ES2592169T3 - Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento - Google Patents

Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento Download PDF

Info

Publication number
ES2592169T3
ES2592169T3 ES14154679.6T ES14154679T ES2592169T3 ES 2592169 T3 ES2592169 T3 ES 2592169T3 ES 14154679 T ES14154679 T ES 14154679T ES 2592169 T3 ES2592169 T3 ES 2592169T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cells
tumor
cancer
tissue
biological markers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14154679.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Jérôme GALON
Franck Pages
Wolf-Herman Fridman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Descartes
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Paris Descartes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36129834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2592169(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Universite Paris Descartes filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Application granted granted Critical
Publication of ES2592169T3 publication Critical patent/ES2592169T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/5758—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumours, cancers or neoplasias, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides or metabolites
    • G01N33/5759—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumours, cancers or neoplasias, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides or metabolites involving compounds localised on the membrane of tumour or cancer cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/5758—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumours, cancers or neoplasias, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides or metabolites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un procedimiento in vitro para el pronóstico de pacientes para la progresión de un cáncer, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes: a) cuantificar, en una muestra de tejido tumoral de dicho paciente, uno o más marcadores biológicos indicativos del estado de la respuesta inmune adaptativa de dicho paciente frente al cáncer; y b) comparar el valor obtenido en la etapa a) para dicho uno o más marcadores biológicos con un valor de referencia predeterminado para los mismos marcadores biológicos; valor de referencia predeterminado que se correlaciona con un pronóstico específico de progresión de dicho cáncer, en el que dicho uno o más marcadores biológicos comprenden CXCL13.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
ensayos con el procedimiento de pronóstico in vitro según la invención.
Tal como se pretende en esta descripción, una “muestra de tejido tumoral” abarca (i) un tumor primario global (como una totalidad), (ii) una muestra de tejido del centro del tumor, (iii) una muestra de tejido a partir del tejido que rodea
5 directamente al tumor, pudiendo ser dicho tejido denominado más específicamente “borde invasivo” del tumor, (iv) islotes linfoides muy cercanos al tumor, (v) los ganglios linfáticos localizados muy cerca del tumor, (vi) una muestra de tejido tumoral recogida antes de cirugía (para el seguimiento de pacientes después del tratamiento, por ejemplo), y (vii) una metástasis distante.
Preferiblemente, cuando la etapa a) consiste en el análisis de la expresión de uno o más genes, es decir, uno o más marcadores biológicos pertinentes, entonces la cuantificación de la expresión de los mencionados uno o más genes se realiza a partir de la muestra de tejido completa.
Preferiblemente, cuando la etapa a) consiste en la evaluación de las densidades celulares inmunes específicas, por
15 ensayos inmunohistoquímicos para uno o más marcadores biológicos expresados en células, entonces la cuantificación del mencionado uno o más marcadores biológicos se realiza separadamente en, como mínimo, dos muestras de tejido tumoral distintas, entre las muestras de tejido tumoral numeradas (i) a (vi) anteriormente. Lo más preferiblemente, según esta realización, la cuantificación del mencionado uno o más marcadores biológicos se realiza separadamente tanto (i) en el centro del tumor (CT) como (ii) en el borde invasivo (IM).
Una muestra de tejido tumoral, independientemente de si se obtiene a partir del centro del tumor, del borde invasivo del tumor, o de los ganglios linfáticos más cercanos, engloba trozos o cortes de tejido que se han eliminado del centro del tumor o del borde invasivo que rodea el tumor, incluyendo después de una resección del tumor quirúrgica
o después de la recogida de una muestra tumoral para biopsia, para una cuantificación adicional de uno o más
25 marcadores biológicos, de forma destacable, a través de procedimientos de histología o inmunohistoquímica, mediante procedimientos de citología de flujo y mediante procedimientos de análisis de la expresión de genes o proteínas, incluyendo el análisis genómico y proteómico. Podrá apreciarse que las muestras de tejido tumoral se pueden utilizar en el procedimiento de pronóstico del cáncer de la presente invención. En estas realizaciones, el nivel de expresión del marcador biológico se puede calcular mediante el cálculo de la cantidad (por ejemplo, la cantidad o concentración absoluta) del marcador biológico en una muestra de tejido tumoral, por ejemplo, un frotis de tejido tumoral obtenido a partir de un paciente. La muestra de células, por supuesto, puede someterse a una serie de técnicas preparativas y de almacenamiento posteriores a la recogida muy conocidas (por ejemplo, extracción de ácidos nucleicos y/o proteínas, fijación, almacenamiento, congelación, ultrafiltración, concentración, evaporación, centrifugación, etc.) antes de valorar la cantidad de marcador biológico en la muestra. De forma similar, los frotis de
35 tejido tumoral también pueden someterse a técnicas preparativas y de almacenamiento posteriores a la recogida, por ejemplo, fijación.
Tal como se pretende en esta descripción, la “respuesta inmune adaptativa” engloba la presencia de la actividad, incluyendo el nivel de actividad, de células del sistema inmune del paciente con cáncer huésped localmente en el sitio del tumor.
Tal como se pretende en esta descripción, la expresión “la respuesta inmune adaptativa de dicho paciente contra dicho tumor” engloba cualquier respuesta inmune adaptativa de dicho paciente a través de la acción directa (dependiente de TCR) o indirecta (independiente de TCR), o de ambas, hacia dicho cáncer.
45 La respuesta inmune adaptativa significa la respuesta inmune específica del paciente con cáncer huésped contra el tumor y engloba la presencia de, o el número de, o alternativamente la actividad de, células implicadas en la respuesta inmune específica del huésped que incluye:
Tal como se utiliza en esta descripción, los linfocitos T engloban linfocitos T cooperadores, que incluyen subgrupos de células de linfocitos T cooperadores Th1 y Th2.
Tal como se utiliza en esta descripción, los linfocitos T también engloban linfocitos T citotóxicos.
55 Inmunidad adaptativa
En comparación con la inmunidad innata, la inmunidad adquirida (adaptativa) se desarrolla cuando el cuerpo se expone a varios antígenos y se construye una defensa que es específica de ese antígeno.
La respuesta inmune adaptativa es específica de antígeno y puede tardar días o más tiempo en desarrollarse. Los tipos de células con papeles críticos en la inmunidad adaptativa son células presentadoras de antígeno que incluyen macrófagos y células dendríticas. La estimulación de subtipos de células T, la activación de células B y la producción de anticuerpos, dependientes de antígeno, y la activación de macrófagos y de células NK desempeñan papeles importantes en la inmunidad adaptativa. La respuesta inmune adaptativa también incluye el desarrollo de memoria
65 inmunológica, un proceso que continúa desarrollándose toda la vida y aumenta las futuras respuestas a un determinado antígeno.
9
Los linfocitos, un tipo especial de glóbulos blancos, contienen subgrupos, los linfocitos B y T, que son elementos clave en las respuestas inmunes adquiridas. Los linfocitos B (también denominados células B) producen anticuerpos. Los anticuerpos atacan a un antígeno específico y facilitan al fagocito destruir el antígeno. Los linfocitos T (células T) atacan antígenos directamente, y aportan control de la respuesta inmune. Se desarrollan células B y
5 células T que son específicas de UN tipo de antígeno. Cuando existe exposición a un antígeno diferente, se forman células B y células T diferentes.
A medida que los linfocitos se desarrollan, normalmente aprenden a reconocer los tejidos del mismo cuerpo (propios), como diferentes de tejidos y partículas que no se encuentras normalmente en el cuerpo (no propios). Una vez se forman células B y células T, algunas de estas células se multiplicarán y aportarán “memoria” al sistema inmune. Esto permite al sistema inmune responder de forma más rápida y más eficaz la próxima vez que un individuo se expone al mismo antígeno, y en muchos casos evitarán que el individuo se ponga enfermo. Por ejemplo, la inmunidad adaptativa explica por qué un individuo que ha tenido varicela se denomina “inmune” a sufrir de nuevo varicela.
15
Sistema inmune adaptativo
El sistema inmune adaptativo, también denominado sistema inmune adquirido, explica el hecho interesante de que cuando la mayor parte de los mamíferos sobreviven a una infección inicial por un patógeno, generalmente se vuelven inmunes a una enfermedad posterior provocada por el mismo patógeno. Este hecho lo explota la medicina moderna mediante la utilización de las vacunas. El sistema inmune adaptativo se basa en células inmunes denominadas leucocitos (o glóbulos blancos) que son producidos por células madre en la médula ósea. El sistema inmune se puede dividir en dos partes. Muchas especies, entre las que se incluyen los mamíferos, tienen el siguiente tipo:
25 El sistema inmune humoral, que actúa contra las bacterias y virus en los líquidos corporales (tales como la sangre). Sus medios primarios de acción son las inmunoglobulinas, también denominadas anticuerpos, que son producidos por las células B (B significa que se desarrollan en la médula ósea).
El sistema inmune celular, que se encarga de otras células que son infectadas por virus. Esto lo realizan las células T, también denominadas linfocitos T (T significa que se desarrollan en el timo). Hay dos tipos principales de células
T:
Las células T citotóxicas (células TC) reconocen células infectadas utilizando los receptores de células T para probar
35 la superficie de otras células. Si reconocen una célula infectada, liberan granzimas para señalar a esa célula para que se vuelva apoptótica (“se suicide”) , matando, de este modo, esa célula y cualquier virus que esté en proceso de creación.
Las células T cooperadoras (células TH) interaccionan con macrófagos (que ingieren material peligroso) y también producen citoquinas (interleuquinas) que inducen la proliferación de células B y T.
Además, existen células T reguladoras (células Treg) que son importantes para regular la inmunidad mediada por células.
45 Células T citotóxicas: una célula T citotóxica (o TC) es una célula T (un tipo de glóbulo blanco) que tiene en su superficie receptores de antígeno que se pueden unir a fragmentos de antígenos expuestos por las moléculas MHC de clase I de células tumorales y células somáticas infectadas por virus. Una vez activadas por un complejo MHCantígeno, las células TC liberan la proteína perforina, que forma poros en la membrana plasmática de la célula diana; esto provoca que el agua y los iones fluyan hacia el interior de la célula diana, haciendo que ésta se expanda y finalmente sufra lisis. Las TC también liberan granzima, una serín proteasa que puede entrar en las células diana a través del poro formado por la perforina e induce apoptosis (muerte celular). La mayor parte de las células TC presentan en su superficie celular la proteína CD8, que tiene atracción por partes de la molécula MHC de clase I. Esta afinidad mantiene la célula TC y la célula diana unidas íntimamente durante la activación específica de antígeno. Las células TC con proteína superficial CD8 se denominan células T CD8+.
55 Células T cooperadoras (o TH): una célula T cooperadora (o TH) es una célula T (un tipo de glóbulo blanco) que tiene en su superficie receptores de antígeno que se pueden unir a fragmentos de antígenos expuestos por las moléculas MHC de clase II que se encuentran sobre las células presentadoras de antígeno profesionales (APC). Una vez unida al antígeno, la célula TH prolifera y se diferencia en células TH activadas y células TH de memoria. Las células TH activadas secretan citoquinas, proteínas o péptidos que estimulan otros linfocitos; la más común es la interleuquina2 (IL-2), que es un potente factor de crecimiento de las células T. Las células TH activadas, que proliferan se pueden diferenciar en dos subtipos principales de células, células Th1 y Th2. Estos subtipos se definen en base a las citoquinas específicas producidas. Las células Th1 producen gamma-interferón e interleuquina 12, mientras que las células Th2 producen interleuquina-4, interleuquina-5 e interleuquina-13. Las células TH de
65 memoria son específicas del primer antígeno que encuentran y se pueden llamar durante la segunda respuesta inmune. La mayor parte de las células TH presentan en su superficie celular la proteína CD4, que tiene atracción
10
imagen8
imagen9
imagen10
realizaciones, un valor de corte que comprende un intervalo de valores de cuantificación para el marcador biológico considerado, comprende un intervalo de valores centrados en el valor de cuantificación para el cual se encuentra el valor de significancia estadística más alto (por ejemplo, en general, el valor de P mínimo que se encuentra).
5 En algunas realizaciones preferentes del procedimiento para la predeterminación de un valor de corte que se ha descrito anteriormente, dicho marcador biológico comprende la densidad de células que expresan un marcador de proteína específico en la muestra de tumor. De forma adicional, para un único marcador de proteína, se pueden determinar los valores de corte, como mínimo, para dos marcadores biológicos distintos, respectivamente (i) un primer valor de corte determinado para un primer marcador biológico que comprende la densidad de células que expresan dicho marcador de proteína en el centro del tumor (CT) y (ii) un segundo valor de corte determinado para un segundo marcador biológico que comprende la densidad de células que expresan dicho marcador de proteína en el borde invasivo (IM).
En algunas realizaciones preferentes de la etapa c) del procedimiento para la determinación de los valores de corte
15 anteriores, dicha información relacionada con el resultado clínico real de los pacientes se selecciona del grupo que comprende (i) la duración de la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y (ii) la supervivencia total (OS).
De hecho, para llevar a cabo el procedimiento de pronóstico del cáncer según la invención, es preferible la disponibilidad de un valor de referencia predeterminado para más de un marcador biológico. De este modo, en general, se determina, como mínimo, un valor de referencia predeterminado para una pluralidad de marcadores biológicos indicativos del estado de la respuesta inmune adaptativa contra el cáncer que se engloban en esta descripción, simplemente repitiendo uno cualquiera de los procedimientos para la obtención de valores de referencia predeterminados que se han descrito anteriormente, para una pluralidad de marcadores biológicos.
25 En algunas realizaciones, el valor predeterminado de referencia comprende un valor de “corte”, tal como se ha descrito anteriormente, valor de "corte" que comprende un valor de cuantificación promedio para el marcador biológico de interés que discrimina entre un pronóstico del cáncer malo y un pronóstico del cáncer bueno.
Tercera realización ilustrativa para la predeterminación de un valor de referencia
También, de forma ilustrativa, en realizaciones en las que el marcador biológico consiste en el nivel de expresión de un gen relacionado con la respuesta inmune del cuerpo humano, el valor de referencia predeterminado puede consistir en el valor de la expresión génica que se correlaciona con un mal pronóstico del cáncer, por ejemplo, recaídas o recurrencias, tiempo de supervivencia corto, etc., o al contrario puede consistir en el valor de la expresión 35 génica que se correlaciona con un buen pronóstico del cáncer, por ejemplo, no metástasis en absoluto o tiempo de supervivencia libre de enfermedad largo. El valor de la expresión génica puede expresarse como cualquier unidad arbitraria. Por ejemplo, el valor de la expresión génica puede expresarse como la diferencia (deltaCT) entre (i) la cantidad del ARNm específico del marcador biológico y (ii) la cantidad de un ARNm no relacionado, encontrado en la muestra de tejido tumoral, tal como por ejemplo el ARNm 18S ribosómico. De forma ilustrativa, para el cáncer colorrectal humano, la diferencia entre (i) la cantidad del ARNm específico del marcador biológico y (ii) la cantidad de un ARNm no relacionado puede asignarse arbitrariamente para consistir en el deltaCT y en la media de todos los valores del grupo de referencia (por ejemplo, para pacientes que han experimentado etapas tempranas de procesos de metástasis (VELIPI) y recaídas, ajustado a "100%"). En estas realizaciones, el valor de cuantificación generado para un ARNm específico de un gen particular, en la etapa a) del procedimiento, es más de 100%, entonces se
45 obtiene un mejor pronóstico del cáncer que con el valor de referencia predeterminado. Por ejemplo, esto se muestra en los ejemplos de esta descripción, cuando se usa de forma destacada ARNm específico de CD8, ARNm específico de GZM-B y ARNm específico de GNLY.
Comparación o comparaciones llevadas a cabo en la etapa b)
Tal como ya se ha especificado, y tal como se muestra en los ejemplos de la presente descripción, la etapa b) del procedimiento de pronóstico in vitro de la invención comprende comparar, para cada marcador biológico ensayado, respectivamente:
55 (i) el valor de cuantificación encontrado en la etapa a) para dicho marcador biológico; y
(ii) el valor de referencia correspondiente que ya se ha predeterminado para dicho marcador biológico.
Cuando dos o más marcadores biológicos se cuantifican en la etapa a), entonces la etapa b) comprende dos o más etapas de comparación del tipo que se ha definido anteriormente.
Además, cuando un marcador biológico específico se cuantifica en la etapa a) en diversos lugares del tumor, y especialmente de forma separada tanto en el centro del tumor (CT) como en el borde invasivo (IM), entonces la etapa b) comprende para dicho marcador biológico específico el mismo número de etapas de comparación que el 65 número de lugares del tumor en el que dicho marcador biológico específico se cuantifica. Especialmente para las situaciones en las que se cuantifica un marcador biológico específico de forma separada tanto en el CT como en el
14
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
(v) Marcadores biológicos de Quimioquinas y Receptores CX3C:
Ligandos Quimioquina CX3C, CX3CL1/Fractalkina, Receptores de Quimioquina CX3C, CX3CR1, 5
(vi) Marcadores biológicos de Quimioquinas y Receptores CXC,
Ligandos Quimioquina CXC, CXCL13/BLC/BCA-1, CXCL11/I-TAC, CXCL14/BRAK, CXCL8/IL-8, CINC-1, CXCL10/IP-10/CRG-2, CINC-2, CINC-3, CXCL16, CXCL15/Lungkina, CXCL5/ENA, CXCL9/MIG, CXCL6/GCP-2, CXCL7/NAP-2, GRO, CXCL4/PF4, CXCL1/GRO alfa, CXCL12/SDF-1, CXCL2/GRO beta, Quimioquina-1 de Timo, CXCL3/GRO gamma, Receptores de Quimioquina CXC, CXCR6, CXCR3, CXCR1/IL-8 RA, CXCR4, CXCR2/IL-8 RB, CXCR5,
(vii) Marcadores biológicos de Quimioquinas y Receptores CC,
15 Ligandos Quimioquina CC, CCL21/6Ckina, CCL12/MCP-5, CCL6/C10, CCL22/MDC, CCL28, CCL3L1/MIP-1 alfa Isoforma LD78 beta, CCL27/CTACK, CCL3/MIP-1 alfa, CCL24/Eotaxina-2, CCL4/MIP-1 beta, CCL26/Eotaxina-3, CCL15/MIP-1 delta, CCL11/Eotaxina, CCL9/10/MIP-1 gamma, CCL14a/HCC-1, MIP-2, CCL14b/HCC-3, CCL19/MIP3 beta, CCL16/HCC-4, CCL20/MIP-3 alfa, CCL1/I-309/TCA-3, CCL23/MPIF-1, MCK-2, CCL18/PARC, CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CCL8/MCP-2, CCL17/TARC, CCL7/MCP-3/MARC, CCL25/TECK, CCL13/MCP-4CC Receptores de Quimioquina, CCR1, CCR7, CCR2, CCR8, CCR3, CCR9, CCR4, D6, CCR5, HCR/CRAM-A/B, CCR6
(viii) Marcadores biológicos de Inhibidores de Quimioquina CC
25 CCI, Homólogos de Quimioquina Virales CC, MCV-tipo-II, MIP-II, MIP-I, MIP-III
(ix) Marcadores biológicos de Quimioquinas y Receptores C
La subfamilia C (gamma) carece del primer y tercer residuos de cisteína. La linfotactina (también conocida como SCM-1 alfa) y SCM-1 beta son actualmente los dos únicos miembros de la familia. Ambos tienen actividad quimiotáctica para linfocitos y células NK.
Ligandos Quimioquina C, XCL1/Linfotactina
35 Receptores de Quimioquina C, XCR1
(x) Marcadores biológicos de otras interleuquinas
IL-12, IL-12 R beta 1, IL-12 R beta 2, IL-27, IL-15, IL-31
En la presente especificación, el nombre de cada uno de los distintos marcadores biológicos de interés hace referencia al nombre reconocido internacionalmente del gen correspondiente, tal como se encuentra en las bases de datos de secuencias de genes y secuencias de proteínas reconocidas internacionalmente, que incluyen la base de datos del HUGO Gene Nomenclature Committee.
45 En la presente especificación, el nombre de cada uno de los diversos marcadores biológicos de interés también puede hacer referencia al nombre reconocido internacionalmente del correspondiente gen, tal como se encuentra en la base de datos de secuencias de genes y secuencias de proteínas Genbank reconocida internacionalmente.
Mediante estas bases de datos de secuencias reconocidas internacionalmente, un experto en la técnica puede recuperar las secuencias de ácidos nucleicos y de aminoácidos correspondientes a cada uno de los marcadores biológicos de interés descritos en esta descripción.
En realizaciones aún adicionales del procedimiento, como ya se ha mencionado anteriormente, los valores de
55 cuantificación para una combinación de marcadores biológicos se obtienen en la etapa a) del procedimiento de pronóstico de cáncer de la invención.
Por lo tanto, el procedimiento de pronóstico de cáncer de la invención puede llevarse a cabo con una combinación de marcadores biológicos. El número de marcadores biológicos usado solo está limitado por el número de marcadores biológicos distintos de interés que están disponibles de forma práctica en el momento de llevar a cabo el procedimiento. Sin embargo, un número demasiado alto de marcadores biológicos incrementará significativamente la duración del procedimiento sin mejorar significativamente de forma simultánea la determinación del pronóstico final.
65 Habitualmente, en las realizaciones en las que se lleva a cabo el procedimiento de pronóstico del cáncer de la invención con una combinación de marcadores biológicos, no se cuantifican más de 50 marcadores biológicos
19
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
Como alternativa para hacer determinaciones basadas en el nivel de expresión absoluto del marcador, las determinaciones se pueden basar en el nivel de expresión normalizado del marcador. Los niveles de expresión se normalizan corrigiendo el nivel de expresión absoluto de un marcador comparando su expresión con la expresión de un gen que no es un marcador, por ejemplo, un gen constitutivo “housekeeping” que se expresa de forma
5 constitutiva. Entre los genes adecuados para la normalización se incluyen genes constitutivos, tales como el gen de actina, gen 18S ribosómico, gen GAPD, o genes específicos de células epiteliales. Esta normalización permite la comparación del nivel de expresión en una muestra, por ejemplo, una muestra de un paciente, con respecto a otra muestra, por ejemplo, una muestra que no es de cáncer colorrectal, o entre muestras de diferentes fuentes.
De forma alternativa, el nivel de expresión se puede aportar como un nivel de expresión relativo. Para determinar un nivel de expresión relativo de un marcador, se determina el nivel de expresión para 10 o más muestras de aislados de células normales frente a aislados de células con cáncer, preferentemente 50 o más muestras, antes de la determinación del nivel de expresión para la muestra en cuestión. Se determina el nivel de expresión promedio de cada uno de los genes ensayados en el número de muestras más grande y se utiliza como nivel de expresión de
15 línea de base para el marcador. A continuación el nivel de expresión del marcador determinado para la muestra de ensayo (nivel absoluto de expresión) se divide por el valor de expresión promedio obtenido para ese marcador. Esto proporciona un nivel de expresión relativo.
Tal como ya se ha mencionado anteriormente en la presente descripción, un agente preferente para la detección y/o la cuantificación de una proteína marcador biológico cuando se lleva a cabo un procedimiento de pronóstico del cáncer de la invención es un anticuerpo que se une de forma específica a dicha proteína marcador biológico o a un fragmento de la misma, preferentemente un anticuerpo con una etiqueta detectable. Los anticuerpos pueden ser policlonales, o más preferentemente, monoclonales. Se puede utilizar un anticuerpo intacto, o un fragmento o derivado del mismo (por ejemplo, Fab o F(ab').sub.2). El término “marcado”, con respecto a la sonda o el anticuerpo,
25 pretende englobar tanto un marcado directo de la sonda o del anticuerpo por acoplamiento (es decir, unión de forma física) de una sustancia detectable a la sonda o anticuerpo; así como un marcado indirecto de la sonda o anticuerpo por reactividad con otro reactivo que está marcado directamente. Entre los ejemplos de marcado indirecto se incluyen la detección de un anticuerpo primario utilizando un anticuerpo secundario marcado de forma fluorescente y el marcado final de una sonda de ADN con biotina, de manera tal que puede detectarse con estreptavidina marcada de forma fluorescente.
Para determinar si una muestra contiene una proteína marcador biológico que se une a un anticuerpo determinado se pueden utilizar una variedad de formatos. Entre los ejemplos de dichos formatos se incluyen, aunque sin limitación, inmunoensayo enzimático (EIA), radioinmunoensayo (RIA), análisis de transferencia Western y ensayo
35 inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Un especialista en la técnica puede adaptar fácilmente los procedimientos conocidos de detección y/o cuantificación de proteínas/anticuerpos para la utilización en el procedimiento de pronóstico del cáncer según la invención.
En un formato, se pueden utilizar anticuerpos, o fragmentos o derivados de anticuerpo, en procedimientos tales como transferencias Western, SELDI-TOF (llevado a cabo con perlas acopladas a anticuerpo o matriz) o técnicas de inmunofluorescencia para detectar las proteínas expresadas. En dichas utilizaciones, es preferente generalmente inmovilizar el anticuerpo o bien las proteínas sobre un soporte sólido. Entre los soportes de fase sólida o los transportadores adecuados se incluye cualquier soporte capaz de unir un antígeno o anticuerpo. Entre los soportes o transportadores bien conocidos se incluyen vidrio, poliestireno, polipropileno, polietileno, dextrano, nailon, amilasas,
45 celulosas naturales o modificadas, poliacrilamidas, gabbros y magnetita.
Un especialista de la técnica conocerá muchos otros transportadores adecuados para la unión de un anticuerpo o antígeno, y será capaz de adaptar dicho soporte para la utilización con la presente invención. Por ejemplo, una proteína aislada de cáncer colorrectal se puede hacer correr en un gel de electroforesis de poliacrilamida e inmovilizar en un soporte de fase sólida, tal como nitrocelulosa. A continuación, el soporte se puede lavar con tampones adecuados seguido de tratamiento con el anticuerpo marcado de forma detectable. A continuación, el soporte en fase sólida se puede lavar con el tampón una segunda vez para eliminar el anticuerpo no unido. A continuación, se puede detectar la cantidad de etiqueta unida sobre el soporte sólido mediante medios convencionales.
55 A continuación, se describen los procedimientos más preferentes para la cuantificación de un marcador biológico para el objetivo de llevar a cabo el procedimiento de pronóstico del cáncer de la invención.
Cuantificación de marcadores biológicos por micromatrices de tejido
En algunas realizaciones, un marcador biológico, o un grupo de marcadores biológicos, se puede cuantificar con uno cualquiera de los métodos de micromatrices de tejido conocidos en la técnica.
Las micromatrices de tejido se producen mediante un método de relocalización del tejido a partir de bloques de
65 parafina histológica convencional, de modo que se puede ver el tejido de múltiples pacientes o bloques en el mismo portaobjetos. Esto se realiza utilizando una aguja para hacer una biopsia de secciones histológicas estándares y
24
colocando la muestra en una matriz sobre un bloque de parafina como recipiente. Esta técnica fue descrita originariamente por Wan en 1987 (Wan, Fortuna y Furmanski; Journal of Immunological Methods). En algunas realizaciones de micromatrices de tejido, las muestras de tejido se colocan en posiciones específicas fijadas espacialmente en un bloque. Kononen et al. (Nature Medicine en 1998) dan a conocer la técnica de forma
5 destacada.
La técnica de la matriz de tejido implica adquirir muestras cilíndricas mínimas, pequeñas, de especies de tejido embebidas en parafina. A continuación, estos cilindros se exponen en una rejilla de alta densidad, sistemática en otro bloque de parafina.
Por ejemplo, muestras de tejido tumoral, incluyendo las que están en forma de muestras de biopsia (i) del centro del tumor, (ii) del borde invasivo o (iii) de los ganglios linfáticos regionales, se obtienen de bloques de tejido de tumor,embebidos en parafina, fijados en formalina, a partir de un número adecuado de individuos. Éstas se transfieren a un bloque de TMA. Se pueden generar múltiples bloques de TMA al mismo tiempo. Cada bloque de TMA se puede
15 seccionar hasta 300 veces, con todos los trozos de TMA resultantes con los mismos tejidos en las mismas posiciones coordinadas. Los trozos individuales se pueden utilizar para una serie de análisis moleculares, tales como la tinción H&E para establecer la morfología del tejido, hibridación de ARNm in situ, inmunohistoquímica de proteínas o análisis del ADN para alteraciones genéticas.
Dado que estas muestras de tejido tumoral cilíndricas son pequeñas (0,4-1 mm de diámetro x 3-4 mm de altura), se pueden exponer hasta mil tejidos en un único bloque de parafina mientras se minimiza el daño y la necesidad del tejido. Además, estos bloques de parafina se pueden cortar de forma transversal en cientos de secciones de micromatrices de tejido, las cuales, a continuación, se pueden utilizar para diferentes análisis genéticos.
25 Además de la velocidad aumentada de los análisis, las micromatrices de tejido también pueden asegurar la reproducibilidad y fiabilidad del procedimiento de pronóstico del cáncer según la invención, ya que se manipulan, preparan y tiñen cientos de muestras de tejido diferentes de una manera virtualmente idéntica, paralela, todos en el mismo portaobjetos (Kallioniemi, O.; Wagner, U.; Kononen, J. y Sauter, G. Tissue microarray technology for highthroughput molecular profiling of cancer. Human Molecular Genetics (2001), 10, 657-662.).
Habitualmente, las áreas representativas del tumor se retiran de bloques de tejido tumoral embebido en parafina, por lo que se obtienen muestras de tejido tumoral. A continuación, dichas muestras de tejido tumoral se transfieren a otro bloque de parafina receptor en el que estas muestras se puntean. A continuación, los puntos de muestra de tejido que se exponen en dicho bloque de parafina receptor se cortan en secciones, habitualmente secciones de 2-5
35 μm, para análisis posterior.
Habitualmente, para un análisis posterior, se incuba en primer lugar una sección delgada de la matriz, concretamente la micromatriz de tejido, con anticuerpos marcados dirigidos contra un marcador biológico de interés. Después del lavado, los anticuerpos marcados que se unen a dicho marcador biológico de interés se revelan mediante la técnica adecuada, dependiendo del tipo de etiqueta que transporta el anticuerpo marcado, por ejemplo, etiqueta radioactiva, fluorescente o enzimática. También se puede llevar a cabo el marcado múltiple de forma simultánea, especialmente en realizaciones en la que se utiliza más de un anticuerpo específico de proteína, para el objetivo de cuantificar más de un marcador biológico.
45 En los ejemplos de esta descripción se describen realizaciones ilustrativas de cuantificación de marcadores biológicos utilizando micromatrices de tejido.
Cuantificación de marcadores biológicos por inmunohistoquímica sobre muestras de tejido convencionales (especímenes embebidos en parafina o congelados)
En algunas realizaciones, un marcador biológico, o un conjunto de marcadores biológicos, se pueden cuantificar con uno cualquiera de los procedimientos de inmunohistoquímica conocidos en la técnica.
A continuación, el análisis se puede llevar a cabo sobre (i) un tumor primario global (como una totalidad), (ii) una
55 muestra de tejido del centro del tumor, (iii) una muestra de tejido del tejido que rodea directamente el tumor, tejido que se puede denominar más específicamente “borde invasivo” del tumor y (iv) los ganglios linfáticos localizados en la zona más próxima del tumor, (vi) una metástasis distante
En regiones de tumor combinadas también, y preferentemente, se pueden llevar a cabo análisis (definidos anteriormente).
Habitualmente, para un análisis posterior, se incuba en primer lugar una sección delgada del tumor, con anticuerpos marcados dirigidos contra un marcador biológico de interés. Después del lavado, los anticuerpos marcados que se unen a dicho marcador biológico de interés se revelan mediante la técnica adecuada, dependiendo del tipo de
65 etiqueta que transporta el anticuerpo marcado, por ejemplo, etiqueta radioactiva, fluorescente o enzimática. También se puede llevar a cabo el marcado múltiple de forma simultánea.
25
Cuantificación de marcadores biológicos por procedimientos de citometría de flujo
En algunas realizaciones, se puede cuantificar un marcador biológico, o un conjunto de marcadores biológicos, con 5 uno cualquiera de los procedimientos de citometría de flujo conocidos en la técnica.
Por ejemplo, en primer lugar se extraen células comprendidas en la muestra de tejido tumoral que se está ensayando mediante dispersión mecánica y se preparan suspensiones de células en un medio líquido.
A continuación, las células obtenidas de este modo se incuban durante el periodo de tiempo adecuado con anticuerpos dirigidos especialmente contra el marcador o marcadores biológicos que se van a cuantificar.
Después del lavado de la suspensión de células, a efectos de eliminar los anticuerpos no unidos, las células resultantes se analizan llevando a cabo una citometría de flujo, en vista de la cuantificación del porcentaje del 15 número total de células presente en la suspensión de células que expresan cada uno de dichos marcadores biológicos.
En los ejemplos de esta descripción se describen realizaciones ilustrativas de cuantificación de marcadores biológicos utilizando procedimientos de citometría de flujo.
Cuantificación de marcadores biológicos por amplificación de ácidos nucleicos
En algunas realizaciones, se puede cuantificar un marcador biológico, o un conjunto de marcadores biológicos, con uno cualquiera de los procedimientos de amplificación de ácidos nucleicos conocidos en la técnica.
25 A continuación, el análisis se puede llevar a cabo sobre (i) un tumor primario global (como una totalidad), (ii) una muestra de tejido del centro del tumor (CT), (iii) una muestra de tejido del tejido que rodea directamente el tumor, tejido que se puede denominar más específicamente “borde invasivo” del tumor, (iv) los ganglios linfáticos localizados en la zona más próxima del tumor y (vi) una metástasis distante
En regiones de tumor combinadas también, y preferentemente, se pueden llevar a cabo análisis (definidos anteriormente) después de la microdisección del tumor.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es un procedimiento altamente sensible y potente para la 35 cuantificación de dichos marcadores biológicos.
Para llevar a cabo uno cualquiera de los procedimientos de amplificación de ácidos nucleicos que sea adecuado para cuantificar un marcador biológico cuando se lleva a cabo el procedimiento de pronóstico del cáncer de la invención, se requieren un par de cebadores que se hibriden específicamente con el ARNm diana o con el ADNc diana.
Se pueden diseñar un par de cebadores que se hibridan específicamente con el marcador biológico de ácido nucleico diana de interés mediante uno cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica.
45 En algunas realizaciones, para cada uno de los marcadores biológicos de la invención, como mínimo, un par de cebadores específicos, así como la sonda de ácido nucleico de detección correspondiente, ya se han referenciado y descrito totalmente en la base de datos pública de cebadores de PCR cuantitativa (“Quantitative PCR primer database”), de forma destacada en la siguiente dirección de Internet: hftp://Ipgws.nci.nih.gov/cgibin/Primer-Viewer.
En otras realizaciones, se puede diseñar un par específico de cebadores utilizando el método que se da a conocer en la patente de Estados Unidos No. 6.892.141 de Nakae et al., cuya descripción entera se incorpora en esta descripción como referencia.
En la técnica se conocen muchas adaptaciones específicas de la técnica de PCR, tanto para detecciones
55 cualitativas como cuantitativas. En particular, se conocen procedimientos que utilizan tintes fluorescentes para detectar y cuantificar productos de PCR amplificados. Anteriormente también se ha descrito la amplificación y detección in situ, también conocida como PCR homogénea. Véase, por ejemplo, Higuchi et al., (Kinetics PCR Analysis: Real-time Monitoring of DNA Amplification Reactions, Bio/Technology, vol. 11, págs. 1026-1030 (1993)), lshiguro et al., (Homogeneous quantitative Assay of Hepatitis C Virus RNA by Polymerase Chain Reaction in the Presence of a Fluorescent Intercalater, Anal. Biochemistry 229, págs. 20-213 (1995)), y Wittwer et al., (Continuous Fluorescence Monitoring of Rapid cycle DNA Amplification, Biotechniques, vol. 22, págs. 130-138 (1997.)) También se han desarrollado un gran número de otros procedimientos para cuantificar ácidos nucleicos (Southern,
E. M., J. Mol. Biol., 98: 503-517, 1975; Sharp, P. A., et al., Methods Enzymol. 65: 750-768, 1980; Thomas, P. S., Proc. Nat. Acad. Sci., 77: 5201-5205, 1980). Más recientemente, se han desarrollado procedimientos de PCR y RT
65 PCR que son capaces de medir la cantidad de un ácido nucleico en una muestra. Una estrategia, por ejemplo, mide la cantidad de producto de PCR en la fase log de la reacción antes de la formación de mesetas de productos de
26
imagen19
imagen20
pacientes (57 pacientes con estadio II de la enfermedad, 136 con estadio III de la enfermedad y 134 con estadio IV de la enfermedad).
Se llevó a cabo una vigilancia de los pacientes posterior a la cirugía en el Laennec/HEGP y hospitales asociados,
5 para todos los pacientes, según las prácticas generales para pacientes con cáncer de colon, que incluyen examen físico, conteos sanguíneos, ensayos de función hepática, antígeno carcinoembrionario en suero, ultrasonografía y tomografía computarizada abdominal, y rayos X de los pulmones. Se realizó una colonoscopia un año después de la resección y posteriormente una vez cada tres años si todo estaba normal. Si se sospechaba que había recaída del tumor, el paciente se sometió a revisión intensiva, que incluía tomografía computarizada abdominal, imagen por resonancia magnética, rayos X del pecho, colonoscopia y biopsia, cuando era aplicable.
Los descubrimientos clínicos, tratamiento, informe histopatológico y datos del seguimiento se recogieron de forma prospectiva y se actualizaron (mediante A.B) y se incluyeron en la TME.db. La base de datos es accesible bajo solicitud a zlatko.trajanoski@tugraz.at. El tiempo de observación estuvo en el intervalo entre diagnóstico y último
15 contacto (muerte o último seguimiento). Los datos se fueron controlando en el último seguimiento para pacientes sin recaída, o muerte. La duración media del seguimiento fue de 44,5 meses. Los valores mín:máx hasta la progresión/muerte o último seguimiento fueron (0:214) meses, respectivamente. Se excluyeron del análisis seis pacientes de los que se perdió el seguimiento. El tiempo de recurrencia o tiempo libre de enfermedad se definió como el periodo de tiempo desde la fecha de la cirugía hasta la fecha confirmada de recaída del tumor para pacientes con recaída y desde la fecha de la cirugía hasta la fecha del último seguimiento para pacientes libres de enfermedad.
A.2. Histopatología
25 Todas las secciones H&E de los tumores de cada paciente se reevaluaron a ciegas por dos patólogos (D.D., T.M.) o dos investigadores (F.P., J.G.) especializados en la patología del cáncer de colon, para cada uno de los siguientes:
(a) infiltrado linfoide tumoral (b) reacción linfoide en el borde invasivo (de10 a 20 campos analizados por paciente). Las densidades de estos infiltrados inmunes se registraron independientemente por los investigadores, como débil (resultado 1), moderada (resultado 2), o fuerte (resultado 3), tal como se describe a continuación.
Trescientos setenta y siete tumores seleccionados al azar de los 415 tumores evaluados según TMA se reevaluaron en cuanto a la densidad de células inmunes. La revisión de las secciones de tejido se llevó a cabo de forma independiente por dos patólogos (D.D., T.M.) o dos investigadores (F.P., J.G.) especializados en la patología del cáncer de colon. Se analizaron un promedio de cuatro secciones de tumor primario. Los campos analizados se
35 seleccionaron como representativos de la región y estaban lejos de material necrótico o abscesos. Los infiltrados inmunes se registraron de la siguiente manera:
(a) infiltrados linfoides tumorales:
La densidad de infiltrados linfoides tumorales se cuantificó contando los linfocitos redondos pequeños distribuidos dentro del epitelio tumoral y el estroma peritumoral en cinco campos de potencia media (microscopio Nikon, objetivo x 20). La densidad de infiltrado inmune registrada como 1 (débil), 2 (moderada) o 3 (fuerte), se observó en el 16%, 62% y 22% de las series, respectivamente.
45 (b) reacción linfoide en el borde invasivo:
El corte de linfocitos colindantes con el punto más profundo de avance del tumor (borde invasivo) se consideró como destacado (resultado 3), no destacado (resultado 2) o ausente (resultado 1). La reacción linfoide registrada como 1, 2 o 3, se observó en el 18%, 60% y 22% de las series, respectivamente.
(c) ganglios linfoides que rodean la periferia del tumor:
La reacción linfoide de tipo Crohn se definió como agregados linfoides (a menudo con centros germinales) que rodeaban la periferia de un carcinoma invasivo, encontrados habitualmente en la interfase de la muscular propia
55 externa y el tejido fibroadiposo pericólico, no asociados con ninguna mucosa (por ejemplo, origen diverticular) o ganglio linfático preexistente. Se requirieron dos agregados linfoides grandes en una sección para la presencia de esta característica (resultado 2). Más de dos agregados linfoides grandes se refirieron al resultado 3, mientras que solo uno o una ausencia de agregados linfoides se registró como resultado 1. La densidad de ganglios linfoides registrada como 1, 2 o 3, se observó en el 38%, 39% y 23% de las series, respectivamente.
Análisis por PCR Taqman en tiempo real
Se extrajo el ARN total de 100 especímenes de tumor congelados seleccionados al azar a partir de un grupo de 959 casos; se analizó la expresión génica de 75 muestras, de suficiente calidad y cantidad utilizando PCR Taqman en tiempo real cuantitativa (Matrices de baja densidad) y el sistema de PCR robótico 7900 (Applied-Biosystems, Foster
65 City, CA), tal como se describe a continuación.
29
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30

Claims (1)

  1. imagen1
ES14154679.6T 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento Active ES2592169T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05292200 2005-10-19
EP05292200A EP1777523A1 (en) 2005-10-19 2005-10-19 An in vitro method for the prognosis of progression of a cancer and of the outcome in a patient and means for performing said method
US76435606P 2006-02-02 2006-02-02
US764356P 2006-02-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2592169T3 true ES2592169T3 (es) 2016-11-28

Family

ID=36129834

Family Applications (12)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11180205.4T Active ES2469103T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES11180207.0T Active ES2480690T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES10156219T Active ES2398907T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado de un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento.
ES06809203T Active ES2374783T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y el resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento.
ES11180211.2T Active ES2531659T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES11180206.2T Active ES2470165T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer usando CD45 como marcador
ES11180204.7T Active ES2469102T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES18159684T Active ES2785033T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Uso de PDCD1LG1 y CXCL9 como marcadores para el pronóstico del cáncer
ES11180209.6T Active ES2480691T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES14154679.6T Active ES2592169T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES11180210.4T Active ES2561527T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES16171155.1T Active ES2674560T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Uso de IRF-1 en un método in vitro para el pronóstico de la progresión y del resultado de un cáncer en un paciente

Family Applications Before (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11180205.4T Active ES2469103T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES11180207.0T Active ES2480690T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES10156219T Active ES2398907T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado de un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento.
ES06809203T Active ES2374783T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y el resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento.
ES11180211.2T Active ES2531659T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES11180206.2T Active ES2470165T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer usando CD45 como marcador
ES11180204.7T Active ES2469102T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES18159684T Active ES2785033T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Uso de PDCD1LG1 y CXCL9 como marcadores para el pronóstico del cáncer
ES11180209.6T Active ES2480691T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11180210.4T Active ES2561527T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
ES16171155.1T Active ES2674560T3 (es) 2005-10-19 2006-09-28 Uso de IRF-1 en un método in vitro para el pronóstico de la progresión y del resultado de un cáncer en un paciente

Country Status (8)

Country Link
US (5) US8481271B2 (es)
EP (14) EP1777523A1 (es)
JP (3) JP5256038B2 (es)
AT (1) ATE523786T1 (es)
DK (2) DK2420840T3 (es)
ES (12) ES2469103T3 (es)
PL (1) PL2733493T3 (es)
WO (1) WO2007045996A1 (es)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8512701B2 (en) 2002-11-15 2013-08-20 Morehouse School Of Medicine Anti-CXCL13 and anti-CXCR5 antibodies for the prevention and treatment of cancer and cancer cell migration
US20120064089A1 (en) * 2002-11-15 2012-03-15 Morehouse School Of Medicine Anti-cxcl16 and anti-cxcr6 antibodies for the prevention and treatment of cancer and cancer cell migration
US20120135415A1 (en) * 2002-11-15 2012-05-31 Morehouse School Of Medicine Detecting cancer with anti-cxcl13 and anti-cxcr5 antibodies
US20040231909A1 (en) 2003-01-15 2004-11-25 Tai-Yang Luh Motorized vehicle having forward and backward differential structure
WO2007140958A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Method for identifying whether a patient will be responder or not to immunotherapy
WO2008009028A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods of determining the prognosis of an adenocarcinoma
JP5059119B2 (ja) 2006-12-14 2012-10-24 シェーリング コーポレイション 操作された抗ｔｓｌｐ抗体
CN101971033A (zh) * 2007-06-04 2011-02-09 戴诺普雷克斯公司 用于结直肠癌的生物标志物组合
GB0718167D0 (en) * 2007-09-18 2007-10-31 Cancer Rec Tech Ltd Cancer marker and therapeutic target
GB0723179D0 (en) * 2007-11-27 2008-01-02 Immunovia Ab Diagnostic methods and arrays for use in the same
WO2009120800A2 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 University Of Southern California Prognostic panel for urinary bladder cancer
WO2009125303A2 (en) * 2008-04-10 2009-10-15 Genenews Corporation Method and apparatus for determining a probability of colorectal cancer in a subject
CN102046196B (zh) * 2008-05-29 2014-07-30 特朗斯吉有限公司 用于选择患者的生物标志物及相关方法
JP5568807B2 (ja) * 2008-06-06 2014-08-13 静岡県 プロテオミクス解析を用いたメラノーママーカーの同定
US10359425B2 (en) 2008-09-09 2019-07-23 Somalogic, Inc. Lung cancer biomarkers and uses thereof
EP3255060A1 (en) * 2008-12-09 2017-12-13 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
JP2012525818A (ja) * 2009-04-16 2012-10-25 ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ 腫瘍特性及びマーカーセットの同定のための方法、腫瘍分類、並びに癌のマーカーセット
SG10201405069QA (en) * 2009-08-25 2014-10-30 Berg Llc Methods for treatment of a sarcoma using an epimetabolic shifter (coenzyme q10)
US7736861B1 (en) * 2009-10-19 2010-06-15 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Tivozanib response prediction
ES2784123T3 (es) 2009-11-04 2020-09-22 Merck Sharp & Dohme Anticuerpo anti TSLP genomodificado
JP5763098B2 (ja) 2009-12-20 2015-08-12 アスチュート メディカル，インコーポレイテッド 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
US20120156701A1 (en) * 2009-12-20 2012-06-21 Joseph Anderberg Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
AU2015202116B2 (en) * 2010-01-11 2017-06-08 Genomic Health, Inc. Method to use gene expression to determine likelihood of clinical outcome of renal cancer
NZ600268A (en) 2010-01-11 2014-08-29 Genomic Health Inc Method to use gene expression to determine likelihood of clinical outcome of renal cancer
WO2011091181A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 Tolerx, Inc. Immunoregulation by anti-ilt5 antibodies and ilt5-binding antibody fragments
CA2787783A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 Tolerx, Inc. Anti-ilt5 antibodies and ilt5-binding antibody fragments
US9404926B2 (en) 2010-01-29 2016-08-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Immune gene signatures in cancer
GB201009798D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Immunovia Ab Method,array and use thereof
SG186953A1 (en) 2010-07-09 2013-02-28 Somalogic Inc Lung cancer biomarkers and uses thereof
CN103415624B (zh) * 2010-08-13 2017-03-01 私募蛋白质体公司 胰腺癌生物标记及其用途
FR2964744B1 (fr) * 2010-09-10 2015-04-03 Univ Versailles St Quentin En Yvelines Test pronostic de l'evolution d'une tumeur solide par analyse d'images
EP2619574B1 (en) 2010-09-15 2020-10-28 Almac Diagnostic Services Limited Molecular test for predicting responsiveness to dna-damage therapeutic agents in individuals having cancer
JP5784294B2 (ja) * 2010-09-22 2015-09-24 シスメックス株式会社 細胞分析装置および細胞分析方法
PL2619576T3 (pl) * 2010-09-24 2021-07-05 Niels Grabe Środki i sposoby do prognozowania odpowiedzi na leczenie u pacjenta chorego na nowotwór złośliwy
WO2012045888A1 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Epiontis Gmbh Method for determining cancer patient survival based on analyzing tumor-infiltrating overall t-lymphocytes
GB201021289D0 (en) 2010-12-15 2011-01-26 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel biomarkers for a prediction of the outcome of an immunotherapy against cancer
WO2012075069A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Signatures and determinants associated with cancer and methods of use thereof
CN103608680A (zh) * 2010-12-14 2014-02-26 詹姆士·W·里拉尔德 抗cxcl13抗体和抗cxcr5抗体在恶性肿瘤的治疗或检测中的用途
US20140018255A1 (en) * 2011-01-11 2014-01-16 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods for predicting the outcome of a cancer in a patient by analysing gene expression
ES2800316T3 (es) * 2011-06-13 2020-12-29 Tla Targeted Immunotherapies Ab Tratamiento del cáncer
AR087363A1 (es) * 2011-07-29 2014-03-19 Pf Medicament Uso del anticuerpo i-3859 para la deteccion y diagnostico de los canceres
WO2013067198A1 (en) * 2011-11-01 2013-05-10 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Gene signature for the prediction of nf-kappab activity
US10308980B2 (en) * 2011-11-04 2019-06-04 Oslo Universitetssykehus Hf Methods and biomarkers for analysis of colorectal cancer
ES2734494T3 (es) 2011-12-08 2019-12-10 Astute Medical Inc Métodos y usos para el diagnóstico de una lesión renal y de una insuficiencia renal
US20150004253A1 (en) * 2012-01-20 2015-01-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method for the prognosis of survival time of a patient suffering from a solid cancer
EP2805165B1 (en) 2012-01-20 2018-03-14 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for predicting the survival time of a patient suffering from a solid cancer based on density of b cells
US20130203614A1 (en) 2012-02-08 2013-08-08 Jerome Galon Methods for predicting the survival time of a patient suffering from a solid cancer
ES2902879T3 (es) 2012-06-14 2022-03-30 Inst Nat Sante Rech Med Método de cuantificación de células inmunitarias en tejidos tumorales y sus aplicaciones
EP2872646B1 (en) 2012-07-12 2017-08-30 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods for predicting the survival time and treatment responsiveness of a patient suffering from a solid cancer with a signature of at least 7 genes
CN102854322A (zh) * 2012-07-31 2013-01-02 吴克 一种vefg受体酶联诊断试剂盒及其制备方法
EP2880180B1 (en) * 2012-08-06 2018-10-03 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and kits for screening patients with a cancer
EP2885640B1 (en) 2012-08-16 2018-07-18 Genomedx Biosciences, Inc. Prostate cancer prognostics using biomarkers
CN107759690A (zh) 2012-08-31 2018-03-06 戊瑞治疗有限公司 用结合群落刺激因子1受体(csf1r)的抗体治疗病状的方法
EP2914739B1 (en) * 2012-11-05 2017-09-13 Novigenix SA Biomarker combinations for colorectal tumors
CN104937111B (zh) 2012-11-27 2018-05-11 智利天主教教皇大学 用于诊断甲状腺肿瘤的组合物和方法
WO2014093623A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Method and assays for cancer prognosis using jak2
PL3575326T3 (pl) 2012-12-17 2022-07-11 Pf Argentum Ip Holdings Llc Leczenie komórek chorobowych cd47+ z użyciem fuzji sirp alfa-fc
TR201807542T4 (tr) 2013-01-17 2018-06-21 Astute Medical Inc Böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği teşhisi ve prognozuna yönelik metotlar ve bileşimler.
BR112015023120A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-21 Genentech Inc método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado
CA2903306A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the diagnosis, prognosis and treatment of metastatic cancer
KR101672531B1 (ko) * 2013-04-18 2016-11-17 주식회사 젠큐릭스 조기 유방암 예후 예측 진단용 유전자 마커 및 이의 용도
MX369911B (es) 2013-05-30 2019-11-26 Genomic Health Inc Método basado en expresión génica para clasificar pacientes con cãncer de riñón de acuerdo al riesgo de recurrencia.
US9851357B2 (en) * 2013-07-15 2017-12-26 Inserm (Institute National De La Sante Et De La Recherche Medicale Method for the prognosis of survival time of a patient suffering from a solid cancer
CN111879948A (zh) * 2013-10-17 2020-11-03 综合医院公司 鉴定响应于用于自身免疫性疾病的治疗的受试者的方法以及用于治疗该疾病的组合物
WO2015104711A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Improved cell compositions and methods for cancer therapy
CA2940115C (en) 2014-02-24 2023-03-14 Ventana Medical Systems, Inc. Methods, kits, and systems for scoring the immune response to cancer by simultaneous detection of cd3, cd8, cd20 and foxp3
BR112016020897A2 (en) * 2014-03-11 2018-01-23 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Determination of cancer aggressiveness, prognosis, and responsiveness to treatment
US10583183B2 (en) 2014-04-11 2020-03-10 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Immune gene signatures in urothelial carcinoma (UC)
RU2715038C2 (ru) 2014-07-11 2020-02-21 Дженентек, Инк. Антитела анти-pd-l1 и способы их диагностического применения
US11275080B2 (en) * 2014-11-05 2022-03-15 The Regents Of The University Of California Methods for stratifying non-responders to therapies that block PD1/PDL1 axis
KR20170093182A (ko) 2014-12-11 2017-08-14 인바이오모션 에스.엘. 인간 c-maf에 대한 결합 구성원
EP3073268A1 (en) * 2015-03-27 2016-09-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Biomarker panel for diagnosing cancer
WO2016181912A1 (ja) * 2015-05-08 2016-11-17 学校法人 川崎学園 免疫因子を指標とした肺腺癌の予後演算式作成方法と予後推定方法
JP6932365B2 (ja) * 2015-05-14 2021-09-08 公立大学法人大阪 スキルス性胃癌の治療剤、及び胃癌の予後の予測方法
WO2016191504A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Incelldx, Inc. Methods of assessing cellular breast samples and compositions for use in practicing the same
WO2017024019A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Celgene Corporation Methods for treating chronic lymphocytic leukemia and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to immunomodulatory therapies
US10036751B2 (en) * 2015-08-10 2018-07-31 China Medical University Hospital Method of evaluating glioblastoma multiforme patient applicable to immunotherapy treatment based on dendritic cell tumor vaccines and method of prognosticating survival rate in glioblastoma mulztiforme patient after treatment
AU2016342269A1 (en) * 2015-10-22 2018-03-29 Jounce Therapeutics, Inc. Gene signatures for determining icos expression
RU2605310C1 (ru) * 2015-12-01 2016-12-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологии природных адаптаций Уральского отделения Российской академии наук Способ диагностики риска формирования дефицита противоопухолевой иммунной защиты
ES2795440T3 (es) 2015-12-04 2020-11-23 Agency Science Tech & Res Correlaciones clínicas de la eficacia de la inmunoterapia
US20210041446A1 (en) * 2016-02-19 2021-02-11 Konica Minolta, Inc. Information Acquisition Method For Diagnosis or Treatment Of Cancer or Immune System-Related Diseasees
CN105911292B (zh) * 2016-05-19 2018-06-26 深圳市衍生生物科技有限公司 用于组合分析CD11c+CD11b+ DC亚群以及其分化程度和功能的试剂盒及方法
EP3465201A4 (en) 2016-06-06 2020-08-26 Astute Medical, Inc. MANAGEMENT OF ACUTE KIDNEY DAMAGE USING INSULINOMIMETIC GROWTH FACTOR BINDING PROTEIN 7 AND TISSUE METALLOPROTEINASE 2 INHIBITOR
US9990713B2 (en) * 2016-06-09 2018-06-05 Definiens Ag Detecting and visualizing correlations between measured correlation values and correlation reference values of a pathway
WO2018027223A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Duke University Camkk2 inhibitor compositions and methods of using the same
EP3504348B1 (en) 2016-08-24 2022-12-14 Decipher Biosciences, Inc. Use of genomic signatures to predict responsiveness of patients with prostate cancer to post-operative radiation therapy
WO2018089780A1 (en) * 2016-11-11 2018-05-17 Medimmune, Llc Anti-pd-l1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer
JP7235508B2 (ja) * 2016-11-24 2023-03-08 第一三共株式会社 Ｐｄ－１免疫チェックポイント阻害剤による治療に対するがんの感受性を予測する方法
JP7206203B2 (ja) * 2017-02-07 2023-01-17 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル がんの重症度を評価するためのｔｉｍ－３
CA3055925A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Decipher Biosciences, Inc. Subtyping prostate cancer to predict response to hormone therapy
CN110678200B (zh) 2017-05-30 2024-05-17 百时美施贵宝公司 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物
ES2965352T3 (es) 2017-05-30 2024-04-12 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de tumores positivos a gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3)
MA48781A (fr) 2017-06-02 2020-04-08 Juno Therapeutics Inc Articles de fabrication et procédés liés à la toxicité associée à la thérapie cellulaire
JP7024957B2 (ja) * 2017-07-04 2022-02-24 株式会社Ｄｎａチップ研究所 大腸癌の異時性転移の有無を予測する方法およびそれに用いるキット
US10636512B2 (en) 2017-07-14 2020-04-28 Cofactor Genomics, Inc. Immuno-oncology applications using next generation sequencing
EP3659110A1 (en) 2017-07-24 2020-06-03 Ventana Medical Systems, Inc. Methods and systems for evaluation of immune cell infiltrate in tumor samples
WO2019028285A2 (en) * 2017-08-04 2019-02-07 Genomedx, Inc. USE OF SPECIFIC GENE EXPRESSION OF IMMUNE CELLS FOR THE PROGNOSIS OF PROSTATE CANCER AND THE PREDICTION OF SENSITIVITY TO RADIOTHERAPY
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
WO2019089858A2 (en) * 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
ES2982438T3 (es) * 2017-11-30 2024-10-16 Singapore Health Serv Pte Ltd Un sistema y método para clasificar pacientes con cáncer en grupos de tratamiento contra el cáncer adecuados y compuestos para tratar al paciente
GB201801067D0 (en) 2018-01-23 2018-03-07 Price Nicola Kaye Biomarkers predictive of tumour infiltrating lymphocyte therapy and uses thereof
ES2965647T3 (es) 2018-01-31 2024-04-16 Ventana Med Syst Inc Procedimientos y sistemas para la evaluación de infiltrado de células inmunitarias en cáncer colorrectal en estadio III
JP7458318B2 (ja) 2018-02-12 2024-03-29 ハダシット メディカル リサーチ サービシーズ アンド ディベロップメント リミテッド 癌治療のためのｓｌａｍｆ６スプライスバリアントの調節
WO2019164870A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Medimmune, Llc Expression of signature mrnas for identifying patients responsive to anti-pd-l1 antibody therapy
WO2019171110A1 (en) * 2018-03-04 2019-09-12 Mazumdar Shaw Medical Foundation Salivary protein biomarkers for the diagnosis and prognosis of head and neck cancers, and precancers
US11433139B2 (en) 2018-03-16 2022-09-06 Zoetis Services Llc Peptide vaccines against interleukin-31
TW202322828A (zh) * 2018-04-12 2023-06-16 美商凱特製藥公司 利用腫瘤微環境之特性之嵌合受體ｔ細胞治療
WO2019234221A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
CN108949982B (zh) * 2018-07-09 2021-10-26 中国医科大学附属第一医院 一种利用免疫共刺激分子评价胶质瘤临床预后的方法
US12174192B2 (en) 2018-07-12 2024-12-24 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Methods for detecting and treating cancers having adenosine pathway activation
US12116635B2 (en) 2018-07-12 2024-10-15 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Methods for detecting and treating cancers having adenosine pathway activation
WO2020072223A1 (en) * 2018-10-01 2020-04-09 Nantomics, Llc Evidence based selection of patients for clinical trials using histopathology
US12331320B2 (en) 2018-10-10 2025-06-17 The Research Foundation For The State University Of New York Genome edited cancer cell vaccines
KR102198404B1 (ko) * 2019-04-15 2021-01-05 고려대학교 산학협력단 대장암에서 항암제 내성과 관련된 cd133 및 이의 용도
WO2020256868A1 (en) * 2019-05-16 2020-12-24 Trustees Of Boston University Immune system modulators for the treatment of squamous lung premalignancy
WO2020235943A1 (ko) * 2019-05-21 2020-11-26 (주)아큐레시스바이오 암의 진단용 조성물
SG11202112712RA (en) 2019-06-03 2021-12-30 Inst Nat Sante Rech Med Methods for modulating a treatment regimen
IL267614A (en) 2019-06-24 2019-09-26 Lotem Michal Nucleic acids to modulate SLAMF6 isoforms
CN110488015A (zh) * 2019-08-27 2019-11-22 成都和同易创生物科技有限公司 趋化因子cxcl14在预测结肠癌预后中的应用
CN114787374A (zh) * 2019-10-29 2022-07-22 斯坦福大学托管董事会 基于对治疗的分子反应的治疗方法
WO2021092071A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Oncxerna Therapeutics, Inc. Classification of tumor microenvironments
CN110895280B (zh) * 2019-12-03 2022-11-18 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 用于预测鼻咽癌转移的免疫评分及其应用
WO2021119761A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Hudson Institute of Medical Research Cxcl10 binding proteins and uses thereof
KR20220152250A (ko) * 2020-03-06 2022-11-15 유니버시티 오브 피츠버그-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 암을 치료하기 위한 irf 모듈레이터를 발현하는 종양용해성 바이러스
CN111458509B (zh) * 2020-04-14 2023-09-22 中国人民解放军海军军医大学第三附属医院 肝细胞癌预后评估的生物标志物及其试剂盒和方法
US20230235408A1 (en) 2020-06-30 2023-07-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
EP4172628A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
FR3112210A1 (fr) * 2020-07-06 2022-01-07 bioMérieux Procédé pour déterminer le risque de survenue d’une infection associée aux soins chez un patient
CN111638342A (zh) * 2020-07-08 2020-09-08 上海市浦东新区公利医院(第二军医大学附属公利医院) Sox17蛋白在制备肾透明细胞癌诊断或预后评估试剂盒中的应用
KR20230093282A (ko) 2020-10-23 2023-06-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 폐암에 대한 lag-3 길항제 요법
CN112365951B (zh) * 2020-11-24 2024-03-08 竹安（北京）生物科技发展有限公司 一种基于免疫检测的肿瘤用药指导系统及方法
CN112489800B (zh) * 2020-12-03 2024-05-28 安徽医科大学第一附属医院 一种前列腺癌患者的预后评估系统及其应用
KR102427057B1 (ko) * 2020-12-04 2022-07-29 전남대학교산학협력단 단일섬유종양/혈관주위세포종 전이 진단 또는 예후 분석용 바이오 마커 및 이를 이용한 진단방법
JP7719455B2 (ja) * 2020-12-21 2025-08-06 公立大学法人和歌山県立医科大学 がん罹患者の全生存期間を予測する方法
EP4026918A1 (en) * 2021-01-12 2022-07-13 Koninklijke Philips N.V. Prediction of an outcome of a colorectal cancer subject
US20220267445A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Novocure Gmbh Methods and Compositions for Determining Susceptibility to Treatment with Checkpoint Inhibitors
CN113025716A (zh) * 2021-03-02 2021-06-25 北京大学第一医院 一种用于人肿瘤分级的基因组合及其用途
EP4321625A4 (en) * 2021-04-06 2025-03-05 Industry Foundation of Chonnam National University METHODS FOR PREDICTING THE PROGNOSIS AND RESPONSE TO CANCER THERAPY IN CANCER PATIENTS
KR102865613B1 (ko) * 2021-04-06 2025-09-30 전남대학교산학협력단 암환자의 예후 및 항암 치료에 대한 반응성 예측 방법
CN113834889B (zh) * 2021-09-29 2024-02-13 中国医学科学院北京协和医院 垂体柄阻断综合征生物标志物及其确定方法和应用
WO2023076701A2 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 La Jolla Institute For Immunology Methods for modulating an immune response to cancer or tumor celts
CN114019163B (zh) * 2021-11-02 2024-07-23 复旦大学附属中山医院 基于活化b细胞表达的结肠癌预后诊断用标记物及其用途
CN113834941B (zh) * 2021-11-02 2024-01-05 复旦大学附属中山医院 基于b细胞表达的结肠癌预后诊断用标记物及其用途
JP7727301B2 (ja) * 2021-11-25 2025-08-21 国立研究開発法人国立がん研究センター がん罹患者の生存期間を予測する方法
US20250035635A1 (en) 2022-03-17 2025-01-30 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Methods for predicting response to an immunotherapeutic treatment in a patient with a cancer
CN114657252A (zh) * 2022-04-26 2022-06-24 复旦大学 一种用于脑恶性胶质瘤诊断和预后的趋化因子及其应用
JP2025536252A (ja) 2022-10-20 2025-11-05 アンセルム（アンスティチュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル） 癌治療のための併用療法
WO2024192258A2 (en) * 2023-03-14 2024-09-19 Duke University Methods for assessing immune fitness
WO2024215053A1 (ko) * 2023-04-10 2024-10-17 연세대학교 산학협력단 폐암 치료의 반응 및 효능 평가와 예후 예측용 바이오 마커
CN116819066A (zh) * 2023-06-30 2023-09-29 复旦大学附属中山医院 肝癌微环境检测试剂盒
WO2025022162A1 (en) 2023-07-26 2025-01-30 Vilnius University Ex vivo cellular model system comprising heterogenous cells from human lung tumor for the evaluation of drug cytotoxicity in vitro and method thereof
WO2025188566A1 (en) * 2024-03-04 2025-09-12 Ludwig Enterprises, Inc. MRNAs DIFFERENTIALLY EXPRESSED IN CANCER
WO2025219595A1 (en) 2024-04-19 2025-10-23 Biper Therapeutics Method for combination treatments using alkynylbenzenesulphonamides for cancer therapy

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4868103A (en) 1986-02-19 1989-09-19 Enzo Biochem, Inc. Analyte detection by means of energy transfer
US4843155A (en) 1987-11-19 1989-06-27 Piotr Chomczynski Product and process for isolating RNA
EP0552108B1 (en) 1992-01-17 1999-11-10 Lakowicz, Joseph R. Energy transfer phase-modulation fluoro-immunoassay
US5556763A (en) * 1992-04-06 1996-09-17 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Evaluation and treatment of patients with progressive immunosuppression
EP0610774B1 (en) * 1993-02-09 2001-03-28 Becton, Dickinson and Company Automatic lineage assignment of acute leukemias by flow cytometry
US5658744A (en) * 1994-07-22 1997-08-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of identifying patients having an altered immune status
AU4977896A (en) * 1995-02-17 1996-09-04 Immunotherapy, Inc. Immunotherapy screening, prognosis, and treatment methods and compositions
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
EP0893507A1 (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Institut Gustave Roussy Use of MHC class II ligands (CD4 and LAG-3) as adjuvant for vaccination and of LAG-3 in cancer treatment
US6892141B1 (en) 2000-03-17 2005-05-10 Hitachi, Ltd. Primer design system
US6656683B1 (en) * 2000-07-05 2003-12-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Laser scanning cytology with digital image capture
WO2002068614A2 (en) * 2001-02-26 2002-09-06 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Interferon regulatory factor-1/human estrogen receptor fusion protein and its use for treating carcinomas
FR2821605B1 (fr) * 2001-03-01 2003-05-30 Eads Airbus Sa Procede et dispositif pour accelerer la destruction d'au moins deux vortex dans le sillage d'un mobile, en particulier d'un avion
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
EP1399460A4 (en) * 2001-04-27 2005-04-13 Sunnybrook & Women S College H GENESIS ASSOCIATED WITH BREAST CANCER AND THEIR USE
AU2002346660A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 University Of Rochester Multiplex real-time quantitative pcr
AU2003206443A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Hedgehog-related prophylaxis, therapy and diagnosis of gi tract carcinogenesis
AU2003281200A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-23 Tasuku Honjo Immunopotentiating compositions
SI1651247T1 (sl) * 2003-07-18 2009-02-28 Schering Corp Zdravljenje in diagnoza neoplazem z uporabo timusnega stromalnega limfopoietina
DK1810026T3 (en) * 2004-10-06 2018-07-16 Mayo Found Medical Education & Res B7-H1 AND PD-1 FOR TREATMENT OF RENAL CELL CARCINOM

Also Published As

Publication number Publication date
EP2733493B1 (en) 2016-06-22
US11300569B2 (en) 2022-04-12
ES2398907T3 (es) 2013-03-22
EP2420836A2 (en) 2012-02-22
JP2014158500A (ja) 2014-09-04
EP3715849B1 (en) 2023-08-09
EP1777523A1 (en) 2007-04-25
EP2733493A1 (en) 2014-05-21
EP2420841B1 (en) 2014-12-03
ES2469102T3 (es) 2014-06-17
EP3088894A1 (en) 2016-11-02
ES2480690T3 (es) 2014-07-28
EP2420838A3 (en) 2012-09-26
JP2009515148A (ja) 2009-04-09
ES2374783T3 (es) 2012-02-22
WO2007045996A1 (en) 2007-04-26
EP3088894B1 (en) 2018-03-28
EP2420841A3 (en) 2012-09-26
EP2420837A2 (en) 2012-02-22
US20140057257A1 (en) 2014-02-27
ATE523786T1 (de) 2011-09-15
EP2420836A3 (en) 2012-05-30
US20220308063A1 (en) 2022-09-29
EP2420836B1 (en) 2014-03-05
EP2420841A2 (en) 2012-02-22
EP2420838B1 (en) 2014-04-16
EP2420839B1 (en) 2014-04-16
ES2561527T3 (es) 2016-02-26
US20150268245A1 (en) 2015-09-24
EP3364191B1 (en) 2020-03-18
EP3715849A1 (en) 2020-09-30
EP2241891B1 (en) 2012-10-31
DK2733493T3 (en) 2016-09-19
EP2420835A3 (en) 2012-05-30
EP1943520B1 (en) 2011-09-07
EP3364191A1 (en) 2018-08-22
EP2420838A2 (en) 2012-02-22
JP5256038B2 (ja) 2013-08-07
EP2420839A2 (en) 2012-02-22
ES2469103T3 (es) 2014-06-17
EP2420840B1 (en) 2015-11-11
ES2480691T3 (es) 2014-07-28
EP2420840A3 (en) 2012-08-08
DK2420840T3 (en) 2016-02-08
ES2785033T3 (es) 2020-10-05
JP2012154944A (ja) 2012-08-16
EP2420837A3 (en) 2012-05-30
US8481271B2 (en) 2013-07-09
ES2674560T3 (es) 2018-07-02
US20190178892A1 (en) 2019-06-13
EP2420839A3 (en) 2012-09-19
EP2420837B1 (en) 2014-03-05
US10191059B2 (en) 2019-01-29
JP5789216B2 (ja) 2015-10-07
EP2420835B1 (en) 2014-03-05
ES2470165T3 (es) 2014-06-23
ES2531659T3 (es) 2015-03-18
EP2241891A1 (en) 2010-10-20
US20090215053A1 (en) 2009-08-27
PL2733493T3 (pl) 2016-12-30
EP1943520A1 (en) 2008-07-16
EP2420835A2 (en) 2012-02-22
EP2420840A2 (en) 2012-02-22
JP5921602B2 (ja) 2016-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2592169T3 (es) Procedimiento in vitro para el pronóstico de la progresión de un cáncer y del resultado en un paciente y medios para llevar a cabo dicho procedimiento
US20210263045A1 (en) Prediction and treatment of immunotherapeutic toxicity
CN113234830B (zh) 用于肺癌诊断的产品及用途
US20230288415A1 (en) Prediction and treatment of immunotherapeutic toxicity
KR101597875B1 (ko) 인플루엔자 바이러스 a 감염 여부 판별용 키트
KR101583397B1 (ko) 인플루엔자 바이러스 a 감염 여부 판별용 키트