ES2600229T3

ES2600229T3 - Nanopartículas magnéticas biocompatibles para el tratamiento de glioblastomas

Info

Publication number: ES2600229T3
Application number: ES09175794.8T
Authority: ES
Inventors: Birte Mucha; Regine Willumeit; Katrin Lamszus
Original assignee: Helmholtz Zentrum Geesthacht Zentrum fuer Material und Kustenforschung GmbH
Current assignee: Helmholtz Zentrum Hereon GmbH
Priority date: 2009-11-12
Filing date: 2009-11-12
Publication date: 2017-02-07
Anticipated expiration: 2029-11-12
Also published as: EP2322142B1; EP2322142A1; JP2013510817A; WO2011058018A3; US20120283504A1; WO2011058018A2

Abstract

Nanopartículas magnéticas biocompatibles para la aplicación en la terapia de glioblastomas en un campo magnético estático, usándose las nanopartículas magnéticas biocompatibles para el movimiento dirigido de las células cancerosas migratorias en un campo magnético externo (magnetotaxis) para hacerlas accesibles de forma colectiva para una intervención quirúrgica o hipertermia.

Description

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DESCRIPCION

Nanopartfculas magneticas biocompatibles para el tratamiento de glioblastomas

La presente invencion se refiere al uso de nanopartfculas magneticas biocompatibles en la terapia de glioblastomas. Estado de la tecnica

El glioblastoma (glioblastoma multiforme) es el tumor cerebral maligno de aparicion mas frecuente en adultos. Aproximadamente del 15 al 30% de todos los tumores de cerebro son glioblastomas. El glioblastoma presenta similitudes de tejido fino con las celulas gliales del cerebro y por el muy mal pronostico segun la clasificacion de la OMS de los tumores del sistema nervioso central se clasifica como grado IV. El tratamiento consiste en la reduccion operativa de la masa tumoral, la radiacion y la quimioterapia. Pero una cura definitiva no se puede conseguir en la actualidad. El tiempo de supervivencia medio es del orden de seis meses.

Los glioblastomas pueden producirse de forma totalmente nueva (de novo) o por una desdiferenciacion progresiva de astrocitomas menos malignos. Por lo tanto, no es raro que los astrocitomas tratados se manifiesten en una recidiva como glioblastoma. Estos llamados glioblastomas secundarios aparecen mas bien en pacientes mas jovenes.

Los glioblastomas se caracterizan por un crecimiento difuso, infliltrativo y muy rapido. Una mejora clmica a corto plazo se puede conseguir mediante el tratamiento con dexametasona del edema cerebral que existe practicamente siempre. La operacion neuroquirurgica con la disminucion (reduccion) de la masa principal del tumor puede ralentizar el avance de la enfermedad, pero no puede evitarlo de forma duradera, porque practicamente siempre hay celulas tumorales individuales que ya han atravesado por infiltracion el tejido cerebral sano y haciendo imposible asf una extirpacion completa del tumor. Por lo tanto, para prolongar el tiempo de supervivencia sin recidiva y absoluto, la operacion practicamente siempre va seguida de radioterapia y frecuentemente tambien de quimioterapia.

Ademas de los tratamientos que ya se han mencionado, recientemente se emplean tambien nanopartfculas magneticas para la terapia de los glioblastomas. En este contexto se han usado nanopartfculas magneticas por ejemplo para la introduccion dirigida de sustancias activas en celulas ("drug targeting") o para la destruccion de celulas patogenas en el campo alterno magnetico (hipertermia).

Un procedimiento para la introduccion de sustancias activas en celulas con la ayuda de nanopartfculas multifuncionales bajo la influencia de un campo alterno magnetico externo y para la destruccion de las celulas mediante hipertermia se describio en el documento WO 2005/065282 A2. Se describieron dos procedimientos para la destruccion de las celulas patogenas que se desarrollan ambos con la ayuda de un campo alterno magnetico, a saber (1) la destruccion celular magnetomecanica y (2) la liberacion magneticamente activada de principios activos.

El uso de nanopartfculas magneticas como medio de contraste para el diagnostico se describio en el documento DE 4428851 A1. Para ello se usan partfculas magneticas que contienen hierro y que eventualmente contienen coadyuvantes farmaceuticos y/o mediadores de adsorcion. Para ello, se aplica un campo alterno magnetico para la orientacion y la reorientacion de los dipolos magneticos de las partfculas.

Los productos implantables que contienen nanopartfculas y su uso, especialmente para el postratamiento termoterapeutico tras la extirpacion quirurgica de tumores y carcinomas se describieron en el documento DE 10 2008 008 522 A1. Las nanopartfculas empleadas tienen preferentemente un nucleo magnetico, de forma especialmente preferible un nucleo superparamagnetico, de manera que se calientan en un campo alterno magnetico y de esta manera se pueden usar para la hipertermia. Los materiales preferibles son por ejemplo la maghemita, la magnetita, las aleaciones de hierro-rnquel o las aleaciones de rnquel-cobre.

El uso de microburbujas magneticas para la emision selectiva de principios activos terapeuticos se describio en el documento WO 2009/156743. Las microburbujas magneticas se componen de un nucleo gaseoso y una envoltura lfquida que contiene nanopartfculas magneticas, preferentemente nanopartfculas ferromagneticas tales como oxido de hierro. Mediante la aplicacion de un campo alterno magnetico, las microburbujas magneticas se pueden introducir de forma dirigida en celulas.

La presente invencion tiene el objetivo de proporcionar sustancias novedosas para el movimiento dirigido de glioblastomas. Se hara posible por primera vez el movimiento de las celulas en el campo magnetico.

Descripcion de la invencion

El objetivo se consigue mediante nanopartfculas magneticas biocompatibles para el movimiento de glioblastomas en un campo magnetico estatico. Por nanopartfculas magneticas se entienden partfculas magnetizables, cuyo tamano hidrodinamico es inferior a 1 |im, generalmente inferior a 500 nm, situandose preferentemente en el intervalo de 5 nm a 300 nm, de forma especialmente preferible en el intervalo de 50 nm a 200 nm. El diametro del nucleo es

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preferentemente de 1 nm a 300 nm, de forma mas preferible de 2 nm a 100 nm y especialmente de 3 nm a 50 nm. El tamano de las nanopartfculas magneticas se situa por tanto en el intervalo del tamano de una protema (5 a 50 nm) o de un virus (20 a 450 nm).

Como partfculas magnetizables entran en consideracion en primer lugar metales asf como oxidos del octavo grupo secundario del sistema periodico de los elementos. Preferentemente, el material del que se componen las nanopartfculas magneticas biocompatibles se selecciona de entre hierro (Fe), gadolinio (Gd) o sus oxidos. Los materiales especialmente preferibles son la magnetita o su forma oxidada, la maghemita.

El nucleo de las nanopartfculas magneticas preferentemente esta envuelto por una envoltura, estando adsorbidas o quimiosorbidas en su superficie sustancias tensioactivas. Esta envoltura debe evitar que las partfculas puedan aglomerarse o sedimentarse. Por la capa envolvente aumenta el diametro total de las partfculas que ademas aumenta adicionalmente por la capacidad de ligar agua de los materiales de envoltura. Por lo tanto, el diametro total en solucion acuosa se indica como diametro hidrodinamico.

Como materiales de envoltura de las nanopartfculas se pueden usar diferentes sustancias. Pero para el uso en el ambito medico, estas deben ser biocompatibles para el ser humano. Como materiales de envoltura se usan preferentemente polfmeros tales como dextrano, carboxidextrano, polietilenglicol, almidon o albumina. Si como envoltura no se eligen polfmeros, sino monomeros biomimeticos tales como lfpidos, acidos grasos, citrato, acido minstico o acido laurico, es posible producir partfculas aun mas pequenas.

Resultan especialmente preferibles las nanopartfculas magneticas biocompatibles, naturales, tales como los magnetosomas de bacterias magnetoactivas, que tienen la capacidad para la smtesis de partfculas de magnetita intracelulares, encerradas por una membrana. En especial, se usan magnetosomas de Magnetospirillum gryphiswaldense MSR-1, Magnetospirillium magnetotacticum, Magnetospirillium espec. AMB-1, coccus magnetico MC-1 o vibrio magnetico MC-1. Las bacterias magnetotacticas son conocidas por el experto y se describen por ejemplo en Schuler, D., y Kohler, M. (1992) "The isolation of a new magnetic spirillum" Zentralbl. Mikrobiol. 147: 150 a 151, Bazylinski, D.A., Frankel, R.B., y Jannasch, H.W. (1988) "Anaerobic magnetite production by a marine, magnetotactic bacterium" Nature 334: 518 a 519, Kawaguchi, R., Burgess, J.G., y Matsunaga, T. (1992) "Phylogeny and 16s rRNA sequence of Magnetospirillum sp. AMB-1, an aerobic magnetic bacterium" Nucleic. Acids Res. 20: 1140, Meldrum, F.C., Mann, S., Heywood, B.R., Frankel, R.B., y Bazylinski, D.A. (1993) "Electron-microscopy study of magnetosomes in a cultured coccoid magnetotactic bacterium" P. Roy. Soc. Lond. B. Bio. 251: 231 a 236, Meldrum, F.C., Mann, S., Heywood, B.R., Frankel, R.B., y Bazylinski, D.A. (1993) "Electron-microscopy study of magnetosomes in 2 cultured vibrioid magnetotactic bacteria" P. Roy. Soc. Lond. B. Bio. 251: 237 a 242 asf como Schleifer, K., Schuler, D., Spring, S., Weizenegger, M., Amann, R., Ludwig, W. y Kohler, M. (1991) "The genus Magnetospirillum gen. nov., description of Magnetospirillum gryphiswaldense sp. nov. and transfer of Aquaspirillum magnetotacticum to Magnetospirillum magnetotacticum comb. nov." Syst. Appl. Microbiol. 14: 379 a 385, a los que se hace referencia aquf

En el diagnostico de procesos patologicos, las nanopartfculas magneticas segun la invencion ya se estan empleando desde hace unos anos. De gran importancia es su uso como medio de contraste en la tomograffa por resonancia magnetica (TRM). Los medios de contraste para TRM permitidos actualmente para el fugado y el bazo estan disponibles bajo los nombres comerciales de Endorem® o Resovist®, con los que se dejan representar bien las metastasis de fugado y tumores de fugado poco diferenciados a los que faltan macrofagos. Resovist® es un ferrofluido con un diametro hidrodinamico de aprox. 60 nm y un diametro de nucleo de 3 nm a 15 nm. Mientras tanto estan disponibles ferrofluidos mas recientes que se componen de partfculas mas grandes con diametros hidrodinamicos de 120 nm a 150 nm.

Las nanopartfculas magneticas biocompatibles segun la invencion son absorbidas de forma especialmente preferible por las celulas.

Segun la invencion, las nanopartfculas magneticas biocompatibles se usan para el movimiento dirigido de las celulas cancerosas migratorias en un campo magnetico externo (magnetotaxis), para hacerlas accesibles de forma colectiva en una intervencion quirurgica o hipertermia.

Una forma de aplicacion posible de nanopartfculas magneticas consiste en la administracion directamente al cerebro para evitar que las nanopartfculas sean retenidas por la barrera hematoencefalica. Despues de la administracion, las celulas cargadas con partfculas pueden ser dirigidas entonces hacia la region objetivo mediante la aplicacion de un campo magnetico externo.

Otra posibilidad preferible consiste en acoplar anticuerpos espedficos a las nanopartfculas que se ligan a antfgenos en la region afectada. Los anticuerpos se ligan preferentemente de manera espedfica a antfgenos de superficie de celulas de glioblastoma, sin que se vea afectado el tejido sano.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Nanopartfculas magneticas biocompatibles para la aplicacion en la terapia de glioblastomas en un campo magnetico estatico, usandose las nanopartfculas magneticas biocompatibles para el movimiento dirigido de las celulas cancerosas migratorias en un campo magnetico externo (magnetotaxis) para hacerlas accesibles de forma colectiva para una intervencion quirurgica o hipertermia.
2. Nanopartfculas segun la reivindicacion 1, caracterizadas por que presentan un tamano hidrodinamico inferior a 1 |im, preferentemente en el intervalo de 5 nm a 300 nm, de manera especialmente preferible el intervalo de 50 nm a 200 nm.
3. Nanopartfculas segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por que presentan un diametro de nucleo de 1 nm a 300 nm, preferentemente de 3 nm a 50 nm.
4. Nanopartfculas segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por que se seleccionan de entre hierro (Fe), gadolinio (GD) o sus oxidos.
5. Nanopartfculas segun la reivindicacion 4, caracterizadas por que estan seleccionadas de entre magnetita o maghemita.
6. Nanopartfculas segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por que presentan un material de envoltura.
7. Nanopartfculas segun la reivindicacion 6, caracterizadas por que el material de envoltura esta seleccionado de entre polfmeros tales como dextrano, carboxidextrano, polietilenglicol, almidon, albumina o de entre un material biomimetico tales como lfpidos, acidos grasos tales como acido minstico o acido laurico, o citrato.
8. Nanopartfculas segun una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizadas por que el material de envoltura contiene adicionalmente anticuerpos.
9. Nanopartfculas segun la reivindicacion 8, caracterizadas por que el o los anticuerpos se ligan especfficamente a antfgenos de superficie de celulas de glioblastoma.
10. Nanopartfculas segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas por que son magnetosomas de bacterias magnetostaticas.
11. Nanopartfculas segun la reivindicacion 6, caracterizadas por que los magnetosomas pueden obtenerse a partir de Magnetospirillum gryphiswaldense MSR-1, Magnetospirillium magnetotacticum, Magnetospirillium espec. AMB-1, coccus magnetico MC-1 o vibrio magnetico MC-1.