(6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-27]. Ácido 3furanilborónico (9.8 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 23.9 mg (90%) de DZ3-27. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOHd4) δ 8.17 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (septete, J = 6.4 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.1, 151.8, 151.0, 149.7, 149.0, 147.8, 142.6, 140.4, 131.7, 124.2, 118.9, 117.8, 114.8, 111.5, 110.7, 102.1, 49.2, 42.6, 40.6, 28.0, 20.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25N6O3S, 453.1709; encontrado 453.1711; HPLC: método A Rt = 6.18, método B Rt = 6.67.
5-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2-carbaldehído[DZ333]. Ácido 2-formil-5-furanilborónico (12.3 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3
(14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 9.5 mg (34%) de DZ3-33. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 9.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 (s, 1H),
6.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (septete, J = 6.6 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
2.30 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 177.5, 156.8, 154.5, 152.2, 151.9, 151.4, 150.1, 149.7, 148.1, 127.5, 124.3, 119.2, 118.7, 115.7, 112.7, 109.9, 102.9, 51.3, 41.8, 40.4, 26.4, 19.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H25N6O4S, 481.1658; encontrado 481.1657; HPLC: método A Rt = 5.87, método B Rt = 5.93.
8-(6-(1H-pirrol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-29]. Ácido 1N-boc-pirrolo-2-borónico (18.5 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se
repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. DMF se eliminó bajo presión reducida y al residuo resultante se agregó CH2Cl2 (1.5 ml) y TFA
(0.3 ml). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, después el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:9:2:1) para dar 5.8 mg (22%) de DZ3-29. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.17 (t, 7= 6.8 Hz, 2H), 3.29 (septete, J = 6.6 Hz, 1H),
2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H26N7O2S, 452.1869; encontrado 452.1872; HPLC: método A Rt = 6.13, método B Rt = 6.43.
8-(6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-30]. Pinacol éster del ácido 1-boc-pirazol-4-borónico (25.8 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 13.7 mg (53%) de DZ3-30. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.06 (s, 2H),
4.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 (septete, J = 6.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H);13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.0, 152.1, 151.2, 149.7, 148.9, 147.5, 133.6, 132.0, 119.8, 119.1, 117.9, 115.3, 110.9, 102.1, 49.2, 42.9, 40.8, 28.3, 21.3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H25N8O2S, 453.1821; encontrado 453.1819; HPLC: método A Rt = 5.60, método B Rt = 4.87.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-35]. 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-furan-2-il)-(1,3,2)dioxaborolano (21.9 mg, 0.1053 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:9:2:1) para dar 11.5 mg (42%) de DZ3-35. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.93 (s amplio, 2H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
2.34 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27N6O3S, 467.1865; encontrado 467.1869; HPLC: método A Rt = 6.49, método B Rt = 7.53.
2-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo [DZ3-39]. Pinacol éster del ácido 4-isoxazolborónico (20.5 mg, 0.1053 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2: 1 :0.5) para dar 10.3 mg (%) de DZ3-39. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.08 (septete, J = 6.5 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H);13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.2, 152.1, 152.0, 151.5, 150.8, 148.6, 147.7, 129.5, 119.2, 117.6, 116.2, 110.3, 102.7, 49.8, 42.5, 40.7, 27.7, 22.9, 20.4; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H24N7O2S, 426.1712; encontrado 426.1712; HPLC: método A Rt = 5.69, método B Rt = 4.57.
8-(6-(1H-pirrol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-41]. Pinacol éster del ácido 1-boc-pirrolo-3-borónico (30.9 mg, 0.1053 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1 :0.5) para dar 7.9 mg (30%) de DZ3-41. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.76 (m, 1H),
6.21 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.95 (septete, J = 6.4 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.4, 152.1, 152.0, 151.0, 149.4, 146.7, 135.9, 131.6, 122.1, 119.1, 117.8, 117.5, 114.6, 111.0, 109.2, 101.9, 53.6, 42.6, 40.6, 27.8, 20.6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H26N7O2S, 452.1869; encontrado 452.1862; HPLC: método A Rt = 6.02, método B Rt =
6.27.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzo[d| [1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3
44], Pinacol éster del ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (18.2 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 2 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 20.1 mg (74%) de DZ3-44. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.91 (s amplio, 2H), 4.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.85 (septete, J = 6.3 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.4, 152.7, 151.7, 149.3, 149.0, 147.0, 140.6, 138.5, 127.7, 123.3, 120.0, 113.8, 111.7, 107.4, 102.5, 49.6, 43.2, 41.1, 37.1, 29.1, 22.0; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H27N8O2S, 467.1978; encontrado 467.1985; HPLC: método A Rt = 5.74, método B Rt = 5.20.
8-(6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-46]. Ácido 1H-pirazol-3-borónico (33 mg, 0.293 mmol) se agregó a PU-H71 (50 mg, 0.0975 mmol) y NaHCO3 (24.6 mg, 0.293 mmol). DMF (2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.2 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (7 mg, 0.0098 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 3.7 mg (8%) de DZ3-46. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (septete, J = 6.6 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.5, 152.2, 152.1, 150.7, 149.5, 148.5, 148.3, 119.3, 119.1, 114.6, 114.5, 111.0, 110.9, 106.1, 102.3, 51.1, 41.7, 40.3, 26.0, 18.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H25N8O2S, 453.1821; encontrado 453.1826; HPLC: método A Rt = 5.65, método B Rt = 4.83.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(isoxazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-49]. Pinacol éster del ácido 4-isoxazolborónico (20.5 mg, 0.1053 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3
(14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 60°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se intentó purificar mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 7.4 mg (28%) de una mezcla inseparable de DZ3-49 y DZ3-39 en una proporción de aproximadamente 71:29, respectivamente, como se determinó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.18 (s, 1H),
7.01 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 (septete, J = 7.1 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z [M+H]+ 454.1 ; HPLC: método A Rt = 5.67 (DZ3-39, 29%) y 5.87 (DZ3-49, 71%); método B Rt = 4.58 (DZ3-39, 34%) y 5.57 (DZ3-49, 66%).
4-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)benzaldehído [DZ3-50]. Ácido 4-formilfenilborónico (13 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2: 1:0.5) para dar 18.8 mg (66%) de DZ3-50. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) 5 10.01 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (septete, J = 6.4 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, MeOH-d4) δ 192.3, 154.1, 151.9, 151.0, 149.8, 148.8, 148.5, 146.4, 139.5, 135.3, 130.0, 129.4, 119.0, 117.7, 115.0, 110.8, 102.4, 49.9, 42.2, 40.3, 27.4, 20.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C25H27N6O3S, 491.1865; encontrado 491.1877; HPLC: método A Rt = 6.23, método B Rt = 6.83.
6-(3-(6-amino-8-(6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9il)propilamino)hexilcarbamato de tert-butilo [TT-V-43 A]. Ácido bis(trifluorometil)fenilborónico (22.7 mg, 0.0878 mmol) se agregó a PU-H71-C6-conector (39.2 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 3 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 27.7 mg (63%) de TT-V-43A. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.78 (s, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.80 (s amplio, 2H), 4.68 (s amplio, 1H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.30-1.53 (m, 15H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C34H40F6N7O4S, 756.2767; encontrado 756.2753; HPLC: método A Rt =
8.17, método B Rt = 11.00.
N1-(3-(6-amino-8-(6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)hexano-1,6diamina [TT-V-47B]. TT-V-43A (26 mg, 0.0344 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (1.2 ml) y TFA (0.3 ml) se agregó y agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Después el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se secó bajo alto vacío durante 2 h para dar TT-V-47B. Se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 7:1) para dar mg (%) de TT-V-47B. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H),
2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (m, 4H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C29H32F6N7O2S, 656.2242; encontrado 656.2242; HPLC: método A Rt = 6.98, método B Rt = 8.38.
Reactivos y condiciones: (a) RB(OH)2, PdCl2(PPh3)2, NaHCO3, H2O, DMF, 90°C.
Esquema 4. Acoplamiento de Suzuki de PU-DZ13.
2-fluoro-8-((6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-25]. Ácido 2-furanilborónico (9.8 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 19.1 mg (72%) de DZ3-25. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOHd4) δ 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 1.4, 3.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158.9 (d J = 208.5 Hz), 156.2 (d, J = 20.2 Hz), 152.6, 152.3 (d, J = 18.3 Hz), 151.9, 147.9, 147.1, 142.1, 126.1, 124.3, 115.8, 111.3, 110.0, 108.7, 108.2, 101.6, 57.0, 48.1, 42.3, 32.0, 27.7, 20.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H26FN6O3, 453.2050; encontrado 453.2041; HPLC: método A Rf = 7.10, método B Rt = 8.52.
2-fluoro-8-((6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxoI-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-26]. Ácido 3-furanilborónico (9.8 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 23.4 mg (88%) de DZ3-26. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.70 (s amplio, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.70 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 158.9 (d, J = 208.5 Hz), 156.2 (d, J = 20.3 Hz), 152.7 (d, J = 18.2 Hz), 152.2, 147.5, 146.9, 143.1, 140.1, 127.0, 125.7, 124.7, 116.6, 111.8, 110.2, 109.4, 101.4, 57.5, 48.5, 43.0, 31.9, 28.1, 20.4; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H26FN6O3, 453.2050; encontrado 453.2044; HPLC: método A Rt = 7.10, método B Rt =
8.50.
8-((6-(1H-pirroI-2-il)benzo[d][1,3]dioxoI-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-31]. Ácido 1-N-boc-pirrolo-2-borónico (18.5 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3
(14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. DMF se eliminó bajo presión reducida y al residuo resultante se agregó CH2Cl2 (1.5 ml) y TFA (0.3 ml). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, después el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:15:2:1) para dar 5.2 mg (20%) de DZ3-31. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 6.91 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 1.4, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.08 (dd, J = 1.4, 3.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158.8 (d, J = 208.1 Hz), 156.4 (d, J-20.0 Hz), 152.9, 152.3 (d, J = 21.2 Hz), 147.4, 129.8, 127.9, 126.7, 118.5, 110.5, 109.3, 108.7, 108.6, 101.5, 56.6, 47.4, 41.1, 31.6, 27.1, 20.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27FN7O2, 452,2210; encontrado 452.2212; HPLC: método A Rt = 7.02, método B Rt = 8.30.
5-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2carbaldehído [DZ3-34]. Ácido 2-formil-5-furanilborónico (12.3 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 2.0 mg (7%) de DZ3-34. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 9.47 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (d, J =
6.8 Hz, 2H), 1.83 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H26FN6O4, 481.2000; encontrado 481.1984; HPLC: método A Rt = 6.61, método B Rt = 7.62.
8-((6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ332]. Pinacol éster del ácido 1-boc-pirazol-4-borónico (25.8 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.5 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.15 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (4 mg, 0.00584 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 10.6 mg (40%) de DZ3-32. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.50 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.71 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158.6 (d, J = 208.3 Hz), 156.3 (d, J = 19.6 Hz), 152.3, 152.1 (d, J = 21.2 Hz), 147.3, 147.1, 126.4, 126.2, 120.1, 115.8, 110.7, 109.9, 101.4, 56.3, 47.3, 40.8, 31.9, 27.0, 20.0; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H26FN8O2, 453.2163; encontrado 453.2162; HPLC: método A Rt = 6.23, método B Rt =
6.55.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxoI-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ336]. 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-furan-2-il)-(1,3,2)dioxaborolano (21.9 mg, 0.1053 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:15:2:1) para dar 15.6 mg (57%) de DZ3-36. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.21 (s amplio, 2H), 6.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H),
2.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.64 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H28FN6O3, 467.2207; encontrado 467.2200; HPLC: método A Rt = 7.29, método B Rt = 9.13.
8-((6-(1H-pirrol-3-il)benzo[d][1,3]dioxoI-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-38]. Pinacol éster del ácido 1-boc-pirrolo-3-borónico (30.9 mg, 0.1053 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.2 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h, después at 120°C durante 6.5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 20.9 mg (79%) de DZ3-38. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s amplio, 1H), 6.85 (s, 1H),
6.83 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.34 (s amplio, 2H), 6.23 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 158.8 (d, J = 208.0 Hz), 156.4 (d, J = 19.8 Hz), 153.0, 152.9 (d, J-21.3 Hz), 146.82, 146.76, 130.0, 126.5, 123.3, 118.4, 116.9, 116.6, 110.6, 109.8, 109.3, 101.3, 57.6, 48.7, 43.0, 32.0, 28.3, 20.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27FN7O2, 452.2210; encontrado 452.2204; HPLC: método A Rt = 6.77, método B Rt = 7.93.
2-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo [DZ340]. Pinacol éster del ácido 4-isoxazolborónico (20.5 mg, 0.1053 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 8.3 mg (%) de DZ3-40. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 6.94 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H),
3.84 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158.7 (d, J = 210.4 Hz), 156.6 (d, J = 20.1 Hz), 152.1 (d, J = 18.2 Hz), 150.5, 148.1, 147.7, 126.7, 122.4, 117.9, 116.1, 110.6, 109.9, 101.8, 56.5, 47.4, 41.2, 31.3, 27.1, 21.5, 20.0; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H25FN7O2, 426.2054; encontrado 426.2048; HPLC: método A Rt = 6.48, método B Rt = 7.10.
8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ343]. Ácido 1H-pirazol-3-borónico (11.8 mg, 0.1053 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3
(14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4.5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 3.5 mg (13%) de DZ3-43. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.63 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.15 Hz, 1H),
6.01 (s, 2H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.96 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158.8 (d, J = 208.7 Hz), 156.6 (d, J = 19.3 Hz), 152.4,
152.2 (d, J = 18.7 Hz), 148.3, 147.3, 127.1, 115.94, 115.93, 110.3, 110.1, 105.6, 101.8, 56.3, 47.4, 40.5, 31.5, 27.0, 20.2; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H26FN8O2, 453.2163; encontrado 453.2149; HPLC: método A Rt = 6.37, método B Rt = 6.93.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-45]. Pinacol éster del ácido 1-metil-1H-pirazol-5-borónico (18.2 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 2 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 4:7:2:1) para dar 26.5 mg (97%) de DZ3-45. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.28 (s amplio, 2H), 6.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H),
2.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 159.0 (d, J = 208.7 Hz),
156.4 (d, J = 20.0 Hz), 152.8 (d, J = 18.5 Hz), 151.5, 149.0, 147.1, 141.3, 138.8, 129.4, 123.4, 116.6, 110.7, 109.9, 106.9, 101.9, 57.8, 48.7, 43.1, 36.9, 31.8, 28.3, 20.6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H28FN8O2, 467.2319; encontrado 467.2323; HPLC: método A Rt = 6.37, método B Rt = 6.90.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-48]. Ácido 2-tienilborónico (11.2 mg, 0.0877 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 2 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 18.3 mg (67%) de DZ3-48. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 3.1, 5.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H),
1.70 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158.7 (d, J = 209.4 Hz), 156.4 (d, J =
19.6 Hz), 152.21 (d, J = 18.4 Hz), 152.20, 148.1, 147.0, 141.5, 127.7, 127.3, 127.0, 126.0, 125.8, 115.9, 111.3, 110.0, 101.6, 57.1, 48.1, 42.2, 32.0, 27.8, 20.3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H26FN6O2S, 469.1822; encontrado 469.1830; HPLC: método A Rt = 7.21, método B Rt = 8.93.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(isoxazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ3-51]. Pinacol éster del ácido 4-isoxazolborónico (20.5 mg, 0.1053 mmol) se agregó a PU-DZ13 (30 mg, 0.0585 mmol) y
NaHCO3 (14.7 mg, 0.1755 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 60°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 7.8 mg (29%) de una mezcla inseparable de DZ3-51 y DZ3-40 en una proporción de aproximadamente 44:56, respectivamente, como se determinó mediante HPLC. MS (ESI) m/z [M+H]+ 454.4; HPLC: método A Rt = 6.46 (DZ3-40, 56%) y 6.65 (DZ3-51, 44%); método B Rt = 7.08 (DZ3-40, 65%) y 7.52 (DZ3-51, 35%).
Reactivos y condiciones: (a) RB(OH)2, PdCl2(PPh3)2, NaHCO3, H2O, DMF, 90°C.
Esquema 5. Acoplamiento de Suzuki de PU-HZ151.
8-(6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT5-53A]. Ácido 2furanilborónico (42.4 mg, 0.379 mmol) se agregó a PU-HZ151 (66.4 mg, 0.126 mmol) y NaHCO3 (63.6 mg, 0.756 mmol). DMF (2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.4 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (17.6 mg, 0.025 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 3.5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 25.2 mg (43%) de TT5-53A. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (d, J-3.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.89 (s amplio, 2H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 0.83 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.6, 153.0, 151.7, 151.1, 148.4, 147.9, 146.8, 142.2, 127.2, 120.8, 120.0, 112.8, 111.5, 110.0, 108.7, 101.9, 61.9, 49.6, 43.9, 31.5, 27.6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27N6O3S, 467.1865; encontrado 467.1870; HPLC: método A Rt = 6.78, método B Rt = 7.83.
8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-56]. 4,4,5,5tetrametil-2-(5-metil-furan-2-il)-(1,3,2)dioxaborolano (17.7 mg, 0.0853 mmol) se agregó a PU-HZ151 (30 mg, 0.0569 mmol) y NaHCO3 (14.3 mg, 0.1707 mmol). DMF (1,2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0113 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4.5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 9.3 mg (34%) de DZ3-56. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J =
3.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.95 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.5, 152.4, 152.3, 151.2, 149.4, 149.2, 148.5, 147.7, 129.1, 119.4, 117.4, 114.3, 111.2, 108.6, 107.8, 102.2, 61.4, 49.3, 43.2, 31.4, 27.7, 13.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H29N6O3S, 481.2022; encontrado 481.2002; HPLC: método A Rt = 6.89, método B Rt = 7.58.
9-(2-(neopentilamino)etil)-8-(6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ3-58]. Ácido 2tiofenoborónico (10.9 mg, 0.0853 mmol) se agregó a PU-HZ151 (30 mg, 0.0569 mmol) y NaHCO3 (14.3 mg, 0.1707 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0113 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC
preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 16.0 mg (58%) de DZ3-58. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 4H), 6.07 (s, 2H), 4.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 0.97 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.3, 152.0, 150.8, 149.2, 148.9, 148.3, 140.5, 132.5, 127.8, 127.0, 126.3, 120.1, 119.2, 114.4, 111.8, 102.2, 61.1, 49.0, 42.9, 31.2, 27.6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27N6O2S2, 483.1637; encontrado 483.1621 ; HPLC: método A Rt = 7.14, método B Rt =
7.73.
8-(6-(1H-pirrol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-araine[DZ3-59]. Pinacol éster del ácido 1-boc-pirrolo-3-borónico (25 mg, 0.0853 mmol) se agregó a PU-HZ151 (30 mg, 0.0569 mmol) y NaHCO3 (14.3 mg, 0.1707 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0113 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 10.1 mg (38%) de DZ3-59. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 1.7, 2.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.24 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 0.98 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.3, 152.1, 149.6, 149.3, 146.8, 135.7, 122.3, 119.3, 118.6, 117.9, 117.4, 114.5, 111.1, 109.4, 101.9, 61.0, 49.3, 42.7, 31.2, 27.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H28N7O2S, 466.2025; encontrado 466.2016; HPLC: método A Rt = 6.86, método B Rt =
7.20.
8-(6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-60]. Ácido 3furanilborónico (9.5 mg, 0.0853 mmol) se agregó a PU-HZ151 (30 mg, 0.0569 mmol) y NaHCO3 (14.3 mg, 0.1707 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0113 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 13.8 mg (52%) de DZ3-60. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H),
4.29 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 0.94 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.3, 152.0, 151.1, 149.6, 149.3, 147.9, 142.8, 140.6, 131.5, 124.3, 119.3, 118.8, 114.7, 111.7, 110.9, 102.2, 61.4, 49.1, 43.0, 31.3, 27.6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27N6O3S, 467.1865; encontrado 467.1845; HPLC: método A Rt = 6.65, método B Rt =
7.09.
8-(6-(1H-pirazoI-3-il)benzo[d][1,3]dioxoI-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ3-.61]. Ácido 1H-pirazol-3-borónico (19 mg, 0.1707 mmol) se agregó a PU-HZ151 (30 mg, 0.0569 mmol) y NaHCO3 (14.3 mg, 0.1707 mmol). DMF (1.2 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0113 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 6.5 mg (25%) de DZ3-61. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H),
3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 0.97 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.6, 152.3, 150.8, 149.4, 148.6, 148.5, 120.1, 119.2, 114.5, 110.9, 106.0, 102.3, 61.2, 49.1, 42.5, 31.1, 27.5; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H27N8O2S, 467.1978; encontrado 467.1972; HPLC: método A Rt = 6.50, método B Rt =
6.61.
PU-WS4 n = 2, R = isopropilo
PU-WS9 n = 1, R = isobutilo
20 PU-WS21 n= 1, R = neopentilo
Reactivos y condiciones: (a) NaNO2, KI, AcOH/TFA, 0°C; (b) 8-mercaptoadenina, Cs2CO3, PdCl2(dppf), DMF, 80°C, 48 h; (c) NIS, TFA, CH3CN, ta, 2h; (d) 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, Cs2CO3, DMF, ta; (e) isopropilamina
o isobutilamina o neopentilamina, DMF, ta; (f) DDQ, dioxano, 100°C.
Esquema 6. Síntesis de PU-WS4, PU-WS9 y PU-WS21.
25 6-yodo-2,3-dihidrobenzofuran (S6-2). Una solución de 2,3-dihidrobenzofuran-6-amina (S6-1; 0.74 g, 5.5 mmol) en ácido acético (25 ml) y TFA (2 ml) se enfrió en un baño de hielo durante 5 minutos. NaNO2 (0.454 g, 6.6 mmol) se agregó en 3 porciones seguido por KI (2.73 g, 16.4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos y enfrió rápidamente con H2O (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml) y la capa orgánica se lavó con NaS2O3, salmuera, secó sobre MgSO4 y filtró. El filtrado se condensó bajo presión reducida y el residuo se purificó
30 mediante cromatografía instantánea (hexano:EtOAc, 90:10 a 40:60) para producir S6-2 (0.82 g, 61%) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J-7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 161.1, 129.4, 127.1, 126.4, 118.7, 91.7, 71.6, 29.4.
8-(2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S6-3). A una solución de S6-2 (50 mg, 0.2 mmol) en DMF (2
35 ml) se agregó 8-mercaptoadenina (34 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3 (99.4 mg, 0.3 mmol) y PdCl2(dppf) (33 mg, 0.02 mmol). La mezcla se desgasificó 5 minutos con argón y agitó a 80°C bajo protección de argón durante 48 h. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2Cl2:MeOH, 100:0 a 90:10) para producir S6-3 (25 mg, 44%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H),
40 3.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 285.8 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C13H12N5OS, 286.0763; encontrado 286.0768.
8-(5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S6-4). A una solución de S6-3 (40 mg, 0.14 mmol) en 6 ml de acetonitrilo se agregó TFA (40 µl) y NIS (63 mg, 0.28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura 23
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2Cl2:MeOH, 100:0 a 90:10) para proporcionar S6-4 (48 mg, 53%) como una goma de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 412.0 (M+H)+.
8-(5-yodo-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilsulfanil)-9-(3-isopropilamino-propil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS4). Una mezcla de S6-4 (54 mg, 0.13 mmol), Cs2CO3 (127 mg, 0.39 mmol) y 1,3-dibromopropano (202 mg, 0.65 mmol) en DMF anhidro (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH:AcOH). El sólido resultante se disolvió en DMF (2 ml) e isopropilamina (0.347 g, 0.5 ml, 5.9 mmol) se agregó y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción proporcionó PU-WS4 (13 mg, 20%; más de dos etapas) como un sólido de color amarillo después de la purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 2H),
4.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20-3.33 (m, 3H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 511.2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C19H24IN6OS, 511.0777; encontrado 511.0779.
8-(5-yodo-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilsulfanilo)-9-(2-isobutilamino-etil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS9). Una mezcla de S6-4 (30 mg, 0.073 mmol), Cs2CO3 (71 mg, 0.22 mmol) y 1,2-dibromoetano (69 mg, 0.365 mmol) en DMF anhidro (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH:AcOH). El sólido resultante se disolvió en DMF (2 ml) e isobutilamina (0.241 g, 0.33 ml, 3.3 mmol) se agregó y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción proporcionó PU-WS9 (15 mg, 40%; más de dos etapas) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8.26 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.27 (s amplio, 2H), 4.57 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7 Hz, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C19H24IN6OS, 511.0777; encontrado 511.0790.
8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS21). Siguiendo el procedimiento para hacer PU-WS9, el compuesto PU-WS21 se obtuvo como un sólido de color blanco. 1HRMN (500 MHz, CDCl3, δ): 7.56 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 4H), 2.45 (s, 2H), 0.83 (s, 9H); HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C20H26IN6OS 525.0933; encontrado 525.0927.
Reactivos y condiciones: (a) NIS, CH3CN, 0°C, 20 min.; (b) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOt-Bu, DMF, 110°C; (c) NaNO2, KI, AcOH/TFA, 0°C; (d) 1,3-dibromopropano, Cs2CO3, DMF, ta; (e) isopropilamina, DMF, ta.
Esquema 7. Síntesis de PU-WS10.
5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-amina (S7-1). A una solución de 2,3-dihidroberizofuran-6-amina (S6-1; 95 mg,
0.7 mmol) en acetonitrilo (3 ml) enfriada en un baño de hielo se agregó NIS (158 mg, 0.7 mmol). Después de agitar a 0°C durante 20 min, la mezcla se condensó y purificó mediante cromatografía instantánea (hexano:EtOAc, 90:10 a 20:80) para proporcionar S7-1 (180 mg, 98%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.53 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 261.9 [M+H]+.
8-(6-amino-2,3-dihidrobenzofuran-5-iltio)-9H-purin-6-amina (S7-2). La mezcla de S7-1 (80 mg, 0.31 mmol), 8mercaptoadenina (52 mg, 0.3 mmol), neocuproina (7 mg, 0.03 mmol), Cul (7 mg, 0.03 mmol) y t-butóxido de sodio
(100 mg, 1.04 mmol) se suspendió en 10 ml de DMF y agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano:EtOAc, 90:10 a 20:80) para proporcionar S7-2 (50 mg, 56%) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H),
7.33 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.57 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 301.0 [M+H]+.
5 8-(6-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-5-iltio)-9H-purin-6-amina (S7-3). A una solución de S7-2 (25 mg, 0.08 mmol) en ácido acético/TFA (5 ml/1 ml) enfriada en baño de hielo se agregó NaNO2 (7 mg, 0.1 mmol) y KI (27 mg, 0.16 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y condensó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH2Cl2:MeOH, 100:0 a 90:10) para proporcionar S7-3 (13 mg, 41%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.66 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.22 (t,
10 J = 8.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 411.9 [M+H]+.
9-(3-bromopropil)-8-(6-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-5-iltio)-9H-purin-6-amina (S7-4). A una solución de S7-3 (13 mg, 0.03 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 1,3-dibromopropano (16 µl, 0.16 mmol) y Cs2CO3 (20 mg, 0.06 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se condensó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar S7-4 (6.2 mg, 34%). 1H RMN 15 (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.00 (s amplio, 2H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H),
3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 531.9/533.9 [M+H]+.
8-(6-yodo-2,3-dihidro-benzofuran-5-ilsulfanil)-9-(3-isobutilamino-etil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS10). Una solución de S7-4 (6.2 mg, 0.012 mmol) e isopropilamina (0.2 ml) en DMF (1 ml) se agitó durante 12 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en capa delgada
20 (CHCl3:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para proporcionar PU-WS10 (4.0 mg, 60%) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.93 (s amplio, 2H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.74 (septete, J = 6.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 162.0, 154.4, 152.7, 151.9, 147.8, 141.7, 130.2, 128.6, 121.1, 120.0, 74.1, 71.7, 48.9, 44.0, 41.6, 30.9, 30.2; MS (ESI) m/z 511.1 [M+H]+.
TFA-CH2Cl2, ta, 2-5 h; (d) Cul, PdCl2(PPh3)2, i-butilacetileno o fenilacetileno o trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90°C, 24 h; (e) KOH, MeOH, ta, 2 h.
40 Esquema 8. Síntesis de PU-WS3, PU-WS5, PU-WS6, PU-WS7 y PU-WS8, PU-WS16, PU-WS19 y PU-WS20.
6-[6-amino-2-fluoro-9-(3-isopropilamino-propil)-9H-purin-8-ilmetil]-benzo[1,3]dixol-5-carbonitrilo (PU-WS3). Una solución de PU-DZ8 (118 mg, 0.231 mmol), (Boc)2O (55 mg, 0.254 mmol) y trietilamina (16 mg, 0.231 mmol) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de que el solvente se eliminó, el residuo se 45 purificó mediante cromatografía instantánea en capa delgada (CHCl3:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para proporcionar PU-DZ8 protegido por Boc (120 mg, 85%; MS (ESI) m/z 613.05 [M+H]+). A una solución de PU-DZ8 protegido por Boc (26 mg, 0.04 mmol) en DMF (3 ml) se agregó PdCl2(dppf) (17 mg, 0.02 mmol), Zn(CN)2 (10 mg, 0.08 mmol) y Zn (3
mg, 0.04 ml) y la mezcla resultante se agitó a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se condensó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CHCl3:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para proporcionar PU-WS3 protegido por Boc como un sólido de color blanco. A una solución de este en 2 ml de CH2Cl2 se agregó 0.2 ml de TFA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se condensó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CHCl3:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para proporcionar PU-WS3 como un sólido de color blanco en rendimiento cuantitativo (12 mg, 59% por tres etapas). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7.13 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7 Hz, 2H),
3.26 (m, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CD3OD) δ 160.4 (d, J = 208 Hz), 158.5 (d, J = 19 Hz), 153.8, 153.5 (d, J = 19 Hz), 151.7, 149.1, 137.2, 119.1, 117.4, 112.6, 112.4, 106.3, 104.4, 52.3, 43.4, 40.8, 33.2, 27.7, 19.3; MS (ESI) m/z 412.3 [M+H]+.
6-[6-amino-9-(3-isopropilamino-propil)-9H-purin-8-ilsulfanil]benzo[1,3]dixol-5-carbonitrilo (PU-WS5). Se siguió el procedimiento para la preparación de PU-WS3 partiendo de PU-H71. La reacción proporcionó PU-WS5 (6.5 mg, 32% por tres etapas) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/CD3OD) 5 8.21 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),
7.19 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.40 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.09 (septete, J = 6.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H),
1.25 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 412.2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C19H22N7O2S, 412.1556; encontrado 412.1560.
8-[6-(3,3-dimetil-but-1-inil)-benzo[1,3]dioxol-5-ilsulfanil]9-(3-isopropilamino-propil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS6). Una solución de PU-H71 (70 mg, 0.137 mmol), (Boc)2O (35 mg, 0.161 mmol) y trietilamina (13 mg, 0.137 mmol) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de que el solvente se eliminó, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en capa delgada (CHCl3:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para proporcionar PU-H71 protegido por Boc (74 mg, 88%; MS (ESI) m/z 612.89 [M+H]+). A una solución de PU-H71 protegido por Boc (0.24 g, 0.39 mmol) en DMF (2 ml) se agregó Cul (4 mg, 0.1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (14 mg, 0.02 mmol), t-butilacetileno (72 μl, 0.59 mmol) y trietilamina (137 μl) y la mezcla se agitó a 90°C durante 24 h. La mezcla de reacción se condensó bajo presión reducida y purificó mediante cromatografía para proporcionar un sólido. A una solución del sólido en 15 ml de CH2Cl2 se agregó TFA (1.5 ml) y agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La mezcla se condensó y purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar PU-WS6 (97 mg, 52% por tres etapas) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H),
6.05 (s, 2H), 4.41 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 50.5, 41.3, 40.2, 30.3, 27.8, 25.9, 18.5; MS (ESI) m/z 467.3 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H31N6O2S, 467.2229; encontrado 467.2233.
9-(3-isopropilamino-propil)-8-(6-feniletinil-benzo[1,3]dixool-5-ilsulfanil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS7). El procedimiento para la preparación de PU-WS6 se siguió con fenilacetileno (65 µl, 0.59 mmol) para proporcionar PU-WS7 (46 mg, 34% en tres etapas) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8.2 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.97 (m, 2H),
1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 154.3, 152.3, 151.1, 148.8, 147.3, 131.3, 128.7, 128.3, 124.4, 122.4, 120.4, 119.3, 112.9, 112.4, 102.3, 94.2, 86.6, 50.5, 43.1, 41.3, 29.2, 21.7; MS (ESI) m/z 487.2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C26H27N6O2S, 487.1903; encontrado 487.1913.
8-(6-etinil-benzo[1,3]dioxol-5-ilsulfanil)-9-(3-isopropilamino-propil)-9H-purin-6-ilamina (PU-WS8). El procedimiento para la preparación de PU-WS6 se siguió con trimetilsilanilacetileno (82 µl, 0.59 mmol), y después acoplamiento de un sólido de color blanco se obtuvo y usó sin purificación adicional. A esto se agregó MeOH (10 ml) y KOH (90 mg) y agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo resultante se agregó 2 ml de 10% de TFA-CH2Cl2 y agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se cromatografió para proporcionar PU-WS8 (5.2 mg, 26% por cuatro etapas) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.61 (s amplio, 2H), 4.31 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 411.2 [M+H]+; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H23N6O2S, 411.1603 ; encontrado 411.1605.
8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS16). Siguiendo el procedimiento para hacer PU-WS8, PU-WS16 se obtuvo como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.78 (s amplio, 2H), 4.33 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.92 (t, J-6.1 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 155.1, 153.5, 151.9, 149.6, 148.5, 147.0, 128.0, 124.1, 117.0, 114.8, 111.3, 102.6, 82.9, 81.4, 57.9, 49.3, 44.2, 28.8, 28.4, 20.9; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H22N6O2S, 411.1603; encontrado 411.1606.
8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS19). Siguiendo el procedimiento para hacer PU-WS8, PU-WS19 se obtuvo como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.76 (s amplio, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.97 (m, 2H),
2.33 (s, 2H), 0.82 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.5, 152.9, 151.5, 149.1, 147.9, 146.5, 120.1, 117.7,
112.9, 111.9, 102.2, 82.3, 81.0, 61.9, 49.8, 43.9, 31.5, 27.7; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H25N6O2S, 425.1760; encontrado 425.1753.
8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS20). Siguiendo el procedimiento para hacer PU-WS8, PU-WS20 se obtuvo de PU-DZ13 como un sólido de color blanco. 1H RMN (MeOH-d4, 500 MHz) δ: 6.98 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.69 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C RMN (MeOH-d4, 125 MHz) δ: 159.8, 158.1, 152.6, 151.4, 149.8, 147.2, 134.3, 116.2, 114.2, 112.5, 109.8, 102.3, 80.9, 57.5, 43.0, 32.6, 29.8, 28.2, 20.5.
20 PU-HT165 X=CH2, R= isobutilo
S9-4 X=CH2 PU-HT175 X=CH2, R= neopentilo
S9-5 X=CH2CH2 PU-RK11 X=CH2CH2, R= isopropilo
PU-RK12 X=CH2CH2, R= 1-imidazoilo
Reactivos y condiciones: (a) NaNO2, 10% de HCl, 0°C; KI, 0°C a ta; (b) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOt
25 Bu, DMF, 110°C, 24 h; (c) NIS, TFA, CH3CN, ta; (d) 1,2-dibromoetano o 1,3-dibromopropano, Cs2CO3, DMF, ta; (e) isobutilamina o neopentilamina o isopropilamina o imidazol, DMF, ta.
Esquema 9. Síntesis de PU-HT165, PU-HT175, PU-RK11, PU-RK12.
6-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (S9-2). 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina (S9-1; 5 g, 33 mmol) se disolvió en 10% de solución de HCl y enfrió a 0°C. Después, 30 ml de una solución acuosa fría de NaNO2 (4.6 g, 66 30 mmol) se agregó durante un periodo de 15 min y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min adicionales, seguido por la adición de urea (1.6 g, 27 mmol). Después de 15 min, 40 ml de una suspensión de KI (16.5 g, 100 mmol) en agua/CH2Cl2 (1:1) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente después se extrajo con CH2Cl2, secó sobre MgSO4, y condensó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano:EtOAc, 100:0 a 90:10) para proporcionar S9-2 (7.4 g, 86%) como un 35 aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 δ (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27
4.24 (m, 4H).
8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S9-3). A una solución de S9-2 (1.26 g, 4.8 mmol) en DMF (15 ml) se agregó 8-mercaptoadenina (0.400 g, 2.4 mmol), neocuproina (0.056 g, 0.24 mmol), Cul
(0.044 g, 0.24 mmol) y NatOBu (0.460 g, 4.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 24 h. Los
40 sólidos se filtraron y el filtrado se condensó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió instantáneamente (CHCl3:MeOH:AcOH, 60:0.5:0.5 a 30:0.5:0.5) para proporcionar 0.578 g (80%) del producto intermedio de acoplamiento (MS (ESI) m/z 301.9 [M+H]+). A 0.400 g (1.4 mmol) de esto y NIS (0.945 g, 4.2 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se agregó TFA (540 μl, 0.800 g, 7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
45 (CHCl3:MeOH:AcOH, 60:0.5:0.5 a 30:0.5:0.5) para dar S9-3 (0.436 g, 73%). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.37 (s,
1H), 8.03 (s amplio, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.25-4.27 (m, 4H); MS (ESI) m/z 427.9 [M+H]+.
9-(2-bromoetil)-8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S9-4). Una mezcla de S9-3
(0.213 g, 0.5 mmol), 1,2-dibromoetano (0.500 g, 2.5 mmol) y Cs2CO3 (0.184 g, 0.75 mmol) en DMF anhidro (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se condensó bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea en capa delgada (CHCl3:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar S9-4 (0.107 g, 40%). 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.23 (s amplio, 2H), 4.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16-4.24 (m, 4H), 3.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 533.9/535.9 [M+H]+.
9-(3-bromopropil)-8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9H-purin-6-amina (S9-5). Una mezcla de S9-3 (0.213 g, 0.5 mmol), 1,3-dibromopropano (0.512 g, 2.5 mmol) y Cs2CO3 (0.184 g, 0.75 mmol) en DMF anhidro (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los sólidos se filtraron y el filtrado se condensó bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea en capa delgada (CHCl3:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar S9-5 (0.104 g, 38 %.). 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (s, 1H),
5.6 (s amplio, 2H), 4.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10-4.17 (m, 4H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 547.9/549.8 [M+H]+.
8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-5,9-dihidro-4H-purin-6-amina (PU-HT165). S9-4 (0.052 g, 0.097 mmol) e isobutilamina (0.354 g, 4.9 mmol) en DMF (1 ml) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH) para dar 0.040 g, 78% de PU-HT165 como un sólido de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.24 (s amplio, 2H), 4.44 (s amplio, 2H), 4.22-4.24 (m, 4H),
3.08 (m, 2H), 2.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 155.4, 152.8, 151.4, 147.7, 145.5, 145.2, 128.9, 127.5, 122.0, 120.5, 91.6, 64.9, 64.7, 57.3, 49.0, 43.9, 28.0, 21.0; MS (ESI) m/z 527.1 [M+H]+.
8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-5,9-dihidro-4H-purin-6-amina (PU-HT175). S9-4 (0.052, 0.097 mmol) y neopentilamina (0.426 g, 4.9 mmol) en DMF (1 ml) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH) para dar 0.038 g (73%) de PU-HT175 como un sólido de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.79 (s amplio, 2H), 4.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.20-4.24 (m, 4H),
2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 0.84 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.5, 152.9, 151.7, 147.0, 144.7, 144.6, 128.2, 127.8, 121.2, 120.2, 90.7, 64.3, 64.2, 62.0, 49.8, 44.0, 31.6, 27.7; MS m/z 541.1 [M+H]+.
8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina (PU-RK11). S9-5 (0.045 g, 0.082 mmol) e isopropilamina (0.242 g, 4.1 mmol) en DMF (1 ml) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH) para dar 0.038 g (88%) de PU-RK11. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.65 (s amplio, 2H), 4.32 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.22-4.24 (m, 4H), 2.80 (septete, J = 6.7 Hz, 1H),
2.61 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.4, 152.8, 151.7, 146.7, 144.8, 144.6, 128.3, 127.8, 121.3, 120.1, 91.0, 64.3, 64.2, 49.0, 43.6, 41.6, 29.8, 22.5; MS (ESI) m/z 527.1 [M+H]+.
9-(3-(1H-imidazol-l-il)propil)-8-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-iltio)-9H-purin-6-amina (PU-RK12). S9-5 (0.045 g, 0.082 mmol) e imidazol (0.056 g, 0.82 mmol) en DMF (1 ml) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH) para dar 0.029 g (67%) de PU-RK12. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.70 (s amplio, 2H), 4.19-4.28 (m, 6H), 4.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.5, 153.2, 151.8, 146.3, 145.0, 144.7, 137.1, 129.6, 128.3, 126.9, 121.3, 120.1, 118.7, 90.9, 64.3, 64.2, 44.3, 41.0, 31.8; MS (ESI) m/z 536.1 [M+H]+.
15 Reactivos y condiciones: (a) azufre, morfolina, 140°C, 14 h; (b) 10% de KOH (acuoso), reflujo, 12 h; (c) 2,4,5,6tetraaminopirimidina, fosfito de trifenilo, piridina, irradiación de microondas a 220°C, 75 min.: (d) HF/piridina, NaNO2, 0°C a ta, 1 h; (e) NIS, TFA, CH3CN, ta durante la noche; (f) Cs2CO3, 1,2-dibromoetano, DMF, ta, 3.5 h; (g) isobutilamina o t-butilamina, DMF, durante la noche, ta.
Esquema 10. Síntesis de DZ3-73 y DZ4-84.
20 Ácido 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acético (S10-2). Una mezcla de 1,4-benzodioxan-6-ilmetilcetona (S10-1; 5.5 g, 30.9 mmol), azufre (1.98 g, 61.8 mmol) y morfolina (6.73 g, 6.76 ml, 77.3 mmol) se sometió a reflujo a 140°C durante 14 h. Después de un enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de CH2Cl2, transfirió a un embudo de separación y lavó con 25 ml de salmuera enfriada con hielo. La capa acuosa además se extrajo con CH2Cl2 (2 x 75 ml). Las capas orgánicas se combinaron, secaron con Na2SO4, y
25 filtraron. El carbón activado se agregó al filtrado y después de varios minutos se filtró y concentró para dar 12.7 g de un aceite de color marrón. Una mezcla de esto en 75 ml de 10% de KOH (acuoso) se sometió a reflujo durante 12 h. Después de un enfriamiento la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y lavó con éter (30 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 6N (~25 ml) a pH 2 y extrajo con CH2Cl2 (4 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua destilada (100 ml), secaron con Na2SO4 y filtraron. Esto se trató con carbón, filtró, y
30 el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía (hexano:EtOAc, 90:10 a 70:30) para dar 3.90 g (65%) de S10-2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 6.80-6.82 (m, 2H),
6.74 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.53 (s, 2H); MS (ESI) m/z 195.1 [M+H]+.
8-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purina-2,6-diamina (S10-3). Una mezcla de S10-2 (1.00 g, 5.15 mmol), 2,4,5,6-tetraaminopirimidina (0.868 g, 6.19 mmol), fosfito de trifenilo (1.92 g, 1.63 ml, 6.19 mmol) en 15 ml de
35 piridina se sonicó por varios minutos. Esto después se sometió a irradiación de microondas a 220°C durante 75 minutos. La mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH:MeOH-NH3 (7N), 60:0.5:0.5 a 20:0.5:0.5) para dar 1.12 g (73%) de S10-3. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 6.75-6.84 (m, 3H), 4.24 (s, 4H), 3.98 (s, 2H); MS (ESI) m/z 299.3 [M+H]+.
8-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina (S10-4). A una solución de S10-3 (1.00
40 g, 3.35 mmol) en HF/piridina (2.4 ml) a 0°C, NaNO2 (0.3 g, 4.36 mmol) se agregó lentamente. La reacción se llevó a temperatura ambiente y además se agitó durante 1 h. Después de la dilución con CH2Cl2 (20 ml), el HF en exceso se enfrió rápidamente agitando durante 1 h con CaCO3 (1.19 g). La mezcla se secó bajo presión reducida y posteriormente se purificó mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH:AcOH, 90:1:0.5) para dar 1.15 g (96%) de S10-4. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 6.75-6.84 (m, 3H), 4.24 (s, 4H), 4.04 (s, 2H); MS (ESI) m/z 302.3 [M+H]+.
45 2-fluoro-8-((7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S10-5). S10-4 (0.310 g, 1.03 mmol), NIS (0.301 g, 1.34 mmol), CH3CN (20 ml), TFA (2.34 g, 1.56 ml, 20.5 mmol) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se secó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió
(CH2Cl2:MeOH:AcOH, 120:1:0.5 a 90:1:0.5) para dar 0.340 g (77%) de una mezcla de S10-5 (m/z 428.2 [M+H]+) a lo largo con el compuesto diyodado (m/z 554.1 [M+H]+). LC-MS mostró una proporción de S10-5 respecto del compuesto diyodado de 83:17. Esta mezcla no se separó, sino que se usó además en la etapa siguiente. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.37 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.18 (s, 2H); MS (ESI) m/z 428.2 [M+H]+.
5 9-(2-bromoetil)-2-fluoro-8-((7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S10-6). S10-5
(0.340 g, 0.796 mmol), Cs2CO3 (0.337 g, 1.035 mmol), 1,2-dibromoetano (0.747 g, 0.343 ml, 3.99 mmol) en DMF (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla se secó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió (CH2Cl2:MeOH:AcOH, 200:1:0.5 a 120:1:0.5) para dar 0.360 g (85%) de una mezcla de S10-6 (m/z 534.0/536.2 [M+H]+) junto con el compuesto diyodado (m/z 659.5/661.9 [M+H]+). LC-MS mostró una proporción del
10 compuesto de título respecto del compuesto diyodado de 80:20. Esta mezcla no se separó, sino que se usó además en la etapa siguiente.
2-fluoro-8-((7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [DZ373]. S10-6 (0.360 g, 0.674 mmol) e isobutilamina (2.46 g, 3.38 ml) en DMF (8 ml) se agitaron durante la noche a 15 temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se cromatografió (CH2Cl2:MeOH:MeOH-NH3 (7N), 120:0.5:0.5 a 60:0.5:0.5) para dar 0.220 g de una mezcla de DZ3-73 junto con el compuesto diyodado. Esta mezcla se separó mediante HPLC de fase inversa ((a) H2O + 0.1% de TFA y (b) CH3CN
+ 0.1% de TFA, 10 a 75% de b durante 22 minutos a 16 ml/min) para dar 0.196 g (58%) de DZ3-73. 1H RMN (500
MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.37 (s amplio, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.64 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) 5
158.8 (d, J = 208.1 Hz), 156.4 (d, J = 19.5 Hz), 152.8 (d, J = 18.8 Hz), 151.2, 144.2, 143.6, 131.5, 127.6, 117.9, 116.7, 88.3, 64.5, 57.8, 48.8, 43.5, 38.6, 28.4, 20.5; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H25FIN6O2, 527.1068; encontrado 527.1066; HPLC: método A Rt = 6.91, método B Rt = 8.48.
9-(2-(tert-butilamino)etil)-2-fluoro-8-((7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin)metil)-9H-purin-6-amina [DZ4-84].
25 S10-6 (8 mg, 0.0149 mmol) y tert-butilamina (109 mg, 157 μΐ) en DMF (0.5 ml) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAc:MeOH-NH3 (7N), 7:2:1:0.5) para dar 6 mg (77%) de DZ4-84. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.86 (s amplio, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.17-4.23 (m, 4H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 9H); MS (ESI) m/z 527.1 [M+H]+.
Reactivos y condiciones: (a) NaBH4, AcOH, THF, ta; (b) dibromoetano, acetona, H2O, K2C03, reflujo; (c) NBS, DMF, 45 80°C; (d) KNO3, H2SO4; (e) Nal, Cul, Ν,Ν'-dimetiletilendiamina, dioxano, 110°C; (f) Fe, NH4CI, isopropanol, reflujo;
(g) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOtBu, DMF, 115°C; (h) NaNO2, KI, AcOH, 0°C; (i) Cs2CO3, 1,2
dibromoetano o 1,3-dibromopropano, DMF, ta; (j) NH2R, DMF, ta. Esquema 11. Síntesis de los Compuestos S11-11 de tipo Morfolina.
Reactivos y condiciones: (a) 1,2-dibromoetano, K2CO3, DMF, 125°C; (b) Mel, DMF, 0°C después ta; (c) Pd/C, H2, MeOH, ta; (d) NaNO2, AcOH, KI, 0°C; (e) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOtBu, DMF, 115°C; (f) NIS,
20 CH3CN, ta; (g) Cs2CO3, 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, DMF, ta; (h) H2R, DMF, ta.
6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina [S12-2]. A una solución de 2-amino-4-nitrofenol (S12-1; 1.5 g, 9.7 mmol) en 50 ml de DMF se agregó K2CO3 (4.04 g, 29.2 mmol) y 1,2-dibromoetano (1 ml, 1 1.7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 125°C bajo argón durante la noche. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y se purificó 25 mediante cromatografía instantánea para dar S12-2 (1.2 g, 68%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDC13, 500 MHz) δ 7.55-7.58 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
4.34 (m, 2H), 4.12 (s amplio, 1H), 3.47 (m, 2H); 13C RMN (CDCl3, 125 MHz) δ 149.4, 141.8, 133.8, 115.0, 114.8, 110.2, 65.6, 40.0.
4-metil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-benzo[b]1,4]oxazina [S12-3]. A una solución de S12-2 (0.66 g, 3.7 mmol) en 30 ml
30 de DMF se agregó NaH (106 mg, 4.4 mmol) y agitó a 0°C durante 30 min. A la mezcla resultante se agregó Mel (229 μl, 3.7 mmol) y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto S12-3 (564 mg, 79%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.95 (s, 3H); 13C RMN (CDC13, 125 MHz) δ: 149.7, 142.2, 136.5, 115.4, 114.5,
35 106.9, 65.3, 47.9, 38.6; MS (ESI) m/z 194.8 (M+H)+.
4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-amina [S12-4]. A una solución de S12-3 (560 mg, 2.9 mmol) en 20 ml de metanol se agregó polvo de Pd/C (10%, 96 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, concentró al vacío y purificó mediante cromatografía instantánea para dar S12-4 (420 mg, 89%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCl3, 500 40 MHz) δ 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H); 13C RMN (CDCl3, 125 MHz) δ 140.8, 137.4, 137.0, 116.2, 104.8, 100.4, 64.6, 49.5,
38.7.
6-yodo-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina [S12-5]. Una solución de S12-4 (2.1 g, 12.8 mmol) en 50 ml de ácido acético enfriada en baño de hielo se agregó NaNO2 (1.77 g, 26.9 mmol) lentamente en porciones. La
mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 min y se agregó KI (4.24 g, 38.4 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min, se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y agitó durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió rápidamente con 100 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa orgánica se combinó, trató con Na2S2O3, lavó con salmuera, secó sobre MgSO4 y purificó mediante cromatografía instantánea para dar S12-5 (1.86 g, 53%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.56 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.85 (s, 3H); 13C RMN (CDCl3, 125 MHz) 6 138.1, 126.6, 120.5, 117.6, 111.9, 83.7, 64.8, 48.7, 36.5.
Reactivos o condiciones: (a) (C6H5O)2P(O)N3, t-BuOH, Et3N, tolueno, reflujo; (b) t-BuLi, THF, -20°C, después ICH2CH2I, -78°C a ta; (c) TFA, CH2Cl2, ta; (d) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOtBu, DMF, 115°C; (e) KI, NaNO2, HCl, H2O, < 5°C; (f) 1,3-dibromopropano, Cs2CO3, DMF, ta; (g) isopropilamina, DMF, ta.
Naftalen-2-ilcarbamato de tert-butilo (S13-2). Ácido 2-naftóico (S13-1; 2.5 g, 14.3 mmol) en tert-BuOH (85 ml) y tolueno (85 ml) se trataron con Et3N (2.3 ml, 16.4 mmol), tamices moleculares 3Å (16.7 g) y fosforilazida de difenilo
(3.5 ml, 16.4 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 h. Después de un enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido se filtró a través de Celite y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (75 ml) y lavó con HCl acuoso (2 x 50 ml), NaHCO3 acuoso saturado (2 x 50 ml), secó sobre sulfato sódico y concentró bajo presión reducida. La cromatografía (10% de EtOAc en hexanos) proporcionó 2.5 g (71%) de S13-2. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.72-7.78 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.61 (s amplio, 1H), 1.55 (s, 9H); MS (ESI) m/z 244.02 [M+H]+.
2-amino-3-yodonaftaleno (S13-3). A una solución de S13-2 (1.0 g, 4.11 mmol) en 20 ml de THF seco bajo argón a -20°C se agregó tert-butillitio (solución 1.5 M en pentano, 6.9 ml, 10.27 mmol) gota a gota y se agitó durante 2 h a 20 °C. Después de un enfriamiento a -78°C, una solución de diyodoetano (2.9 g, 10.27 mmol) en 10 ml de THF seco se agregó gota a gota y después se dejó entibiar hasta temperatura ambiente durante 3 h. Una solución acuosa saturada de NH4Cl se agregó, y la solución se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó con 10% de solución de tiosulfato sódico y secó sobre MgSO4. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (3% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1.1 g de una mezcla 79/21 (RMN) de 2aminonaftaleno protegido por Boc de 3-yodo y 1-yodo regioisoméricos, respectivamente. Esta mezcla (1.1 g) se disolvió en diclorometano (12.5 ml), y ácido trifluoroacético (12.5 ml) se agregó gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la solución se neutralizó con una solución concentrada de
NaOH. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre MgSO4, concentraron bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía (0.5% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 0.50 g (45%) de S13-3. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ
8.25 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 0.8, 7.5 Hz,
5 1H), 7.09 (s, 1H), 4.23 (s amplio, 2H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 139.5, 135.3, 129.9, 127.5, 127.2, 126.3, 123.7, 109.0, 88.7; MS (ESI) m/z 269.96.
8-(3-aminonaftalen-2-iltio)-9H-purin-6-amina (S13-4). Una mezcla de 8-mercaptoadenina (20.7 mg, 0.124 mmol), hidrato de neocuproina (3.9 mg, 0.0185 mmol), Cul (3.5 mg, 0.0185 mmol), tert-butóxido sódico (23.7 mg, 0.24 mmol), S13-3 (100 mg, 0.37 mmol) y DMF (2 ml) se calentó a 115°C durante 20 h. El solvente se eliminó bajo
10 presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 14 mg (37%) de S13-4 como un sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H); MS (ESI) m/z 308.95 [M+H]+.
8-(3-yodonaftalen-2-iltio)-9H-purin-6-amina (S13-5). A una suspensión de S13-4 (14 mg, 0.0454 mmol) en agua (150 μl) a 5°C se agregó HCl 6M (140 μl) durante 5 min. Después una solución de NaNO2 (6.3 mg, 0.0908 mmol) en 15 agua (70 μl) se agregó gota a gota durante 30 min, a menos de 5°C. La mezcla se agitó durante 10 min adicionales, después urea (1.9 mg, 0.0317 mmol) se agregó lentamente. Después de 10 minutos, una solución de KI (22.6 mg,
0.136 mmol) en agua (70 μl) se agregó gota a gota durante 5 min y la mezcla se agitó durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 8:1) para dar 8 mg (42%) de S13-5 como un sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 2H),
20 7.75-7.80 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 2H); MS (ESI) m/z 420.01 [M+H]+.
9-(3-bromopropil)-8-(3-yodonaftalen-2-iltio)-9H-purin-6-amina (S13-6). S13-5 (8 mg, 0.019 mmol), Cs2CO3 (7.4 mg, 0.0228 mmol), 1,3-dibromopropano (19.2 mg, 9.7 μl, 0.095 mmol) en DMF (0.2 ml) se agitó durante 30 min. Después se agregó Cs2CO3 (7.4 mg, 0.0228 mmol) y 1,3-dibromopropano (19.2 mg, 9.7 μl, 0.095 mmol) adicionales y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se secó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC 25 preparativa (CH2Cl2:MeOH: AcOH, 15:1:0.5) para dar 4.6 mg (45%) de S13-6. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 (t, J =
6.6 Hz, 2H), 2.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 539.84/541.89 [M+H]+.
8-(3-yodonaftalen-2-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ4-52-N9]. S13-6 (4.6 mg, 0.0085 mmol) e isopropilamina (100 μl) en DMF (100 µl) se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. El solvente 30 se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 4.0 mg (91%) de DZ4-52-N9. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (septete, J = 6.1 Hz, 1H),
2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 518.82 [M+H]+.
Reactivos y condiciones: (a) Ac2O, dioxano, 0°C a ta; (b) KNO3, H2SO4, 0°C a ta; (c) NaNO2, KI, AcOH, 0°C a ta; (d) Fe, NH4Cl, isopropanol, reflujo; (e) 8-mercaptoadenina, Cul, nBu4NBr, NaOt-Bu, mv; (f) NaNO2, KI, AcOH, 0°C; (g) 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, Cs2CO3, DMF, ta; (h) amina, DMF, ta.
Esquema 14.
Fe, NH4CI, isopropanol, reflujo; (e) 8-mercaptoadenina, Cul, nBu4NBr, NaOt-Bu, mv; (f) NaNO2, KI, AcOH, 0°C; (g)
25 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, Cs2CO3, DMF, ta; (h) isopropilamina o isobutilamina o neopentilamina, DMF, ta; (i) Cul, PdCl2(PPh3)2, trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90°C.
5-amino-6-nitro-indano (S15-2). A una solución de 5-aminoindano (S15-1; 10 g, 75 mmol) en 100 ml de dioxano enfriado en baño de hielo se agregó anhídrido acético (15 ml) gota a gota y se mantuvo en agitación a temperatura 30 ambiente durante 2 días. La mezcla resultante se condensó y secó bajo vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de H2SO4 concentrado, enfrió en baño de hielo. KNO3 en 15 ml de H2SO4 concentrado se agregó gota a gota. La solución resultante se agitó a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en 150 g de hielo y el precipitado de color amarillo resultante se filtró y lavó con agua fría para dar S15-2 (7.1 g, 43%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.02 (amplio, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.06 (m,
35 2H); 13CRMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.4, 144.2, 134.1, 131.2, 120.8, 113.5, 33.1, 31.4, 25.7.
5-yodo-6-nitro-indano (S15-3). A una solución de S15-2 (0.14 g, 0.78 mmol) en ácido acético enfriado en baño de hielo se agregó NaNO2 (65 mg, 0.94 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 minutos. KI (0.39 g, 2.45 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La suspensión resultante se enfrió rápidamente con agua (15 ml) y extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con solución
40 acuosa saturada de Na2S2O3, salmuera y secó sobre MgSO4 y evaporó a sequedad para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano, gradiente 0 a 50%) para dar S15-3 (0.12 g, 65%) como un sólido de color amarillo. 1HRMN (500 MHz, CDCI3) δ 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.11 (m, 2H).
5-amino-6-yodo-indano (S15-4). A una solución de S15-3 (1.65 g, 5.7 mmol) en isopropanol (100 ml) y solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) se agregó polvo de hierro (1.1 g). La suspensión resultante se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se condensó y purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexano, gradiente 0 a 50%) para dar S15-4 (1.36 g, 92%) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.74 (m, 4H), 1.98 (m, 2H); 13CRMN (125 MHz, CDCl3) δ 146.2, 144.9, 136.5, 134.1, 111.0, 32.8, 31.8, 26.1; MS (ESI): m/z 259.99 [M+H]+.
8-((6-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-H-purin-6-amina (S15-5). La mezcla de 8-mercaptoadenina (64 mg,
0.38 mmol), S15-4 (100 mg, 0.38 mmol), Cul (14.7 mg, 0.07 mmol), t-butóxido de sodio (111 mg, 1.15 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (24.9 mg, 0.07 mmol) en DMF anhidro (4 ml) se sometió a vórtice y calentó a 190°C bajo microondas durante 1 h. La mezcla resultante se condensó y purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol, gradiente 0 a 10%) para dar S15-5 (54 mg, 47%) como un sólido color blanco. 1HRMN (500 MHz, MeOH-d4/CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.06 (m, 2H); MS (ESI): m/z
299.02 [M+H]+.
8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-4-purin-6-amina (S15-6). A una solución de S15-5 (54 mg, 0.18 mmol) en ácido acético (5 ml) enfriada en baño de hielo se agregó NaNO2 (15 mg, 0.22 mmol) seguido por KI (90 mg, 0.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min y enfrió rápidamente con agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado, salmuera, secó sobre MgSO4 y evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (cloruro de metileno/metanol, gradiente 0 a 10%) para dar S15-6 (42 mg, 56%) como un sólido de color blanco. 1HRMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.91 (m, 4H), 2.11 (m, 2H); MS (ESI) m/z 410.10 [M+H]+.
9-(2-bromoetil)-8-((6-yodo-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9H-purin-6-amina (S15-7A). A una solución de S15-6 (70 mg, 0.17 mmol) en DMF (3 ml) se agregó 1,2-dibromoetano (74 µl, 0.86 mmol) y Cs2CO3 (111 mg, 0.34 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. S15-7A (36 mg, 41%) se obtuvo después de la TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 20/1) como un sólido de color blanco. 1HRMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.06 (m, 2H); 13CRMN (125 MHz, CDCl3, δ): 155.9, 153.9, 152.4, 149.8, 148.9, 148.1, 137.6, 132.8, 131.1, 101.7, 46.3, 33.9, 29.7, 26.8; MS (ESI): m/z 516.15, 518.16 [M, M+2]+.
8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS25). A una solución de S15-7A (31 mg, 0.06 mmol) en DMF (1.5 ml) se agregó neopentilamina (250 µl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y condensó bajo vacío. PU-WS25 (28 mg, 89%) se obtuvo después de la TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 10/1) como un sólido de color blanco. 1HRMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 5.63 (amplio, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.04 (m, 2H), 0.93 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3, δ):154.7, 152.9, 151.6, 147.1, 146.7, 146.4, 135.9, 133.5, 127.5, 120.2, 97.7, 61.8, 50.7, 49.7, 43.9, 32.5, 32.2, 31.5, 27.7, 25.5; HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C21H28IN6S, 523.1141 ; encontrado 523.1140.
8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS26). A una solución de S15-7A (6 mg, 0.01 mmol) en DMF (1 ml) se agregó isobutilamina (150 µl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y condensó bajo vacío. PU-WS26 (5.9 mg, 99%) se obtuvo después de la TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 10/1) como un sólido de color blanco. 1HRMN (500 MHz, CDCl3) δ
8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.73 (amplio, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.87 (t, J-7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 0.92 (m, 6H); HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C20H26IN6S 509.0984; encontrado 509.0990.
9-(3-bromopropil)-8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9H-purin-6-amina (S15-7B). A una solución de S15-6 (30 mg, 0.07 mmol) en DMF (3 ml) se agregó 1,3-dibromopropano (37 µl, 0.86 mmol) y Cs2CO3 (46 mg, 0.14 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. S15-7B (8 mg, 21%) se obtuvo después de la TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 20/1) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ
8.27 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.55 (s amplio, 2H), 4.33 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.97 (m, 2H); MS (ESI): m/z 530.3, 532.3 [M, M+2]+.
8-((6-yodo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina (PU-WS29). A una solución de S15-7B (8 mg, 0.015 mmol) en DMF (3 ml) se agregó isopropilamina (100 µl), agitó a temperatura ambiente durante la noche y condensó bajo vacío. PU-WS29 (5.9 mg, 99%) se obtuvo después de la TLC preparativa (cloruro de metileno/metanol, 10/1) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.73 (s amplio, 2H), 4.29 (t, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.7-2.79 (m, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.03-2.09 (m, 4H), 1.05 (d, J = 11.2 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 154.5, 152.9, 151.7, 147.2, 146.5, 135.9, 133.1, 127.6, 120.2, 97.9, 48.8, 43.7, 41.7, 32.5, 32.2, 30.0, 25.5, 22.7; HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para
C20H26IN6S 509.0984; encontrado 509.1003.
8-((6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS27). Siguiendo el procedimiento para hacer PU-WS8, PU-WS27 se obtuvo de PU-WS25 como un sólido de color blanco. 1H RMN (CDC13, 500 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.67 (s amplio, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.77-2.91 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.06 (m, 2H), 0.89 (s, 9H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H28N6S, 421.2174; encontrado 421.2164.
30 reflujo; (d) NaOH, MeOH, ta, después HCl; (e) Pd/C, H2 (2 atm.), MeOH; (f) 2,4,5,6-tetraaminopirimidina, fosfito de trifenilo, piridina, microondas, 210°C; (g) HF/piridina, NaNO2, 0°C a ta; (h) NIS, TFA, ACN; (i) 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, Cs2CO3, DMF, ta; (h) isopropilamina o isobutilamina o neopentilamina, DMF, ta.
2-(3-hidroxifenil)acetato de etilo (S16-2). A una solución de ácido 2-(3-hidroxifenil)acético (S16-1; 10 g, 65.8
35 mmol) en 200 ml de etanol se agregó 8 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche y condensó bajo vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y lavó con agua. La capa orgánica se combinó, lavó con salmuera, secó sobre MgSO4, evaporó a sequedad y purificó mediante cromatografía instantánea para dar S16-2 como un aceite incoloro en rendimiento cuantitativo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (amplio, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.69-6.78 (m, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.21 (m, 3H).
40 2-((3-etoxi-2-oxoetil)fenoxi)metil)malonato de dietilo (S16-3). A una solución de S16-2 (11.8 g, 65.5 mmol) en
150 ml de DMF enfriado en baño de hielo se agregó NaH (2.36 g, 98 mmol) y agitó a 0°C bajo argón durante 20 min. A la mezcla resultante se agregó 2-bromometilmalonato de dietilo (11.8 ml, 78 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante la noche, evaporó a sequedad y purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto S16-3 (15.2 g, 66%) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.19 (m, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 171.3, 158.8, 135.6, 129.5, 121.8, 115.6, 113.3, 100.5, 68.5, 62.5, 60.7, 41.3, 15.4, 14.1.
2-(benzofuran-6-il)acetato de etilo (S16-4). A una solución de S16-3 (6 g, 17 mmol) en 100 ml de tolueno se agregó 3 g de ácido polifosfórico. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche, condensó y purificó mediante cromatografía instantánea para dar S16-4 (1.42 g, 41%) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.42 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.02 (m, 3H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 171.6, 155.2, 145.1, 130.6, 126.4, 124.3, 121.1, 112.2, 106.4, 60.9, 41.5, 14.2.
Ácido 2-(benzofuran-6-il)acético (S13-5). A una solución de S16-4 (3 g, 14.7 mmol) en 100 ml de metanol se agregó 25 ml de NaOH 1N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, neutralizó con HCl concentrado, y ajustó el pH a 2. La mezcla de reacción se condensó, purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar S16-5 como un sólido de color blanco en rendimiento cuantitativo. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ
7.73 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.70 (s, 2H); 13C RMN (125 MHz, MeOH-d4) δ 175.7, 156.6, 146.6, 132.5, 127.7, 125.4, 121.9, 113.0, 107.4, 41.9.
Ácido 2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)acético (S16-6). A una solución de S16-5 (1.8 g, 10 mmol) en 20 ml de metanol se agregó Pd/C (10%, 120 mg) y agitó a temperatura ambiente bajo H2 (2 atm.) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, lavó con metanol frío, evaporó a sequedad y purificó mediante cromatografía instantánea para dar S16-6 (1.6 g, 88%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.16 (m, 2H); 13C RMN (125 MHz, MeOH-d4) δ 177.9, 160.4, 133.3, 126.2, 124.8, 121.5, 110.5, 71.5, 41.1,
29.4.
8-((2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9H-purina-2,6-diamina (S16-7). La mezcla de 2,4,5,6-tetraaminopirimidina (200 mg, 1.4 mmol), S16-6 (254 mg, 1.4 mmol) y fosfito de trifenilo (451 μl, 1.7 mmol) en 2 ml de piridina se irradió en el microondas durante 15 min a 210°C. Después de un enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar S16-7 (350 mg, 89%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.16 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.12 (s, 2H),
3.18 (m, 2H); EM: m/z 283.2 (M+H)+.
8-((2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina (S16-8). Un tubo de plástico cargado con S16-7
(0.72 g, 2.5 mmol) se enfrió en baño de hielo, agregó HF/piridina (73%, 1.76 ml) y agitó hasta disolverse. A la mezcla resultante se agregó NaNO2 (0.23 g, 3.3 mmol) en porciones y mantuvo en agitación durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y agitó durante 3 h. CaCO3 (0.68 g) se agregó para enfriar rápidamente el HF excesivo. La suspensión resultante se agitó durante 1 h, filtró, concentró in vacuo y purificó mediante cromatografía instantánea para dar S16-8 (0.45 g, 62%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ: 7.16 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.19 (m, 2H); MS: m/z
286.0 (M+H)+.
2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S16-9). A una suspensión de S16-8
(0.45 g, 1.6 mmol) en 50 ml de acetonitrilo se agregó 1 ml de TFA. A la solución resultante se agregó NIS (1.06 g,
4.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se evaporó a sequedad y purificó mediante cromatografía instantánea para dar S16-9 (0.408 g, 63%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.21 (m, 2H); MS: m/z 412 (M+H)+.
9-(3-bromopropil)-2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9H-purin-6-amina (S16-10A). A una solución de S16-9 (50 mg, 0.12 mmol) en 2 ml de DMF se agregó 1,3-dibromopropano (150 μl) y Cs2CO3 (80 mg,
0.24 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, evaporó a sequedad y purificó mediante TLC preparativa para dar S16-10A (23 mg, 36%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.48 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); EM: m/z 530, 532 (M, M+2)+.
2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina (PU-WS18). A una solución de S16-10A (15 mg, 0.03 mmol) en 1 ml de DMF se agregó isopropilamina (0.5 ml), agitó a temperatura ambiente durante la noche, evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía instantánea para dar PU-WS18 (13 mg, 90%) como un sólido de color blanco. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.67 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.26 (m, 4H), 3.22-3.29 (m, 3H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 6.5
Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H25N6OFI, 511.1119; encontrado 511.1103.
2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS17]. A una solución de S16-9 (70 mg, 0.17 mmol) en 2 ml de DMF se agregó 1,2-dibromoetano (150 μl) y Cs2CO3 (110 mg,
0.34 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, evaporó a sequedad y purificó
5 mediante TLC preparativa para dar S16-10B del intermediario de bromuro. A una solución de S16-10B (10 mg, 0.19 mmol) en 1 ml de DMF se agregó isobutilamina (100 µl), agitó a temperatura ambiente durante la noche, evaporó a sequedad y purificó mediante cromatografía instantánea para dar PU-WS17 como un sólido de color blanco. 1H RMN (MeOH-d4/CDCl3, 500 MHz) δ: 7.67 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.59 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.69 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz,
10 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C20H25FIN6O, 511.1119; encontrado 511.1113.
2-fluoro-8-((5-yodo-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS22]. A una solución de S16-9 (70 mg, 0.17 mmol) en 2 ml de DMF se agregó 1,2-dibromoetano (150 μl) y Cs2CO3 (110 mg, 0.34 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, evaporó a sequedad y purificó mediante TLC preparativa para dar S16-10B del intermediario de bromuro. A una solución de S16-10B (65 mg, 0.13
15 mmol) en 1 ml de DMF se agregó neopentilamina (50 μl), agitó a temperatura ambiente durante la noche, evaporó a sequedad y purificó mediante cromatografía instantánea para dar el compuesto PU-WS22 como un sólido de color blanco. 1H RMN (CDC13, 500 MHz) δ 7.46 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.52 (amplio, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 0.91 (s, 9H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H27FIN6O, 525.1275; encontrado 525.1249.
Reactivos y condiciones: (a) HNO3, H2SO4; (b) Nal, Cul, Ν,Ν'-dimetiletilendiamina, dioxano, 110°C; (C) Fe, HCl; (d) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOtBu, DMF, 115°C; (e) KI, NaNO2, HCl, < 5°C ; (f) Cs2CO3, 1,3dibromopropano, DMF, ta; (g) isopropilamina, DMF, ta.
40 Esquema 17.
Reactivos y condiciones: (a) Ac2O, CH2Cl2, ta; (b) Br2, AcOH, 10°C; (c) CrO3, AcOH/H2O, 50-55°C; (d) Nal, Cul, Ν,Ν'dimetiletilendiamina, dioxano, 110°C; (e) 6M HCl (acuoso), reflujo; (f) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOtBu, DMF, 115°C; (g) KI, NaNO2, HCl, < 5°C; (h) Cs2CO3, 1,3-dibromopropano, DMF, ta; (i) isopropilamina, DMF, ta.
20 Esquema 18.
30 Reactivos o condiciones: (a) ácido borónico, PdCl2(PPh3)2, NaHCO3, H2O, DMF; (b) XSn(Bu)3, LiCl, Pd(PPh3)4, DMF, 90°C.
Esquema 19. Reacciones de acoplamiento cruzadas de PU-RK11, PU-HT165 y DZ3-73.
8-((7-(furan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [HJP18].
Ácido 2-furanilborónico (8 mg, 0.0712 mmol) se agregó a PU-RK11 (25 mg, 0.0475 mmol) y NaHCO3 (12 mg, 0.1425 35 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió
cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O
(0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (6.7 mg, 0.0095 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 12 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 10.2 mg (45%) de HJP18. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH
d4) δ 8.29 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.4, 152.8, 151.7, 151.0, 146.7, 144.2, 143.7, 142.2, 126.6, 122.1, 119.9, 119.3, 117.6, 111.5, 109.5, 64.4, 64.3, 48.6, 43.8, 41.6, 30.1, 22.8; MS (ESI) m/z 467.14 [M+H]+.
8-((7-(1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [HJP19]. Ácido 1H-pirazol-3-borónico (6.4 mg, 0.057 mmol) se agregó a PU-RK11 (20 mg, 0.038 mmol) y NaHCO3
(9.8 mg, 0.117 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (5.3 mg, 0.0076 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 12 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 7.6 mg (43%) de HJP19. Adicionalmente, 15.9 mg de PU-RK11 sin reaccionar se recuperó por un rendimiento real de 86%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ
8.18 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (septete, J = 6.1 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 6H); MS (ESI) m/z
468.0 [M+H]+.
8-((7-furan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [HJP23]. Ácido 2-furanilborónico (5.4 mg, 0.0486 mmol) se agregó a PU-HT165 (9 mg, 0.0171 mmol) y NaHCO3 (5.7 mg, 0.0684 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (2.4 mg, 0.0034 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 12 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 1.8 mg (23%) de HJP23. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6. 90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.63 (s amplio, 2H), 4.20-4.30 (m, 6H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.65 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H27N6O3S, 467.1865; encontrado 467.1884.
2-fluoro-8-((7-(furan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-VI-53A]. Ácido 2-furanilborónico (8 mg, 0.0712 mmol) se agregó a DZ3-73 (25 mg, 0.0475 mmol) y NaHCO3 (12 mg, 0.1425 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (6.7 mg, 0.0095 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 12 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 20.9 mg (94%) de TT-VI-53A. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158.8 (d, J = 209.1 Hz), 156.3 (d, J = 19.5 Hz), 152.8, 152.2, 143.9, 142.9, 142.2, 126.0, 124.1, 118.7, 117.7, 117.6, 116.3, 111.6, 108.2, 64.6, 57.5, 48.6, 43.1, 31.8, 28.2, 20.6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C24H28FN6O3, 467.2207; encontrado 467.2203; HPLC: método A Rt = 7.05, método B Rt = 8.74.
8-((7-(1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6amina [TT-VI-54A]. Ácido 1H-pirazol-3-borónico (26 mg, 0.228 mmol) se agregó a DZ3-73 (30 mg, 0.0570 mmol) y NaHCO3 (29 mg, 0.342 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.2 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0.0114 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 12 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 11.3 mg (42%) de TT-VI-54A. Adicionalmente, 15.9 mg de DZ3-73 sin reaccionar se recuperó para un rendimiento real de 90%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.28 (s, 4H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 158.2 (d, J = 210.1 Hz), 156.5 (d, J = 19.9 Hz), 152.6, 152.2, 152.1, 144.0, 143.0, 126.5, 119.1, 118.9, 115.94, 115.91, 105.4, 64.65, 64.56, 56.5, 47.7, 41.0, 31.1, 27.2, 20.3; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H28FN8O2, 467.2319; encontrado 467.2323; HPLC: método A Rt = 6.39, método B Rt = 7.03.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((7-(oxazoI-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tio)-9H-purin-6-amina [HJP20]. 2-(tributilestaño)oxazol (54 mg, 0.1518 mmol) se agregó a PU-RK11 (20 mg, 0.038 mmol) y LiCl (3.2 mg,
0.076 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después Pd(PPh3)4 (6.7 mg, 0.0095 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 12 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa
(CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 4.7 mg (27%) de HJP20. Adicionalmente, 7 mg de PU-RK11 sin reaccionar se recuperó para un rendimiento real de 45%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H),
7.26 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.79 (s amplio, 2H), 4.20-4.34 (m, 6H), 2.67 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
1.93 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 468.15 [M+H]+.
Reactivos o condiciones: (a) RB(OH)2, trimetilsilanilacetileno, Et3N, DMF, 90°C.
PdCl2(PPh3)2, NaHCO3, H2O, DMF; (b) Cul, PdCl2(PPh3)2,
Esquema 20. Reacciones de acoplamiento de EC102.
8-(2-(furan-2-il)-5-metoxifeniltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina
[TT-V-138]. Ácido 2
furanilborónico (8.2 mg, 0.0732 mmol) se agregó a EC102 (25 mg, 0.0488 mmol) y NaHCO3 (12.3 mg, 0.1464 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.1 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (6.8 mg, 0.00976 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 20.7 mg (94%) de TT-V-138. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.70-6.73 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 5.98 (s amplio, 2H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 2H),
0.84 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3) δ 159.4, 154.8, 153.2, 151.6, 151.2, 145.4, 142.0, 130.9, 130.2, 124.3, 120.1, 116.5, 113.4, 111.4, 109.1, 61.8, 55.3, 49.6, 43.9, 31.5, 27.6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H29N6O2S, 453.2073; encontrado 453.2071; HPLC: método A Rt = 6.76, método B Rt = 7.29.
8-(5-metoxi-2-(tiofen-2-il)feniltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-V-139]. Ácido 2tiofenoborónico (18.8 mg, 0.147 mmol) se agregó a EC102 (25 mg, 0.0488 mmol) y NaHCO3 (24.6 mg, 0.293 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.25 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (10.4 mg, 0.0148 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 5 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 16.2 mg (71%) de TT-V-139. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOHd4) δ 8.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 0.91 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOHd4) δ 159.9, 154.6, 152.4, 150.9, 147.6, 140.4, 133.2, 130.8, 129.3, 127.6, 127.1, 126.2, 119.5, 118.9, 114.6, 61.4, 55.6, 49.3, 43.3, 31.3, 27.6; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H29N6OS2, 469.1844; encontrado 469.1830; HPLC: método A Rt = 6.84, método B Rt = 7.48.
8-(5-metoxi-2-(1H-pirazol-3-il)feniltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [TT-V-140]. Ácido 1H-pirazol3-borónico (26.2 mg, 0.234 mmol) se agregó a EC102 (30 mg, 0.0585 mmol) y NaHCO3 (29.5 mg, 0.351 mmol). DMF (1 ml) se agregó y la mezcla de reacción se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después nitrógeno se burbujeó a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Después H2O (0.2 ml) y Pd(PPh3)2Cl2 (8.2 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 7 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15: 1 ) para dar 6.2 mg (23%) de TT-V-140. Adicionalmente, 16.4 mg de EC102 sin reaccionar se recuperó para un rendimiento real de 52%. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.19 (s,
1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 0.98 (s, 9H); 13C RMN (125 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 154.6, 152.3, 150.8, 149.4, 148.6, 148.5, 120.1, 119.2, 114.5, 110.9, 106.0, 102.3, 61.2, 49.1, 42.5, 31.1, 27.5; HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H29N8OS, 453.2185; encontrado 453.2186; HPLC: método A Rt = 6.61, método B Rt = 6.82.
8-((2-etinil-5-metoxifenil)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina (PU-WS31). Siguiendo el procedimiento para hacer PU-WS8, PU-WS31 se obtuvo de EC102 como un sólido de color blanco. 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ: 8.35 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.65 (amplio, 2H), 4.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 2H), 0.87 (s, 9H); MS (ESI) m/z 411.3 (M+H)+.
Reactivos y condiciones: (a) RSn(Bu)3, LiCl, Pd(PPh3)4, DMF, 90°C.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ4-20]. Una mezcla de PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol), 2-(tri-n-butilestanilo)oxazol (83.8 mg, 49 μl, 0.234 mmol), LiCl (5 mg,
0.117 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.7 mg, 0.0058 mmol) en DMF (1 ml) se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 18 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAC:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 20.8 mg (78%) de DZ4-20. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (septete, J = 6.3 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H24N7O3S, 454.1661 encontrado 454.1650; HPLC: método A Rt = 5.77, método B Rt =
5.28.
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina [DZ4-21]. Una mezcla de PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol), 2-(tri-n-butilestanilo)tiazol (87.6 mg, 72.4 μl, 0.234 mmol), LiCl (5 mg, 0.117 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.7 mg, 0.0058 mmol) en DMF (1 ml) se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 18 h. Después 2-(tri-n
butilestanilo)tiazol adicional (21.9 mg, 18 μl, 0.0585 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 18 h adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (hexano:CH2Cl2:EtOAC:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5) para dar 17.6 mg (64%) de DZ4-21. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.78 (septete, J = 6.3 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
1.98
(m, 2H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C21H24N7O2S2, 470.1433; encontrado 470.1438; HPLC: método A Rt = 5.86, método B Rt = 5.66.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ4-23]. Una mezcla de PU-DZ13 (20 mg, 0.039 mmol), 2-(tri-n-butilestanilo)oxazol (55.9 mg, 32.7 μl, 0.156 mmol), LiCl (3.3 mg, 0.078 mmol) y Pd(PPh3)4 (4.5 mg, 0.0039 mmol) en DMF (1 ml) se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 18 h. Después LiCl adicional (3.3 mg, 0.078 mmol) y Pd(PPh3)4 (4.5 mg, 0.0039 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 18 h adicionales. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa dos veces (hexano:CH2Cl2:EtOAC:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5 después CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 20:1) para dar 5.5 mg (31%) de DZ4-23. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.41 (t, J-6.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H),
2.59
(d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25FN7O3, 454.2003; encontrado 454.1995; HPLC: método A Rt = 6.61, método B Rt -7.58.
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina [DZ4-24]. Una mezcla de PU-DZ13 (20 mg, 0.039 mmol), 2-(tri-n-butilestanilo)tiazol (58.3 mg, 48.2 μl, 0.156 mmol), LiCl (3.3 mg, 0.078 mmol) y Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.0078 mmol) en DMF (1 ml) se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 90°C durante 18 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa dos veces (hexano:CH2Cl2:EtOAC:MeOH-NH3 (7N), 2:2:1:0.5 y CH2Cl2:MeOH:AcOH, 20:1:0.5) para dar 10.2 mg (56%) de DZ4
24. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.64 (m, 1H),
0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H25FN7O2S, 470.1774; encontrado 470.1770; HPLC: método A Rt = 6.68, método B Rt = 7.79.
Reactivos y condiciones: (a) alqueno (R), Pd(PPh3)4, i-Pr2NEt, NMP, 55-100°C.
8-(6-(ciclopent-2-enil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [TT-VI-116]. Una solución de PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) en NMP (1 ml) se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después DIEA (15.1 mg, 21 µl, 0.117 mmol), ciclopenteno (80 mg, 103 µl, 1.171 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.8 mg, 0.00586 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 100°C durante 20 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa dos veces (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1 después CH2Cl2:MeOH, 7:3) para dar 9.2 mg (35%) de TT-VI-116. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.98 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.34 (septete, J = 6.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22-2.52 (m, 5H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.44 (d, J-6.6 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C23H29N6O2S, 453.2073; encontrado 453.2064; HPLC: método A Rt = 6.51, método B Rt = 7.79.
8-(6-(2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3
141]. Una solución de PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) y N-boc-2,3-dihidro-1H-pirrolo (19.8 mg, 20.2 μl, 0.117 mmol) en NMP (1.5 ml) se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después DIEA (15.1 mg, 21 μl, 0.117 mmol) y Pd(PPh3)4 (13.5 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 100°C durante 20 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1) y el residuo resultante se disolvió en 2 ml de CH2Cl2:TFA (4:1) y agitó durante 1 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1) para dar 6.0 mg (23%) de DZ3-141. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.19 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.04 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 2.87 (septete, J = 6.3 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H28N7O2S, 454.2025; encontrado 454.2046; HPLC: método A Rt = 5.27, método B Rt = 2.72.
8-(6-(2,3-dihidrofuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-142]. Una solución de PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) en NMP (1.5 ml) se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después DIEA (15.1 mg, 21 μl, 0.117 mmol), 2,3-dihidrofuran (82 mg, 88 μl, 1.17 mmol) y Pd(PPh3)4 (13.5 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 55°C durante 20 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa dos veces (hexano:EtOAc:CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 2:1:2:0.5, después CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 15:1) para dar 7.0 mg (26%) de DZ3-142. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.01 (s, 2H),
5.94 (dd, J = 8.1, 10.8 Hz, 1H), 5.72 (s amplio, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95-3.55 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.2 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H27N6O3S, 455.1865; encontrado 455.1865; HPLC: método A Rt = 6.07, método B Rt = 6.49.
8-(6-(2,3-dihidrofuran-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina [DZ3-143]. Una solución de PU-H71 (30 mg, 0.0585 mmol) en NMP (1.5 ml) se evacuó y volvió a llenar con nitrógeno. Esto se repitió cuatro veces, después DIEA (15.1 mg, 21 µl, 0.117 mmol), 2,5-dihidrofurano (82 mg, 88 μl, 1.17 mmol) y Pd(PPh3)4 (13.5 mg, 0.0117 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno a 55°C durante 20 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa dos veces (CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 10:1, después hexano:EtOAc:CH2Cl2:MeOH-NH3 (7N), 2:1:2:0.5) para dar 5.0 mg (19%) de DZ3-143. 1H RMN (500 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8.18 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.64-4.69 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 6.2, 9.2 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z [M+H]+ calculado para C22H27N6O3S, 455.1865; encontrado 455.1862; HPLC: método A Rt = 6.04, método B Rt = 6.32.
8-(5-(furan-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS23]. Siguiendo el procedimiento para hacer PU-DZ3-4, el compuesto PU-WS23 se obtuvo como un sólido de color blanco. 1HRMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (m, 1H),
5.60 (s amplio, 2H), 4.58 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 0.86 (s,
9H); HRMS (m/z) [M+H]+ calculado para C24H29N6O2 465.2073; encontrado 465.2077.
9-(2-(neopentilamino)etil)-8-(5-(tiofen-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9H-purin-6-amina [PU-WS24]. Siguiendo el procedimiento para hacer PU-DZ2-395, el compuesto PU-WS24 se obtuvo como un sólido de color blanco. 1HRMN (500 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.59 (s
5 amplio, 2H), 4.58 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 0.83 (s, 9H); HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C24H29N6O2 481.1844; encontrado 481.1825.
8-(5-etinil-2,3-dihidrobenzofuran-6-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina [PU-WS28]. Siguiendo el procedimiento para hacer PU-WS8, el compuesto PU-WS28 se obtuvo como un sólido de color blanco. 1HRMN (500 MHz, CDCl3, δ): 8.33 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.70 (amplio, 2H), 4.58 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.33
10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.44 (s, 2H), 0.91 (s, 9H); HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C22H27N6OS 423.1967; encontrado 423.1968.
Reactivos y condiciones: (a) Ac20, AcOH, ta; (b) ICl, CH2Cl2, AcOH, ta; (c) NaOH, EtOH, H2O, reflujo; (d) paraformaldehído, NaBH3CN, MeOH, 50°C; (e) 8-mercaptoadenina, neocuproina, Cul, NaOtBu, DMF, 115°C; (f) Cs2CO3, 1,3-dibromopropano o 1,2-dibromoetano, DMF, ta; (g) amina, DMF, ta.
Esquema 24.
25 Similaridad,
Esquema 25. Síntesis de varios bromuros requeridos para la alquilación de la estructura de purina.
Tabla 2A
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
PU-WS9
5.5 ND
PU-WS4
8.0-14 ND
PU-WS10
132.9-346 ND
Tabla 2B
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
PU-WS17
17.3 ND
PU-WS18
33.3 ND
PU-WS21
10.8 ND
PU-WS22
8.0 ND
Tabla 2C
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
PU-WS23
12.2 ND
PU-WS24
25.4 ND
Tabla 2D
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
PU-WS28
8.1 ND
Tabla 2E
Nombre
EC50; unión JNPL3 (nM) a Hsp90 de cerebro EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
PU-WS26
3.6 ND
PU-WS25
7.2 ND
PU-WS29
4.5 ND
Tabla 2F
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
PU-WS27
15 ND
Tabla 2G
Tabla 2H
Compuesto #
Nombre EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
4B-1
PU-WS8 19.1 ND
4B-2
PU-WS6 403 ND
4B-3
PU-WS7 731 ND
4B-4
PU-WS16 13.7 ND
4B-13
PU-WS19 8.6 ND
4B-14
PU-WS20 <200 ND
Tabla 2I
Compuesto #
Nombre EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
4E-1
PU-WS3 218.8 ND
4E-2
PU-WS5 285 ND
4E-3
DZ3-39 542 1126
4E-4
DZ3-40 46 93
Tabla 2J
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
TT-VI-116
ND 394
Tabla 2K
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
DZ3-30
374 1024
DZ3-32
107 128
DZ3-43
2.6 7.2
DZ3-44
>300 >300
DZ3-45
>300 >300
DZ3-46
4.0 5.5
DZ3-61
ND 5.5
Tabla 2L
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
DZ3-29
309 740
DZ3-31
89 121
DZ3-41
57 161
DZ3-59
ND 24.6
DZ3-38
23 47
DZ3-141
ND 26 653
Tabla 2M
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
PU-RK11
ND 34.5
PU-HT165
ND 34.6
PU-HT175
ND 34.8
PU-RK12
ND 62.8
DZ3-73
ND 9.4
DZ4-84
45.1 ND
Tabla 2N
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
HJP18
ND 6.9
TT-VI-53A
ND 5.3
HJP23
46.3 ND
HJP20
ND 3.5
Tabla 2O
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
HJP19
ND 11.2
TT-VI-54A
ND 7.7
Tabla 2P
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
DZ4-52-N9
ND 97.0
Tabla 2Q
Nombre
EC50; unión a Hsp90 de cerebro JNPL3 (nM) EC50; unión a Hsp90 de célula SKBr3 (nM)
PU-WS31
<200 ND
TT-V-138
ND 84
TT-V-139
ND 240
TT-V-140
ND 32
Tabla 4A
No.
Nombre
4A-1
DZ2-388 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-fenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina
4A-2
DZ2-390 8-(6-(4-terc-butilfenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6amina
4A-3
DZ2-391 8-(6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9Hpurin-6-amina
4A-4
TT-V-47B N1-(3-(6-amino-8-(6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9il)propil)hexano-1,6-diamina
Tabla 4A
No.
Nombre
4A-5
DZ2-392 8-(6-(4-(dimetilamino)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin6-amina
4A-6
DZ3-3 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(4-metoxifenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6amina
4A-7
DZ3-6 8-(6-(4-bromofenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina
4A-8
DZ3-50 4-(6-(6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-iltio)benzo[d][1,3]dioxol-5il)benzaldehído
4A-9
4-(2-(6-amino-8-(6-fenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)etil)piperidina-1carbaldehído
4A-10
1-(4-(2-(6-amino-2-fluoro-8-((6-fenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9il)etil)piperidin-1-il)etanona
4A-11
N-(2-((2-(6-amino-8-((6-fenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9il)etil)amino)etil)sulfamida
4A-12
3-(2-(6-amino-8-(6-fenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)eti]amino)-Nhidroxipropanamida
4A-13
9-(3-aminopropil)-8-(6-fenilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina
Tabla 4B
No.
Nombre
4B-1
PU-WS8 8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina
4B-2
PU-WS6 8-(6-(3,3-dimetilbut-1-inil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin6-amina
4B-3
PU-WS7 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-(feniletinil)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina
4B-4
PU-WS16 8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina
4B-5
1-(3-(2-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1il)etanona
4B-6
8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)etil)-9H-purin-6amina
4B-7
1-(3-(4-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9il)butil)pirrolidin-1-il)etanona
4B-8
5-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)pentano-1sulfonamida
4B-9
3-(2-(6-amino-2-cloro-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)etil)piperidina1-carbaldehído
4B-10
3-(2-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)etil)piperidina1-sulfonamida
Tabla 4B
No.
Nombre
4B-11
N-(2-((2-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9il)etil)amino)etil)sulfamida
4B-12
3-(2-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)etilamino)-Nhidroxipropanamida
4B-13
PU-WS1 8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina
4B-14
PU-WS20 8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina
4B-15
9-(3-aminopropil)-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina
4B-16
9-(2-aminoetil)-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina
4B-17
9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina
4B-18
1-(3-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)pirrolidin-3-ona
4B-19
3-(2-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)etil)piperidina-1sulfonamida
4B-20
6-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)hexanamida
4B-21
1-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)-3-(terc-butilamino)propan-2ol
Tabla 4B
No.
Nombre
4B-22
6-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)hexanamida
4B-23
1-(2-((2-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9il)etilamino)metil)pirrolidin-1-il)etanona
4B-24
5-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)pentano-1-sulfonamida
4B-25
1-(3-(2-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9il)etil)piperidin-1-il)etanona
4B-26
8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6amina
4B-27
8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6amina
4B-28
9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)meti])-2-fluoro-9H-purin-6amina
4B-29
8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)etil)-9Hpurin-6-amina
4B-30
1-(3-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9il)propil)pirrolidin-3-ona
4B-31
8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(1-metilpiperidin-3-il)etil)-9H-purin-6amina
4B-32
8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)-9H-purin-6-amina
4B-33
1-(2-((2-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9il)etilamino)metil)pirrolidin-1-il)etanona
Tabla 4B
No.
Nombre
4B-34
8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(1-metilpiperidin-3-il)etil)-9H-purin-6-amina
4B-35
8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(1-metilpiperidin-2-il)etil)-9H-purin-6amina
Tabla 4C
No.
Nombre
4C-1
DZ3-4 8-((6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina
4C-2
DZ3-27 8-((6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina
4C-3
DZ3-25 2-fluoro-8-((6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6amina
4C-4
DZ3-26 2-fluoro-8-((6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6amina
4C-5
TT5-53A 8-((6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina
4C-6
DZ3-33 5-(6-((6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-il)tio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2carbaldehído
Tabla 4C
No.
Nombre
4C-7
DZ3-34 5-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5il)furan-2-carbaldehído
4C-8
DZ3-35 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6amina
4C-9
DZ3-36 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9Hpurin-6-amina
4C-10
DZ3-49 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(isoxazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6amina
4C-11
DZ3-51 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(isoxazol-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin6-amina
4C-12
8-((6-(5-(aminometil)furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9Hpurin-6-amina
4C-13
8-((6-(5-(aminometil)furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina
4C-14
DZ3-60 8-((6-(furan-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina
4C-15
8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6amina
Tabla 4C
No.
Nombre
4C-16
DZ3-56 8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6amina
4C-17
1-(3-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9il)propil)pirrolidin-3-ona
4C-18
8-((6-(5-(aminometil)furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9Hpurin-6-amina
4C-19
1-(3-(2-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9il)etil)piperidin-1-il)etanona
4C-20
8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)etil)-9Hpurin-6-amina
4C-21
1-(3-(2-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9il)etil)piperidin-1-il)etanona
4C-22
4-(2-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9il)etil)piperidin-1-carbaldehído
4C-23
1-(3-(6-amino-8-(6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)propil)pirrolidin-3ona
4C-24
6-(6-amino-8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)hexanamida
4C-25
6-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9il)hexanamida
Tabla 4C
No.
Nombre
4C-26
1-(4-(2-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9il)etil)piperidin-1-il)etanona
4C-27
1-(4-(2-(6-amino-2-cloro-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9il)etil)piperidin-1-il)etanona
4C-28
1-(3-(2-(6-amino-8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9il)etil)piperidin-1-il)etanona
4C-29
1-(3-(2-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin9-il)etil)piperidin-1-il)etanona
4C-30
3-(2-(6-amino-2-cloro-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9il)etil)piperidina-1-sulfonamida
4C-31
1-(4-(2-(6-amino-8-((6-(5-(aminometil)furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9il)etil)piperidin-1-il)etanona
4C-32
1-(3-(2-(6-amino-8-((6-(5-(aminometil)oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9Hpurin-9-il)etil)piperidin-1-il)etanona
4C-33
5-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9il)pentano-1-sulfonamida
Tabla 4C Tabla 4C Tabla 4C Tabla 4D Tabla 4E
No.
Nombre
2-fluoro-9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(5-metiloxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
9-(3-(terc-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
N-(2-((2-(6-amino-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5il)tio)-9H-purin-9-il)etil)amino)etil)sulfamida
3-(2-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)9H-purin-9-il)etilamino)-N-hidroxipropanamida
DZ4-20 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol5-il)tio)-9H-purin-6-amina
DZ4-23 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(oxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
DZ4-142 8-((6-(2,3-dihidrofuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3(isobutilamino)propil)-9H-purin-6-amina
No.
Nombre
DZ4-143 8-((6-(2,3-dihidrofuran-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina
9-(3-(aminopropil)-8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5iltio)-9H-purin-6-amina
9-(2-(aminoetil)-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-(6-(5-metilfuran-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina
9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-((6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol5-il)tio)-9H-purin-6-amina
1-(4-(2-(6-amino-8-((6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9Hpurin-9-il)etil)piperidin-1-il)etanona
8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(1(metilsulfonil)piperidin-3-il)etil)-9H-purin-6-amina
9-(3-(terc-butilamino)propil)-8-((6-(5-metiloxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
1-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9Hpurin-9-il)-3-(terc-butilamino)propan-2-ol
1-(6-amino-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)9H-purin-9-il)-3-(isopropilamino)propan-2-ol
2-(3-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)9H-purin-9-il)propil)aziridina-1-carbaldehído
5-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9Hpurin-9-il)pentano-1-sulfonamida
5-(6-amino-8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9Hpurin-9-il)pentano-1-sulfonamida
8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(1(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)propil)-9H-purin-6-amina
1-(3-(6-amino-8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)9H-purin-9-il)propil)pirrolidin-3-ona
No.
Nombre
9-(3-(terc-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(oxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
5-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5il)metil)-9H-purin-9-il)pentano-1-sulfonamida
6-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5il)metil)-9H-purin-9-il)hexanamida
2-fluoro-9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(5-metilfuran-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
9-(3-(terc-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
9-(3-aminopropil)-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
9-(3-aminopropil)-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
No.
Nombre
4D-1
DZ2-395 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-2
DZ3-48 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
4D-3
DZ3-58 9-(2-(neopentilamino)etil)-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-4
9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(tiofen-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-5
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiofen-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
4D-6
9-(2-(neopentilamino)etil)-8-((6-(tiofen-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-7
1-(4-(2-(6-amino-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1il)etanona
4D-8
4-(2-(6-amino-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1carbaldehído
4D-9
1-(4-(2-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)etil)piperidin1-il)etanona
4D-10
4-(2-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1carbaldehído
4D-11
4-(2-(6-amino-8-((6-(tiofen-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1carbaldehído
4D-12
4-(2-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(tiofen-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1carbaldehído
6D-13
4-(2-(6-amino-2-cloro-8-((6-(tiofen-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1carbaldehído
4D-14
N-(2-((2-(6-amino-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)etil)amino)etil) sulfamida
4D-15
3-((2-(6-amino-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)etil)amino)-Nhidroxipropanamida
4D-16
DZ4-21 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-17
DZ4-24 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina
4D-18
9-(3-aminopropil)-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-19
9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-((6-(tiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-20
9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-21
9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-((6-(5-metiltiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-22
9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina
4D-23
1-(3-(2-(6-amino-8-(6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)etil)piperidin-1il)etanona
4D-24
1-(6-amino-8-((6-(5-metiltiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)-3(isopropilamino)propan-2-ol
4D-25
1-(6-amino-8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)-3(isopropilamino)propan-2-ol
4D-26
6-(6-amino-8-(6-(5-metiltiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)hexanamida
4D-27
5-(6-amino-8-(6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)-pentano-sulfonamida
4D-28
9-(3-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)propil)-8-(6-(5-metiltiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9Hpurin-6-amina
4D-29
2-(2-(6-amino-8-(6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)etil)pirrolidina-1carbaldehído
4D-30
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metiltiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6amina
4D-31
8-((6-(5-metiltiofen-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina
4D-32
2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6amina
4D-33
8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina
No.
Nombre
4E-1
PU-S3 6-((6-amino-2-fluoro-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5carbonitrilo
4E-2
PU-WS5 6-((6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-il)tio)benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonitrilo
4E-3
DZ3-39 2-(6-((6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-il)tio)benzo[d][1,3]dioxol-5il)acetonitrilo
4E-4
DZ3-40 2-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5il)acetonitrilo
6E-5
N-(2-((2-(6-amino-8-((6-(cianometil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9il)etil)amino)etil)sulfamida
4E-6
3-((2-(6-amino-8-((6-cianobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)etil)amino)-Nhidroxipropanamida
4E-7
6-((6-amino-2-cloro-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5carbonitrilo
No.
Nombre
4F-1
DZ3-5 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-(6-pirdin-4-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula:
    5 en donde
    (a)
    Y es -CH2-o -S-;
    (b)
    X4 es hidrógeno o halógeno; y
    (c)
    X2 y R son una combinación seleccionada de:
    10 (i) X2 es un cianoalquilo lineal, ramificado o cíclico, sustituido o no sustituido y R es un grupo aminoalquilo primario, alquilaminoalquilo secundario, alquilaminoalquilo terciario o trialquilamonioalquilo lineal, ramificado, sustituido o no sustituido; o
    (ii)
    X2 es un arilo, un alquinilo, un cicloalquilo o un grupo cicloalquenilo y R es:
    (a)
    hidrógeno; o
    15 (b) un alquilo C1 a C10, alquenilo C2 a C6 o alquinilo C2 a C6 de cadena lineal o ramificada, que está sustituido o sin sustituir; o
    (c)
    aminoalquilo, alquilaminoalquilo secundario o terciario o trialquilamonioalquilo;
    (d)
    o
    en donde m es 2-3, n es 1-6 y X es el sitio de unión a 9N.
    25 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X2 es alquinilo.
  2. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 8-(6etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; N-(2-((2-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9il)etil)amino)etil)sulfamida; 3-(2-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)etilamino)-N30 hidroxipropanamida; 8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 8-((6etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-aminopropil)-8-(6etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina; 9-(2-aminoetil)-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6amina; 9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-6-amina; 6-(6-amino-8-(6etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)hexanamida; 1-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9
    35 il)-3-(tert-butilamino)propan-2-ol; 5-(6-amino-8-(6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)pentan-1-sulfonamida;
    5-(6-amino-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)pentan-1-sulfonamida; 8-((6etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 6-(6-amino-8-((6etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9H-purin-9-il)hexanamida; 8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2fluoro-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(3(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-((6-etinilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2fluoro-9H-purin-6-amina.
  3. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde X2 es un grupo heteroarilo.
  4. 5.
    El compuesto de la reivindicación 4, en donde X2 es furanilo.
  5. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 8-((6-(furan2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 5-(6-((6-amino-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-8il)tio)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2-carbaldehído; 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(5-metilfuran-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(5-(aminometil)furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(5-(aminometil)furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; N-(2-((2-(6-amino-8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9Hpurin-9-il)etil)amino)etil)sulfamida; 3-(2-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9il)etilamino)-N-hidroxipropanamida; 9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9Hpurin-6-amina; 1-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)-3-(tert-butilamino)propan-2ol; 5-(6-amino-8-(6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)pentan-1-sulfonamida; 2-fluoro-8-((6(furan-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 5-(6-((6-amino-2-fluoro-9-(2(isobutilamino)etil)-9H-purin-8-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)furan-2-carbaldehído; 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)8-((6-(5-metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(5-(aminometil)furan-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 5-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)pentan-1-sulfonamida; 6-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)hexanamida; 2-fluoro-9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(5metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(tert-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(5metilfuran-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; y 9-(3-aminopropil)-2-fluoro-8-((6-(5-metilfuran-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina.
  6. 7.
    El compuesto de la reivindicación 4, en donde X2 es oxazolilo.
  7. 8.
    El compuesto de la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 8-(6-(5metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 6-(6-amino-8-(6-(5metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)hexanamida; 9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(oxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 9-(3-aminopropil)-8-(6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)9H-purin-6-amina; 9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-((6-(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 9-(3(tert-butilamino)propil)-8-((6-(5-metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 1-(6-amino-8-((6-(5metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-9-il)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; 5-(6-amino-8-(6-(5metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9-il)pentan-1-sulfonamida; 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6(oxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 6-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)hexanamida; 5-(6-amino-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-9-il)pentan-1-sulfonamida; 2-fluoro-9-(3-(isopropilamino)propil)-8-((6-(5metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(tert-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(5metiloxazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(tert-butilamino)propil)-2-fluoro-8-((6-(oxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; y 9-(3-aminopropil)-2-fluoro-8-((6-(5-metiloxazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina.
  8. 9.
    El compuesto de la reivindicación 4, en donde X2 es pirazolilo.
  9. 10.
    El compuesto de la reivindicación 9, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 8-((6-(1Hpirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(isopropilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(5-metil-1H-pirazol-3il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina; N-(2-((2-(8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-6-amino9H-purin-9-il)etil)amino)etil)sulfamida; N-(2-((2-(8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-6-amino-9H-purin-9il)etil)amino)etil)sulfamida; 3-((2-(8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-6-amino-9H-purin-9-il)etil)amino)-Nhidroxipropanamida; 8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-aminopropil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(1Hpirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(3-(tert-butilamino)propil)-9H-purin-6-amina; 1-(8-((6-(1H-pirazol-3il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-6-amino-9H-purin-9-il)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; 5-(8-(6-(1H-pirazol-3il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-6-amino-9H-purin-9-il)pentan-1-sulfonamida; 6-(8-(6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol
    5-iltio)-6-amino-9H-purin-9-il)hexanamida; 8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-2-fluoro-9-(2(isobutilamino)etil)-9H-purin-6-amina; 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metil-1H-pirazol-3il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(2-aminoetil)2-fluoro-9H-purin-6-amina; 5-(8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-6-amino-2-fluoro-9H-purin-9il)pentan-1-sulfonamida; 6-(8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-6-amino-2-fluoro-9H-purin-9il)hexanamida; y 8-((6-(1H-pirazol-3-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9-(3-(tert-butilamino)propil)-2-fluoro-9H-purin-6amina.
  10. 11.
    El compuesto de la reivindicación 4, en donde X2 es furano, tiofeno, 3-pirazol, oxazol o tiazolilo.
  11. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 9-(3(isopropilamino)propil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 2-fluoro-9-(2(isobutilamino)etil)-8-((6-(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-((6(tiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 9-(3-(tert-butilamino)propil)-8-((6-(5-metiltiazol-2il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9H-purin-6-amina; 1-(6-amino-8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9Hpurin-9-il)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; 5-(6-amino-8-(6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-iltio)-9H-purin-9il)pentan-1-sulfonamida; 2-fluoro-9-(2-(isobutilamino)etil)-8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)-9Hpurin-6-amina; y 8-((6-(5-metiltiazol-2-il)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)tio)-9-(2-(neopentilamino)etil)-9H-purin-6-amina.
  12. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es 2-(metil, t-butil-amino)etilo, 2-(metil, isopropil-amino)etilo, 3(neopentil-amino)propilo, 2-(isobutil-amino)etilo, 2-(etil, isopropil-amino)etilo, 3-(isopropil-amino)propilo, 3-(t-butilamino)propilo, 2-(isopropil-amino)etilo, 2-(hidroxietil, isopropil-amino)etilo, 3-(etilamino)propilo, 3-(etil, metilamino)propilo, 2-(neopentil-amino)etilo, 3-(metil, isopropil-amino)propilo, 3-(etil, isopropil-amino)propilo, 3-(hidroxietil, isopropil-amino)propilo, 3-(metil, propargil-amino)propilo, 2-(metil, propargil-amino)etilo, 3-(alil, metil-amino)propilo, y 2-(metil, isobutil-amino)etilo.
  13. 14.
    El compuesto de la reivindicación 13, en donde R es 3-(isopropil-amino)propilo.
  14. 15.
    El compuesto de las reivindicaciones 13 o 14, en donde Y es S, X4 es H, y X2 es acetilenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 5-metil-2oxazolilo, o imidazol opcionalmente sustituido.
  15. 16.
    El compuesto de las reivindicaciones 13 o 14, en donde Y es S, X4 es H, y X2 es acetilenilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 5-metil-2-furanilo, 2-pirazolilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo, 5-metil-2-tiazolilo, 2-oxazolilo o 5-metil-2-oxazolilo.
  16. 17.
    El uso de un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la formulación de una composición farmacéutica para la inhibición de Hsp90.
  17. 18.
    El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 en la formulación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer o una enfermedad neurodegenerativa.
ES10822718.2T 2009-10-07 2010-10-07 Derivados de purina útiles como inhibidores de HSP90 Active ES2589403T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24934909P 2009-10-07 2009-10-07
US249349P 2009-10-07
PCT/US2010/051872 WO2011044394A1 (en) 2009-10-07 2010-10-07 Purine derivatives useful as hsp90 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2589403T3 true ES2589403T3 (es) 2016-11-14

Family

ID=43857159

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16171952T Active ES2733131T3 (es) 2009-10-07 2010-10-07 Derivados de purina útiles como inhibidores de hsp90
ES10822718.2T Active ES2589403T3 (es) 2009-10-07 2010-10-07 Derivados de purina útiles como inhibidores de HSP90

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16171952T Active ES2733131T3 (es) 2009-10-07 2010-10-07 Derivados de purina útiles como inhibidores de hsp90

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9328114B2 (es)
EP (2) EP3091019B1 (es)
JP (3) JP5941407B2 (es)
KR (2) KR101906568B1 (es)
CN (3) CN106083855B (es)
AU (1) AU2010303343B2 (es)
BR (1) BR112012008019A2 (es)
CA (1) CA2776308C (es)
DK (1) DK2486039T3 (es)
EA (1) EA029272B1 (es)
ES (2) ES2733131T3 (es)
LT (1) LT2486039T (es)
MX (1) MX340714B (es)
NZ (2) NZ599138A (es)
PT (1) PT2486039T (es)
WO (1) WO2011044394A1 (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9403828B2 (en) 2005-02-01 2016-08-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
US7834181B2 (en) 2005-02-01 2010-11-16 Slaon-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
WO2008005937A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibiton of hsp90
JP5941407B2 (ja) 2009-10-07 2016-06-29 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Ｈｓｐ９０阻害剤
CN103596955B (zh) 2011-04-05 2016-11-16 索隆-基特林癌症研究协会 Hsp90抑制剂
JP6266506B2 (ja) 2011-04-05 2018-01-24 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Ｈｓｐ９０阻害物質
EA201490230A1 (ru) * 2011-07-08 2014-06-30 Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч Применение меченых ингибиторов hsp90
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90-DESIGNING AND THERAPY
SG11201601542SA (en) 2013-08-16 2016-04-28 Sloan Kettering Inst Cancer Selective grp94 inhibitors and uses thereof
BR112016005199B1 (pt) 2013-08-23 2022-02-22 Neupharma, Inc Certos compostos químicos, composições, e métodos
WO2015138039A1 (en) 2013-12-23 2015-09-17 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and reagents for radiolabeling
MX387627B (es) * 2014-09-17 2025-03-18 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Formación de imágenes de inflamación e infección dirigida a hsp90 y terapia
US20180280397A1 (en) 2015-10-05 2018-10-04 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Rational combination therapy for the treatment of cancer
WO2018035061A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
KR20190138871A (ko) * 2017-04-24 2019-12-16 사무스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hsp90 저해제 경구 제형 및 관련 방법
CN111683658A (zh) * 2017-06-23 2020-09-18 萨缪斯治疗股份有限公司 用于创伤性脑损伤及其后遗症的多蛋白复合物抑制剂疗法
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025099111A1 (en) 2023-11-10 2025-05-15 Wella Germany Gmbh New telescoping syntheses of 6-hydroxy-benzomorpholine (3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-6-ol)
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2287387C (en) 1997-05-14 2010-02-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for destruction of selected proteins
JP2002541255A (ja) 1999-04-09 2002-12-03 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Ｈｅｒ族チロシンキナーゼの分解および／または阻害方法および組成物
US7439359B2 (en) 2000-11-02 2008-10-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small molecule compositions for binding to hsp90
WO2003037860A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having hsp90-inhibiting activity
NL1019258C2 (nl) * 2001-10-30 2003-05-02 Iku Holding Montfoort Bv Bevestigingsconstructie, in het bijzonder voor een buitenspiegel van een motorvoertuig.
EP1450784A4 (en) 2001-11-09 2005-02-09 Conforma Therapeutics Corp HSP90-INHIBITABLE ZEARALANOL COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE
CN1649866A (zh) 2002-02-28 2005-08-03 阿斯特拉曾尼卡有限公司 3－环状基－5－(含氮5－元环)甲基－噁唑烷酮衍生物及其作为抗菌药物的用途
EP1620564A4 (en) 2003-04-18 2008-03-12 Cytovia Inc METHOD FOR TREATING DISEASES RESPONSING TO APOPTOSIS INDUCTION AND SCREENING TESTS
MXPA06002997A (es) 2003-09-18 2007-02-08 Conforma Therapeutics Corp Novedosos compuestos heterociclicos como inhibidores- hsp90.
US9403828B2 (en) 2005-02-01 2016-08-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
US7834181B2 (en) 2005-02-01 2010-11-16 Slaon-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
EP1913738A2 (en) 2005-07-27 2008-04-23 QUALCOMM Incorporated System and method for forward link only messages
WO2007134298A2 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Myriad Genetics, Inc. Therapeutic compounds and their use in cancer
WO2007143629A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Nexgenix Pharmaceuticals Treatment of neurofibromatosis with inhibitors of a signal transduction pathway
US20080053862A1 (en) 2006-06-30 2008-03-06 Sanford, L.P. Interlocking Nestable Article Holder
WO2008005937A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases through inhibiton of hsp90
CL2007002994A1 (es) * 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
WO2008115262A2 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Hsp90 inhibitors containing a zinc binding moiety
KR101313804B1 (ko) 2007-03-20 2013-10-01 쿠리스 인코퍼레이션 Ｈｓｐ９０ 억제제로서의 융합된 아미노 피리딘
WO2009007399A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Crystax Pharmaceuticals, S.L. New compounds as hsp90 inhibitors
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
NZ586129A (en) 2007-11-14 2012-06-29 Myrexis Inc Therapeutic compounds and their use in treating diseases and disorders
JP5941407B2 (ja) 2009-10-07 2016-06-29 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Ｈｓｐ９０阻害剤
CN103596955B (zh) 2011-04-05 2016-11-16 索隆-基特林癌症研究协会 Hsp90抑制剂
JP6266506B2 (ja) 2011-04-05 2018-01-24 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ Ｈｓｐ９０阻害物質
SG11201601542SA (en) 2013-08-16 2016-04-28 Sloan Kettering Inst Cancer Selective grp94 inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US10172863B2 (en) 2019-01-08
CN106083855A (zh) 2016-11-09
CN106083855B (zh) 2020-04-10
CN102639534A (zh) 2012-08-15
CA2776308C (en) 2020-01-28
JP5941407B2 (ja) 2016-06-29
LT2486039T (lt) 2016-10-10
JP6804483B2 (ja) 2020-12-23
NZ625593A (en) 2016-03-31
ES2733131T3 (es) 2019-11-27
KR20120083898A (ko) 2012-07-26
WO2011044394A1 (en) 2011-04-14
US20120208806A1 (en) 2012-08-16
US9328114B2 (en) 2016-05-03
KR20180112117A (ko) 2018-10-11
US20160310497A1 (en) 2016-10-27
MX2012004089A (es) 2012-08-23
BR112012008019A2 (pt) 2016-03-01
EP2486039B1 (en) 2016-06-01
AU2010303343A1 (en) 2012-04-19
AU2010303343B2 (en) 2015-11-19
JP2013507381A (ja) 2013-03-04
EP3091019B1 (en) 2019-04-03
DK2486039T3 (en) 2016-09-12
EP3091019A3 (en) 2017-01-18
KR102129420B1 (ko) 2020-07-03
EP3091019A2 (en) 2016-11-09
EP2486039A4 (en) 2012-08-15
PT2486039T (pt) 2016-09-06
EP2486039A1 (en) 2012-08-15
JP2016145262A (ja) 2016-08-12
EA201270535A1 (ru) 2012-09-28
CN105924443A (zh) 2016-09-07
CA2776308A1 (en) 2011-04-14
EA029272B1 (ru) 2018-03-30
KR101906568B1 (ko) 2018-10-10
MX340714B (es) 2016-07-22
NZ599138A (en) 2014-06-27
JP2018104451A (ja) 2018-07-05
JP6326088B2 (ja) 2018-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2589403T3 (es) Derivados de purina útiles como inhibidores de HSP90
KR102010222B1 (ko) Ｈｓｐ９０ 억제제
US8546376B2 (en) Pharmaceutical compounds
MX2007012696A (es) Inhibidores de adn-pk.
CN101754964A (zh) Dna pk抑制剂
AU2013204891B2 (en) Purine derivatives useful as hsp90 inhibitors
HK1230612A (en) Purine derivatives useful as hsp90 inhibitors
HK1230612B (zh) 用作hsp90抑制劑的嘌呤衍生物
HK1230612A1 (en) Purine derivatives useful as hsp90 inhibitors