ES2590491T3 - Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton - Google Patents

Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton Download PDF

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Rama K. Kondru
Francisco Javier Lopez-Tapia
Yan Lou
Timothy D. Owens
Yimin Qian
Sung-Sau So
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
Jutta Wanner
Omar Jose Morales
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que: ---- es un doble enlace; A es pirazol sustituido con uno o más A'; A' es -NHR o R4; R es H, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 o -R2-R3; R1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo fusionado con un heterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R1' o R1''; cada R1' es independientemente halo, nitro, ciano, alquil sulfonamido C1-6, -S(O)2 u oxo; cada R1'' es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi C1-6, amino o amido, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R1'''; cada R1''' es independientemente hidroxi, halo, amino, alquilamino, dialquilamino o heterocicloalquilo; R2 es -C(>=O), -C(>=O)O, -C(>=O)NR2', -NHC(>=O)O, -C(R2')2, -O, -C(>=NH)NR2' o -S(>=O)2; cada R2' es independientemente H o alquilo C1-6; R3 es H o R4; R4 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo bicíclico, heterocicloalquilo bicíclico, espirocicloalquilo o espiroheterocicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6, halo, alquil C1-6-amino, dialquil C1-6-amino, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, nitro, amino, amido, acilo, ciano, oxo, guanidino, hidroxilamino, carboxi, carbamoílo, carbamato, haloalcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6, en el que dos grupos alquilo C1-6 juntos pueden formar un anillo; Q es CH o N; X es N; Y0 es H, halógeno o alquilo C1-6; Y1 es Y1b; Y1b es terc-butilo o iso-propilo; Y2 es H, halógeno o alquilo C1-6; Y3 es H o F; e Y4 es H, alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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1H-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico; amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 3-(4-acetil-fenilamino)-1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1H-pirazol-4
5 carboxílico; amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico; amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(5-dimetilaminometil-piridin-2ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico; y
10 amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico.
La solicitud proporciona el compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de una afección inflamatoria y/o autoinmune.
15 La solicitud proporciona el compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de una afección inflamatoria.
La solicitud proporciona el compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de la artritis reumatoide o el asma.
La solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, mezclado con al 20 menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona un uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
25 La invención proporciona un uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmune.
La invención proporciona un uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio y/o autoinmune.
30 La invención proporciona un uso del compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide o el asma.
Compuestos y Preparación
35 En la siguiente Tabla se proporcionan ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y las preparaciones que siguen se proporcionan para permitir a los expertos en la materia entender más claramente y practicar la presente invención.
40 En general, la nomenclatura usada en la presente Solicitud se basada en AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Si surgiera una discrepancia entre la estructura representada y el nombre atribuido a la misma, entonces deberá darse prioridad a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o porción de una estructura no se indica, por ejemplo con líneas de trazo continuo o discontinuo, entonces la estructura o porción de la estructura deberá
45 interpretarse que abarca a todos los estereoisómeros de la misma.
La TABLA I representa ejemplos de compuestos de piridazinona de acuerdo con la fórmula I genérica.
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2010/0222325), para dar el compuesto deseado (4).
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5 La carboxamida heterocíclica de 5 miembros puede fusionarse con un anillo aromático para formar una carboxamida heteroaromática bicíclica como se muestra en el esquema 3. Los derivados de indol o aza-indol (7) pueden condensarse con un ácido aril-borónico (8) en condiciones de condensación catalizada con paladio para proporcionar un indol o aza-indol (9) sustituido con arilo en condiciones similares a las descritas en la bibliografía (Tetrahedron Letters 2009, 50, 15-18). La preparación del ácido aril-borónico (8) se describe en el esquema 9. En la
10 estructura (7), X puede ser CH o nitrógeno e Y puede ser alquilo, alquilo sustituido con heteroátomos o heterociclos. En la estructura (8), R puede estar mono-o di-sustituido. El sustituyente puede ser flúor, cloro, restos alquilo, alquilo sustituido o alquilo cíclico. En la estructura (8), Z puede ser nitrógeno o CH. La hidrólisis del grupo ciano del compuesto (9) puede realizarse en condiciones neutras, en presencia de un catalizador de platino (Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 2327-2331), para dar la carboxamida correspondiente (10).
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Como alternativa, la carboxamida (10) puede prepararse de acuerdo con el esquema 4. En la estructura (7), X puede ser CH o nitrógeno e Y puede ser alquilo, alquilo sustituido con heteroátomos o heterociclos. En condiciones 20 básicas, tales como terc-butóxido potásico, el compuesto (7) puede reaccionar con fluoruro de arilo (11) a través de una reacción de sustitución nucleófila aromática para dar el compuesto (12), donde el halógeno del compuesto (11) puede ser un átomo de bromo o yodo. El tratamiento del compuesto (12) con el (13) en presencia de yoduro cuproso (documento US 2010/0222325) puede obtenerse el compuesto (14). La preparación del compuesto (13) se ha descrito en la bibliografía (documento US 2010/0222325), en el que R puede estar mono-o disustituido. La
25 sustitución puede ser flúor, cloro, grupos alquilo, alquilo sustituido o alquilo cíclico. En la estructura (13), Z puede ser nitrógeno o CH. El grupo aldehído del compuesto (14) puede reducirse a alcohol usando un reactivo reductor, tal como borhidruro sódico. La hidrólisis del grupo ciano del compuesto (14) puede lograrse en condiciones neutras en presencia de catálisis de platino (Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 2327-2331), para dar la carboxamida correspondiente (10).
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En la conversión de (29) en (30) en el esquema 7, el regioisómero deseado del producto de N-arilación puede obtenerse por purificación de la mezcla de regioisómeros. 5 Como alternativa, el derivado aminopirazol deseado puede prepararse de acuerdo con el esquema 8. El compuesto
(32) puede obtenerse tratando el 2,6-dibromobenceno sustituido con R1 con el compuesto (13) en presencia de yoduro cuproso. La N-arilación de la hidrazona (33) disponible en el mercado con el compuesto (32) catalizada con paladio y posterior hidrólisis en medio ácido permite obtener la hidrazina deseada (34). El tratamiento del compuesto
10 (34) con el compuesto (35) disponible en el mercado puede lograrse por un procedimiento similar al descrito en la bibliografía (Journal of Organic Chemistry 2005 70, 9222), para dar el aminopirazol deseado (36). El compuesto (36) puede N-arilarse con haluro de arilo del modo descrito en la obtención del compuesto (18) en el esquema 5. Por hidrólisis del nitrilo del compuesto (30) permite obtener la carboxamida deseada (31).
imagen37
La preparación del borato de arilo (2), ácido aril-borónico (8) y el intermedio (6) requeridos se describe en el esquema 9. El compuesto (37) puede sustituirse con el compuesto (13) en presencia de yoduro cuproso para dar el producto de N-arilación (38). La hidrólisis de (38) en condición ligeramente básica puede dar el derivado hidroxilo (6)
20 deseado. La transformación de (38) en (2) puede realizarse usando el bis(pinacolato)borano en condiciones de catálisis de paladio. La hidrólisis del borato (2) puede dar lugar al ácido borónico (8).
37
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metanol del 0 al 12 % en diclorometano, para dar la 5-(2-azetidin-1-il-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamina deseada (10,59 g) en forma de aceite semi-viscoso marrón oscuro (y una fracción menos pura que se purificó de nuevo en las mismas condiciones, para dar otros 4,01 g de producto). CL-EM calculado para el C12H19N3O (m/e) = 221,3, observado = 222 (M+H, ES+).
5 Etapas 3 y 4: Se convierte la 5-(2-azetidin-1-il-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamina, obtenida en el anterior etapa 2, en el producto deseado usando un protocolo similar al descrito en el ejemplo 16-C, etapas 5 y 6, formándose un producto bruto. Se purificó este material por cromatografía de capa fina preparativa (2 placas, eluyendo primero con metanol al 14 % en cloruro de metileno y eluyendo dos veces más con metanol al 12 % en cloruro de metileno), para
10 dar la amida del ácido 3-[5-(2-azetidin-1-il-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilamino]-1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1Hftalacin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico deseada en forma de polvo ligeramente marrón (27 mg). CL-EM calculado para el C35H39FN8O4 (m/e) = 654,73, observado = 655 (M+H, ES+).
La Tabla I* representa análogos adicionales preparados usando procedimientos similares a aquellos descritos en los 15 anteriores ejemplos.
TABLA I*
N.º de Ejemplo
Nombre del compuesto Caracterización [M+H]+ o [M-H]
I-25
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5a]pirazin2-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 586, hallado: 586
I-26
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(piridin-2-il-amino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 528, hallado: 528
I-27
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(4-metano-sulfonil-fenilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 606, hallado: 606
I-28
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 531, hallado: 531
I-29
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(pirazin-2-il-amino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 529, hallado: 529
I-30
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 546, hallado: 546
I-31
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(1,5-di-metil-1H-pirazol-3-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 545, hallado: 545
I-32
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-trifluoroetil-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 596, hallado: 596
I-33
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-metil-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 542, hallado: 542
I-34
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilamino)-1H-pirazol-4carboxílico calculado: 527, hallado: 527
I-35
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(5-fluoro-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 528, hallado: 528
I-36
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(pirazin-2-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 511, hallado: 511
I-37
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2-hidroximetil-fenil]-3-(5-metil-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxílico calculado: 524, hallado: 524
I-38
amida del ácido 1-[3-(6-terc-butil-8-fluoro-1-oxo-1H-ftalazin-2-il)-2hidroximetil-fenil]-3-(5-metano-sulfonil-piridin-2-ilamino)-1H-pirazol4-carboxílico 606
69
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Tabla II
Compuesto
FRET BTK IC50 (µM) Ramos IC50 (µM) CD69 sangre total humana IC50 (µM)
I-1
0,05 11,15
I-2
0,28083 1,595
I-3
0,02702 >5
I-4
0,01157 3,603
I
4,373
I-6
1,255 >5
I-7
0,1299 >5
I-8
0,01823 1,913
I-9
0,00251 1,261
I
0,8325 >5
I-11
0,05135 >0,5
I-12
0,6955 >0,5
I-13
0,03935
I-14
0,02673 4,737
I
0,0032 0,04 0,759
I-16
0,02 0,27 1,43
I-17
0,0041 2,66
I-18
10,68
I-19
0,048
I
0,01
I-21
0,26
I-22
0,09154
I-23
0,00029
I-24
0,00018
I
0,00009
I-26
0,00036
I-27
0,00009
I-28
0,00022
I-29
0,00043
I
0,00024
I-31
0,00029
I-32
0,00057
I-33
0,00024
I-34
0,00051
I
0,00056
I-36
0,00083
I-37
0,00113
I-38
0,00017
I-39
0,00018
I
0,33306
I-41
0,26774
I-42
0,00732
I-43
0,00283
I-44
0,01028
I
0,01104
I-46
0,01428
I-47
0,02835
I-48
0,00774
I-49
0,01391
I
0,01274
I-51
3,56218
I-52
1,07
I-53
0,00012
I-54
0,00095
I
0,00039
I-56
3,7
Inhibición de la activación de los linfocitos B -ensayo FLIPR de linfocitos B en células de Ramos los Compuestos I-1 a 1-18 y 1-42 a 1-52 son compuestos de referencia.
88
imagen87
imagen88

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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