ES2595529T3 - Procedimiento para la mono-tosilación regioselectiva de dioles - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de acetal genérico de Fórmula (Ic) en un proceso catalítico para la mono-tosilación regioselectiva de un diol en una concentración entre 2% en moles y 0,0005% en moles**Fórmula** en donde Y se selecciona del grupo de alquilo C1-6, fenilo y bencilo, y el diol es un resto que comprende un grupo hidroxi primario y un grupo hidroxi secundario separados pro 2 átomos de carbono.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para la mono-tosilacion regioselectiva de dioles Introduccion
Es bien conocido en la tecnica que la concentracion de impurezas, en particular impurezas de metales en la produccion de APIs (principios intermedios farmaceuticos activos) debe ser lo mas baja posible para evitar metodos laboriosos y de purificacion costosos tales como, p. ej., la recristalizacion. Esta restriccion plantea serias limitaciones al uso de reactivos en procesos de smtesis catalizados por metales de los APIs y, por lo general, se desea utilizar solo para un numero limitado de reactivos y principios intermedios medida a base de metales, en particular metales pesados. Una de estas reacciones que se utiliza comunmente es la reaccion de mono-tosilacion regioselectiva de dioles. Esta reaccion puede llevarse a cabo sin el uso de un catalizador que contiene un metal, sin embargo, en un cierto numero de casos, la baja conversion y/o selectividad (definida como la relacion de producto mono- a di- tosilado), se observa con frecuencia.
El uso de oxido de dibutilestano 1 (Bu2SnO) es bien conocido para la derivatizacion regioselectiva de dioles vecinales 2. Desde el documento original de Shanzer (Shanzer, A. Tet. Letters 1980, 21, 221), el proceso estequiometrico se ha aplicado ampliamente en la qmmica de los azucares (David, S.; Hanessian, S. Tetrahedron 1985, 41, 643 y Walkup, R.E.; Vernon, N.M. Wingard, R.E., Jr. solicitud de patente EP 448 413 A1, 1991). La reaccion se puede generalizar para funcionalizar otros dioles tambien (Boons, G.-J .; Castle, G.H.; Clase, A.; Grice, P.; Ley, S.V.; Pinel, C. Synlett 1993, 913). Desafortunadamente, puesto que la reaccion es estequiometrica, se requiere una alta cantidad de oxido de dibutilestano, que necesita ademas ser separada de la mezcla de reaccion.
El proceso catalftico, descrito en 1999 por Martinelli y colaboradores (Martinelli, M.J.; Nayyar, N.K.; Moher, E.D.; Dhokte, U.P.; Pawlak, J.M.;. Vaidyanathan, R. Org. Letters 1999, 1, 447), permite la mono-tosilacion selectiva de un diol con solo el 2% en moles de Bu2SnO en presencia de una base clasica tal como trietilamina (Et3N). En un trabajo mas reciente (Martinelli, M.J.; Vaidyanathan, R.; Pawlak, J.M.; Nayyar, N.K.; Dhokte, U.P.; Doecke, C.W.; Zollars, L.M.H.; Moher, E.D.; Khau, V.V.; Kosmrlj, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3578), se detallaron los aspectos mecamsticos de la reaccion (Esquema 1). Se postulo la formacion intermedia del correspondiente acetal de estano 3, que tambien esta de acuerdo con la reactividad de los acetales de estano aisladas en el proceso estequiometrico.
Esquema 1: Proceso catalftico de mono-tosilacion de dioles catalizada por Bu2SnO. Por motivos de simplicidad se omitieron las estructuras dimericas indicadas en el documento de Martinelli.
Se considera que compuestos intermedios de estano-acetal tales como 3 son mas reactivos que 1 y dan resultados mas reproducibles. En un artfculo reciente, Fasoli et al. (Fasoli, E. Caligiuri, A.; Servi, S.; Tessaro, D. J. Mol. Cat. A
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2006, 244, 41) describio la mono-benzoilacion de un diol con derivados catalrticos de Sn-acetal ya sea haciendo reaccionar diol propiamente dicho o alcoholes tales como metanol o isopropanol.
Los autores de la invention han encontrado ahora que en el proceso catalrtico anterior de la mono-tosilacion regioselectiva de dioles vecinales, la cantidad de oxido de dibutilestano 1 puede reducirse sorprendentemente se reducira del 2% en moles descrito a 0,1% en moles, sin ninguna perdida de conversion ni selectividad.
Los autores de la invencion tambien han encontrado que un Sn-acetal generico, ventajosamente independiente de la reaction del diol propiamente dicho, y ventajosamente en una forma solida, se puede utilizar en el proceso catalrtico anterior de mono-tosilacion regioselectiva de dioles vecinales, de preferencia en concentraciones muy por debajo de 2% en moles, en particular por debajo de 0,1% en moles, e incluso hasta 0,001% en moles, para proporcionar una muy alta conversion y selectividad. El proceso es aplicable en diferentes sustratos de diol comerciales y tiene la gran ventaja de que solo cantidades traza de Sn (intervalo de ppm menor) permanecen en el API.
Description de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de un compuesto de acetal generico de Formula (Ic) en un proceso catalrtico para la mono-tosilacion regioselectiva de dioles,
O' *0
V-/
(Ic)
(Ic)
en donde Y se selecciona del grupo de alquilo C1-6, fenilo y bencilo.
El compuesto de acetal generico de Formula (Ic) se puede hacer de acuerdo con los metodos de preparation bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, de acuerdo con metodos descritos en el documento EP 448413 B1 (Noramco Inc).
El compuesto de acetal de Formula (Ic) tambien se puede formar in situ cuando se tosilan compuestos de Formula (Ia). Sin embargo, se prefiere que el compuesto de acetal de la formula (Ic) sea diferente del compuesto de acetal formado en la reaccion de mono-tosilacion regioselectiva de dioles.
La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acetal generico de Formula (Ic) en un procedimiento catalrtico para la mono-tosilacion regioselectiva de dioles, en donde Y se selecciona del grupo de alquilo C1-6, fenilo y bencilo, en el que la concentration del compuesto de Formula (Ic) oscila entre aproximadamente 2% en moles y aproximadamente 0,0005% en moles, preferiblemente oscila entre aproximadamente 0,1% en moles y aproximadamente 0,005% en moles.
De acuerdo con una realization, la concentracion del compuesto de acetal generico de Formula (Ic) oscila entre aproximadamente 2% en moles y aproximadamente 0,0005% en moles, preferiblemente oscila entre aproximadamente 0,1% en moles y aproximadamente 0,005% en moles.
De acuerdo con otra realizacion, Y es butilo. De acuerdo con otra realizacion, el compuesto de acetal generico de Formula (Ic) es 2,2-dibutilo[1,3,2]dioxa-estannolano, que es un material bruto disponible en el mercado.
En el marco de esta solicitud, tosilo es una abreviatura de p-toluenosulfonato. Es la base conjugada del acido fuerte, acido p-toluenosulfonico. El grupo tosiloxi, como otros sulfonatos, es un grupo labil altamente reactivo El proceso de introducir un grupo tosilo en una molecula se denomina mono-tosilacion.
En el marco de esta solicitud, un resto diol es un resto que comprende al menos dos grupos hidroxi separados por al menos 2 y a lo sumo 3 atomos de carbono.
En el marco de esta solicitud, "regioselectiva" significa que la reaccion tiene lugar solo en el alcohol primario.
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Resultados y discusion
A. Preparacion de 2.2-dibutil[1.3.21dioxa-estannolano
El estano-acetal 2.2-dibutil[1.3.2]dioxa-estannolano se preparo a partir Bu2SnO y etilenglicol de acuerdo con el siguiente procedimiento (Esquema 3)
HO OH
\_/
Bu2SnO ---------------
tolueno
1
Esquema 3
El siguiente experimento se realizo solo a escala de laboratorio (0.1 moles). Compuesto 1 (24.9 g. 0.1 mol) se disuelve en tolueno (100 ml. 1 L/mol). Se anade etilenglicol (28 ml. 5 eq.) a 25°C. El agua se separa azeotropicamente a 110-114°C y la mezcla de reaccion se agita a esa temperatura durante 5 horas. Despues de enfriamiento gradual (110°C ^ 20°C a lo largo de 12 horas). el precipitado 3a se filtra. se lava y se seca a 40°C bajo vado. Rendimiento: 27.4 g (93%). El compuesto 3b se utiliza como tal para experimentos adicionales. Con fines analfticos. una muestra de 10 g se recristaliza en tolueno (40 ml. 4 ml/g) con enfriamiento gradual (110°C ^ 20°C a lo largo de 10 horas). Anal. Calc. para C-i0H22O2Sn: C. 41.00; H. 7.57. Encontrado: C. 40.68; H. 7.70.
1H-RMN - CDCh: 0.9 (t. 6H). 1.3 (m. 4H). 1.4 (m. 4H). 1.63 (m. 4H). 3.62 (s. 4H)
B. Mono-tosilacion regioselectiva de dioles utilizando el compuesto acetal generico 3a
El compuesto acetal generico 3a se utilizo para realizar la reaccion de mono-tosilacion de acuerdo con el Esquema 2 para una serie de compuestos. En resumen. una mezcla del diol correspondiente. estannileno acetal 3a. iPr2NEt y TsCl en diversas cantidades se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio acido clorlddrico 1 N (1.5 eq.) y la mezcla se agito vigorosamente. La fase organica se filtro sobre sulfato de sodio y se utilizo adicionalmente como tal en la siguiente etapa.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. En la Tabla 2 se puede ver que la cantidad de compuesto 3a en la reaccion de mono-tosilacion catalizada podria reducirse a un valor tan bajo como 0.001% en moles. Esto presenta una mejora importante frente a los metodos de preparacion de la tecnica anterior y permite la produccion de APIs con concentraciones muy bajas de Sn.
Tabla 2
Sustratos de 1 a 4: % de conversion y selectividad se basa en el % de area de HPLC. Sustratos 5 y 6:. % de conversion y selectividad se basa en el % de area de GC. * El cromatograma GC no mostro ditosilacion alguna ni material de partida, el analisis por HPLC mostro alguna ditosilacion.
Claims (3)
- 510REIVINDICACIONES1. Uso de un compuesto de acetal generico de Formula (Ic) en un proceso catalrtico para la mono-tosilacion regioselectiva de un diol en una concentracion entre 2% en moles y 0,0005% en moles
imagen1 en donde Y se selecciona del grupo de alquilo C1-6, fenilo y bencilo, y el diol es un resto que comprende un grupo hidroxi primario y un grupo hidroxi secundario separados pro 2 atomos de carbono. - 2. El uso segun la reivindicacion 1, en donde la concentracion del acetal generico de Formula (Ic) oscila entre 0,1% en moles y 0,005% en moles.
- 3. El uso segun la reivindicacion 2, en donde el acetal generico de Formula (Ic) es 2,2-dibutil[1,3,2]dioxa- estannolano.
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