ES2594603T3 - Inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa específica de ubiquitina 7 - Google Patents
Inhibidores selectivos y reversibles de la proteasa específica de ubiquitina 7 Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I'):**Fórmula** en la que - R1, cada uno idénticos o diferentes, se seleccionan de entre el grupo que consiste en halógeno, R, OR, NRR, CN, CF3, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR', NO2, (C1-C6)alquileno-OR, (C1-10 C6)alquileno-NRR', (C1-C6)alquileno-CO2R, (C1- C6)alquileno-CONRR', -O-(C1-C6)alquileno-CO2R, -O-(C1-C6)alquileno-CONRR', CO2-(C1-C6)alquileno-OR, CO2-(C1- C6)alquileno-NRR', C(O)NH-(C1-C6)alquileno-OR, CONH-(C1-C6)alquileno-NRR', OCF3, SO2R, SO3H, SO2NRR', NHSO2R, R10C-CR11, (R10)(R11)C>=C(R11)2, (C1-C6)alquileno-COR, NHCOR, o (C1-C6)alquilo interrumpido por al menos un heteroátomo elegido entre O, N y S; - L1 es CH2; - q es 0, 1, 2, 3 o 4 - X' es CR7; - R7 es OR; - n es 1 o 2; - p es 1, 2 o 3; - R3, R4, R8 y R8, cada uno idénticos o diferentes, se eligen de entre el grupo que consiste en H, (C1-C6)alquilo lineal o ramificado, halógeno, OH, -O-(C1-C6)alquilo, NRR', CN, CF3, OR, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR'; - A se elige de entre el grupo que consiste en: - -C(O)-; - -C(O)NH-; - L2 es (C1-C6)alquileno lineal o ramificado opcionalmente interrumpido por al menos un heteroátomo elegido entre O, NR o S y/u opcionalmente sustituido por: R, OR, NRR', (C1-C6)alquilo-OR, (C1-C6)alquilo-NRR', OC(O)R, NHC(O)R, NHC(O)NRR', CN, C(>=NH)NHOR; - R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, H, en donde el arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo es mono o policíclico y está opcionalmente sustituido por uno o más de (C1- C6)alquilo lineal o ramificado, halógeno, NRR, CN, CF3, OR, >=O, C(O)R, C(O)OR, NHC(O)R, OC(O)R, (C2- C6)alquenileno lineal o ramificado o C(O)NRR'; - cada R y R', idénticos o diferentes, se eligen independientemente de H, (C1-C6)alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático o no aromático, -(C1-C6)alquilarilo lineal o ramificado o -(C1- C6)alquilheterociclo lineal o ramificado, en donde el heterociclo es aromático o no aromático; opcionalmente sustituido o no por OH, CO2H, C(O)NH2, NH2 - R10 se elige independientemente entre un enlace, un (C1-C6)alquilo lineal o ramificado; - R11 se elige independientemente entre un átomo de hidrógeno, un (C1-C6)alquilo lineal o ramificado o un arilo, estando el alquilo o arilo opcionalmente sustituidos por OH, NH2, C(O)OH o C(O)NH; donde "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo multicíclico o monocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono; donde "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo multicíclico o monocíclico no aromático de 3 a 10 átomos de carbono; donde "heteroarilo" se refiere a 5-14 anillos hetero, mono-, bi- o multicíclicos aromáticos; donde "heterociclo" se refiere a anillos mono-, bi- o multicíclicos de 3 a 14 miembros, estables no aromáticos saturados, parcialmente insaturados o insaturados. o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros, enantiómeros o tautómeros, con la excepción de - q es 0, L1 es CH2, X' es CR7 y R7 es OH, i es 1, A es C>=O, L2 es C2H4 y R6 es**Fórmula** - q es 1, R1 es CI en la posición 7, L1 es CH2, X' es CR7 y R7 es OH, i es 1, A es C>=O, L2R6 es CH(CH2CH3)2.
Description
Por ejemplo, los compuestos se pueden recuperar por destilación del disolvente de la mezcla de reacción o, si es necesario, después de separar por destilación el disolvente de la mezcla de reacción, vertiendo el residuo en agua seguido de extracción con un disolvente orgánico inmiscible con agua y eliminación por destilación del disolvente del extracto. Además, el producto puede, si se desea, purificarse adicionalmente mediante diversas técnicas bien
5 conocidas, tales como recristalización, reprecipitación o las diversas técnicas de cromatografía, concretamente, cromatografía de columna o cromatografía en capa fina preparativa.
[0070] También se describe el proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I).
10 [0071] De acuerdo con un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) se puede obtener por reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) con el fin de formar aminas secundarias o terciarias, carboxamidas, urea, sulfonamidas o tioureas,
15 en la que R1, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X, A, q, n e i son según se define anteriormente en la fórmula (I), Y es un grupo saliente.
[0072] El grupo saliente es tal que las funciones reactivas de compuestos (II) y (III) llevan al grupo -NR5-(A)i20 como en la fórmula (I).
[0073] Preferiblemente, el grupo saliente Y se elige entre halógeno, OH, OH activado tal como un grupo de R-S(O)2O-, en el que R es un arilo o un lineal o ramificado C1-C6-(alquilo). Preferiblemente, R-S(O)2O-es un grupo TS o Ms-con Ts es
25
[0074] Más específicamente, cuando el grupo que consiste en -NR5-(A)i-en los compuestos (I) es:
■ Aminas secundarias o terciarias: Y es un grupo saliente elegido entre halógeno, OH, OH activado tal como un grupo de R-S(O)2O-, en el que R es un arilo o un lineal o ramificado C1-C6(alquilo). Preferiblemente, R-S(O)2Oes un grupo TS o Ms-con Ts es
35 e i = 0. Generalmente, estas reacciones son alquilaciones, reacciones de Mitsunobu y se llevan a cabo de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica; o
■ Carboxamidas: Y y A forman un cloruro de ácido o un ácido carboxílico. Generalmente, cuando Y es OH, i es 1 y A es C(O), se utilizan condiciones de reacción de acoplamiento peptídico;
40 [0075] Generalmente, cuando Y es OH, i es 1 y A es C(O) esta reacción se lleva a cabo en presencia de reactivos de acoplamiento tales como EDCI (1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida cloridrato) y HOBt (N
[0082] Los compuestos de fórmula (II) y (V) se obtienen como se describe en el procedimiento general incluido a continuación.
5 [0083] De acuerdo con un tercer aspecto, un compuesto de fórmula (I) también se puede obtener por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (Ic)
10 Donde, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, q, n e i son como se define para la fórmula (I) y Xa es un grupo precursor de X. El compuesto de fórmula (Ic) se puede obtener a partir de compuestos correspondientes de fórmula (IIc) y (IIIc) o (IVc) y ( Vc), respectivamente, por analogía con los compuestos de fórmula (I) como se ha dicho anteriormente. La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la invención que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
15
en la que R1, R8, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X', A, q, n son según se define anteriormente, Y es un grupo saliente.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la 20 invención que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V)
donde R1, R8, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X', q, n son según se define anteriormente e Y es un grupo saliente elegido de 25 entre epoxi, halógeno, OH activado.
[0084] El término "precursor" se utiliza aquí para referirse a compuestos que difieren de los compuestos indicados o deseados por la presencia y/o ausencia de grupos o funciones. Tales grupos o funciones pueden ser introducidos, transformados y/u omitidos por reacciones de funcionalización comunes, conocidas por la persona
30 experta.
[0085] La reacción de funcionalización puede llevarse a cabo por aplicación o adaptación de procedimientos
conocidos.
[0086] Preferiblemente, el grupo precursor es tal que permite obtener X partiendo de Xa, en una o más etapas, tal como por ejemplo por reducción, amidificación, oxidación, hidrólisis, esterificación.
5 [0087] Las reacciones anteriores pueden ser llevadas a cabo por el experto en la materia mediante la aplicación o adaptación de los procedimientos ilustrados en los ejemplos de aquí en adelante.
[0088] Además, el proceso de la invención también puede comprender la etapa adicional de aislar el 10 compuesto de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (I'a). Esto puede hacerlo el experto por cualquiera de los medios convencionales conocidos, tales como los procedimientos de recuperación descritos anteriormente.
[0089] En general, los productos de partida están disponibles comercialmente, y pueden obtenerse principalmente de Aldrich o Acros u otro proveedor de productos químicos típico o pueden obtenerse por aplicación 15 o adaptación de cualquier procedimiento conocido o aquellos descritos en los ejemplos.
[0090] También se describen las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) tal como se definen anteriormente, con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20 [0091] Los modos de realización preferidos de fórmula (I), (Ia), (Ib) son como se definen anteriormente con respecto a los compuestos y de acuerdo a cualquiera de las características o modos de realización preferidos. La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I')
en la que
■ R1, cada uno idénticos o diferentes, se seleccionan de entre el grupo que consiste en halógeno, R, OR, NRR', CN, CF3, C(O)R, C(O)OR, C(O)NRR', NO2 (C1-C6)alquileno-OR, (C1-C6)alquileno-NRR', (C1-C6)alquileno-CO2R,
30 (C1-C6)alquileno-CONRR', -O-(C1-C6)alquileno-CO2R, -O-(C,-C6)alquileno-CONRR', CO2-(C1-C6)alquileno-OR, CO2-(C1-C6)alquileno-NRR', C(O)NH-(C1-C6)alquileno-OR, CONH-(C1-C6)alquileno-NRR', OCF3, SO2R, SO3H, SO2NRR', NHSO2R, R10C=CR11, (R10)(R11)C=C(R11)2, (C1-C6)alquileno-COR, NHCOR o (C1-C6)alquilo interrumpido por al menos un heteroátomo, elegido entre O, N o S;
▪ L' es CH2; 35 ▪ q es 0, 1, 2, 3 o 4
- ▪
- X' es CR7;
- ▪
- R7 es OR;
- ▪
- n es 1 o 2;
- ▪
- p es 1, 2 o 3;
40 ▪ R3, R4, R8 y R8, cada uno idénticos o diferentes, se eligen de entre el grupo que consiste en H, (C1-C6)alquilo lineal o ramificado, halógeno, OH, -O-(C1-C6)alquilo, NRR', CN, CF3, OR, C(O)R, C(O)OR o C(O)NRR';
▪ A se elige de entre el grupo que consiste en:
-C(O)-; 45 -C(O)NH-;
■ L2 es (C1-C6)alquileno lineal o ramificado opcionalmente interrumpido por al menos un heteroátomo elegido entre O, NR o S y/u opcionalmente sustituido por: R, OR, NRR', (C1-C6)alquilo-OR, (C1-C6)alquilo-NRR', OC(O)R, NHC(O)R, NHC(O)NRR', CN, C(=NH)NHOR
50 ■ R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, H, en donde el
arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo es mono o policíclico y está opcionalmente sustituido por uno o más de (C1-C6)alquilo lineal o ramificado, halógeno, NRR', CN, CF3, OR, =O, C(O)R, C(O)OR, NHC(O)R, OC(O)R, (C2-C6)alquenileno lineal o ramificado o C(O)NRR';
■ cada R y R', idénticos o diferentes, se eligen independientemente de H, (C1-C6)alquilo lineal o ramificado,
5 cicloalquilo, arilo, heterociclo aromático o no aromático, -(C1-C6)alquilarilo lineal o ramificado o -(C1C6)alquilheterociclo lineal o ramificado, en donde el heterociclo es aromático o no aromático; opcionalmente sustituido o no por OH, CO2H, C(O)NH2, NH2
- ■
- R10 se elige independientemente entre un enlace, un (C1-C6)alquilo lineal o ramificado;
- ■
- R11 se elige independientemente entre un átomo de hidrógeno, un (C1-C6)alquilo lineal o ramificado o un arilo,
10 estando el alquilo o arilo opcionalmente sustituidos por OH, NH2, C(O)OH o C(O)NH; o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros, enantiómeros o tautómeros, con un excipiente farmacéutico aceptable. Los compuestos de fórmula (I') son preferentemente los que se han definido anteriormente.
15 Preferiblemente, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 15 a 19. La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas de acuerdo con los compuestos de fórmula (I') o (I'a) como se describe anteriormente. La presente invención también se refiere al uso in vitro de un compuesto de fórmula (I') como se define anteriormente para la inhibición de una enzima desubiquitinante.
20 La invención también se refiere al uso in vitro de un compuesto de fórmula (I') como se define anteriormente para la inhibición de USP7 (proteasa específica de ubiquitina 7) / HAUSP (proteasa específica de ubiquitina asociada al herpes).
[0092] De acuerdo con un objeto adicional, se describe un compuesto de fórmula (I) para inhibir la proteasa 25 de cisteína.
[0093] Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib) permiten una inhibición selectiva y reversible de la proteasa de cisteína.
30 [0094] Los compuestos de fórmula (I') o (I'a) como se define anteriormente son ventajosos para inhibir la proteasa de cisteína.
[0095] Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I') o (I'a) como se define anteriormente permiten una inhibición selectiva y reversible de la proteasa de cisteína.
35 [0096] Los compuestos y la composición farmacéutica de la invención son útiles para la inhibición de proteasas de cisteína, en particular, enzimas específicas de desubiquitinación como USP, y más particularmente USP-7 en pacientes que los necesiten.
40 [0097] Los compuestos y la composición farmacéutica de la invención son particularmente útiles para tratar y/o prevenir el cáncer y la metástasis, más particularmente de próstata y/o el cáncer de colon, enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, trastornos inmunológicos, enfermedades óseas y de las articulaciones, trastornos de la osteoporosis, la artritis inflamatoria, enfermedades cardiovasculares, infecciones virales y enfermedades, y/o infectividad y/o latencia viral, infecciones bacterianas y
45 enfermedades.
[0098] La composición farmacéutica y el compuesto de la invención se pueden utilizar en pacientes que no tienen placas beta-amiloides que actúan sobre la demencia senil, especialmente, la enfermedad de Alzheimer.
50 [0099] En particular, dichas infecciones virales y las enfermedades se eligen de infecciones virales del herpes simple 1 o 2, hepatitis A, hepatitis C, infección y enfermedad por coronavirus SARS, el virus de Epstein-Barr, infecciones y enfermedades rinovirales, infecciones y enfermedades adenovirales, poliomielitis.
[0100] Según un aspecto, dichos compuestos inhiben una o más cisteína proteasas virales.
55 [0101] Las cisteína proteasas bacterianas pueden ser elegidas entre streptopaína, clostripaína, cisteína proteasa estafilocócica, gingipaína.
[0102] La presente invención también se refiere a las combinaciones que comprenden un compuesto de
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[0121] Los compuestos representativos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
5 Procedimientos analíticos generales
[0122] Los espectros de RMN se registraron a 300 o 400 MHz para 1H y a 75 o 100 MHz para 13C en un espectrómetro Bruker o Varian con CDCl3 o DMSO-d6 (dimetilsulfóxido) como disolvente. Los desplazamientos químicos se dan en ppm, referidos al TMS (trimetilsilil) interno o a la señal de disolvente deuterado.
[0123] Se utilizó el análisis LC-MS para analizar y purificar los compuestos de interés. Se realizaron análisis LC-MS utilizando un Micromass Waters, Bruker Esquire 3000 (ESI-IT) o espectrómetros de masas Agilent lontrap XCT-Plus y Waters Alliance 2790 o sistemas LC Agilent Serie 1100 con detección de UV y/o DAD. Columnas: Waters Xterra MS C18, 30 x 2,1 mm (3,5 micras), Atlantis T3 C18, 3 micras, 50 mm x 2,1 mm o Inertsil C8, 250 mm,
15 4,6 mm, 5μm. Velocidades de flujo: 0,8-1,2 ml/min, Gradientes a) agua 10% de MeOH (metanol), formiato de amonio 10 mM, a 100% de MeOH o b) 95% de agua-acetonitrilo, 0,1% HCOOH al 95% de acetonitrilo). Detección UV: 190400 nm. Todos los compuestos fueron de > 95% de pureza.
Preparación de los Ejemplos 1-14
5 [0124]
10 [0125] se obtienen compuestos de fórmula (c) o bien a partir del compuesto (b) mediante una reacción de Corey-Chaycovsky como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1965, 87, 1353-1364 y WO2005054249 o bien mediante epoxidación del doble enlace de derivados de (b'). Los compuestos (b) están comercialmente disponibles o pueden obtenerse a partir del compuesto (a) después de las reacciones de protección bien conocidos en la técnica.
15 El grupo protector (PG) es por ejemplo bencilo (Bn), benzoilo (Bz), ter-butiloxicarbonilo (BOC) o carbobenciloxi (Cbz).
[0126] La apertura del anillo de oxirano (c) con quinazolinona (IV) se lleva a cabo en presencia de una base como NaH, KF, K2CO3, Cs2CO3 cuando se calienta entre 50 y 100 °C en dimetilformamida, acetona
20 [0127] La desprotección del nitrógeno de la piperidina realizada de acuerdo con procedimientos conocidos da el compuesto (II).
[0128] La reacción de acoplamiento de péptidos se realizó de acuerdo con procedimientos bien conocidos en
25 la técnica entre el compuesto (II) y los derivados de ácido HO-C(O)-CH2(Z1)-CH2-D (compuesto III). Para algunas condiciones de ejemplos se prefirieron el EDCI (1-etil-3-[3-(dimetilamino) propil] carbodiimida), HOBt (Nhidroxibenzotriazol) y Et3N en diclorometano (CHCl2). La formación de enlaces amida también es posible cuando se hace reaccionar con el derivado de cloruro de ácido.
30 [0129] Los compuestos (IV) están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de la bibliografía
[0130] Los siguientes compuestos se obtienen mediante la aplicación del procedimiento representativo 1:
35 q es 0, n es 1, Z1 es H y D1 es fenilo (ejemplo 1, se describe en la parte experimental) q es 1, n es 1, R1 es Cl, Z1 es H y D1 es fenilo (ejemplo 2)
añadieron sucesivamente DIEA (0,37 ml, 2,1 mmol, 5 eq), 3-(tiofen-2-il) propanoico (80 mg, 0,51 mmol, 1,2 eq), EDCl (161 mg, 0,84 mmol, 2 eq) y HOBt (114 mg, 0,84 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días y después se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo de 2/8 a 0/10 después acetato de
5 etilo/MeOH 9/1). El producto se solubilizó en EtOH/H2O y la solución se secó por congelación para dar el Ejemplo 12 (125 mg, 75%) como un merengue blanco. MS (ES+, m/z): 398.2 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1 H), 8.16 (dd , J= 8Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8Hz, J=8Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8Hz, 1 H),
10 3.23 (m, 1 H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.45 (m, 4H).
Ejemplo 13: 3-{[1-(2-benzilpropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroquina zolin-4-ona
[0141] A una solución de la sal de TFA de la etapa 3 del Ejemplo 1 (2,37 mmol, 1 eq) en CH2Cl2 (30 ml) se
15 añadió sucesivamente DIEA (1,24 ml, 7,11 mmol, 7EQ), 2-metil-3-ácido fenilpropanoico (466mg, 2,84 mmol, 1,2 eq), EDCl (909mg, 4,74mmol, 2 eq) y HOBt (640 mg, 4,74mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo de 2/8 a 0/10 después acetato de etilo/MeOH 9/1) para dar el Ejemplo 13 (640 mg, 66% en dos etapas) como un sólido blanco.
20 MS (ES+, m/z): 406.3 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6) δ: 8.20 (m, 2H), 7.84 (m , 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.20 (m, 5H), 4.90 (m, 1 H), 3.85 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 1.48 (m, 4H), 1.00 (m, 3H).
25 [0142] A una solución de la sal de TFA de la etapa 2 del Ejemplo 11 (0,34 mmol, 1 eq) en CH2Cl2 (10 ml) se añadieron sucesivamente DIEA (0,18 ml, 1,02 mmol, 3 eq), 2-metil-3-ácido fenilpropanoico (67 mg, 0,41 mmol, 1,2 eq), EDCI (130 mg, 0,68 mmol, 2 eq) y HOBt (104 mg, 0,68 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por
30 cromatografía de columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo de 2/8 a 0/10 después acetato de etilo/MeOH 9/1) para dar el Ejemplo 14 (56mg, 37% en dos etapas) como un sólido blanco. MS (ES+, m/z): 440.3 [M+H]+ 1 H NMR (DMSO-d6) δ: 8,29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,79 (s ancho, 1 H), 7,64-7,61 (m, 1 H), 7,327,26 (m, 2H), 7.22 hasta 7.16 (m, 3H), 4,94 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4,15-3,79 (m, 3H), 3,68 (t, J = 14 Hz, 1 H), 3.24 a 3.9
35 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 1,59-1,21 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,78-0,75 (m, 1 H )
Cisteína proteasas representativos
Producción y purificación de proteínas USP7
40 [0143] El ADNc que codifica USP7 se obtuvo mediante amplificación por PCR a partir de ARNm de placenta. El ADNc que codifica USP7 se subclonó por PCR en un vector de expresión de baculovirus (pFastBac-HT; Invitrogen). USP7 humano de tipo salvaje de longitud completa y su mutante catalítica (cisteína 223 sustituida por alanina, C223A) se produjeron como fusiones N-terminal marcadas con His en células de Spodoptera frugiperda
45 (Sf9, Invitrogen), utilizando el sistema Bac-to-Bac Baculovirus de Invitrogen de acuerdo con las instrucciones del fabricante. pFastBac-HT-B-USP7 se utilizó para transformar células DH10Bac (Invitrogen), y la selección azul/blanco se llevó a cabo en placas de agar X-gal/IPTG. Se preparó ADN bácmido mediante un procedimiento de lisis alcalina. La integridad de las minipreparaciones bácmido y su orientación se comprobó por PCR, utilizando cebadores genéricos y específicos. Se cultivaron células de insecto Sf9 en medio InsectXpress (Cambrex) a 27 °C y se
50 transfectaron con el bácmido correspondiente, utilizando GeneShuttle 40 (Q-Biogen). Los virus se recuperaron en el sobrenadante 72 h después de la transfección. Los virus se amplificaron mediante la infección de células de insecto (Sf9 o células High Five; Invitrogen) en un medio de 50 ml InsectXpress en un matraz de cultivo de 150 cm2 de células con 500 µl del sobrenadante de las células Sf9 transfectadas. Después de la segunda ronda de amplificación, las células infectadas se recuperaron por lisis rápida SDS, se hirvieron durante 5 min a 100 °C, se
55 sonicaron brevemente y se centrifugaron durante 20 min a 14.000 g. Los niveles de expresión en células Sf9 infectadas fueron comparados con los de las células no infectadas. Las proteínas de fusión se dejaron unirse a perlas TALON (BD Biosciences, TALON resina de afinidad de metal) durante 30 min a 4 °C con agitación suave. Las perlas se lavaron exhaustivamente (tampón fosfato sódico 50 mM pH 7.0, NaCl 500 mM, imidazol 10 mM, 0,5% de Triton X-100 y 10% de glicerol) y las proteínas unidas se eluyeron en tampón de lavado suplementado con imidazol
Tris pH 7.4, 50 mM células HEK293; NaCl, 150 mM; MgCl2, 5 mM; EDTA, 0,5 mM; TDT, 2 mM; ATP (trifosfato de adenosina), 2 mM; NP40 (fenoxipoliethoxiletanol nonil), 0,5% y glicerol, 10%. Las muestras se incubaron a 4 °C durante 1 hora y se clarificaron. Las proteínas se cuantificaron por el procedimiento de Bradford (ensayo de proteínas Bio-Rad). Se trataron 50 µg de proteínas de lisados de células nativas con los compuestos de los ejemplos 5 1 y 2 (de 12,5 mM a 200 mM) o con un inhibidor de DUB no específico como control durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción de marcaje ubiquitina se inició por la adición de HA-Ub-VS (8 µg / ml) en tampón de etiquetado (Tris pH 7.6, 50 mM; MgCl2, 5 mM; EDTA, 0,5 mM; DTT, 2 mM; ATP, 2 mM; sacarosa, 250 mM) y se incubaron a temperatura ambiente durante 15 min. Estos se resolvieron por electroforesis en gel de SDSpoliacrilamida (SDS-PAGE), se transfirieron a una membrana de nitrocelulosa y se sondearon con anticuerpos
10 contra USP7, HA, UCH-L3, CYLD, USP8, USP5, USP10 y Stat3. Se utilizaron anticuerpos de peroxidasa de rábano conjugados con HRP anti-ratón (Jackson Laboratories, 115-035-003) o conjugados con HRP anti-conejo (Cell Signaling, 7074) como anticuerpos secundarios. Las señales se detectaron mediante quimioluminiscencia potenciada (ECL;Amersham) según las instrucciones del fabricante del reactivo.
1. El uso de Ub52 como USP7 y de sustrato USP8 para la evaluación de moduladores de la USP para la composición de acuerdo con la invención, los ensayos in vitro sobre USP7 y USP8 se llevaron a cabo de acuerdo con el procedimiento siguiente
20
Preparación de proteínas de fusión de ubiquitina-ribosomal
[0164] Un ADNc que codifica la proteína de fusión entre ubiquitina y la proteína ribosomal L40 (ub52 o UBA52 o ubiquitina-L40) fue amplificado a partir de ARN humano usando una biblioteca de placenta humana 25 patentada. El ADNc se subclonó en un vector de expresión bacteriano (pGEX-2T, GE Healthcare), incluyendo una etiqueta adicional bandera en el extremo carboxilo de la proteína codificada. Los siguientes cebadores se usaron para la subclonación en el marco con la etiqueta de GST la ubiquitina-L40 en pGEX-2T: 5'cgtggatccatgcagatctttgtgaagaccctc-3 '(IIDENTIFICADOR DE SECUENCIA N.º: 1) y 5'gcgaattctttatcgtcatcgtctttgtagtctttgaccttcttcttgggacg-3' (IIDENTIFICADOR DE SECUENCIA N.º: 2 ) en BamHI y EcoRI
30 sitios de restricción.
[0165] Para la producción y purificación de proteínas recombinantes, el plásmido pGEX-2TUb52-flag se transformó en E. coli BL21 (Stratagene), que se cultiva en medio LB suplementado con 100 mg/ml ampicilina (LB AMPI) a 37 °C durante la noche y después se diluyó 1/100 en LB AMPI. Las células se incubaron a 37 °C hasta una
35 A600 = 0,6 a 0,8 se alcanzó. Después de la inducción con 0,1 mM isopropil-β-D-tiogalactopiranósido (IPTG), el cultivo se incubó a 30 °C durante 180 min.
[0166] Los sedimentos bacterianos se lisaron en NETN (Tris HCl pH 8.0; EDTA 1 mM; NP40 0,5%; inhibidor de la proteasa cóctel, PMSF 1 mM) y se sonicó brevemente. El material insoluble se eliminó por centrifugación 30 40 min a 14.000x g. Las proteínas GST-Ub52 de bandera se purificaron de acuerdo con Everett RD et al., EMBO J. (1997) 16, 1519-1530. Brevemente, la fracción soluble se incubó en perlas de glutatión pre-equilibradas en tampón NETN + 0,5% de leche durante 120 minutos a 4 °C. Se recuperó el flujo transversal. Las perlas se lavaron extensamente: el último lavado se realizó en Tris HCl pH 7.6 20 mM; NaCl 100 mM; MgCl2 12 mM. Las eluciones se realizaron con 20 mM de glutationa reducida en 50 mM Tris HCl pH 8.0, NaCl 120 mM. Todas las fracciones se
45 resolvieron en un NuPAGE 4-12% después del tratamiento 0,1 M DTT y la desnaturalización y se tiñeron con Coomassie Brilliant Blue. Las eluciones se dializaron durante la noche a 4 °C en Tris HCl pH 7.6 20 mM; NaCl 50 mM; DTT 0,5 mM.
Ensayo de la proteína de fusión (GST-Ub52-Flag) utilizando un procedimiento de medición homogéneo de 50 fluorescencia resuelta en el tiempo (HTRF®)
[0167] El uso de GST-Ub52-Flag se basa en la medición resuelta en el tiempo de la fluorescencia emitida por transferencia en un medio homogéneo.
55 [0168] Los reactivos usados fueron los siguientes:
Anticuerpo-europio Anti-Flag conjugado criptato conocido como anti-Flag-K (CIS bio international), solución a 0,2 M en 0,8 M de KF, 0,1% de albúmina sérica bovina, Tris-HCl 25 mM pH 7.6. Anticuerpo anti-GST-XL665 conjugado (CIS bio international), solución a 2,6 M en 0,8 M de KF, 0,1% de
albúmina sérica bovina, Tris-HCl 25 mM pH 7.6. Solución GST-Ub52-Flag en 14,75 M y MBP_Ub52 a 37,7 M preparadas a partir de la solución madre descrita anteriormente en Tris HCl 50 mM pH 7.6, EDTA 0,5 mM, albúmina de suero bovino 0,05%, DTT 5 mM.
5 [0169] El ensayo se lleva a cabo en placas de ensayo de pocillos múltiples. Las placas se analizaron en un fluorímetro PHERAstar (BMG) después de una incubación durante la noche a 4 °C (excitación 337 nm, emisión de 620 y 665 nm).
Ensayo de la actividad de las enzimas del tipo desubiquitinante con la proteína de fusión ubiquitina-ribosomal
10 [0170] Los reactivos usados fueron los siguientes:
Solución de USP7 a 200 pM y USP8 a 400 pM en 50 mM Tris HCl pH 7.6, albúmina de suero bovino 0,05%, DTT 5 mM. Anti-Flag-K (CIS bio international), solución a 0,2 M en 0,8 M de KF, 0,1% de albúmina sérica bovina, Tris
15 HCl 25 mM pH 7.6. Anticuerpo anti-GST-XL665 conjugado (CIS bio international), solución a 2,6 M en 0,8 M de KF, 0,1% de albúmina sérica bovina, Tris-HCl 25 mM pH 7.6. Solución GST-Ub52-flag en 14,75 M y MBP_Ub52 a 37,7 M se preparan mediante diluciones de la solución madre descritas anteriormente en Tris HCl 50 mM pH 7.6, EDTA 0,5 mM, albúmina de suero bovino 0,05%, DTT 5
20 mM.
[0171] La reacción enzimática se lleva a cabo mediante la mezcla de solución de GST-Ub52-flag con 5 µl de solución de USP7 (200 pM final) o 5 l de USP8 (400 pM final). Esta mezcla se incuba durante una hora a temperatura ambiente en una placa de ensayo de pocillos múltiples. Se añade una mezcla de 10 µl de 5 µl de
25 solución de anti-Flag-K (0,2 mM) más 5 µl de anticuerpo anti-GST-XL665 (2,6 M) a cada pocillo de la placa de ensayo de pocillos múltiples. La placa se lee después de una incubación durante la noche a 4 °C en un fluorímetro PHERAstar (BMG).
[0172] La disminución en la señal se correlaciona con el aumento de la actividad de la enzima es decir, la
30 escisión del sustrato GST-Ub52-flag. Por consiguiente, el formato utilizado es totalmente adecuado para un procedimiento de ensayo de una enzima del tipo desubiquitinante tal como proteasa específica de ubiquitina, pero también para la determinación de un modulador de la actividad de esta enzima.
Determinación de un modulador de la actividad de la enzima del tipo desubiquitinante
35 [0173] Se llevan a cabo los mismos procedimientos mencionados anteriormente para el ensayo de la actividad de las enzimas del tipo desubiquitinante, pero las diversas mezclas de reacción se incubaron con la concentración de enzima idéntica, en presencia o ausencia de los compuestos 1 a 14. Los datos (valores medios +/desviación estándar) se analizaron como porcentaje de control (sin compuesto) y se representan como porcentaje
40 frente al Log de la concentración del compuesto utilizando GraphPad (Prism). Los datos se ajustaron a un modelo sigmoidal (pendiente variable) y se determinó IC50 (M) y se presentó todo en la siguiente tabla.
- Ejemplo
- LCMS: m/z [M+H]+ USP7 USP8
- 1
- 392,09 74 >200
- 2
- 426,08 77 >200
- 3
- 384,14 175 >200
- 4
- 418,12 173 >200
- 5
- 412,20 36 >200
- 6
- 330,00 >200 >200
- 7
- 390,10 174 >200
- 8
- 412,09 224 >200
- 9
- 391,98 214 >200
- 10
- 422,15 >200 >200
- 11
- 446,20 33 >200
- 12
- 398,20 42 >200
- 13
- 406,30 12 >200
- 14
- 440,30 29 >200
2. Inhibición selectiva de la actividad desubiquitinante de USP7 usando sustrato UbAMC
[0174] Los resultados se resumen en la siguiente tabla (µM):
1 69 >200 >200 >200 >200 >200 2 33 >200 >200 >200 >200 >200 3 100 >200 >200 >200 >200 >200 4 54 >200 >200 >200 >200 >200 5 37 >200 >200 >200 >200 >200 6 156 >200 >200 >200 >200 >200 7 90 >200 >200 >200 >200 >200 8 NDNDND ND ND ND 9 155 >200 >200 >200 >200 >200 10 261 >200 >200 >200 >200 >200 11 40 >200 >200 >200 >200 >200 12 70 >200 >200 >200 >200 >200 13 15 >200 >200 >200 >200 >200 14 24 >200 >200 >200 >200 >200
. nd: no determinado debido a la autofluorescencia a 460 nm
5
3. Inhibición de la proliferación/viabilidad celular
[0175] Los resultados se resumen en la siguiente tabla (µM):
- Ejemplo
- Viabilidad celular (MTS): HCT116 GI50 Día 3
- 1
- >500
- 2
- 67
- 3
- 93
- 4
- 19
- 5
- 113
- 6
- ND
- 7
- >500
- 8
- ND
- 9
- ND
- 10
- ND
- 11
- 25
- 12
- 253
- 13
- 103
- 14
- 28
10
4. Inhibición selectiva de la actividad desubiquitinante USP7 sobre un panel de DUB activas en condiciones fisiológicas:
[0176] Para confirmar la especificidad observada in vitro de enzimas recombinantes, se realizaron ensayos
15 de competición utilizando la sonda basada en la actividad HAUbVS (ABP) que se une covalentemente al sitio activo de cisteína de enzimas desubiquitinantes (Borodovsky et al., Chem Biol 2002, 9, 1149-1159, Hemelaar et al., Mol Cell Biol 2004, 24, 84-95, Ovaa et al., Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2004 101, 2253-2258). En comparación con las enzimas recombinantes, este ensayo tiene la ventaja de evaluar el efecto del inhibidor frente a numerosas enzimas desubiquitinantes en paralelo directamente en proteomas nativos a través de análisis de transferencia Western
20 utilizando un anticuerpo anti-HA. En este ensayo, el inhibidor se añade al lisado total de células y la inhibición se determina mediante el etiquetado de las enzimas desubiquitinantes activas residuales con HAUbVS. Este etiquetado seguido de la inmunotransferencia con el anticuerpo anti-HA permitió la identificación de todas las enzimas activas desubiquitinantes de lisados de células HEK293 (Figura 1, carril 2). Este etiquetado, específico para la forma activa de DUBs, se inhibe mediante un inhibidor DUB no específico de forma no selectiva (Figura 1, carril 14). Cuando las
25 células HEK293 lisadas se trataron con HAUbVS en ausencia y en presencia de diferentes dosis de los ejemplos 2 y 5, no se observó ningún cambio en el patrón de inmunotransferencia con la excepción de una banda que casi se eliminó por completo en el tamaño correspondiente a HA-Ub-VS-USP7 (Figura 1). Este efecto sobre la actividad de USP7 se confirmó con un anticuerpo anti-USP7 como se indica mediante el cambio de movilidad observado entre las
muestras tratadas y no tratadas (Figura 2).
[0177] Seguidamente, evaluamos el efecto de los inhibidores de USP7 sobre la eficiencia de etiquetado de HAUbVS mediante el control de varias enzimas desubiquitinantes de forma individual. Con este fin, la eficiencia de 5 etiquetado de HAUbVS en USP7, USP8, USP5, USP10, CYLD y UCH-L3 de lisados de células HEK293 se comprobó primero utilizando anticuerpos específicos. Este etiquetado se confirmó con todos los DUB ensayados, como se indica por el cambio de movilidad observado entre las muestras tratadas y no tratadas de HAUbVS, aunque con diferentes tasas de eficiencia (Figura 2, carriles 1 y 2). La inhibición potencial de estos DUB se evaluó en presencia de los ejemplos 2 y 5, así como del inhibidor de la DUB no específica como control. Como era de esperar, 10 se encontró que el inhibidor de la DUB no específica inhibió todas las DUB analizadas (Figura 2, carril 14). Curiosamente, se encontró que los ejemplos 2 y 5 bloqueaban eficientemente el etiquetado de USP7 pero no de USP8, USP5, USP10, CYLD o UCH-L3, mostrando su especificidad USP7 sobre un panel de DUB activas en condiciones fisiológicas (Figura 2). Estos datos tomados indican en conjunto que los ejemplos 2 y 5 apuntan directamente al USP7 en proteomas nativas en condiciones fisiológicas y de una manera dependiente de la dosis sin
15 ningún tipo de reacción cruzada con todas las enzimas desubiquitinantes probados.
5. Los compuestos USP7 específicos son inhibidores reversibles
[0178] Para comprender mejor el mecanismo de inhibición de USP7 mediante nuestros compuestos USP7
20 específicos, se llevaron a cabo varios experimentos. Primero caracterizamos el mecanismo inhibidor del ejemplo 2 pre-incubando el ejemplo 2 (100 µM) con USP7 (100 pM) a diferentes puntos de tiempo (30min, 1h, 2h, 4h, 6h). La actividad desubiquitinante se evaluó a continuación con el sustrato Ub-AMC, como se describe anteriormente, y se comparó con la de las muestras tratadas con DMSO. Curiosamente, se encontró que la inhibición USP7 del ejemplo 2 (~75%) era independiente de la sincronización de pre-incubación (Figura 3). Estos datos muestran claramente que
25 el ejemplo 2 no es un inhibidor de USP7 dependiente del tiempo.
[0179] La reversibilidad de la inhibición se determinó a continuación midiendo la recuperación de la actividad enzimática después de la filtración en gel. Incubamos USP7 (100 pM) durante 4h a temperatura ambiente en presencia de los ejemplos 2 y 3 (100 µM) o un compuesto de control utilizado como inhibidor de USP7 irreversible 30 (25 µM). Pasamos un poco de cada muestra a través de un sistema de filtración en gel G50 (Sephadex, superfino G50, Sigma Aldricht). La actividad desubiquitinante de los eluidos G50 se evaluó con el sustrato Ub-AMC, como se describe anteriormente, y se comparó con la de las muestras no sometidas a filtración G50. Las reacciones se controlaron mediante el PHERAstar (BMG Labtech). En ausencia de la filtración, la actividad de USP7 se inhibida mediante los ejemplos 2 y 3 y mediante un inhibidor de control utilizado como compuesto irreversible (Figura 4A, 35 G50). Usando muestras que contienen solo estos compuestos, se confirmó que todos los compuestos filtrados a través de una columna G50, se retuvieron por completo en la columna (Figura 4B). La filtración de las muestras que contienen USP7 y los ejemplos 2 y 3 a través de una columna G50 llevó a la restauración total de la actividad USP7, mientras que la inhibición USP7 por el compuesto de control irreversible no podría ser revertida mediante filtración (Figura 4A, + G50). Dado que se espera que un complejo irreversible permanezca inhibido después del lavado,
40 nuestros resultados demostraron que los ejemplos 2 y 3 son inhibidores reversibles de USP7.
[0180] Para confirmar estos hallazgos, se midió la recuperación de la actividad enzimática después de una dilución rápida y amplia del complejo enzima-compuesto. Incubamos USP7 a una concentración de 100 veces (10 nM) sobre la concentración requerida para el ensayo de actividad, con una concentración de inhibidor equivalente a 45 10 veces la IC50 (Figura 5A). Después de un tiempo de equilibrio razonable (1 h), esta mezcla se diluye 100 veces en un tampón de reacción que contiene UbAMC (300 nM) para iniciar la reacción (Figura 5A). La dilución de las muestras que contienen USP7 y los ejemplos 2 y 3 dieron lugar a la restauración casi total de la actividad USP7, mientras que la inhibición USP7 por el compuesto de control irreversible no podría ser revertida por dilución (Figura 5B). La disociación de los ejemplos 2 y 3 de USP7 que conduce a una restauración aproximadamente mayor al 90%
50 de la actividad enzimática después de una dilución rápida y amplia demostró claramente que los ejemplos 2 y 3 eran inhibidores reversibles rápidos.
[0181] Para caracterizar los complejos que implican USP7 y los ejemplos 1, 2, 3 y 5, se evaluó la unión directa por ESI-MS en condiciones nativas (7 mM de acetato de amonio pH 7,5), como se describe anteriormente 55 (Vivat Hannah et al., Future Med Chem. 2010 2(1):35-50). En primer lugar comprobamos la interacción mediante la incubación de la proteína en presencia de equivalentes 3-5-10 molares de los ejemplos 1, 2, 3 y 5. Todos estos compuestos formaron complejos con USP7 a diversos niveles y mostraron estequiometría de unión 1:1 para USP7 cuando se ensayaron a excesos equivalentes 3 o 5 molar, como se ilustra con los ejemplos 1 y 2 en la Figura 6. No se observó diferencia de masa de compuestos en presencia o ausencia de USP7. Con el fin de disociar complejos
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imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 7-cloro-3-{[1-(3-ciclopentilpropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-4-ona 3-{[1-(3-ciclopentilpropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-4-ona 7-cloro-3-{[4-hidroxi-1-(3-fenilpropanoil)piperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-4-ona 3-{[4-hidroxi-1-(3-fenilpropanoil)piperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-4-ona5 7-cloro-3-({4-hidroxi-1-[2-metil-3-(tiofen-2-il)propanoil]piperidin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona 3-({4-hidroxi-1-[3-(tiofen-2-il)propanoil]piperidin-4-il}metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona 3-{[1-(2-benzilpropanoil)-4-hidroxipiperidin-4-il]metil}-3,4-dihidroquinazolin-4-ona 3-{[1-(2-benzilpropanoil)-4hidroxipiperidin-4-il]metil}-7-cloro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus isómeros ópticos, racematos, diastereoisómeros, enantiómeros o10 tautómeros. - 19. Uso in vitro de un compuesto de fórmula (I') como se define en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 para la inhibición de una enzima desubiquitinante.15 20. El uso in vitro para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 para la inhibición de USP7 (proteasa específica de ubiquitina 7)/HAUSP (proteasa específica de ubiquitina asociada a herpesvirus).
- 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 para su uso para tratar y/o prevenir el cáncer y la metástasis, enfermedades neurodegenerativas, elegido de la enfermedad de Alzheimer y la20 enfermedad de Parkinson, trastornos inmunológicos, diabetes, enfermedades óseas y de las articulaciones, osteoporosis, trastornos inflamatorios de la artritis, enfermedades cardiovasculares, enfermedades e infecciones virales y/o infectividad y/o latencia viral, infecciones bacterianas y enfermedades.
- 22. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dichas enfermedades e25 infecciones virales se eligen entre las infecciones virales del herpes simple 1 o 2, hepatitis A, hepatitis C, enfermedad e infección por coronavirus SARS, virus de Epstein-Barr, enfermedades e infecciones rinovirales, enfermedades e infecciones adenovirales, poliomielitis.
- 23. Una combinación formada por un compuesto de fórmula (I') como se define en cualquiera de las30 reivindicaciones 15 a 18, con uno o más agentes activos elegidos entre agentes anticancerígenos, agentes neurológicos, agentes trombolíticos, agentes antioxidantes, agentes anti-diabetes, anti-infecciosos, agentes antihipertensivos, agentes diuréticos, agentes trombolíticos, agentes inmunosupresores, agentes cardiovasculares, agentes inmunomoduladores, agentes anti-inflamatorios, agentes antivirales, agentes anti-bacterianos.40
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