ES2590928T3

ES2590928T3 - Imidazopirazinas

Info

Publication number: ES2590928T3
Application number: ES12709607.1T
Authority: ES
Inventors: Kin-Chun Thomas Luk; Michael Soth
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-03-17
Filing date: 2012-03-14
Publication date: 2016-11-24
Anticipated expiration: 2032-03-14
Also published as: JP5796094B2; BR112013019160A2; RU2013142881A; RU2600327C2; EP2686319B1; HK1187614A1; EP2686319A1; US8673905B2; CA2830131A1; KR101561756B1; MX2013010183A; JP2014508180A; CN103429593B; WO2012123470A1; US20120238564A1; MX340574B; KR20130133870A; CN103429593A

Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que: X se selecciona de entre CH o N, R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de: (a) H, (b) alquilo C1-4, (c) alquilo C1-4 sustituido con hasta 3 grupos seleccionados de entre cicloalquilo, heterociclo, OR5, NR5R610 , SO2R7 o CN, (d) heterociclo, (e) heterociclo sustituido con hasta tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-4, OR8, NR8R9 o CN, (f) cicloalquilo y (g) cicloalquilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-4, OR8, NR8R9 o CN, o alternativamente, NR1R2 conjuntamente puede ser un heterociclo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo C1-4, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de: (a) alquilo C1-6, (b) alquilo C1-6 sustituido con hasta 3 grupos seleccionados de entre arilo, arilo sustituido con Cl, F, CH3, o CF3, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, OH, OCH3, NR8R9 y CN, (c) arilo, (d) arilo sustituido con Cl, F, alquilo C1-4 o CF3, (e) heteroarilo, (f) cicloalquilo sustituido opcionalmente con OR5, y (g) heterociclo, R4, R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de: (a) H, y (b) alquilo C1-4, o alternativamente, NR3R4 conjuntamente puede ser un heterociclo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo C1-4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de: (a) H, y (b) alquilo C1-4 y R7 se selecciona de entre el grupo (a) alquilo C1-4 y (b) cicloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Imidazopirazinas

La presente invencion se refiere a imidazo[1,2-a]pirazinas que actuan como inhibidores de tirosina 3 similar a Fms (FLT3) y que resultan utiles en la mejora, tratamiento o control del cancer, concretamente la leucemia mieloide aguda (LMA).

Las quinasas se conocen como importantes enzimas celulares que regulan las funciones celulares, tales como la regulacion de la division y proliferacion celulares. Documento n° WO 2008/047307. La tirosina 3 similar a Fms (FLT3) es una receptor tirosina quinasa (RTK) que se informa que se encuentra mutada en 25% a 30% de los casos de leucemia mieloide aguda (LMA). Ver Miguel Sanz et al., "FLT3 inhibition as a targeted therapy for acute myeloid leukemia", Current Opinion Oncol. 21:594-600, 2009. Concretamente, se informa de que una mutacion en la duplicacion en tandem interna (DTI) del gen tirosina 3 similar a fms (FLT3) es el segundo cambio genetico mas comun asociado a la LMA citogeneticamente normal. Dicha mutacion se indica que es un importante factor predictivo para dicha clase de pacientes ya que las mutaciones de la DTI se asocian a un mal pronostico de la enfermedad. Sanz Id. De esta manera, FLT3 es una diana molecular reconocida para el desarrollo de nuevas terapias para la LMA. Sanz id 596; Qi Chao et al., "Identification of ...(AC220), a Uniquely Potent, Selective and Efficiacious FMS-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) Inhibitor", J. Med. Chem. 52:7808-7816, 2009. En la actualidad se estan investigando varios inhibidores selectivos de FLT3 como tratamientos para la LMA (incluyendo el tandutinib y AC220), y el sunitinib, un inhibidor de quinasa multidiana (incluyendo FLT3), ya ha sido autorizado comercialmente. Ver Chao et al., id; Sanz et al., supra. Se comentan otros inhibidores de FLT3 actualmente en desarrollo en Sanz, id, y en Thomas Fischer et al., J. Clinical Oncol. 28:4339-4345, 2010. Los documentos n° WO 2009/140128 y n° WO 2008/021781 dan a conocer compuestos estructuralmente diferentes como inhibidores de FLT3.

Un aspecto de la invencion es un compuesto de formula I:

JB, 09/01/2012

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que X, R1, R2, R3 y R4 son tal como se define posteriormente.

La presente invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.

La presente exposicion se refiere ademas a un metodo de tratamiento, alivio o control del cancer, incluyendo especlficamente la LMA, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Definiciones

Tal como se utiliza en la presente memoria, los terminos y expresiones siguientes presentan las definiciones siguientes.

Los terminos "alquilo C1-6" o "alquilo C1-4" se refieren a grupos hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que presentan entren 1 y 6, o entre 1 y 4, atomos de carbono, respectivamente. Entre los ejemplos de grupos alquilo C1-6 se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo.

La expresion “alcoxi, alcoxilo o alcoxi inferior” se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriormente indicados que se encuentra unido al resto de la molecula por un atomo de oxlgeno (RO-). Entre los grupos de alcoxi tlpicos se incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Se encuentran incluidos adicionalmente en el sentido de alcoxi, multiples cadenas laterales alcoxi, por ejemplo etoxi-etoxi, metoxi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares, y cadenas laterales de alcoxi sustituido, por ejemplo dimetilamino-etoxi, dietilamino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y

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similares.

El termino “arilo” se refiere a un radical hidrocarburo carboxllico aromatico, monociclico o biciclico, monovalente, sustituido o no sustituido, preferentemente un sistema de anillos aromaticos de 6 a 10 elementos. Entre los grupos arilo preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, fenilo, naftilo, tolilo y xililo.

El termino "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un sistema monociclico o policlclico estable sustituido o no sustituido que consiste de atomos de carbono unicamente, siendo saturados la totalidad de los anillos. Entre los ejemplos de cicloalquilos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, bicicloalquilos, incluyendo biciclooctanos, tales como [2.2.2]biciclooctano o [3.3.0]biciclooctano, biciclononanos, tales como [4.3.0]biciclononano, y biciclodecanos, tales como [4.4.0]biciclodecano (decalina) o compuestos spiro.

El termino "halogeno" se refiere a Cl, F y Br.

El termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos heteroclclicos aromatico sustituidos o no sustituidos que contiene hasta dos anillos.

Entre los grupos heteroarilo preferentes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, tienilo (o tiofenilo), furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazoilo, triazolilo y tetrazolilo.

En el caso de un heteroarilo que es biciclico, debe entenderse que un anillo puede ser arilo, mientras que el otro es heteroarilo y ambos pueden encontrarse independientemente sustituidos o no sustituidos.

El termino “heteroatomo” se refiere a un atomo seleccionado de entre N, O y S.

“Heterociclo” o “anillo heterociclico” se refiere a un hidrocarburo no aromatico, mono- o bi-ciclico, de 5 a 10 elementos, sustituido o no sustituido, en el que 1 a 3 atomos de carbono han sido sustituidos por un heteroatomo seleccionado de entre nitrogeno, oxigeno o azufre.

Entre los ejemplos se incluyen tetrahidrpirano, pirrolidinilo, incluyendo pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo y pirrolidin-3-ilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, incluyendo morfolin-4-ilo y similares, que a su vez pueden sustituirse.

En el caso de un heterociclo que es biciclico, debe entenderse que un anillo puede ser un heterociclo, mientras que el otro es cicloalquilo y uno cualquiera o ambos pueden encontrarse independientemente sustituidos. Un ejemplo de dicho heterociclo biciclico es 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano.

Hidroxi o hidroxil es un prefijo que indica la presencia de un grupo -OH monovalente.

El termino "IC50" se refiere a la concentracion de un compuesto particular requerida para inhibir 50% de una actividad medida especifica. IC50 puede medirse, entre otros, tal como se describe posteriormente, en los Ejemplos 92 y 93.

La expresion “farmaceuticamente aceptable”, tal como portador, excipiente, etc. farmaceuticamente aceptable, se refiere a que resulta farmacologicamente aceptable y sustancialmente no toxico para el sujeto en el que se administra el compuesto particular.

La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a sales de adicion de acido convencionales o sales de adicion de base que conservan la eficacia y propiedades biologicas de los compuestos de la presente invencion y se forman a partir de acidos o bases organicos o inorganicos no toxicos adecuados. Entre las sales de adicion de acido de muestra se incluyen aquellos derivados de acidos inorganicos, tales como acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido yodhidrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido fosforico y acido nitrico, y aquellos derivados de acidos organicos, tales como acido p-toluenosulfonico, acido salicilico, acido metanosulfonico, acido oxalico, acido succinico, acido citrico, acido malico, acido lactico, acido fumarico, acido trifluoroacetico y similares. Entre las sales de adicion de base de muestra se incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidroxidos de amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidroxido de tetrametilamonio. La modificacion quimica de un compuesto farmaceutico (es decir, un farmaco) para formar una sal es una tecnica bien conocida por los quimicos farmaceuticos para obtener mejores estabilidad fisica y quimica, higroscopicidad y solubilidad de los compuestos. Ver, por ejemplo, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, paginas 456-457, 1995.

El termino "sustituido", tal como en alquilo sustituido, se refiere a que la sustitucion puede producirse en una o mas posiciones y, a menos que se indique lo contrario, que los sustituyentes en cada sitio de sustitucion se seleccionan independientemente de entre las opciones especificadas. La expresion "sustituido opcionalmente" se refiere al hecho de que uno o mas atomos de hidrogeno de un grupo quimico (con uno o mas atomos de hidrogeno) puede sustituirse, aunque no necesariamente, con otro sustituyente.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de formula I:

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en la que:

X se selecciona de entre CH o N,

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de:

(a) H,

(b) alquilo C1-4,

(c) alquilo C1-4 sustituido con hasta 3 grupos seleccionados de entre cicloalquilo, heterociclo, OR5, NR5R6, SO2R7 o CN,

(d) heterociclo,

(e) heterociclo sustituido con hasta tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-4, OR8, NR8R9 o CN,

(f) cicloalquilo y

(g) cicloalquilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-4, OR8, NR8R9 o CN, o alternativamente, NR1R2 conjuntamente puede ser un heterociclo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo

C1-4,

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de:

(a) alquilo C1-6,

(b) alquilo C1-6 sustituido con hasta 3 grupos seleccionados de entre: arilo,

arilo sustituido con Cl, F, CH3 o CF3,

heteroarilo,

cicloalquilo,

heterociclo,

OH,

OCH3,

NR8R9, y

CN,

(c) arilo,

(d) arilo sustituido con Cl, F, alquilo C1-4 o CF3,

(e) heteroarilo,

(f) cicloalquilo sustituido opcionalmente con OR5, y

(g) heterociclo,

R4, R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de:

(a) H, y

(b) alquilo C1-4, o

alternativamente, NR3R4 conjuntamente puede ser un heterociclo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo

C1-4,

R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de:

(a) H, y

(b) alquilo C1-4, y

R7 se selecciona de entre el grupo:

(a) alquilo C1-4, y

(b) cicloalquilo,

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula la que presentan la estructura:

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en la que R1, R2, R3 y R4 son tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula lb que presentan la estructura:

imagen4

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas la e Ib, en las que R1 es alquilo C1-4, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas la e Ib, en las que R1 es alquilo C1-4 que se sustituyen opcionalmente con un heterociclo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 es alquilo C1-4 que se sustituyen opcionalmente con OR5, incluyendo especlficamente OH, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 es alquilo C1-4 que se sustituyen opcionalmente con SO2R7, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion, R7 es alquilo C1-4, especlficamente metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 es cicloalquilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 es cicloalquilo, que se sustituye con NR8R9, incluyendo especlficamente NH2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En otra realizacion, la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 es heterociclo, incluyendo especlficamente piperidina o morfolina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 es tal como se ha definido anteriormente y R2 es H, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 es tal como se ha definido inmediatamente antes y R2 es alquilo C1-4, o una sal farmaceuticamente

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aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas la e Ib, NR1R2 conjuntamente con un heterociclo, incluyendo especificamente piperazina, que opcionalmente pueden sustituirse con alquilo C1-4, incluyendo especificamente metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas la e Ib, en las que R1 y R2 son tal como se ha definido inmediatamente antes y R3 es alquilo C1-6, especificamente alquilo C1-4, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 y R2 son tal como se ha definido inmediatamente antes y R3 es alquilo C1-4 que se sustituye con hasta 2 grupos seleccionados de entre NH2, tiofeno y fenilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. El grupo fenilo opcionalmente puede sustituirse con Cl.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 y R2 son tal como se ha definido inmediatamente antes y R3 es cicloalquilo, incluyendo especificamente ciclohexano, que opcionalmente pueden sustituirse con OH, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 y R2 son tal como se ha definido inmediatamente antes y R3 es arilo, incluyendo especificamente fenilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 y R2 son tal como se ha definido inmediatamente antes y R3 es heterociclo, especificamente tetrahidropirano o morfolina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1, R2 y R3 son tal como se ha definido inmediatamente antes y R4 es H, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1 y R2 son tal como se ha definido inmediatamente antes y NR3R4 conjuntamente forman un heterociclo, incluyendo especificamente morfolina y piperazina, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, incluyendo especificamente metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1, R2 R3 y R4 son tal como se ha definido inmediatamente antes y R5 y R6 son, independientemente, H o CH3, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de formula I, incluyendo compuestos de formulas Ia e Ib, en las que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son tal como se ha definido inmediatamente antes y R7 , R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre un grupo alquilo C1-4, incluyendo especificamente metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Se encuentra contemplado en la presente memoria que entre las sales de compuestos de formula I, tales como hidrocloruro o sales de acido trifluoroacetico se incluyan sales con multiples conjugados, tales como mono-HCl, di-HCl, etc.

En todavia otra realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de formula I, en la que:

R1 es alquilo C1-4, que se encuentra no sustituida o sustituida con un sustituyente seleccionado de entre -OH, -S(O2)-CH3 y morfolinilo,

-piperidinilo,

-ciclohexilo, que se encuentra no sustituido o sustituido con -NH2, y 2 12 J R es hidrogeno, o R y R conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que se encuentran unidos forman un anillo

piperazina, y

R3 es

-ciclohexilo, que se encuentra no sustituido o sustituido con -OH,

-tetrahidro-piranilo,

-fenilo,

-alquilo C1-6, que se encuentra no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de entre fenilo, clorofenilo, tiofenilo y -NH2, y

R4 es hidrogeno, o

R3 y R4, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que se encuentran unidos, forman un anillo morfolina, y

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X se selecciona de entre CH o N, y

sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

En todavla otra realizacion, la presente invencion proporciona los compuestos definidos en el parrafo [0045], en el que X es un atomo de nitrogeno.

Entre los compuestos segun la invencion se incluyen:

Isopropil-[3-(2-fenilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina (Ejemplo 12),

2-[3-(2-Fenilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-etanol (Ejemplo 13),

(2-Metanosulfonil-etil)-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-amina (Ejemplo 14), (2-Metanosulfonil-etil)-[3-(2-morfolln-4-il-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina (Ejemplo 15), [3-(2-Isopropilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-metanosulfonil-etil)-amina (Ejemplo 16), 4-[4-(8-Isopropilamino-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il)-pirimidln-2-ilamino]-ciclohexanol (Ejemplo 17), Isopropil-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-amina (Ejemplo 18), Isopropil-[3-(2-morfolln-4-il-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina (Ejemplo 19), Metil-[3-(2-fenilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina (Ejemplo 20), Metil-[3-(2-morfolln-4-il-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina (Ejemplo 21), Piperidin-4-il-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-amina (Ejemplo 22), [3-(2-Morfolln-4-il-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-piperidin-4-il-amina (Ejemplo 23), [3-(2-Isopropilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-piperidin-4-il-amina (Ejemplo 24), Isopropil-[3-(2-isopropilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina (Ejemplo 25), [3-(2-Metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-piperidin-4-il-amina (Ejemplo 26), 4-{4-[8-(2-Metanosulfonil-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-ilamino}-ciclohexanol (Ejemplo 27),

2-{3-[2-(Tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino}-etanol (Ejemplo 28), 2-[3-(2-Morfolln-4-il-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-etanol (Ejemplo 29), 2-[3-(2-Isopropilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-etanol (Ejemplo 30), 2-[3-(2-Metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-etanol (Ejemplo 31), Isopropil-[3-(2-metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina (Ejemplo 32), (2-Metanosulfonil-etil)-[3-(2-metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina (Ejemplo 33), Metil-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-amina (Ejemplo 34), Metil-[3-(2-metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina (Ejemplo 35),

N1-{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-1-fenil-etano-1,2-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 52),

N1-{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-1-fenil-propano-1,3-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 54),

N1-{6-[8-(4-Metil-piperazln-1 -il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridfn-2-il}-1 -fenil-etano-1,2-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 55),

Bencil-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-amina (Ejemplo 56), Bencil-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina (Ejemplo 57), (2-Cloro-bencil)-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina, hidrocloruro (Ejemplo 58),

(4-Cloro-bencil)-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina, hidrocloruro (Ejemplo 59),

N1-{6-[8-(4-Metil-piperazln-1 -il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridfn-2-il}-1 -fenilpropano-1,3-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 60),

{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-tiofen-3-ilmetil-amina (Ejemplo 61),

1-(3-Cloro-fenil)-N1-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-propano-1,3-di amina, hidrocloruro (Ejemplo 63),

{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-tiofen-2-ilmetil-amina, hidrocloruro (Ejemplo 64), (2-Cloro-bencil)-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-amina, hidrocloruro (Ejemplo 65),

(3-Cloro-bencil)-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina, hidrocloruro (Ejemplo 66),

N-{3-[2-(3-Cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo

67) ,

N-[3-(2-Bencilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo

68) ,

N1-{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-3-il]-pi rimidln-2-il}-1-tiofen-3-il-propano-1,3-di- amina, hidrocloruro (Ejemplo 70),

(4-Cloro-bencil)-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-amina, hidrocloruro (Ejemplo 71),

[3-(2-Bencilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina, hidrocloruro (Ejemplo 72), N-[3-(6-Bencilamino-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N1-{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-1-tiofen-3-il-etano-1,2-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 75), N-3-[2-(3-Amino-1-fenil-propilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 76),

N-{3-[2-(2-Amino-1-fenil-etilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 77),

1-(3-Cloro-fenil)-N1-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-etano-1,2-di-amina, hidrocloruro (Ejemplo 79),

N-{3-[6-(2-Amino-1-fenil-etilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 80), N-{3-[6-(3-Amino-1-fenil-propilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 81),

N-{3-[6-(3-Cloro-bencilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 82),

N-{3-[2-(2-Cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 83), N-(3-{6-[(Tiofen-3-ilmetil)-amino]-piridln-2-il}-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il)-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 84), N-{3-[6-(2-Cloro-bencilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro

(Ejemplo 85), N-{3-[6-(4-Cloro-bencilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 86),

N-(3-{6-[(Tiofen-2-ilmetil)-amino]-piridln-2-il}-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il)-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro (Ejemplo 87),

{3-[2-(2-Cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-(2-morfolln-4-il-etil)-amina, hidrocloruro (Ejemplo 88), {3-[2-(3-Cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-(2-morfolln-4-il-etil)-amina, hidrocloruro (Ejemplo 89),

1-(3-Cloro-fenil)-N1-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pi razln-3-il]-piridln-2-il}-propano-1,3-diamina hidrocloruro (Ejemplo 90), and

1-(3-Cloro-fenil)-N1-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pi razfn-3-il]-piridl n-2-il}-etano-1,2-diamina hidrocloruro (Ejemplo 91),

y sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos anteriormente indicados.

Los compuestos de formula I, as! como las sales de los mismos, que presentan por lo menos un atomo de carbono asimetrico pueden encontrarse presentes en forma de mezclas racemicas o como diferentes estereoisomeros. Los diversos isomeros pueden aislarse mediante metodos de separation conocidos, por ejemplo cromatografla.

Los compuestos dados a conocer en la presente memoria y cubiertos por la formula I, anteriormente, pueden mostrar tautomerismo o isomerismo estructural. Se pretende que la invention comprende cualquier forma isomerica tautomerica o estructural de dichos compuestos, o mezclas de dichos compuestos, y no se encuentra limitada a cualquier forma isomerica tautomerica o estructural ilustrada en las formulas anteriormente indicadas.

Dosis

Los compuestos de la presente invencion son inhibidores de FLT3 y resultan utiles en el tratamiento, alivio o control de trastornos proliferativos celulares, en particular la quimioprevencion del cancer. Se define la quimioprevencion como la inhibition del desarrollo de cancer invasivo mediante el bloqueo del suceso mutagenico en su inicio o mediante el bloqueo de la progresion de las celulas premalignas que ya han sufrido un insulto de inhibicion de recalda tumoral. Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos se preve que resulten particularmente utiles en el tratamiento o control de la leucemia mieloide aguda (LMA).

Una "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto segun la presente invencion se refiere a una cantidad de compuesto que resulta eficaz para aliviar, mejorar o controlar slntomas de enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto bajo tratamiento.

La cantidad o dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto segun la presente invencion puede variar dentro de amplios llmites. Dicha dosis se ajusta a los requisitos individuales en cada caso particular, incluyendo el compuesto o compuestos especlficos que se administran, la via de administration, la condition bajo tratamiento, as! como el paciente sometido a tratamiento. En general, en el caso de la administracion oral o parenteral en seres humanos adultos que pesan aproximadamente 70 kg, una dosis diaria de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 10.000 mg, preferentemente de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1.000 mg deberla resultar apropiada, aunque el llmite superior puede excederse en caso indicado. La dosis diaria puede administrarse como dosis individual o en dosis divididas, o para la administracion parenteral puede proporcionarse en forma de infusion continua.

Composiciones/Formulaciones

En una realization alternativa, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden por lo menos un compuesto de formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente y/o portador

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

farmaceuticamente aceptable.

Dichas composiciones farmaceuticas pueden resultar adecuadas para la administracion oral, nasal, topica (incluyendo bucal o sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualesquiera metodos bien conocidos de la tecnica farmaceutica. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de administracion individual variara segun el huesped bajo tratamiento, as! como del modo de administracion particular. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de administracion individual generalmente sera aquella cantidad de un compuesto de formula I que produzca un efecto terapeutico. Generalmente, en porcentaje, esta cantidad se encontrara comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 1 por ciento y aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferentemente de entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 70 por ciento, mas preferentemente de entre aproximadamente 10 por ciento y aproximadamente 30 por ciento.

Entre los metodos para preparar dichas formulaciones o composiciones se incluye la etapa de asociar un compuesto de la presente invention con el portador y, opcionalmente, uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e Intima un compuesto de la presente invencion y portadores llquidos, o portadores solidos finamente divididos, o ambos, y despues, en caso necesario, conformando el producto.

Las formulaciones de la invencion adecuadas para la administracion oral pueden encontrarse en forma de capsulas, sellos, sobres, plldoras, tabletas, pastillas (utilizando una base saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, granulos o en forma de una solution o suspension en un llquido acuoso o no acuoso, o en forma de una emulsion de aceite en agua o de agua en aceite, o como elixir o jarabe, o en forma de pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o en forma de colutorio y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invencion como ingrediente activo. Un compuesto de la presente invencion tambien puede administrarse en forma de un bolo, electuario o pasta.

Las preparaciones farmaceuticas de la invencion tambien puede contener agentes conservantes, agentes solubilizadores, agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para modificador la presion osmotica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos adicionales diferentes de las de formula I.

Sintesis general de compuestos segun la invencion

La presente invencion proporciona ademas metodos para la sintesis de imidazol[1,2-a]pirazinas de la invencion.

Los compuestos de la invencion pueden prepararse mediante procedimientos conocidos de la tecnica. En los ejemplos tambien se proporcionan procedimientos adecuados para la sintesis de dichos compuestos. Generalmente, los compuestos de formula I pueden sintetizarse segun una de las vias sinteticas indicadas posteriormente.

Los materiales de partida se encuentran disponibles comercialmente o pueden sintetizarse mediante metodos conocidos de la tecnica. Los compuestos de formula la en la que X es N pueden sintetizarse partiendo de la

3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (4) conocida. Lumma, Jr., W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. J. Med. Chem. 26:357 -363, 1983. Meurer, L. C.; Tolman, R. L.; Chapin, E. W.; Saperstein, R.; Vicario, P P; Zrada, M. M.; MacCoss, M. J. Med. Chem. 35:3845-3857, 1992. De acuerdo con el Esquema 1, posteriormente, puede hacerse reaccionar 2-amino-3-cloropirazina (1) con 2-bromo-1,1-dimetoxi-etano (2), proporcionando 8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (3) que puede bromarse para proporcionar

3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (4). El compuesto 4 puede hacerse reaccionar con una amina apropiada (HNR1R2) en exceso o en presencia de otra base, tal como diisopropiletilamina, en un solvente apropiado, tal como etanol o butanol, a una temperatura entre la ambiente y la de reflujo, proporcionando el compuesto 5. A continuation, el compuesto 5 puede condensarse con 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pi rimidina (6) en presencia de un catalizador de paladio adecuado, proporcionando el intermediario 7.

En el caso de determinadas aminas que contenian grupos funcionales adicionales, pueden utilizarse grupos protectores apropiados (por ejemplo el grupo terc-butoxi-carbonilo) para facilitar la sintesis. En el caso de que se utilicen dichos grupos protectores, la elimination de dichos grupos protectores para generar los compuestos de la invencion puede llevarse a cabo mediante metodos estandares conocidos por el experto en la materia de la sintesis organica.

imagen5

Esquema 1

1. HBr aq. al 48%, reflujo

2. NaHCO,, 2-PrOH

tJLs

3. Reflujo

nBu

R1R2NH, ROH

catahzador de Pd

DIPEA, calor

Alternativamente, el intermediario 7 utilizado en la slntesis de compuestos de formula la puede prepararse segun los Esquemas 2 a 4, posteriormente. El 2-metilsulfanil-pirimidln-4-carbaldehldo (8) puede condensarse con cloruro de 5 (metoximetil)trifenilfosfonio (reaccion de Wittig), proporcionando 4-(2-metoxi-vinil)-2-metilsulfanil-pirimidina (9). La oxidacion de (9) con N-bromosuccinimida en metanol proporciona

4-(1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirimidina (10). La condensation de (10) con 2-amino-3-cloropirazina (1) en acido acuoso y un cosolvente, tal como acetona, proporciona 8-cloro-3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (11). A continuation, el compuesto H puede hacerse 10 reaccionar con una amina apropiada (HNR1R2) en exceso o en presencia de otra base, tal como diisopropiletilamina, en un solvente apropiado, tal como etanol o butanol, a una temperatura entre la ambiente y la de reflujo, proporciona el intermediario 7. El intermediario 7 tambien puede prepararse mediante los homologos etilo 9 y 10 segun el Esquema 4, posteriormente. El compuesto 9 (el homologo etilo) puede prepararse mediante la reaccion de eter etil-etinllico (13) con complejo de borano-tetrahidrofurano seguido del acoplamiento catalizado por paladio con 15 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina (12). La oxidacion de 9 con N-bromosuccinimida en etanol proporciona el homologo etilo 10'. El homologo _10j puede convertirse en el intermediario 7 de la misma manera que 10.

imagen6

Esquema 2

NBS

Wittig

MeOH

Esquema

R1R2NH

I PA

pTsOH

O

D PEA

ca or

acetona

imagen7

El intermediario 7 puede convertirse en compuestos la de la presente invencion siguiendo el Esquema 5, posteriormente. Tras la oxidacion con un oxidante adecuado, tal como un peracido u oxona, para proporcionar el 5 sulfoxido (14, n=1) o sulfona (14, n=2), el sulfoxido o sulfona 14 resultante puede convertirse en compuestos la de la presente invencion mediante calentamiento de la misma con la amina apropiada (HNR3R4).

imagen8

10 Los compuestos lb de la presente invencion pueden prepararse en una secuencia analoga a la seguida para los compuestos la tal como se indica de manera general posteriormente, en los Esquemas 6-7. Partiendo de 6-bromo-piridfn-2-carbaldehfdo (15) en lugar del analogo pirimidina 8, puede prepararse el intermediario correspondiente 19. A continuacion, el intermediario 19 puede convertirse en compuestos lb de la presente invencion mediante una reaccion catalizada por paladio con la amina apropiada (HNR3R4).

15

imagen9

Formas cristalinas

En el caso de que los compuestos de la invencion sean solidos, el experto en la materia entendera que estos 5 compuestos, y las sales de los mismos, pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimorficas, la totalidad de los cuales se pretende que se encuentren comprendidos dentro del alcance de la presente invencion y formulas especificadas.

Ejemplos

10

Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse segun tecnicas conocidas. Los ejemplos y referencias siguientes se proporcionan para ayudar a la comprension de la presente invencion. Sin embargo, los ejemplos no pretender limitar la invencion, el alcance de la cual es proporcionado en las reivindicaciones adjuntas. Los nombres de los productos finales en los ejemplos se generaron utilizando AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2 (funcion en ISIS Draw, 15 Elsevier/MDL) o AutoNom 2000 TT v4.01.305 (Elsevier/MDL) o funciones disponibles en ChemDraw Pro Control 11.0.2 (CambridgeSoft Corp.).

Abreviaturas utilizadas en los Ejemplos:

ATP: Adenosln-trifosfato

Boc2O: dicarbonato de di-terc-butilo

nBuOH: n-butanol

CDCl3: cloroformo-d

CD3OD: metanol deuterado

CH2Cl2: diclorometano

CH3CN: acetonitrilo

CH3OH: metanol

CO2: Dioxido de carbono

DCM: diclorometano

DEAD: Azodicarboxilato de dietilo

DIPE: Eter diisopropllico

DIPEA: N,N-diisopropiletilamina

DMAP: 4-(dimetilamino)piridina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfoxido

DMSO-d6: dimetilsulfoxido deuterado

Et3N: trietilamina

Et2O: eter dietllico

EtOAc: acetato de etilo

EtOH: etanol

FBS: Suero de feto bovino

HCl: acido clorhldrico

HCl Concentrado: Acido clorhldrico concentrado

H2O: agua

HPLC: cromatografla llquida de alto rendimiento

iPrOH: 2-propanol

LAH: Hidruro de litio-aluminio

LC-MS: cromatografla llquida-espectrometrla de masas

LDA: diisopropilamida de litio

LiAlH4: Hidruro de litio-aluminio

KCN: Cianuro potasico

K2CO3: carbonato potasico

mCPBA: acido m-cloroperbenzoico

MeCN: acetonitrilo

MeOH: metanol

MgCl2: Cloruro de magnesio

MgSO4: Sulfato de magnesio

N2: Gas nitrogeno

NaHCO3: bicarbonato sodico

NaOH: hidroxido sodico

NaOtBu: t-butoxido sodico

Na2SO4: sulfato sodico

NH3: amonio

Pd2(dba)3: Tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0)

PPh3: trifenilfosfina

5

10

15

20

25

30

35

40

45

TFA: acido trifluoroacetico

THF: tetrahidrofurano

TLC: cromatografia de capa fina

Los materiales de partida se obtuvieron de las fuentes indicadas a continuacion.

LDA Sigma-Aldrich (Shanghai) Trading Co., Ltd Eter etil-etimlico Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. borano tetrahidrofurano Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.

Oxone Beijing huaxue shiji

Cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.

4-cloro-2-(metiltio)pirimidina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno Shanghai Aopudishi

2-diciclohexilfosfino-2(N,N-dimetilamino)bifenilo Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. X-Phos Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.

1, 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio Shanghai Aopudishi 2-amino-3-cloropirazina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.

2- Clorobencilamina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.

3- Clorobencilamina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.

4- Clorobencilamina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.

2-Tiofenemetilamina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 2-Metilsulfanil-pirimidm-4-carbaldel'Hdo Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd. 4-(2-Aminoetil)morfolina Alfa Aesar China (Tianjin) Co., Ltd.

Trifenilfosfina Beijing huaxue shiji

N-Bromosuccinimida Beijing Ouhe Acido 3-cloroperoxibenzoico Beijing Ouhe Oxicloruro de fosforo Beijing Huagong Acido p-toluenosulfonico Beijing Huagong

2- (metiltio)-4-(tributilestanil)pirimidina Alfa Aesar

Ejemplo 1

3- Bromo-8-cloro-imidazo[1,2-b]pirazina

imagen10

Se preparo 3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina siguiendo los procedimientos de Lumma, Jr., W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. J. Med. Chem. 26:357 -363, 1983. Meurer, L. C.; Tolman, R. L.; Chapin, E. W.; Saperstein, R.; Vicario, P P; Zrada, M. M.; MacCoss, M. J. Med. Chem. 35:3845 -3857, 1992.

Ejemplo 2

2-(3-Bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino)-etanol

imagen11

Se agito 3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (0,70 g, 3,0 mmoles) (del Ejemplo 1, supra) en nBuOH (10 ml) y etanolamina (0,22 ml, 3,65 mmoles) seguido de base de Hunig (1,04 ml, 6,0 mmoles). A continuacion, se calento la mezcla de reaccion a 100°C durante la noche. La mezcla se concentro a sequedad y se anadio agua (150 ml) seguido de una solucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). A continuacion, la reaccion se extrajo con EtOAc (3x20 ml) y las fases organicas se agruparon, se lavaron con agua (2x20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad, proporcionando 2-(3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino)-etanol. (rendimiento: 0,59 g, 77%). 1H (400 MHz;

DMSO-d6) 63,52 -3,56 (2H, m), 3,58 -3,62 (2H, m), 4,79 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1H, s).

Ejemplo 3 5

(3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il)-(2-metilsulfanil-etil)-amina

imagen12

10 Se preparo (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-(2-metilsulfanil-etil)-amina mediante un procedimiento analogo a lo descrito en el Ejemplo 2 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina y 2-metilsulfanil-etilamina.

Ejemplo 4

15 terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-(2-metilsulfanil-etil)-carbamico

imagen13

Se agito (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-(2-metilsulfanil-etil)-amina (1,33 g, 4,63 mmoles) (del Ejemplo 3, supra) 20 en 1,4-dioxano (30 ml) y se anadio Boc2O (1,00 g, 4,63 mmoles) seguido de DMAP (30 mg, 0,25 mmoles) y la reaccion se calento a 90°C durante 5 horas. Despues de este tiempo se anadio Boc2O adicional (1,00 g, 4,63 mmoles) y la reaccion se agito a 90°C durante la noche. La reaccion se concentro a sequedad y se anadio Et2O (50 ml). Se lavo la capa organica con agua (4x25 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa de columna en gel de sflice (eter de petroleo al 100% a EtOAc al 40% en eter de petroleo, 25 CCF, Rf=0,52, EtOAc al 30% en eter de petroleo), proporcionando terc-butil-ester de acido

(3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-(2-metilsulfanil-etil)-carbamico. (rendimiento: 1,15 g, 64%). 1H (400 MHz; CDCh) 61,41 (9 H, s); 2,10 (3 H, s); 2,85 -2,89 (2 H, m), 4,07-4,11 (2 H, m), 7,75 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 5 Hz).

30 Ejemplo 5

terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-(2-metilsulfonil-etil)-carbamico

imagen14

Se agito terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-(2-metilsulfanil-etil)-carbamico (1,52 g, 3,93 mmoles) (del Ejemplo 4, supra) en DCM (25 ml), se enfrio en hielo y se anadio en partes mCPBA (2,20 g, pureza maxima de 77%, 9,82 mmoles) durante 3 minutos. La reaccion se agito durante 30 minutos y despues se diluyo con

DCM (50 ml) y se lavo con metabisulfito sodico al 10% (25 ml), NaHCO3 al 10% (3x25 ml), se seco sobre MgSO4 y se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia de columna en gel de silice (eter de petroleo a EtOAc, CCF, Rf=0,23, EtOAc al 60% en eter de petroleo), proporcionando terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il)-(2-metanosulfonil-etil)-carbamico. (rendimiento: 1,61 g, 98%). 1H (400 MHz; 5 CDCb) 51,40 (9 H, s), 3,04 (3 H, s), 3,61 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,31-4,35 (2 H, m), 7,74 (1 H, s), 7,83 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,99

(1 H, d, J = 5 Hz).

Ejemplo 6

10 (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il)-metil-amina

imagen15

Se preparo (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-metil-amina mediante un procedimiento analogo a lo descrito en el 15 Ejemplo 2 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina y metilamina en exceso (al 33% en peso en EtOH) a temperatura ambiente en EtOH.

Ejemplo 7

20 terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il)-metil-carbamico

imagen16

Se preparo terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il)-metil-carbamico mediante un procedimiento 25 analogo al descrito en el Ejemplo 4 partiendo de (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il)-metilamina (del Ejemplo 6, supra).

Ejemplo 8

30 terc-butil-ester de acido metil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-carbamico

imagen17

Se agito 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina (19,1 g, 46,0 mmoles) en tolueno desgasificado (la desgasificacion 35 se llevo a cabo mediante burbujeo de nitrogeno a traves del solvente durante 2 horas) (200 ml) bajo nitrogeno, seguido de terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il)-metil-carbamico (13,1 g, 40,0 mmoles) (del Ejemplo 7, supra) seguido de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,12 g, 1,60 mmoles) y la reaccion se calento bajo reflujo. La reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia de columna en gel de silice (eter de petroleo a EtOAc, CCF, Rf=0,17, EtOAc al 20% en eter de petroleo) 40 y despues se trituro con DIPE, proporcionando terc-butil-ester de acido metil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-carbamico. (rendimiento: 8,00 g, 54%). 1H (400 MHz;

CDCIa) 51,42 (9 H, s), 2,67 (3 H, s), 3,48 (3 H, s), 7,36 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 4 Hz), 8,37 (1H, s), 8,55 (1 H, d, J = 4 Hz), 9,64 (1 H, d, J = 4 Hz). CL-EM: [M+H]+ 373,3.

Ejemplo 9 5

(3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il)-isopropil-amina

imagen18

10 Se prepare (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazln-8-iI)-isopropiI-amina mediante un procedimiento analogo a lo descrito en el Ejemplo 2 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina e isopropilamina.

Ejemplo 10

15 terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il)-isopropil-carbamico

imagen19

Se prepare terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il)-isopropil-carbamico mediante un 20 procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 4 partiendo de (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il)-isopropilamina (del Ejemplo 9, supra).

Ejemplo 11

25 terc-butil-ester de acido isopropil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-carbamico

imagen20

Se prepare terc-butil-ester de acido isopropil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-carbamico 30 mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 8 partiendo de terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il)-isopropil-carbamico (del Ejemplo 10, supra).

Ejemplo 12

35 Isopropil-[3-(2-fenilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina

5

10

15

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25

30

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A terc-butil-ester de acido isopropil-[3-(2-metanosulfonil-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-carbamico (117 mg, 0,27 mmoles) (del Ejemplo 11, supra) se anadio anilina (38 ml, 0,42 mmoles) en nBuOH (3 ml) seguido de HCl conc. (38 ml, 0,46 mmoles) y la reaccion se agito a 95°C durante la noche. Despues de este tiempo, la reaccion se concentro a sequedad, se disolvio en DMSO (1,8 ml) y despues se purifico mediante HPLC preparativa, proporcionando isopropil-[3-(2-fenilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-amina (rendimiento: 27,3 mg, 29%). CL-EM: [M+H]+ 346,3.

Ejemplo 13

2-[3-(2-fenilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino]-etanol

imagen22

Se preparo 2-[3-(2-fenilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino]-etanol mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 2-(3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino)-etanol (del Ejemplo 2, supra), 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y anilina. CL-EM: [M+H]+ 348,3.

Ejemplo 14

(2-metanosulfonil-etil)-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidfn-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il}-amina

imagen23

Se preparo (2-metanosulfonil-etil)-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidfn-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il}-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-(2-metanosulfonil-etil)-carbamico (del Ejemplo 5, supra),

2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y 4-amino-tetrahidropirano. CL-EM: [M+H]+ 418,2.

Ejemplo 15

5

10

15

20

25

30

35

imagen24

Se prepare (2-metanosulfonil-etil)-[3-(2-morfolm-4-il-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]piraz[n-8-il)-(2-metanosulfonil-etil)-carbamico (del Ejemplo 5, supra),

2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y morfolina. CL-EM: [M+H]+ 404,2.

Ejemplo 16

[3-(2-Isopropilamino-pirimid[n-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-(2-metanosulfonil-etil)-amina

imagen25

Se prepare [3-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-(2-metanosulfonil-etil)-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-(2-metanosulfonil-etil)-carbamico (del Ejemplo 5, supra),

2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina e isopropilamina. CL-EM: [M+H]+ 376,3.

Ejemplo 17

4-[4-(8-isopropilamino-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il)-pirimidfn-2-ilamino]-ciclohexanol

imagen26

Se prepare 4-[4-(8-isopropilamino-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il)-pirimidfn-2-ilamino]-ciclohexanol mediante un

procedimiento analogo a lo descrito en el Ejemplo 2 partiendo de terc-butil-ester de acido isopropil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-carbamico (del Ejemplo 11, supra) y

trans-4-amino-ciclohexanol.

CL-EM: [M+H]+ 368,3.

Ejemplo 18

imagen27

Se preparo isopropil-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidm-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il}-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido 5 isopropil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-carbamico (del Ejemplo 11, supra) y

4-amino-tetrahidropirano. CL-EM: [M+H]+ 354,3.

Ejemplo 19

10 !sopropil-[3-(2-morfol[n-4-il-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-amina

imagen28

Se preparo isopropil-[3-(2-morfol[n-4-il-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-amina mediante un procedimiento 15 analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido isopropil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-carbamico (del Ejemplo 11, supra) y morfolina. CL-EM: [M+H]+ 340,3.

Ejemplo 20

20

metil-[3-(2-fenilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-amina

imagen29

25 Se preparo metil-[3-(2-fenilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-amina mediante un procedimiento analogo

al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido metil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-carbamico (del Ejemplo 8, supra) y anilina. CL-EM: [M+H]+ 318,2.

30 Ejemplo 21

imagen30

Se preparo metil-[3-(2-morfolm-4-il-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido 5 metil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-carbamico (del Ejemplo 8, supra) y morfolina. CL-EM: [M+H]+ 312,3.

Ejemplo 22

10 piperidfn-4-il-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidfn-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il}-amina

imagen31

Se preparo piperidm-4-il-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidm-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il}-amina mediante un 15 procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 1, supra), terc-butil-ester de acido 4-amino-piperidfn-1-carboxflico, 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y 4-amino-tetrahidropirano. CL-EM: [M+H]+ 395,4.

Ejemplo 23

20

[3-(2-morfolm-4-il-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-piperidm-4-il-amina

imagen32

25 Se preparo [3-(2-morfolm-4-il-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-piperidm-4-il-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 1, supra), terc-butil-ester de acido 4-amino-piperidfn-1-carboxflico, 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y morfolina. CL-EM: [M+H]+ 381,3.

30 Ejemplo 24

5

10

15

20

25

30

imagen33

Se preparo [3-(2-isopropilamino-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-piperidm-4-il-amina mediante un

procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 1, supra), terc-butil-ester de acido 4-amino-piperidin-l-carboxilico, 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina e isopropilamina. CL-EM: [M+H]+ 353,3.

Ejemplo 25

Isopropil-[3-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-amina

imagen34

Se preparo isopropil-[3-(2-isopropilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido isopropil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-carbamico (del Ejemplo 11, supra) e

isopropilamina. CL-EM: [M+H]+ 312,3.

Ejemplo 26

[3-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-piperidin-4-il-amina

imagen35

Se preparo [3-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-piperidin-4-il-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 3-bromo-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 1, supra), terc-butil-ester de acido 4-amino-piperidin-1-carboxilico, 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y metilamina. CL-EM: [M+H]+ 325,3.

Ejemplo 27

4-{4-[8-(2-metanosulfonil-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-ciclohexanol

imagen36

Se preparo 4-{4-[8-(2-metanosulfonil-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-pirimidfn-2-ilamino}-ciclohexanol mediante 5 un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-(2-metanosulfonil-etil)-carbamico (del Ejemplo 5, supra),

2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y trans-4-amino-ciclohexanol. CL-EM: [M+H]+ 432,1.

Ejemplo 28

10

2-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidfn-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino}-etanol

imagen37

15 Se preparo 2-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidfn-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino}-etanol mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de

2-(3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino)-etanol (del Ejemplo 2, supra), 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y 4-amino-tetrahidropirano.

CL-EM: [M+H]+ 356,3.

20

Ejemplo 29

2-[3-(2-morfol[n-4-il-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino]-etanol

25

imagen38

Se preparo 2-[3-(2-morfolfn-4-il-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino]-etanol mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 2-(3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino)-etanol (del Ejemplo 2, supra), 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y morfolina. CL-EM: [M+H]+ 342,3.

30

Ejemplo 30

5

10

15

20

25

30

imagen39

Se preparo 2-[3-(2-isopropilamino-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino]-etanol mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 2-(3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-etanol (del Ejemplo 2, supra), 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina e isopropilamina. CL-EM: [M+H]+ 314,3.

Ejemplo 31

2-[3-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino]-etanol

imagen40

Se preparo 2-[3-(2-metilamino-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino]-etanol mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de 2-(3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazin-8-ilamino)-etanol (del Ejemplo 2, supra), 2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y metilamina. CL-EM: [M+H]+ 286,2.

Ejemplo 32

Isopropil-[3-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-amina

imagen41

Se preparo isopropil-[3-(2-metilamino-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido isopropil-[3-(2-metilsulfanil-pirimid[n-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-carbamico (del Ejemplo 11, supra) y metilamina. CL-EM: [M+H]+ 284,3.

Ejemplo 33

imagen42

Se prepare (2-metanosulfonil-etil)-[3-(2-metilamino-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-amina mediante un procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido 5 (3-bromo-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il)-(2-metanosulfonil-etil)-carbamico (del Ejemplo 5, supra),

2-metilsulfanil-4-tributilestananil-pirimidina y metilamina. CL-EM: [M+H]+ 348,2.

Ejemplo 34

10 metil-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidfn-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il}-amina

imagen43

Se preparo metil-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidfn-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il}-amina mediante un 15 procedimiento analogo al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido metil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-carbamico (del Ejemplo 8, supra) y

4-amino-tetrahidropirano. CL-EM: [M+H]+ 326,3.

Ejemplo 35

20

metil-[3-(2-metilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-amina

imagen44

25 Se preparo metil-[3-(2-metilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-amina mediante un procedimiento analogo

al descrito en el Ejemplo 12 partiendo de terc-butil-ester de acido metil-[3-(2-metilsulfanil-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-carbamico (del Ejemplo 8, supra) y metilamina. CL-EM: [M+H]+ 256,2.

30 Ejemplo 36

2-bromo-6-(2-metoxivinil)-piridina

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A una suspension de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (34,5 g, 100,6 mmoles) en THF (500 ml) a -10°C se anadio LDA (60 ml, 2 moles/l). La mezcla se agito a -10°C durante 1 hora antes de la adicion de 6-bromopicolinaldehido (10 g, 53,8 mmoles) en THF (200 ml). A continuacion, se dejo que la mezcla de reaccion se calentase hasta la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Seguidamente la solucion se dividio entre agua y eter. Se separo la fraccion acuosa y se extrajo dos veces con eter. Las capas organicas se lavaron con solucion hipersalina y se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. Se concentro el filtrado bajo presion reducida, proporcionando el producto en bruto, que se purifico mediante cromatografia (eter de petroleo: acetato de etilo, 20: 1), proporcionando 2-bromo-6-(2-metoxivinil)-piridina (rendimiento: 9,3 g, 80%). cL-EM: [M+H]+ 215.

Ejemplo 37

2-bromo-6-(1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-piridina

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Se disolvio 2-bromo-6-(2-metoxivinil)-piridina (del Ejemplo 36, supra) (9,3 g, 43,4 mmoles) en metanol (200 ml) y se anadio NBS (9,3 g, 52,3 mmoles) a la solucion a 0°C. Tras agitar a la misma temperatura durante 30 minutos y se anadio agua a la mezcla. La solucion de reaccion obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion hipersalina, se seco y se filtro. Se concentro el filtrado bajo presion reducida, proporcionando un residuo que se purifico mediante cromatografia (eter de petroleo: acetato de etilo, 20: 1), proporcionando

2- bromo-6-(1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-piridina (rendimiento: 11,9 g, 84%). CL-EM: [M+H]+ 324.

Ejemplo 38

3- (6-bromo-pi ridm-2-il)-8-cloro-imidazo[1,2-b]pi razina

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Una mezcla de 2-bromo-6-(1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-piridina (del Ejemplo 37, supra) (5,267 g, 16,2 mmoles),

3-cloropirazm-2-amina (2,1 g, 16,2 mmoles) y pTsOH-^O (2,1 g, 11 mmoles) en CH3CN (900 ml) y agua (90 ml) se agito y se calento bajo reflujo durante la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia (CH2O2: CH3OH, 100: 1), proporcionando 3-(6-bromo-piridm-2-il)-8-cloro-imidazo[1,2-b]pirazina. (rendimiento: 4,86 g, 52%). CL-EM: [M+H]+ 309.

Ejemplo 39

3-(6-bromo-pi ridm-2-il)-8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-b]pirazina

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Una mezcla de 3-(6-bromo-piridln-2-il)-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 38, supra) (1,44 g, 4,65 mmoles), 1-metilpiperazina (2,1 g, 21 mmoles) y diisopropiletilamina (2,7 g, 21 mmoles) en 2-propanol (300 ml) se agito y se 5 calento bajo reflujo durante la noche. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se concentro bajo presion reducida. El solido resultante se lavo con agua y se dividio entre CH2O2 y solucion hipersalina. La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla (CH2O2: CH3OH, 100: 1), proporcionando

3-(6-bromo-piridln-2-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-b]pirazina. (rendimiento: 1,27 g, 73%). CL-EM: [M+H]+ 10 373.

Ejemplo 40

terc-butil-ester de acido {4-[3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico 15

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Una mezcla de 3-(6-bromo-piridln-2-il)-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 38, supra) (1,94 g, 6,27 mmoles), terc-butil-ester de acido trans-(4-amino-ciclohexil)-carbamico (1,61 g, 7,52 mmoles), K2CO3 (1,04 g, 7,52 mmoles) en 20 DMF (20 ml) se agito a 140°C durante 15 horas. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se vertio en agua. El solido resultante se filtro y se lavo con agua. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla (CH2O2: CH3OH, 100: 1), proporcionando terc-butil-ester de acido

{4-[3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico. (rendimiento: 0,512 g, 17%). CL-EM: [M+H]+ 487.

25

Ejemplo 41

[3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina

30

Una mezcla de 3-(6-bromo-piridln-2-il)-8-cloro-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 38, supra) (3,09 g, 10,0 mmoles), 2-morfolln-4-il-etilamina (2,6 g, 20,0 mmoles), NEt3 (2,02 g, 20,0 mmoles) en 2-propanol (300 ml) se agito y se calento bajo reflujo durante 16 horas. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se vertio en agua. 35 El solido resultante se filtro y se lavo con agua. El producto en bruto se purifico mediante cromatografla (CH2O2: CH3OH, 20: 1), proporcionando [3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina.

(rendimiento: 2,5 g, 62%). CL-EM: [M+H]+ 403.

Ejemplo 42

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5

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20

25

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45

4-(2-metoxi-vinil)-2-metilsulfanil-pi rimidina

imagen51

Se disolvio cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (68,6 g, 0,2 moles) en THF (1.000 ml) y se anadio diisopropilamida de litio (100 ml, 0,2 moles) a la solucion a -20°C. Tras agitar a temperatura ambiente durante 0,5 horas, la solucion de 2-(metiltio)pirimidln-4-carbaldehldo (15,4 g, 0,1 moles) en THF (400 ml) se anadio a la solucion gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuation, se anadio a la mezcla solucion acuosa saturada de cloruro amonico (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (1.500 ml) y se seco sobre sulfato sodico anhidro. La capa organica se concentro y se purifico mediante cromatografla (eter de petroleo: acetato de etilo, 3:1), proporcionando 4-(2-metoxi-vinil)-2-metilsulfanil-pirimidina en forma de solido amarillo. (rendimiento: 11,2 g, 61,2%). CL-EM: [M+H]+ 183.

Ejemplo 43

4-(1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirimidina

imagen52

A una solucion bajo agitation de 4-(2-metoxi-vinil)-2-metilsulfanil-pirimidina (del Ejemplo 42, supra) (11,2 g, 61,2 mmoles) en metanol (100 ml) se anadio N-bromosuccinimida (12 g, 67,3 mmoles) a 0°C. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se anadio agua (100 ml) a la mezcla, se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y la capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. A continuacion, se concentro el filtrado y se purifico mediante cromatografla (eter de petroleo:acetato de etilo, 5:1), proporcionando

4-(1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirimidina en forma de un aceite amarillo.

(rendimiento: 11,5g, 64,1%). CL-EM: [M+H]+ 293.

Ejemplo 44

8-cloro-3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina

imagen53

La mezcla de 4-(1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-2-metilsulfanil-pirimidina (del Ejemplo 43, supra) (7,5 g, 25,6 mmoles), 3-cloropirazln-2-amina (3,96 g, 30,7 mmoles) y acido p-touenosulfonico (1,594 g, 9,22 mmoles) en mezcla de solventes acetonitrilo/agua (120 ml: 6 ml) se calento bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico mediante cromatografla (diclorometano:metanol, 20:1), proporcionando 8-cloro-3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina en forma de solido blanco. (rendimiento: 2,3 g, 32,4%). CL-EM: [M+H]+ 278.

Ejemplo 45

5

10

15

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25

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A una solucion de 8-cloro-3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 44, supra) (1,36 g, 4,91 mmoles) en iPrOH (100 ml) se anadio 1-metilpiperazina (0,64 g, 6,38 mmoles) seguido de diisopropiletilamina (0,82 g, 6,38 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion bajo reflujo durante 15 horas y se elimino el solvente bajo presion reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (150 ml) y se lavo con agua (3x25 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro, proporcionando

8-(4-metil-piperazln-1-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina. (rendimiento: 1,4 g, 83,7%). CL-EM: [M+H]+ 342.

Ejemplo 46

3-(2-metanosulfonil-pirimidln-4-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pi razina

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Se disolvio 8-(4-metil-piperazln-1-il)-3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 45, supra) (0,9 g, 2,64 mmoles) en diclorometano (40 ml) y se anadio lentamente m-CPBA (1,07 g, 5,28 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y el solido se purifico mediante cromatografla de columna (sllice, 20 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 1:1), proporcionando 3-(2-metanosulfonil-pirimidln-4-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina. (rendimiento: 0,9 g, 91,4%). CL-EM: [M+H]+ 374.

Ejemplo 47

terc-butil-ester de acido {4-[3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico

imagen56

A una solucion de 8-cloro-3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 44, supra) (0,9 g, 3,24 mmoles) en DMF (25 ml) se anadio terc-butil-ester de acido trans-(4-amino-ciclohexil)-carbamico (1,04 g, 4,86 mmoles) seguido de diisopropiletilamina (0,63 g, 4,86 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 95°C durante 15 horas y se vertio la mezcla en agua. El precipitado formado se filtro y el solido obtenido se purifico mediante cromatografla (gel de sllice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 50:1), proporcionando terc-butil-ester de acido {4-[3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico. (rendimiento: 1,23 g, 83,4%). CL-EM: [M+H]+ 456.

Ejemplo 48

5

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Se disolvio {4-[3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 47, supra) (150 mg, 0,323 mmoles) en diclorometano (20 ml) y despues se anadio lentamente m-CPBA (134 mg, 0,659 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y el solido se purifico mediante cromatografla (gel de sllice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 20:1), proporcionando terc-butil-ester de acido

{4-[3-(2-metanosulfinil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico. (rendimiento: 110mg, 70,8%). CL-EM: [M+H]+ 472.

Ejemplo 49

[3-(2-metilsulfanil-pi rimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina

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A una solucion de 8-cloro-3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 44, supra) (400 mg, 1,44 mmoles) en iPrOH (20 ml) se anadio 2-morfolino-etanamina (244 mg, 1,88 mmoles) seguido de diisopropiletilamina (242 mg, 1,88 mmoles). Se agito la mezcla de reaccion bajo reflujo durante 15 horas y se elimino el solvente bajo presion reducida. El residuo se extrajo con diclorometano (150 ml) y se lavo con agua (3x25 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro, proporcionando

3-(2-metil-sulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina. (rendimiento: 410 g, 76,8%). CL-EM: [M+H]+ 372.

Ejemplo 50

[3-(2-metanosulfonil-pi rimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina

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Se disolvio [3-(2-metilsulfanil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina (del Ejemplo 49, supra) (410 mg, 1,11 mmoles) en diclorometano (20 ml) y despues se anadio lentamente m-CPBA (449 mg, 2,21 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 horas. A continuacion, se elimino el solvente bajo presion reducida y el solido se purifico mediante cromatografla de columna (gel de sllice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 1:3), proporcionando

[3-(2-metanosulfonil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina. (rendimiento: 300mg, 67,4%). CL-EM: [M+H]+ 404.

Ejemplo 51

terc-butil-ester de acido (2-amino-2-fenil-etil)-carbamico

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Se prepare terc-butil-ester de acido (2-amino-2-fenil-etil)-carbamico segun el procedimiento de la literatura en Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C., documento n° WO 2008/098104, 14 de agosto de 2008.

Etapa A

terc-butil-ester de acido (2-hidroxi-2-fenil-etil)-carbamico

imagen61

A una solucion bajo agitacion de 2-amino-1-feniletanol (20 g, 145,8 mmoles) en THF (300 ml) se anadio la solucion de Boc2O (31,1 g, 153,1 mmoles) en THF (100 ml) a 0°C. Tras la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante

0,5 horas. Dicha mezcla se concentro, proporcionando terc-butil-ester de acido (2-hidroxi-2-fenil-etil)-carbamico puro en forma de solido blanco. (rendimiento: 34,4g, 100%).

Etapa B

terc-butil-ester de acido [2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-fenil-etil]-carbamico

imagen62

A una solucion de terc-butil-ester de acido (2-hidroxi-2-fenil-etil)-carbamico (34,4 g, 145,0 mmoles), ftalimida (21,3 g, 145 mmoles) y PPh3 (49,4 g, 188,5 mmoles) se anadio gota a gota DEAD (32,8 g, 188,5 mmoles) bajo agitacion a 0°C. Tras la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna en gel de sllice (eter de petroleo: acetato de etilo, 20:1 a 5:1), proporcionando terc-butil-ester de acido

[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-fenil-etil]-carbamico en forma de solido blanco.

(rendimiento: 39 g, 74%). RMN-1H (300 MHz, CDCla): 5 7,88 -7,80 (m, 2H), 7,74 -7,68 (m, 2H), 7,49 -7,47 (m, 2H), 7,38 -7,26 (m, 3H), 5,56 -5,50 (m, 1H), 4,83 (brs, 1H), 4,28 -4,22 (m, 1H), 3,93 -3,87 (m, 1H), 1,35 (s, 9H). CL-EM: [M-Boc+H]+ 267.

Etapa C

terc-butil-ester de acido (2-amino-2-fenil-etil)-carbamico

imagen63

A una solucion de terc-butil-ester de acido [2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-fenil-etil]-carbamico (23 g, 63 mmoles) en THF (180 ml) y MeOH (180 ml) se anadio hidrato de hidrazina al 85% (37 ml, 630 mmoles) lentamente. La 5 mezcla resultante se calento a 65°C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente y despues se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna en gel de sllice (diclorometano:MeOH, 100:1, NH3H2O al 1%), proporcionando terc-butil-ester de acido

(2-amino-2-fenil-etil)-carbamico en forma de solido blanco. (rendimiento: 7,4 g, 50%). RMN-1H (300 MHz, CDCh): 5 7,35 -7,24 (m, 5H), 4,81 (brs, 1H), 4,08 -4,03 (m, 1H), 3,38-3,21 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). CL-EM: [M+H]+ 237.

10

Ejemplo 52

N1-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-1-fenil-etano-1,2-diamina; hidrocloruro

15

20

imagen64

Etapa A

terc-butil-ester de

(2-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-ilamino}-2-feniletil)-carbamico; hidrocloruro

acido

imagen65

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidln-4-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, 25 supra) (120 mg, 0,32 mmoles) y terc-butil-ester de acido (2-amino-2-feniletil)-carbamico (del Ejemplo 51, supra) (305 mg, 1,29 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatografla (gel de sllice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 50:1 a 20:1), proporcionando terc-butil-ester de acido (2-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-ilamino}-2-feniletil)-carbamico en bruto (rendimiento (44 mg). CL-EM: [M+H]+ 530.

30

Etapa B

imagen66

A una solucion de terc-butil-ester de acido

(2-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-ilamino}-2-feniletil)-carbamico en bruto (44 mg, 5 0,083 mmoles) en etanol (3 ml) se anadio lentamente acido clorhldrico concentrado (3 ml). La mezcla de reaccion se

agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, se concentro la solucion bajo presion reducida, proporcionando N1-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-1-fenil-etano-1,2-diamina; hidrocloruro

10 (rendimiento: 41 mg, 100%). RMN-1H (300 MHz, D2O): 5 8,49 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 6,3Hz), 7,47 -7,23 (m, 7H), 5,45 (brs, 1H), 4,96 -4,94 (m, 2H), 3,61 -3,46 (m, 6H), 3,26 -3,22 (m, 2H), 2,86 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 430.

Ejemplo 53

15 terc-butil-ester de acido (3-amino-3-fenil-propil)-carbamico

imagen67

Se preparo terc-butil-ester de acido (3-amino-3-fenil-propil)-carbamico segun el procedimiento de la literatura en 20 Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C., documento n° WO 2008/098104, 14 de agosto de 2008.

Etapa A

25 3-amino-1-fenil-propan-1-ol

imagen68

A una suspension bajo agitacion de LAH (20 g, 517 mmoles) en THF seco (500 ml) se anadio una solucion de 30 3-oxo-3-fenilpropanonitrilo (30 g, 207 mmoles) en THF seco (300 ml) gota a gota a 0°C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a 25°C y despues se calento a 70°C durante 2 horas. Tras enfriar a 0°C, se anadio gota a gota una solucion saturada de hidroxido sodico y se extrajo con diclorometano (200 ml). Se seco la solucion organica sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna (metanol: diclorometano, 1:10), proporcionando 3-amino-1-fenil-propan-1-ol. (rendimiento: 30 g). CL-EM: [M+H]+ 152. 35

Etapa B

terc-butil-ester de acido (3-hidroxi-3-fenil-propil)-carbamico

5

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25

30

35

40

imagen69

Se anadio Et3N (1,36 g, 14 mmoles) a una solucion de 3-amino-1-fenil-propan-1-ol (1,7 g, 11,3 mmoles) en THF (20 ml) bajo agitacion. Se anadio gota a gota Boc2O (3,0 g, 13,7 mmoles) en THF (20 ml) a la solucion a 0°C. A continuation, la mezcla resultante se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 2 horas adicionales. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna en gel de sllice (eter de petroleo: acetato de etilo, 3:1), proporcionando terc-butil-ester de acido (3-hidroxi-3-fenil-propil)-carbamico. (rendimiento: 1,7 g, 60%). CL-EM: [M+23]+ 274.

Etapa C

terc-butil-ester de acido [3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-fenil-propil]-carbamico

imagen70

A una solucion de terc-butil-ester de acido (3-hidroxi-3-fenil-propil)-carbamico (10,4 g, 41,4 mmoles), ftalimida (5,2 g, 36,6 mmoles) y PPh3 (14,6 g, 55,5 mmoles) en THF (204 ml) se anadio gota a gota DEAD (8,9 ml, 55 mmoles) bajo agitacion a 0°C. A continuacion, la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna en gel de sllice (eter de petroleo: acetato de etilo, 3:1), proporcionando terc-butil-ester de acido

[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-fenil-propil]-carbamico. (rendimiento: 10,5 g, 66,8%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,81 -7,75 (m, 2H), 7,69 -7,64 (m, 2H), 7,53 -7,50 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 3H), 5,44 -5,38 (m, 1H), 4,74 (brs, 1H), 3,29 -3,07 (m, 2H), 2,83 -2,75 (m, 1H), 2,51 -2,42 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). CL-EM: [M-Boc+H]+ 281.

Etapa D

terc-butil-ester de acido (3-amino-3-fenil-propil)-carbamico

imagen71

Se anadio hidrato de hidrazina (al 85%, 5,1 ml, 74 mmoles) a una solucion de terc-butil-ester de acido [3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-fenil-propil]-carbamico (2,8 g, 7,4 mmoles) en THF (25 ml) y MeOH (25 ml). La mezcla resultante se calento a 65°C durante 6 horas. A continuacion, se filtro el precipitado y el filtrado se concentro bajo presion reducida, proporcionando el producto en bruto, que se purifico mediante cromatografla de columna en gel de sllice (diclorometano: MeOH, 100:1, NH3H2O al 1%), proporcionando terc-butil-ester de acido (3-amino-3-fenil-propil)-carbamico en forma de un solido blanquecino. (rendimiento: 1,7 g, 92%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 5 7,31 -7,18 (m, 5H), 6,82 (brs, 1H), 3,78 -3,74 (m, 1H), 2,92 (brs, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,63 -1,61 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). CL-EM: [M+H]+ 251.

Ejemplo 54

5

10

15

20

25

30

35

Etapa A

terc-butil-ester

imagen72

acido

(3-{4-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-pirimid[n-2-ilamino}-3-fenil-propil)-carbamico; hidrocloruro

imagen73

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidfn-4-il)-8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, supra) (120 mg, 0,32 mmoles) y compuesto terc-butil-ester de acido (3-amino-3-fenil-propil)-carbamico (del Ejemplo 53, supra) (322 mg, 1,29 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 50:1 a 20:1), proporcionando terc-butil-ester de acido

(3-{4-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidfn-2-ilamino}-3-fenil-propil)-carbamico en bruto. (rendimiento: 51 mg). CL-EM: [M+H]+ 544.

Etapa B

imagen74

N1-{4-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-pirimidin-2-il}-1-fenil-propano-1,3-diamina; hidrocloruro

A una solucion de terc-butil-ester de acido

(3-{4-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidfn-2-ilamino}-3-fenil-propil)-carbamico en bruto (51 mg, 0,094 mmoles) en etanol (3 ml) se anadio lentamente acido clorhidrico concentrado (3 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, se concentro la solucion bajo presion reducida, proporcionando N1-{4-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-pirimidfn-2-il}-1-fenil-propano-1,3-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 59 mg, 100%). RMN-1H (300 MHz, D2O): 5 8,31 (brs, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (brs, 1H), 7,45 -7,16 (m, 6H), 5,15 (brs, 1H), 4,99 -4,94 (m, 2H), 3,62 -3,26 (m, 4H), 3,26 -3,02 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,28 -2,21 (m, 2H). CL-EM: [M+H]+ 444.

Ejemplo 55

N1-{6-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-piridfn-2-il}-1-fenil-etano-1,2-diamina; hidrocloruro

5

10

15

20

25

30

35

imagen75

Etapa A

terc-butil-ester de acido

(2-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pi ridln-2-ilamino}-2-feniletil)-carbamico

imagen76

Una mezcla de 3-(6-bromo-piridln-2-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 39, supra) (0,56 g, 1,5 mmoles), terc-butil-ester de acido (2-amino-2-fenil-etil)-carbamico (del Ejemplo 51, supra) (0,425 g, 1,8 mmoles), Pd2(dba)3 (90 mg), Davephos (120 mg), K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmoles) en dioxano (40 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento a 130°C durante la noche. A continuacion, la mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo en primer lugar se purifico mediante cromatografla (CH2O2: CH3OH, 100: 1) y despues mediante HPLC preparativa, proporcionando terc-butil-ester de acido

(2-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-ilamino}-2-fenil-etil)-carbamico. (rendimiento: 30 mg, 3,8%). CL-EM: [M+H]+ 529.

Etapa B

N1-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-1-fenil-etano-1,2-diamina; hidrocloruro

imagen77

La mezcla de terc-butil-ester de acido

(2-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-ilamino}-2-fenil-etil)-carbamico (30 mg, 0,06 mmoles) y HCl concentrado (3 ml) en etanol (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, proporcionando N1-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-1-fenil-etano-1,2-diamina; hidrocloruro.

(rendimiento: 40 mg).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD):

5 8,54 (brs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 -7,46 (m, 3H), 7,31 -7,10 (m, 5H), 6,92 (d, 1H, J = 8,1Hz), 5,44 (brs, 3H), 3,93 (brs, 2H), 3,72 -3,69 (m, 2H), 3,52 -3,34 (m, 4H), 2,92 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 429.

Ejemplo 56

5

10

15

20

25

30

bencil-{6-[8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-3-il]-piridin-2-il}-amina

imagen78

Una mezcla de 3-(6-bromo-piridm-2-il)-8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 39, supra) (0,187 g, 0,5 mmoles), bencilamina (0,075 g, 0,7 mmoles), Pd2(dba)3 (30 mg), Davephos (40 mg), NaOtBu (70 mg, 0,73 mmoles) en dioxano (20 ml) se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 bajo reflujo durante la noche. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo en primer lugar se purifico mediante cromatografia (CH2Cl2: CH3OH, 100: 1) y despues mediante HPLC preparativa, proporcionando

bencil-{6-[8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-3-il]-pirid[n-2-il}-amina. (rendimiento: 70 mg, 35%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 6 8,70 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,51 -7,24 (m, 7H), 7,02 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,03 -5,02 (m, 1H), 4,62 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 4,24 (brs, 4H), 2 ,61 -2,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 400.

Ejemplo 57

bencil-{4-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidm-2-il}-amina

imagen79

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidfn-4-il)-8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, supra) (150 mg, 0,402 mmoles) y bencilamina (51,7 mg, 0,482 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite resultante se purifico mediante cromatografia (gel de silice, 10 g, malla de 200-300, eluyendo con diclorometano: metanol, 30:1 a 10;1), proporcionando el producto en bruto, que se purifico mediante HPLC prep. y se concentro, proporcionando bencil-{4-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidfn-2-il}-amina. (rendimiento: 25 mg, 15,5%). RMN-1H (300 MHz, CDCfe): 6 8,71 (brs, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 4,8Hz), 8,04 (s, 1H), 7,42 -7,28 (m, 5H), 6,94 (d, 1H, J = 5,4Hz), 5,68 (brs, 1H), 4,71 (d, 2H, J = 5,7Hz), 4,24 (brs, 4H), 2,60 -2,57 (m, 4 H), 2,36 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 401.

Ejemplo 58

(2-clorobencil)-{4-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-pirimidin-2-il}-amina; hidrocloruro

5

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20

25

30

imagen80

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidfn-4-il)-8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, supra) (150 mg, 0,402 mmoles) y 2-clorobencilamina (228 mg, 1,608 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 g, malla de 200-300, eluyendo con diclorometano: metanol, 30:1-10:1), proporcionando el producto en bruto (90 mg). El producto en bruto se purifico mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, se concentro la solucion bajo presion reducida, proporcionando (2-cloro-bencil)-{4-[8-(4-metil-piperaz[n-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-pirimidfn-2-il}-amina; hidrocloruro.

(rendimiento: 25 mg, 14,3%). RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,52 -7,38(m, 4H), 7,23(brs, 2H), 5,49 -5,45(m, 2H), 4,87(brs, 2H), 3,56(brs, 4H), 3,24 (brs, 2H), 2,87 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 435.

Ejemplo 59

(4-clorobencil)-{4-[8-(4-metil-piperaz[n-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-pirimidfn-2-il}-amina; hidrocloruro

imagen81

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidfn-4-il)-8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, supra) (150 mg, 0,402 mmoles) y 4-clorobencilamina (228 mg, 1,608 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 g, malla de 200-300, eluyendo con diclorometano:metanol, 30:1~10:1), proporcionando el producto en bruto (100 mg). El producto en bruto se purifico mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, se concentro la solucion bajo presion reducida, proporcionando (4-cloro-bencil)-{4-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidfn-2-il}-amina; hidrocloruro.

(rendimiento: 38 mg, 21,8%). RMN-1H (300 MHz, CDCh): 5 8,68 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 6,9Hz), 7,38 -7,29(m, 6H), 5,48 -5,43(m, 2H), 4,76(brs, 2H), 3,68 -3,61 (m, 4H), 3,34 -3,27 (m, 4H), 2,89 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 435.

Ejemplo 60

N1-{6-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-piridfn-2-il}-1 -fenil-propano-1,3-diamina; hidrocloruro

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5

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25

30

35

Etapa A

terc-butil-ester de acido

(3-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pi ridln-2-ilamino}-3-fenilpropil)-carbamico

imagen83

Una mezcla de 3-(6-bromo-piridln-2-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 39, supra) (0,56 g, 1,5 mmoles), terc-butil-ester de acido (3-amino-3-fenil-propil)-carbamico (del Ejemplo 53, supra) (0,45 g, 1,8 mmoles), Pd2(dba)3 (90 mg), Davephos (120 mg), K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmoles) en dioxano (60 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento a 130°C bajo N2 durante 15 horas. A continuation, la solution se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo en primer lugar se purifico mediante cromatografla (CH2O2: CH3OH, 100: 1) y despues mediante HPLC preparativa, proporcionando terc-butil-ester de acido

(3-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-ilamino}-3-fenil-propil)-carbamico. (rendimiento: 44 mg, 5,4%). CL-EM: [M+H]+ 543.

Etapa B

N1-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-1-fenil-propano-1,3-diamina; hidrocloruro

imagen84

La solucion de terc-butil-ester de acido

(3-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-ilamino}-3-fenil-propil)-carbamico (44 mg, 0,08 mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuacion, la mezcla de reaction se concentro bajo presion reducida. El residuo se suspendio en CH2Cl2 y se concentro bajo presion reducida, proporcionando

N1-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-1-fenil-propano-1,3-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 25 mg). RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,39 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,40 -7,48 (m, 7H), 6,78 (brs, 1H), 5,39 (brs, 1H), 5,01 (brs, 1H), 3,81-3,66 (m, 4H), 3,37 (brs, 2H), 3,12 -2,91 (m, 7H), 2,16-2,14 (m,

2H). CL-EM: [M+H]+ 443.

Ejemplo 61

{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-tiofen-3-ilmetil-amina

imagen85

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidm-4-il)-8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, supra) (120 mg, 0,32 mmoles) y tiofen-3-ilmetanamina (145 mg, 1,28 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion 5 durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 g, malla de 200-300, eluyendo con diclorometano:metanol, 30:1 a 10:1), proporcionando

{4-[8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-3-il]-pirimidm-2-il}-tiofen-3-ilmetilamina. (rendimiento: 69 mg,

52,8%). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): 6 8,41 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,4Hz), 7,94 (t, 1H, J = 5,7Hz), 7,51 -7,34 (m,

3H), 7,20 -7,12 (m, 2H), 4,56 (d, 2H, J = 5,7Hz), 4,17 (brs, 4H), 2,52-2,44 (m, 4H), 2,23 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 407.

10

Ejemplo 62

terc-butil-ester de acido [3-amino-3-(3-cloro-fenil)-propil]-carbamico

15

Se preparo terc-butil-ester de acido [3-amino-3-(3-cloro-fenil)-propil]-carbamico en un procedimiento analogo segun el procedimiento de la literatura en Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C., documento n° WO 2008/098104, 14 de agosto de 2008.

20

Etapa A

3-amino-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ol

imagen86

25

imagen87

A una suspension bajo agitacion de LAH (16 g, 90 mmoles) en THF seco (200 ml) se anadio una solucion de 3-(3-clorofenil)-

3-oxopropanonitrilo (10,4 g, 270 mmoles) en THF seco (200 ml) gota a gota a 0°C bajo una atmosfera de nitrogeno. La 30 mezcla se calento a 25°C y despues se calento a 60°C durante 3 horas. Tras enfriar a 0°C, se anadio gota a gota una solucion saturada de hidroxido sodico y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Se seco la solucion sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a sequedad. Se utilizo 3-amino-1-(3-clorofenil)-propan-1-ol en bruto en la etapa siguiente sin purificacion adicional. (rendimiento: 14,5 g). CL-EM: [M+H]+ 186.

35 Etapa B

terc-butil-ester de acido [3-(3-clorofenil)-3-hidroxi-propil]-carbamico

5

10

15

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25

30

35

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A una solucion bajo agitacion de 3-amino-1-(3-cloro-fenil)-propan-1-ol (29 g, 156 mmoles) en THF (300 ml) bajo agitacion se anadio Boc2O (40,5 g, 187 mmoles). Tras 0,5 horas, la mezcla se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna (acetato de etilo: eter de petroleo, 1:20), proporcionando terc-butil-ester de acido [3-(3-clorofenil)-3-hidroxi-propil]-carbamico. (rendimiento: 23 g, 52%). CL-EM: [M+Na]+ 308.

Etapa C

terc-butil-ester de acido [3-(3-cloro-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil]-carbamico

imagen89

A una solucion bajo agitacion de terc-butil-ester de acido [3-(3-cloro-fenil)-3-hidroxi-propil]-carbamico (12 g, 42 mmoles), ftalimida (6,2 g, 42 mmoles) y PPh3 (14,3 g, 55 mmoles) en THF (150 ml) se anadio gota a gota DEAD (9,0 ml, 55 mmoles) bajo agitacion a aproximadamente 5°C. Tras 1 hora, la mezcla se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna (acetato de etilo: eter de petroleo, 1:8), proporcionando terc-butil-ester de acido [3-(3-cloro-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil]-carbamico. (rendimiento: 15,65 g, 90%). CL-EM: [M+H]+ 415.

Etapa D

terc-butil-ester de acido [3-amino-3-(3-cloro-fenil)-propil]-carbamico

imagen90

A una solucion bajo agitacion de terc-butil-ester de acido

[3-(3-cloro-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil]-carbamico (0,15 g, 0,36 mmoles) en THF (2 ml) y metanol (2 ml) se anadio hidrato de hidrazina (0,18 g, 3,6 mmoles). La mezcla se calento a 55°C durante 2 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se lavo la mezcla organica con agua (3x1 ml), solucion hipersalina (1 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna (metanol: diclorometano, 1:100), proporcionando terc-butil-ester de acido [3-amino-3-(3-cloro-fenil)-propil]-carbamico. (rendimiento: 0,061 g, 60%). CL-Em: [M+H]+ 285.

Ejemplo 63

1-(3-clorofenil)-N1-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-propano-1,3-diamina;

hidrocloruro

5

10

15

20

25

30

35

imagen91

Etapa A

terc-butil-ester de

(3-(3-cloro-fenil)-3-{4-[8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-3-il]-pirimidm-2-ilamino}-propil)-carbamico

acido

imagen92

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidfn-4-il)-8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, supra) (100 mg, 0,27 mmoles) y compuesto terc-butil-ester de acido [3-amino-3-(3-cloro-fenil)-propil]-carbamico (del Ejemplo 62, supra) (307 mg, 1,08 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 50:1 a 20:1), proporcionando terc-butil-ester de acido

(3-(3-cloro-fenil)-3-{4-[8-(4-metil-piperaz[n-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidfn-2-ilamino}-propil)-carbamico en bruto. (rendimiento: 123 mg).

CL-EM: [M+H]+ 578.

Etapa B

1-(3-clorofenil)-N1-{4-[8-(4-metil-piperaz[n-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidfn-2-il}-propano-1,3-diamina;

hidrocloruro

imagen93

A una solucion de terc-butil-ester de acido

(3-(3-cloro-fenil)-3-{4-[8-(4-metil-piperaz[n-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidfn-2-ilamino}-propil)-carbamico en bruto (120 mg, 0,21 mmoles) en etanol (3 ml) se anadio lentamente acido clorhfdrico concentrado (3 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, se concentro la solucion bajo presion reducida, proporcionando 1-(3-cloro-fenil)-N1-{4-[8-(4-metil-piperaz[n-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidfn-2-il}-propano-1,3-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 70 mg, 48,3%). RMN-1H (300 MHz, D2O): 6 8,28 (brs, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,44(s, 1H), 7,36 -7,12(m, 5H), 5,08 -4,88 (m, 3H), 3,56 -3,38 (m, 4H), 3,20 -2,95 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,25 -2,10 (m, 2H). CL-EM: [M+H]+ 478.

Ejemplo 64

5

10

15

20

25

30

35

{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-tiofen-2-ilmetil-amina; hidrocloruro

imagen94

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidln-4-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, supra) (150 mg, 0,402 mmoles) y tiofen-2-ilmetanamina (182 mg, 1,608 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatografla (gel de sllice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 30:1 a 10:1), proporcionando el producto en bruto (115 mg). El producto en bruto se purifico mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, se concentro la solucion bajo presion reducida, proporcionando {4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-tiofen-2-ilmetil-amina; hidrocloruro. (rendimiento: 34 mg, 21,2%). RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 9.02 (brs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 6,3Hz), 7,69 -7,63 (m, 2H), 7,40 (brs, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 -7,03 (m, 1H), 5,62 -5,51 (m, 2H), 5,06 -4,99 (m, 2H), 3,88 -3,75 (m, 4H), 3,48 -3,37 (m, 2H), 3,00 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 407.

Ejemplo 65

(2-clorobencil)-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-amina; hidrocloruro

imagen95

Una mezcla de 3-(6-bromo-piridln-2-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 39, supra) (0,187 g, 0,5 mmoles), 2-cloro-bencilamina (71 mg, 0,5 mmoles), Pd2(dba)3 (30 mg), Davephos (40 mg), NaOtBu (70 mg, 0,73 mmoles) en dioxano (20 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 100°C durante 15 horas. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico mediante HPLC preparativa. El producto obtenido se disolvio en etanol y despues se anadio HCl concentrado (1 ml) y se agito durante 1 h. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El solido resultante se suspendio en diclorometano y se concentro, proporcionando (2-clorobencil)-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-amina; hidrocloruro. (rendimiento: 47 mg). RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,39 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,17 (s, 1H), 7,73 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,40 -7,36 (m, 2H), 7,22 -7,09 (m, 4H), 6,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,43 (brs, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,86 -3,66 (m, 4H), 3,41 -3,37 (m, 2H), 2,91 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 435.

Ejemplo 66

(3-clorobencil)-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina; hidrocloruro

5

10

15

20

25

30

35

imagen96

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidln-4-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, supra) (150 mg, 0,402 mmoles) y 3-clorobencilamina (228 mg, 1,608 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite resultante se purifico mediante cromatografla (gel de sllice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 30:1 a 10:1), proporcionando el producto en bruto (120 mg). A continuacion, el producto en bruto se purifico mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, se concentro la solucion bajo presion reducida, proporcionando (3-cloro-bencil)-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina; hidrocloruro.

(rendimiento: 45 mg, 25,8%). RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,77 (s, 2H), 8,36 (brs, 1H), 7,64 -7,36 (m, 6H), 5,59 -5,55 (m, 3H), 4,98 -4,96 (m, 1H), 3,69 -3,63 (m, 4H), 3,41 (brs, 2H), 3,00 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 436.

Ejemplo 67

N-{3-[2-(3-cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro

imagen97

Etapa A

terc-butil-ester de

(4-{3-[2-(3-cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico

acido

imagen98

La mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(2-metilsulfinil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 48, supra) y (3-clorobencilamina) (120,3 mg, 0,849 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatografla (gel de sllice, 10 g, malla de 200-300, eluyendo con diclorometano:metanol, 50:1 a 30:1), proporcionando terc-butil-ester de acido

(4-{3-[2-(3-cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico en bruto.

(rendimiento: 80 mg). CL-EM: [M+H]+ 549.

Etapa B

5

10

15

20

25

30

35

imagen99

A una solucion de terc-butil-ester de acido

(4-{3-[2-(3-cloro-bencilamino)-pirimidm-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico en bruto (110 mg, 0,205 mmoles) en etanol (5 ml) se anadio lentamente acido clorhfdrico concentrado (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperature ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, la solucion se concentro bajo presion reducida, proporcionando N-{3-[2-(3-cloro-bencilamino)-pirimidfn-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro.

(rendimiento: 58 mg, 60,9%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 6 8,75 (s, 1H), 8,45 (brs, 1H), 7,66 -7,53(m, 2H), 7,42 -7,26(m, 5H), 4,92 (brs, 2H), 4,07 (brs, 1H), 3,25 (brs, 1H), 2,23(brs, 4H), 1,78 -1,75 (m, 4H). CL-EM: [M+H]+ 450.

Ejemplo 68

N-[3-(2-bencilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il]-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro

imagen100

Etapa A

terc-butil-ester de acido {4-[3-(2-bencilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico

imagen101

La mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(2-metilsulfinil-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 48, supra) y bencilamina (118,2 mg, 1,104 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 g, malla de 200-300, eluyendo con diclorometano:metanol, 50:1 a 30:1), proporcionando terc-butil-ester de acido

{4-[3-(2-bencilamino-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico en bruto. (rendimiento: 80 mg). CL-EM: [M + H]+ 515.

Etapa B

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen102

A una solucion de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(2-bencilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico en bruto (400 mg, 0,182 mmoles) en etanol (5 ml) se anadiO lentamente acido clorhldrico concentrado (5 ml). La mezcla de reacciOn se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se eliminO el solvente bajo presiOn reducida y despues se purificO el sOlido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, la soluciOn se concentrO bajo presiOn reducida, proporcionando N-[3-(2-bencilamino-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 33 mg, 28,9%). RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,73 (s, 1H), 8,45 (brs, 2H), 7,61 -7,32(m, 7H), 4,91 (brs, 2H), 4,11 (brs, 1H), 3,25 (brs, 1H), 2,23(brs, 4H), 1,77 -1,75 (m, 4H). CL-EM: [M+H]+ 415.

Ejemplo 69

terc-butil-ester de acido (3-amino-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico

imagen103

Se preparO terc-butil-ester de acido (3-amino-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico en un procedimiento analogo segun el procedimiento de la literatura en Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C., documento n° WO 2008/098104, 14 de agosto de 2008.

Etapa A

3-amino-1-tiofen-3-il-propan-1-ol

imagen104

A una suspensiOn bajo agitaciOn de LAH (1,45 g, 38,1 mmoles) en THF seco (120 ml) se anadiO una soluciOn de 3-oxo-3-(tiofen-3-il)propanonitrilo (4,8 g, 31,8 mmoles) en THF seco (40 ml) gota a gota a 0°C bajo una atmOsfera de nitrOgeno. La mezcla se calentO a 25°C y despues se calentO a 65°C durante 6 horas. Tras enfriar a 0°C, se anadiO gota a gota una soluciOn saturada de hidrOxido sOdico (2 ml) y se filtrO la mezcla. El filtrado se concentrO a sequedad, proporcionando 3-amino-1-tiofen-3-il-propan-1-ol en bruto, que se utilizO en la etapa siguiente sin purificaciOn adicional. RMN-1H (300 MHz, CDCla): 5 7,29 -7,26 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, Ji = 4,8 Hz, J2 = 1,2Hz), 5,04 (dd, 1H, Ji = 8,1 Hz, J2 = 3,0 Hz), 3,10 -3,05 (m, 2H), 1,82 -1,77 (m, 2H).

Etapa B

terc-butil-ester de acido (3-hidroxi-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen105

A una solucion bajo agitacion de 3-amino-1-tiofen-3-il-propan-1-ol en bruto (23 g) en THF (100 ml) se anadio B0C2O (31,6 g, 146,3 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna (acetato de etilo: eter de petroleo, 1:10), proporcionando terc-butil-ester de acido (3-hidroxi-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico. (rendimiento: 21,5 g, 51% en dos etapas). RMN-1H (300 MHz, CDCla): 5 8,08 -8,06 (m, 1H), 7,55 -7,53 (m, 1H), 7,34 -7,30 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 3,52

-3,48 (m, 2H), 3,13 -3,09 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). CL-EM: [M+Na]+ 280.

Etapa C

terc-butil-ester de acido 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico

imagen106

A una solucion bajo agitacion de terc-butil-ester de acido (3-hidroxi-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico (21,5 g, 83,6 mmoles), ftalimida (12,3 g, 83,6 mmoles) y PPh3 (28,5 g, 108,6 mmoles) en THF (400 ml) se anadio gota a gota DEAD (17,6 ml, 108,6 mmoles) a 25°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 horas y despues se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna (acetato de etilo: eter de petroleo, 1:6), proporcionando terc-butil-ester de acido 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-3-il-propil]-carbamico. (rendimiento: 12 g, 38%). RMN-1H (300 MHz, CDCla): 5 7,82 -7,77 (m, 2H), 7,72 -7,68 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 1,8Hz), 7,26 -7,18 (m, 2H), 5,50 (dd, 1H, Ji = 9,6 Hz, J2 = 6Hz), 4,65 (brs, 1H), 3,24 -3,07 (m, 2H), 2,72 -2,67 (m, 1H), 2,47 -2,40 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).

CL-EM: [M+H-Boc]+ 287.

Etapa D

terc-butil-ester de acido (3-amino-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico

imagen107

A una solucion bajo agitacion de terc-butil-ester de acido

3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-3-il-propil]-carbamico (12 g, 31,1 mmoles) en metanol (150 ml) se anadio hidrato de hidrazina (18 ml, acuoso al 85%). La mezcla se calento bajo reflujo durante 14 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtro la mezcla de reaccion. El filtrado se concentro y el residuo se purifico mediante cromatografla de columna (metanol: diclorometano, 1:50 a 1:20, N^-^O al 0,1%), proporcionando terc-butil-ester de acido (3-amino-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico. (rendimiento: 7,6 g, 95%). RmN-1H (300 MHz, CDCla): 5 7,49 (s, 1H), 7,25 -7,08 (m, 2H), 6,82 (brs, 1H), 3,85 (t, 1H, J = 6,0Hz), 3,18 -2,95 (m, 4H), 1,75 -1,62 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). CL-EM: [M+H]+ 257.

Ejemplo 70

5

10

15

20

25

30

Etapa A terc-butil-ester

imagen108

de

(3-{4-[8-(4-metil-piperaz[n-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-pirimidm-2-ilamino}-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico;

hidrocloruro

acido

imagen109

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidfn-4-il)-8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46, supra) (150 mg, 0,402 mmoles) y compuesto terc-butil-ester de acido (3-amino-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico (del Ejemplo 69, supra) (412 mg, 1,608 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 50:1 a 20:1), proporcionando terc-butil-ester de acido

(3-{4-[8-(4-metil-piperaz[n-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-pirimidfn-2-ilamino}-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico en bruto. (rendimiento: 400 mg).

Etapa B

N1-{4-[8-(4-metil-piperaz[n-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-pirimidfn-2-il}-1-tiofen-3-il-propan-1,3-diamina; hidrocloruro

imagen110

A una solucion de terc-butil-ester de acido

(3-{4-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-3-tiofen-3-il-propil)-carbamico en bruto (400 mg, 0,182 mmoles) en etanol (3 ml) se anadio lentamente acido clorhfdrico concentrado (3 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, se concentro la solucion bajo presion reducida, proporcionando N1-{4-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]piraz[n-3-il]-pirimidfn-2-il}-1-tiofen-3-il-propano-1,3-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 27 mg, 14,9%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,76 (s, 2H), 8,41 (brs, 1H), 7,68-7,52(m, 4H), 7,32 (d, 1H, J = 5,1Hz), 5,55 (brs, 1H), 4,85 (brs, 2H), 3,75 -3,72 (m, 4H), 3,40(brs, 2H), 3,18 -3,15 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,44 (brs, 2H). CL-EM: [M+H]+ 450.

5

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35

Ejemplo 71

(4-clorobencil)-{6-[8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-3-il]-piridm-2-il}-amina; hidrocloruro

imagen111

Una mezcla de 3-(6-bromo-piridm-2-il)-8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 39, supra) (0,373 g, 1,0 mmoles), 4-cloro-bencilamina (0,14 g, 1,0 mmoles), Pd2(dba)3 (60 mg), Davephos (80 mg), NaOtBu (140 mg, 1,46 mmoles) se suspendio en dioxano (25 ml). La solucion se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 100°C durante 15 horas. A continuation, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico mediante HPLC preparativa, proporcionando (4-clorobencil)-{6-[8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-3-il]-piridm-2-il}-amina; hidrocloruro. (rendimiento: 31 mg, 7,1%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,54 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,76 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 -7,35 (m, 4H), 7,25 -7,20 (m, 2H), 6,88 -6,85 (m, 1H), 5,50 -5,46 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,78 -3,74 (m, 4H), 3,42 (brs, 2H), 3,01 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 434.

Ejemplo 72

[3-(2-bencilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; hidrocloruro

imagen112

La mezcla de [3-(2-metanosulfonil-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-(2-morfolm-4-il-etil)-amina (del Ejemplo 50, supra) (120 mg, 0,30 mmoles) y bencilamina (128 mg, 1,19 mmoles) se calento a 140°C bajo agitation durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatografia (gel de silice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 30:1 a 10:1), proporcionando el producto en bruto (100 mg). El producto en bruto se purifico mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, la solucion se concentro bajo presion reducida, proporcionando [3-(2-bencilamino-pirimidin-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-(2-morfolm-4-il-etil)-amina; hidrocloruro. (rendimiento: 25 mg, 19,5%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,77 (s, 1H), 8,57 -8,38 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,48 -7,34 (m, 6H), 4,82 (brs, 2H), 4,21 (brs, 2H), 3,99 (brs, 4H), 3,63 -3,47 (m, 6H). CL-EM: [M+H]+ 431.

Ejemplo 73

N-[3-(6-bencilamino-piridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-8-il]-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro

5

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20

25

30

35

imagen113

Etapa A

terc-butil-ester de acido {4-[3-(6-bencilamino-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico

imagen114

Una mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 40, supra) (0,487 g, 1,0 mmoles), bencilamina (0,214 g, 2,0 mmoles), Pd2(dba)3 (60 mg), Davephos (80 mg), NaOtBu (140 mg, 1,46 mmoles) en dioxano (25 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 110°C durante 15 horas. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico mediante HPLC preparativa, proporcionando terc-butil-ester de acido {4-[3-(6-bencilamino-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico. (rendimiento: 80 mg). CL-EM: [M+H]+ 514.

Etapa B

N-[3-(6-bencilamino-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro

imagen115

La mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(6-bencilamino-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (80 mg, 0,156 mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico mediante HPLC preparativa, proporcionando N-[3-(6-bencilamino-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 50 mg).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,93 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,45 -7,17 (m, 7H), 7,09 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,04 (brs, 1H), 3,23 (brs, 1H), 2,22-2,15 (m, 4H), 1,80-1,75 (m, 4H). CL-EM: [M+H]+ 414.

Ejemplo 74

terc-butil-ester de acido (2-amino-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen116

Se prepare terc-butil-ester de acido (2-amino-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico en un procedimiento analogo segun el procedimiento de la literatura en Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C., documento n° WO 2008/098104, 14 de agosto de 2008.

Etapa A

hidroxi-tiofen-3-il-acetonitrilo

imagen117

A una suspension bajo agitacion de KCN (18,6 g, 286 mmoles) en metanol (100 ml) se anadio tiofen-3-carbaldehido (20 ml, 178 mmoles) a 0°C bajo una atmOsfera de nitrOgeno. A continuaciOn, se anadiO acido acetico (4,4 ml) gota a gota a 0°C. Tras 30 minutos, la mezcla se calentO a 15°C y se agitO durante 20 horas. Se anadiO NaHCO3 (15 g). La mezcla se concentrO y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Se lavO la mezcla organica con agua (3x25 ml), soluciOn hipersalina (25 ml), se secO sobre sulfato sOdico anhidro y se concentrO a sequedad. El residuo se purificO mediante cromatografla de columna (acetato de etilo: eter de petrOleo, 1:10), proporcionando hidroxi-tiofen-3-il-acetonitrilo. (rendimiento: 15 g, 60%). CL-EM: [M+Na]+ 162.

Etapa B

2-amino-1-tiofen-3-il-etanol

imagen118

A una suspensiOn bajo agitaciOn de LAH (8,7 g, 225 mmoles) en THF seco (300 ml) se anadiO una soluciOn de hidroxi-tiofen-3-il-acetonitrilo (12,5 ml, 90 mmoles) en THF seco (50 ml) gota a gota a 0°C bajo una atmOsfera de nitrOgeno. A continuaciOn, la mezcla se calentO a 25°C y se agitO durante la noche. Tras enfriar a 10°C, se anadiO H2O (8,7 ml) a la soluciOn, seguido de soluciOn de NaOH (8,7 ml, al 15%), seguido de H2O (26 ml). La mezcla de reacciOn se filtrO y el filtrado se concentrO a sequedad, proporcionando 2-amino-1-tiofen-3-il-etanol en bruto. (rendimiento: 12,9 g, en bruto). CL-EM: [M+H]+ 144.

Etapa C

terc-butil-ester de acido (2-hidroxi-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico

imagen119

A una soluciOn bajo agitaciOn de 2-amino-1-tiofen-3-il-etanol en bruto (12,9 g, en bruto) en THF (150 ml) se anadiO

5

10

15

20

25

30

35

40

B0C2O (21,6 g, 99 mmoles). Tras agitar durante 1 hora, la mezcla se concentro a sequedad, que se purifico mediante cromatograffa de columna (acetato de etilo: eter de petroleo, 1:5), proporcionando terc-butil-ester de acido (2-hidroxi-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico. (rendimiento: 15,3 g, 70%). CL-EM: [M+Na]+ 266.

Etapa D

terc-butil-ester de acido [2-(1.3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-tiofen-3-il-etil1-carbamico

imagen120

A una solucion bajo agitacion de terc-butil-ester de acido (2-hidroxi-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico (15,3 g, 63 mmoles), ftalimida (9,5 g, 63 mmoles) y PPh3 (21,4 g, 82 mmoles) en THF (400 ml) se anadio gota a gota DEAD (12,6 ml, 82 mmoles) a 25°C. Tras 20 horas, la mezcla se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna (acetato de etilo: eter de petroleo, 1:6), proporcionando terc-butil-ester de acido [2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-tiofen-3-il-etil]-carbamico en bruto. (rendimiento: 23 g).

CL-EM: [M+Na]+ 395.

Etapa E

terc-butil-ester de acido (2-amino-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico

imagen121

A una solucion bajo agitacion de terc-butil-ester de acido

[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-tiofen-3-il-etil]-carbamico (23 g, en bruto) en THF (100 ml) y metanol (100 ml) se anadio hidrato de hidrazina (63 g, 1,26 moles). La mezcla se calento a 60°C durante 2 horas y despues se enfrio a 20°C. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatograffa de columna (metanol: diclorometano, 1:50), proporcionando

terc-butil-ester de acido (2-amino-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico. (rendimiento: 8,6 g, 57% en dos etapas). CL-EM: [M+H]+ 243.

Ejemplo 75

N1-f4-[8-(4-metil-piperazfn-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-3-il]-pirimidfn-2-il)-1-tiofen-3-il-etano-1,2-diamina; hidrocloruro

imagen122

Etapa A

5

10

15

20

25

30

terc-butil-ester________________________________________de________________________________________acido

f2-(4-r8-f4-metil-piperazin-1-il)-imidazon.2-a1pirazin-3-il1-pirimidin-2-ilamino}-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico: hidrocloruro

imagen123

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidln-4-il)-8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1.2-a]pirazina (del Ejemplo 46. supra) (200 mg. 0,536 mmoles) y terc-butil-ester de acido (2-amino-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico (del Ejemplo 74. supra) (520 mg. 2,14 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatografla (gel de sllice. 10 g. malla 200~300. eluyendo con diclorometano: metanol. 10:1 a 4:1). proporcionando terc-butil-ester de acido (2-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1.2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-ilamino}-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico en bruto. (rendimiento: 150 mg). CL-EM: [M+H]+ 536.

Etapa B

N1-{4-r8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazoH.2-alpirazm-3-ill-pirimidm-2-il}-1-tiofen-3-il-etano-1.2-diamina: hidrocloruro

imagen124

A una solucion de terc-butil-ester de acido

(2-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1.2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-ilamino}-2-tiofen-3-il-etil)-carbamico en bruto (150 mg. 0.280 mmoles) en etanol (5 ml) se anadio lentamente acido clorhldrico concentrado (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos. se concentro la solucion bajo presion reducida. proporcionando N1-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1.2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-1-tiofen-3-il-etano-1.2-diamina: hidrocloruro. (rendimiento: 13 mg. 5.57%).

RMN-1H (300 MHz. CD3OD): 5 8.81 (brs. 1H). 8.63 (s. 1H). 8.29 (d, 1H. J = 6.0Hz). 7.61 -7.52 (m. 3H). 7.46 -7.43 (m. 1H). 7.23 (d, 1H. J = 5.1H). 5.72 (brs. 1H). 5.47 -5.43 (m. 2H). 3.63 -3.60 (m. 4H). 3.50 -3.48 (m. 2H). 3.29 -3.26 (m. 2H). 2.89 (s. 3H). CL-EM: [M+H]+ 436.

Ejemplo 76

N-{3-r2-(3-amino-1-fenil-propilamino)-pirimidm-4-ill-imidazoH.2-alpirazm-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro

5

10

15

20

25

30

imagen125

Etapa A

terc-butil-ester de acido

(4-(3-r2-(3-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-propilamino)-pirimidin-4-il1-imidazon.2-a1pi razln-8-ilamino}-ciclohexil)-car bamico

imagen126

La mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(2-metanosulfinil-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 48. supra) (170 mg. 0,36 mmoles) y compuesto terc-butil-ester de acido (3-amino-3-fenil-propil)-carbamico (del Ejemplo 53. supra) (361 mg. 1,44 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatografla (gel de sllice. 10 g. malla de 200-300. eluyendo con diclorometano:metanol. 50:1 a 30:1). proporcionando terc-butil-ester de acido

(4-{3-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-propilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1.2-a]pi razln-8-ilamino}-ciclohexil)-car bamico en bruto. (rendimiento: 110 mg). CL-EM: [M+H]+ 658.

Etapa B

imagen127

N-{3-[2-(3-amlno-1-fenll-propllamlno)-plrlmldln-4-ll1-lmldazo[1.2-a1plrazln-8-ll}-clclohexano-1.4-dlamlna: hidrocloruro

A una solucion de terc-butil-ester de acido

(4-{3-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-propilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1.2-a]pi razln-8-ilamino}-ciclohexil)-car bamico en bruto (110 mg. 0.17 mmoles) en etanol (5 ml) se anadio lentamente acido clorhldrico concentrado (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos. la solucion se concentro bajo presion reducida. proporcionando

N-{3-[2-(3-amino-1-fenil-propilamino)-pirimidm-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 27 mg, 16,4%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 6 8,67 (s, 2H), 8,43 (brs, 1H), 7,57 -7,55(m, 3H), 7,44 -7,31(m, 4H), 5,38 (s, 1H), 4,08 (brs, 1H), 3,21 -3,16(m, 3H), 2,42 -2,25(m, 6H), 1,75 -1,73(m, 4H). CL-EM: [M+H]+ 458.

5

Ejemplo 77

N-{3-[2-(2-amino-1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-il1-imidazo[1,2-a1pirazin-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro

10

imagen128

Etapa A

15 (4-{3-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-il1-imidazo[1,2-a1pirazin-8-ilamino}-ciclohexil)-carba mico

imagen129

20 La mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(2-metanosulfinil-pirimidfn-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico

(del Ejemplo 48, supra) (170 mg, 0,36 mmoles) y terc-butil-ester de acido (2-amino-2-fenil-etil)-carbamico (del Ejemplo 51, supra) (341 mg, 1,44 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 50:1 a 30:1), proporcionando 25 (4-{3-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-etilamino)-pirimidfn-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-ilamino}-ciclohexil)-carba

mico en bruto. (rendimiento: 100 mg). CL-EM: [M+H]+ 644.

Etapa B

30 N-{3-[2-(2-amino-1-fenil-etilamino)-pirimidm-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro

imagen130

A una solucion de terc-butil-ester de acido

35 (4-{3-[2-(2-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-etilamino)-pirimidm-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino}-ciclohexil)-carba mico en bruto (100 mg, 0,16 mmoles) en etanol (5 ml) se anadio lentamente acido clorhfdrico concentrado (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con

producto. Tras sonicar durante varios minutos, la solucion se concentro bajo presion reducida, proporcionando N-{3-[2-(2-amino-1-fenil-etilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 26 mg, 16,3%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,68 (s, 2H), 8,46 (brs, 1H), 7,63 -7,61(m, 3H), 7,46 -7,32(m, 4H), 5,78 (s, 1H), 4,05 (brs, 5 1H), 3,61 -3,48(m, 2H), 3,23 (brs, 1H), 2,22 (brs, 4H), 1,76 -1,71(m, 4H). CL-EM: [M+H]+ 444.

Ejemplo 78

terc-butil-ester de acido [2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbamico

10

imagen131

Se preparo terc-butil-ester de acido [2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbamico en un procedimiento analogo segun el 15 procedimiento de la literatura en Seefeld, M. A.; Rouse, M. B.; Heerding, D. A.; Peace, S.; Yamashita, D. S.; McNulty, K. C., documento n° WO 2008/098104, 14 de agosto de 2008.

Etapa A

20 (3-cloro-fenil)-hidroxi-acetonitrilo

imagen132

25 A una suspension bajo agitacion de KCN (5,04 g, 78 mmoles) en metanol (20 ml) se anadio 3-clorobenzaldehldo (7,0 g, 50 mmoles) a 0°C bajo una atmosfera de nitrogeno. A continuacion, se anadio acido acetico (4,4 ml) gota a gota a 0°C. Tras 30 minutos, la mezcla se calento a 15°C y se agito durante 5 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro a sequedad y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Se lavo la solucion organica con agua (3x25 ml), solucion hipersalina (25 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a sequedad. El residuo resultante se 30 purifico mediante cromatografla de columna (acetato de etilo: eter de petroleo, 1:15), proporcionando (3-clorofenil)-hidroxi-acetonitrilo. (rendimiento: 8,2 g, 97%). CL-EM: [M+Na]+ 190.

Etapa B

35 2-amino-1-(3-cloro-fenil)-etanol

imagen133

A una suspension bajo agitacion de LAH (2,36 g, 59 mmoles) en THF seco (70 ml) se anadio una solucion de 40 (3-cloro-fenil)-hidroxi-acetonitrilo (4,0 g, 24 mmoles) en THF seco (55 ml) gota a gota a 0°C bajo una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a 25°C y despues se calento a 60°C durante 2 horas. Tras enfriar a 0°C, se anadio gota a gota una solucion saturada de hidroxido sodico y se extrajo con diclorometano (200 ml). Se seco la solucion organica sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna

5

10

15

20

25

30

35

40

(metanol: diclorometano, 1:10), proporcionando 2-amino-1-(3-cloro-fenil)-etanol. (rendimiento: 2,86 g, 70%). CL-EM: [M+H]+ 172.

Etapa C

terc-butil-ester de acido [2-(3-clorofenil)-2-hidroxi-etil1-carbamico

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A una solucion bajo agitacion de 2-amino-1-(3-cloro-fenil)-etanol en bruto (2,86 g, 16,7 mmoles) en THF (100 ml) se anadio Boc2O (4,3 g, 20 mmoles). Tras 1 horas, la mezcla se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna (metanol: diclorometano, 1:100), proporcionando terc-butil-ester de acido [2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-carbamico. (rendimiento: 3,9 g, 72%). CL-EM: [M+Na]+ 294.

Etapa D

terc-butil-ester de acido [2-(3-cloro-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-carbamico

imagen135

A una solucion bajo agitacion de terc-butil-ester de acido [2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-carbamico (20 g, 73,5 mmoles), ftalimida (11,1 g, 73,5 mmoles) y PPh3 (25,1 g, 95,5 mmoles) en ThF (500 ml) se anadio gota a gota DEAD (11,4 ml, 95,5 mmoles) gota a gota a una temperatura de entre -5°C y 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuacion, la mezcla se concentro a sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografla de columna (acetato de etilo: eter de petroleo, 1:10), proporcionando terc-butil-ester de acido [2-(3-cloro-fenil)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-carbamico. (rendimiento: 20 g, 69%). CL-EM: [M+H]+ 401.

Etapa E

terc-butil-ester de acido [2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbamico

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A una solucion bajo agitacion de terc-butil-ester de acido

[2-(3-cloro-fenil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-carbamico (2,5 g, 6,2 mmoles) en THF (10 ml) y metanol (10 ml) se anadio hidrato de hidrazina (3,1 g, 62 mmoles). La mezcla se calento a 55°C durante 1 hora. A continuacion, se concentro a sequedad, se disolvio en H2O (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La mezcla organica se concentro y se purifico mediante cromatografla de columna (metanol: diclorometano, 1:100), proporcionando terc-butil-ester de acido [2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbamico. (rendimiento: 1,325 g, 79%). CL-Em: [M+H]+ 271.

Ejemplo 79

5

imagen137

Etapa A

terc-butil-ester de acido

10 (2-(3-cloro-fenil)-2-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1.2-a1pirazln-3-il1-pi rimidln-2-ilamino}-etil)-carbamico

imagen138

La mezcla de 3-(2-metanosulfonil-pirimidm-4-il)-8-(4-metil-piperazm-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazina (del Ejemplo 46. 15 supra) (210 mg. 0,563 mmoles) y compuesto terc-butil-ester de acido [2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbamico (del Ejemplo 78. supra) (611 mg. 2.25 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatografla (gel de sllice. 10 g. malla 200~300. eluyendo con diclorometano: metanol. 10:1 a 4:1). proporcionando terc-butil-ester de acido

(2-(3-cloro-fenil)-2-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1.2-a1pirazln-3-il]-pirimidln-2-ilamino}-etil)-carbamico en bruto. 20 (rendimiento: 150 mg). CL-EM: [M+H1+ 564.

Etapa B

1-(3-clorofenil)-N1-{4-[8-(4-metil-piperazin-1-il)-imidazo[1.2-a1pirazin-3-il1-pirimidin-2-il}-etano-1.2-diamina:

25 hidrocloruro

imagen139

A una solucion de terc-butil-ester de acido

30 (2-(3-cloro-fenil)-2-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1.2-a1pirazln-3-il1-pirimidln-2-ilamino}-etil)-carbamico en bruto

(150 mg. 0.266 mmoles) en etanol (5 ml) se anadio lentamente acido clorhldrico concentrado (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos. se concentro la solucion bajo presion reducida. proporcionando 35 1-(3-cloro-fenil)-N1-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1.2-a1pirazln-3-il1-pirimidln-2-il}-etano-1.2-diamina:

hidrocloruro. (rendimiento: 28 mg. 10.7%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,79 (brs, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 6,3Hz), 7,59 -7,45 (m, 4H), 7,37 -7,27 (m, 2H), 5,62 (brs, 1H), 5,45 (brs, 2H), 3,64 -3,60 (m, 4H), 3,48 -3,38 (m, 4H), 2,89 (s, 3H). CL-EM: [M+H]+ 465.

Ejemplo 80 5

N-(3-[6-(2-amino-1-fenil-etilamino)-piridin-2-il1-imidazo[1,2-a1pirazin-8-il>-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro

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10 Etapa A

terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(2-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-etilamino)-pi ridin-2-il1-imidazo[1,2-a1pi razln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamic o

15

imagen141

Un tubo sellado se carge con la mezcla de terc-butil-ester de acido {4-[3-(6-bromo-piridm-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 40, supra) (487 mg, 1,0 20 mmoles) y compuesto terc-butil-ester de acido (2-amino-2-fenil-etil)-carbamico (del Ejemplo 51, supra) (354 mg, 1,5 mmoles), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmoles), Davephos (78 mg, 0,2 mmoles), K2CO3 (207 mg, 1,5 mmoles) y dioxano (20 ml). La mezcla se burbujee con N2 durante varios minutos y despues se calente bajo N2 a 135°C durante 17 horas. A continuacien, la solucien se enfrie hasta la temperatura ambiente y se filtre. El filtrado se concentre bajo presien reducida. El residuo se purifice mediante cromatografla (CH2Ch:MeOH, 100: 1), proporcionando terc-butil-ester de 25 acido

(4-{3-[6-(2-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-etilamino)-pi ridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pi razln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamic o. (rendimiento: 0,38g).

Etapa B 30

N-{3-[6-(2-amino-1-fenil-etilamino)-pirid^n-2-il1-imidazo[1.2-a1piraz^n-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro

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5

10

15

20

25

30

35

40

A una solucion de terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(2-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-etilamino)-pi ridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pi razln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamic o en bruto (0,38 g, en bruto) en etanol (4 ml) se anadio HCl concentrado (8 ml). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 15 horas y despues se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC prep., proporcionando

N-{3-[6-(2-amino-1-fenil-etilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro

(rendimiento: 47 mg).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,45 (d, 1H, J = 5,7Hz), 8,13 (s, 1H), 7,65 (t, 1H, J = 7,2Hz), 7,53 -7,51 (m, 2H), 7,43-7,06 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J = 8,7Hz), 5,47 -5,41 (m, 1H), 4,03 (brs, 1H), 3,43 -3,23 (m, 3H), 2,20 (brs, 4H), 1,73 (brs, 4H). CL-EM: [M+H]+ 443.

Ejemplo 81

N-{3-[6-(3-amino-1-fenil-propilamino)-piridin-2-il1-imidazo[1,2-a1pirazin-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro

imagen143

Etapa A

terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(3-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-propilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carba

mico

imagen144

Una mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 40, supra) (0,487 g, 1,0 mmoles), terc-butil-ester de acido (3-amino-3-fenil-propil)-carbamico (del Ejemplo 53, supra) (0,375 g, 1,5 mmoles), Pd2(dba)3 (60 mg), Davephos (80 mg), NaOtBu (207 mg, 1,5 mmoles) en dioxano (25 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 130°C durante 15 horas. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico en primer lugar mediante cromatografla (CH2Ch:MeOH, 100: 1), seguido de HPLC preparativa, proporcionando terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(3-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-propilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carba mico. (rendimiento: 250 mg). CL-EM: [M+H]+ 657.

Etapa B

N-{3-[6-(3-amino-1-fenil-propilamino)-pirid^n-2-il1-imidazo[1.2-a1piraz^n-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina; hidrocloruro

5

10

15

20

25

30

35

imagen145

La mezcla de terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(3-terc-butoxicarbonilamino-1-fenil-propilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carba mico (250 mg, 0,38 mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuation, la mezcla de reaction se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa, proporcionando

N-{3-[6-(3-amino-1-fenil-propilamino)-piridm-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro.

(rendimiento: 18 mg).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,20 (brs, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 -7,70 (m, 1H), 7,50 -7,37 (m, 4H), 7,32 -7,30 (m, 1H), 7,17 -7,07 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,13 -5,10 (m, 1H), 4,05 (brs, 1H), 3,22 -3,17 (m, 3H), 2,26 -2,24 (m, 6H), 1,73 (brs, 4H). CL-EM: [M+H]+ 457.

Ejemplo 82

N-{3-[6-(3-cloro-bencilamino)-piridin-2-il1-imidazo[1.2-a1pirazin-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina: hidrocloruro

imagen146

Etapa A

terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(3-cloro-bencilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico

imagen147

Una mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(6-bromo-piridm-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 40, supra) (0,487 g, 1,0 mmoles), bencilamina (0,283 g, 2,0 mmoles), Pd2(dba)3 (60 mg), Davephos (80 mg), NaOtBu (200 mg, 0,2 mmoles) en dioxano (25 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 110°C durante 15 horas. A continuacion, la solution se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico mediante HPLc preparativa, proporcionando terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(3-cloro-bencilamino)-piridm-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico. (rendimiento: 430 mg). CL-EM: [M+H]+ 548.

Etapa B

5

10

15

20

25

30

35

imagen148

La mezcla de terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(3-cloro-bencilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1.2-a1pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico (430 mg. 0.78 mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacidn. la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El producto en bruto obtenido se purifico mediante HPLC preparativa. proporcionando

N-{3-[6-(3-cloro-bencilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1.2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro.

(rendimiento: 100 mg).

RMN 1H (300 MHz. CD3OD) 5 8.16 -8.13 (m. 2H). 7.91 (t. 1H. J = 8.1 Hz). 7.46 (s. 1H). 7.38 -7.31 (m. 3H). 7.22 -7.17 (m. 2H). 7.04 (d, 1H. J = 8.7 Hz). 4.69 (s. 2H). 4.06 (s. 1H). 3.23 (brs. 1H). 2.21 (brs. 4H). 1.76 -1.70 (m. 4H). CL-EM: [M+H]+ 448.

Ejemplo 83

N-{3-[2-(2-cloro-bencilamino)-pirimidln-4-ill-imidazo[1.2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro

imagen149

Etapa A

terc-butil-ester de acido

(4-{3-[2-(2-cloro-bencilamino)-pirimidln-4-ill-imidazo[1.2-a]pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico

imagen150

La mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(2-metanosulfinil-pirimidln-4-il)-imidazo[1.2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 48. supra) y (2-clorobencilamina) (120 mg. 0.84 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatografla (gel de sllice. 10 g. malla 200~300. eluyendo con diclorometano: metanol. 50:1 a 30:1). proporcionando (4-{3-[2-(2-cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1.2-a]pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico en bruto. (rendimiento: 60 mg).

Etapa B

imagen151

5 A una solucion de terc-butil-ester de acido

(4-{3-[2-(2-cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico en bruto (60 mg, 0,11 mmoles) en etanol (5 ml) se anadio lentamente acido clorhldrico concentrado (5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se elimino el solvente bajo presion reducida y despues se purifico el solido mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar 10 durante varios minutos, la solucion se concentro bajo presion reducida, proporcionando N-{3-[2-(2-cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro.

(rendimiento: 23 mg, 24,2%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,70 (s, 1H), 8,44 (brs, 2H), 7,60 -7,49 (m, 3H), 7,35 (brs, 2H), 7,15 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,06 (brs, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,25 -2,19 (m, 4H), 1,78 -1,68 (m, 4H). CL-EM: [M+H]+ 449.

15

Ejemplo 84

N-(3-{6-[(tiofen-3-ilmetil)-amino1-piridin-2-il}-imidazo[1,2-a1pirazin-8-il)-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro

20

Etapa A terc-butil-ester de acido

25 [4-(3-{6-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-piridln-2-il}-imidazo[1,2-a]pi razin-8-ilamino)-ciclohexil]-carbamico

imagen152

imagen153

Una mezcla de terc-butil-ester de acido

30 {4-[3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 40, supra) (0,244 g, 0,5 mmoles), compuesto tiofen-3-il-metilamina (0,113 g, 1,0 mmoles), Pd2(dba)3 (30 mg), Davephos (40 mg), NaOtBu (100 mg, 0,1 mmoles) en dioxano (12 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 110°C durante 16 horas. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla (CH2O2: MeOH, 100: 35 1), proporcionando terc-butil-ester de acido

[4-(3-{6-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-piridln-2-il}-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino)-ciclohexil]-carbamico. (rendimiento: 70 mg, 27%).

5

10

15

20

25

30

35

imagen154

La mezcla de terc-butil-ester de acido

[4-(3-{6-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-pirid[n-2-il}-imidazo[1,2-alpirazin-8-ilamino)-ciclohexil1-carbamico (70 mg. 0.135 mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, proporcionando N-(3-{6-[tiofen-3-ilmetil)-amino]-pirid[n-2-il}-imidazo[1,2-a]piraz[n-8-il)-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro.

(rendimiento: 83 mg).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,87 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,39 -7,34 (m, 2H), 7,16 -7,03 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 3,98 (brs 1H), 3,14 (brs, 1H), 2,14-2,09 (brs, 4H), 1,70 -1,60 (m, 4H). CL-EM: [M+H]+ +420.

Ejemplo 85

N-{3-[6-(2-cloro-bencilamino)-pirid^n-2-il1-imidazo[1.2-a1piraz^n-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina; hidrocloruro

imagen155

Etapa A

terc-butil-ester de acido

(4-{3-r6-(2-cloro-bencilamino)-piridm-2-ill-imidazor1,2-alpirazm-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico

imagen156

Una mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(6-bromo-piridm-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 40, supra) (0,244 g, 0,5 mmoles), Pd2(dba)3 (30 mg), Davephos (40 mg), NaOtBu (100 mg, 0,1 mmoles) en dioxano (12 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 110°C durante la noche. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (CH2Ch: MeOH,

100: 1), proporcionando terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(2-cloro-bencilamino)-piridm-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico. (rendimiento: 227 mg, 83%).

imagen157

La mezcla de terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(2-cloro-bencilamino)-piridln-2-il1-imidazo[1.2-a1pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico (227 mg. 0.41 10 mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuation. la mezcla de reaction se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa. proporcionando N-{3-[6-(2-cloro-bencilamino)-piridln-2-il1-imidazo[1.2-a1pirazln-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina:

hidrocloruro. (rendimiento: 60 mg).

RMN-1H (300 MHz. CD3OD): 5 8.25 (d, 1H. J = 5.7 Hz). 8.19 (s. 1H). 7.88 (t. 1H. J = 8.7 Hz). 7.53 -7.50 (m. 2H). 7.35 15 -7.22 (m. 3H). 7.10 (d, 1H. J = 5.7 Hz). 7.02 (d, 1H. J = 8.7 Hz). 4.77 (s. 2H). 4.05 (brs. 1H). 3.32 (brs. 1H). 2.23 (brs.

4H). 1.81 -1.74 (m. 4H). CL-EM: [M+H1+ 448.

Ejemplo 86

20 N-{3-[6-(4-cloro-bencilamino)-piridin-2-il1-imidazo[1.2-a1pirazin-8-il}-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro

imagen158

Etapa A

25 terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(4-cloro-bencilamino)-piridin-2-il1-imidazo[1.2-a1pirazin-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico

imagen159

30 Una mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1.2-a1pirazln-8-ilamino1-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 40. supra) (0.244 g. 0.5 mmoles). 4-cloro-bencilamina (0.143 g. 1.0 mmoles). Pd2(dba)3 (30 mg). Davephos (40 mg). NaOtBu (100 mg. 0.1 mmoles) en dioxano (12 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 110°C durante 14 horas. A continuacion. la solution se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado 35 se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla (CH2O2: MeOH. 100: 1). proporcionando terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(4-cloro-bencilamino)-piridln-2-il1-imidazo[1.2-a1pirazln-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico. (rendimiento: 214 mg. 78%).

5

10

15

20

25

30

35

imagen160

La mezcla de terc-butil-ester de acido

(4-{3-[6-(4-cloro-bencilamino)-piridfn-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino}-ciclohexil)-carbamico (214 mg, 0,39

mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuation, la mezcla de reaction se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC preparativa, proporcionando N-{3-[6-(4-cloro-bencilamino)-piridfn-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina;

hidrocloruro. (rendimiento: 80 mg).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,22 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,19 (s, 1H), 7,89 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,46 -7,39 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,70 (s, 2H), 4,04 (brs, 1H), 3,25 (brs, 1H), 2,23 (brs, 4H), 1,81 -1,71 (m, 4H). CL-EM: [M+H]+ 448.

Ejemplo 87

N-(3-{6-[(tiofen-2-ilmetil)-aminol-piridm-2-il}-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il)-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro

Etapa A

imagen161

terc-butil-ester de acido

[4-(3-{6-[(tiofen-2-ilmetil)-aminol-piridm-2-il}-imidazo[1.2-alpirazm-8-ilamino)-ciclohexill-carbamico

imagen162

Una mezcla de terc-butil-ester de acido

{4-[3-(6-bromo-pirid[n-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino]-ciclohexil}-carbamico (del Ejemplo 40, supra) (0,244 g, 0,5 mmoles), tiofen-2-il-metilamina (0,113 g, 1,0 mmoles), Pd2(dba)3 (30 mg), Davephos (40 mg), NaOtBu (100 mg, 0,1 mmoles) en dioxano (15 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 110°C durante 16 horas. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico en primer lugar mediante cromatograffa (CH2Ch:MeOH, 100: 1), seguido de HPLC preparativa, proporcionando terc-butil-ester de acido [4-(3-{6-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-piridfn-2-il}-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino)-ciclohexil]-carbamico. (rendimiento: 100 mg, 38%). CL-EM: [M+H]+ 520.

5

10

15

20

25

30

35

N-(3-f6-f(tiofen-2-ilmetil)-amino1-piridfn-2-il1-imidazof1.2-alpirazfn-8-il)-ciclohexano-1.4-diamina: hidrocloruro

imagen163

La mezcla de terc-butil-ester de acido

[4-(3-{6-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-pirid[n-2-il}-imidazo[1,2-a]pirazm-8-ilamino)-ciclohexil]-carbamico (100 mg, 0,193 mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante HPLC prep., proporcionando N-(3-{6-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-pirid[n-2-il}-imidazo[1,2-a]pirazfn-8-il)-ciclohexano-1,4-diamina; hidrocloruro

(rendimiento: 30 mg).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,59 -8,56 (m, 1H), 8,38 (brs, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,42 -7,34 (m, 1H), 7,16 -7,04 (m, 2H), 6,98 -6,85 (m, 2H), 6,43 -6,39 (m, 1H), 4,70 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 3,89 -3,85 (m, 1H), 3,23 -3,07 (m, 1H), 2,20 -2,05 (m, 4H), 1,60 -1,37 (m, 4H). CL-EM: [M+H]+ 420.

Ejemplo 88

{3-[2-(2-cloro-bencilamino)-pirimidfn-4-il1-imidazo[1.2-a1pirazfn-8-il}-(2-morfolfn-4-il-etil)-amina; hidrocloruro

imagen164

Una mezcla de [3-(2-metanosulfonil-pirimidm-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazm-8-il]-(2-morfol[n-4-il-etil)-amina (del Ejemplo 50, supra) (200 mg, 0,50 mmoles) y 2-clorobencilamina (281 mg, 1,99 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatograffa (gel de sflice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 50:1 a 20:1), proporcionando el producto en bruto (110 mg). A continuacion, el producto en bruto se purifico mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, la solucion se concentro bajo presion reducida, proporcionando {3-[2-(2-cloro-bencilamino)-pirimid[n-4-il]-imidazo[1,2-a]piraz[n-8-il}-(2-morfol[n-4-il-etil)-amina; hidrocloruro.

(rendimiento: 58 mg, 25,1%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,72 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 6,9Hz), 7,46 -7,28 (m, 5H), 4,75

(brs, 2H), 4,17 (brs, 2H), 3,93 (brs, 4H), 3,59 -3,28 (m, 5H). CL-EM: [M+H]+ 466.

Ejemplo 89

{3-[2-(3-cloro-bencilamino)-pirimid[n-4-il]-imidazo[1,2-a]piraz[n-8-il}-(2-morfol[n-4-il-etil)-amina; hidrocloruro

imagen165

5

10

15

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25

30

35

40

Una mezcla de [3-(2-metanosulfonil-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina (del Ejemplo 50, supra) (200 mg, 0,50 mmoles) y 3-clorobencilamina (281 mg, 1,99 mmoles) se calento a 140°C bajo agitacion durante 2 horas. El aceite se purifico mediante cromatografla (gel de sllice, 10 g, malla 200~300, eluyendo con diclorometano: metanol, 50:1-20:1), proporcionando el producto en bruto (125 mg). A continuacion, el producto en bruto se purifico mediante HPLC prep. Se anadieron varias gotas de HCl concentrado a las fracciones con producto. Tras sonicar durante varios minutos, la solucion se concentro bajo presion reducida, proporcionando {3-[2-(3-cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-(2-morfolln-4-il-etil)-amina; hidrocloruro.

(rendimiento: 60 mg, 26,0%).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,71 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 6,6Hz), 7,49 -7,28 (m, 5H), 4,87 (brs, 2H), 4,16 (brs, 2H), 3,93 (brs, 4H), 3,58 -3,28 (m, 5H). CL-EM: [M+H]+ 466.

Ejemplo 90

1-(3-clorofenil)-N1-{6-[8-(2-morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a1pirazin-3-il1-pirimidin-2-il}-propano-1.3-diamina:

hidrocloruro

imagen166

Etapa A

terc-butil-ester de acido

(3-(3-cloro-fenil)-3-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-ilamino}-propil)-carbamico

imagen167

Una mezcla de [3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina (del Ejemplo 41, supra) (0,403 g, 1,0 mmoles), terc-butil-ester de acido [3-amino-3-(3-cloro-fenil)-propil]-carbamico (del Ejemplo 62, supra) (0,427 g, 1,5 mmoles), Pd2(dba)3 (60 mg), Davephos (80 mg), NaOtBu (207 mg, 1,5 mmoles) en dioxano (25 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 130°C durante la noche. A continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. Se purifico el residuo mediante HPLC preparativa, proporcionando terc-butil-ester de acido (3-(3-cloro-fenil)-3-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-ilamino}-propil)-carbamico. (rendimiento: 50 mg). CL-EM: 607 [M+H]+.

Etapa B

1-(3-clorofenil)-N1-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-propano-1,3-diamina;

hidrocloruro

imagen168

La mezcla de terc-butil-ester de acido

(3-(3-clorofenil)-3-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-ilamino}-propil)-carbamico (50 5 mg, 0,08 mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, proporcionando 1-(3-cloro-fenil)-N1-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pi razln-3-il]-piridln-2-il}-propano-1,3-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 50 mg). RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,51 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,66 -7,63 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 -7,19 (m, 5H), 6,84 -6,80 (m, 1H), 5,11(brs, 1H), 4,24 (brs, 2H), 4,00 (brs, 4H), 3,65 -3,49 (m, 6H), 3,24 -3,10 10 (m, 2H), 2,23 (brs, 2H). CL-EM: 508 [M+H]+.

Ejemplo 91

1-(3-clorofenil)-N1-{6-[8-(2-morfolin-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a1pirazin-3-il1-piridin-2-il}-etano-1.2-diamina:

15 hidrocloruro

imagen169

Etapa A

20

terc-butil-ester de acido

(2-(3-cloro-fenil)-2-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-ilamino}-etil)-carbamico

imagen170

25

Una mezcla de [3-(6-bromo-piridln-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina (del Ejemplo 41, supra) (0,403 g, 1,0 mmoles), terc-butil-ester de acido [2-amino-2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbamico (del Ejemplo 78, supra) (0,406 g, 1,5 mmoles), Pd2(dba)3 (60 mg), Davephos (80 mg), NaOtBu (207 mg, 1,5 mmoles) en dioxano (25 ml) en un tubo sellado se burbujeo con N2 durante varios minutos y despues se calento bajo N2 a 130°C durante la noche. A 30 continuacion, la solucion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografla (CH2Cl2: metanol, 50:1 a 20:1), proporcionando terc-butil-ester de acido

(2-(3-cloro-fenil)-2-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-ilamino}-etil)-carbamico en bruto. (rendimiento: 210 mg). CL-EM: [M+H]+ 593.

Etapa B

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1-(3-clorofenil)-N1-(6-r8-(2-morfolin-4-il-etilamino)-imidazon.2-a1pirazin-3-il1-piridin-2-il>-etano-1.2-diamina:

hidrocloruro

imagen171

La mezcla de terc-butil-ester de acido

(2-(3-clorofenil)-2-{6-[8-(2-morfolm-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazm-3-il]-piridm-2-ilamino}-etil)-carbamico (210 mg. 0.35 mmoles) en etanol (4 ml) y HCl concentrado (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacibn, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, proporcionando

1-(3-cloro-fenil)-N1-{6-[8-(2-morfolm-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazm-3-il]-piridm-2-il}-etano-1,2-diamina; hidrocloruro. (rendimiento: 150 mg).

RMN-1H (300 MHz, CD3OD): 5 8,58 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,68 -7,63 (m, 2H), 7,51 -7,39 (m, 3H), 7,31 -7,27 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, J = 8,4Hz), 5,48 -5,41 (m, 1H), 3,99 -3,92 (m, 6H), 3,53-3,24 (m, 8H). CL-EM: [M+H]+ 493.

Las propiedades farmacologicas de los compuestos de la presente invencion pueden confirmarse mediante varios ensayos farmacologicos. Los ensayos anti-actividad proliferativa ejemplificados proporcionados a continuacion se llevaron a cabo con compuestos segun la invencion.

Ejemplo 92

Ensayo de quinasa FLT3

El ensayo de quinasa FLT3 se obtuvo de Claiper Life Sciences (n° de catalogo 200-0423). El ensayo se llevo a cabo con FLT3 recombinantes humanas (0,287 nM), la fluorescencia en el sustrato peptido marcado (con una secuencia peptldica de EAIYAAPFAKKK, 1,5 mM) y de los compuestos de ensayo (en dilucion seriada) utilizando placas de 384 pocillos se cuantifico utilizando tecnologla Caliper. La reaccion de quinasa se llevo a cabo en HEPES 100 mM, pH 7,5, DMSO al 4%, Brij-35 al 0,003%, Tween al 0,004%, MgCl2 10 mM y ATP 100 mM (para la determination de la IC50), incubada a 28°C durante 90 minutos. Tras la incubation, el producto de reaccion se analizo mediante el desplazamiento de la movilidad electroforetica en el Caliper siguiendo el protocolo del fabricante.

La IC50 es la cantidad de compuesto de ensayo que inhibe el 50% de la actividad de FLT3 en el presente ensayo. En algunos casos en los que no se determinaron los valores de IC50, en su lugar se proporciona el % de inhibition con una concentration de compuesto de ensayo de 10 mM. Los resultados del presente ensayo para los compuestos de muestra de la invencion se proporcionan en la Tabla 1, posteriormente.

Ejemplo 93

Ensayo de viabilidad Cell Glo (luminiscencia)

Las celulas Molm13, una llnea celular de leucemia monocltica aguda humana, y las celulas MV4-11, una llnea celular de leucemia humana que es conocido que expresa celulas FLT3 mutadas (ambas de la ATCC) se sembraron separadamente a razon de 2.000 celulas en cada pocillo en 90 pl de medio RPMI 1640 complementado con FBS al 10% en placas de paredes negras de 96 pocillos (BD Falcon). Se diluyeron los compuestos de ensayo diez veces las concentraciones de ensayo y se anadieron 10 pl a los pocillos por duplicado. Las placas se incubaron a 37°C con 5% de CO2 durante 5 dlas. La viabilidad celular se sometio a ensayo mediante el ensayo luminiscente de viabilidad celular CellTiter-Glo® (Promega) siguiendo el protocolo del fabricante.

Los resultados del presente ensayo, proporcionandos como valores de EC50, indican la concentracion de compuesto de ensayo que inhibe la proliferation de celulas tumorales al 50%. Los resultados del presente ensayo para los compuestos de muestra de la invencion tambien se proporcionan en la Tabla 1, a continuacion.

Tabla 1

Enzima quinasa y actividad celular

: Enzima Celular Celular

: IC50 (PM) EC50 (PM) EC50 (PM)

Ejemplo: FLT3 Molm13 MV4-11

12: NSE NSE NSE

13: NSE NSE NSE

14: 0,045 NSE NSE

15: NSE NSE NSE

16: NSE NSE NSE

17: NSE NSE NSE

18: NSE NSE NSE

19: NSE NSE NSE

20: <0,005 0,052 0,041

21: 0,122 NSE NSE

22: NSE NSE NSE

23: 1,29 NSE NSE

24: NSE NSE NSE

25: NSE NSE NSE

26: 0,105 2,557 1,118

27: NSE NSE NSE

28: NSE NSE NSE

29: 0,589 NSE NSE

30: 0,166 2,188 0,745

31: 0,218 NSE NSE

32: 0,102 NSE NSE

33: NSE NSE NSE

34: NSE NSE NSE

35: 0,025 NSE NSE

52: 0,539 NSE NSE

54: 4,93 NSE NSE

55: 0,54 NSE NSE

56: 7,155 NSE NSE

57: 1,281 NSE NSE

58: 1,355 NSE NSE

59: 29,2% NSE NSE

60: 5,78 NSE NSE

61: 1,096 NSE NSE

63: 1,83 NSE NSE

64: 33,5% NSE NSE

65: 1,33 NSE NSE

66: 0,868 NSE NSE

67: <0,005 0,049 0,017

68: <0,005 0,061 0,052

70: 0,051 NSE NSE

71: 13,2% NSE NSE

72: 0,008 0,171 0,124

73: 0,006 0,077 0,04

75: 0,082 1,693 0,878

76: <0,005 0,301 0,232

77: <0,005 0,08 0,015

79: 0,321 1,966 1,012

80: <0,005 0,041 <0,014

81: 0,003 0,255 0,288

82: 0,01 0,119 0,049

83: <0,005 0,021 0,016

84: <0,005 0,056 0,068

85: <0,005 <0,014 <0,014

86: 0,064 0,353 0,385

87: 0,006 0,074 0,07

88: 0,006 0,037 0,055

89: 0,019 0,075 0,06

90: <0,005 0,034 <0,014

91: <0,005 <0,014 <0,014

NSE: no sometido a ensayo

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

REIVINDICACIONES

1.

Compuesto de formula I:

imagen1

en la que:

X se selecciona de entre CH o N,

R1 y R2 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de:

(a) H,

(b) alquilo C1-4,

(c) alquilo C1-4 sustituido con hasta 3 grupos seleccionados de entre cicloalquilo, heterociclo, OR5, NR5R6, SO2R7 o CN,

(d) heterociclo,

(e) heterociclo sustituido con hasta tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-4, OR8, NR8R9 o CN,

(f) cicloalquilo y

(g) cicloalquilo sustituido con hasta tres grupos seleccionados de entre alquilo C1-4, OR8, NR8R9 o CN, o alternativamente, NR1R2 conjuntamente puede ser un heterociclo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo C1-4,

R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de:

(a) alquilo C1-6,

(b) alquilo C1-6 sustituido con hasta 3 grupos seleccionados de entre arilo, arilo sustituido con Cl, F, CH3, o CF3, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, OH, OCH3, NR8R9 y CN,

(c) arilo,

(d) arilo sustituido con Cl, F, alquilo C1-4 o CF3,

(e) heteroarilo,

(f) cicloalquilo sustituido opcionalmente con OR5, y

(g) heterociclo,

R4, R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de:

(a) H, y

(b) alquilo C1-4, o

alternativamente, NR3R4 conjuntamente puede ser un heterociclo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo C1-4,

R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste de:

(a) H, y 7

(b) alquilo C1-4 y R7 se selecciona de entre el grupo (a) alquilo C1-4 y (b) cicloalquilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que cualquier X es N, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que ambos X son CH, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R es alquilo C1-4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que R es alquilo C1-4 que se encuentra opcionalmente sustituido con heterociclo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
6. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que R es alquilo C1-4 que se encuentra opcionalmente sustituido con OH, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que R es alquilo C1-4 que se encuentra opcionalmente sustituido con SO2R7 y R7 es alquilo C1-4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
8. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R1 es cicloalquilo que se encuentra

opcionalmente sustituido con NR8R9, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65
9. Compuesto segun la reivindicacion 8, en el que NR8R9 es NH2, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
10. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R1 es heterociclo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
11. Compuesto segun la reivindicacion 10, en el que R1 es piperazina o morfolina, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
12. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que R2 es H, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
13. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que R2 es alquilo C1-4 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
14. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que NR1R2 conjuntamente con un heterociclo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo C1-4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
15. Compuesto segun la reivindicacion 14, en el que NR1R2 es piperazina que se encuentra opcionalmente sustituida con metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
16. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en los que R3 es alquilo C1-6 que opcionalmente puede sustituirse con arilo, heteroarilo o heterociclo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
17. Compuesto segun la reivindicacion 16, en el que R3 es alquilo C1-6 que se encuentra opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de entre tiofeno y fenilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
18. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en los que R3 es cicloalquilo que se encuentra opcionalmente sustituido con OR5, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
19. Compuesto segun la reivindicacion 18, en el que R3 es ciclohexano que opcionalmente puede sustituirse con OH.
20. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en los que R3 es arilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
21. Compuesto segun la reivindicacion 20, en el que R3 es un fenilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
22. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en los que R4 es H, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
23. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en los que NR3R4 conjuntamente son un heterociclo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo C1-4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
24. Compuesto segun la reivindicacion 23, en el que NR3R4 es morfolina o piperazina que opcionalmente puede sustituirse con metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas.
25. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en los que R5 y R6 son, independientemente, H o CH3, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
26. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en los que R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de entre grupos de alquilo C1-4, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
27. Compuestos segun la reivindicacion 1, en los que R1 es alquilo C1-4, que se encuentra no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de entre -OH, -S(O2)-CH3 y morfolinilo,

-piperidinilo, -ciclohexilo, que se encuentra no sustituido o sustituido con -NH2, y R2 es hidrogeno, o

R1 y R2, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que se encuentran unidos, forman un anillo piperazina, y R3 es -ciclohexilo, que se encuentra no sustituido o sustituido con -OH,

-tetrahidro-piranilo, -fenilo,

-alquilo C1-6, que se encuentra no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de entre fenilo, clorofenilo, tiofenilo y -NH2, y R4 es hidrogeno, o

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R3 y R4, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que se encuentran unidos, forman un anillo morfolina, y X es tal como se define en la reivindicacion 1, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
28. Compuestos segun la reivindicacion 27, en los que X es un atomo de nitrogeno.
29. Compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado de entre el grupo que comprende: Isopropil-[3-(2-fenilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina, 2-[3-(2-Fenilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-etanol,

(2-Metanosulfonil-etil)-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-amina, (2-Metanosulfonil-etil)-[3-(2-morfolln-4-il-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-8-il]-amina,

[3-(2-Isopropilamino-pi rimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-8-il]-(2-metanosulfonil-etil)-amina, 4-[4-(8-Isopropilamino-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il)-pirimidln-2-ilamino]-ciclohexanol, Isopropil-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pi razln-8-il}-amina, Isopropil-[3-(2-morfolln-4-il-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina, Metil-[3-(2-fenilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina, Metil-[3-(2-morfolln-4-il-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina, Piperidin-4-il-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-amina, [3-(2-Morfolln-4-il-pi rimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-8-il]-pi peridin-4-il-amina,

[3-(2-Isopropilamino-pi rimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-8-il]-piperidin-4-il-amina,

Isopropil-[3-(2-isopropilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina,

[3-(2-Metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-8-il]-pi peridin-4-il-amina,

4-{4-[8-(2-Metanosulfonil-etilamino)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-ilamino}-ciclohexanol,

2-{3-[2-(Tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino}-etanol,

2-[3-(2-Morfolln-4-il-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-etanol,

2-[3-(2-Isopropilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-etanol,

2-[3-(2-Metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-ilamino]-etanol,

Isopropil-[3-(2-metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina,

(2-Metanosulfonil-etil)-[3-(2-metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina,

Metil-{3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-amina,

Metil-[3-(2-metilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-amina,

N1 -{4-[8-(4-Metil-pi perazf n-1-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-3-il]-pirimidl n-2-il}-1-fenil-etano-1,2-diamina, hidrocloruro,

N1-{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-3-il]-pi rimidln-2-il}-1-fenil-propano-1,3-diamina, hidrocloruro,

N1-{6-[8-(4-Metil-piperazln-1 -il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridfn-2-il}-1 -fenil-etano-1,2-diamina, hidrocloruro, Bencil-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-3-il]-piridln-2-il}-amina, Bencil-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[l,2-a]pi razln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina, (2-Cloro-bencil)-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina, hidrocloruro, (4-Cloro-bencil)-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[l,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina, hidrocloruro, N1-{6-[8-(4-Metil-piperazln-1 -il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridfn-2-il}-1 -fenil-propano-1,3-diamina, hidrocloruro, {4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-tiofen-3-ilmetil-amina, 1-(3-Cloro-fenil)-N1-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-propano- 1,3-diamina, hidrocloruro,

{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-tiofen-2-ilmetil-amina, hidrocloruro, (2-Cloro-bencil)-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-amina, hidrocloruro, (3-Cloro-bencil)-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[l,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-amina, hidrocloruro, N-{3-[2-(3-Cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro, N-[3-(2-Bencilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro, N1-{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-3-il]-pi rimidln-2-il}-1-tiofen-3-il-propano-1,3-di- amina, hidrocloruro,

(4-Cloro-bencil)-{6-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-piridln-2-il}-amina, hidrocloruro, [3-(2-Bencilamino-pirimidln-4-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il]-(2-morfolln-4-il-etil)-amina, hidrocloruro, N-[3-(6-Bencilamino-piridln-2-il)-imidazo[l,2-a]pirazln-8-il]-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro, N1-{4-[8-(4-Metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pi razln-3-il]-pi rimidln-2-il}-1-tiofen-3-il-etano-1,2-di- amina, hidrocloruro,

N-{3-[2-(3-Amino-1-fenil-propilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-di- amina, hidrocloruro,

N-{3-[2-(2-Amino-1-fenil-etilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina,

hidrocloruro,

1-(3-Cloro-fenil)-N1-{4-[8-(4-metil-piperazln-1-il)-imidazo[1,2-a]pirazln-3-il]-pirimidln-2-il}-etano-1,2- diamina, hidrocloruro,

N-{3-[6-(2-Amino-1-fenil-etilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro,

N-{3-[6-(3-Amino-1-fenil-propilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina,

hidrocloruro,

5

10

15

20

25

N-{3-[6-(3-Cloro-bencilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro, N-{3-[2-(2-Cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro, N-(3-{6-[(Tiofen-3-ilmetil)-amino]-piridln-2-il}-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il)-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro, N-{3-[6-(2-Cloro-bencilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro, N-{3-[6-(4-Cloro-bencilamino)-piridln-2-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro, N-(3-{6-[(Tiofen-2-ilmetil)-amino]-piridln-2-il}-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il)-ciclohexano-1,4-diamina, hidrocloruro, {3-[2-(2-Cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-(2-morfolln-4-il-etil)-amina, hidrocloruro, {3-[2-(3-Cloro-bencilamino)-pirimidln-4-il]-imidazo[1,2-a]pirazln-8-il}-(2-morfolln-4-il-etil)-amina, hidrocloruro, 1-(3-Cloro-fenil)-N1-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pi razln-3-il]-piridln-2-il}-propano-1,3-diamina hidrocloruro y

1-(3-Cloro-fenil)-N1-{6-[8-(2-morfolln-4-il-etilamino)-imidazo[1,2-a]pi razfn-3-il]-piridl n-2-il}-etano-1,2-diamina hidrocloruro, o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriormente indicados.
30. Composicion farmaceutica que comprende cualquiera de los compuestos segun las reivindicaciones 1 a 29, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, a modo de ingrediente activo y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.
31. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la utilizacion a modo de medicamento.
32. Compuestos segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para la utilizacion como medicamento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de la LMA.
33. Utilizacion de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento terapeutico y/o profilactico de la LMA.