ES2590134T3 - Sistemas de apoyo a la decisión médica que utilizan expresión génica e información clínica, y método para su uso - Google Patents

Abstract

Un método implementado por ordenador para apoyar una decisión médica, caracterizado por que comprende: proporciona un sistema de tres capas que comprende: a. una primera capa que comprende: i. un primer elemento de módulo predictor que opera sobre los datos de expresión génica de micromatriz usando una red neuronal difusa evolutiva; ii. un segundo elemento de módulo predictor que opera sobre la información clínica usando un clasificador Bayesiano; b. una segunda capa que comprende los siguientes elementos de clase: i. Clase A; y ii. Clase B; y c. una tercera capa que consiste en un elemento de salida para proporcionar una salida combinada combinando la salida de todos los elementos de clase de la segunda capa, en el que: dicho elemento de salida de tercera capa está conectado completamente a los elementos de clase de la segunda capa a través de pesos de conexión α y 1- α; todos los elementos de clase de la segunda capa están completamente conectados con los elementos de módulo de la primera capa a través de pesos de conexión ß1,1- ß1, ß2 y 1-ß2; y dichos pesos de conexión son tales como para minimizar un error de dicha salida combinada de tal forma que dicha salida combinada tiene una mayor precisión que la salida de Clase A o la salida de Clase B individualmente, en el que: los valores de parámetros ß1, ß2, y α se evalúan y se cuantifican para el sistema de tres capas usando un método de búsqueda exhaustiva de acuerdo con las etapas: i. crear dicho primer elemento de módulo predictor y dicho segundo elemento de módulo predictor a través de entrenamiento, ensayo y optimización de parámetros; ii. para cada valor de ß1 y para cada valor de ß2 y para cada valor de α, ensayar la precisión del sistema de tres capas para la totalidad de un conjunto de datos; y iii. escoger los valores de parámetros ß1, ß2, y α que dan la mayor precisión del sistema de tres capas; los valores de parámetros ß1, ß2, y α se evalúan y se cuantifican para el sistema de tres capas de acuerdo con un método de especialización de base estadística, donde cada salida de clase de cada módulo se pondera con la precisión de clase normalizada calculada para este módulo a través de todos los módulos en el sistema, donde los valores de salida continuos para las salidas de clase se multiplican por los pesos, y la suma de los valores de salida ponderados de todos los módulos constituye el valor de salida final para la clase, y donde una clase se escoge con el mayor valor de salida; o el sistema de tres capas se interpreta como un perceptrón multicapa, donde los valores de parámetros ß1, ß2, y α se evúaaln y se cuantifican para el sistema de tres capas a través de un procedimiento de aprendizaje que utiliza el algoritmo de retropropagación de error, en el que los valores de parámetros unidos a las conexiones en una estructura de red neuronal multicapa de perceptrón se calculan como pesos de conexión durante el entrenamiento de la red neuronal.

Description

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DESCRIPCION

Sistemas de apoyo a la decision medica que utilizan expresion genica e informacion clfnica, y metodo para su uso. Campo de la invencion

Esta invencion se refiere al diagnostico y evaluacion de una enfermedad. En particular, esta invencion se refiere a sistemas para apoyo a decisiones medicas en base a multiples conjuntos de informacion en relacion con una afeccion de un paciente. Mas particularmente, esta invencion se refiere a sistemas para apoyar las decisiones medicas en base a informacion genetica e informacion clfnica.

ANTECEDENTES

El diagnostico medico y la evaluacion de la condicion de un paciente son de gran interes para los profesionales de la medicina. Se gasta mucho tiempo en la obtencion de informacion de un paciente durante las visitas a los medicos. Historia clfnica es a menudo un componente importante de un buen diagnostico. Ademas, un medico puede solicitar realizar mediciones fisiologicas o fisiopatologicas especfficas, para facilitar la comprension de la condicion del paciente. Tal informacion clfnica ha sido historicamente una potente herramienta para proporcionar el diagnostico adecuado y la evaluacion de la terapia.

Con el advenimiento de la adquisicion cada vez mas generalizado de la informacion genetica de un paciente, un medico ahora tiene una oportunidad para incorporar la informacion genetica y la informacion clfnica juntas, para mejorar adicionalmente la precision del diagnostico y la evaluacion de la terapia. Son necesarios para un medico un adecuado diagnostico y seguimiento poder tomar las mejor decisiones informadas ya sea sobre el inicio de una terapia como para modificar un regimen terapeutico para adaptarse mejor a las necesidades de un paciente particular.

Sin embargo, hay muy pocos sistemas disponibles que puedan usarse para incorporar informacion genetica con la informacion clfnica de un paciente para proporcionar al medico una informacion rapida y fiable para facilitar el proceso de toma de decisiones.

Con el fin de influir en la gestion de pacientes en un ambiente clfnico, los sistemas de apoyo a la decision medica deben tener un alto nivel de confianza. Los ejemplos de dichos sistemas medicos son:

- Sistemas de clasificacion que clasifican, por ejemplo, un tumor nuevo (datos de un paciente nuevo) en las clases existentes de enfermedades;

- Sistemas de pronosticos que predicen el riesgo de un paciente para una determinada enfermedad (por ejemplo, pronostico de riesgo cardiovascular); y

- Sistemas de pronosticos que predicen el resultado de un tratamiento para un paciente particular y un farmaco particular (por ejemplo, el resultado de una quimioterapia para un paciente de cancer DLBCL, por ejemplo, vease la referenda 1)

Muchos sistemas de apoyo a la decision medica exstentes usan unicamente una fuente de informacion y, por lo tanto, la confianza de sus modelos no es muy alta. Por ejemplo, Shipp y col. [1] describieron un sistema que usa tecnicas de aprendizaje automatico, especfficamente un algoritmo de votacion ponderada y un sistema de vector de soporte, para la estratificacion de pronostico de los pacientes en base a los datos de expresion genica tomados de 58 muestras de 32 casos curados y 26 casos mortales. Sin embargo, su enfoque hizo una clasificaaon erronea del 23 % de los pacientes en cuanto a la prediccion del resultado de su tratamiento de quimioterapia. Consiguieron el 77,6 % de un pronostico correcto tanto de casos curados como mortales de cancer de linfoma de linfocitos B. Los modelos en una tarea similar presentados en Aizadeh y col. [2] no son clfnicamente aplicables para los fines de clasificacion. Por lo tanto, existe la necesidad de una fiabilidad mejorada de los sistemas de apoyo a la decision medica que pueda superar los inconvenientes de la tecnica.

En otro aspecto del problema, no existen metodos eXstentes que facilitan el descubrimiento de una relacion entre la expresion genica y los parametros clfnicos, haciendo de este modo un tratamiento personalizado de pacientes con diferentes perfiles de expresion genica de acuerdo con sus parametros clfnicos (por ejemplo, la edad). Se sabe que algunos genes cambian su actividad de expresion en una persona con el tiempo y en diferentes ambientes. Por lo tanto, existe la necesidad de metodos y sistemas que faciliten el descubrimiento de los perfiles genicos relacionados con los datos clfnicos.

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El documento WO 02/47007 A desvela metodos, dispositivos y sistemas para clasificar afecciones geneticos, enfermedades, tumores, etc., y/o para predecir enfermedades geneticas, y/o para asociar parametros geneticos moleculares con parametros clfnicos y/o para identificar tumores por perfiles de expresion genica, etc. Los metodos desvelados, dispositivos y sistemas tienen las etapas de proporcionar datos geneticos moleculares y/o datos clfnicos; clasificacion automatica, prediccion, asociacion y/o identificacion por medio de un sistema de aprendizaje automatico de supervision.

Kasabov N K y col: "DENFIS: dynamic evolving neural-fuzzy inference system and its applications for time-series prediction" IEEE TRANSACTIONS ON FUZZY SYSTEMS IEEE USA, vol. 10, n.° 2, abril de 2002, paginas 144-154 desvelan un tipo de sistema de inferencia difusa representado como sistema de inferencia difusa neuronal evolutiva (DENFIS), para un aprendizaje adaptativo en lfnea y fuera de lfnea. DENFIS evoluciona a traves de un aprendizaje progresivo, hfbrido (supervisado/sin supervision), y aloja nuevos datos de entrada, incluyendo nuevas caracterfsticas, nuevas clases, etc., a traves de un ajuste de elemento local.

El documento WO 02/059822 A desvela el uso de Maquinas de Vectores de Soporte (SVM) y RFE (Eliminacion Recursiva de Variables) para la identificacion de patrones que son utiles para un diagnostico medico, un pronostico y un tratamiento. Puede usarse SVM-RFE con conjuntos de datos variados.

El documento WO 01/78003 A desvela un modulo de red neuronal que comprende una capa de entrada que comprende uno o mas nodos de entrada dispuestos para recibir datos de entrada, una capa de base de reglas que comprende uno o mas nodos de reglas, una capa que comprende uno o mas nodos de salida, y un componente adaptativo dispuesto para agregar dos o mas nodos de reglas seleccionados en la capa de base de reglas en base a los datos de entrada. La invencion tambien proporciona un sistema de aprendizaje adaptativo que comprende uno o mas de los modulos de red neuronal de la divulgacion. La divulgacion proporciona adicionalmente metodos relacionados de implementacion de un modulo de red neuronal, un sistema de aprendizaje adaptativo, y un programa informatico de red neuronal.

RESUMEN

El alcance de la invencion se define en las reivindicaciones adjuntas.

Las realizaciones de esta invencion incluyen metodos para aumentar la confianza de los sistemas de apoyo a la decision medica desarrollando modelos basados en (1) datos de expresion genica, y en (2) informacion clfnica, y combinandolos a un nivel superior. El metodo es ampliable con la adicion de otras fuentes de informacion (por ejemplo, demografica). La invencion tambien se refiere a un metodo novedoso para el descubrimiento de relacion entre patrones de expresion genica y parametros clfnicos, haciendo de esta manera un posible tratamiento personalizado (o un grupo clfnico especffico).

Se ha mejorado la precision de prediccion de un sistema de apoyo a la decision medica con el uso de multiples tipos o clases de informacion sobre una afeccion de un sujeto o paciente. En ciertas realizaciones, la informacion de expresion genica y la informacion clfnica disponible se usan para diagnosticar una enfermedad y para predecir los resultados. En general, se pueden usar diferentes tipos de clasificadores/predictores que se refieren a diferentes fuentes de informacion o diferentes clases de informacion.

Cada uno de los clasificadores puede obtener buenos resultados para parte del problema global, por ejemplo, para una clase particular, pero la combinacion de ellos proporciona mejor precision que cualquiera de ellos usados individualmente.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

Esta invencion se describe con referenda a realizaciones especfficas de la misma. Puede apreciarse un entendimiento mas completo de los sistemas y metodos haciendo referenda a las figuras, en las que:

La figura 1 representa un esquema general de la invencion para integrar informacion de expresion genica y datos clfnicos.

La figura 2 representa el diagrama estructura de una EfuNN adecuada para su uso con los metodos de la invencion.

La figura 3a representa esquematicamente un diagrama de Venn que muestra como dos modelos, informacion genica e informacion clfnica, pueden tener diferente precision dependiendo de la agrupaaon de las muestras.

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La figura 3b representa un diagrama esquematico de como la informacion de expresion genica e informacion clfnica se correlacionan de acuerdo con esta invencion de manera jerarquica entre si para producir una decision medica.

La figura 4 representa relaciones entre diferentes valores de Beta 1 y Beta 2 en un modelo combinado.

La figura 5 representa un grafico de precision de una decision medica como una funcion de alfa en un modelo de esta invencion.

La figura 6 representa un segmento de la estructura de un perceptron multicapa (MLP) de esta invencion. DESCRIPCION DETALLADA Sistemas de apoyo a la decision medica

Un modelo combinado para un sistema de apoyo a la decision mejorado incluye en general tres modulos, uno que opera sobre la informacion de expresion genica de micromatriz independiente, otro que opera sobre la informacion clfnica independiente, y un tercero que opera sobre la expresion genica y la informacion clfnica integrada para cada paciente. Un sistema puede contener uno, dos o tres de los modulos descritos, pero tambien puede contener mas modulos si estan disponibles mas fuentes de informacion.

La figura 1 representa un diagrama de bloques del flujo de informacion en un sistema de apoyo a la decision que utiliza dos fuentes de informacion, los datos de expresion genica y la informacion clfnica, para hacer un pronostico del resultado de una enfermedad y su posible tratamiento. El primer flujo de informacion se usa en un primer modulo de clasificador/predictor que se basa en los datos de expresion genica. En ciertas realizaciones, el primer modulo de clasificador/predictor puede incluir herramientas de EFuNN o Bayesianas. El segundo flujo de informacion se procesa en un modulo de clasificador/predictor en base a la informacion clfnica unicamente. En ciertas realizaciones, dicho modulo de clasificador/predictor puede incluir una herramienta de EFuNN o Bayesiana. Para un nuevo paciente, si tanto el gen como la informacion estan disponibles, se introducen en los modulos correspondientes y los resultados se combinan en un modulo de decision de nivel superior usando uno o mas modelos integrados a un nivel superior como se describe adicionalmente en la invencion.

Este modulo de integracion de nivel superior combina la informacion de dos o mas modulos inferiores para producir el pronostico final para el resultado de la enfermedad para este paciente particular. En base a lo sugerido en el pronostico del sistema, se selecciona el mejor tratamiento disponible.

Puede apreciarse que pueden desarrollarse otros sistemas basados en analisis de multiples clases usando los metodos fundamentales de esta invencion. El numero de modulos de clasificador/predictor puede depender del numero de diferentes clases o tipos de informacion disponible.

Se proporciona una ilustracion del metodo en las figuras 2-6, donde se usan dos modulos, uno basado en datos de expresion genica de micromatriz, y el otro basado en informacion clfnica (en este caso indicado como IPI). La figura 2 representa una realizacion de una red neuronal difusa evolutiva (EFuNN) de estructura conexionista evolutiva (ECOS).

Sistemas conexionistas evolutiva

En ciertas realizaciones, el medico usa un aprendizaje adaptativo, sistemas conexionistas evolutivos (ECOS), en particular - un sistema de red neuronal difusa evolutiva EFuNN, y tambien usa algoritmos para la extraccion del perfil de expresion genica (regla) del ECOS [3, 4] y aplica la metodologfa novedosa propuesta para combinar los sistemas de procesamiento de expresion genica con sistemas de procesamiento de informacion clfnica como se describe adicionalmente en la invencion. El metodo permite diferentes modos de combinacion de la expresion genica y los datos clfnicos, asf como anadir nuevos datos y modulos con tiempo, ajustando y mejorando de esta manera el sistema. Con el uso del metodo propuesto aumenta la precision del pronostico.

Usando uno de los modos de integracion, concretamente un sistema conexionista evolutivo ("ECOS") entrenado en el vector de entrada integrado que combina tanto la expresion genica como la informacion clfnica, pueden extraerse reglas que relacionan la expresion genica con la informacion clfnica, de manera que pueda aplicarse un tratamiento personalizado para pacientes en cierto grupo de parametros clfnicos (por ejemplo, edad) que tengan un patron particular de gen expresado en su tejido. Los sistemas conexionistas evolutivos son multi-modulares, y pueden ser especialmente utiles como arquitecturas que facilitan el modelado de los procesos evolutivos y el descubrimiento del conocimiento. Se describen adicionalmente en el documento PCT, WO 01/78003.

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En resumen, un ECOS puede consistir en muchos modulos conexionistas evolutivos. Un ECOS es un sistema de red neuronal que opera continuamente en el tiempo y adapta su estructura y funcionalidad a traves de una interaccion continua con el entorno y con otros sistemas de acuerdo con: (i) un conjunto de parametros P que estan sujetos a cambiar durante la operacion del sistema; (ii) un flujo continuo entrante de informacion con distribucion desconocida; (iii) un criterio meta (racional) (tambien sujeto a modificacion) que se aplica para optimizar el rendimiento del sistema en el tiempo [7].

Los sistemas conexionistas evolutivos pueden tener las siguientes caracterfsticas:

(1) Pueden evolucionar en un espacio abierto, no necesariamente de dimensiones fijas.

(2) Pueden aprender en modo patron en lfnea, aprendizaje progresivo, aprendizaje rapido - posiblemente por un paso de propagacion de datos.

(3) Pueden aprender en un modo de aprendizaje de larga vida.

(4) Pueden aprender tanto como sistemas individuals como sistemas de poblacion evolutivos.

(5) Pueden tener estructuras evolutivas y usar aprendizaje constructivo.

(6) Pueden aprender localmente y repartir localmente el espacio problematico, permitiendo asf una rapida adaptacion y trazado de los procesos evolutivos en el tiempo.

(7) Pueden facilitar diferentes tipos de conocimiento, conocimiento basado en memoria, estadfstico y simbolico en su mayor parte combinados.

Se encuentran dos fases distintas en una operacion. Durante una primera fase de aprendizaje, los vectores de datos se suministran al sistema uno por uno con sus valores de salida conocidos. En una segunda fase (recuerdo), se presenta un nuevo vector al sistema y este calcula los valores de salida para este.

Existen diferentes modelos de ECOS. Un modelo, redes neuronales difusas evolutivas (EFuNN), se presenta en la figura 2. Este modelo puede usarse tanto para tareas de clasificacion como tareas de prediccion.

Aunque un "modulo de red neuronal" puede referirse a cualquier red neuronal que satisfaga los requisitos de los aspectos de la invencion, el uso de una red neuronal ECOS se usa de forma deseable en ciertas realizaciones. En algunas de estas realizaciones, se ilustra una red neuronal en la publicacion PCT WO 01/78003. El algoritmo que describe la red neuronal se describe adicionalmente en el documento WO 01/78003, y se expone esquematicamente a continuacion.

Arquitectura EFuNN

Las EFuNN utiles para realizaciones de esta invencion puede tener una estructura de cinco capas (figura 2). Se presentan nodos y conexiones que se crean/conectan como ejemplos de datos. Puede usarse una capa de memoria a corto plazo opcional a traves de una conexion de retroalimentacion de la capa de nodo de regla (tambien denominado caso). La capa de las conexiones de retroalimentacion puede usarse si las relaciones temporales de los datos de entrada se van a memorizar estructuralmente.

La capa de entrada representa variables de entrada. La segunda capa de nodos (neuronas de entrada difusa, o entradas difusas) representa la cuantificacion difusa de cada espacio de variable de entrada. Por ejemplo, pueden usarse dos neuronas de entrada difusa para representar valores difusos "pequenos" y "grandes". Pueden fijarse diferentes funciones de membresfa (MF) a estas neuronas (por ejemplo, triangulares, Gaussianas, etc. [6, 7]. El numero y el tipo de MF pueden modificarse dinamicamente. La tarea de los nodos de entrada difusa es transferir las variables de entrada a los grados de membresfa a los que pertenecen a la MF correspondiente. Las capas que representan MF difusa son opcionales, ya que tambien puede evolucionarse una version no difusa de EFuNN con solo tres capas de neuronas y dos capas de conexiones.

La tercera capa contiene nodos de regla (caso) que evolucionan a traves de un aprendizaje supervisado y/o sin supervision. Los nodos de regla representan prototipos (ejemplos, clusters) de asociaciones de datos entrada-salida que pueden representarse graficamente como asociaciones de hiper-esferas de los espacios de entrada difusa y los espacios de salida difusa. Cada nodo de regla r se define por dos vectores de pesos de conexion - W1(r) y W2(r), estando este ultimo ajustado a traves de un aprendizaje supervisado en base al error de salida, y estando el anterior ajustado a traves de un aprendizaje no supervisado en base a una medicion de similitud en un area local del espacio problematico. Se usa una funcion de activacion lineal, o una funcion Gaussiana, para las neuronas en esta capa.

La cuarta capa de las neuronas representa una cuantificacion difusa de las variables de salida, similar a la representacion de neuronas difusas de entrada. Aquf, se usa una funcion de entrada de suma ponderada y una

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funcion de activacion lineal saturada para las neuronas con el fin de calcular los grados de membresfa a los que el vector de salida asociado al vector de entrada presentado pertenece para cada una de las MF de salida. La quinta capa representa los valores de las variables de salida. Aquf, se usa una funcion de activacion lineal para calcular los valores no difusos para las variables de salida.

Un caso parcial de EFuNN sera una red de tres capas sin las capas de entrada difusa y de salida difusa. En este caso, se aplican versiones ligeramente modificadas de los algoritmos descritos a continuacion, principalmente en cuanto a la medicion de la distancia Euclidea y al uso de funciones de activacion Gaussiana.

El aprendizaje evolutivo en las EFunN se basa en cualquiera de las siguientes dos suposiciones:

(1) No existen nodos de regla antes del aprendizaje y todos ellos se crean (generan) durante el proceso evolutivo; o

(2) Existen un conjunto inicial de nodos de regla que no estan conectados a los nodos de entrada y salida y se conectan a traves del proceso (evolutivo) de aprendizaje. Este ultimo caso es mas plausible biologicamente ya que la mayor parte de las neuronas en el cerebro humano existen antes del nacimiento, y se conectan a traves del aprendizaje, pero aun hay areas del cerebro donde se crean nuevas neuronas durante el aprendizaje si se presentan "sorprendentemente" diferentes estfmulos de los observados previamente. El algoritmo evolutivo de la EFuNn presentado en la figura 2b no constituye una diferencia entre estos dos casos.

Cada nodo de regla, por ejemplo, rj, representa una asociacion entre una hiper-esfera del espacio de entrada difuso y una hiper-esfera del espacio de salida difuso (vease la figura 2a), los pesos de conexion W1(rj) que representan las coordenadas del centro de la esfera en el espacio de entrada difusa, y W2 (rj) - las coordenadas en el espacio de salida difusa. El radio de la hiper-esfera de entrada de un nodo de regla rj se define como Rj = 1- Sj, donde Sj es el parametro de umbral de sensibilidad que define la activacion minima del nodo de regla rj con respecto a un nuevo vector de entrada x de un nuevo ejemplo (x,y) para que el ejemplo sea considerado para su asociacion con este nodo de regla.

El par de vectores de datos de entrada-salida difusos (xf, f se asignara al nodo de regla rj si xf entra en el campo receptivo de entrada de rj (hiper-esfera), y yf entra en la hiper-esfera del campo reactivo de salida de rj. Esto se garantiza a traves de dos condiciones, que una diferencia difusa normalizada local entre xf y W1(rj) sea menor que el radio Rj, y el error de salida normalizado Err= II y - y1 2 3 4 5/// Nout sea menor que un umbral de error E. Nout es el numero de las salidas y y es el producido por la salida de EFuNN. El parametro de error E establece la tolerancia de error del sistema.

Otro ejemplo de un modulo de red neuronal para algunos aspectos de la invencion es una funcion de clasificacion evolutiva ("ECF"), que puede usarse para clasificar datos. La secuencia de aprendizaje de cada iteracion de una ECF se describe en las siguientes etapas:

1) Si todos los vectores se han introducido, finalizar la iteracion actual; de lo contrario, introducir un vector del conjunto de datos y calcular las distancias entre el vector y todos los nodos de regla ya creados;

2) si todas las distancias son mayores que un parametro de radio maximo, se crea un nuevo nodo de regla. La posicion del nuevo nodo de regla es la misma que el vector actual en el espacio de datos de entrada y su radio se ajusta al parametro de radio mfnimo, y despues avanzar a la etapa 1; de lo contrario:

3) si hay un nodo de regla con una distancia hasta el vector de entrada actual menor que o igual a su radio y su clase es la misma que la clase del nuevo vector, no se cambiar nada y avanzar a la etapa 1; de lo contrario:

4) si hay un nodo de regla con una distancia hasta el vector de entrada menor de o igual a su radio y su clase es diferente de las del vector de entrada, su campo de influencia debe reducirse. El radio del nuevo campo se ajusta al valor mayor a partir de la distancia menos el radio mfnimo, y el radio mfnimo.

5) si hay un nodo de regla con una distancia hasta el vector de entrada menor que igual al radio maximo, y su clase es la misma que la del vector, ampliar el campo de influencia tomando la distancia como el nuevo radio unicamente si dicho campo ampliado no abarca ningun otro nodo de regla que tenga la diferente clase; de lo contrario, crear un nuevo nodo de regla de la misma manera que en la etapa 2, y avanzar hasta la etapa 1.

Se realiza un recuero (fase de clasificacion de nuevos vectores de entrada) en la ECF de la siguiente manera:

1) si el nuevo vector de entrada se encuentra dentro del campo de uno o mas nodos de regla asociados a

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una clase, el vector pertenece a esta clase;

2) si el vector de entrada se encuentra dentro de los campos de dos o mas nodos de regla asociados a diferentes clases, el vector pertenecera a la clase correspondiente al nodo de regla mas cercano.

3) si el vector de entrada no se encuentra dentro de ningun campo, entonces se dan dos casos: (1) modo uno de n: el vector pertenecera a la clase correspondiente al nodo de regla mas cercano; (2) modo m de n: tomar el valor m mas alto activado por los nuevos nodos de regla de vector, y calcular las distancias medias desde el vector a los nodos con la misma clase; el vector pertenecera a la clase correspondiente a la menor distancia media.

La ECF que se ha descrito anteriormente para la clasificacion tiene varios parametros que necesitan optimizarse de acuerdo con el conjunto de datos usado. Estos son:

1) radio maxim o

2) radio mfnimo

3) numero de funciones de membresfa (mf)

4) valor m de n

5) numero de iteraciones para la presentacion de datos durante la fase de aprendizaje.

Estos parametros pueden optimizarse con el uso de metodos de computacion evolutivos, u otros metodos estadfsticos, como se describe en [7].

Una caracterfstica importante de los ECOS es que pueden usarse para extraer reglas que asocian variables de entrada (por ejemplo, genes) a variables de salida (por ejemplo, categorfas de clase). Cada nodo en la capa oculta de los ECOS representa el centro de un cluster de muestras similares y puede expresarse semanticamente como una regla. Cada regla se refiere al patron de niveles de funcion de entrada para una o mas muestras que pertenecen a una clase particular del conjunto de datos. A continuacion se muestra un ejemplo de lo que una regla podrfa parecer cuando se extrae de la EFuNN:

SI VAR1 es BAJO (0,80) y VAR3 es ALTO (0,76) y VAR12 es ALTO (0,91) y VAR25 es BAJO (0.80) y VAR31 es BAJO (0,87) y

ENTONCES ClAsS_Z es MUY PROBABLEMENTE (con un grado de membresfa de 0,92), Ejemplos de Entrenamiento adaptados en esta regla son 10 de 50. El radio del cluster para esta regla es 0,15.

Despues, las reglas se analizan para identificar un conjunto de variables que son significativas en la distincion entre clases. El metodo de extraccion de reglas que se ha descrito anteriormente en la referenda [3] puede aplicarse a la generacion de perfiles de la expresion genica de una enfermedad como se describe en el presente documento y en la referencia [4], para encontrar patrones de genes expresados significativamente en un cluster de tejidos enfermos. Se ha descubierto inesperadamente que los ECOS descritos en el documento PCT WO 01/78003 [3], y el metodo de elaboracion de perfiles que se describe en el documento PCT/480030 [4], son particularmente adecuados para la elaboracion de perfiles de enfermedad complejos en base, no solo a la informacion de expresion genica, sino tambien en base a una diversidad de fuentes de informacion, incluyendo datos de expresion genica, datos de protefnas, datos clfnicos (por ejemplo, numero IPI (fndice de pronostico internacional) (por ejemplo, vease [1]) etc. Aquf, se combinan estas fuentes de informaaon a traves de ECOS para crear nuevos sistemas de pronostico y clasificacion mas eficientes para aplicaciones medicas. El uso de estos nuevos sistemas y metodos permite descubrir relaciones ocultas entre conjuntos de genes e informacion clfnica no identificablemente previamente.

Algoritmo de aprendizaje de EFuNN

Para implementar un algoritmo de aprendizaje de EFuNN a los metodos y sistemas de esta invencion, ajustar los valores iniciales para los parametros del sistema: numero de funaones de membresfa; umbrales de sensibilidad inicial (por defecto Sj = 0,9); umbral de error E; parametro de agregacion Nagg - numero de ejemplos consecutivos despues de realizar cada agregacion; parametros de poda OLD y Pr; un valor para m (en modo m de n); lfmite de radio maximo Rmax; umbrales T1 y T2 para la extraccion de reglas.

Ajustar el primer nodo de regla r0 para memorizar el primer ejemplo (x,y):

W1(rg) = xf, y W2(rg) = y

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Bucle sobre las presentaciones de nuevos pares de entrada-salida (x,y)

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Evaluar la distancia difusa normalizada local D entre xf y las conexones de nodo de regla existente W1 (formulas

(1))

Calcular la activacion A1 de la capa de nodo de regla. Encontrar el nodo de regla mas cercano rk (o los m nodos de regla mas cercanos en caso del mismo m de n) al vector de entrada difuso xf para el que A1 (rk) >= Sk (umbral de sensibilidad para el nodo rk), if no existe tal nodo, crear un nuevo nodo de regla para (xf, yf) else

Encontrar la activacion de la capa de salida difusa A2 = W2.A1(1- D(W1,xf))) y el error de salida normalizada Err= //y- y'/// Nout. if Err > E

crear un nuevo nodo de regla para adaptar la muestra actual (xf, yf) else

Actualizar W1 (rk) y W2(rk) de acuerdo con (2) y (3) (en caso de un sistema m de n, actualizar todos los m nodos de regla con la activacion A1 mas alta).

Aplicar procedimiento de agregacion de nodos de regla despues que se presente cada grupo de ejemplos de Nagg.

Actualizar los valores para los parametros del nodo de regla rk Sk, Rk, Edad(rk), TA (rk).

Podar nodos de regla si es necesario, como se define por los parametros de poda.

Extraer reglas de los nodos de regla (

}

En ciertas realizaciones, las tecnicas EFuNN tienen ciertas ventajas al compararse con las tecnicas estadfsticas y de red neuronales tradicionales, incluyendo: (i) pueden tener una estructura flexible que refleja la complejidad de los datos usados para su entrenamiento; (ii) pueden realizar tanto agrupacion como clasificacion/prediccion; (iii) los modelos pueden adaptarse a los nuevos datos sin la necesidad de volver a entrenarse sobre los antiguos datos; (iv) pueden usarse para extraer reglas (perfiles) de diferentes sub-clases de muestras.

La figura 3a ilustra el metodo de la figura 1 en la notacion de la teorfa de conjuntos, donde se usan dos modulos C1 y C2 para clas ificar datos de dos clases (mortal y curados como se describe en [1]). Dos modelos, en este caso, uno basado en los datos de expresion genica de micromatriz y el otro en la informacion clfnica (en este caso indicada como IPI), pueden tener diferente precision dependiendo de la agrupacion de las muestras de datos. Por ejemplo, se predicen 13 muestras correctamente unicamente por el modulo 1, se predicen 8 muestras correctamente unicamente por el modulo 2, y se predicen 33 muestras correctamente por los dos modulos. En este caso, unicamente se usan dos modulos y dos clases, pero puede apreciarse que puede usarse cualquier numero de modulos y cualquier numero de clases. Las 54 muestras predichas correctamente de las 58 usadas en este caso establecen un lfmite del 93 % de clasificacion posible que puede conseguirse con el uso de este modelo.

La figura 3b representa un diagrama de bloques del metodo de la figura 1, aplicado a un problema de dos clases (clase A y clase B como es el caso descrito en [1]) se representa en la figura 3a. Dos modulos C1 y C2 de la figura 3a para la clasificacion de las dos clases A y B se combinan en la figura 3b de una manera jerarquica.

La figura 3b representa un sistema de tres capas de esta invencion. Los dos modulos de la figura 1 se combinan de una manera jerarquica. Por ejemplo, el primer modulo que opera sobre los datos de expresion genica de micromatriz usa EFuNN, y el segundo modulo que opera sobre la informaaon clfnica (IPI en el caso) es un clasificador Bayesiano. En principio, para cada uno de estos modulos puede usarse cualquier tipo de clasificador/predictor (por ejemplo, redes neuronales, maquinas de vector de soporte, sistemas basados en reglas, arboles de decision, metodos estadfsticos, y similares), y en algunas realizaciones, un ECOS del tipo EFuNN o ECF como se ha descrito en esta invencion anteriormente.

Puede apreciarse que pueden aplicarse capas adicionales dependiendo del numero de modulos y los tipos de clasificadores o predictores disponibles para usarse. Por ejemplo, en otras realizaciones, pueden usarse redes neuronales, maquinas de vector de soporte, sistemas basados en reglas, arboles de decision, y metodos estadfsticos para constituir un sistema de apoyo a la decision medica mas complejo. Por lo tanto, puede apreciarse que los sistemas de apoyo a la decision medica pueden tener mas de tres capas.

Una primera capa constituye los propios modulos, cada uno de los cuales se entreno y se ensayo con parametros

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optimizados sobre los diferentes conjuntos de datos disponibles (las diferentes fuentes de infonmacion). Puede ser deseable intentar diferentes modelos de clasificacion/prediccion para cada uno de los modulos y despues seleccionar el mejor en cuanto al error residual mas pequeno. Los metodos de minimizacion de error se conocen en la tecnica y no necesitan describirse adicionalmente en el presente documento.

Una segunda capa constituye las clases. Todos los elementos de clase de la segunda capa se conectan completamente con los elementos de modulo de la primera capa. Una tercera capa en este ejemplo es el elemento de resultado final, una salida combinada de todos los elementos de clase de la segunda capa. El tercer elemento de capa se conecta completamente a los elementos de capa anteriores.

Los elementos de las diferentes capas se conectan a traves de pesos de conexion pi, 1- pi, p2, 1- p2, y a como se muestra en la figura 3b. Para evaluar y cuantificar los valores parametricos p1, p2, y a para el sistema de apoyo a la decision combinado de la figura 3b, pueden usarse al menos tres metodos.

(1) El primer metodo se basa en una exhaustive busqueda en el espacio de los valores de parametros, por lo que para cada combinacion de los valores de parametros se genera y se prueba un nuevo sistema. Los valores de parametro que dan al sistema la mayor precision se seleccionan para el uso en el sistema de apoyo a la decision medica en un entorno clfnico. La figura 4 muestra la precision del sistema combinado para diferentes valores de p1 y p2. Se ha descubierto que la mejor precision se consigue para ciertos valores de intervalos para p1 y p2. Los valores seleccionados son p1 = p2 = 0,75.

La figura 4 representa los resultados de tal metodo de busqueda exhaustivo. Los diferentes valores de Beta1 y Beta2 en el modelo combinado (vease la figura 2) dan diferente precision de prediccion. Los valores optimos pueden encontrarse mediante una exhaustiva investigacion. Durante el procedimiento de exhaustiva investigacion, todos los valores para a se prueban como se muestra en la figura 4. La figura muestra el proceso de ensayo del metodo de busqueda exhaustiva para encontrar un valor optimo para a para el modelo de ejemplo de la figura 3. Se encontro un valor de 0,4 para producir resultados deseablemente mejorados en comparacion con los metodos anteriores.

La figura 5 representa los resultados aplicando el metodo de busqueda exhaustiva para encontrar un valor optimo para a para el modelo de ejemplo de la figura 2 usando el siguiente metodo.

Etapa 1. Crear 2 modulos, uno para datos de expresion genica y uno para datos de informacion clfnica (en caso de usar unicamente dos modulos) a traves de entrenamiento, ensayo y optimizacion de parametros.

Etapa 2. Para cada valor de p1 & para cada valor de p2 & para cada valor de a, DO.

Probar la precision del sistema combinado sobre todo el conjunto de datos.

Etapa 3. Escoger los valores de parametros p1, p2, y a que dan la mayor precision del sistema combinado.

Ejemplo del primer enfoque

Para el estudio del caso de linfoma B [1], los valores para IPI (fndice de pronostico internacional) estan disponibles para cada una de las 58 muestras. Las muestras se estratificaron en 5 estratos de acuerdo con su IPI como se indica a continuacion:

Estrato 1: IPI = bajo: 26 muestras, de las cuales 19 pertenecen a la clase curado y 7 a la clase mortal. Estrato 2: IPI = intermedio bajo: 11 muestras, de las cuales 7 pertenecen a la clase curado y 4 a la clase mortal.

Estrato 3: IPI = intermedio alto: 17 muestras, de las cuales 4 pertenecen a la clase curado y 13 a la clase mortal.

Estrato 4: IPI = alto: 2 muestras, de las cuales 2 pertenecen a la clase mortal.

Estrato 5: IPI = desconocido: 2 muestras. Estas muestras se asignaron al mismo numero IPI que las muestras mas cercanas en base a los datos de expresion genica y en base a la distancia Euclidea.

Usando la estratificacion IPI, un unico factor de prediccion y un clasificador Bayesiano da una precision de prediccion del 73.2 %. El uso de los datos de expresion genica y un clasificador de EFuNN da una precision del 78,5 %. La precision del modelo combinado, para p1 = p2 = 0,75 y a = 0,4, da una precision global del 87,5 % si se usan 56 muestras para el primer modulo. Si el numero de los ejemplos IPI aumenta, la precision global del primer

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modulo aumenta porque el modulo IPI es independiente del modulo de expresion genica (vease la referenda [1]).

(2) El segundo metodo es un metodo de especializacion de base estadfstica usado para la seleccion de valores de parametros optimos. Cada salida de dase de cada modulo se pondera con la precision de clase normalizada calculada para este modulo a traves de todos los modulos en el sistema. Los valores de salida continuos para las salidas de clase (por ejemplo, 0,8 en lugar de 1) se multiplican por los pesos, y la suma de los valores de salida ponderados de todos los modulos constituye el valor de salida final para la clase. Una clase se escoge con el valor de salida mas alto. Esto es similar al principio de la especializacion en base estadfstica [5]. El metodo se ilustra en el siguiente ejemplo.

Ejemplo del segundo enfoque

Etapa 1: Asumir que el modelo combinado consiste en tres modulos:

1) Un modulo de datos de expresion genica (por ejemplo, N genes como entradas y 2 clases de salidas, clase A y clase B);

2) Una informacion clfriica module (por ejemplo, M entradas, codificaaon binaria de la informacion dmica, y 2 clases como salida); y

3) Un modulo de informacion integrada (por ejemplo, N+M entradas: las N variables de expresion genica mas las M variables de entrada clfriica y 2 salidas de clase)

Etapa 2: Asumir que cada uno de los tres modulos produce diferente precision de pronostico como se indica a continuacion: modulo uno: 90 % (88 y 92 para cada clase); modulo dos: 70 % (65 y 75 para cada clase, respectivamente) y modulo 3: 80 % (75 % y 85 % para cada clase, respectivamente). Usando una salida combinada en un modulo de decision de alto nivel para la evaluacion de pronostico final, la precision total aumenta al 92 % como se explica a continuacion.

Habiendo cuantificado la precision de cada uno de los tres modulos para cada una de las dos clases, los siguientes pesos de conexion se calculan para cada uno de los tres modulos para la clase A

Modulo 1: 0,88/2,28 = 0,39 Modulo 2: 0,65/2,28 = 0,28 Modulo 3: 0,75/2,28 = 0,33

Los siguientes pesos se calculan para cada uno de los tres modulos para la clase B:

Modulo 1: 0,92/2,62 = 0,35;

Modulo 2: 0,85/2,62 = 0,325 Modulo 3: 0,85/2,62 = 0,325;

En base a los coeficientes anteriores, se calcula la precision de la clasificacion de muestras para cada una de las clases A y B, por ejemplo, 0,8 y 0,9.

La decision final en el elemento de salida de tercera capa puede tomarse como el valor maximo entre la salida de clase calculada para cada elemento de clase o aplicando coeficientes de la tercera capa calculados para combinar las salidas de clase como se indica a continuacion:

Clase A - para el coeficiente de salida de la tercera capa: 0,8/(0,8 + 0,9) = 0,47;

Clase B - para el coeficiente de la tercera capa: 0,9/(0,8 + 0,9) = 0,53;

Si para un nuevo vector de entrada los valores de salida correspondientes para cada clase de cada uno de los tres modulos son respectivamente: 0,6 y 0,5; 0,4 y 0,6; 0,5 y 0,5, el valor de salida para la clase A se calcula como:

(0,6 x 0,69) + (0,4 x 0,28) + (0,5 x 0,33) = 0,51

El valor de salida para la clase B se calcula como:

(0,5 x 0,35) + (0,6 x 0,325) + (0,5 x 0,325) = 0,53

El resultado predicho de acuerdo con la estrategia de maximizacion es de clase B.

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De acuerdo con la estrategia de salida ponderada, la salida sera B de nuevo ya la clase A de salida obtendra la evaluacion final de 0,51 x 0,47 = 0,24, y la clase B de salida obtendra una evaluaaon de: 0,53 x 0,53 = 0,28.

(3) En un tercer metodo, un sistema combinado se interpreta como un perceptron multicapa como se describe a continuacion y se muestra en la figura 6. Se calculan los valores de parametro optimos a traves de un procedimiento de aprendizaje que utiliza el algoritmo de retro p rop a ga cion de error (vease, por ejemplo, el algoritmo de la pag. 276 [6]) tambien mostrado en la figura 7.

Los valores de parametro fijados a las conexiones en una estructura de red neuronal de perceptron multicapa (MLP) (vease el ejemplo mostrado en la figura 3b) se calculan como pesos de conexion durante el entrenamiento de la red neuronal.

La invencion tambien se refiere al descubrimiento de patrones de expresion genica en clusteres de tejidos (grupos de muestras que tienen perfiles de expresion genica similar) relacionados con el patron particular de los parametros clfnicos (por ejemplo, bajo IPI, edad y baja presion arterial). Este es un descubrimiento importante, ya que diferentes grupos clfnicos pueden tener diferentes patrones de expresion genica que hace imposible el proceso de encontrar genes comunes y dianas farmaceuticas para toda la poblacion. El metodo se describe a continuacion:

Metodos para descubrir patrones de genes relacionados con un grupo de pacientes caracterizado por un parametro clfnico particular

Se puede usar un modulo ECOS con el vector de entrada combinado (N variables de expresion genica y M variables clfnicas) para obtener patrones de expresion genica ya que se relacionan con los hallazgos clfnicos. Despues de entrenar un modulo sobre los datos como se ha descrito anteriormente, las reglas que representan clusteres de datos en el espacio de entrada (que es el espacio de expresion genica y variables clfnicas combinado) pueden extraerse como se ha descrito anteriormente. Segun se aplican a un modulo de entrada combinado, estas reglas tendran tanto variables genicas como variables clfnicas que definen el duster de muestras de datos expresado por esta regla, revelando de esta manera la relacion entre los genes y los parametros clfnicos como segun se captura en la regla. Por ejemplo:

SI VAR1 = Gen 1 es BAJO (0,80) y VAR3 = Gen 15 es ALTO (0,76) y VAR12 = Gen 32 es ALTO (0,91) y VAR25 = Edad es BAJO (0,80) y VAR31 = IPI es BAJO (0,87)

ENTONCES CLASE Sobrevivir es MUY PROBABLE (con un grado de membresfa de 0.9), ejemplos de entrenamiento adaptados en esta regla son 7 de 26. El radio del cluster para esta regla es 0,2.

La regla anterior se interpreta como se indica a continuacion: para los jovenes con un bajo IPI, si el gen 1 tiene una baja expresion y los genes 15 y 32 tienen una alta expresion, entonces las oportunidades de sobrevivir de la persona despues del tratamiento son muy altas, medido como el 90 %.

La figura 6 representa un segmento de la estructura de un perceptron multicapa (MLP). Usando la estructura mostrada en la figura 6, se puede implementar un algoritmo como se indica a continuacion:

Pasada hacia adelante:

BF1. Aplicar un vector de entrada x y su vector de salida correspondiente y (la salida

deseada).

BF2. Propagar hacia delante las senales de entrada a traves de todas las neuronas en todas las capas y calcular las senales de salida.

BF3. Calcular el Err para cada neurona de salida j como por ejemplo: Errj = y - oj, donde y es el jesimo elemento del vector de salida deseado y.

Pasada hacia detras:

BB1. Ajustar los pesos entre las neuronas intermedias i y las neuronas de salida j de acuerdo con el error calculado: Awy(t+1)= = 1rate. oj (1-o/). Err/. o,, + momentum. Awy (t)

BB2. Calcular el error Em para las neuronas i en la capa intermedia: Em = X Errj. wy

BB3. Propagar el error de vuelta a las neuronas k de nivel inferior: Awki(t+1) = 1 rate.oi(1-oi). Em.xk + momentum. Awki(t)

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Las descripciones y ejemplos en el presente documento pretenden ilustrar realizaciones de la invencion, y no pretenden ser limitantes del alcance de la invencion Otras realizaciones en base a las descripciones, ejemplos y figuras pueden producirse y ponerse en practica por los expertos en la tecnica, sin apartarse del alcance de la presente invencion como se define por las reivindicaciones.

Referencias

[1] M. Shipp, y col., Diffuse large B-cell lymphoma outcome prediction by gene-expression profiling and supervised machine learning, Nature Medicine, vol.8, n.1, January 2002, 68-74

[2] Alizadeh et al, Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene-expression profiling, Nature, vol.403, February 2000, 503-511

[3] N. Kasabov, Adaptive system and method, PCT WO 01/78003, 2001

[4] AReeve, M. Futschik, M.Sullivan, N. Kasabov, and P. Guildford, Medical applications of Adaptive Learning Systems Using Gene Expression Data, PCT/480030, 7/03/2003, priority date 15/03/2002

[5] N. Kasabov, E. Postma, and J. van den Herik, AVIS: a connectionist-based framework for integrated auditory and visual information processing, Information Sciences, vol. 123, 127-148 (2000)

[6] N. Kasabov, Foundations of neural networks, fuzzy systems, and knowledge engineering, MIT Press, 1996

[7] N.Kasabov, Evolving connectionist systems: methods and applications in bioinformatics, brain study and intelligent machines, Springer Verlag, 2002

Claims (4)

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   1. Un metodo implementado por ordenador para apoyar una decision medica, caracterizado por que comprende:

   proporciona un sistema de tres capas que comprende:

   a. una primera capa que comprende:

   i. un primer elemento de modulo predictor que opera sobre los datos de expresion genica de micromatriz usando una red neuronal difusa evolutiva;

   ii. un segundo elemento de modulo predictor que opera sobre la informacion dfnica usando un clasificador Bayesiano;

   b. una segunda capa que comprende los siguientes elementos de clase:

   i. Clase A; y

   ii. Clase B; y

   c. una tercera capa que consiste en un elemento de salida para proporcionar una salida combinada combinando la salida de todos los elementos de clase de la segunda capa, en el que:

   dicho elemento de salida de tercera capa esta conectado completamente a los elementos de clase de la segunda capa a traves de pesos de conexion a y 1- a;

   todos los elementos de clase de la segunda capa estan completamente conectados con los elementos de modulo de la primera capa a traves de pesos de conexion (31,1- P1, P2 y 1-P2; y

   dichos pesos de conexion son tales como para minimizar un error de dicha salida combinada de tal forma que dicha salida combinada tiene una mayor precision que la salida de Clase A o la salida de Clase B individualmente, en el que:

   los valores de parametros P1, P2, ya se evaluan y se cuantifican para el sistema de tres capas usando un metodo de busqueda exhaustiva de acuerdo con las etapas:

   i. crear dicho primer elemento de modulo predictor y dicho segundo elemento de modulo predictor a traves de entrenamiento, ensayo y optimization de parametros;

   ii. para cada valor de P1 y para cada valor de P2 y para cada valor de a, ensayar la precision del sistema de tres capas para la totalidad de un conjunto de datos; y

   iii. escoger los valores de parametros P1, P2, y a que dan la mayor precision del sistema de tres capas;

   los valores de parametros P1, P2, y a se evaluan y se cuantifican para el sistema de tres capas de acuerdo con un metodo de especializacion de base estadfstica, donde cada salida de clase de cada modulo se pondera con la precision de clase normalizada calculada para este modulo a traves de todos los modulos en el sistema, donde los valores de salida continuos para las salidas de clase se multiplican por los pesos, y la suma de los valores de salida ponderados de todos los modulos constituye el valor de salida final para la clase, y donde una clase se escoge con el mayor valor de salida; o

   el sistema de tres capas se interpreta como un perceptron multicapa, donde los valores de parametros P1, P2, y a se evedn y se cuantifican para el sistema de tres capas a traves de un procedimiento de aprendizaje que utiliza el algoritmo de retropropagacion de error, en el que los valores de parametros unidos a las conexiones en una estructura de red neuronal multicapa de perceptron se calculan como pesos de conexion durante el entrenamiento de la red neuronal.
2. 2. El metodo de la revindication 1, en el caso donde el sistema de tres capas se interpreta como un perceptron multicapa, en el que dicho algoritmo se implementa como se indica a continuation:

   pasada hacia adelante:

   BF1: aplicar un vector de entrada x y su correspondiente vector de salida y (la salida deseada),

   BF2: propagar hacia adelante las senales de entrada a traves de todas las neuronas en todas las capas y calcular las senales de salida,

   BF3: calcular el Errj para cada neurona de salida j como Errj = y - oj, donde y es el jesimo elemento del vector de salida deseado y; y pasada hacia atras:

   BB1: ajustar los pesos entre las neuronas intermedias i y neuronas de salida j de acuerdo con el error calculado:

   Awij (t+1) = Irate.Oj (1-Oj). Errj. o; + momentum. Aw;j (t);

   BB2: calcular el error Errj para las neuronas i en la capa intermedia:

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   Err; = XErrj.wij;

   BB3: propagar el error de vuelta a las neuronas k de nivel inferior:

   Awki (t+1) = Irate.Oj (1-Oj). Enj. Xk + momentum. Awki (t).
3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, en el caso donde los valores de parametros se evaluan y se

   cuantifican usando el metodo de busqueda exhaustivo, en el que Pi = P2 = 0,75, y a = 0,4.
4. 4. Un sistema de apoyo a la decision medica para realizar el metodo de acuerdo con la reivindicacion 1,

   2 o 3, que comprende:

   un procesador; un dispositivo de memoria;

   una primera entrada para adquirir dichos datos de expresion genica de micromatriz, estando dicha primera entrada asociada a dicho primer elemento de modulo predictor;

   una segunda entrada para adquirir dicha informacion dfnica, estando dicha segunda entrada asociada a dicho segundo elemento de modulo predictor; y

   un programa disponible para dicho procesador para hacer que dicho procesador realice el metodo de acuerdo con la reivindicacion 1,2 o 3.