ES2593533T3 - Derivados de sulfonamida - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que X es -OCH2- o -CH2O-; Z es un grupo seleccionado de naftilo, fenilo y Het1, estando dicho grupo opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de Y1 e Y2; Y1 e Y2 se seleccionan independientemente de F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido por cicloalquilo (C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, por de uno a ocho F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, por de uno a ocho F; NR7R8; alquiloxi (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres R9, y/o, si la valencia lo permite, por de uno a ocho F; cicloalquiloxi (C3-C8), opcionalmente sustituido independientemente, si la valencia lo permite, por de uno a ocho F y/o por de uno a tres R10 y, además, opcionalmente condensado con un anillo fenilo; fenilo, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de F y R10; fenoxi, opcionalmente sustituido independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de F y R10; Het2; Het2-oxi; y Het3; R1a y R1b son independientemente H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, por de uno a ocho F o, tomados junto con el átomo de N al que están unidos, forman un monoheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por, si la valencia lo permite, de uno a ocho F; R2 R3 y R4 son independientemente H, F u -OCH3; R5 es H, CN, F, Cl, Het3 o R6; R6 es un grupo seleccionado de alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, por de uno a ocho F; R7 y R8 son independientemente H; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido independientemente por de uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido por, si la valencia lo permite, de uno a ocho F y/o por de uno a tres R10 y, además, opcionalmente condensado con un anillo fenilo; Het2 "unido a C"; o Het3 unido a C; R9 es alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, por de uno a ocho F; Het2; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente por de uno a tres R6; R10 es Cl, CN o R6; R11 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, por de uno a ocho F; Het2 "unido a C"; o fenilo, opcionalmente sustituido independientemente por de uno a tres R6; Het1 es un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o dos miembros del anillo seleccionados de - NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo por de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)alquileno (C0- C4) y cicloalquilo (C3-C8); Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en el que el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos, si la valencia lo permite, por de uno a ocho F; o, cuando Het2 está "unido a N", está ausente.
Description
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tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Se pueden formar también hemisales de ácidos y bases, por ejemplo sales de hemisulfato y hemicalcio.
Los expertos en la técnica apreciarán que las sales mencionadas anteriormente incluyen aquellas en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.
Para una recapitulación sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por uno o más de tres procedimientos:
- (I)
- haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseada;
- (ii)
- retirando un grupo protector inestable en ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) usando el ácido o base deseada; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra mediante la reacción con un ácido o base apropiada
o por medio de una columna adecuada de intercambio iónico.
Las tres reacciones se realizan típicamente en solución. La sal resultante se puede precipitar y se puede recoger por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6acetona y d6-DMSO.
Un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados con iones metálicos -véase, Polymorphism in Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995), incorporado en el presente documento por referencia. Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí por moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos de canal, las moléculas de agua se encuentran en los canales de la red cristalina en la que están próximas a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados con iones metálicos, las moléculas de agua están unidas al ion metálico.
Cuando el disolvente o el agua está estrechamente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Cuando, sin embargo, el disolvente o el agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de las condiciones de humedad y de secado. En dichos casos, la ausencia de estequiometría será la norma.
Los compuestos de la invención pueden existir en una continuidad de estados sólidos que varían desde completamente amorfo a completamente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, dichos materiales no dan patrones distintivos de difracción de rayos X y, aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Tras el calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas, que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y da un patrón distintivo de difracción de rayos X con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan suficientemente, también mostrarán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ("punto de fusión").
También se incluyen dentro del ámbito de la invención los complejos de múltiples componentes (distintos de sales y solvatos) de los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que están presentes el fármaco y al menos otro componente en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión del fármaco huésped) y co-cristales. Estos últimos se definen típicamente como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están unidos a través de interacciones no covalentes, pero también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los co
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azufre, tales como 35S.
Determinados compuestos de la invención marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de sustratos y/o fármacos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y los medios disponibles de detección. La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de las necesidades de dosificación y, por tanto, pueden ser preferentes en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I), en general, se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntas, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
También se divulgan compuestos intermedios como se define a continuación en el presente documento, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos como se define anteriormente en el presente documento para los compuestos de fórmula (I). La invención incluye todos los polimorfos de las especies mencionadas anteriormente y los hábitos cristalinos de los mismos.
En la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, un experto en la técnica puede seleccionar de forma rutinaria la forma del intermedio que proporciona la mejor combinación de características para este propósito. Dichas características incluyen el punto de fusión, la solubilidad, la procesabilidad y el rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que se puede purificar el producto en el aislamiento.
Los compuestos de la invención se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. En particular, los compuestos de la invención se pueden preparar por los procedimientos descritos por referencia a los esquemas que siguen, o por los procedimientos específicos descritos en los ejemplos, o por procedimientos similares a cualquiera de los mismos.
Los expertos en la técnica apreciarán que las condiciones experimentales expuestas en los esquemas que siguen son ilustrativas de las condiciones adecuadas para lograr las transformaciones mostradas, y que puede ser necesario o deseable variar las condiciones precisas empleadas para la preparación de compuestos de fórmula (I). Se apreciará, además, que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones en un orden diferente del que se describe en los esquemas, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de la invención.
Además, los expertos en la técnica apreciarán que puede ser necesario o deseable, en cualquier fase en la síntesis de compuestos de la invención, proteger uno o más grupos sensibles, para prevenir reacciones secundarias indeseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger los grupos amino o ácido carboxílico. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de la invención se pueden usar de manera convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en "Geenes's Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Greene y Peter GM Wuts, tercera edición (John Wiley and Sons, 1999), en particular los capítulos 7 ("Protection for the Amino Group") y 5 ("Protection for the Carboxyl Group"), que también describe procedimientos para la retirada de dichos grupos.
En los siguientes procedimientos generales, R1a, R1b, R2, R3, R4, R5 y Z son como se definen previamente para un derivado de la fórmula (I) a menos que se indique lo contrario. Pg es un grupo protector adecuado de ácido carboxílico tal como terc-butilo, metilo, etilo o tolilo. W es -CO2Pg o CN. Lg es un grupo saliente adecuado, tal como halo (por ejemplo, Br) o un éster de sulfonato (por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato). M es un grupo de metal o boro opcionalmente sustituido/ligado adecuado para reacciones de acoplamiento cruzado, tal como trialquilestannano, dihidroxiborano, dialcoxiborano o halocinc.
Cuando se dan proporciones de disolventes, las proporciones son en volumen.
De acuerdo con un primer procedimiento, los compuestos de fórmula (I) en la que X es -OCH2-se pueden preparar por el procedimiento ilustrado en el esquema 1.
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Esquema 1
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II) (en la que halo es Br o I) de acuerdo con la etapa (iii) por desplazamiento nucleófilo del halógeno por un alcohol de fórmula (V). Convenientemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base auxiliar tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina, carbonato de potasio o sodio, hidróxido de sodio o potasio en una diversidad de disolventes tales como NMP, dioxano, DMSO, acetona o DMF desde temperatura ambiente hasta 150 ºC. Las condiciones preferentes son carbonato de potasio en DMSO a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por halogenación del grupo metilo en los compuestos de fórmula
(III) de acuerdo con la etapa (ii) usando reactivos de halogenación. Convenientemente, la halogenación se logra usando un reactivo tal como N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida (en presencia de iniciadores de radicales tales como peróxido de benzoílo o azobisisobutironitrilo), bromo, yodo, bromato de sodio en una diversidad de disolventes tales como tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, ácido acético y agua. Las condiciones preferentes son N-bromosuccinimida con azobisisobutironitrilo en 1,2-dicloroetano a reflujo bajo iluminación de una bombilla de 100 vatios.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con la etapa de reacción (i) por la activación del grupo ácido con reactivos tales como cloruro de oxalilo, carbonil diimidazol (CDI), un agente de acoplamiento de péptidos a base de uronio, anhídrido propilfosfónico o un reactivo de carbodiimida, seguido por desplazamiento con una sulfamida de fórmula (VI) en presencia de una base nucleófila, tal como 4dimetilaminopiridina. Las condiciones preferentes comprenden N, N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida y 4dimetilaminopiridina en diclorometano con N,N-dimetilsulfamida.
De acuerdo con un segundo procedimiento, los compuestos de fórmula (I) en la que X es -OCH2-se pueden preparar por el procedimiento ilustrado en el esquema 2.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas (X) y (VI) de acuerdo con la etapa de reacción (iv) en las condiciones descritas anteriormente en la etapa (i) del esquema 1. Las condiciones preferentes comprenden N,N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida y 4-dimetilaminopiridina en diclorometano con N,N-dimetilsulfamida.
Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IX, W = -CO2Pg) de acuerdo con la etapa (iii) por hidrólisis del grupo funcional éster en condiciones ácidas o básicas. Las condiciones ácidas adecuadas incluyen ácido trifluoroacético o gas HCl en un disolvente tal como dioxano o diclorometano. Las condiciones básicas adecuadas incluyen hidróxidos de litio, sodio o potasio en disolventes tales como THF, metanol
o 1,4-dioxano. Las condiciones preferentes son hidróxido de potasio en etanol/agua a reflujo o hidróxido de sodio en metanol/agua/THF a de temperatura ambiente a reflujo.
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Esquema 4
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas (XIII) y (VI) de acuerdo con la etapa de reacción (iii) en las condiciones descritas anteriormente en la etapa (i) del esquema 1. Las condiciones típicas comprenden N,N-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida y 4-dimetilaminopiridina en diclorometano.
5 Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar por hidrólisis del grupo funcional éster en los compuestos de fórmula (XVII) en las condiciones descritas en la etapa (ii) del esquema 3. Las condiciones preferentes son hidróxido de litio en tetrahidrofurano/agua a 60 ºC.
Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XV) de acuerdo con la etapa (i) por una reacción de desplazamiento nucleófilo (SN2) con compuestos de fórmula (XVI) en presencia de una
10 base. Las condiciones adecuadas incluyen, carbonato de potasio en DMF o DMSO, hidruro de sodio en DMF o NMP, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en 1,4-dioxano y agua o DMSO o terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano, entre temperatura ambiente y 150 ºC. Las condiciones preferentes comprenden hidruro de sodio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 48 horas.
De acuerdo con un quinto procedimiento, los compuestos de fórmula (I) en la que X es -CH2O-se pueden preparar 15 por el procedimiento ilustrado en el esquema 5.
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Esquema 6
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XI) de acuerdo con la etapa
(v) del procedimiento por una reacción de sustitución aromática nucleófila (SNAr) en las condiciones descritas anteriormente en la etapa (i) del esquema 3, seguido de hidrólisis de la funcionalidad éster por procedimientos
5 ácidos o básicos como se describe anteriormente, de acuerdo con la etapa (ii) del procedimiento. Las condiciones preferentes comprenden carbonato de potasio en DMSO a temperatura ambiente, seguido de ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII) (XI), (XII), (XV), (XVI), (XVIII), (XXI) y (XXII) están disponibles comercialmente, son conocidos a partir de la literatura, se preparan fácilmente por procedimientos bien conocidos
10 por los expertos en la técnica o se pueden preparar de acuerdo con las preparaciones descritas en el presente documento.
Todos los nuevos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), y los correspondientes nuevos intermedios empleados en dichos procedimientos, forman aspectos adicionales de la presente divulgación.
Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o
15 amorfos o pueden existir en una continuidad de estados sólidos que varían desde completamente amorfo a completamente cristalino. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización o secado por evaporación. Se puede usar secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito.
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Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). En general, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá, en gran medida, de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración de los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación resultarán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 19.º edición (Mack Publishing Company, 1995).
Los modos adecuados de administración incluyen administración oral, parenteral, tópica, inhalada/intranasal, rectal/intravaginal y ocular/aural.
Las formulaciones adecuadas para los modos de administración mencionados anteriormente se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, mantenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto entre en el tubo gastrointestinal, o se puede emplear administración bucal o sublingual, por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido), masticables, multi-y nano-particulados, geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, pulverizaciones, formulaciones líquidas y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Se pueden usar dichas formulaciones como agentes de carga en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas farmacéuticas de rápida disolución y disgregación, tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang y Chen (2001).
Para las formas farmacéuticas de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde un 1 % en peso hasta un 80 % en peso de la forma farmacéutica, más típicamente desde un 5 % en peso hasta un 60 % en peso de la forma farmacéutica. Además del fármaco, los comprimidos contienen, en general, un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el disgregante comprenderá de un 1 % en peso hasta un 25 % en peso, preferentemente de un 5 % en peso hasta un 20 % en peso de la forma farmacéutica.
En general, se usan aglutinantes para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato de calcio dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de un 0,2 % en peso hasta un 5 % en peso del comprimido, y los emolientes pueden comprender de un 0,2 % en peso hasta un 1 % en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen, en general, lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio, y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato de sodio. Los lubricantes, en general, comprenden de un 0,25 % en peso hasta un 10 % en peso, preferentemente de un 0,5 % en peso hasta un 3 % en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor.
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alta presión o secado por pulverización.
Las cápsulas (preparadas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), envases alveolados y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base adecuada en polvo tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferentemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para su uso en un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 μg a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de 1 μl a 100 μl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio, a las formulaciones de la invención destinadas para administración inhalada/intranasal.
En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "puff" que contiene de 1 μg a 100 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total estará típicamente en el intervalo de 1 μg a 200 mg, que se puede administrar en una sola dosis o, más habitualmente, como dosis divididas durante todo el día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario, microbicida, anillo vaginal o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo o el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero, tal como poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar por iontoforesis.
Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Se encuentra que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son útiles, en general, para la mayoría de formas farmacéuticas y vías de administración. Se pueden usar complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, se puede usar ciclodextrina como aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Lo más comúnmente usados para estos propósitos son alfa-, beta-y gamma-ciclodextrinas, de los que se pueden encontrar ejemplos en las solicitudes de patente internacional N.º WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 1 mg a 10 g, tal como de 10 mg a 1 g, por ejemplo, de 25 mg a 500 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración y la eficacia. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 50 mg a 100 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis únicas o divididas y puede estar, a discreción del médico, fuera del intervalo típico dado en el presente documento. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Como se señaló anteriormente, los compuestos de la invención son útiles porque muestran actividad farmacológica en animales, es decir, inhibición del canal Nav1.7. Más en particular, los compuestos de la invención son de uso en el tratamiento de trastornos para los que está indicado un inhibidor de Nav1.7. Preferentemente, el animal es un mamífero, más preferentemente, un ser humano.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención para su uso como medicamento.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento del dolor.
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También se divulga el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.
Se divulga, además, un procedimiento de tratamiento de un trastorno en un animal (preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano) para la que está indicado un inhibidor de Nav1.7, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Los trastornos para los que está indicado un inhibidor de Nav1.7 incluyen el dolor, particularmente el dolor neuropático, nociceptivo e inflamatorio.
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para advertir del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del ambiente externo. El sistema funciona a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales primarias y se activa por estímulos nocivos a través de mecanismos periféricos de transducción (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para una recapitulación). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y son axones de diámetro característicamente pequeño con velocidades de conducción lentas. Los nociceptores codifican la intensidad, la duración y la calidad del estímulo nocivo y, en virtud de su proyección topográficamente organizada hacia la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en las fibras nerviosas nociceptivas de las que hay dos tipos principales, las fibras A-delta (mielinizadas) y las fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el asta dorsal, directamente o a través de los núcleos de transmisión del tronco encefálico, al tálamo ventrobasal y después a la corteza, en la que se genera la sensación de dolor.
El dolor, en general, se puede clasificar como agudo o crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y es de corta duración (normalmente doce semanas o menos). Habitualmente está asociado con una causa específica tal como una lesión específica y a menudo es agudo y severo. Es el tipo de dolor que puede aparecer después de lesiones específicas como resultado de cirugía, trabajo dental, un esguince o una torcedura. El dolor agudo, en general, no da como resultado ninguna respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, que típicamente persiste durante más de tres meses y que conduce a problemas psicológicos y emocionales significativos. Ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia posherpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, cefalea, dolor del cáncer, dolor artrítico y dolor crónico posquirúrgico.
Cuando se produce una lesión sustancial en el tejido corporal, a través de enfermedad o traumatismo, las características de activación de los nociceptores se alteran y hay sensibilización en la periferia, de forma local alrededor de la lesión y de forma central en la que terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación elevada de dolor. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles en la promoción de comportamientos protectores que pueden permitir mejor que tengan lugar los procedimientos de reparación. La expectativa normal sería que la sensibilidad vuelve a la normalidad una vez que se ha curado la lesión. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más que el procedimiento de curación y se debe, a menudo, a una lesión del sistema nervioso. Esta lesión a menudo conduce a anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con una mala adaptación y una actividad aberrante (Woolf y Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando el malestar y la sensibilidad anormal destacan entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentarse con diversos síntomas de dolor. Dichos síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, urente o punzante; 2) respuestas exageradas de dolor a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia -Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden requerir, por lo tanto, diferentes estrategias de tratamiento. El dolor también se puede dividir, por lo tanto, en varios subtipos diferentes de acuerdo con fisiopatología distinta, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático. El dolor nociceptivo se induce por lesión tisular o por estímulos intensos con el potencial de causar lesión. Los aferentes del dolor se activan por transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de la lesión y activan neuronas en la médula espinal a nivel de su terminación. Este se transmite a continuación a los tractos espinales hasta el cerebro en el que se percibe el dolor (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudo y punzante, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y transmiten un dolor sordo o punzante. El dolor nociceptivo de moderado a agudo severo es una característica prominente del dolor por traumatismo del sistema nervioso central, esquinces/torceduras, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor posoperatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor del cáncer y dolor de espalda. El dolor del cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumor (por ejemplo, dolor de huesos, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con el tratamiento contra el cáncer (por ejemplo, síndrome de posquimioterapia, síndrome de dolor posquirúrgico crónico o síndrome de posradiación). El dolor del cáncer también se puede producir en respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, tratamiento hormonal o radioterapia. El dolor de espalda se puede deber a discos intervertebrales herniados o rotos o anormalidades de las articulaciones de las facetas lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. El dolor de espalda se puede resolver de
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facilidad de dosificación y actividad sinérgica.
En las combinaciones que siguen el compuesto de la invención se puede administrarse de forma simultánea, secuencial o por separado en combinación con el otro agente o agentes terapéuticos.
Se puede administrar un inhibidor de Nav1.7 de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en combinación con uno o más agentes seleccionados de:
- •
- un modulador alternativo del canal Nav1.7, tal como otro compuesto de la presente invención o un compuesto divulgado en el documento WO 2009/012242;
- •
- un modulador alternativo del canal de sodio, tal como un modulador de Nav1.3 (por ejemplo, como se divulga en el documento WO2008/118758); o un modulador de Nav1.8 (por ejemplo, como se divulga en el documento WO 2008/135826, más en particular N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida);
- •
- un inhibidor de la señalización del factor de crecimiento nervioso, tal como: un agente que se une a NGF e inhibe la actividad biológica de NGF y/o una o más rutas corriente abajo mediadas por la señalización de NGF (por ejemplo, tanezumab), un antagonista de TrkA o un antagoinsista de p75;
- •
- un compuesto que aumenta los niveles de endocannabinoides, tal como un compuesto con actividad inhibidora de la amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH), en particular los descritos en el documento WO 2008/047229 (por ejemplo, N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperiden-1-carboxamida);
- •
- un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
- •
- un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco;
- •
- un sedante de barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental;
- •
- una benzodiacepina que tiene una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
- •
- un antagonista de H1 que tiene una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
- •
- un sedante tales como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona;
- •
- un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina;
- •
- un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro-2(1H) quinolinona;
- •
- un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo
o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2 il)-5-(2-piridil)quinazolina;
- •
- un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
- •
- un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;
- •
- un antagonista de taquicinina (NK), en particular un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (αR,9R)-7[3,5-bis (trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2fenilpiperidina (2S,3S);
- •
- un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;
- •
- un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib,
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